KR102591084B1 - 골관절증 치료를 위한 네리드론산 또는 그의 염의 용도 - Google Patents
골관절증 치료를 위한 네리드론산 또는 그의 염의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
골관절염 치료에서 사용하기 위한 네리드론산 또는 그의 염의 용도를 기술한다. 특히, 네리드론산 또는 그의 염은 예컨대, 통증 및 신체 장애 및 운동 장애와 같은 골관절염의 증상 뿐만 아니라, 상기 증상의 발병의 기초가 되는 연골하 골수 병변을 유의적으로 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
Description
본 발명은 골관절염(osteoarthritis) 치료에서의 네리드론산 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다. 특히, 네리드론산 또는 그의 염은 예컨대, 통증 및 신체 장애와 같은 골관절염의 증상 뿐만 아니라, 상기 증상의 발병의 기초가 되는 연골하 골수 병변을 유의적으로 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
고혈압과 함께 골관절염 (OA)은 전 세계 50세 초과의 인구 집단에서 발병률이 가장 높은 질환이며, 만성 장애의 가장 일반적인 원인이다. 상기 질환의 역학적 중요성을 고려해 볼 때, 질환 과정을 변형시키고/거나, 관절 손상의 해부학적인 진행을 저속화/중단시킬 수 있는 것으로 인정받은, 효과적인 치료학적 전략법은 현재까지는 없다.
그러므로, 현재 추구될 수 있는 치료학적 목적은 고통스러운 증상 및 그와 연관된 기능적 장애를 감소시키는 것만을 목표로 삼고 있다.
현재까지 여러 가이드라인 및 합의 문서가 공개되었음에도 불구하고 (문헌 [Nelson AE et al. Sem Arthritis Rheum, 2014]), 관절염을 앓는 환자에서의 통증 증상의 임상적 관리에서 최적의 전략법은 아직 만장일치의 결정에 도달하지는 못했다. 이는 상이한 복잡한 측면들: 첫 번째로, 관절염 통증의 전형적인 특징으로서, 환자의 장애 정도에 영구적으로 영향을 줄 수 있는 수주/수개월 동안 지속되는 극심한 정도의 고통스러운 재발의 가능성을 지닌, 시간 경과에 따른 부유(floating)에 기인하고; 두 번째로, 물리적 (비-약리학적), 약리학적 (관절내 및 전신) 또는 외과적 요법에 기초하는지 여부와 상관없이, 제안된 치료학적 접근법이 많다는 점에 기인한다.
현재, 통증 증상에 대하여 중간 정도로 영향을 미친다는 분명한 한계가 있음에도 불구하고, 관절 구제 전략법(joint saving strategy) (체중을 견디는 관절에의 체중 감소 및 기능적 제한)으로서 이해되고, 특수 도구 (브레이스, 스플린트, 케네디언 스틱)의 사용을 포함할 수 있는 비-약리학적 접근법, 및 (특수 재활 운동을 통해 근긴장/향성 관절 및 관절 운동성을 유지시키는) 운동 요법 접근법이 가장 크게 만장일치로 합의가 이루어진 치료학적 전략법인 것으로 밝혀졌다. 유사하게, 다른 기계에 의한 물리적 요법, 예컨대, 방사선 또는 초음파 검사법의 파를 국소 적용하는 것은 만장일치로 합의된 유용성이 없으며, 무엇보다도, 빈번하게는, 관절염에 의해 이환된 관절 부위, 예컨대, 하지의 큰 관절 (둔부 및 무릎) 수준에서는 효과가 불충분하다.
외과적 접근법은 단지 예방적 전략법 (하중을 변경시키는 해부학적 결함의 교정) 또는 급진적 전략법, 예컨대, 가능할 경우, 해부학적으로 심하게 손상된 관절의 보철 관절 대체를 목표로 삼는다.
약리학적 전략법은 관절염 통증을 관리하는 데 일반적으로 및 널리 사용되는 전략법이다. 이와 관련하여, 만성 또는 임의 경우, 장기 요법의 필요, 노령인 환자 연령 및 이에 따른 다른 질환 및 관련된 치료의 빈번한 존재가 임상의가 조직적으로 다루어야 하는 장애 요소를 나타낸다. 가장 보존적인 접근법이란, 중간 정도/고도로 심각한 관절염 통증을 치료하는 데에서는 단지 중간 정도로만 효과를 나타내지만, 만성 통증 증상, 즉, 환자가 매일 경험하는 작은 통증 치료를 위해 보통 처방되는 투여량으로 사용될 때에는 일반적으로 꽤 우수한 위험-이익 프로파일을 보이는 것인, 예컨대, 파라세타몰과 같은 소수의 진통제를 사용하는 것을 의미한다. 반대로, 주요 진통제 (오피오이드), 즉, 진통 효과가 더욱 큰 진통제는 노령 환자에서 유해 사례가 높은 비율로 관찰되기 때문에, 사용이 어렵다.
비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID)의 사용은 노령 환자에서 계속 사용할 것으로 필요로 하는 것과 관련된 내성 한계, 즉, 전통적인 NSAID에 대한 위장관 부작용의 위험, 및 차세대 NSAID (예컨대, 콕시브(Coxib))와 관련된 심혈관 유해 사례의 위험에 의해 영향을 받는다.
유사하게, 현재까지 약물의 관절내 투여에 대해서는 널리 만장일치로 합의되는 의견에 도달하지 못하고 있는데, 이는 코르티손 유도체의 사용과 관련하여, 고투여량으로 또는 고빈도로 투여되었을 때의 그의 연골손상(chondrolesive) 잠재성에 기인하여, 및 하이알루로네이트의 사용과 관련하여, 고통스러운 증상 치료에서, 특히, 급성의 고통스러운 질병 발생(poussees) 치료에서 실질적인 이익을 제공할 수 있는 것으로 보여지지 않는다는 점에 의해, 이 둘 모두와 관련하여 그러하다.
마지막으로, 비스포스포네이트 (간단하게, "BP")의 가능한 치료학적 역할 또한 조사되었다.
상기 내용을 주제로 한 다수의 연구가 공개되었는데, 이는 실제로, 오로지 배타적으로 폐경 후 골다공증 치료에서 투여된 특정 BP에 대하여 기록된 데이터에만 기초하여 이루어진, 골관절염에 미칠 수 있는 가능한 효과에 관한 소급적 사정만을 포괄한다. BP는 폐경 후 골다공증 및 변경된 골 대사를 특징으로 하는 다른 골격 장애 치료에서 널리 및 전문적으로 사용되는 약물 부류이다. 골관절염의 해부학적 진행에 미치는 일부 BP의 상기 가능한 치료학적 역할을 평가하기 위해 수행된 각종의 전향적 연구들 중에서, 특히, 빙햄 CO(Bingham CO) (문헌 [Arthritis Rheum 54, 2006, 3494-3507]) 및 스펙토르 TD(Spector TD) 등 (문헌 [Arthritis Research Ther 2005, 7: R625-33])에 의해 수행된 아미노비스포스포네이트 리세드로네이트에 관한 연구가 중요하지만, 이와 관련하여 긍정적인 결과를 제공하지는 못했다. 실제로, 상기 연구의 저자에 따르면, BP로 치료받은 환자군과 위약으로 치료받은 환자군 사이에는 시험된 임의의 투여량 (5, 15, 35 및 50 mg)에서도 통증 증상 치료 효능면에 있어서 어떤 차이도 찾을 수는 없었다.
