KR102590457B1 - 복부 ct용 경구 음성 조영제 - Google Patents
복부 ct용 경구 음성 조영제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102590457B1 KR102590457B1 KR1020197028273A KR20197028273A KR102590457B1 KR 102590457 B1 KR102590457 B1 KR 102590457B1 KR 1020197028273 A KR1020197028273 A KR 1020197028273A KR 20197028273 A KR20197028273 A KR 20197028273A KR 102590457 B1 KR102590457 B1 KR 102590457B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- foam
- weight
- liquid phase
- contrast
- contrast agent
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 161
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 title claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 98
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 claims abstract description 57
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims abstract description 50
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 40
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 claims abstract description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000004872 foam stabilizing agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000006265 aqueous foam Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 54
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 45
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 30
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 30
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 30
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 29
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 23
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 23
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 claims description 22
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 19
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 17
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 16
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 13
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 11
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 11
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 claims description 9
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009557 abdominal ultrasonography Methods 0.000 claims description 8
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 8
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 8
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 6
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 6
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 claims description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 25
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 232
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 63
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 30
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 26
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 23
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 21
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 19
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 18
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 18
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 18
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 18
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 17
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 17
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 16
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 14
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 13
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 12
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 12
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 12
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 11
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 11
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 8
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 6
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 6
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 6
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 5
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 5
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- -1 bubbles of N 2 Chemical compound 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 5
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 5
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 5
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 235000019600 saltiness Nutrition 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 4
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 4
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 3
- 238000012543 microbiological analysis Methods 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 231100000017 mucous membrane irritation Toxicity 0.000 description 3
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 3
- 235000019643 salty taste Nutrition 0.000 description 3
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 240000005717 Dioscorea alata Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 2
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 2
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 2
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 2
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 2
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- SRIQFCJARAPHRI-UHFFFAOYSA-N Alginin Natural products COc1cc(O)c2C(=O)C(=C(Oc2c1O)c3ccc(OC4OC(C(O)C(O)C4O)C(=O)O)cc3)O SRIQFCJARAPHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 240000000745 Erythronium japonicum Species 0.000 description 1
- 235000000495 Erythronium japonicum Nutrition 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010064983 Ovomucin Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010060926 abdominal symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003323 beak Anatomy 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 208000027687 belching Diseases 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000011095 buffer preparation Methods 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 102000034238 globular proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005896 globular proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000009828 non-uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0461—Dispersions, colloids, emulsions or suspensions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0495—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound intended for oral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/226—Solutes, emulsions, suspensions, dispersions, semi-solid forms, e.g. hydrogels
Abstract
본 발명은 경구 섭취를 위해서 의도된 위장관의 CT 영상화를 위한 식용 음성 조영제에 관한 것이다. 그러한 조영제는 -300 내지 -800 HU 범위의 CT 밀도 대비 값을 나타내고, 보스트윅 컨시스토미터에 의해서 측정되는 경우에, 7 내지 12 cm의 컨시스턴시를 갖는 유체의 수성 포말이다. 그러한 조영제는 6.5 내지 8.0의 pH를 갖는 수성의 연속적인 액체 상 및 연속적인 수성 액체 상에 분산된 기체 버블을 포함한다. 구성의 연속적인 액체 상은 단백질인 계면활성제, 포말 안정화제로서 작용하는 하이드로콜로이드, 완충제, 및 물을 포함한다.
Description
본 발명은 CT 영상화(imaging)용 조영제에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 대상체의 소장의 CT 영상화에서의 그러한 조영제의 용도에 관한 것이다.
컴퓨터 단층 촬영법(Computerized tomography: CT)은 신체, 예를 들어, 인체에 대해서 그 내부와 함께 상세한 영상을 생성시키는 진단용 영상화 기술로서, 건강 및 질병 중의 실질 기관(parenchymal organ), 근육, 지방 조직, 뼈, 혈관, 림프 소절(lymph nodule) 등의 횡단면 영상 또는 슬라이스(slice)를 생성시키는 일련의 X-선 캡션(X-ray caption)을 조합함으로써 상세한 영상을 생성시키는 진단용 영상화 기술이다. 오늘날 CT는, 다른 단층 촬영 기술, 예컨대, 자기 공명 단층 촬영에 비해서 이의 더 저렴한 비용 및 현저하게 더 빠른 검사로 인해서, 그리고 또한 이의 세계적인 더 높은 이용성으로 인해서, 빈번하게 사용되는 도구이다. 암을 진단하는데 있어서의 이의 일반적인 사용에 추가로, CT는 다양한 다른 질병 및 장애, 예컨대, 염증성 질병, 트라우마, 기형 등을 진단하는 것을 용이하게 하기 위해서 광범위하게 사용된다.
복부의 CT(CT-abd)에서, 조영제는 조직 구획들 사이의 밀도에서의 차이를 증가시킴으로써 구조를 구분하기 위해서 사용된다. 조영에서의 향상된 차이는 방사선과 의사가 시간에 따른 복부와 골반의 이상을 감지하고 이를 추적하기에 필요한, 그리고 그에 따른 가능한 의학적 진단 위한 세부사항의 시각화를 개선시킨다. 구조물 및/또는 재료의 방사선밀도는 하운즈필드 단위(Hounsfield Units: HU)에서 측정된다. 참조점은 사용된 관 전압과는 독립적으로 각각 -1000 HU 및 0 HU의 방사선밀도 값을 갖는 공기 및 물에 의해서 정의된다. CT 스캔 영상은 그레이 스케일에서 관찰된다(참조, 도 1). 복부 기관 및 구조는 백색(예컨대, 뼈; 대략 +1000 HU)로부터 옅은 회색(예컨대, 혈관; 대략 +70 HU), 및 블랙(예컨대, 폐 내의 공기; 대략 -1000 HU)까지 이들의 조성의 방사선밀도에 따라서 그레이 스케일에서의 다양한 색상으로 나타내어진다.
CT-abd로 통상적으로 일컬어지는 환자는 위장관을 구분하기 위한 경구용 제제에 의해서 일반적으로 준비된다. 현재까지, 가장 일반적으로 사용되는 구분 제제(demarcating agent)는, 백색 창자 내용물을 생성시키는, 정맥내 적용을 의미하는, 즉, 양성 HU를 갖는, 요오드 조영제의 희석 용액이었다. 다른 제제는 다른 신체 구조의 색상에 가까운, 창자 루멘을 회색으로 나타내는, 대략 10 HU의 밀도를 제공하는 등장성 용액(iso-osmotic solution)이다. 따라서, 양성 경구 충전제는 CT 영상에서 창자 벽과 소장의 루멘 사이의 조영을 제공하지 못하거나 만족스럽지 못한 조영을 제공한다. 그 결과, 창자 벽의 영상은 읽기가 덜 용이하고, 이는 거짓 양성 및 음성 진단 둘 모두를 포함한 감소된 품질의 방사선학적 진단을 생성시킬 수 있다.
결과적으로, 증가하는 수의 환자는 - 특히, 소장 질병을 앓고 있는 더 어린 환자는 - 현재 소장의 자기 공명 장운동 기록법(magnetic resonance enterography: MRE)으로 검사된다. MRE는 뛰어난 영상을 제공하는데, 그 이유는 소장 벽 및 점막은 백색 뉴앙스, 즉, 높은 신호로 나타내는 반면에, 창자 루멘은 T1-시퀀스 상의 블랙으로 나타내어지는, 즉, 낮은 신호로 나타내어지거나 신호가 없기 때문이다. 신호에서의 큰 단계는 소장 벽과 점막의 진단을 크게 개선시킨다. 그러나, MRE의 주요 단점은 지연된 검사 시간, 긴 호흡 유지 시간, 및 MR-기계의 제한된 접근성이다. 따라서, CT-abd는 가까운 장래에 대부분의 경우에서 첫 번째 선택 영상화 방법이 될 것이다.
따라서, 점막 라이닝에 대해서 그리고 장 벽의 현저하게 더 큰 대비를 제공하여 개선된 의학적 평가에 대한 기회를 생성시킬 음성, "블랙(black)" 충전 조영제에 대한 관심 및 필요가 있다. 관강 대비 밀도 값이 더 낮으면 낮을수록, 대비 차이는 더 크고, 점막과 창자 벽의 영상 디스플레이는 더 우수하고, 가상 내시경인 3D 프리젠테이션을 수행할 가능성은 더 높다. 그러나, 너무 큰 대비(즉, -1000 HU에 가까운 밀도 대비 값)은 소위 "하드 빔 인공물(hard beam artifact)"을 통해서 인터페이스를 모호하게 한다는 것을 주지해야 한다. 공기가 블랙 창자 충전, 조영제로서 사용될 수 있다. 그러나, 공기는 코-위관을 통해서 불어넣어져야 한다. 불어넣은 공기는 불쾌하고, 튜브 배치가 고통스러우며, 냉강 공기는 하드 빔 인공물을 발생시킨다. 위와 십이지장의 하류와 결장의 상류에의 이의 편재로 인해서, 소장이 접근 및 조작에 용이하지 않다.
본 기술분야에서는, 음성 창자 충전제에 대한 임상적 욕구를 해결하기 위한 시도가 이루어졌지만, 지금까지, 그러한 제제는 상업적으로 구입 가능하지 않다.
1982년으로 거슬러 올라가서 CA 1116084호에는, 환자의 위를 팽창시켜 이중-조영 바륨 죽 방사선 촬영을 가능하게 하는 시스템이 개시되어 있다. 그러한 시스템은 순차적으로 삼켜야 하는 두 가지의 액체를 포함한다. 첫 번째 포뮬레이션은 착색되고, 착향되며, 증점될 수 있는 카르보네이트 또는 바이카르보네이트의 비독성의 알칼리성 용액 또는 분산액이다. 두 번째 포뮬레이션은 식품 등급의 산의 용액을 포함한다. 그러한 시스템은 동일반응계내 가스 생성을 제공하도록 의도되어 있다. 비록, 소장을 구분하기 위한 잠재적으로 흥미로운 시스템이지만, 개시된 기술은 조영제의 불균일한 분포가 입증되어 어려움을 겪고 있다. 추가로, 대비(즉, 방사선 밀도 값)에 대한 대조군이 제한되고 있다.
CN1233505호에서는, 복부 CT에서의 임상 사용을 위한 음성 조영제로서 사용하기 위한 식물성 오일을 기반으로 하는 조성물이 개시되어 있다. 비록, 소장을 구분하고 상당히 고른 분포를 제공하기에 적합하지만, 이들 조영제는 충분한 음성 밀도 값을 제공하지 않아서 어려움이 있다.
CT-스캔 검사를 위한 결장의 구분을 위한 직장 주입은 벽과 루멘 사이의 밀도에서의 큰 도약을 제공하는 CT-대장조영술에서의 큰창자의 가상 3D 부여에 대해서 잘-안정화된 기술이지만, 생성되는 대비가 너무 낮다. 소장에의 그러한 직접적인 접근은 존재하지 않는다. Contrast media and molecular imaging (vol. 6, p. 465-473, 2011)에서의 논문에서, CT 영상화에서의 결장 벽의 깨끗한 시각화를 위한 신규의 포말 유체 음성 조영제가 개시되어 있다(참조, 또한 WO 2007/131390호). 음성 조영은 결장의 진단을 위한 CT-스캔 검사에서의 결장 시각화를 위한 직장 투여용 관장제로서 의도된다. 그것은 -120 HU까지 내려가는 밀도 대비 값을 제공한다. 그러나, 결장에서의 용종(≥ 2mm)을 검출하기에 충분한 것으로 보도된 -120 HU의 대비는 소장 분절(small bowel loop)의 3D 가상 영상을 부여하기에 충분히 낮은 것으로 여겨지지 않는다.
따라서, 본 기술분야에서는, 환자 및 의사를 위한 개선된 진단 값을 부여하는, 소장을 구분하기에 적합한 낮은 밀도 값을 제공하는 음성 조영제(negative contrast agent)에 대한 요구가 있다.
따라서, 본 발명은 경구 섭취로 의도된 위장관의 CT 영상화를 위한 식용 음성 조영제(edible negative contrast agent)를 제공함으로써 상기 확인된 결점 및 단점 중 하나 이상을 단독으로 또한 어떠한 조합으로 경감시키거나, 완화시키거나, 제거하거나, 회피하고자 하며, 그러한 조영제는 -300 내지 -800 HU 범위의 CT 밀도 대비 값(CT density contrast value)을 나타내며, 23 ± 1℃에서 30초에 걸쳐서 보스트윅 컨시스토미터(Bostwick consistometer)로 측정하는 경우에, 7 내지 12 cm, 예컨대, 8.5 내지 12.0 cm의 컨시스턴시(consistency)를 갖는 유체의 수성 포말(fluid, aqueous foam)이다. 그러한 조영제는 6.5 내지 8.0의 pH를 갖는 수성의 연속적인 액체 상 및 연속적인 수성 액체 상에 분산된 가스 버블을 포함한다. 수성의 연속적인 액체 상은 단백질인 계면활성제, 포말 안정화제로서 작용하는 하이드로콜로이드, 완충제 및 물을 포함한다.
구체예에 따르면, 가스 버블은 공기 버블이다. 대안적인 구체예에 따르면, 가스 버블은 CO2, N2, N2O 및/또는 아르곤의 버블, 예컨대, N2, N2O 및/또는 아르곤의 버블이다.
연속적인 액체 상 내의 계면활성제: 하이드로콜로이드의 중량 비는 8:1 내지 2:1, 3:1 내지 5:1, 또는 7:2 내지 9:2이다. 구체예에 따르면, 계면활성제는 난백 알부민을 포함한다. 추가로, 하이드로콜로이드는 하기 군으로부터 선택될 수 있다:
- 폴리사카라이드, 예컨대, 전분 기반 폴리사카라이드(예컨대, 칡(arrowroot), 옥수수 전분, 카타쿠리 전분(katakuri starch), 감자 전분, 사고(sago), 또는 타피오카(tapioca));
- 천연 검(예컨대, 알기닌(alginin), 아라비아 검(gum Arabic), 구아 검(guar gum), 로커스트 빈 검, 트라가칸트, 카라기난, 펙틴, 또는 잔탄 검);
- 키토산; 및
- 개질된 천연 검(예컨대, 프로필렌 글리콜 알기네이트).
구체예에 따르면, 하이드로콜로이드는 천연 검 또는 개질된 천연 검이다. 바람직하게는, 천연 검은 잔탄 검 및/또는 프로필렌 글리콜 알기네이트이다.
완충제는 1가 반대-이온(counter-ion)을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 그러한 반대-이온 나트륨 및/또는 칼륨이다. 완충제가 포스페이트를 기반으로 하고 반대-이온이 나트륨 및 칼륨인 구체예에서, 액체 상 중의 포스페이트 농도는 0.01 내지 1 몰일 수 있다. 바람직하게는, 완충제가 포스페이트를 기반으로 하는 구체예에서의 액체 상 중의 포스페이트 농도는 0.02 내지 0.5 몰, 예컨대 약 0.05 몰이다.
구체예에 따르면, 식용 음성 조영제는 적어도 35 부피%의 분산된 공기 버블, 예컨대, 50 부피%의 분산된 공기 버블을 포함하다. 따라서, 조영제는 25℃에서 30 내지 70 부피%의 분산된 공기 버블, 예컨대, 25℃에서 35 내지 55 부피%, 예를 들어 35 내지 45 부피%의 분산된 공기 버블, 또는 25℃에서 55 내지 65 부피%의 분산된 공기 버블을 포함한다. 조영제는 -500 내지 -700 HU 범위의 밀도 대비 값을 나타낼 수 있다.
예시적인 구체예에 따르면, 식용의 경구 음성 조영제는 하기 특성 중 하나 이상을 갖는다:
- 5 중량% 또는 그 미만, 예컨대 3.0 중량% 또는 그 미만의 건조물 함량; 및/또는
- 연속적인 수성 액체 상 중의 0.01 내지 1.0 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 0.7 중량%의 하이드로콜로이드의 함량; 및/또는
- 연속적인 수성 액체 상 중의 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2.5 중량%의 계면활성제의 함량; 및/또는
- -300 내지 -700 HU 범위, 예컨대 -500 내지 -700 HU 범위의 CT 밀도.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 조영제를 제공하기 위한 수성 액체 조성물이 제공된다. 수성 액체 조성물의 조성은 연속적인 수성 액체 상 중 하나에 상응한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 조영제를 제공하기 위한 수성 액체 조성물을 제공하기 위한 무수 조성물(dry composition)을 제공한다. 무수 조성물은 단백질인 계면활성제, 하이드로콜로이드, 및 완충제를 포함한다. 바람직하게는, 계면활성제는 난백 알부민을 포함한다. 예시적인 구체예에 따르면, 하이드로콜로이드는 천연 검이고, 바람직하게는 천연 검은 잔탄 검이고, 완충제는 포스페이트를 기반으로 하고, 바람직하게는 완충제는 NaH2PO4와 K2HPO4를 포함한다. 추가로, 그러한 예시적인 구체예에 따르면:
- 무수 조성물 중의 계면활성제:하이드로콜로이드의 중량 비가 10:1 내지 1:1, 예컨대 8:1 내지 2:1이고/이거나;
- 무수 조성물 중의 완충제의 함량은 적어도 20 중량%, 예컨대 적어도 40 중량%이고/이거나;
- 무수 조성물 중의 계면활성제 및 하이드로콜로이드의 함량은 대체로 적어도 35 중량%, 예컨대 적어도 50 중량%이고/이거나;
- 무수 조성물 중의 계면활성제, 겔화제 및 완충제의 함량은 대체로 적어도 75 중량%, 예컨대 적어도 85 중량%이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 소장을 포함한 위장관의 CT 영상화에서 조영제로서의 식용 음성 조영제의 사용이 제공된다. 유사하게, 본 발명의 식용 음성 조영제는 대상체, 예컨대, 인간의 소장의 적어도 상부를 포함하는 위장관의 CT 영상화에서 조영제로서의 사용을 위한 것일 수 있다. 그러한 경우에, 조영제는 바람직하게는 CT 영상화 전에 시험되는 대상체에게 경구 투여될 수 있다. 특히, 조영제는 복부 CT 영상화에서의 소장의 적어도 상부의 구분에 사용하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 복부 MRI에 의한 또는 복부 초음파 영상화에 의한 위장관의 영상화에서 조영제로서의 식용 음성 조영제의 사용이 제공된다. 유사하게, 본 발명의 식용 음성 조영제는 대상체, 예를 들어, 인간에서의 복부 MRI에 의한 또는 복부 초음파 영상화에 의한 위장관의 영상화에서 조영제로서 사용을 위한 것일 수 있다. 그러한 경우에, 조영제는 바람직하게는 복부 MRI 또는 복부 초음파 영상화 전에 시험되는 대상체에게 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 추가의 유리한 특징은 종속항에서 정의된다. 또한, 본 발명의 유리한 특징은 상세한 설명에 주어져 있다.
본 발명이 가능할 수 있는 상기 및 다른 양태, 특징 및 이점은 첨부된 도면을 참조하고 있는 본 발명의 하기 설명으로부터 명백하게 설명될 것이다.
도 1은 구조가 CT-스캔 영상에 나타내어져 있는 하운즈필드 단위(HU) 및 그레이 스케일을 도시하고 있다.
도 2는 대략 마이너스 600 HU의 밀도 대비를 갖는 일 구체예에 따른 본 발명이 조영제의 사용에 의한 건강한 대상체에서의 복부 CT-스캔 검사로부터 얻은 영상을 도시하고 있다. 도 2a에는, 진단에 사용되는 창이며 소화관의 루멘을 어두운색으로 나타내고 있는 복부 창(abdominal window)이 도시되어 있고; 도 2b에는, 포말의 균일성 및 대상체의 소화관 내의 내생성 공기의 존재를 나타내고 있는 폐가 도시되어 있고; 도 2c에는, 음성 조영제를 백색으로 보여주고 있는 도립상이 도시되어 있다.
도 3은 대략 마이너스 400 HU의 밀도 대비를 갖는 또 다른 구체예에 따른 본 발명이 조영제의 사용에 의한 건강한 대상체에서의 복부 CT-스캔 검사로부터 얻은 영상을 도시하고 있다. 도 3a에는, 진단에 사용되는 창이며 소화관의 루멘을 어두운색으로 나타내고 있는 복부 창이 도시되어 있고; 도 3b에는, 음성 조영제를 백색으로 보여주고 있는 도립상이 도시되어 있다.
도 1은 구조가 CT-스캔 영상에 나타내어져 있는 하운즈필드 단위(HU) 및 그레이 스케일을 도시하고 있다.
도 2는 대략 마이너스 600 HU의 밀도 대비를 갖는 일 구체예에 따른 본 발명이 조영제의 사용에 의한 건강한 대상체에서의 복부 CT-스캔 검사로부터 얻은 영상을 도시하고 있다. 도 2a에는, 진단에 사용되는 창이며 소화관의 루멘을 어두운색으로 나타내고 있는 복부 창(abdominal window)이 도시되어 있고; 도 2b에는, 포말의 균일성 및 대상체의 소화관 내의 내생성 공기의 존재를 나타내고 있는 폐가 도시되어 있고; 도 2c에는, 음성 조영제를 백색으로 보여주고 있는 도립상이 도시되어 있다.
도 3은 대략 마이너스 400 HU의 밀도 대비를 갖는 또 다른 구체예에 따른 본 발명이 조영제의 사용에 의한 건강한 대상체에서의 복부 CT-스캔 검사로부터 얻은 영상을 도시하고 있다. 도 3a에는, 진단에 사용되는 창이며 소화관의 루멘을 어두운색으로 나타내고 있는 복부 창이 도시되어 있고; 도 3b에는, 음성 조영제를 백색으로 보여주고 있는 도립상이 도시되어 있다.
수성 매질 중의 공기 분산으로 구성되는 시스템은 분산된 공기의 비율에 따라서 -1000 HU 내지 0 HU의 범위의 음성 밀도 대비 값을 제공하고, 그에 따라서, 음성 조영제로서 사용될 수 있다. 복부 CT 영상화의 경우에, 제공된 음성 밀도 대비 값은 바람직하게는 상당히 높은 공기의 부피 비에 상응하는 -300 내지 -800 HU 범위에 있어야 한다. 추가로, CT 영상화에 사용하기 위한 조영제는 위장관에서 충분하게 안정하여 필부적으로는 위장관 전체에 걸친 동일한 CT 음성 밀도 대비 값을 제공해야 한다.
본 기술분야에서 인식되고 있는 바와 같이, 액체 내의 공기의 분산, 즉, 포말은 발포제를 포함하는 수용액 또는 수성 분산액을 휘핑(whipping) 또는 비팅(beating)함으로써 제공될 수 있다. 발포제의 전형적인 예는 세정제이다. 발포제의 유형 및 양은 최종 포말의 특성에 영향을 줄 것이다. 추가로, 또한 수용액 또는 수성 분산액 내로 포함된 공기의 양이 최종 포말의 특성에 영향을 줄 것이다.
계면활성제는 증점제 또는 안정화제, 예를 들어, 하이드로콜로이드과 함께 광범위하게 사용되어 수성 상에 분산된 공기 버블로 이루어진 포말을 제공하고 안정화시킨다. 증점제 또는 안정화제의 안정화의 메커니즘은 정전기적 및/또는 입체적 반발을 촉진시키고/거나 버블들 사이의 연속적인 수성 상의 점도를 증가시키는 것을 기반으로 한다. 따라서, 이들은 고유하게 또한 최종 포말(즉, 공기의 수성 분산액)의 점도 및 컨시스턴시(consistency)에 영향을 줄 것이다. 더욱이, 또한, 조영제의 음성 밀도의 정도를 결정하는 인자인 분산된 공기의 부피 비가 최종 포말의 점도 및 컨시스턴시에 영향을 줄 것이다. 따라서, 최적의 영상 품질 및 안정성과 함께 충분히 낮은 음성 조영 값(즉, -300 또는 그 미만, 예컨대, -500 및 -800 HU) 뿐만 아니라, 경구 섭취에 허용 가능한 컨시스턴시를 갖는 창자 충전 안정한 음성 조영제를 제공하는 것을 어려운 것으로 나타났다.
소장의 CT 영상화를 위한 음성 조영제가 계면활성제 및 안정화제를 포함하는 수성 조성물에 기체, 예컨대 공기를 분산시킴으로써 제조될 수 있다는 것이 발견되었다. 추가로, 또한 다른 기체, 예를 들어, CO2, N2, N2O, 및 아르곤이 계면활성제 및 안정화제를 포함하는 수성 조성물에 분산되어 소장의 CT 영상화를 위한 음성 조영제를 제공할 수 있다. 이들 대안적인 기체 중에, N2, N2O, 및 아르곤이 바람직하다.
고분자량 분자, 예컨대 단백질은 우수한 기포성 및 포말 안정성을 갖는 제품에 사용되는 일반적인 식품-기반 계면활성제이다. 저분자량의 계면활성제가 고분자량 계면활성제보다 훨씬 더 빠르게 확산되고 표면장력을 더욱 효과적으로 감소시킴에도 불구하고, 고분자량 계면활성제, 예컨대, 단백질은, 저분자량 계면활성제에 비해서 포말 시스템에서 버블들 사이에 더 걸쭉하고 더 안정한 필름의 형성을 가능하게 한다. 그러나, 비록, 단백질과 같은 분자는 더 느리게 확산되지만, 이들은 공기-물 계면에 흡착되기 전에도 분자의 구조물 및 응집체를 형성시킬 수 있으며, 그에 따라서 더욱 걸쭉하고 더욱 안정한 필름을 생성시킬 수 있다.
식품-기반 단백질 중에, 난백 단백질은 겔화 및 포말 형성에 대한 탁월한 기능성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 난백 단백질, 또는 난 알부민은 몇 가지 구상 단백질(난백 알부민, 오보트랜스페린(ovotransferin), 오보뮤코이드(ovomucoid), 난백뮤신, 리소자임, 글로불린, 아비딘)로 구성된다. 비록, 난백 알부민이 중요한 단백질 중 하나이지만, 난 알부민에 함유된 상이한 단백질들의 조합이 발포 및 포말 안정성 특성에 유리하다. 반대 전하의 혼합물 및 분자간 결합의 형성이 식품 포말의 안정화를 개선시킨다. 따라서, 혼합물은 바람직하게는 적어도 난백 알부민, 난백뮤신 및 오보글로불린을 포함할 수 있다.
분산액에서, 계면활성제, 예를 들어, 난 알부민은 이들의 양친매성 본질로 인해서 공기 버블의 형성 및 이의 안정화를 가능하게 한다. 알부민 단백질은 포말 형성 및 겔화에 탁월한 기능성을 갖는 것으로 밝혀졌고, 그에 따라서 본 발명에서 바람직하다. 그러나, 분산된 공기 버블의 안정화를 향상시키기 위해서, 포말 안정화제, 예를 들어, 포말 안정화제로서 작용하는 하이드로콜로이드, 예컨대, 천연 검이 액체 조성물에 존재해야 한다.
액체 조성물 중의 적절한 비율로의 단백질인 계면활성제 및 포말 안정화제로서 작용하는 하이드로콜로이드는, 여전히 유체이고 충분히 안정하면서, -300 내지 -800 HU 범위의 CT 밀도 대비 값을 나타내는 음성 조영제를 제공하는 것을 가능하게 하였다. 포말 제조 및 저장 동안 뿐만아니라 이의 섭취 동안에도 난 알부민의 기능성 및 안정한 단백질 네트워크를 유지시키기 위해서, 조영제의 pH가 안정하고 6.5 내지 8.0의 범위 내에 있어야 한다. 따라서, 단백질에 안정하게 하기에 적합하고 최적인 환경을 제공하는 최적의 안정한 pH 조건을 제공하고, 저장하에 뿐만 아니라 가혹한 위장 조건하에서도 기포성 및 포말 안정성을 향상시키기 위해서, 완충제가 사용되었다. 추가로, 액체 조성물에의 완충제의 첨가가 발포 특성에 영향을 주지 않았음이 밝혀졌다. 조영제가 소장으로의 위 통과 시에 안정하게 유지되게 하기 위해서, 완충제의 포함은 경구 섭취를 위한 CT 영상화용 음성 조영제를 제공하기에 본질적인 것으로 여겨졌다. 실제로, 완충제는 덜 가혹한 조건에서도 포말을 안정화시키고 더 긴 저장 수명을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 실제로, 음성 조영제는 본 발명의 음성 조영제의 경구 섭취 후에 소장의 CT 영상화를 가능하게 함이 밝혀졌다(참조, 도 2a 내지 도 2c).
따라서, 일 구체예는 경구 섭취용으로 의도된 장의 CT 영상화를 위한 식용 음성 조영제에 관한 것이다. 음성 조영제는 -300 내지 -800 HU, 바람직하게는 -550 내지 -700 HU 범위의 CT 밀도 대비 값을 나타내는 유체 수성 포말이다. 조영제는 단백질인 계면활성제, 포말 안정화제로서 작용하는 하이드로콜로이드, 완충제 및 물을 포함하는 연속적인 수성 액체 상을 포함한다. 연속적인 액체 상은 6.5 내지 8.0, 예를 들어, 약 7.3의 pH를 갖는다. 추가로, 조영제는 연속적인 수성 액체 상에 분산된 기체 버블(gas bubble), 바람직하게는, 공기 버블을 포함한다. 대안적인 구체예에 따르면, 조영제 중의 기체 버블은 연속적인 수성 액체 상에 분산된 CO2, N2, N2O, 또는 아르곤, 예컨대, N2, N2O, 또는 아르곤의 버블이다.
조영제는 바람직하게는 25℃에서 적어도 35 부피%의 분산된 기체 버블(예컨대, 공기 버블), 예컨대, 50 부피% 초과의 분산된 기체 버블을 포함한다. 구체예에 따르면, 조영제는 25℃에서 30 내지 70 부피%의 분산된 기체 버블(예컨대, 공기 버블), 예컨대, 35 내지 55 부피%, 예를 들어, 40 내지 45 부피%의 분산된 기체 버블(예컨대, 공기 버블), 또는 25℃에서 55 내지 65 부피%의 분산된 기체 버블(예컨대, 공기 버블)을 포함한다. 더 높은 비율의 분산된 기체(예컨대, 25℃에서 55 내지 65 부피%의 분산된 기체 버블)은 더 낮은 대비 값(참조, 약 -600 HU)을 제공하고, 안정한 포말을 제공하기 위해서 더 적은 양의 계면활성제 및 포말 안정화제를 요구한다. 다소 더 높은 비율의 분산된 기체(예컨대, 25℃에서 35 내지 55 부피%, 또는 40 내지 45 부피%의 분산된 기체 버블)은 더 높은 수분 함량으로 인해서 향상된 창자 팽창 작용을 제공하여, 장의 루프의 감춰진 공간을 가시화시킴으로써 진단을 잠재적으로 개선시킬 수 있다. 그러나, 다소 더 늦은 비율의 분산된 기체는 안정한 포말을 제공하기 위해서 다소 더 많은 계면활성제 및 포말 안정화제를 요구한다.
소장을 구분하는데 유용하고 환자 친화적이게 하기 위해서, 조영제는, 직장을 통해서 역행 충전하거나 코-위관을 통해서 전진하는 대신에, 위 통과를 통해서 소장에 도달하도록 경구 투여되는 것이 필요한 것으로 여겨졌다. 상당히 다량, 예컨대, 약 0.9 내지 1.2 L의 조영제가 소장을 충전시키기에 필요한 것으로 여겨졌다. 여전히 충분하게 안정하지만, 액체-유사 및 유체인 음성 조영제를 제공함으로써, 조영제는 검사되는 대상체, 예를 들어, 인간에 의해서 음용될 수 있다. 점도와 관련되는 조영제의 컨시스턴시는 음용성에 중요한 것으로 밝혀졌다. 음용 가능하고 안정하게 하기 위해서, 조영제는, 보스트윅 컨시스토미터로 측정하는 경우에, 7 내지 12 cm, 예컨대 8.5 내지 12.0 cm의 컨시스턴시를 가져야 한다. 통상의 기술자에게 인식되는 바와 같이, 보스트윅 컨시스턴시는 점성 유체인 식품의 컨시스턴시를 평가하기 위해서 식품 산업에서 일반적으로 사용되는 척도이다. 간단히 설명하면, 보스트윅 컨시스턴시는 일정한 온도에서 주어진 시간 내에 평탄 슬롯 위에 주어진 샘플의 유체에 의해서 덮이는 거리로서 측정된다. 본원에서 사용된 용어 보스트윅 컨시스턴시는 주어진 샘플의 유체에 대한 30초에 걸친 23 ± 1℃에서 덮이는 거리에 관한 것이다. 거리는 좁은 컨시스토미터에 의해서 측정되어야 한다. 좁은 컨시스토미터는 1.3 내지 1.4의 b/H-비율을 갖는 저장소를 갖는 컨시스토미터이며, 여기에서, "b"는 저장소의 폭이고, "H"는 이의 높이이다. 예를 들어, CSC Scientific Company Inc.로부터의 보스트윅 컨시스토미터가 사용될 수 있다. 추가로, 구체예에 따르면, 보스트윅 컨시스턴시는 하기 변형이 있으면서 ASTM F1080-93 (2013) "Standard Test Method for Determining the Consistency of Viscous Liquids Using a Consistometer"에 따라서 측정된다:
- Step 5.2는 생략되었는데, 그 이유는 본 단계가 균일한 포말인 본 발명의 조영제에 대해서는 과도하기 때문이고;
- 단계 5.6에서의 시험 기간은 30초였다.
걸쭉한 컨시스턴시, 예를 들어, 8.5 cm 미만과 같은 7 cm 미만의 보스트윅 컨시스턴시를 갖는 너무 뻑뻑한 포말은 섭취하기가 더 어렵고 동시에 공기를 삼키게하여, 대상체의 불편을 증가시킬 뿐만 아니라 흐릿한 CT-영상을 생성시킨다. 따라서, 조영제는 숟가락으로 떠 먹는 것이 아니라 음용 가능하기에 충분하게 유체이어야 한다. 추가로, 특히, 더 높은 대비 값을 나타내는, 즉, 60% 초과의 분산된 공기를 포함하는 포말의 경우에, 보스트윅 컨시스턴시가 적어도 8.5 cm이면 바람직한 것으로 밝혀졌다. 60%까지의 분산된 공기를 갖는 포말은 여전히 허용 가능할 수 있는데, 다만, 보스트윅 컨시스턴시가 적어도 7 cm이다. 추가로, 조영제에 고르게 분산되지 않은 큰 공기 버블의 존재는 CT를 방해할 수 있는 불규칙적인 창자 충전을 생성시켜 방사선 진단을 손상시킬 것이다. 전형적으로는 적어도 80 %, 예컨대, 적어도 90%의 버블은 200 ㎛ 미만, 예컨대, 150 ㎛ 미만의 크기를 갖는다. 일부 구체예에 따르면, 적어도 80%의 버블이 100 ㎛ 미만, 예컨대, 80 ㎛ 미만의 크기를 갖는다.
계면활성제는 난 알부민일 수 있는데, 그 이유는 난 알부민이 수용액에 우수한 포말화 특성을 제공한다. 추가로, 난 알부민은 식용의 잘-허용되는 식품 첨가제이다. 난 단백질 알레르기 외에, 이의 사용은 원칙적으로 사용 금지 사유가 없다. 난 알부민에서의 주요 발포 성분은 난백 알부민이다. 구체예에 따르면, 계면활성제는 난백 알부민을 포함한다. 난백 알부민이 계면활성제로서 단독으로 사용될 수 있지만, 적어도 난백 알부민, 난백뮤신, 및 오보글로불린를 포함하는 단백질의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 계면활성제는 난 알부민이다. 난 알부민은 난 알부민 분말, 예컨대, 레귤러(regular), 하이 겔 인스턴트(high gel instant), 슈퍼 하이 겔 인스턴트, 또는 하이 휘프 인스턴트 난 알부민 분말(high whip instant egg albumen powder)일 수 있다. 바람직하게는, 난 알부민 분말은 하이 겔 인스턴트 난 알부민 분말이다.
추가로, 단백질 계면활성제는 효소적으로 처리되어 단백질을 가수분해시키고 - 후속하여 단백질의 분자량을 감소시키고, 이온화 가능한 기의 수를 증가시키고, 소수성 아미노산을 노출시키고, 분자간 상호작용을 향상시키는 작용기를 노출시킴으로써 기포성 및 포말 안정성 특성을 개선시킬 수 있다.
다양한 하이드로콜로이드는 조영제의 연속적인 액체 상의 점도를 증가시킴으로써 이를 안정화시키기 위해서 사용될 수 있다. 통상의 기술자에 의해서 인식되는 바와 같이, 하이드로콜로이드는 전형적으로는 많은 하이드록실 기를 함유하는 식물성, 동물성, 미생물성 또는 합성 유래의 친수성 폴리머이다. 하이드로콜로이드는 고분자전해질일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조영제 내의 하이드로콜로이드는,
- 폴리사카라이드, 예컨대, 전분을 기반으로 하는 폴리사카라이드(예컨대, 칡, 옥수수 전분, 카타구리 전분, 감자 전분, 사고(sago), 또는 타피오카);
- 천연 검 (예컨대, 한천, 알긴산, 아라비아 검, 구아 검, 로커스트 빈 검, 트라가칸트프로필렌 글리콜 알기네이트, 카라기난, 펙틴, 또는 잔탄 검);
- 키토산; 또는
- 개질된 천연 검(예컨대, 프로필렌 글리콜 알기네이트)일 수 있다.
바람직한 구체예에서, 하이드로콜로이드는 천연 검, 예컨대, 잔탄 검, 알긴산, 또는 펙틴이다. 카르복실산을 포함하는 잔탄 검, 알긴산, 및 펙틴은 계면활성제로서 사용되는 단백질과 상호작용하는 능력을 갖는다. 추가로, 이들의 분자 구조 및 전기적으로 충전된 작용기, 즉, 카르복실레이트의 존재로 인해서, 펙틴, 알긴산, 및 잔탄 검은 복합 본질의 안정한 시스템을 생성시킬 수 있다. 알긴산은 이의 천연 형태로 또는 프로필렌 글리콜의 상응하는 카르복실산 에스테르, 즉, 프로필렌 글리콜 알기네이트로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 천연 검은 잔탄 검(예컨대, E415) 및/또는 프로필렌 글리콜 알기네이트(예컨대, E405)이다.
연속적인 수성 액체 상은 0.01 내지 1.0 중량%의 하이드로콜로이드, 예컨대 0.1 내지 0.7 중량%, 또는 0.2 내지 0.5 중량%의 하이드로콜로이드를 포함할 수 있다. 너무 적은 양의 하이드로콜로이드가 포말의 안정성을 현저하게 개선시킨 것으로 밝혀졌다. 반면에, 너무 많은 양의 하이드로콜로이드는 포말의 유동성을 감소시킬 것이고, 그에 따라서, 섭취 동안에 환자의 허용을 감소시키고, 또한 비-유체의 뻑뻑한 포말을 생성시킨다. 추가로, 더 많은 양의 하이드로콜로이드는 높은 다분산성 및 많은 큰 가시성 버블을 갖는 포말을 촉진시킬 것이다. 이하 추가로 논의되는 바와 같이, 절대량의 하이드로콜로이드가 중요할 뿐만 아니라, 계면활성제와 관련하여 상대적인 양이 중요하다.
완충제는 6.5 내지 8.0의 조영제의 연속적인 액체 상의 pH, 바람직하게는 위장관의 가혹한 pH 조건을 따라서 유지되어야 한다. 통상의 기술자는 6.5 내지 8.0의 pH를 제공하기 위해서 경구 투여되는 조성물에 사용되기에 다양하고 적합한 완충제에 친숙하다. 예를 들어, 완충제는 포스페이트를 기반으로 할 수 있으며, 예를 들어, 하이드로겐 포스페이트(HPO4 2-) 및 디-하이드로겐 포스페이트(H2PO4 -)를 포함한다. 완충액은 추가로 카르보네이트를 기반으로 할 수 있고, 예를 들어, 하이드로겐 카르보네이트 (HCO3 -) 및 카르보네이트(CO3 2-)를 포함한다. 통상의 기술자에 의해서 인식되는 바와 같이, 완충제는 전형적으로는 반대-이온(들)을 포함한다. 2가 양이온, 예컨대, Ca2+ 및 Mg2+를 갖는 포스페이트 완충액은 덜 바람직한데, 그 이유는 그러한 포스페이트가 난용성일 수 있기 때문이다. 이는 또한 카르보네이트 기반 완충액에 적용된다. 따라서, 완충제는 1가 반대-이온, 예를 들어, 양이온을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 반대 이온은 1가 양이온이다. 더욱 바람직하게는, 반대-이온은 나트륨 및/또는 칼륨이다. 따라서, 완충제는 KH2PO4와 Na2HPO4의 혼합물, 또는 K2HPO4와 NaH2PO4의 혼합물일 수 있다. 나트륨 뿐만 아니라 칼륨을 포함하는 완충제의 사용은 균형된 전해질 섭취를 제공하는 이점이 있다. 경구 섭취되는 조영제의 경우에, 이는 요망되는 특성이다. 전형적으로는, 완충제는 0.01 내지 1 몰, 예컨대, 0.02 내지 0.5 몰의 완충 종(산 및 이의 컨쥬게이트 염기; 예컨대, H2PO4 - 및 HPO4 2-)에 상응하는 양으로 사용된다. 따라서, 완충제가 포스페이트를 기반으로 하는 경우에, 연속적인 액체 상 중의 포스페이트 농도(즉, H3PO4, H2PO4 -, HPO4 2-, 및 PO4 3-의 누적 농도)는 0.01 내지 1 몰, 예컨대, 0.02 내지 0.5 몰, 또는 0.02 내지 0.1 몰일 수 있다. 연속적인 액체 상 중의 포스페이트 농도는 약 0.05 몰, 또는 약 0.1 몰일 수 있다. 하이드로겐 포스페이트 (HPO4 2-) 대 디-하이드로겐 포스페이트 (H2PO4 -)의 몰 비는 다양할 수 있다. 첫 번째 위치에서의 완충액이, 난 알부민 단백질에, 이의 작용성을 향상시키고, 위 통과 동안에 조영제가 산성 조건에 노출되는 동안에 중성 pH를 유지시키기 위한 최적의 조건을 제공해야 하기 때문에, 하이드로겐 포스페이트(HPO4 2-) 대 디-하이드로겐 포스페이트(H2PO4 -)의 몰 비는 1:1 내지 1:10, 예컨대, 1:1 내지 1:5, 또는 1:2 내지 1:4일 수 있다. 알칼리성 조건에 대해서 조영제를 완충시키는 것은 덜 중요한데, 그 이유는 장액의 pH가 조영제의 pH와 가깝기 때문이다.
연속적인 액체 상 중의 건조물의 전체 함량은 상당히 낮을 것이며, 연속적인 액체 상은 주로 물로 이루어질 것이다. 구체예에 따르면, 연속적인 액체 상 중의 건조물의 함량은 5 중량% 또는 그 미만, 예컨대 3.0 중량% 또는 그 미만이다. 연속적인 액체 상 중의 건조물의 함량은 적어도 0.2 중량%, 예컨대, 적어도 0.5 중량% 또는 적어도 1.0 중량%일 수 있다.
이미 언급된 바와 같이, 연속적인 액체 상은 0.01 내지 1.0 중량%의 하이드로콜로이드, 예컨대 0.1 내지 0.7 중량%이 하이드로콜로이드를 포함할 수 있다. 추가로, 연속적인 액체 상은 0.1 내지 5 중량%의 계면활성제, 바람직하게는 0.5 내지 2.5 중량%의 계면활성제를 포함할 수 있다. 적어도 1 시간 동안 안정한(배액(drainage)이 없거나 제한된 배액 뿐만 아니라 다분산성에서의 증가가 없거나 제한된 증가) 음성 조영제를 제공하기 위해서, 연속적인 액체 상 중의 계면활성제:하이드로콜로이드의 중량 비는 10:1 내지 1:1, 예컨대, 8:1 내지 2:1, 3:1 내지 5:1, 또는 7:2 내지 9:2일 수 있다. 바람직하게는, 연속적인 액체 상 중의 계면활성제:하이드로콜로이드의 중량 비는 1:1을 초과한다, 즉, 연속적인 액체 상은 하이드로콜로이드보다 더 높은 비율의 계면활성제를 포함한다. 연속적인 액체 중의 계면활성제:하이드로콜로이드의 중량 비는 약 4:1일 수 있다.
더욱이, 조영제는 경구 투여로 의도되기 때문에, 연속적인 액체 상은 0.1 내지 0.4 중량%의 향미제를 포함할 수 있다. 향미제는 조영제를 음용하기에 맛있고 즐겁게 하는 역할을 한다. 이는 중요한 특징인데, 그 이유는 심하게 다량의 조영제가 CT 검사 전에 소비되어야 하기 때문이다. 조영제가 경구 투여에 의도되기 때문에, 구성성분은 식용이어야 한다. 바람직하게는, 액체 상 내의 구성요소는 식품 첨가제로서 또한 허용되어야 하고, 함유되는 양은 상한 안전 섭취를 초과하지 않아야 한다. 구체예에 따르면, 액체 상 내의 적어도 일부의 구성요소들은 European pharmacopeia 9th Edition에서 열거된 구성요소들이다. 비록, 음성 조영제의 소비가 매일이 아니며 주기적이지도 않은 분리된 단일성이지만, 성분의 양은 바람직하게는 관련 당국에 의해서 보고되고 등록된 안전한 섭취 내에 있다.
구체예에 따르면, 물 이외의 수성 액체 상 내의 구성요소는 본질적으로는,
- 난 알부민 분말;
- 잔탄 검 및/또는 프로필렌 글리콜 알기네이트; 예컨대, 잔탄 검;
- 나트륨 및 칼륨 포스페이트; 및
- 임의로 향미제(들)로 이루어진다(예컨대, 다른 구성요소의 함량은 0.1 중량% 미만, 예컨대, 0.01 중량% 미만이다)
추가의 구체예는 본 발명의 조영제를 제공하기 위한 수성 액체 조성물에 관한 것이다. 액체 조성물의 조성은 음성 조영제의 연속적인 수성 액체 상 중 하나에 상응한다. 그러한 수성 액체 조성물은 건강 관리 기관에 제공될 수 있다. 액체 조성물을 휘핑(또한, 비팅으로 공지됨)시킴으로써, 사용 준비된 음성 조영제가 복부 CT 검사에 사용하기 위한 건강 관리 기관에서 제공될 수 있다. 이어서, 검사하고자 하는 대상체는 검사 받기 직전에 조영제를 음용해야 한다. 대상체는 40 내지 60 분 이내에 고르고 질서있게 음용해야 한다. 바람직하게는, 대상체는 10 내지 15 분 이내에 각각의 도즈(dose)를 섭취해야 하고, 각각의 도즈는 바람직하게는 0.3 내지 0.4 L의 포말을 함유한다. 대상체는 앉아서, 또는 서서, 또는 걸어다니면서 음성 조영제를 섭취할 수 있다. 바람직하게는, 대상체는 섭취 동안에 적어도 20분 동안 걸어다녀서 위장관 내의 연동 운동을 촉진시키고, 그에 따라서, 창자를 따라서 포말의 모두의 균일 충전 및 분배를 향상시킨다. 음성 조영제는 글래스로부터 직접 응용될 수 있거나, 빨대를 사용하거나 숟가락을 사용하여 음용될 수 있는데, 그 이유는 대상체가 그것을 사용하는 경우에 더 편안함을 느낄 수 있기 때문이다. 바람직하게는, 음성 조영제는 글래스로부터 직접 응용되어, 빨대나 숟가락이 입에의 포말의 부분적인 충전 및 그에 따른 공기의 삼킴으로 인해서 사용되는 경우에 관찰되는 공기의 포함을 피한다. 포말의 안정성이 전형적으로 제한되는 것을 가정하면, 포말 섭취 및 상응하는 CT 검사 직전에, 예를 들어, 1 시간 내에, 액체 조성물을 휘핑함으로써 음성 조영제를 제공하는 것을 필요로 할 수 있다. 따라서, 사용 준비된 조영제를 제공하기 보다는, 본 발명의 조영제를 건강 관리 기관에 제공하기 위한 수성 액체 조성물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이하 추가로 개괄되는 바와 같이, 본 발명의 조영제는 또한 분산되고 후속하여 휘핑되어 본 발명의 조영제를 제공하는 무수 분말로서 건강 관리 기관에 제공될 수 있다. 그러나, 음성 조영제의 안정성은 소장 전체를 걸쳐 본질적으로 일정하고 일관된 음성 CT 밀도 대비 값을 제공하기에 충분해야 한다. 본 발명의 중요한 목적은 깨끗한 CT-abd를 위한 최적의 음성 밀도 대비를 제공하는 공기 함량을 갖는 안정한, 유체 및 맛좋은 음성 조영제를 제공하는 것이다. 본원에서 논의된 바와 같이, 안정한 포말은 전형적으로는 유체가 아니다.
안전성 및 위생상의 이유로, 프리-포말 액체 제품(pre-foam liquid product)이 살균, 예를 들어, UV-C 살균될 수 있다. 그러나, 가열 살균은 덜 바람직할 수 있는데, 그 이유는 그것이 액체 조성물 중의 구성요소의 기능성에 부정적으로 영향을 줄 수 있고, 예를 들어, 단백질을 변성시킬 수 있다. 추가로, 프리-포말 액체 제품은 불활성 기체, 예컨대, 아르곤 또는 질소하에 저장되고, 냉각(5 ± 3℃)될 수 있다. 더욱이, 방부제, 예를 들어, 파라벤이 프리-액체 제품에 포함될 수 있다.
구체예에 따르면, 본 발명의 조영제를 제공하기 위한 무수 분말이 제공된다. 분말은 조영제를 제공하는데 있어서 사용되는 본 발명의 수성 액체 조성물을 동결 건조시키거나, 스프레이 건조시킴으로써 제공될 수 있다. 이것이 유리할 수 있는데, 그 이유는 동결 건조 또는 스프레이 건조 분말이 물에 용이하게 분산되고, 후속하여 휘핑되어 안정한 포말, 즉, 본 발명의 조영제를 제공하기 때문이다. 추가로, 분말, 예를 들어, 동결 건조 분말은 우수한 저장 수명을 갖는다.
음성 조영제를 제공하기 위해서 액체 조성물을 휘핑하는 것은 2-단계 과정으로 수행될 수 있다. 첫 번째 단계에서, 기체, 예를 들어, 공기가 액체 조성물 내로 포함되어 분산된 기체, 예를 들어, 공기, 상당히 넓은 버블 크기 분포의 버블을 포함하는 조성물을 제공한다. 두 번째 단계에서, 더 큰 버블이, 버블 크기에서 가능한 한 낮은 다분산성을 가능한 한 균일한 포말에서 얻어질 때까지, 파괴된다. 구체예에 따르면, 적어도 80%, 예컨대, 적어도 90%의 버블이 200 ㎛ 미만의 직경을 지닌다. 추가로, 적어도 25%의 버블이 25 내지 150 ㎛의 직경을 가질 수 있다. 일부 구체예에 따르면, 적어도 80%, 예컨대, 적어도 90%의 버블이 20 내지 80 ㎛의 직경을 갖는다. 추가로, 적어도 25%의 버블이 40 내지 60 ㎛의 직경을 가질 수 있다. 다양한 크기 범위의 버블의 평균이 현미경에서 적어도 250 버블, 예컨대, 적어도 500 버블에 대해서 크기를 측정함으로써 측정될 수 있다. 버블 크기에서의 다분산성이 낮으면 낮을수록, 포말이 더욱 안정하고, 더 깨끗한 CT-영상이 얻어진다(작은 버블 벌크 포말에서의 큰 버블이 간섭 및 불균일한 CT-영상을 생성시킨다). 버블 크기를 감소시키는 것이 바람직하지만, 너무 작은 버블을 포함하는 포말은 기체-물 계면에서 단백질의 과도한 불용성화로부터 생성되는 버블 탄력성에서의 감소로 인한 안정성을 감소시키는 어려움을 겪는다.
음성 HU를 갖는 창자 충전 조영제에 대한 가장 중요한 조치는 창자 질병, 예컨대, 크론병(Crohn's disease)의 진단을 개선시키는 것이다. 어떠한 염증성 병변이 요오드 조영제의 정맥내 주사 후에 밝아지는 것이 공지되어 있다. 이러한 병변은 큰 병변에서 매우 분명하지만 작은 병변에서는 의심스러운데, 그 이유는 미세한 병변과 이의 주변 사이의 대비에서의 예측 가능한 차이가, 부재하기 않는 경우에, 낮기 때문이다. 반면에, 인접한 조직 구획과 창자 내부의 HU가 감소되면, 희망적으로 질병의 초기에 작은 점막 병변의 검출이 촉진된다.
이론적으로는, 대비에서의 증가 도약이 작은 초기의 병변을 검출할 수 있게 한다. 그래서, 음성 창자 충전제가 원발성 창자 질병을 앓고 있지 않는 환자의 복부의 CT-검사의 경우에도 권장될 수 있는데, 그 이유는 지금까지 침묵의 질병이 개시되고 환자의 이익을 위해서 치료 개시될 수 있기 때문이다.
다른 조치는 다양한 복부 질병에 대한 CT-스크리닝 프로그램에 등록된 건강한 대상체를 위한 것이다. 따라서, 복부 및 소장의 CT 전에 예비 처리제로서의 음성 창자 충전 조영제는 새롭고 개선된 방사선-진단 가능성을 추가할 것으로 예상된다, 즉, 개선된 영상화 특성이 큰 진단 잠재성을 제공한다.
소장의 CT-기반 가상 내시경은 창자 내용물이 창자 벽과 HU에서 크게 다른 경우에만 가능하다. 3D-렌더링(rendering)을 달성하기 위해서, 사용되는 소프트웨어에 따라서 600 HU 또는 그 초과이어야 한다. 가상 장 내시경 검사는, 참조 의사가 전형적으로는 위장 출혈 또는 염증성 질병이 있는 환자에서의 소장의 캡슐 내시경을 고려하는 모든 환자에 조치된다. 룸 점유 병변(room occupying lesion)으로, 오히려 종종 창자 종양, 예컨대 카시노이드(carcinoid)로부터 나오는 염증의 기원 또는 출혈이 모두 3D-영상화에서 가시적이다.
본 발명의 창자 충전 음성 조영제는 부작용이 없거나 단지 매우 작은 부작용을 가지며 높은 환자 허용성이기 때문에, 복부 CT-검사에 참조되는 모든 환자, 특히, 질병 자체를 앓고 있거나 그 치료 중인 아프고 허약한 환자들에게 예비 제제로서 조치된다.
따라서, 추가의 구체예는 CT 영상화, 예컨대, 장을 포함한 위장관의 CT 영상화에서의 조형제로서 본 발명의 식용 음성 조영제의 사용에 관한 것이다. 유사하게는, 또 다른 구체예는 CT 영상화, 예컨대, 대상체, 예를 들어, 인간에서의 장을 포함한 위장관의 CT 영상화에서 조영제로서 사용하기 위한 본 발명의 조영제에 관한 것이다. 비록, 본 발명의 식용 음성 조영제가 일차적으로 인간에서의 사용을 위해서 의도되지만, 이는 또한 수의학 적용에 사용될 수 있다. 수의학 적용은, 예를 들어, 고양이, 개 또는 말에서의 사용을 포함할 수 있지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
장을 포함한 위장관의 CT 영상화에서, 조영제는 바람직하게는 CT 영상화 전에 검사되는 대상체에 경구 투여될 수 있다. 특히, 소장의 CT 영상화에서, 경구 음성 조영제는 종래 기술에서의 단점을 극복하기에 두드러진 도구인 것으로 여겨진다. 조영제는 복부 CT 영상화에서의 소장의 적어도 상부의 구분에 사용하기 위한 것일 수 있다. 바람직하게는, 조영제는 십이지장 및 공장으로부터 결장에 이르기까지 소장의 구분에 사용하기 위한 것일 수 있다.
또 다른 구체예는 복부 CT 영상화 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은:
- 본 발명의 식용 음성 조영제를 검사하고자 하는 대상체, 예를 들어, 인간에게 경구 투여하여 이를 소장의 적어도 상부를 포함한 위장관에 분배시키는 단계; 및
- 컴퓨터 단층 촬영법을 이용하여 대상체의 복부의 CT-영상을 얻는 단계를 포함한다.
추가로, 본 발명의 식용 음성 조영제는 위장관의 CT 영상화에서 뿐만 아니라, 복부 MRI (자기 공명 영상화) 또는 복부 초음파 영상화에 의한 위장관의 영상화에서 사용될 수 있는데, 그 이유는 분산된 공기가 그러한 영상화 기술에서 또한 조영제로서 유용하기 때문이다.
따라서, 추가의 구체예는 복부 MRI에 의한 또는 복부 초음파 영상화에 의한 위장관의 영상화에서 조영제로서 본 발명의 식용 음성 조영제의 사용에 관한 것이다. 유사하게, 또 다른 구체예는 복부 MRI 또는 복부 초음파 영상화에 의한 영상화, 예컨대, 대상체, 예를 들어, 인간에서의 위장관의 MRI 또는 초음파 영상화에서 조영제로서의 사용을 위한 본 발명의 조영제에 관한 것이다. 비록, 본 발명의 식용 음성 조영제가 일차적으로 인간에서의 사용을 위해서 의도되지만, 이는 또한 수의학 적용에 사용될 수 있다. 수의학 적용은, 예를 들어, 고양이, 개 또는 말에서의 사용을 포함할 수 있지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 복부 MRI 또는 복부 초음파 영상화 전에, 조영제는 바람직하게는 영상화 전에 검사되는 대상체에게 경구 투여될 수 있다. 특히, 소장의 영상화에서, 경구 음성 조영제는 본 기술분야에서의 단점을 극복하기 위한 두드러진 도구인 것으로 여겨진다. 조영제는 복부 MRI 또는 초음파 영상화에서 소장의 적어도 상부의 구분에 사용하기 위한 것일 수 있다.
또 다른 구체예는 복부 MRI 및/또한 초음파 영상화 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은:
- 본 발명의 식용 음성 조영제를 검사하고자 하는 대상체, 예를 들어, 인간에게 경구 투여하여 이를 소장의 적어도 상부를 포함한 위장관에 분배시키는 단계; 및
- 대상체의 복부의 MRI 또는 초음파 영상화 영상을 얻는 단계를 포함한다.
이미 기재된 바와 같이, 조영제는 단백질인 계면활성제, 포말 안정화제로서 작용하는 하이드로콜로이드, 완충제; 및 물을 포함하는 수성 액체 조성물을 휘핑함으로써 제공될 수 있다. 액체 조성물은 물 중에 다른 성분을 분산시킴으로써 제공될 수 있다. 따라서, 추가의 구체예는 그러한 액체 조성물을 제공하기 위한 무수 조성물에 관한 것이다. 무수 조성물은 단백질인 계면활성제, 하이드로콜로이드, 및 완충제를 포함한다. 분명하게는, 계면활성제, 하이드로콜로이드, 및 완충제와 관련하여 이미 기재된 양태가 무수 조성물에 동일하게 적용 가능하다.
따라서, 일 구체예에 따른 무수 조성물은 천연 검, 예컨대, 잔탄 검 및/또는 프로필렌 글리콜 알기네이트를 하이드로콜로이드로서 포함할 수 있다. 더욱이, 무수 조성물은 난백 알부민을 계면활성제로서 포함한다. 구체예에 따르면, 계면활성제는 난 알부민이다. 계면활성제가 난 알부민인 구체예에서, 난 알부민은 프로테아제에 의해서 효소적으로 처리되었을 수 있다. 프로테아제에 의한 처리는 단백질의 분자량을 감소시키고, 이온화 가능한 기의 수를 증가시키고, 소수성 아미노산을 노출시키고, 분자간 상호작용을 향상시키는 작용기를 노출시킴으로써 난 알부민 단백질의 기포성 및 포말 안정성 특성을 개선시킬 수 있다.
또 다른 구체예에 따르면, 무수 조성물에서:
- 계면활성제:하이드로콜로이드의 중량 비가 10:1 내지 1:1, 예컨대, 8:1 내지 2:1이고/이거나;
- 완충제의 함량이 적어도 20 중량%, 예컨대, 적어도 40 중량%이고/이거나;
- 계면활성제 및 하이드로콜로이드의 함량이 대체로 적어도 35 중량%, 예컨대, 적어도 50 중량%이고/이거나;
- 계면활성제, 하이드로콜로이드, 및 완충제의 함량이 대체로 적어도 75 중량%, 예컨대 적어도 85 중량%이다.
추가로, 무수 조성물은, 그러한 구체예에 따르면, 적어도 5 중량%의 향미제를 임의로 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에 따르면, 무수 조성물에서:
- 계면활성제:하이드로콜로이드의 중량 비가 10:1 내지 1:1, 예컨대, 8:1 내지 2:1이고/이거나;
- 완충제의 함량이 적어도 30 중량%, 예컨대, 적어도 40 중량%이고/이거나;
- 계면활성제 및 하이드로콜로이드의 함량이 대체로 적어도 20 중량%, 예컨대, 적어도 35 중량%이고/이거나;
- 계면활성제, 하이드로콜로이드, 및 완충제의 함량이 대체로 적어도 75 중량%, 예컨대, 적어도 85 중량%이다.
추가로, 무수 조성물은, 그러한 구체예에 따르면, 적어도 5 중량%의 향미제를 임의로 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에 따르면, 무수 조성물에서:
- 계면활성제:하이드로콜로이드의 중량 비가 10:1 내지 1:1, 예컨대, 8:1 내지 2:1이고/거나;
- 완충제의 함량이 적어도 10 중량%, 예컨대, 적어도 20 중량%이고/거나;
- 계면활성제 및 하이드로콜로이드의 함량이 대체로 적어도 50 중량%, 예컨대, 적어도 60 중량%이고/거나;
- 계면활성제, 하이드로콜로이드, 및 완충제의 함량이 대체로 적어도 75 중량%, 예컨대, 적어도 85 중량%이다.
추가로, 무수 조성물은, 그러한 구체예에 따르면, 적어도 5 중량%의 향미제를 임의로 포함할 수 있다.
이미 기재된 바와 같이, 그러한 무수 조성물은 단백질인 계면활성제, 포말 안정화제로서 작용하는 하이드로콜로이드, 완충제, 및 물을 포함하는 수성 액체 조성물을 동결-건조시키거나 스프레이-건조시킴으로써 제조될 수 있다.
더 이상 설명할 필요 없이, 통상의 기술자는 앞선 설명을 이용함으로써 본 발명을 그 완전한 범위로 이용할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 앞선 바람직한 특정의 구체예는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로든 본 개시를 제한하는 것으로 해석되어야 한다.
비록, 본 발명이 특정의 구체예를 참조로 하여 상기 기재되었지만, 이는 본원에서 기재된 특정의 형태로 한정되는 것이 아니다. 오히려, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해서만 제한되며, 상기 특정적으로 기재된 것들이 아닌 다른 구체예는 이러한 첨부된 청구범위, 예를 들어, 상기 기재된 것들과 다른 구체예의 범위 내에서 동일하게 가능하다.
청구범위에서, 용어 "포함하다/포함하는"은 다른 요소 또는 단계의 존재를 배재하지 않는다. 추가로, 비록, 개별적인 특징이 다른 청구항에 포함될 수 있지만, 이들은 가능하게는 그리고 유리하게는 조합될 수 있으며, 상이한 청구항에서의 두 특징의 포함은 그들 특징의 조합이 실현 가능하지 않고/거나 유리하지 않음을 의미하지 않는다.
또한, 단수 언급은 복수를 배제하지 않는다. 단수의 표현("a", "an"), 또는 용어 "첫 번째" 또는 "두 번째"는 복수를 배제하지 않는다.
제품 생산
재료
식품-등급 물질
모노- 및 디-포타슘 포스페이트(KH2PO4, K2HPO4) 및 모노- 및 디-소듐 포스페이트(NaH2PO4, Na2HPO4)는 Univar에 의해서 공급되었다. 하이 겔 인스턴트 난 알부민 분말(EAP-HGI 또는 EWP-HGI), 및 레귤러, 슈퍼 하이 겔 인스턴트, 및 하이 휘프 인스턴트 난 알부민 분말은 Pulviver(Belgium)에 의해서 공급되었다. Keltrol®RD 잔탄 검은 CP Kelco(Denmark)에 의해서 공급되었다. NPU 프로테아제는 DSM Food Specialities BV에 의해서 공급되었다. 향미제는 Symrise에 의해서 제공되었다.
유럽약전(European Pharmacopeia)에 포함된 물질
식품-등급 물질로서, 난 알부민 분말 외에, 상기 언급된 물질은 또한 약제-등급으로 이용 가능함을 주지해야 한다(이하 참조).
디-포타슘 포스페이트 및 모노-소듐 포스페이트 하이드레이트 Dr. Paul Lohmann에 의해서 제조되고, Kemiintressen(Sweden)에 의해서 공급되었다. Xantural 11K는 CP Kelco(USA)에 의해서 제조되고, Kemiintressen(Sweden)에 의해서 공급되었다. 향미제는 Mane(France)에 의해서 제조되고, Kemiintressen(Sweden)에 의해서 공급되었다.
장치, 기구 및 재료
실험실 교반기 플레이트: RCT basic IKA Labortechnik (Non digital) and RCT basic IKA Safety control (Digital). 수조(Water bath): PRECISION 수조 및 GRANT 수조. 광학 현미경: 현미경 슬라이드 및 커버 슬라이드 실리콘 절연체(2 mm 두께) 및 CellA, Imaging Software for Life Science Microscopy와 연결된 현미경. 블렌더: 평탄 블레이드(flat blade)가 구비된 Gastro 350 Bamix®; 용적 플라스크(500 mL 및 1 L). 1 L 두꺼운 유리벽 비이커: 10 cm 내경, Schott Duran. 2 L 두꺼운 유리벽 비이커: 12.5 cm 내경, Schott Duran. 400 mL 유리벽 비이커: 7.5 cm 내경, Schott Duran. 자기 교반 막대. Neville 및 More (United Kingdom)에 의해서 공급되고 Graham Packaging(Netherlands)에 의해서 제작된 PET jars RAMAPET R180 (1.5 L, 12.0 cm 내경). 사용된 PP 캡은 Neville 및 More, UK, (공급자), Macek, NL (제조자)로부터의 것이다.
식용 음성 조영제
표 1은 실시예에서 사용된 식용 음성 조영제에 대한 상이한 포뮬레이션(formulation)의 조성을 나타낸다.
표 1. 식용 음성 조영제의 상이한 포뮬레이션의 조성
[a] NPU 프로테아제에 의한 효소 처리. [b] 효소 처리 없음.
모든 재료는 난백 단백질의 기능성 특성을 방해하고 그에 따라서 형성성 및 포말 안정성을 방해할 수 있는 어떠한 가능한 오염 또는 미량의 에탄올 또는 지방을 피하기 위해서 장갑을 끼고 주의해서 다루었다.
이하 실험 절차는 60% 공기 함량을 갖는 약 1.2 L의 포말을 얻기 위해서 500 mL의 분산액의 생산을 위해서 수행된 단계들을 나타내는데, 그 이유는 소장을 충전시키기 위해서 성인에 의해서 섭취되기에 요구되는 부피가 0.9 내지 1.2 L이기 때문이다. 더 적은 공기 함량이 포함되는 경우에는, 더 큰 부피의 분산액이 요구될 것이다. 즉, 44% 공기 함량을 갖는 대략 1.2 L의 포말을 얻기 위해서는 620 mL가 요구될 것이다.
이하, 제품 제조에서의 성분들의 비율 및 양은 각각의 실시예 또는 포뮬레이션 부분에서 그리고 표 1에서 명시되어 있다.
완충액 제조
포스페이트 완충액(500 mL)을 용적 플라스크내에서 포스페이트 염을 dH2O(500 mL)에 용해시킴으로써 제조하였다. 포스페이트 완충액을 1 L 두꺼운 유리 비이커에 붓고, 용액의 pH 및 온도를 측정하였다.
하이 겔 인스턴트 난백 단백질(HGI-EWP)의 분산액 제조
HGI-EWP를 교반하에 실온(22 - 23℃)에서 여과된 포스페이트 완충액(500 mL)에 분산시켰다. 완전히 균일한 분산액이 얻어질 때까지 혼합물을 교반하였다. 분산액은 황색빛으로 탁했다.
NPU에 의한 효소 처리
NPU(0.005 %)를 교반 하의 분산액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 사전 안정화된 수조에 넣고, 70℃에서 15분 동안 사전 안정화된 수조로 옮기고, 6℃의 빙수조에서 10분 동안 냉각시켰다.
하이드로콜로이드(잔탄 검, XG)의 혼입
균일한 분산액이 관찰될 때까지의 연속적인 교반 하에 잔탄 검을 분산액에 첨가하였다. 분산액은 황색빛으로 탁했다.
향미제의 혼입
완전한 균일화까지의 교반 하에 향미제를 분산액에 첨가하였다.
이러한 시점에서, 분산액을 휘핑하여 실온 포말을 얻을 수 있거나, 분산액을 5 ± 3℃의 냉장고에 저장할 수 있다. 분산액이 알루미늄 호일로 덮이고 파라필름으로 밀봉된 유리 비이커에서 저장되는 경우에, 그것은 1 내지 2일 동안 저장될 수 있다. 분산액이 뚜껑으로 잘 덮인 PET 병에 저장되는 경우에, 그것은 방부제 없이 1 내지 2일 동안 또는 아르곤 하에 적어도 3개월 동안 저장될 수 있다. 아르곤은 이의 항산화 및 항미생물학적 특성으로 인해서 방부제로서 사용되었다.
포말 제조
모든 성분들을 함유하는 균일한 분산액(500 mL)을 2 L의 두꺼운 유리벽 (12.5 cm 내경) 또는 1.5 L의 PET 용기(12.0 cm 내경)에 옮기는데, 분산액이 어떠한 높이로부터 직접 바닥으로 떨어지는 때에 전형적으로 형성되는 큰 버블의 형성을 피하기 위해서 경사지게 한 용기의 내벽을 향해서 분산액을 부음으로써 옮겼다. 비록, 포말 특성이 최종 포말 부피를 넘어서 용기의 벽에 퍼지고 그에 붙어있는 잔류 분산액에 의해서 영향을 받지 않는 것으로 관찰되었지만, 전체 분산액이 혼입되고 포말로 전환되는 것을 확실히 하기 위해서 분산액을 옮기는 때에 최종 포말 부피를 넘어서 분산액이 퍼지는 것을 피하는 것이 바람직할 수 있다.
대략 40 내지 60% 공기 함량에 상응하는 70 내지 140% 이내의 오버런(overrun)은 환자에 의한 잘 허용되는 컨시스턴시(7.5 내지 12 cm) 및 x-선 영상화에서 최적의 음성 밀도 대비 값(마이너스 400 내지 마이너스 650 HU)을 갖는 포말을 제공한다. 구체예에 따르면, 오버런은 대략 60% 공기 함량에 상응하는 약 140%이다. 그러한 포말은 환자에 의한 잘 허용되는 컨시스턴시(전형적으로는 8.5 내지 12 cm)를 가지며 우수한 음성 밀도 대비 값을 제공한다. 최적의 공기 함량은 최적의 컨시스턴시와 최적의 음성 밀도 대비 사이의 우수한 균형을 찾는데 중요하다. 공기 함량은 우수한 음성 밀도 대비를 부여하기에 충분히 높아야 하지만, 동시에, 공기 함량은 잘 그리고 용이하게 흐르는 포말을 얻을 수 없게 너무 높지 않아야 한다(너무 뻑뻑한 포말은 포말을 음용하거나 숟가락으로 뜨기에 어렵게 할 수 있다).
두 개의 주요 단계로 나뉘는 공정으로 2 L 유리 비이커 또는 1.5 L PET 용기에서 평탄 블레이드를 사용하여 분산액을 휘핑하였다:
1) 공기의 혼입 및 포말 형성
.
분산액을 평탄 블레이드를 사용하여 휘핑하기 시작하였고, 버블이 형성되는 동안 그리고 요망되는 최종 부피가 도달될 때까지 블렌더를 서서히 수직으로 위로 이동시켰다. 이러한 시점에서, 블렌더를 정지시키고 수직으로 아래로 이동시켰다. 포말 형성을 시작하는 공정은 주의해서 수행되어, 균일한 포말을 얻기 위해서 특히 파괴되기 어려울 수 있는 너무 많고 너무 큰 버블의 형성을 피하였다.
2) 큰 버블을 파괴하여 작은 버블 크기 및 낮은 분산성을 갖는 균일 포말을 얻음.
블렌더를 상한 및 하한으로부터 완전한 변위에서 수직 이동으로 이동시켰고, 상한은 최종 요망되는 포말 부피이고 하한은 용기의 바닥(그와 충동 없이)이었다. 블렌더의 블레이드는 분산액 내에서 연속적으로 유지되었는데, 과도한 공기의 혼입 및 새로운 큰 버블의 형성을 피하기 위해서 어떠한 공기 포켓을 생성시키지 않으면서 유지되었다. 블렌더가 위로 올라갈 때마다, 표면에 잔류하는 큰 버블을 더욱 효율적으로 파괴하기 위해서 블렌더를 여분의 수 초 동안 상한에서 유지시키는 것이 바람직하였다. 과도한 공기의 혼입을 피하기 위해서 블레이드가 표면에 매우 가깝게 오는 때에 상당한 주의가 필요했는데, 그 이유는 그것이 오버런의 증가 및 그에 따른 더 두꺼운 포말 뿐만 아니라, 불균일의 높은 다분산성 포말을 생성시키는 새로운 큰 버블의 형성를 야기시킬 수 있기 때문이다. 그러한 포말은 x-선 영상의 품질에 부정적으로 영향을 줄 수 있다.
포말은 포말이 이루어지는 마이크로버블 중에 어떠한 명확하게 가시적인 버블을 포함하지 않아야 한다. 따라서, 포말은 휘핑되는데, 포말이 균일하고 가시적인 버블이 없을 때까지 휘핑되었다. 소량의 그러한 1-15 단위의 분리된 가시적 버블이 포말의 표면에서 육안으로 검출되는 경우에, 버블을 숟가락 또는 파스테르 피펫(Pasteur pipette)과 같은 흡인 장치로 제거하였다. 제거될 수 없는 너무 많은 버블이 표면에 및/또는 벌크 내에 존재하면, 포말은 버려져야 할 수 있다. 대안적으로는, 포말을 다시 휘핑할 수 있다.
40 내지 60% 공기 함량을 갖는 약 1.2 L의 균일한 포말을 얻기 위한 휘핑 공정은 약 5±1 분이 소요될 수 있다.
포말 특성화
5 가지의 파라미터, 즉, 공기의 양, 버블 크기, pH, 안정성 및 컨시스턴시를 측정하여 식용 음성 조영제를 특성화하였다:
- 포말에 혼입되는 공기의 양은 중량에 의해서 측정되는 오버런(%)의 면에서, 또는 부피에 의해서 측정되는 공기 함량(%)의 면에서 주어질 수 있다. 오버런은 폭기 시스템에서 기체-대-액체 비율의 백분율로 정의되며, 하기 방정식[식 1]을 사용함으로써 중량에 의해서 측정되었다.
오버런 = [(Wd - Wf)/Wf] x 100 [식 1]
상기 식에서, Wd는 주어진 부피의 분산액의 중량이고, Wf는 분산액과 동일한 부피에 대한 포말의 중량이다. 분산액과 포말을 4 cL 플라스틱에서 칭량하는데, 첨을 충전시키고, 벌크 뿐만 아니라 표면에서 버블 뿐만 아니라 에어 포켓없이 스파튤라로 레벨링함으로써 칭량하였다. 공기 함량은 포말의 전체 부피 중의 공기 부피의 백분율에 의해서 측정되었다[식 2].
공기 함량=(V공기/V포말) x 100 [식 2]
- 0.5 mL의 포말(3 mL 파스퇴르 피펫으로)을 실리콘 절연체(2 mm 두께)를 갖는 커버 슬라이드에 옮기고 유리 슬라이드로 덮음으로써 버블 크기(직경, d)를 측정하였다. 버블 크기를 CellA, Imaging Software와 연결된 광학 현미경을 사용하고 4 x 배율을 적용시킴으로써 광학 영상화에 의해서 측정하였다. 샘플을 스크리닝하고 버블 크기 분포가 균일한 것을 검사한 후에, 버블 크기의 평균 값이 세 번째 큰 버블인 것으로 여겨졌다.
- 포말의 pH 및 온도를 온도계가 구비된 pH-미터를 사용하여 측정하였다.
- 시간 및 온도에 따른 안정성. 안정성을 상이한 시간(시간 0 - 포말 형성 직후 -, 및 적어도 2 시간까지 5, 10 및/또는 20분마다) 및 실온(22 - 23℃)에서 상기 세 가지 파라미터를 측정함으로써 안정성을 평가하였다. 오버런, 버블 크기 및 pH에서의 변화의 진전에 대한 평가 외에, 유리 비이커, PET 용기 및/또는 실린더에서의 포말의 수명을 육안에 의한 시간에 따라 관찰되는 액체 배액(liquid drainage)을 측정함으로써 평가하였다. 액체 배액을 명확하게 검출하고 무시하는 것을 피하기 위해서, 포말을 백색 자연 채광 램프에 노출시키고, 비이커 또는 용기를 기울여서 바닥에 퍼져서 보이지 않을 수 있는 어떠한 작은 액체 부리를 가장자리로 모아서 액체 검출을 용이하게 하였다.
- 컨시스턴시(흐름 거리). 단계 5.2(진탕)를 생략함을 제외하고는 ASTM F1080 - 93(2013)에 따라서 표준 30 cm 규모 보스트윅 컨시스토미터(CSC Scientific Co. 24925-000. UNSPSC code 41112501. EAN 0795871687145, 0791836540258. UPC 795871687145, 791836540258)를 사용하여 포말의 흐름 거리를 측정하였다. 간단히 설명하면, 샘플 구획(폭 b = 5 cm; 높이 H = 4 cm; b/H = 1.3; V = b 2 H = 100 cm3)을 포말(대략 100 mL)로 전체적으로 로딩하고 평평하게 하였다. 유체 흐름을 촉진시키기 위해서, 컨시스토미터는 일반적으로 무시되는 특정의 각도에 있다. 문을 신속하게 열고, 30초 후에 포말의 앞쪽과 측면 가장자리에 의해서 스테인리스 스틸 트랙(0.5 cm 눈금을 가진 24cm 길이 및 5 cm 폭)을 통과한 거리를 기록하고 3 내지 4회 연속 측정에 대한 평균을 구하였다.
위장관에서의 타당성, 시험관내 연구
시험관내 소화 시험을 500 mL의 포말에 대해서 수행하였다. 결과를 항상 물리적인 스트레스(온도 및 모방된 연동 운동(mimicked peristaltic movement))에 노출되지만 화학적 스트레스(위장액)에는 노출되지 않은 포말 대조군의 진전과 비교하였다.
재료
돼지 위 점막으로부터의 펩신(P6887, 3200 - 4500 U/mg) 및 돼지 췌장으로부터의 판크레아틴(P7545, 8xUSP)는 Sigma-Aldrich에 의해서 공급되었다. Ursolfalk는 Dr. Falk Pharma GmbH (Germany)에 의해서 제공되었다.
방법
펩신(2.64 mg, 37 U/ml)을 약 30℃의 HCl (0.01 M, 0.5 mL)에 용해시키고, 37℃의 수조에서 미리 안정화된 포말(500 mL)에 서서히 적가하였다. 첨가된 위액을 함유하는 포말을 플라스틱 평탄 광폭 스파튤라(40초 동안의 매뉴얼 교반)를 사용하여 매우 가볍게 균일화시키고, 포말 대조군과 함께 37℃에서 30분 또는 1 시간 동안 80 mot/min의 궤도 진동하에 인큐베이션하였다. 이어서, Ursofalk(2 mL)와 혼합된 NaHCO3(0.1 M, 7 mL) 중의 판크레아틴(25 mg, 10 U/mL)을 포말에 서서히 적가하고, 이를 40초 동안 광폭 평탄 플라스틱 스파튤라로 매뉴얼 교반에 의해서 균일화시켰다. 포말을 포말 대조군과 함께 37℃에서 30분 또는 1시간 동안 80 mot/min로 궤도 진탕 하에 인큐베이션하였다.
최종 포말을 오버런, 버블 크기, pH, 안정성을 측정함으로써 그리고 또한 CT-영상화에 의해서 특성화하였다.
위 및 장 처리 둘 모두를 위해서 2-시간 전체 인큐베이션 시간은 포말이 급성 복부 증상이 없는 환자의 위 및 근위 소장에서 정상적으로 머무르는 시간 보다 현저하게 더 길었다. 인큐베이션 시간은 전체 소장내의 포말에 대한 예상 생체내 시간을 모방하기에 충분히 길게 노출되는 것을 확실히 하기 위해서 선택되었다. 각각의 단계에서의 1 시간은 일반적으로는 고체 식품의 소화의 경우이지만, 그러한 시산은 액체의 경우에 각각의 단계에서 약 15 내지 30분으로 상당히 감소된다. 위에서 처리되는 고체 식품에 대한 주어진 평균 시간 및 전체 소장을 통한 볼러스로서의 통과시간은 각각 대략 1 시간이다. 이들 시간은 액체의 경우에 상당히 더 짧다.
CT 영상화에 의한 포말 안정성 및 음성 대비 평가
CT 영상화 평가를 Siemens Somatom 16 (Siemens AG, Forcheim, Germany) CT를 사용하여 Malmoe (Bild-och Funktionsmedicin, SUS, Malmoe)에 있는 University Hospital의 Radiology department에서 수행하였다. 방사선량을 120 kV의 튜브 킬로볼트 및 100의 기준 mAs로 가하였다. 영상은 0.75 mm 두께 슬라이스로 제공되었고, 관상 및 시상면으로 재구성되었다. 포말의 배치는 동시에 시험관내 시험되었으며, 위- 및 십이지장 스트레스에 노출되지 않은 배치는 대조군으로서 작용한다. 포말은 U-모양의 경질 플라스틱 튜브에 온화하게 붓고, 신체의 밀도를 모방하기 위해서 이를 체열(약 37℃)의 30 cm의 수돗물에 속에 넣었다.
포말 충전된 튜브가 있는 컨테이너를 임상 복부 CT-검사에 대한 바와 동일한 노출 데이터를 사용하여 단층면 검사를 위한 CT-기계에 넣었다. 연구 영상은 축, 관상 및 시상 프로젝션으로 제공되었다. CT-스캔 영상은 이하의 평가를 가능하게 하였다:
- 튜브의 바닥에서의 포말-액체 수준(즉, 상 분리)로서 개시된 포말 불안정성.
- 일반적으로 클러스터에, 더 큰 버블 크기 형성의 부재로서 나타나는 포말 균일성.
- 포말 충전된 튜브의 중간 루멘에서의 HU 단위에서의 밀도를 측정함으로써 포말 대비.
위장관에서의 타당성, 생체내 연구. 건강한 지원자에서의 임상 시험
방법
건강한 지원자는 이러한 타당성 연구에 참여하기로 서면 동의하였다. 이들에게는 음성 조영제의 임상 시험을 위한 새롭게 제조된 포말을 4 컵 음용하도록 제공되었다. 음용 직후에, 모두가 복부의 컴퓨터 단층 촬영법에 의한 영상화에 주어졌다. 정맥내 요오드 조영이 없는 임상 복부 원안이 Siemens Somatom 16 (Siemens AG, Forcheim, Germany)에서의 바로누운자세의 개인으로 선택되었다. CT 검사를 120 kV의 튜브 킬로볼트 및 40의 기준 mAs로 성인에 대해서 최저 가능한 방사선량을 사용하여 수행하였다. 영상은 1mm 두께 슬라이스에서 제공되었고 관상 및 시상면에서 재구성되었다.
비록, 모든 포말 성분이 식품 기반이었고 안전성 한계 내에 있었지만, 어떠한 고인산혈증, 및 나트륨 및 칼륨 함유 완충 용액으로부터 전해질 불균형을 개시시키기 위해서, 혈액 샘플을 나트륨, 칼륨 및 인의 혈청 전해질 수준을 조절하도록 채취하였다. 더욱이, 칼슘을 또한 조절하였는데, 그 이유는 고인산혈증이 저칼슘혈증을 유발시킬 수 있기 때문이다. 혈액 샘플을 포말 섭취 5 내지 15분 전에 및 음성 조영제의 첫 번째 시프(sip) 약 1시간 30분 후에 및/또는 마지막 시프 5 내지 45분 후에 채취하였다.
가벼운 조식 3 시간 후에, 지원자는 도즈로 분할된 0.9 내지 1.5 L이 포말(각각 0.30 내지 0.37 L)을 대략 1 시간(도즈당 12 내지 15분) 이내에, 컵으로부터 직접적으로 또는 1 cm 직경의 빨대 또는 숟가락을 사용하여 중단없이 음용하였다. 대상체는, 장내 통과를 촉진할 뿐만 아니라, 충만감을 감소시켜 전체 부피를 섭취할 능력을 촉진하기 위해서, 섭취 동안에 적어도 5 내지 15분 동안 걷도록 하였다. 충만의 경우에, 지원자는 마지막 도즈의 섭취를 삼가도록 허용되었다.
복부 CT-스캔 검사로부터의 방사선학적 영상에 대한 음성 조영제 특성을 갖는 창자 충전제로서의 포말의 평가 및 타당성 분석
음성 밀도 대비 값을 3 개의 상이한 점에서 측정하여 6 부분의 위장관(위, 십이지장, 공장, 근위 회장, 원위 회장, 말단 회장) 및 결장의 맹장 부분의 각각를 평균하였다. 소장의 루프의 영상 품질 및 포말 충전을 또한 4-점 스케일로 평가하였다. 유사하게, 입맛, 음용성, 충만도, 섭취 용이성 및 부작용, 및 다른 코멘트를 평가하는데, 섭취 전에 및 그 동안에 뿐만 아니라, CT-검사 직후에 및 24 시간 후에 대상체와 인터뷰하여 평가하였다. 정맥 혈액을 포말 섭취 전에 및 CT-검사 후에 혈청 전해질의 통상의 분석을 위해서 각각에서 샘플 채취하였다.
실시예 1. 포뮬레이션 1
식품-등급 성분, 포스페이트 완충액 Na2HPO4:KH2PO4((75:25), 0.1 M, pH 7.3), EWP(1 중량%), XG(0.25 %), 향미제(0.1 내지 0.3 중량%)으로 포말을 제조하였다.
식용 음성 조영제는 하기 특성을 나타냈다:
- 오버런: 약 140 % (60% 공기 함량)
- 버블 크기 (직경): d = 70 내지 80 ㎛
- pH 7.3 (22℃)
- 컨시스턴시: 9.8 cm
- 건조물: 2.5 %
- 입맛: 음용 허용 가능하지만 짠 풍미.
- 안정성: 알루미늄 호일로 덮인 유리 비이커 내의 포말, 포말 섭취 및 CT-abd 검사 둘 모두에 요구되는 시간 보다 더 긴 약 1 시간 5분 동안의 수명(모두에서 액체 배액이 없음)을 나타냄.
- 시험관내 소화 시험에서의 타당성
포말의 특성화를 전체 소화 처리의 마지막에 수행하여 온도, 기계적 스트레스 및 소화 효소의 어떠한 추가의 진전 면에서 위 및 장 소화 사이의 어떠한 개입을 피하였다. 포말은 약 20%의 오버런의 증가를 나타냈다. pH는 안정하게 유지되었다(pH 7.3). 액체 배액이 관찰되었는데, 이의 대부분은 시험 동안에 첨가된 9.5 mL의 위장액에 상응하는 듯하였고, 그래서, 1.3%의 전체 포말 부피가 포말의 연속적인 수성 상으로부터 배액된 액체였으며, 이는 창자의 연동 운동에 의해서 혼합되고 균일화될 수 있다. 시험관내 시험이 예상된 1 시간 대신에 전체 2 시간 동안 수행되었다는 것이 언급할 가치가 있다. 더욱이, 위장 부피의 양은 하기 두 가지 이유로 추가된 것보다 상당히 낮은 것으로 예상된다: a) 대상체는 공복된 상태일 것이고, b) 높은 공기 조성 및 소량의 난 단백질이 단지 최소 점막 자극을 유도하여 위장액을 생성시킬 것으로 추정되어야 한다.
CT 영상화
횡단, 관상 및 단층면 x-선 영상이 복부 창 - 이는 진단 및 HU 측정의 위해서 사용되는 창이다 - 으로 얻어졌다.
포말은 튜브를 따라서 균일하게 분배되었고, 큰 버블에 의한 간섭이 검출되지 않았고, 측정된 음성 밀도 대비 값은 마이너스 530 내지 마이너스 725 HU이었다. 상기 언급된 바와 같은 액체 배액이 튜브의 바닥에서 관찰되었다.
- 생체내 시험에서의 타당성(임상 시험)
50 내지 75세의 25명의 건강한 지원자가 연구에 참여하였다(표 2a). 40%가 50-59세이었고, 52%가 60-69세이었고, 8%가 70-75세이었다(표 2b). 성별면에서, 48%가 남성이고 52%가 여성이었다. 평균 연령은 61세이었다.
표 2a. 임상 연구에 참여한 특정의 성별 및 연령 범위의 건강한 지원자의 수.
표 2b. 임상 연구에 참여한 건강한 지원자의 성별 및 연령
CT-스캔 결과는, 음성 조영제가 충전되지 않거나 불출분하게 충전된 짧은 부위를 제외하고는, 대부분 마이너스 400 내지 마이너스 700 HU의 위장관을 따라서 모두 일관된 음성 조영 값을 나타냈다(표 3a). 음성 조영제의 포말 분해가 CT-검사에서 입증되지 않았다. 관심 영역(region of interest: ROI)-값 (ROI-직경 6 - 8 mm)은 소장의 7개의 소분절(sub-segment)의 각각에 대해서 계산되었다. 포말의 평균 체강내 HU-값은 마이너스 400 HU 내지 마이너스 700 HU의 범위였다. 극 값은 연동운동에 의해서, 앞선-기존 창자 고형물의 혼입에 의해서 및 내인성 가스를 더 낮은 분절, 즉, 증폭된 HU-음성을 향해 전방으로 밀어냄으로써 설명될 수 있다. 측정된 평균 값은 검사 시간 동안의 제제 안정성을 나타낸다. 소장의 첫 번째 부분, 즉, 십이지장 및 공장의 충전을 개선시키기 위한 시도로서, 마지막 10명의 지원자가 이들의 오른쪽에서 몇 분 동안 휴식하게 하였다. 도 2는 CT-영상의 예를 나타낸다. 위장관의 상이한 부위에서의 원위 및 축 부위의 CT-스캔 영상으로부터, CT-영상의 품질, 포말 충전 및 분포가 평가되었다(표 3b. 1-3). 더욱이, 이하 관찰이 또한 주목되었다:
- 포말로 창자의 전체 길이를 충전시키기 위한 최적의 음용 시간은 1 시간인 것으로 관찰되었다. 너무 빠르거나, 너무 불안하고/거나 주체를 못하는 음용은 불연속적 및 스폿 형성된 분포를 발생시킬 수 있다. 음성 조영제의 매끄럽고, 일정하며, 균일한 이동이 방해되는 이유는 창자 생리학 및 성격에서의 개별적인 변화에 기인될 수 있다.
- 컵으로부터 연속적으로, 고르게(도즈당 12 내지 15분), 그리고 직접적으로 음용하는 것이 우수한 창자 충전 및 연속적인 분포를 생성시키는 것으로 나타났다. 빨대 또는 숟가락의 사용은 내생성 공기로서 CT-스캔 영상에서 용이하게 검출되는 원치 않는 공기를 삼키는 것을 촉진할 수 있다. 더욱이, 삼킨 공기는 스폿 형성된 및 불연속적인 불균일한 포말 분포를 발생시킬 뿐만 아니라, 소장에서의 에어락(air lock)을 생성시킬 수 있다.
- 1 L의 음성 조영제는 대부분의 지원자의 위장관을 충전시키기에 최적인 것으로 관탈되었다. 소수의 대상체에서, 소장의 가장 원위 부분의 완전한 충전을 얻기에 가능하지 않을 수 있다. 이러한 문제는 모든 위장 방사선과 의사에게는 잘 공지되어 있으며, 현대 기술은 그러한 문제를 극복하기에 도움이 되지 않았다. 창자의 완전한 충전의 성공은 소화 시스템의 생리 및 사람마다 다른 심리에서의 상당한 변화(내생성 공기/액체의 양, 창자 운동성, 소화 이동, 소장의 이완 정도 등)에 기인하여 불확실한 것으로 여겨진다. 사실, 1.4 L를 섭취한 모든 지원자가 완전한 충전을 나타내지 않았지만, 다른 지원자는 단지 0.9 L로 창자 루프를 적절히 충전시킨 것으로 나타났다.
- 가벼운 육체 운동, 즉 섭취 동안에 15 내지 20분 동안 걸어다니는 것은 포말의 전체적으로 개선된 충전 및 분포를 생성시켰다.
- 요구되는 부피의 포말을 음용한 후에 15 내지 20분 동안 우측으로 누워서 CT-abd 검사 전의 십이지장 및 공장의 충전을 강화시켰다.
- 가벼운 조식 후의 최소 3시간의 공복이 요구된다.
- 심각한 부작용이 보고되지 않았다. 부풀음, 경우에 따른 위창자내공기참(flatulence) 또는 트림을 경험한 지원자는, 그것이 특히 불편하지 않았고, 걷거나, 음용하거나, 먹은 후 1 내지 2 시간(또는 2-3 건의 경우는 약 8 시간) 내에 사라졌다.
- 혈청 포스페이트 수준이 모든 대상체에서 증가했다. 평균 증가는 0.56 mmol/L (53%)이었고, 정상 범위 상한치인 160%를 초과하는 증가를 나타낸 대상체는 없었다. 두 명의 여성 대상체에서, 음용 전 1.5 mmol/L로부터 음용 후 2.2 및 2.4 mmol/L로 증가했으며, 각각 0.7 mmol/L 및 0.9 mmol/L만큼 정상 상한치를 초과했다. 나트륨, 칼슘 또는 칼륨의 혈청 수준에서는 변화가 없었으며, 이는 모두 정상 범위내에 유지되었다.
- 맛 및 포말 컨시스턴시는 모든 대상체에 의해서 허용 가능한 것으로 여겨졌다. 6명의 지원자는 마지막 (4번째) 컵에 어려움을 나타냈으며, 그들 중 2명은 0.9L를 음용한 후에 음용하는 것을 꺼렸다.
- 관찰된 부작용은 개입이 필요하지 않을 정도로 모두 매우 작았다. 음용 동안에 7명의 지원자는 트림을, 4명의 지원자는 복부 팽창을, 3명의 지원자는 메스꺼움을, 1명의 지원자는 복부 불편을, 2명의 지원자는 위창자내공기참을, 그리고 음용 후에 2명의 다른 지원자는 위창자내공기참을 보고하였다. 2명의 지원자는 아침에 무른 변의 단일 에피소드를 말했다. 모든 관련된 부작용이 표 3b.4에 나타내어져 있다. 모든 대상체의 경우에, 다음 밤 수면이 만연한 부작용 없이 방해를 받지 않았다. 매일의 먹는 습관은 영향을 받지 않았다.
표 3a.1. CT-스캔 시험에서의 건강한 지원자의 위장관의 초기 부위를 따라서 측정된 음성 밀도 대비 값
표 3a.2. CT-스캔 시험에서 건강한 지원자의 회장을 따라서 측정한 음성 밀도 대비 값
[a] 그들 평균 값 사이의 평균 값. 창자 팽창의 결여로 인해서 부분적인 부피 효과가 있다.
표 3a.3. CT-스캔 검사 동안의 추가의 정보.
표 3a.4 처리 후 위장관의 7 부분에서의 평균 체강내 ROI-값. 도면은 하운즈필드 단위를 나타낸다. ROI는 전형적으로는 직경 6 mm로 설정되었다. 범위는 분절당 기록된 최고 및 최저 HU를 나타낸다.
표 3b.1. 위장관의 초기 부위의 CT-스캔 영상에서의 영상 품질 및 포말 외관의 평가
[a] CT-스캔 영상의 품질. 균일: 1, 분리: 2, 내생성 기체: 3, 내생성 액체: 4.
[b] 충전. 무: 0, 우수: 1, 매우 우수: 2, 불량: 3.
표 3b.2. 위장관의 마지막 부위의 CT-스캔 영상에서의 영상 품질 및 포말 외관의 평가
[a] CT-스캔 영상의 품질. 균일: 1, 분리: 2, 내생성 기체: 3, 내생성 액체: 4.
[b] 충전. 무: 0, 우수: 1, 매우 우수: 2, 불량: 3.
표 3b.3. CT-스캔 영상에서의 영상 품질 및 포말 외관의 평가
[a] 분포: 연속적인: 1, 우수: 2, 불연속적인/고르지 못한: 3
[b] 장운동 기록법: 예: 1, 아니오: 2, 의심스러움: 3
표 3b.4. 처리 후의 바람직한 용어(MedDRA) 및 중증도에 의한 관련 (조사자 평가에 의한 처리된 대상자의 수(N=25)
1) 보고된 용어는 느스한 아침 운동의 단일 애피소드였다.
실시예 2. 완충액의 평가
모노포스페이트:디포스페이트 비율
디소듐 포스페이트:모노포타슘 포스페이트(Na2HPO4:KH2PO4)(50:50)는 산 및 알칼리성 환경 둘 모두에서 우수한 완충 능력으로 완충 pH 6.8를 제공하는 반면에, 디소듐 포스페이트:모노포타슘 포스페이트(Na2HPO4:KH2PO4)(75:25)는 알칼리성보다 산 환경에서 유의하게 더 우수한 완충 능력으로 완충 pH 7.3을 제공한다. 두 번째 비율은 다음 이유 때문에 선택되었다:
a) 난백 단백질 기능성은 pH 7.3에서 개선시키기 위해서 관찰되는 이의 다분산성을 증가시킴으로써 향상된다.
b) 소장 및 장액 pH는 중성 pH보다 약간 아래에 있는 반면에, 위 pH는 상당히 산성(pH 1-3)이다. 따라서, 완충 능력은 알칼리성 환경보다는 산에 더 강할 수 있다.
이들 두 가지 이유 때문에, 75:25 비율의 모노포스페이트:디포스페이트가 최적의 완충액으로서 선택되었다. 실험 결과는 시험관내 소화 시험(위 및 장액, 체온 및 모방된 연동운동에 대한 상응하는 노출에 의해) 및 또한 생체내 연구 후의 포말의 최적의 단백질 분산액 제조 및 안정성을 확인시켰다. 시험관내 연구에서, pH, 오버런 및 배액이 시간에 따라서 측정되었다. 생체내에서, 포말 안정성은 복부 CT-스캔 영상을 평가함으로써 분석되었다.
농도
포말을 디소듐 포스페이트:모노포타슘 포스페이트(Na2HPO4:KH2PO4)(75:25) 완충액을 0.02, 0.04, 0.05 및 0.1 M로 함유하는 분산액으로부터 제조하였다. 최신은 1-1.5 L 포말의 섭취가 안전한 섭취 범위 내에 있도록 했지만, 관계 기관(즉, WHO, EFSA, FDA)에 의해서 권장되는 나트륨, 칼륨 및 포스페이트의 안전한 섭취에 가까웠다. 0.1 M에 의해서 나타낸 최고의 완충 능력으로 인해서, 이러한 완충액은, 난백 단백질 기능성 및 포말 안정성에 최적의 조건을 제공하기 위해서, 위장관을 따라서 가혹한 조건(대체로 위에서의 상당히 낮은 pH)에 대면하고 최적의 pH(pH 7.3)를 위한 포말 제조를 위해 선택된 것이었다.
여러가지 완충액 농도를 Na2HPO4:KH2PO4 완충액(0.02, 0.04, 0.05, 0.1 M)으로 시험하였다. 비록, 0.02 및 0.04 M 완충액 농도를 갖는 포말에 의한 시험관내 소화 처리 후에 pH 값이 안정하게 유지되었지만, 이들 둘 모두는 각각 20 및 50 분 동안 실온(23 ± 1℃)에서 정치 후에 액체 배액을 나타냈다. 0.1 M의 완충액 농도로 제조된 포말은 소화 및 실온에서 적어도 1 시간 5분 동안의 정치 후에 안정한 포말을 제공하였다. 그러나, 0.1 M은 너무 짠 입맛을 부여하였으며, 이는 포말 섭취 동안에 실시예 1에서의 연구 하에 25명의 지원자 대부분에서 불편한 입맛을 유도하였으며, 싼 입맛은 1 내지 3 시간까지 지속될 수도 있다. 이에 추가로, 0.1 M 완충액 농도를 갖는 1 내지 1.5 L의 포말에 나트륨(Na) 및 칼륨(K) 함량은 안전한 섭취 수준 내에 있었고, 섭취 후의 혈청 수분에서의 어떠한 증가를 나타냈지만, 혈청 포스페이트 수준은 표준 범위(0.8 - 1.5 mmol/L)에 비해서 1.7 mmol/L(25명의 건강한 지원자 중의 평균 값)의 평균으로의 증가를 나타냈다. 비록, 상승이 놀랍지는 않지만(표준 범위의 최대값의 두 배인 것이 놀라운 것임을 고려함), 포스페이트 혈청 수준은 전체 포말 섭취 후에 정상 범위 내에서 이상적으로 유지되어야 한다.
완충액 농도 0.05 M로 제조된 포말(참조, 추가의 실시예 7-9)은 적어도 1 시간 5분 동안 액체 배액을 나타내지 않았다. 유사하게, 그러한 포말은 상응하는 화학적 스트레스(각각 위 및 소장의 산 및 중성 pH에서의 위액의 존재) 및 물리적 스트레스(체온, 37℃, 및 모방된 연동운동)에 의한 시험관내 소화 시험에서 안정한 pH 및 안정한 포말을 나타냈다. 시험관내 소화 시험을 위한 결과는 생체내 시험 및 복부 CT-스캔 영상의 상응하는 평가에 의해서 확인되었다. 더욱이, 0.05 M은 입맛에서의 짠맛(거의 중성화됨)을 상당히 증가시켰고, - 비록, 입증된 증거는 없지만 - 포스페이트 형청 수준이 정상 범위 내에서 유지되게 하는 듯한데, 그 이유는 농도가 0.1 M로부터 절반으로 감소되기 때문이다.
따라서, 0.05 M 완충액 농도는, 최적의 포말 안정성, 및 전해질 수준의 감소로 인한 더 안전한 섭취뿐만 아니라, 짠맛에서의 상당한 감소에 의한 입맛 개선을 나타냈다.
반대-이온
포스페이트 완충액에서의 pH 및 완충액 능력의 정도는 포스페이트 음이온 종의 비율 및 농도에 의해서 주어지지만, 나트륨 및 칼륨은 전기적 중성을 유지시키기 보다는 양이온성 반대-이온이다. 따라서, 최적의 pH 및 완충액 능력이 밝혀지면, 반대-이온이 다른 목적으로 제품에서의 짠맛의 그러한 감소 또는 억제를 변화시킬 수 있다.
따라서, Na(짠맛 지수, 기준으로서 1) 및 K(짠맛 지수, 0.6)의 짠맛 지수를 고려하여, K2HPO4:NaH2PO4(75:25), 0.05 M 포스페이트 완충액을 Na2HPO4:KH2PO4 (75:25), 0.05 M에 대한 대안으로서 시험되었고, 결과는 짠맛의 완전한 중성화를 나타냈다.
따라서, 최적의 완충액을 얻기 위한 연구로부터, K2HPO4:NaH2PO4(75:25), 0.05 M 포스페이트 완충액이 안정한 중성 pH을 갖는 안정한 포말뿐만 아니라, 즐겁고 맛좋은 포말을 얻기에 최상의 조건을 제공한다.
상기 언급된 차이 외에, 상이한 완충액 농도 및 반대-이온을 갖는 포말 모두가 동일한 기포성 능력, 외관, 버블 크기, 오버런, 다분산성, 및 컨시스턴시를 나타냈다. 모든 포말은 동일한 조건하에 오버런에 도달했고, 약 130 내지 140%(약 60% 공기 함량)의 오버런, 약 70 내지 80㎛의 버블 크기, 및 10.6 cm로서의 컨시스턴시를 나타냈다.
실시예 3. EWP의 유형의 평가
4 가지의 상이한 유형의 난 알부민 분말(레귤러, 하이 겔 인스턴트, 슈퍼 하이 겔 인스턴트, 및 하이 휘프 인스턴트)을, 최상의 기포성 및 포말 안정성 특성을 갖는 EWP를 결정하기 위해서, 동일한 실험 조건 및 과정 하에 포말 제조에 사용하였다. 통계학적 이유로, 그리고 재생성 및 얻은 결과를 확인하기 위해서, 3 가지의 포말을 각각의 EWP-유형에 대해서 제조하였다.
EWP(1 중량%)를 함유하는 EWP 분산액을 포스페이트 완충액(Na2HPO4:KH2PO4(75:25); 0.1 M; pH 7.3)에 분산시키고, NPU 프로테아제로 효소적으로 처리하였다. 잔탄 검(0.25 중량%)을 안정화제로서 첨가하였을 뿐만 아니라 액체 향미제(0.15 내지 0.3 중량%)를 첨가하였다. 향미제는 바람직하게는 0.25 내지 0.3 중량%이었다.
동일한 EWP에 의한 실험 사이의 변화는 실험 오차(분말 첨가 속도, 교반/분말 분산액 조건, 완전한 분산액이 육안으로 관찰될 때 중지되는 교반 시간) 및 분말 입자의 첨가 전의 이의 응집에 영향을 줄 수 있는 대기 중의 습도와 같은 외부 인자에 기인할 수 있다. 응집은 분말 분산을 방해하고, 그에 따라서, 이는 시스템에 전체적으로 분산되지 않고 혼입되지 않는 사실에 의한 성분들의 기능성을 감소시킨다.
슈퍼 하이 겔은 분말 상태에서 응집되는 더 높은 경향을 나타냈으며, 그에 따라서 용액에 잘-분산되기에 더 긴 시간을 나타냈다. 이는 완전한 분말 분산액에서의 더 낮은 성공 확률을 유도할 수 있다. 레귤러, 하이 겔 인스턴트, 슈퍼 하이 겔 인스턴트 및 하이 휘프 인스턴트는 유사한 분말 외관, 첨가 및 분산 과정을 나타냈다.
상이한 유형의 EWP를 사용하는 때에 차이가 관찰되지 않았다. 모든 포말은 동일한 휘핑 과정을 적용하는 유사한 시간에 목적하는 오버런에 도달하였고, 모든 포말이 큰 버블을 파괴하여 균일한 포말을 얻을 때에 동일한 외관을 나타냈다. 상이한 유형의 EWP로 제조된 4 가지의 포말이 휘핑 직후에 색상, 컨시스턴시 및 버블 크기 분포에서 매우 유사한 포말을 나타냈다. 그들 사이의 차이는 육안에 의해서 식별될 수 없다.
상이한 EWP 분말 중의 주된 차이는 포말 수명(안정성)에 있다. 액체 배액은 시간에 따라서 평가되었고, 시험은 하기 순서로 증가하는 안정성을 나타냈다: 슈퍼 하이 겔(상 분리가 35분 후에 관찰되었다), 하이 휘프 인스턴트(상 분리가 50분 후에 관찰되었다), 레귤러(상 분리가 1 시간 10분 후에 관찰되었다), 및 하이 겔 인스턴트(상 분리가 1 시간 20분 후에 관찰되었다). 안정성이 또한 시간에 따른 오버런을 측정함으로써 평가되었고, 모든 포말이 배액과 관련하여 동일한 안정성 경향을 나타냈다고 언급될 수 있다. 그러나, 3 개의 실험으로부터는 평균 값 및 투명 성향을 측정하기 매우 어려웠다. 하이 겔 인스턴트(및 두 번째 위치에서 레귤러)는 오버런에서 시간에 따른 최저 증가하는 값을 나타내는 듯하였고, 그에 따라서 더 높은 안정성을 나타냈지만, 더 많은 실험이 더 우수한 통계 및 신뢰 가능한 결론 경향에 대해서 요구될 수 있다.
이들 실험으로부터, 하이 겔 인스턴트 EWP가 최상의 포말 안정성 결과를 나타냈다고 결론지어 질 수 있다.
실시예 4. EWP 농도 및 EWP:XG 비율의 평가
분산액을 잔탄 검(0.25, 0.375, 0.5, 0.625, 0.75 중량%)의 첨가와 함께 증가하는 농도의 EWP(0.2, 0.5, 1, 2 및 3 중량%)로 제조하고, 60% 또는 40% 공기 함량을 갖는 포말을 얻기 위해서 휘핑하였다. EWP 농도의 평가는 포말 안정성을 평가하기 위해서 XG 농도에서의 변화와 조합되어야 하는데, 그 이유는 단백질:안정화제 비율이 또한, 표 4 및 추가의 실시예 5에서 알 수 있는 바와 같이, 안정성에 영향을 주기 때문이다.
표 4. 포말 안정성에서의 EWP 농도, XG 농도 및 공기 함량의 효과
XG보다 더 높은 비율에서의 EWP의 증가량이 더 우수한 균일 포말 형성 및 안정성을 나타냈다. 휘핑할 때에 공기를 혼입시키는 첫 번째 단계 동안에 EWP 농도가 높으면 높을수록 형성되는 버블이 더 작고, 균일한 포말을 얻기 위해서 휘핑하는 동안에 두 번째 단계 동안에 이들을 파괴시키기에 더 용이하였다. 따라서, 낮은 다분산성을 갖는 균일 유체 포말이 EWP 농도를 증가시키는 때에 얻은 것보다 더 용이하고 더 빠르고, XG 농도는 EWP 농도보다 더 낮았다. XG가 EWP보다 더 높은 비율로 첨가되는 때에, 얻은 포말은 공기를 혼입시키는 때에 유의하게 큰 버블을 나타냈고, 이들 버블은 이들을 파괴하는데 있어서의 실질적인 어려움으로 인해서 균일한 포말의 형성을 방해하고 저해하였다.
유사하게, EWP 및 XG의 농도가 높으면 높을수록, 포말 안정성이 더 높다. 시스템에 단백질이 더 많으면 많을수록, 연속적인 수성 상에 분산된 기체 버블을 안정화시키기에 요구되는 안정화제가 더 많이 요구된다. 수행된 실험으로부터, EWP:XG(4:1) 비율이 더 우수한 포말 안정성을 위한 최적의 비율인 것으로 관찰되었다. (단백질:안정화제 비율에 대한 더 많은 정보가 실시예 5에서 찾아볼 수 있다).
공기 함량에서의 감소(60%로부터 40%로)는 EWP와 이의 상응하는 XG 비율(4:1)에서의 증가를 필요로 한다. 따라서, EWP 1 중량% 및 XG 0.25 중량% 및 60% 공기 함량을 갖는 포말은 40% 공기 함량과 함께 EWP 2 중량% 및 0.5 중량%를 함유하는 포말보다 유사한 안정성를 나타냈다. 비록, 컨시스턴시가 XG 농도의 증가에 의해서 대체로 영향을 받지만, 포말 둘 모두가 계면활성제 및 안정화제 둘 모두의 더 높은 농도로 인해서 40% 공기 함량을 갖는 포말 중의 더 높은 액체 함량에도 불구하고 동일한 유체 거동을 나타냈다.
EWP 2 중량% 및 XG 0.5 중량%를 함유하는 분산액 중의 기포성 및 포말 안정성 둘 모두에서 현저한 개선이 있다. 작은 버블 크기를 갖는 유체 및 균일 포말이 신속하게 얻어질 수 있고(2.5분 휘핑 후에도), 알루미늄 호일로 가볍게 덮인 개방 비이커에서 2 시간 45분 동안 안정하게 유지되었다.
그러나, EWP 농도가 이의 상응하는 XG의 첨가(각각 0.625 및 0.75 중량%(EWP:XG, 4:1))에 의해서 2.5 및 3 중량%로 증가되었을 때, 휘핑 동안에 낮은 다분산 및 균일한 포말을 얻는데 명확한 어려움이 있었다. 큰 버블이 표면 및 벌크에서 생성되었고, 이는 5분의 휘핑 후에 피괴될 수 없다. 더욱이, 컨시스턴시가 유의하게 감소되어 단지 하나의 도즈(300 mL)도 음용하기 어렵게 하였다.
실시예 5. 안정화제(잔탄 검) 농도의 평가
증가하는 양의 잔탄 검(0, 0.15, 0.20, 0.25, 0.31 중량%)이 하이 겔 인스턴트 EWP에 첨가되어 안정한 유체 포말을 얻기 위한 최적의 양을 평가하였다. 포말은 최적의 양의 안정화제를 연구하고 결정하기 위해서 동일한 조건 및 과정 하에 제조하였다. 모든 시험을 두 번 수행하여 재생성 및 얻은 결과를 확인하였다.
EWP 분산액는 포스페이트 완충액(Na2HPO4:KH2PO4(75:25), 0.1 M, pH 7.3)에 분산되고 NPU 프로테아제로 효소적으로 처리된 EWP(1 중량%)를 함유하였다. 잔탄 검을 안정화제로서 첨가하였을 뿐만 아니라, 액체 향미제(0.15 내지 0.3 중량%)를 첨가하였다.
모든 포말을, 잔탄 검의 농도를 제외하고는, 동일한 과정 및 방식에 따라서 제조하였다.
잔탄 검(0, 0.15 중량%)을 함유하는 분산액은 목적하는 오버런(공기 함량)에 도달하기에 더 긴 시간 요건을 나타냄으로써 유의하게 더 낮은 기포성을 나타냈다. 형성되는 분산액 및 포말은 더 높은 잔탄 검 농도를 함유하는 포말보다 - 물-유사에 너무 가깝게 - 상당히 덜 점성이인 것으로 관찰되었고, 더 낮은 점도는 블렌더를 안정하게 유지시키기에 어려움을 유도하고 - 블렌더가 특히 진동성이었다. 0.20, 0.25 중량%를 함유하는 분산액은 매우 유사한 기포성 능력 및 매우 유사한 포말 외관 뿐만 아니라 버블 크기 및 오버런에서 매우 유사한 값을 나타냈다. 반면에, 0.31 중량%를 함유하는 분산액은 휘핑 과정의 출발 시점으로부터 명확하게 더 점성의 분산액 및 더 뻑뻑한 포말을 나타냈다. 너무 큰 버블이 형성되었고, 이들을 파괴하려고 하는 때에 균일한 포말을 얻기에 방해가 발견되었다. 실제로, 최종 포말은 육안으로 직접적으로 관찰될 수 있는 상당히 더 높은 다분산성을 나타냈다. 따라서, 0.31 중량%는 균일 유체 포말의 형성을 방해하고 저해하였다.
0, 0.15, 0.20 및 0.25 중량%의 XG를 함유하고 약 60% 공기 함량을 갖는 포말은 약 70 내지 80 ㎛의 버블 크기를 갖는 유체 포말을 유도하였다. 그러나, XG 0.31 중량% 및 40% 공기를 함유하는 포말은 상당히 더 걸쭉한(숟가락으로 떨 수 있는, 더 높은 액체 함량에도 불구하고) 다분산 포말을 나타냈다.
잔탄 검(0, 0.15, 0.20, 0.31 중량%)을 함유하는 포말은 명확히 불안정성을 나타냈는데, 그 이유는, 잔탄 검이 각각 0.20 중량%로 첨가된 때에 포말 형성 후 15분 동안에, 액체 상이 0, 0.15, 0.31 중량%를 함유하는 분산액에서 포말 형성 직후에 관찰되었기 때문이다. 명확한 개시는 잔탄 검 0.25 중량%에 대해서 관찰되었으며, 이는 1 시간 15분의 평균에 대해서 안정한 균일 유체 포말을 얻게 한다.
이들 실험으로부터, 0.25 중량% 잔탄 검은 60 % 공기를 함유하는 포말에서 최적의 기포성 능력, 포말 안정성, 및 외관(약 70 내지 80㎛이 버블 크기를 갖는 균일하고 낮은 다분산 유체 포말)을 제공하는 최적의 양인 것으로 결론지을 수 있다.
실시예 6. 휘핑 조건의 평가
속도
K2HPO4:NaH2PO4 포스페이트 완충액(75:25), 0.05 M(가수분해 효소 처리 없이) 중에 하이 인스턴트 겔 EWP(1 중량%) 및 XG(0. 25 중량%)를 함유하는 분산액을 18 000 rpm 및 23 000 rpm 하에 평탄 블레이드가 구비된 블렌더 Bamix®Gastro 350을 사용하여 휘핑하여 시스템에 적용된 기계적인 힘의 영향을 연구하였다. 바닥에 존재하는 어떠한 가능한 액체 상을 무시하는 것을 피하기 위해서 백색의 자연광 전구에 포말을 노출시키는 동안(및 비이커를 경사지게 하는 동안) 오버런의 진전 및 육안에 의한 배액의 검출을 측정함으로써 모든 포말을 시간에 따라 특성화하였다.
상이한 블레이드 속도 하에 형성된 포말의 기포성 뿐만 아니라 포말 안정성, 버블 크기, 다분산성, 컨시스턴시에서 차이가 관찰되지 않았다.
온도
K2HPO4:NaH2PO4(75:25), 0.05 M 포스페이트 완충액 중에 하이 겔 인스턴트 EWP(1 중량%) 및 XG(0. 25 중량%), 및 향미제(0.3 중량%)를 함유하는 포말을 제조하여 기포성 및 안정성에서의 휘핑 과정 동안의 분산액의 온도의 영향을 평가하였다. 두 가지 분산액을 제조하고 냉장고에서 2 내지 3 시간 동안 저장하여 분산액을 약 9℃로 냉각시켰다. 이어서, 분산액을 빙수조에 넣어 분산액을 18 000 rpm하에 거이 5분 동안 냉각시키고 휘핑시켰다. 그와 동시에, 두 가지 분산액을 제조하고, 약 20℃로 약간 냉각시키고, 18 000 rpm 하에 실온에서 거의 5분 동안 휘핑시켰다. 그리고, 유사하게, 23℃의 분산액을 18 000 rpm 하에 거의 5분 동안 실온에서 휘핑시켰다.
모든 포말은 매우 유사하고 우수한 기포성 특성을 나타냈다. 모든 분산액은 목적하는 공기 함량에 도달하기에 동일한 휘핑 시간(whipping time)을 필요로 했다. 휘핑 공정 동안에 첫 번째 단계 동안에 형성된 모든 큰 버블은 용이하게 파괴되어, 오버런(120 내지 140 %) 또는 공기 함량(약 60%)에 대해서, 버블 크기(약 70 내지 80㎛)에 대해서, 그리고 시간에 따른 이들 두 파라미터의 진전에 대해서 유사한 값을 갖는 균일하고 낮은 다분산 유체 포말을 제공할 수 있다. 유사하게, 컨시스턴시는 10.3cm로서 측정되었고, 이는 실온에서 얻는 포말의 컨시스턴시(10.6 cm)와 상당히 유사하다.
포말 안정성을 2 시간 동안 5, 10, 15 또는 20 분 마다의 액체 배액 평가에 의해서 평가하였다. 액체 배액은 이들의 제조 후 1 시간 5분에 모든 포말의 바닥에서 검출되기 시작하였다. 따라서, 분산액 온도는 기포성뿐만 아니라 포말 안정성에 영향을 주지 않는다고 결론지을 수 있다.
실시예 7. 포뮬레이션 2
식품-등급 성분, 포스페이트 완충액 K2HPO4:NaH2PO4((75:25), 0.05 M, pH 7.3), EWP(1 중량%), XG(0.25 중량%), 향미제(0.1 내지 0.3 중량%)로 포말을 제조하였다.
포뮬레이션 2, 및 추가의 포뮬레이션 3 및 4(이하 참조)에서의 EWP를 NPU로 효소적으로 처리되지 않았는데, 그 이유는 포말이 단백질 분해 처리 없이 동일한 거동 및 특성을 나타냈기 때문이다.
식용 음성 조영제는 하기 특성을 나타냈다:
- 오버런: 약 140% (약 60% 공기 함량)
- 버블 크기: d = 70 - 80 ㎛
- pH 7.3 (22℃)
- 컨시스턴시: 10.6 cm
- 입맛: 음용 허용 가능하고 중성의 향미.
- 안정성: 포말은 알루미늄 호일로 덮인 유리 비이커 내에서 대략 1 시간 15분 동안의 수명(액체 배액이 전혀 없고 일정한 전체 포말 부피)을 나타냈고, 이는 포말 섭취 및 CT-abd 검사(전체 약 60분, 실시예 1, 생체내 시험, 참조) 둘 모두에 요구되는 것으로 관찰된 전체 시간(약 50분)보다 더 길다.
- 시험관내 소화 시험에서의 타당성:
포말의 특성화를 위 및 장 소화 처리 후에 수행하였다. 포말을 체온(37℃), 기계적 스트레스, 및 소화 효소에 노출시켰다. 포말은 약 20%의 오버런의 증가를 나타냈다. pH는 안정하게 유지되었다(pH 7.3). 액체 배액이 관찰되었는데, 이의 대부분은 소화 처리 동안에 첨가된 9.5 mL의 위장액에 상응하는 듯하였고, 따라서, 단지 1.3%의 전체 포말 부피가 포말의 연속적인 수성 상으로부터 배액된 액체였다. 시험관내 시험이 1 시간(액체 식품의 소화를 위한 시간) 대신에 전체 2 시간(고체 식품의 소화를 위한 시간) 동안 수행되었다는 것이 언급할 가치가 있다. 더욱이, 위장 유체의 부피는 하기 두 가지 이유로 추가된 것보다 상당히 낮은 것으로 예상된다: a) 대상체는 공복된 상태일 것이고, b) 높은 공기 조성 및 소량의 난 단백질이 단지 최소 점막 자극을 유도하여 위장액을 생성시킬 것으로 추정되어야 한다.
실시예 8. 포뮬레이션 3
포말을 식품-기반 성분, 포스페이트 완충액 K2HPO4:NaH2PO4((75:25), 0.05 M, pH 7.3), EWP(2 중량%), XG(0.5 중량%), 향미제(0.1 내지 0.3 중량%)로 제조하였다.
포뮬레이션 3 중의 EWP를, 포뮬레이션 2 및 4와 같이, NPU로 효소적으로 처리하지 않았다.
식용 음성 조영제는 하기 특성을 나타냈다:
- 오버런: 70 내지 100 %
- 공기 함량: 43 내지 50 %
- 버블 크기: d = 70 내지 120 ㎛
- pH 7.3 (22℃)
- 컨시스턴시: 7.4 내지 9.3cm
- 건조물: 2.9%
- 입맛: 음용하기에 용이하고 중성의 향미.
- 안정성: 포말은 알루미늄 호일로 가볍게 덮인 유리 비이커 내에서 7시간 동안의 수명(액체 배액이 전혀 없고 일정한 전체 부피)을 나타냈다. 비록. 버블 크기의 증가가 관찰되었지만, 액체 상이 포말로 충전된 잘 밀폐된 유리 병에서 적어도 26 시간 동안 검출되지 않았다.
- 시험관내 소화 시험에서의 타당성
포말의 특성화를 시뮬레이션된 위 및 장 소화 처리 후에 수행하였다. 포말을 체온(37℃), 기계적 스트레스, 및 소화 효소에 노출시켰다. 포말을 각각의 단계에서 30분 동안 위 및 장 소화 효소와 함께 인큐베이션하였는데, 그 이유는 유체 분말이 건강한 지원자에 의한 생체내 시험(포뮬레이션 1에 의함) 동안에 1 시간 미만에서 큰 창자에 도달하는 것으로 관찰되었기 때문이다. 포말은 오버런 약 0 내지 5%의 증가(이는 실험 오차내의 값이다), 100 mL 유리 실린더에서의 일정한 전체 포말 부피(100 mL), 및 안정한 pH(pH 7.3)를 나타냈다. 액체 배액은 비이커의 바닥에서 관찰되었지만, 부피는 연속적인 수성 상에 혼입되어 부분적으로 유지될 수 있고 창자에서 연동운동에 의해서 혼합되고 균일화될 수 있는 첨가된 위장액(9.5 mL)의 부피보다 훨씬 더 적었다. 더욱이, 생체내 위장 유체의 부피는 하기 두 가지 이유로 시험관내 시험 동안에 추가된 것보다 상당히 낮은 것으로 예상된다: a) 대상체는 공복된 상태일 것이고, b) 높은 공기 조성 및 소량의 난 단백질이 단지 최소 점막 자극을 유도하여 위장액을 생성시킬 것으로 추정되어야 한다.
CT-영상화
CT-영상의 1.25 mm 두께 슬라이스는 주로 횡 방향으로 제시되었다. 시상 및 관상 영상을 축상 영상으로부터 재구성시켰다. 영상의 디폴트 프레젠테이션이 복부 창에서 설정된다. 역상 영상 프레젠테이션 및 폐 창 프레젠테이션(lung window presentation)은 진단용 후처리를 위한 옵션이다.
복부 창(CT-abd에 대한 통상의 진단용 그레이 스케일) 및 폐 창(폐의 CT를 읽기 위한 밝은 그레이 스케일) 둘 모두에서 얻은 CT-스캔 영상은 포말이 튜브를 따라서 안정하고 균일하게 분배됨을 나타냈다. 비록, 평균 버블 크기는 시간에 따라서 소화 후에 증가하였지만, 포말 불안정성으로 인한 분리된 불균형의 큰 버블로부터의 간섭이 검출되지 않았다. 더욱이, 음성 HU의 대비 밀도는 관상 및 횡단 부위에서의 상이한 점에서 측정되었고, 대략 마이너스 400의 평균 값을 나타냈다.
- 생체내 시험에서의 타당성(임상 시험)
3명의 건강한 지원자에게 약 900 mL의 포말 포뮬레이션 3을 섭취시켰는데, 그 이유는 900 mL가 소장을 충전시키기에 충분한 것으로 관찰되었다. 이어지는 절차는 포뮬레이션 1에 대한 임상 시험 하의 생체내 시험에 대해서와 동일하였다.
CT-스캔 영상(도 3)은 소장에서 거의 연속적으로 우수하고 균일한 분포를 나타냈다. 표 5는 위장관에서의 상이한 부위에서 얻은 조영 밀도 [HU] 값을 나타낸다.
3명의 지원자는 포말을 음용하고 삼키기에 매우 용이한 것으로 여겨졌으며(포뮬레이션 1 및 2에 비해서 바람직함), 질감과 맛이 평활하고 잘 허용되는 것으로 여겨졌다. 부작용이 보고되지 않았다.
표 5. 포뮬레이션 3으로부터의 포말로 충전된 위장관의 상이한 부위에서 얻은 조영 밀도.
실시예 9. 포뮬레이션 4
포말을 유럽 약전에 포함된 성분(Ph. Eur.), 포스페이트 완충액 K2HPO4:NaH2PO4((75:25), 0.05 M, pH 7.3), EWP(2 중량%), XG(0.5 중량%), 향미제(0.1 내지 0.3 중량%)으로 제조하였다.
포뮬레이션 4 중의 EWP를, 포뮬레이션 2 및 3와 같이, NPU로 효소적으로 처리하지 않았다.
포뮬레이션 3과 4 사이의 유일한 차이는 공급자이며, 성분의 적용이 포뮬레이션 3의 경우는 식품-등급의 것들이 사용된 반면에, 포뮬레이션 4의 경우는 유럽 약전에 포함된 것들이 사용되었다.
식용 음성 조영제는 하기 특성을 나타냈다:
- 오버런: 75 내지 115 %
- 공기 함량: 43 - 50 %
- 버블 크기: d = 100 - 140 ㎛
- pH 7.3 (22℃)
- 컨시스턴시: 7.5 - 8.6 cm
- 입맛: 음용하기에 용이하고 중성 향미.
- 안정성: 포말은 개방된 병에서 적어도 7시간 동안의 수명(액체 배액이 전혀 없고 일정한 전체 부피)을 나타냈다.
분산액 안정성이, 또한, 분산액의 상부와 용기의 뚜껑 사이의 공기를 아르곤으로 대체한 잘-폐쇄된 PET 용기에서 5 ± 3℃의 조절된 온도하에 저장된 분산액에 대한 미생물학적 분석에 의해서 평가되었다. 미생물학적 분석을 총 호기성 미생물 수(total aerobic microbial count: TAMC), 총 효모/곰팡이 수(total yeast/mold count: TYMC), 살모넬라(Salmonella), 대장균(Escherichia Coli), 및 담즙-관용(Bile-tolerant) 그램-음성 박테리아에 대해서 주기적으로 수행하였다. 포뮬레이션 3에 대한 분산액은 표 6에 나타낸 바와 같이 적어도 3 개월 동안 안정성을 나타냈다.
표 6. 아르곤으로 충전된 잘-폐쇄된 용기 내 5 ± 3℃에서 저장된 분산액에 대한 미생물학적 분석 결과
유럽 약전에 포함된 성분을 함유하는 포뮬레이션 4로 얻은 포말은 생산 및 특성화 둘 모두 동안에 포뮬레이션 3으로부터의 포말과 동일한 외관 및 특성을 나타냈다. 더욱이, 아르곤 하에 저장되고 냉각된(5 ± 3℃) 포뮬레이션 4로 제조된 분산액에 대해서 수행된 미생물학적 분석은 적어도 3 개월 동안의 안전한 저장 수명을 나타냈다. 따라서, 포뮬레이션 4로부터 얻은 포말은 병원에서의 의학적 적용을 위한 제품의 적합한 사용을 나타냈다.
추가적으로, 포뮬레이션 4로부터의 포말 결과는 제품 생산 및 특성화 둘 모두의 높은 재현도를 확인시켜 주었으며, 특성화는 모든 파라미터(오버런, 공기 함량, 버블 크기, pH, 컨시스턴시, 입맛, 안정성)가 포말의 목적하는 적용에 우수한 결과를 위한 제한된 범위 내에 있는 것으로 나타났다.
Claims (25)
- 대상체에서 소장의 적어도 상부를 포함하는 위장관의 CT 영상화(imaging)를 위한 식용 음성 조영제(edible negative contrast agent)로서,
조영제가 경구 섭취용이고,
조영제가 또한 -300 내지 -800 HU 범위의 CT 밀도 대비 값(CT density contrast value)을 나타내는 유체의 수성 포말(fluid, aqueous foam)이고,
조영제가 6.5 내지 8.0의 pH를 갖는 수성의 연속적인 액체 상 및 연속적인 수성 액체 상에 분산된 기체 버블(gas bubble)을 포함하고, 수성의 연속적인 액체 상이,
- 계면활성제가 난백 알부민을 포함하는, 0.1 내지 5 중량%의 계면활성제;
- 포말 안정화제로서 작용하는 0.01 내지 1.0 중량%의 하이드로콜로이드로서, 폴리사카라이드, 키토산, 천연 검, 또는 개질된 천연 검인 하이드로콜로이드;
- 완충제; 및
- 물을 포함하고;
조영제가, 23 ± 1℃에서 30초에 걸쳐서 보스트윅 컨시스토미터(Bostwick consistometer)로 측정하는 경우, 7 내지 12 cm의 컨시스턴시(consistency)를 가지며,
연속적인 액체 상 내의 계면활성제:하이드로콜로이드의 중량 비가 8:1 내지 2:1인, 식용 음성 조영제. - 청구항 1에 있어서,
연속적인 수성 액체 상에 분산된 기체 버블이 공기 버블인, 식용 음성 조영제. - 청구항 1에 있어서,
조영제가 적어도 35 부피%의 분산된 공기 버블 또는 50 부피% 초과의 분산된 공기 버블을 포함하거나,
조영제가 25℃에서 30 내지 70 부피%의 분산된 공기 버블, 25℃에서 35 내지 55 부피%의 분산된 공기 버블, 또는 25℃에서 55 내지 65 부피%의 분산된 공기 버블을 포함하는, 식용 음성 조영제. - 청구항 1에 있어서,
조영제가 -500 내지 -700 HU 범위의 밀도 대비 값(density contrast value)을 나타내는, 식용 음성 조영제. - 청구항 1에 있어서,
조영제가, 23 ± 1℃에서 30초에 걸쳐서 보스트윅 컨시스토미터로 측정하는 경우에, 8.5 내지 12.0cm의 컨시스턴시를 갖는, 식용 음성 조영제. - 청구항 1에 있어서,
연속적인 액체 상 내의 계면활성제:하이드로콜로이드의 중량 비가 3:1 내지 5:1, 또는 7:2 내지 9:2인, 식용 음성 조영제. - 청구항 1에 있어서,
폴리사카라이드가 전분 기반 폴리사카라이드이고;
천연 검이 알기닌, 아라비아 검, 구아 검, 로커스트 빈 검, 트라가칸트, 카라기난, 펙틴, 또는 잔탄 검이며;
개질된 천연 검이 프로필렌 글리콜 알기네이트인, 식용 음성 조영제. - 청구항 1에 있어서,
하이드로콜로이드가 천연 검 또는 개질된 천연 검이거나, 하이드로콜로이드가 잔탄 검인, 식용 경구 음성 조영제. - 청구항 1에 있어서,
완충제가 포스페이트를 기반으로 하고, 반대-이온이 나트륨 및 칼륨인, 식용 경구 음성 조영제. - 청구항 9에 있어서,
액체 상 중의 포스페이트 농도가 0.01 내지 1 몰 또는 0.02 내지 0.5 몰이거나, 액체 상 중의 포스페이트 농도가 0.05 몰 또는 0.1 몰인, 식용 경구 음성 조영제. - 청구항 1에 있어서,
하기 특징들 중 적어도 하나를 갖는, 식용 경구 음성 조영제:
- 연속적인 수성 액체 상 중의 건조물의 함량이 5 중량% 이하, 또는 3.0 중량% 이하임;
- 연속적인 수성 액체 상이 0.1 내지 0.7 중량%의 하이드로콜로이드를 포함함;
- 연속적인 수성 액체 상이 0.5 내지 2.5 중량%의 계면활성제를 포함함; 및
- 음성 조영제가 -300 내지 -700 HU 범위 또는 -500 내지 -700 HU 범위의 CT 밀도를 나타냄. - 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 따른 조영제를 제공하기 위한 수성 액체 조성물로서,
수성 액체 조성물의 조성이 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 따른 조영제 중의 연속적인 수성 액체 상의 조성에 상응하는 수성 액체 조성물. - 청구항 12에 따른 수성 액체 조성물을 제공하기 위한 무수 조성물(dry composition)로서,
무수 조성물이,
- 난 알부민(egg albumen)인 계면활성제;
- 폴리사카라이드, 키토산, 천연 검, 또는 개질된 천연 검인 하이드로콜로이드; 및
- 완충제
를 포함하고,
연속적인 액체 상 내의 계면활성제:하이드로콜로이드의 중량 비가 8:1 내지 2:1인, 무수 조성물. - 청구항 13에 있어서,
- 하이드로콜로이드가 천연 검 또는 잔탄 검이고;
- 완충제가 포스페이트를 기반으로 하거나, 완충제가 NaH2PO4 및 K2HPO4를 포함하는, 무수 조성물. - 청구항 13에 있어서,
하기 특징들 중 적어도 하나를 갖는, 무수 조성물:
- 완충제의 함량이 적어도 20 중량% 또는 적어도 40 중량%임;
- 계면활성제 및 하이드로콜로이드의 함량이 적어도 35 중량% 또는 적어도 50 중량%임;
- 계면활성제, 하이드로콜로이드 및 완충제의 함량이 적어도 75 중량% 또는적어도 85 중량%임. - 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 복부 MRI에 의한 또는 복부 초음파 영상화에 의한 위장관의 영상화를 위한 것인, 식용 음성 조영제.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE1750216-2 | 2017-02-28 | ||
| SE1750216 | 2017-02-28 | ||
| PCT/EP2018/054687 WO2018158195A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-02-26 | Per-oral negative contrast agent for abdominal ct |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190134625A KR20190134625A (ko) | 2019-12-04 |
| KR102590457B1 true KR102590457B1 (ko) | 2023-10-17 |
Family
ID=61526797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197028273A KR102590457B1 (ko) | 2017-02-28 | 2018-02-26 | 복부 ct용 경구 음성 조영제 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11179483B2 (ko) |
| EP (2) | EP3589331B1 (ko) |
| JP (1) | JP7146788B2 (ko) |
| KR (1) | KR102590457B1 (ko) |
| CN (1) | CN110505887A (ko) |
| AU (1) | AU2018228647B2 (ko) |
| CA (1) | CA3053871A1 (ko) |
| DK (1) | DK3589331T3 (ko) |
| ES (2) | ES2956945T3 (ko) |
| PL (2) | PL3589331T3 (ko) |
| PT (1) | PT3589331T (ko) |
| WO (1) | WO2018158195A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201906034B (ko) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111437394B (zh) * | 2020-04-07 | 2023-04-14 | 长春吉原生物科技有限公司 | 一种仿生粪便及其制备方法和应用 |
| AU2022352485A1 (en) | 2021-09-23 | 2024-03-21 | Lument Ab | Contrast agent mixer |
| SE2151163A1 (en) * | 2021-09-23 | 2023-03-24 | Lument Ab | Contrast agent mixer |
| SE2251071A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-16 | Lument Ab | Method for preparing a homogeneous foam type contrast agent |
| SE545579C2 (en) | 2022-09-15 | 2023-10-31 | Lument Ab | Contrast agent mixer with splash guard |
| CN115400230B (zh) * | 2022-09-03 | 2023-12-22 | 福建医科大学附属协和医院 | 一种新型的多功能胃肠超声造影剂 |
| SE2251069A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-16 | Lument Ab | Contrast agent mixing system with liquid dispensing |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU526807B2 (en) | 1977-06-24 | 1983-02-03 | Field Group Chemicals Pty. Ltd. | Negative contrast agent |
| US5922304A (en) | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
| US5874062A (en) | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
| JPH0789877A (ja) * | 1993-09-22 | 1995-04-04 | Meiji Milk Prod Co Ltd | Ｘ線画像撮影用消化管造影組成物 |
| US5736121A (en) | 1994-05-23 | 1998-04-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents |
| CN1233505A (zh) | 1998-04-24 | 1999-11-03 | 胡挽华 | 一种胃肠阴性造影剂及其生产方法 |
| US20040151756A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Richards Anthony P. | Edible low density high surface area drug vehicle, method of manufacturing low density high surface area drug vehicle |
| CN100341434C (zh) * | 2003-09-12 | 2007-10-10 | 深圳市海川实业股份有限公司 | 天然营养素泡腾片 |
| WO2007008560A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Durafizz, Llc | Stabilized edible foams |
| US20070065557A1 (en) * | 2005-09-19 | 2007-03-22 | Pandey Pramod K | Non sweet binder for savory food product |
| CN100400105C (zh) * | 2006-05-11 | 2008-07-09 | 上海交通大学 | 水性基质的消化道ct阴性造影剂及其制备方法 |
| ZA200901780B (en) * | 2006-10-17 | 2010-06-30 | Unilever Plc | Food composition comprising gas bubbles and process for preparing it |
| CA2783146C (en) | 2012-05-08 | 2020-04-07 | Advanced Bionutrition Corp. | Compositions and methods for encapsulating vaccines for the oral vaccination and boostering of fish and other animals |
| WO2014053370A1 (en) * | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Unilever N.V. | Edible foam comprising a drug |
| KR101853948B1 (ko) | 2013-07-05 | 2018-05-02 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | X-선 조영제 및 기포 촉진제를 함유하는 조영 조성물 및 그 제조방법 |
| US20170238562A1 (en) * | 2014-08-29 | 2017-08-24 | Peter Stuart Johnson | Novel Food Product and Method of Use |
| CN104351938B (zh) * | 2014-10-21 | 2017-08-01 | 吉林农业大学 | 一种食品级肠溶性微胶囊的制备方法 |
| CN106306971A (zh) * | 2016-08-18 | 2017-01-11 | 福建绿宝食品集团有限公司 | 一种具有抗衰美颜功效的食用菌泡腾片及其制备方法 |
-
2018
- 2018-02-26 WO PCT/EP2018/054687 patent/WO2018158195A1/en unknown
- 2018-02-26 CN CN201880025040.8A patent/CN110505887A/zh active Pending
- 2018-02-26 PT PT187080890T patent/PT3589331T/pt unknown
- 2018-02-26 EP EP18708089.0A patent/EP3589331B1/en active Active
- 2018-02-26 ES ES21179898T patent/ES2956945T3/es active Active
- 2018-02-26 ES ES18708089T patent/ES2882715T3/es active Active
- 2018-02-26 EP EP21179898.8A patent/EP3900744B1/en active Active
- 2018-02-26 US US16/489,063 patent/US11179483B2/en active Active
- 2018-02-26 JP JP2019547116A patent/JP7146788B2/ja active Active
- 2018-02-26 DK DK18708089.0T patent/DK3589331T3/da active
- 2018-02-26 AU AU2018228647A patent/AU2018228647B2/en active Active
- 2018-02-26 PL PL18708089T patent/PL3589331T3/pl unknown
- 2018-02-26 KR KR1020197028273A patent/KR102590457B1/ko active IP Right Grant
- 2018-02-26 PL PL21179898.8T patent/PL3900744T3/pl unknown
- 2018-02-26 CA CA3053871A patent/CA3053871A1/en active Pending
-
2019
- 2019-09-12 ZA ZA2019/06034A patent/ZA201906034B/en unknown
-
2021
- 2021-10-15 US US17/502,372 patent/US20220125955A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7146788B2 (ja) | 2022-10-04 |
| WO2018158195A1 (en) | 2018-09-07 |
| DK3589331T3 (da) | 2021-08-02 |
| PL3900744T3 (pl) | 2024-02-19 |
| PT3589331T (pt) | 2021-07-22 |
| EP3589331B1 (en) | 2021-06-23 |
| US20220125955A1 (en) | 2022-04-28 |
| JP2020509023A (ja) | 2020-03-26 |
| US11179483B2 (en) | 2021-11-23 |
| EP3900744C0 (en) | 2023-08-23 |
| ZA201906034B (en) | 2021-04-28 |
| EP3900744A1 (en) | 2021-10-27 |
| AU2018228647A1 (en) | 2019-09-05 |
| PL3589331T3 (pl) | 2021-11-22 |
| CN110505887A (zh) | 2019-11-26 |
| KR20190134625A (ko) | 2019-12-04 |
| EP3900744B1 (en) | 2023-08-23 |
| ES2956945T3 (es) | 2024-01-05 |
| EP3589331A1 (en) | 2020-01-08 |
| CA3053871A1 (en) | 2018-09-07 |
| US20200000942A1 (en) | 2020-01-02 |
| ES2882715T3 (es) | 2021-12-02 |
| AU2018228647B2 (en) | 2024-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102590457B1 (ko) | 복부 ct용 경구 음성 조영제 | |
| JP5940118B2 (ja) | 乳化食品組成物 | |
| JP5937573B2 (ja) | 満腹を誘導する方法および組成物 | |
| US20090136426A1 (en) | Contrast media for using in medical and diagnostic procedures and methods of using the same | |
| JP3132652B2 (ja) | 高エネルギーゲル状栄養組成物 | |
| JP5160723B2 (ja) | 結腸残留物標識付加システム | |
| EP0360266A2 (en) | Barium sulfate contrast medium for X-ray examination of the large intestine | |
| JP6621408B2 (ja) | 希釈タイプの栄養組成物 | |
| CN115317629B (zh) | 一种双组份胃部超声检查助显剂及其制备方法 | |
| JP2009046412A (ja) | ペット用経口投与補助剤組成物 | |
| US20190298757A1 (en) | Edible semi-solid composition for use in patients undergoing endoscopy including colonoscopy | |
| WO2013187283A1 (ja) | 摂食嚥下機能の検査材 | |
| JP4870957B2 (ja) | 液体栄養食品用ゲル化食品 | |
| CN115067504B (zh) | 用于肠道准备的特医食品及其制备方法 | |
| US20240123093A1 (en) | Double-component gastric ultrasound examination aided developer and preparation method therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |