KR102597686B1 - 경피투과도가 향상된 폴리페놀 화장료 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 서열번호 1의 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드; 및 상기 펩타이드와 폴리페놀 또는 이의 유도체를 포함하는, 융합 폴리페놀을 제공한다.
본 발명의 융합 폴리페놀은 폴리페놀의 안정성을 향상시킬 수 있으며, 피부 투과도 및 피부 잔류성을 향상시킬 수 있다. 또한, 상기 융합 폴리페놀을 포함하는 화장품은 우수한 피부 상태 개선 효과를 가져올 수 있다.
본 발명의 융합 폴리페놀은 폴리페놀의 안정성을 향상시킬 수 있으며, 피부 투과도 및 피부 잔류성을 향상시킬 수 있다. 또한, 상기 융합 폴리페놀을 포함하는 화장품은 우수한 피부 상태 개선 효과를 가져올 수 있다.
Description
본 발명은 화장료 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 피부 투과성이 향상된 화장료 조성물에 관한 것이다.
화장품 산업이 계속적으로 발전하고 있는 현재, 화장품 산업 전반에 걸쳐 소재에 신기술을 접목하여 고 기능성 화장품의 개발이 지속적으로 이루어지고 있다. 또한 최근 '미백, 주름개선, 피부재생'과 같은 구체적인 효과를 요구하는 소비자들이 늘어남에 따라, 화장품 산업에서 기능성 화장품의 가치가 더욱 증가되고 있으며, 다양한 소재를 화장품에 융합시키기 위한 연구들이 집중되고 있다.
최근 식물성 폴리페놀들이 신경전달물질 배출을 조절하여 보톡스와 유사한 효능을 발휘한다는 점을 이용하여 화장료에 적용시켜 사용하고자 하는 노력이 계속되고 있다. 폴리페놀의 신경전달물질 배출 조절에 대해 보다 상세히 설명하면, 신경전달물질을 함유하는 신경말단에 위치하는 시냅스 소포 (synaptic vesicle)와 시냅스전막(presynaptic membrane)이 융합된 후 두 경계 간의 통로가 형성됨에 의해 발생된다. 소포 단백질 VAMP(synaptobrevin)와 원형질막 결합단백질인 신택신(Syntaxin) 1a, SNAP-25로 이루어진 3종의 단백질 복합체인 SNARE 단백질이 시냅스 소포와 시냅스 전막의 융합에 근원적인 힘을 제공한다. 여기서 시냅스 소포와 시냅스 전막 간의 막 융합에 의해 신경전달물질 배출 통로가 열리는 것은, 표적 막(target membrane)에 부착되어 있는 신택신 1a 단백질과 SNAP-25 단백질 2종의 복합체인 t-SNARE 및 소포(vesicle)에 부착되어 있는 v-SNARE의 작용에 따른 결과이다. 상기 막 융합 시에는 지질이중층 (lipid bilayer)의 재배열이 일어나게 된다. 생체막들은 서로 강하게 밀어내므로, 이들 막은 자발적으로 융합되지 않고 외부에서 강한 힘이 주어져 막들 간의 반발력을 극복하여야 하는데, 이러한 힘을 제공하는 것이 SNARE 단백질인 것으로 알려졌다. 이와 같이 SNARE 복합체의 형성은 신경전달물질의 배출을 포함하는 세포외 배출작용(exocytosis)의 핵심 현상이다.
상기 폴리페놀들은 실제 보톡스를 사용할 수 없는 상황(예를 들어, 바르는 형태의 화장품)에 적용하려는 노력이 존재하나, 대부분의 폴리페놀류는 용해성이 좋지 않아, 화장료 제형 내에 함유시킬 수 있는 양이 제한적이며, 이에 따라 피부 투과량이 매우 낮아 효능을 나타내기 어려운 문제점이 존재하였다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여 물을 포함하지 않는 무수 제형을 이용한 크림이나 스팟 전용 화장품 (국내등록특허 10-0811465)을 연구하였으나, 경시에 따른 불안정성 및 무겁고 답답한 사용감 등의 문제를 여전히 가지고 있다.