특히, 스펙토르 TD 등은 치료 후 1년이 경과하였을 때, 리세드로네이트가 미치는 효과에 관하여 수득된 예비 임상 데이터는 그때는 반복되지 않았고, 이는 2년동안의 치료로 확장된 후속된 연구에서 확인되었다는 점을 지적하였다.
그러므로, OA의 치료, 및 특히, OA를 앓는 환자의 통증 증상 및 신체 장애의 치료에서 BP, 및 특히, 아미노비스포스포네이트의 치료학적 사용의 가능성 조차도 실행 가능한 전략법으로 보이지는 않는다.
그러므로, 본 발명의 목적은 관절염 증상, 예컨대, 통증 및 장애를 개선시키기 위하여 관절염 환자의 병증에 대해 작용할 수 있는 효과적인 치료법을 찾는 것이다.
상기 목적은 청구범위 제1항에서 언급된 바와 같이, 골관절염 치료에서 네리드론산 또는 그의 염을 사용함으로써 달성되었다.
특히, 네리드론산 또는 그의 염은 예컨대, 통증 및 장애와 같은 골관절염의 증상 뿐만 아니라, 상기 증상의 발병의 기초가 되는 연골하 골수 병변을 유의적으로 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 골관절염 치료에서 사용하기 위한 상기 네리드론산 또는 그의 염 및 정맥내 투여용의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는, 정맥내로 투여되는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 골관절염 치료에서 사용하기 위한 네리드론산 또는 그의 염을 포함하는, 정맥내 투여용의 바이알 또는 병에 관한 것이다.
추가의 다른 측면에서, 본 발명은 골관절염 치료에서 사용하기 위한 상기 네리드론산 또는 그의 염, 및 근육내 투여용의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는, 근육내로 투여되는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 골관절염 치료에서 사용하기 위한 네리드론산 또는 그의 염을 포함하는, 근육내 투여용의 바이알 또는 병에 관한 것이다.
본 발명의 특징 및 장점은 하기 상세한 설명으로부터, 예시 목적으로 제공되는 실험 실시예로부터, 및 첨부된 도면으로부터 자명해질 것이며, 여기서,
- 도 1은 실시예 1의 연구를 위해 동원된 환자 배분을 보여주는 것이다;
- 도 2는 실시예 1의 연구에 따라 환자 치료를 시작한 후 60일 동안의 VAS 파라미터 추세를 보여주는 것이다.
- 도 1은 실시예 1의 연구를 위해 동원된 환자 배분을 보여주는 것이다;
- 도 2는 실시예 1의 연구에 따라 환자 치료를 시작한 후 60일 동안의 VAS 파라미터 추세를 보여주는 것이다.
따라서, 본 발명은 골관절염 (간단하게, "OA") 치료에서 사용하기 위한 네리드론산 또는 그의 염에 관한 것이다.
특히, 본원 하기에 제시된 실시예로부터도 또한 자명해지는 바와 같이, 네리드론산 또는 그의 염은 예컨대, 통증 및 신체 장애와 같은 골관절염의 증상 뿐만 아니라, 연골하 골수 병변의 크기를 유의적으로 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
그러므로, 놀랍게도, 네리드론산 또는 그의 염은 골관절염을 그에 기인하는 경미한, 중간 정도의 또는 중증의 증상을, 특히, 중간 정도의 또는 중증의 증상을 완화시킴으로써 성공적으로 치료할 수 있는 것으로 판명되었다고 나타났다.
네리드론산 또는 그의 염은 골관절염, 특히, 둔부, 무릎 또는 손의 OA, 특히, 무릎의 OA를 앓는 환자에서 경미한, 중간 정도의 또는 중증의 통증 증상을 성공적으로 치료할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
추가로, 놀랍게도, 네리드론산 또는 그의 염은 관절 강직(joint stiffness)을 완화시킴으로써, 및 운동성 및 신체 기능을 개선시킴으로써 골관절염을 성공적으로 치료할 수 있는 것으로 밝혀졌다고 나타났다.
특히, 네리드론산 또는 그의 염은 둔부, 무릎 또는 손의 OA, 특히, 무릎의 OA를 앓는 환자에서 운동성 및 신체 기능을 개선시킴으로써 관절 강직을 성공적으로 치료할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본원 하기에 제시된 실시예로부터 명백해지는 바와 같이, 네리드론산 또는 그의 염은 심지어 치료 종료 후 50일을 초과한 시점에서도 OA 환자에서 통증 강도 뿐만 아니라, 관절 강직을 유의적으로 감소시키고, 이롭게는 운동성 및 신체 기능을 개선시키는 것으로 밝혀졌다.
네리드론산 또는 그의 염은 급성 고통스러운 질병 발생 동안 OA를 앓는 환자에서 통증을 치료할 수 있다는 것이 추가로 판명되었다.
실제로, 놀랍게도, 관절염 통증 증상과 관련된 골수 병변의 크기 및 정도를 감소시킬 수 있다는 것이 판명된 것으로 나타났다.
본원 하기에 제시된 실시예에서는 네리드론산 또는 그의 염이 핵 자기 공명 (NMR)으로 검출가능한 연골하 골수 병변의 패턴을 성공적으로 개선시킬 수 있다고 밝혀졌다.
본 발명의 목적을 위해, "네리드론산 또는 그의 염"이라는 용어는 비정질 형태 및 결정질 형태, 둘 모두인, 모든 다형 형태 뿐만 아니라, 공-결정질 및 무수, 수화 및 용매화물 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
바람직하게, 상기 네리드론산은 염 형태의 것이다. 상기 네리드론산 염은 알칼리 또는 알칼리토 네리드로네이트 염, 예컨대, 네리드론산 나트륨 또는 네리드론산 칼륨, 네리드로네이트의 4급 암모늄 염 또는 그의 혼합물이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 네리드론산 염은 네리드론산 나트륨이다.
네리드론산 또는 그의 염은 바람직하게는 10-500 mg의 투여량으로 투여되어야 한다.
상기 네리드론산 또는 그의 염은 경구적으로, 근육내로, 정맥내로, 관절내로, 경피적으로, 피하로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
바람직하게, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 정맥내로 투여되어야 한다.
네리드론산 또는 그의 염은 바람직하게는 25-400 mg의 투여량으로 정맥내로 투여되어야 한다. 더욱 바람직하게, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 한 투여와 후속 투여 사이에 적어도 1일의 간격을 두고 적어도 2회에 걸쳐 투여되어야 한다.
본 발명의 목적을 위해, "일"이라는 용어는 24±2시간의 기간을 의미한다. 그러므로, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 매일 투여, 격일 투여 또는 적어도 2일마다 또는 3일마다 투여 및 그 초과의 간격으로 투여하는 것을 포함하는, 투약 요법에 따라 사용될 수 있다.
바람직하게, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 5-15일 동안의 기간에 걸쳐 한 투여와 후속 투여 사이에 적어도 1일의 간격을 두고 적어도 2회에 걸쳐 50-200 mg의 투여량으로 정맥내로 투여되어야 한다.
바람직한 실시양태에서, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 5-15일 동안의 기간에 걸쳐 한 투여와 후속 투여 사이에 적어도 2일의 간격을 두고 적어도 3회에 걸쳐 50-200 mg의 투여량으로 정맥내로 투여되어야 한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 8-12일 동안의 기간에 걸쳐 한 투여와 후속 투여 사이에 2일의 간격을 두고 4회에 걸쳐 70-150 mg의 투여량으로 정맥내로 투여되어야 한다.
대안적으로, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 8-12일 동안의 기간에 걸쳐 한 투여와 후속 투여 사이에 3일의 간격을 두고 4회에 걸쳐 70-150 mg의 투여량으로 정맥내로 투여되어야 한다.
가장 바람직한 실시양태에서, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 10일 동안의 기간에 걸쳐 한 투여와 후속 투여 사이에 3일의 간격을 두고 4회에 걸쳐 90-110 mg의 투여량으로 정맥내로 투여되어야 한다.
더욱더 바람직한 실시양태에서, 상기 네리드론산은 10일 동안의 기간에 걸쳐 한 투여와 후속 투여 사이에 3일의 간격을 두고 4회에 걸쳐 90-110 mg의 투여량으로 정맥내로 투여되는 나트륨 염 (네리드론산 나트륨) 형태의 것이다.
추가로 더욱더 바람직한 실시양태에서, 나트륨 염 (네리드론산 나트륨) 형태의 상기 네리드론산은 10일 동안의 기간에 걸쳐 한 투여와 후속 투여 사이에 3일의 간격을 두고 4회에 걸쳐 100 mg의 네리드론산의 투여량으로 정맥내로 투여되어야 한다. 상기 방식에서, 정맥내 투여는 치료 1, 4, 7 및 10일째 수행될 수 있다.
하기 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이, 무작위화된 대조군 연구의 결과를 통해 네리드론산 나트륨이 OA 환자를 치료하는 데 효과적으로 사용될 수 있다는 것이 입증되었다. 특히, 상기 연구의 결과를 통해 네리드론산 나트륨이 OA 환자에서 경미한, 중간 정도의 또는 중증의 통증 증상을, 및 더욱더 구체적으로, 중간 정도의 또는 중증의 증상을 감소시키는 데 효과적으로 사용될 수 있다는 것이 입증되었다.
구체적으로, 네리드론산 나트륨은 기초 VAS가 ≥ 30 mm (30 mm 이상)인 OA 환자에서 통증 증상을 감소시키는 데 효과적으로 사용될 수 있다.
구체적으로, 정맥내로 투여된 네리드론산 나트륨 과정은 OA 환자를 치료하는 데, 및 OA 환자에서 경미한, 중간 정도의 또는 중증의 통증 증상을 감소시키는 데 효과적으로 사용될 수 있다.
특히, 상기 연구를 통해 정맥내로 투여된 네리드론산 나트륨 과정이 무릎에서 증상을 보이는 OA를 앓는 환자에서 통증 강도를 감소시키는 것으로 입증되었다. 상기 연구를 통해서 또한 오직 위약으로만 치료받은 환자와 비교하였을 때, 네리드론산 나트륨으로 치료받은 환자에서 BML의 크기 및 정도가 유의적으로 감소되었다는 것도 입증되었다. 즉, 네리드론산 나트륨은 급성 고통스러운 질병 발생을 겪고 있는 OA 환자를 치료하고, 이로써, 골수 병변의 정도를 감소시키는 데 효과적으로 사용될 수 있다.
추가로, 네리드론산 나트륨을 이용하여 OA 환자를 치료함으로써 심지어는 치료 종료 후 50일을 초과한 시점에서도 효과적으로 및 장기간 지속적으로 증상을 치료할 수 있었고, 이로써, 통증을 조절할 수 있었다는 것이 상기 연구를 통해 입증되었다.
그러므로, 골관절염 치료에서, 특히, OA 환자에서의 경미한, 중간 정도의 또는 중증의 통증 증상 치료에서 본 발명을 사용함으로써 달성된 유익한 결과는 명백하며, 특히, 상기 결과는 BP, 특히, 아미노비스포스포네이트, 예컨대, 리세드로네이트와 관련된 선행 기술에 비춰 볼 때 예상하지 못했던 것임을 고려해 보면 그러하다.
바람직한 실시양태에서, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 네리드론산 또는 그의 염의 수용액 형태의 것이다. 상기 수용액은 바람직하게 등장성 또는 저장성, 더욱더 바람직하게, 저장성이다.
상기 네리드론산 또는 그의 염은 추가로 바람직하게는 바이알 또는 병, 바람직하게, 유리 바이알 또는 병 중 1-10 ml의 수용액을 포함하는 단위 용량으로서 존재한다. 바람직하게, 상기 단위 용량은 바이알 또는 병 중 2, 5 또는 8 ml의 수용액을 포함한다.
바람직하게, 상기 단위 용량은 70-150 mg의 네리드론산 또는 그의 염을 포함한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 상기 단위 용량은 100 mg의 네리드론산을 포함하거나, 또는 100 mg의 네리드론산에 대한 등가량으로 그의 염을 포함한다.
그러므로, 그의 추가 측면에 따라, 본 발명은 또한 골관절염 치료에서 사용하기 위한 네리드론산 또는 그의 염을 포함하는 정맥내 투여용의 바이알 또는 병에 관한 것이다.
바람직하게, 상기 바이알 또는 병은 70-150 mg의 네리드론산 또는 그의 염의 단위 용량을 포함한다.
더욱 바람직하게, 상기 바이알 또는 병은 100 mg의 네리드론산을 포함하거나, 또는 100 mg의 네리드론산에 대한 등가량으로 그의 염을 포함한다.
이롭게는, 상기 바이알 또는 병은 즉석식 형태의 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 골관절염 치료에서 사용하기 위한 상기 네리드론산 또는 그의 염, 및 경구, 근육내, 정맥내, 관절내, 경피, 피하 또는 국소 투여용의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
구체적으로, 상기 네리드론산 또는 그의 염, 및 경구, 근육내, 정맥내, 관절내, 경피, 피하 또는 국소 투여용의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 상기 제약 조성물은 둔부, 무릎 또는 손의 골관절염 치료에서 사용하기 위한 것이며, 바람직하게, 이는 무릎의 골관절염 치료에서 사용하기 위한 것이다.
바람직하게, 상기 제약 조성물은 정맥내로 투여되어야 하고, 골관절염 치료에서 사용하기 위한 상기 네리드론산 또는 그의 염, 및 정맥내 투여용의 제약상 허용되는 비히클을 포함한다.
정맥내 투여용으로 적합한 제약상 허용되는 비히클은 예를 들어, pH 조정제, 등장성 조절제, 안정제, 킬레이팅제, 보존제 및 항산화제를 포함한다.
바람직한 pH 조정제는 시트르산, 시트르산 나트륨, 아세트산나트륨, 붕산, 붕산나트륨, 중탄산나트륨, 인산 및 그의 염, 더욱더 바람직하게 시트르산 및 시트르산 나트륨 (시트레이트 완충제) 및 중탄산나트륨이다.
등장성 조절제 중에서, 염화나트륨이 바람직하다.
안정제 중에서, 만닛톨, 덱스트란 또는 그의 혼합물이 바람직하다.
킬레이팅제 중에서, EDTA 또는 그의 염, 예컨대, 소듐 EDTA가 바람직하다.
항산화제 중에서, 소듐 메타비술파이트, 포타슘 메타비술파이트, 소듐 비술파이트, 부틸화된 히드록시 아니솔 (BHA), 부틸화된 히드록시 톨루엔 (BHT), 아스코르브산 및 아스코르브산 나트륨이 바람직하다.
보존제 중에서, 벤질 알콜, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤이 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, 정맥내로 투여되는 상기 제약 조성물은 골관절염 치료에서 사용하기 위한 네리드론산 나트륨, 시트레이트 완충제 및 염화나트륨을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 정맥내로 투여되는 상기 제약 조성물은 골관절염 치료에서 사용하기 위한 네리드론산 나트륨, 중탄산나트륨 및 염화나트륨을 포함한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 정맥내로 투여되는 상기 제약 조성물에서, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 골관절염 치료에서 사용하기 위해 존재하는 유일의 활성 성분이다.
대안적으로, 정맥내로 투여되는 상기 제약 조성물은 골관절염 치료에서 사용하기 위한 상기 네리드론산 또는 그의 염, 및 정맥내 투여용의 제약상 허용되는 비히클로 이루어진다.
바람직하게, 제약 조성물은 수용액 형태의 것이다. 상기 수용액은 바람직하게 등장성 또는 저장성, 더욱더 바람직하게, 저장성이다.
상기 제약 조성물은 추가로 바람직하게 바이알 또는 병, 바람직하게 유리 바이알 또는 병 중 1-10 ml의 수용액을 포함하는 단위 용량으로서 존재한다. 바람직하게, 상기 단위 용량은 바이알 또는 병 중 2, 5 또는 8 ml의 수용액을 포함한다.
바람직하게, 상기 단위 용량은 70-150 mg의 네리드론산 또는 그의 염을 포함한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 상기 단위 용량은 100 mg의 네리드론산을 포함하거나, 또는 100 mg의 네리드론산에 대한 등가량으로 그의 염을 포함한다.
추가 측면에 따라, 그러므로, 본 발명은 또한 골관절염 치료에서 사용하기 위한 네리드론산 또는 그의 염을 포함하는 정맥내 투여용의 바이알 또는 병에 관한 것이다.
바람직하게, 상기 바이알 또는 병은 70-150 mg의 네리드론산 또는 그의 염인 단위 용량을 포함한다.
더욱 바람직하게, 상기 바이알 또는 병은 100 mg의 네리드론산을 포함하거나, 또는 100 mg의 네리드론산에 대한 등가량으로 그의 염을 포함한다.
이롭게는, 상기 바이알 또는 병은 즉석식 형태의 것이다.
바람직하게, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 골관절염 치료에서 사용하기 위한 네리드론산 나트륨이다.
더욱 바람직하게, 상기 바이알 또는 병은 골관절염 치료에서 사용하기 위한 네리드론산 나트륨의 정맥내 투여를 위한 것이다.
대안적으로, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 근육내로 투여되어야 한다.
네리드론산 또는 그의 염은 바람직하게는 10-100 mg의 투여량으로 근육내로 투여되어야 한다.
바람직하게, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 15-50 mg의 투여량으로, 더욱 바람직하게, 25 mg의 네리드론산의 투여량으로, 또는 등가 투여량의 그의 염, 바람직하게, 네리드론산 나트륨으로 근육내로 투여되어야 한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 1-30일 동안에 1 내지 20회에 걸쳐 15-50 mg의 투여량으로 근육내로 투여되는 네리드론산 나트륨이다.
가장 바람직한 실시양태에서, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 1-16일 동안에 1 내지 16회에 걸쳐 25 mg의 네리드론산의 투여량으로 근육내로 투여되는 네리드론산 나트륨이다.
추가의 다른 측면에서, 본 발명은 근육내로 투여되는 제약 조성물에 관한 것으로, 골관절염 치료에서 사용하기 위한 상기 네리드론산 또는 그의 염, 및 근육내 투여용의 제약상 허용되는 비히클을 포함한다.
근육내 투여용으로 적합한 제약상 허용되는 비히클은 예를 들어, pH 조정제, 등장성 조절제, 안정제, 킬레이팅제, 보존제 및 항산화제를 포함한다.
바람직한 pH 조정제는 시트르산, 시트르산 나트륨, 아세트산나트륨, 붕산, 붕산나트륨, 중탄산나트륨, 인산 및 그의 염, 더욱더 바람직하게 시트르산 및 시트르산 나트륨 (시트레이트 완충제) 및 중탄산나트륨이다.
등장성 조절제 중에서, 염화나트륨이 바람직하다.
안정제 중에서, 만닛톨, 덱스트란 또는 그의 혼합물이 바람직하다.
킬레이팅제 중에서, EDTA 또는 그의 염, 예컨대, 소듐 EDTA가 바람직하다.
항산화제 중에서, 소듐 메타비술파이트, 포타슘 메타비술파이트, 소듐 비술파이트, 부틸화된 히드록시 아니솔 (BHA), 부틸화된 히드록시 톨루엔 (BHT), 아스코르브산 및 아스코르브산 나트륨이 바람직하다.
보존제 중에서, 벤질 알콜, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤이 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, 근육내로 투여되는 상기 제약 조성물은 골관절염 치료에서 사용하기 위한 네리드론산 나트륨, 시트레이트 완충제 및 염화나트륨을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 근육내로 투여되는 상기 제약 조성물은 골관절염 치료에서 사용하기 위한 네리드론산 나트륨, 중탄산나트륨 및 염화나트륨을 포함한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 근육내로 투여되는 상기 제약 조성물에서, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 골관절염 치료에서 사용하기 위해 존재하는 유일의 활성 성분이다.
대안적으로, 근육내로 투여되는 상기 제약 조성물은 골관절염 치료에서 사용하기 위한 상기 네리드론산 또는 그의 염, 및 근육내 투여용의 제약상 허용되는 비히클로 이루어진다.
바람직하게, 제약 조성물은 네리드론산 또는 그의 염의 수용액 형태의 것이다. 상기 수용액은 바람직하게 등장성 또는 저장성, 더욱더 바람직하게, 저장성이다.
상기 제약 조성물은 추가로 바람직하게 바이알 또는 병, 바람직하게 유리 바이알 또는 병 중 1-10 ml의 수용액을 포함하는 단위 용량으로서 존재한다. 바람직하게, 상기 단위 용량은 바이알 또는 병 중 2, 5 또는 8 ml의 수용액을 포함한다.
바람직하게, 상기 단위 용량은 10-100 mg의 네리드론산 또는 그의 염을 포함한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 상기 단위 용량은 25 mg의 네리드론산을 포함하거나, 또는 25 mg의 네리드론산에 대한 등가량으로 그의 염을 포함한다.
그의 추가 측면에 따라, 그러므로, 본 발명은 또한 골관절염 치료에서 사용하기 위한 네리드론산 또는 그의 염을 포함하는 근육내 투여용의 바이알 또는 병에 관한 것이다.
이롭게는, 상기 바이알 또는 병은 즉석식 형태의 것이다.
바람직하게, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 골관절염 치료에서 사용하기 위한 네리드론산 나트륨이다.
더욱 바람직하게, 상기 바이알 또는 병은 골관절염 치료에서 사용하기 위한 네리드론산 나트륨의 근육내 투여를 위한 것이다.
대안적으로, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 경구적으로 또는 설하로 투여되어야 한다.
추가의 다른 측면에서, 본 발명은 경구적으로 또는 설하로 투여되는 제약 조성물에 관한 것으로, 골관절염 치료에서 사용하기 위한 상기 네리드론산 또는 그의 염, 및 경구 또는 설하 투여용의 제약상 허용되는 비히클을 포함한다.
경구 또는 설하 투여용으로 적합한 제약상 허용되는 비히클은 예를 들어, 천연 전분, 부분적으로 가수분해된 전분, 락토스, 글루코스, 수크로스, 만닛톨, 소르비톨, 셀룰로스 및 그의 유도체, 미정질 셀룰로스 및 그의 유도체, 인산칼슘, 탄산칼슘, 황산칼슘, 스테아르산 마그네슘, 말토덱스트린, 젤라틴, 트라가칸트 검, 아라비아 검, 크산탄 검, 탈크, 실리카, 콜로이드성 실리카, 침전 실리카, 규산 마그네슘, 규산 알루미늄, 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 메타크릴레이트 공중합체, 및 그의 혼합물이다.
경구 또는 설하 투여용의 상기 조성물은 분제, 캡슐제, 정제, 소형-정제, 미세-정제, 과립제, 미세과립제, 펠릿, 다중미립자 또는 미분화된 입자 형태일 수 있다. 대안적으로, 액체 형태, 즉, 적합한 제약상 허용되는 용매를 포함하는 액제, 분산제 또는 현탁제일 수 있다.
상기 기술된 모든 제약 조성물은 투여 경로에 따라 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
i) 네리드론산 또는 그의 염을 제공하는 단계,
ii) 골관절염을 앓는 환자에게 치료학상 유효량의 상기 네리드론산 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 골관절염 치료 방법 또한 기술한다.
단계 i)에서, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 상기 기술된 바와 같이, 네리드론산 또는 그의 염의 수용액 형태일 수 있다.
바람직하게, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 바이알 또는 병 중 1-10 ml의 수용액을 포함하는 단위 용량으로서 제공된다.
네리드론산 또는 그의 염의 사용에 대하여 유익하고, 바람직한 것으로 상기 기술된 측면들은 모두 유사하게 유익하고, 바람직한 것으로 이해되어야 한다.
특히, 상기 방법을 통해 골관절염을 앓는 환자에서 골관절염의 통증 증상을 완화시킬 수 있다.
바람직하게, 단계 ii)에서, 골관절염을 앓는 환자에게 치료학상 유효량의 네리드론산 또는 그의 염을 투여하여 골관절염에 기인하는 경미한, 중간 정도의 또는 중증의 증상, 특히, 중간 정도의 또는 중증의 증상을 완화시킨다.
특히, 상기 투여는 둔부, 무릎 또는 손의 골관절염, 특히, 무릎의 OA를 앓는 환자에서 경미한, 중간 정도의 또는 중증의 통증 증상을 완화시킨다.
구체적으로, 상기 투여는 기초 VAS가 ≥ 30 mm (30 mm 이상)인 OA 환자에서 통증 증상을 효과적으로 감소시킨다.
이롭게는, 상기 투여는 환자의 관절 강직을 완화시키고, 운동성 및 신체 기능을 개선시킨다.
네리드론산 또는 그의 염의 투여는 심지어 치료 종료 후 50일을 초과한 시점에서도 OA 환자에서 통증 강도 뿐만 아니라, 관절 강직을 감소시키고, 이롭게는 운동성 및 신체 기능을 개선시킨다.
더욱 바람직하게, 상기 투여는 급성 고통스러운 질병 발생 동안 OA 환자에서 통증을 완화시킨다.
추가로, 네리드론산 또는 그의 염의 투여는 특히, 무릎의 OA 사례에서 관절염에 의해 유발된 통증 증상과 관련된 골수 병변의 크기 및 정도를 감소시킨다.
i) 상기 기술된 바와 같은 네리드론산 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 단계,
ii) 골관절염을 앓는 환자에게 치료학상 유효량의 상기 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 골관절염 치료 방법 또한 기술한다.
단계 i)에서, 상기 제약 조성물은 상기 기술된 바와 같이, 네리드론산 또는 그의 염의 수용액 형태일 수 있다.
바람직하게, 상기 제약 조성물은 바이알 또는 병 중 1-10 ml의 네리드론산 또는 그의 염의 수용액을 포함하는 단위 용량으로서 제공된다.
네리드론산 또는 그의 염의 제약 조성물에 대하여 유익하고, 바람직한 것으로 상기 기술된 측면들은 모두 유사하게 유익하고, 바람직한 것으로 이해되어야 한다.
특히, 상기 방법을 통해 골관절염을 앓는 환자에서 골관절염의 통증 증상을 완화시킬 수 있다.
바람직하게, 골관절염을 앓는 환자에게 치료학상 유효량의, 네리드론산 또는 그의 염의 제약 조성물을 투여하여 골관절염에 기인하는 경미한, 중간 정도의 또는 중증의 증상, 특히, 중간 정도의 또는 중증의 증상을 완화시킨다.
특히, 상기 투여는 둔부, 무릎 또는 손의 골관절염, 특히, 무릎의 OA를 앓는 환자에서 경미한, 중간 정도의 또는 중증의 통증 증상을 완화시킨다.
구체적으로, 상기 투여는 기초 VAS가 ≥ 30 mm (30 mm 이상)인 OA 환자에서 통증 증상을 효과적으로 감소시킨다.
이롭게는, 상기 투여는 환자의 관절 강직을 완화시키고, 운동성 및 신체 기능을 개선시킨다.
네리드론산 또는 그의 염의 제약 조성물의 투여는 심지어 치료 종료 후 50일을 초과한 시점에서도 OA 환자에서 통증 강도 뿐만 아니라, 관절 강직을 감소시키고, 이롭게는 운동성 및 신체 기능을 개선시킨다.
더욱 바람직하게, 상기 투여는 급성 고통스러운 질병 발생 동안 OA 환자에서 통증을 완화시킨다.
추가로, 네리드론산 또는 그의 염의 제약 조성물의 투여는 특히, 무릎의 OA 사례에서 관절염에 의해 유발된 통증 증상과 관련된 골수 병변의 크기 및 정도를 감소시킨다.
네리드론산 또는 그의 염의 사용에 대하여 바람직하고, 유익한 것으로 확인된 모든 측면은 제약 조성물, 바이알, 병, 단위 용량 및 그의 각 용도에 대해서 뿐만 아니라, 골관절염 치료 방법에 대해서도 또한 유사하게 바람직하고, 유익한 것으로 간주되어야 함을 이해하여야 한다.
네리드론산 또는 그의 염, 제약 조성물, 바이알, 병, 단위 용량 및 그의 각 용도 뿐만 아니라, 상기 언급된 골관절염 치료 방법의 사용에 관한 바람직한 측면의 모든 조합도 또한 기술된 바와 같이 추가로 이해된다.
하기는 예시 목적으로 제공되는 본 발명의 실험 실시예이다.
실시예
본 무작위화된, 이중 맹검, 위약 대조군 연구의 목적은 급성 고통스러운 무릎 골관절염 (OA) 환자에서 통증을 조절함에 있어 정맥내 네리드로네이트의 효능을 사정하는 것이었다.
환자
2013년 3월부터 2014년 1월까지, 최근 무릎 통증이 발병된 50세 초과의 환자 96명을 스크리닝하였다. 상기 환자는 골 및 관절 질환 전문 3차 의료 센터의 응급 병동 및 정형 외과 및 류머티즘 외래환자 출신이었다. 68명의 환자는 하기 포함 기준을 충족시킬 때 동원 자격이 있는 것으로 간주되었다: 1) 미국 류마티스 학회(American College of Rheumatology) 진단 기준을 충족시키는 무릎 OA; 2) 경골대퇴골 관절(tibiofemoral joint)에서 방사선학적 켈그렌-로렌스(Kellgren-Lawrence) 등급 점수 ≥ 2; 3) 3개월 이내 발병되고, 적어도 2주 만큼 계속해서 지속된 무릎 통증; 4) 범위가 0 (통증 없음) 내지 100 mm (최대 통증)인 허스키슨(Huskisson)의 시각적 아날로그 척도 상에서 30 mm 초과인 통증 강도; 5) 큰 BML (국제 기준에 따라 > 1 cm)을 보이는 무릎 MR 스캔. 배제 기준은 염증성 또는 대사 질환의 존재; 통상의 실험실 이상 (변경되었다면, 정맥내로 BP로 치료받은 환자에서 유해 사례의 위험을 증가시킬 수 있는, 칼슘혈증, 및 사구체 여과율 포함)의 존재; BP를 이용한 선행 치료; MRI 스캔을 통한 상당한 관절 삼출액의 증거, 골괴사를 제안하는 연골하 골 관절 프로파일의 형태학적 변경 및/또는 활액낭염 또는 건염의 증거; 특정의 외상 사례와 관련된 통증 발병과 관련이 있었다. 동원 시점에, 68명 중 58명의 환자 (85.3%)가 지난 3개월 이내에 통증 조절을 위해 약물 복용 중이거나, 또는 복용했었다. 환자는 연구 전 기간 동안 어떤 진통제 또는 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID)도 복용하지 말라는 요청을 받았다. 모든 환자는 동의서를 제출하였다. 본 연구는 이 연구를 수행한 병원의 윤리 위원회(Ethics Committee)의 승인을 받았다.
연구 디자인
등록 후, 환자를 바이알 8 ml 중 위약 또는 네리드론산 나트륨 (아비오젠(Abiogen: 이탈리아 피하)) 100 mg을 받도록 1:1의 동일한 존재비로 무작위화하였다. 네리드론산 나트륨 및 위약, 둘 모두 500 ml의 등장성 염수 용액 중에 희석시키고, 아침에 2시간 동안에 걸쳐 주입하였다. 치료는 1일째 (1차 주입)를 시작으로 하여 10일째 (4차 주입) 종료되는 것으로, 매 3일마다 4회에 걸쳐 수행하였다. 주입 전 기간 동안에 걸쳐, 각 주입 전에 혈청 칼슘을 검정하였다. 상기 값을 4.2 g/dL의 알부민 값에 대해 조정하였다. 1차 주입으로부터 60일 (57-66일) 경과 후, 최종의 임상적 사정을 수행하였다. 연구 종료 후 2개월째, 통증의 가능한 재발 및 진통제 약물 및/또는 NSAID의 가능한 재개에 대해 전화상으로 환자를 인터뷰하였다.
무릎 자기 공명 영상화
치료 시작 전 (1-7일) 및 연구 종료시 (58-69일째) 각 환자에 대한 표적 무릎의 고해상도 3차원 MRI를 수득하였다. 모든 MR 영상은 환자 치료에 대하여 맹검화된 숙련된 근골격 방사선 전문의에 의해 평가하였다. 모든 MR 검사는 전용 무릎 코일을 사용하여 1.5 T 스캐너 (마그네톰 에스프리(Magnetom Espree), 지멘스(Siemens))로 수행하였다. 18 cm의 관측 시야(FOV) 및 256x256의 획득 행렬을 이용하여 시상면, 관상면 및 횡단면 상에서 영상화를 수행하였다. MR 프로토콜은 시상면, 관상면 및 횡단면 상에서 스핀 에코 (SE) T1-가중 시퀀스 (반복 시간 TR 580 ms, 에코 시간 TE 12 ms, 평균 신호수 2, 두께 3.0 mm, 인터섹션 갭 0.5 mm); 시상면, 및 횡단면 상에서 SE T2-가중 시퀀스 (TR 4.000 ms, TE 30/100 ms, 획득 신호 1, 두께 3.0 mm, 인터섹션 갭 0.5 mm); 관상면 상에서 지방/억제된 PD-가중 시퀀스 (TR 2800 ms, TE 40 ms, 획득 신호 1, 두께 3.0 mm, 인터섹션 갭 0.5 mm)를 포함하였다. 연골하 BML은 지방 억제된 T2-가중 영상 상에서 신호 강도가 증가된 영역으로 확인되었다. 무릎 OA에 대한 전체 기관 MRI 점수(Whole-Organ MRI score)를 이용하여 골수 부종에 대한 점수를 부여하였다. 구체적으로, BML은 내측 및 외측 경골대퇴골 구획의 각 10개의 하위 영역에서, 및 슬개대퇴 구획(patellofemoral compartment)의 각 4개의 하위 영역에서 0-3인 것으로 코딩되었다. 각 하위 영역의 경우, 병변 정도는 WORMS 척도를 따라 사정되었다: 0 = 부종 부재; 1 = 25% 미만; 2 = 25-50%; 3 ≥ 50%.
측정
본 연구의 1차 결과는 연구에 따른 네리드론산 나트륨 군과 위약군 사이의 통증 강도 변화의 사정 및 비교였다. 이환된 무릎의 통증을 1일째 (T0), 마지막 주입 당일 (10일째; T1), 및 50일 후 (T2) VAS (0-100)에 의해 측정하였다. 2차 종점으로서, 하기 임상 사정을 수행하였다: 웨스턴 온타리오 및 맥마스터 대학 골관절염 지수(Western Ontario and MacMaster Universities Osteoarthritis Index: WOMAC) 통증 설문지; 맥길(McGill) 통증 설문지 및 환자의 기능 상태를 사정하는 36-문항의 약식 건강 조사(36-Item Short Form Health Survey: SF-36) 설문지. 상기의 모든 수단은 T0 및 T2에 수행하였다. 추가의 종점으로서, 치료 이전 및 T2에서의 WORMS 점수 변화를 측정하였다.
결과
68명의 환자를 동원하고, 네리드론산 나트륨 또는 위약으로 치료하는 것으로서 동등한 2개 군 (환자 34명씩)으로 무작위화하였다. 개시 시점에 상기 2개 군은 인구 통계학적 특징 및 임상적 특징에 있어 균형을 이루었다 (하기 표 1).
통증 발병 이후 경과한 시간만이 위약군에서 약간, 그러나, 유의적으로 더 짧았다. 56명의 환자가 본 연구를 완료하였다. 네리드론산 나트륨 군 중 1명의 환자가 1차 주입 후 유해 사례 (급성기 반응)로 인해 동의를 철회하였고, 환자 1명은 마지막 임상 평가 이전에 진통제를 재개하였는 바, 이에 배제되었다. 위약군 중 8명의 환자가 연구 동안 진통제 또는 NSAID 치료를 재개하였는 바, 이에 배제되었고 (7명의 환자), 환자 1명은 치료 후 50일 경과 후 평가를 위해 복귀하는 것을 거절하였다. 2명의 환자 (네리드론산 나트륨 군 중 1명 및 위약군 중 1명)는 연구 종료 시점에 수행된 MRI에서 가능한 골괴사를 연상시키는 관절 골 프로파일 변경을 연상시키는 특징 (대퇴골 관절구(femoral condyle) 표면의 평편화/함몰)을 보였는 바, 이에 배제되었다. 환자 분포는 도 1에 제시되어 있다.
최종 주입 당일 VAS 점수를 사정하였을 때, 비록 네리드론산 나트륨 군에서 더욱 큰 유의적인 차이가 관찰되기는 하였지만, 기준값과 비교하였을 때, 2개 군 모두 유의적인 감소를 보였다 (도 2). VAS 점수는 네리드론산 나트륨 군에서는 59.0±14.7에서 30.4±15.6 (p<0.001)으로 변경되었지만, 위약군에서는 64.8±16.9에서 55.4±17.4 (p = 0.04)로 감소하였다. 최종 주입 당일 수행된 상기 2개 군 사이의 비교 결과, 네리드론산 나트륨으로 치료받은 환자 군에서 유의적으로 더 큰 감소가 나타났다 (p<0.001).
추후 50일 경과 후, 위약군에서는 VAS 점수의 추가 개선은 관찰되지 않았고 (도 2), 다른 임상 척도에 있어서 위약군에서는 치료 전후에 어떤 변화도 나타나지 않았다 (하기 표 2).
최종 임상 평가시, 네리드론산 나트륨 군은, VAS 점수가 9.4±10.8로 하락한 것으로 (T0 및 T1 값 둘 모두에 대하여 p<0.001), 추가의 유의적인 통증 개선을 보였다. 또한, 기준값과 비교하였을 때 및 위약으로 치료받은 환자와 비교하였을 때, 이 둘 모두의 경우에서 다른 통증 및 기능적 등급 지수도 유의적인 감소를 나타내었다 (표 2).
T2에 재평가된 WORMS 점수는 오직 네리드론산 나트륨 군에서만 병변 크기의 유의적인 축소를 나타내었고 (6.3±3.0에서 3.7±4.2로; p=0.01), 반면, 위약으로 치료받은 군에서는 어떤 유의적인 변화도 관찰되지 않았다 (표 2). 네리드론산 나트륨으로 치료받은 환자에서의 임상 변수에 대한 다변량 회귀 분석 결과, 최종 주입 당일 (T1) 관찰된 VAS 감소와 연구 종료 시점에 관찰된 VAS 감소 사이에 유의성에 가까운 상관관계가 있는 것으로 입증되었다 (β = 0.452, p = 0.01). 최종 임상 평가 후 2개월이 경과한 시점에 전화상으로 환자를 인터뷰하였을 때, 위약으로 치료받은 25명의 환자 중 18명이 (즉, 72% 정도로 많은 환자가) 진통제 약물 또는 NSAID를 재개한 반면, 네리드론산 나트륨으로 치료받은 31명의 환자 중 단 4명만이 (즉, 단 12.9%만이) 진통제 약물 또는 NSAID를 이용하는 대증 요법을 재개하였다.
그러므로, 본 무작위화된 대조군 연구의 결과는 네리드론산 나트륨이 OA 환자를 치료하는 데 효과적으로 사용될 수 있다는 증거를 제공한다.
특히, 본 연구 결과를 통해 네리드론산 나트륨이 OA 환자에서 경미한, 중간 정도의 또는 중증의 통증 증상을, 구체적으로, OA 환자에서 중간 정도의 또는 중증의 증상을 감소시키는 데 효과적으로 사용될 수 있다는 것이 입증되었다.
구체적으로, 네리드론산 나트륨은 기초 VAS가 ≥ 30 mm (30 mm 이상)인 OA 환자에서 통증 증상을 감소시키는 데 효과적으로 사용될 수 있다.
구체적으로, 정맥내로 투여된 네리드론산 나트륨 과정이 OA 환자를 치료하는 데, 및 특히, OA 환자에서 경미한, 중간 정도의 또는 중증의 통증 증상을, 및 구체적으로, 중간 정도의 또는 중증의 증상을 감소시키는 데 효과적으로 사용될 수 있다.
특히, 본 연구에서는 정맥내로 투여된 네리드론산 나트륨 과정이 무릎에서 증상을 보이는 OA를 앓는 환자에서 통증 강도를 감소시킨다는 것이 입증되었다.
본 연구에서는 또한 위약으로 치료받은 환자와 비교하였을 때, 네리드론산 나트륨으로 치료받은 환자에서 BML의 크기 및 정도가 유의적으로 감소되었다는 것도 입증되었다.
즉, 네리드론산 나트륨은 골수 병변의 정도를 감소시키면서, 급성 고통스러운 질병 발생을 겪고 있는 OA 환자를 치료하는 데 효과적으로 사용될 수 있다.
마지막으로, 본 연구에서는 네리드론산 나트륨을 이용하여 OA 환자를 치료함으로써 적어도 치료 종료 후 50일을 초과한 시점까지도 효과적으로 및 장기간 지속적으로 증상을 치료할 수 있었고, 이로써, 통증을 조절할 수 있었다는 것이 입증되었다.
그러므로, 골관절염 치료에서, 특히, OA 환자에서의 경미한, 중간 정도의 또는 중증의 통증 증상 치료에서 본 발명에 의해 달성된 유익한 결과는 상기 기술 내용으로부터 명백하며, 특히, 상기 결과는 BP, 특히, 아미노비스포스포네이트, 예컨대, 리세드로네이트와 관련된 선행 기술에 비춰 볼 때 예상하지 못했던 것임을 고려해 보면 그러하다.
Claims (29)
- 네리드론산 또는 그의 염을 포함하는, 골관절염 치료에 사용하기 위한 제약 조성물로서, 골관절염 치료는 골수 병변의 크기 및 정도를 감소시킴으로써 관절 통증의 통증 총체증상(pain symptomatology)을 완화시키는 것을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 골관절염 치료는 급성의 고통스러운 질병 발생( pousses ) 동안 골관절염 환자에서 골수 병변의 크기 및 정도를 감소시킴으로써 관절 통증의 통증 총체증상을 완화시키는 것을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 골관절염 치료는 관절 강직을 완화시키고 운동성 및 신체 기능을 개선시키는 것을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 골관절염 치료는 상기 치료 개시 10일 후 골수 병변의 크기 및 정도를 감소시킴으로써 관절 통증의 통증 총체증상을 완화시키는 것을 포함하는, 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 네리드론산의 염은 네리드론산 나트륨인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 10-500 mg의 투여량으로 투여되는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 경구적으로, 근육내로, 정맥내로, 관절내로, 경피적으로, 피하로 또는 국소적으로 투여되는 제약 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 정맥내로 투여되는 제약 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 한 투여와 후속 투여 사이에 적어도 1일의 간격을 두고 적어도 2회에 걸쳐 25-400 mg의 투여량으로 정맥내로 투여되는 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 5-15일의 기간 동안 한 투여와 후속 투여 사이에 적어도 1일의 간격을 두고 적어도 2회에 걸쳐 50-200 mg의 투여량으로 정맥내로 투여되는 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 8-12일의 기간 동안 한 투여와 후속 투여 사이에 2일의 간격을 두고 4회에 걸쳐 70-150 mg의 투여량으로 정맥내로 투여되는 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 8-12일의 기간 동안 한 투여와 후속 투여 사이에 3일의 간격을 두고 4회에 걸쳐 70-150 mg의 투여량으로 정맥내로 투여되는 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 10일의 기간 동안 한 투여와 후속 투여 사이에 3일의 간격을 두고 4회에 걸쳐 90-110 mg의 투여량으로 정맥내로 투여되는 제약 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 네리드론산의 염은 10일의 기간 동안 한 투여와 후속 투여 사이에 3일의 간격을 두고 4회에 걸쳐 90-110 mg의 투여량으로 정맥내로 투여되는 네리드론산 나트륨인 제약 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 네리드론산의 염은 10일의 기간 동안 한 투여와 후속 투여 사이에 3일의 간격을 두고 4회에 걸쳐 100 mg의 네리드론산에 등가인 투여량으로 정맥내로 투여되는 네리드론산 나트륨인 제약 조성물.
- 제15항에 있어서, 네리드론산 나트륨은 1, 4, 7 및 10일째 정맥내로 투여되는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 경구, 근육내, 정맥내, 관절내, 경피, 피하 또는 국소 투여용의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물.
- 제17항에 있어서, 네리드론산 나트륨, 염화나트륨, 시트르산 및 시트르산 나트륨을 포함하는 정맥내로 투여되는 제약 조성물.
- 제17항에 있어서, 네리드론산 나트륨, 염화나트륨, 및 중탄산나트륨을 포함하는 정맥내로 투여되는 제약 조성물.
- 제17항에 있어서, 바이알 또는 병 속에 1-10 ml의 수용액을 포함하는 단위 용량으로서 존재하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 정맥내 투여용 바이알 또는 병.
- 제21항에 있어서, 70-150 mg의 네리드론산 또는 그의 염의 단위 용량을 포함하는 바이알 또는 병.
- 제22항에 있어서,
100 mg의 네리드론산을 포함하거나; 또는
100 mg의 네리드론산에 대한 등가량으로 네리드론산의 염을 포함하는 바이알 또는 병. - 제21항에 있어서, 상기 네리드론산의 염은 네리드론산 나트륨인 바이알 또는 병.
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염화나트륨, 시트르산 및 시트르산 나트륨을 추가로 포함하거나; 또는
염화나트륨 및 중탄산나트륨을 추가로 포함하는 바이알 또는 병. - 제7항에 있어서, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 근육내로 투여되는 제약 조성물.
- 제26항에 있어서, 상기 네리드론산 또는 그의 염이 10-100 mg의 투여량으로 근육내로 투여되는 제약 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 네리드론산의 염은 25 mg의 네리드론산에 등가인 투여량으로 근육내로 투여되는 네리드론산 나트륨인 제약 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 네리드론산 또는 그의 염은 경구적으로 또는 설하로 투여되는 제약 조성물.
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