또한, 양친성 블록 공중합체를 이용한 고분자 마이셀 또는 나노파티클 형성 기술들을 이용한 난용성 약물의 안정화 및 효능 최적화(국내공개특허 2003-0045611, 2007-0041185, Nanostructured lipid carrier를 이용한 폴리페놀계(제니스테인) 유효 성분의 효능 최적화(international journal of pharmaceutics, 453, 2013), 사이클로덱스트린 및 그 유도체를 이용한 용해도 증진 방법(등록특허 10-0929920) 등 다수의 연구들이 진행되었다. 그러나 이와 같은 포접 방법으로 화장품 제형을 제조 시 경시에 따른 석출 문제를 여전히 가지고 있어, 난용성 성분을 고함량으로 사용하기에는 한계가 있다.
Nanostructured lipid carrier를 이용한 폴리페놀계(제니스테인) 유효 성분의 효능 최적화(international journal of pharmaceutics, 453, 2013)
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 폴리페놀의 용해성을 증가시키면서 효능을 유지할 수 있는 새로운 물질을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 피부투과성 및 피부잔류성이 우수한 폴리페놀을 제공하고자 한다.
또한 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 약물의 경피전달용 담체로서 사용될 수 있으면서도 피부에 오래 잔류할 수 있는 피부투과 촉진용 펩타이드를 개발하고자 하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 난용성 폴리페놀의 피부투과성및 피부잔류성을 향상시키고, 화장료 조성물 내에서 폴리페놀의 용해성을 향상시키는 특성을 제공하고자 한다.
본 발명의 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하고, 피부투과성 및 피부잔류성이 우수할 뿐만 아니라 폴리페놀의 용해성을 향상시키는 특성을 포함하는 새로운 물질을 개발하고자 한다.
본 발명은 피부 투과량이 매우 낮고, 난용성인 폴리페놀 또는 이의 유도체를 피부에 효과적으로 전달하기 위하여 오랜기간 연구한 결과 본 발명을 완성하게 되었다.
폴리페놀류의 용해도나 화장품 내에서 제형 안정성을 높이기 위해 폴리페놀의 일부 구조를 친수성의 히드록시기(-OH), 카르복실기(-COOH), 아민기(-NH2) 등으로 치환하거나 변경하는 등의 방법을 사용하는데, 이러한 치환으로는 폴리페놀의 용해도를 크게 증가시키기 어렵고, 용해도를 크게 증가시키기 위해 친수성의 작용기를 둘 이상 치환을 하는 경우에 본래의 효능 성질을 잃는 경우가 많았다.
본 발명의 발명자들은 폴리페놀의 용해도, 특히 수용해도를 향상시키면서 폴리페놀의 효능을 유지할 수 있는 방안에 대해 연구한 결과 본 발명을 완성하게 되었다.
본 명세서에서 사용된 "용해도"는 물에 대한 용해도를 의미하는 것으로, 상온(약 25℃)의 물 1mL에 용해되는 용질(수난용성 천연 폴리페놀 화합물)의 양(mg)을 의미한다.
본 발명은 서열번호 1의 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드와 상기 펩타이드와 결합된 폴리페놀 또는 이의 유도체를 포함하는 융합 폴리페놀을 제공한다.
폴리페놀 또는 이의 유도체를 피부에 효과적으로 전달하고, 용해도를 높이기 위하여 분리된 펩타이드를 이용할 수 있으며, 특히 서열번호 1의 아미노산 서열을 이용하여 폴리페놀의 효능에 변형이 없으면서, 피부 투과도와 피부 잔류성을 높일 수 있음을 밝혔다.
본 발명자들은 피부투과성 및 피부잔류성이 우수한 물질을 개발하고자, 파지라이브러리와 경피제제의 용출 실험 방법을 조합한, 파지 디스플레이 방법을 수행하여 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 신규한 피부투과 촉진용 펩타이드를 발굴하였다. 또한, 상기 발굴된 피부투과 촉진용 펩타이드를 식물성 폴리페놀과 융합하였고, 상기 피부투과 촉진용 펩타이드와 융합 된 융합폴리페놀이 기존 폴리페놀에 비해 용해도가 증가되면서도 피부투과성 및 피부잔류성이 우수함을 확인하였다. 본 발명의 용어 "피부투과 촉진용 펩타이드"란, 피부를 투과할 수 있고, 피부의 전체에 고르게 전달할 수 있으며, 피부투과성과 피부잔류성이 우수한 펩타이드를 의미한다.
본 발명의 용어 "피부투과성"이란, 융합폴리페놀이 피부를 투과하여 피부내부로 침투할 수 있는 능력을 의미한다.
본 발명의 용어 "피부잔류성"이란, 피부를 투과한 융합폴리페놀이 피부조직을 통과하여 순환계로 전달되지 않고, 피부내의 조직에 결합되어 피부내에 잔류하는 능력을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 펩타이드 콤플렉스를 형성하여, 폴리페놀의 피부 투과성을 향상시키는 펩타이드는 파지라이브러리와 경피제제의 용출 실험 방법을 조합한, 파지 디스플레이 방법을 수행하여 발굴할 수 있다.
상기 펩타이드는 피부투과성과 피부잔류성이 우수한 서열번호 1의 아미노산 서열을 펩타이드가 될 수 있다.
본 발명에서 사용된 상기 서열번호 1의 아미노산 서열은 IUPAC-IUB 명명법에 따라 다음과 같이 약어로 기재하였다.
NGSLNTHLAPIL(서열번호 1)
Asparagine(아스파라긴) Asn N- Glycine(글리신) Gly G- Serine(세린) Ser S- Leucine(류신) Leu L- Asparagine(아스파라긴) Asn N- Threonine(트레오닌) Thr T- Histidine(히스티딘) His H- Leucine(류신) Leu L- Alanine(알라닌) Ala A- Proline(프롤린) Pro P- Isoleucine(이소루신) Ile I- Leucine(류신) Leu L
상기 펩타이드와 결합된 폴리페놀(폴리페놀 또는 이의 유도체)은 피부 투과성이며, 피부 잔류성을 가진다.
상기 펩타이드와 융합된 융합 폴리페놀은 상기 폴리페놀 또는 이의 유도체의 경피 전달을 위하여 사용될 수 있다.
상기 폴리페놀은 캠페롤(Kaempfero), 케르세틴(Quercetin), 미리세틴(myricetin), 루테올린(luteolin), 델치니딘(Delphinidin), 시아니딘(Cyanindin), 부테인(butein), 엘라지산(ellagic acid), 암펠롭신(ampelopsin), 헤스피리딘(Hesperidin), 아우란티니딘(Aurantinidin), 유로피니딘(Europinidin), 펠라고니딘(Pelargonidin), 말비딘(Malvidin), 페오니딘(Pheonidin), 페투니딘(Petunidin), 및 로시니딘(Rosinidin) 및 이들의 유도체들로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 암펠롭신, 헤스페리딘 또는 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. 또한, 피부 상태 개선용도로 사용될 수 있는 폴리페놀이라면 상기 종류에 한정되지 않고 사용될 수 있다.
본 명세서에서 상기 폴리페놀의 유도체는 유리형태(유리 산 또는 염기 형태)및 모든 프로드러그(prodrug), 다형체(polymorph), 수화물(hydrate), 용매화물(solvate), 토토머(tautomer), 입체이성질체(stereoisomer) 등 달리 특정하지 않는다면 상기한 바와 같은 모든 약학적으로 허용 가능한 형태를 포함하며, 상기 화합물의 모든 활성 형태를 포함하는 의미로 사용되었다. 본 발명의 일 실시예에 따른, 피부 투과 펩타이드와 융합 된 폴리페놀은 SNARE의 복합체 형성을 저해하여 막융합을 저해하고, 그 결과 신경전달물질, 예를 들어, 아세틸콜린의 방출을 저해하여, 근육세포의 수축을 억제할 수 있다.
본 발명의 용어 "융합폴리페놀"이란, 상기 피부투과 촉진용 펩타이드가 폴리페놀과 인위적으로 합성된 폴리페놀을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 융합폴리페놀은 상기 피부투과 촉진용 펩타이드가 상기 폴리페놀의 하이드록시기가 아민기 혹은 카르복실기로 치환 되어 연결될 수 있다. 상기 치환은 폴리페놀의 하이드록시기 중 일부가 치환 될 수도 있고, 전체가 치환될 수도 있다. 또한, 치환 된 부분 중 일부에 펩타이드가 결합될 수도 있고, 전체가 결합될 수 있다. 치환 수나 펩타이드 결합 수는 폴리페놀의 신경전달 물질 배출 조절 능력에 영향을 주지 않는 한 특별히 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는 본래의 폴리페놀 구조를 유사하게 유지하기 위하여 하나의 하이드록시기를 치환하여, 하나의 펩타이드를 결합시켜 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 파지라이브러리와 경피제제의 용출 실험 방법을 조합한, 파지 디스플레이 방법을 수행하여 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 신규한 피부투과 촉진용 펩타이드를 발굴하고, 상기 발굴된 피부투과 촉진용 펩타이드에 신경전달물질 배출 조절 능력이 있는 폴리페놀을 결합하였다.
본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 융합폴리페놀의 효과를 펩타이드와 융합하지 않은 폴리페놀과 비교한 결과, 수용해도, 피부투과성 및 피부잔류성이 향상되었음을 확인하였다.
본 발명에서 제공하는 융합폴리페놀은 폴리페놀에 피부투과 촉진용 펩타이드가 결합되어, 신경전달물질 배출 조절에 따른 주름개선의 유용한 효과를 나타내는 폴리페놀 자체의 효능을 유지하면서도, 피부투과성과 피부잔류성을 현저하게 향상시킬 수 있으므로, 기능성 화장료 조성물 및 피부외용제용 약학 조성물의 유효성분으로서 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 실시양태로서, 본 발명은 상기 융합폴리페놀을 유효성분으로 포함하는 피부개선용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 융합폴리페놀은 전체 화장료 조성물의 중량 대비 0.0001 내지 50중량%로 포함될 수 있으며, 바람직하게 0.001 내지 10 중량%, 더 바람직하게 0.01 내지 5 중량% 포함될 수 있다. 상기 융합폴리페놀의 함량이 전체 화장료 조성물의 중량 대비 0.0001중량% 미만일 경우에는 실질적인 피부개선 효과를 기대하기 어렵고, 50중량% 이상일 경우에는 제형이 불안정해지는 등의 문제가 발생할 수 있다.
융합폴리페놀은 펩타이드: 폴리페놀의 융합비율이 0.5~5: 1, 바람직하게는 0.8~3: 1, 더 바람직하게는 1:1의 비율일 수 있다. 상기 융합비율일 때, 화장료 조성물 내에서 융합폴리페놀의 안정화가 달성될 수 있으며, 비용적 측면에서도 효과적인 융합폴리페놀을 형성할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화장료 조성물은 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 첨가제의 종류는 특별히 제한되는 것은 아니나, 예를 들면, 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급알코올, 살균제, 산화방지제, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제 및 향료 중 어느 하나 이상일 수 있다. 이러한 첨가제들은 화장품 업계에서 일반적으로 사용하는 첨가제라면 특별히 종류가 제한되지 않으며, 필요에 따라 적절한 함량으로 배합하여 사용할 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 실시양태로서, 본 발명은 상기 피부개선용 화장료 조성물을 포함하는 기능성 화장품을 제공한다.
본 발명의 용어 "기능성 화장품(cosmedical, cosmeceutical)"이란 화장품에 의약품의 전문적인 치료기능이 도입되어, 일반 화장품과 달리 생리활성적인 효능, 효과가 강조된 전문적인 기능성을 갖는 제품으로서, 피부의 미백에 도움을 주는 제품, 피부 주름개선에 도움을 주는 제품, 피부를 곱게 태우거나 자외선으로부터 피부를 보호하는데 도움을 주는 제품 중에서 보건복지부령이 정하는 화장품을 의미한다. 바람직하게 본 발명의 화장료 조성물은 피부 개선용, 더 바람직하게 피부 주름 개선용도로 제공될 수 있다.
또 다른 실시예에서 본 발명은 융합 폴리페놀을 포함하는 기능성 화장품을 제공할 수 있으며, 바람직하게 피부 주름 개선용 화장품을 제공할 수 있다.
상기 피부 주름 개선용은 피부의 주름 생성을 예방, 억제, 또는 완화 하는 등의 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 상기 화장료 조성물에 일반 피부용 화장품의 제조시에 사용되는 적절한 담체를 가하여, 기능성 화장품을 제조할 수 있다. 이때, 사용되는 담체는 특별히 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는 유분, 물, 계면 활성제, 보습제, 저급 알코올, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 단독으로 또는 적절히 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 기능성 화장품은 주름개선 효과를 나타내고, 그의 제형은 특별히 제한되는 것은 아니나, 예를 들면, 용액, 유탁액, 현탁액, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 파우더, 스프레이, 계면활성제-함유 클린징, 오일, 비누, 액체 세정료, 입욕제, 파운데이션, 메이크업베이스, 에센스, 화장수, 폼, 팩, 유연수, 선 스크린 크림, 선오일 등의 제형으로 제조될 수 있고, 바람직하게는 피부외용연고, 유연화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 팩, 에멀젼 또는 오일젤의 제형으로 제조될 수 있는데, 이때, 사용되는 담체는 화장품의 제형에 따라 선택적으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 연고, 페이스트, 크림 또는 젤 형태의 화장품을 제조할 경우에는, 담체 성분으로서 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있고; 파우더 또는 스프레이 형태의 화장품을 제조할 경우에는, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더, 클로로플루오로하드로카본, 프로판/부탄, 디메틸 에테르 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며; 용액 또는 유탁액 형태의 화장품을 제조할 경우에는, 담체 성분으로서 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있고; 현탁액 형태의 화장품을 제조할 경우에는, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 아가, 트라칸트 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며; 화장비누 형태의 화장품을 제조할 경우에는, 담체 성분으로서 지방산의 알칼리 금속 염, 지방산 헤미에스테르 염, 지방산 단백질 히드롤리제이트, 이세티오네이트, 라놀린 유도체, 지방족 알코올, 식물성 유, 글리세롤, 당 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
구체적인 일례로서, 피부외용연고는 본 발명의 융합폴리페놀 이외에 바셀린 50 내지 97중량% 및 폴리옥시에틸렌올레일-에테르 포스페이트 0.1 내지 5중량%를 함유하도록 제조될 수 있고; 유연화장수는 본 발명의 융합폴리페놀 이외에 프로필렌글리콜 또는 글리세린과 같은 다가알콜류 1 내지 10중량% 및 폴리에틸렌올레일에테르 또는 폴리옥시에틸렌 경화피마자유와 같은 계면활성제 0.05 내지 2중량%를 함유하도록 제조될 수 있으며; 영양화장수 및 영양크림은 본 발명의 융합폴리페놀 이외에 스쿠알란, 바셀린 또는 옥틸도데칸올과 같은 오일류 5 내지 20중량% 및 세탄올, 스테아릴알콜 또는 밀납과 같은 왁스성분 3 내지 15중량%을 함유하도록 제조될 수 있고; 에센스는 본 발명의 융합폴리페놀 이외에 글리세린 또는 프로필렌글리콜과 같은 다가알콜류 5 내지 30중량%를 함유하도록 제조될 수 있으며; 마사지크림은 본 발명의 융합펩타이드 이외에 유동파라핀, 바셀린 또는 이소노닐이소노나노에이트와 같은 오일류를 30 내지 70중량% 함유하도록 제조될 수 있고; 팩은 본 발명의 융합폴리페놀 이외에 폴리비닐알콜을 5 내지 20중량% 함유하는 필오프(peel off) 팩으로 제조되거나 또는 일반유화형 화장료에 카올린, 탈크, 산화아연 또는 이산화티탄과 같은 안료가 5 내지 30중량% 함유된 워시오프(wash off) 팩으로 제조될 수 있다.
본 발명은 신경전달물질 배출 조절 능력이 있는 폴리페놀과 피부 투과 촉진용 펩타이드가 결합된 융합폴리페놀을 제공한다.
상기 융합폴리페놀은 피부 주름개선 등의 유용한 효과를 나타내는 물질의 능력이 유지 또는 향상되면서도, 피부투과성과 피부잔류성을 현저하게 향상시킬 수 있다.
본 발명은 기능성 화장료 조성물 및 피부외용제용 약학 조성물의 유효성분으로서 이용될 수 있다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명의 보톡스 유사 효과를 갖는 폴리페놀을 예시적으로 나타낸 것이다. 미리세틴, 델치니딘, 시아니딘, 캠페롤, 케르세틴, 피세틴, 부테인, 루테올린, 엘라지산, EGCG(Epigallocatechin gallate), 암펠롭신, 헤스페리딘 및 이의 유도체들이 이용될 수 있다.
도 2는 암펠롭신 및 융합암펠롭신의 근수축 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 인체를 대상으로 암펠롭신 크림과 융합암펠롭신 크림의 주름개선 효과를 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 1은 본 발명의 보톡스 유사 효과를 갖는 폴리페놀을 예시적으로 나타낸 것이다. 미리세틴, 델치니딘, 시아니딘, 캠페롤, 케르세틴, 피세틴, 부테인, 루테올린, 엘라지산, EGCG(Epigallocatechin gallate), 암펠롭신, 헤스페리딘 및 이의 유도체들이 이용될 수 있다.
도 2는 암펠롭신 및 융합암펠롭신의 근수축 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 인체를 대상으로 암펠롭신 크림과 융합암펠롭신 크림의 주름개선 효과를 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: 피부투과 촉진
펩타이드의
선발
피부투과 촉진 펩타이드를 선별하기 위해서 파지라이브러리와 경피제제의 용출 실험 방법을 조합한, 파지 디스플레이 방법을 수행하였다.
먼저, 1% BSA를 포함하는 TBS(50mM Tris pH 7.5, 150mM NaCl) 용액 500㎕에, Ph.D-12 phage library kit(New England Biolab)로부터 유래된 109개의 파지를 가하여 파지용액을 수득하였다.
다음으로, Franz glass cell(Standard 직경 9mm, Receiver 5㎖, Permgear)의 상단과 하단 사이에 돼지 피부(0.7mm 두께, Medikinetics)를 장착하고 상단에 상기 파지용액을 가하고, 16시간 동안 반응시킨 다음, 상기 돼지 피부를 투과하여 하단의 수용부(Receiver)에 도달된 파지를 수득하고, 이를 증폭시켰다.
상기 증폭은 숙주세포로서 E.coli ER2738(New England Biolab)를 이용하여 수행되었다. 구체적으로, 25㎖의 LB배지에 진탕 배양된 대장균 ER2738 균주에 상기 파지용액 5㎖를 가하고 4시간동안 배양하였다. 이어, 상기 배양액을 8,000G로 원심 분리하여 파지분획이 포함된 상층액을 수득하였다. 상기 상층액에 6㎖의 침전액(20% PEG6000, 2.5M NaCl)을 처리하여 반응시켜서 파지를 침전시키고, 상기 반응액을 8,000G로 원심분리하여 파지를 침전시켰으며, 상기 침전물을 TBS용액에 현탁시켜서, 증폭된 파지용액을 수득하였다.
이처럼, 돼지 피부에 파지를 가하여 피부를 투과시킨 파지를 수득하고, 이를 증폭시키는 과정을 1회 진행하는 것을 1Round라고 정의하였으며, 1Round에서 증폭된 파지를 가지고 다시 2Round를 진행하는 방식으로 피부 투과력이 좋은 파지를 경쟁하는 방식으로 선별하였고 총 3 Round를 수행하였다.
상기 3 Round를 수행하여 최종적으로 얻어진 파지에 포함된 펩타이드의 서열을 확인하기 위하여, 상기 파지를 포함하는 TBS용액을 대장균 ER2738 균주에 가하여 현탁시키고, 상기 현탁액에 TOP agar를 가하여 혼합한 다음, 상기 혼합물을 LB/X-gal/IPTG 평판배지의 상단에 가하여 고형화시켰다. 그런 다음, 고형화된 배지를 16시간 동안 배양한 후, 청색의 콜로니를 선별하였다. 상기 선별된 콜로니로부터 유래된 균주를 6시간 동안 배양하고, 이로부터 DNA를 수득한 다음, 파지로부터 유래된 염기서열을 분석함으로써, 돼지 피부를 투과하는 특성을 나타내는 펩타이드의 아미노산 서열(서열번호 1)을 결정하였다.
실시예
2: 피부투과 촉진
펩타이드가
암펠롭신에에
결합된
융합암펠롭신의
제조
상기 실시예 1에서 수득한 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 피부투과 촉진용 펩타이드 3mmol을 무수 테트라히드로퓨란(20mL)에 녹인 후, bis(4-nitrophenyl) carbonate 3mmol과 N,N-디메틸포름아미드 (N,N-dimethylformamide) 6 mmol을 첨가하여 얻어진 혼합물을 상온에서 12시간동안 교반하였다. 이 혼합물에 암펠롭신 3mmol을 첨가한 후 다시 상온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 실리카겔 관컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄 : 아세톤 = 6 : 1)로 정제하여 얻었다.
실시예
3:
융합암펠롭신의
효과검증
실시예
3-1:
융합암펠롭신의
용해도
암펠롭신과 융합암펠롭신을 각각 정제수에 녹여 용해도를 측정하였고, 암펠롭신의 함량에 대한 융합암펠롭신의 양의 상대적인 함량을 용해도로 산출하였다(표1).
융합폴리페놀의 용해도(25℃ 1기압에서 측정)
| 처리 폴리페놀 | 상대 용해도(%) |
| 암펠롭신 | 100±6 |
| 융합암펠롭신 | 1704±39 |
상기 표 1에서 보듯이, 암펠롭신보다 융합암펠롭신의 상대 용해도가 약 17배 증가함을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 융합암펠롭신을 사용하면, 암펠롭신에 비해 많은 양을 활용할 수 있는 활용성이 증가함을 알 수 있다.
실시예
3-2:
융합암펠롭신의
근 수축 억제 효과
C2C12세포를 플레이트에 10% 태아 송아지 혈청과 1% 항생물질이 들어간 DMEM 배지에서 배양하였다. 이후 신경아세포를 같은 플레이트에 추가적으로 공동 배양하였다. 이후 C2C12세포의 세포 수축이 시작할 때 30초간 C2C12 세포의 수축횟수를 측정하고, 배지를 모두 제거한 후 PBS로 3회 세정한 후 송아지 혈청이 들어있지 않은 배지와 폴리페놀 화합물 50ppm을 넣고 2시간 동안 반응시켰다. 이후 C2C12 세포의 수축횟수를 다시 30초간 측정하여 근 수축 억제 정도를 확인할 수 있었다.
암펠롭신과 융합압펠롭신이 신경세포로부터의 신경전달물질의 배출을 억제하여 C2C12 세포의 수축 횟수를 감소시키는 결과를 확인할 수 있었다. 피부투과 펩타이드가 결합 된 암펠롭신은 기존 암펠롭신과 유사하게 근 수축 억제 효과를 갖는 것을 확인할 수 있었다.
서열번호 1의 펩타이드와 결합하면서 폴리페놀의 일부 구조를 치환하더라도, 폴리페놀의 효능 발휘에 큰 영향을 미치지 않아 여전히 펩타이드와 결합하기 전의 근 수축 억제 효과와 유사한 수준을 유지하는 것을 확인할 수 있었다. 그 결과는 도 2에 나타냈다.
실시예
3-3: 피부투과성 검증
Franz glass cell(Standard 직경 9mm, Receiver 5ml, Permegear)을 이용하여 융합폴리페놀의 피부투과성을 검증하였다.
구체적으로, 상기 Glass cell의 상단과 하단 사이에 돼지 피부(0.7mm 두께, Medikinetics)를 장착하고, 1% BSA와 0.01% Tween 20을 포함하는 TBS(50mM Tris pH 7.5, 150mM NaCl)를 준비한 다음, 상기 Glass cell의 상단(Donor chamber)에는 상기 TBS를 500㎕ 가하고, 상기 Glass cell의 하단(Receiver chamber)에는 상기 TBS를 5㎖ 가하였다. 이어, 2㎍의 암펠롭신 또는 융합암펠롭신을 상단에 가하고, 16시간 동안 반응시킨 후, 하단에 존재하는 암펠롭신 또는 융합암펠롭신의 농도를 정량분석하고, 암펠롭신의 함량에 대한 융합암펠롭신의 양의 상대적인 함량을 투과량으로 산출하였다(표 2).
융합폴리페놀의 피부투과성
| 처리 폴리페놀 | 상대 투과량(%) |
| 암펠롭신 | 100±16 |
| 융합암펠롭신 | 453±51 |
상기 표 2에서 보듯이, 암펠롭신 보다는 융합암펠롭신을 처리할 경우 피부투과성이 약 4.5배 증가함을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 융합암펠롭신을 사용하면, 암펠롭신의 피부투과율이 현저하게 증가함을 알 수 있다.
실시예
3-4: 피부잔류성 검증
Franz glass cell (Standard 직경 9mm, Receiver 5ml, Permegear)을 이용하여 융합폴리페놀의 피부잔류성을 검증하였다.
구체적으로, 상기 Glass cell의 상단과 하단 사이에 돼지 피부(0.7mm 두께, Medikinetics)를 장착하고, 상단과 하단에는 각각 500ul와 5ml의 TBS(50mM Tris pH 7.5, 150mM NaCl)용액에 1% BSA(Sigma), 0.01% Tween 20을 녹여서 사용하였다. 기존의 암펠롭신과 융합암펠롭신을 porcine skin을 이용한 Franz cell system의 Donor chamber에 처리하고 porcine skin 내에 존재하는 암펠롭신의 양을 측정하기 위하여 porcine skin 조직을 파쇄 후 HPLC 정량을 이용하였다. (표 3).
융합폴리페놀의 피부잔류성
| 처리 폴리페놀 | 상대 잔류량(%) |
| 암펠롭신 | 100±13 |
| 융합암펠롭신 | 6238±1470 |
상기 표 3에서 보듯이, 암펠롭신보다는 융합암펠롭신을 처리할 경우 피부투과성이 약 60배 이상 증가함을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 융합암펠롭신을 사용하면, 암펠롭신의 피부잔류율이 현저하게 증가함을 알 수 있다.
실시예
3-5: 주름 개선 효과
주름 개선 효과를 확인하기 위하여, 일반적인 수중유화제형의 크림에 암펠롭신과 융합암펠롭신을 함침하여 비교하였다.
| 성분 | 암펠롭신 크림 | 융합암펠롭신 크림 |
| C14-22알코올, C12-20알킬글루코사이드 (혼합물 C14-22알코올 : C12-20알킬글루코사이드 = 80 : 20 중량비) |
1.5 | 1.5 |
| 글리세릴스테아레이트, 피이지-100스테아레이트 (혼합물 50:50 중량비) |
1.2 | 1.2 |
| 글리세릴스테아레이트 | 0.9 | 0.9 |
| 세테아릴알코올 | 1.5 | 1.5 |
| 폴리글리세릴-3메칠글루코오스디스테아레이트 | 1.5 | 1.5 |
| 하이드로제네이티드폴리데센 | 4.5 | 4.5 |
| 사이클로헥사실록산 | 3.5 | 3.5 |
| 카보머 | 0.2 | 0.2 |
| 트로메타민 | 0.2 | 0.2 |
| 글리세린 | 3 | 3 |
| DPG | 5 | 5 |
| 1,2-헥산디올 | 2 | 2 |
| 암펠롭신 | 0.5 | - |
| 융합암펠롭신 | - | 0.5 |
| 정제수 | 잔여량 (To 100) | 잔여량 (To 100) |
암펠롭신 크림과 융합암펠롭신 크림을 눈가 주름에 12주간 매일 처리하여, 주름 개선 정도를 실리콘 모사판(silicone replica) 및 주름 영상 분석 방법으로 통해 확인하였다. (N=21)
암펠롭신 크림에 비해 융합암펠롭신 크림이 3배 이상 우수한 개선효과를 보였으며, 이는 융합암펠롭신이 암펠롭신에 비해 피부내로 효과적으로 침투하여, 주름 개선 효과가 높게 나타난 것을 확인하였다. 이런 결과는 도3에 나타냈다.
뿐만 아니라, 1달 후 관찰한 결과, 경시안정성이 우수하였으며, 층분리 등이 관찰되지 않았다.
Claims (8)
- 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드; 및
상기 펩타이드와 연결된 폴리페놀을 포함하며,
상기 폴리페놀은 암펠롭신인, 융합 폴리페놀. - 제1항에 있어서, 상기 융합 폴리페놀은 피부 투과성이며, 피부 잔류성인 것을 특징으로 하는, 융합 폴리페놀.
- 제1항에 있어서, 상기 융합 폴리페놀은 상기 폴리페놀의 경피 전달을 위한 것을 특징으로 하는, 융합 폴리페놀.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드는 상기 폴리페놀의 하이드록시기를 아민기 또는 카르복실기로 치환하여 연결되는 것을 특징으로 하는, 융합 폴리페놀.
- 제5항에 있어서, 상기 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드는 상기 폴리페놀의 하이드록시기 1개가 아민기 또는 카르복실기로 치환된 것을 특징으로 하는, 융합 폴리페놀.
- 제1항, 내지 제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 하나의 항의 융합 폴리페놀을 포함하는, 피부 주름 개선용 화장료 조성물.
- 제7항의 화장료 조성물을 포함하는, 피부 주름 개선용 화장품.
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| KR1020160070496A KR102597686B1 (ko) | 2016-06-07 | 2016-06-07 | 경피투과도가 향상된 폴리페놀 화장료 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020160070496A KR102597686B1 (ko) | 2016-06-07 | 2016-06-07 | 경피투과도가 향상된 폴리페놀 화장료 조성물 |
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| KR1020160070496A KR102597686B1 (ko) | 2016-06-07 | 2016-06-07 | 경피투과도가 향상된 폴리페놀 화장료 조성물 |
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |