KR102586028B1 - 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트의 제조방법 및 이를 이용하여 제조된 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트 - Google Patents
당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트의 제조방법 및 이를 이용하여 제조된 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트 Download PDFInfo
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Abstract
본 명세서는 A) 자가 지방 조직을 추출하는 단계; B) 2 ㎜ 내지 3 ㎜의 공경(pore) 직경을 가지는 제1 필터를 이용하여, 자가 지방 조직 내의 섬유질을 제거하는 단계; C) 상기 섬유질이 제거된 자가 지방 조직을, 450 ㎛ 내지 550 ㎛의 공경(pore) 직경을 가지는 제2 필터, 및 150 ㎛ 내지 250 ㎛ 의 공경(pore) 직경을 가지는 제3 필터에 순차적으로 통과시켜, 자가 지방 조직을 분쇄하는 단계; D) 25 ㎛ 내지 75 ㎛ 의 공경(pore) 직경을 가지는 제4 필터에 포집되는 상기 분쇄된 자가 지방 조직을 추출하여, 지방 조직 추출물을 수득하는 단계; E) 3D 스캐너를 이용하여 환자의 피부 결손 영역의 3차원 데이터를 수득한 후, 이를 기초로 3D 프린터를 이용하여, 피부 결손 영역에 대응하는 3D 몰드를 제조하는 단계; F) 상기 지방 조직 추출물과 피브리노겐을 포함하는 제1 액을 상기 3D 몰드 내에 도포하여, 전구층(proto-layer)을 형성하는 단계; G) 트롬빈을 포함하는 제2 액을 상기 전구층 상에 도포하여, 피부 재생층으로 경화시키는 단계; 및 H) 상기 3D 몰드를 제거하는 단계;를 포함하는, 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트의 제조방법 및 이를 이용하여 제조된 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트에 관한 것이다.
Description
본 발명은 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트의 제조방법 및 이를 이용하여 제조된 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트에 관한 것이다.
당뇨병성 족부병증이란 특히, 당뇨병을 가진 사람의 발의 피부 창상에 의한 피부 조직이 헐어서 생기는 발 궤양을 의미한다. 이는 당뇨병으로 인한 신경병증이나 말초혈관질환이 당뇨병 환자의 발에 궤양을 일으키거나 상처 감염이 악화되어 일어나는 현상이다. 당뇨병을 가진 환자의 약 20 %가 반드시 한 번 이상은 당뇨병성 족부병증을 앓게 되며, 그 중 1~3% 정도의 환자가 다리 일부를 절단하는 수술을 받고 있다.
또한, 외상으로 인한 경우를 제외한, 다리 일부를 절단하게 되는 원인 중 절반 이상이 당뇨병성 족부병증으로 알려져 있다. 이처럼 당뇨병성 족부병증은 당뇨병 환자의 삶의 질을 저하시키는 매우 중요한 원인으로서, 이를 치료하기 위한 수단이 필요하다. 특히, 당뇨병성 족부병증에 의하여 괴사되는 영역의 피부 조직을 회복시켜 정상적인 생활이 가능하도록 하기 위한 연구가 필요한 실정이다.
본 명세서는 당뇨병성 족부병증 환자의 괴사 부위의 피부를 정상 피부로 회복시킬 수 있는 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트의 제조방법 및 이를 이용하여 제조된 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트를 제공하고자 한다.
본 발명의 일 실시상태는, A) 자가 지방 조직을 추출하는 단계; B) 2 ㎜ 내지 3 ㎜의 공경(pore) 직경을 가지는 제1 필터를 이용하여, 자가 지방 조직 내의 섬유질을 제거하는 단계; C) 상기 섬유질이 제거된 자가 지방 조직을, 450 ㎛ 내지 550 ㎛의 공경(pore) 직경을 가지는 제2 필터, 및 150 ㎛ 내지 250 ㎛ 의 공경(pore) 직경을 가지는 제3 필터에 순차적으로 통과시켜, 자가 지방 조직을 분쇄하는 단계; D) 25 ㎛ 내지 75 ㎛ 의 공경(pore) 직경을 가지는 제4 필터에 포집되는 상기 분쇄된 자가 지방 조직을 추출하여, 지방 조직 추출물을 수득하는 단계; E) 3D 스캐너를 이용하여 환자의 피부 결손 영역의 3차원 데이터를 수득한 후, 이를 기초로 3D 프린터를 이용하여, 피부 결손 영역에 대응하는 3D 몰드를 제조하는 단계; F) 상기 지방 조직 추출물과 피브리노겐을 포함하는 제1 액을 상기 3D 몰드 내에 도포하여, 전구층(proto-layer)을 형성하는 단계; G) 트롬빈을 포함하는 제2 액을 상기 전구층 상에 도포하여, 피부 재생층으로 경화시키는 단계; 및 H) 상기 3D 몰드를 제거하는 단계;를 포함하는, 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시상태는, 상기 제조방법을 이용하여 제조된 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트를 제공한다.
본 발명에 따른 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트의 제조방법은 당뇨병성 족부병증 환자에 적합한 피부 재생 시트를 신속하게 제조함으로써 높은 세포 활성 및 세포 성장인자의 피부 재생 촉진 효과를 기대할 수 있어, 효과적으로 환부의 회복을 구현할 수 있다.
본 발명에 따른 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트의 제조방법은 당뇨병성 족부병증 환자의 환부와 일치하는 형상(즉, 모양 및 깊이가 일치하는 형상)의 피부 재생 시트를 제조하게 되어, 보다 효과적으로 환부의 회복이 가능하다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구 범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 이해될 수 있다.
도 1은 실시예에 따른 지방 조직 추출물의 수득 과정을 단계적으로 나타낸 것이다.
도 2는 실시예의 환자 맞춤형 3D 몰드의 제조 과정을 나타낸 것이다.
도 3은 실시예에 따른 환자 맞춤형 피부 재생 시트를 당뇨병성 족부병증 환자에 적용한 과정 및 이에 따른 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예의 환자 맞춤형 3D 몰드의 제조 과정을 나타낸 것이다.
도 3은 실시예에 따른 환자 맞춤형 피부 재생 시트를 당뇨병성 족부병증 환자에 적용한 과정 및 이에 따른 결과를 나타낸 것이다.
본 명세서에서 어떤 부재가 다른 부재 "상에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.
본 명세서에서 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 일 실시상태는, A) 자가 지방 조직을 추출하는 단계;
B) 2 ㎜ 내지 3 ㎜의 공경(pore) 직경을 가지는 제1 필터를 이용하여, 자가 지방 조직 내의 섬유질을 제거하는 단계;
C) 상기 섬유질이 제거된 자가 지방 조직을, 450 ㎛ 내지 550 ㎛의 공경(pore) 직경을 가지는 제2 필터, 및 150 ㎛ 내지 250 ㎛ 의 공경(pore) 직경을 가지는 제3 필터에 순차적으로 통과시켜, 자가 지방 조직을 분쇄하는 단계;
D) 25 ㎛ 내지 75 ㎛ 의 공경(pore) 직경을 가지는 제4 필터에 포집되는 상기 분쇄된 자가 지방 조직을 추출하여, 지방 조직 추출물을 수득하는 단계;
E) 3D 스캐너를 이용하여 환자의 피부 결손 영역의 3차원 데이터를 수득한 후, 이를 기초로 3D 프린터를 이용하여, 피부 결손 영역에 대응하는 3D 몰드를 제조하는 단계;
F) 상기 지방 조직 추출물과 피브리노겐을 포함하는 제1 액을 상기 3D 몰드 내에 도포하여, 전구층(proto-layer)을 형성하는 단계;
G) 트롬빈을 포함하는 제2 액을 상기 전구층 상에 도포하여, 피부 재생층으로 경화시키는 단계; 및
H) 상기 3D 몰드를 제거하는 단계;를 포함하는, 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트의 제조방법을 제공한다.
이하, 상기 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트의 제조방법의 각 단계에 대하여 상세히 설명한다.
A) 단계: 자가 지방 조직을 추출하는 단계
상기 A) 단계는 일반적인 지방 흡입술을 이용하여, 당뇨병성 족부병증 환자의 자가 지방 조직을 추출하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 A) 단계의 자가 지방 조직은 지방 흡입술에 의한 추출물에서 지방 흡입술에 사용된 식염수 및 함께 섞여 나오는 피를 제거한 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 A) 단계는 지방 흡입술을 이용하여 수득되는 추출물 내의 피 및 생리 식염수를 제거하여, 자가 지방 조직을 추출하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 A) 단계는 지방 흡입술을 이용하여 수득되는 추출물을 소정의 시간 동안 방치하여 지방층과 분리되는 피 및 생리 식염수 층을 걸러내어 자가 지방 조직을 추출할 수 있다. 이와 같이, 피 및 생리 식염수를 제거하는 경우, 보다 효과적으로 하기의 지방 조직 추출물을 추출할 수 있으며, 나아가 추출된 지방 조직 추출물은 치료에 적합한 성장 인자 및 활성 세포를 보다 효과적으로 포함할 수 있다.
B) 단계: 자가 지방 조직 내의 섬유질을 제거하는 단계
상기 B) 단계는 공경의 직경이 상대적으로 큰 제1 필터를 이용하여, 추출된 자가 지방 조직 내의 섬유질을 제거하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 B) 단계에서의 상기 제1 필터는 스테인레스 재질의 시린지 필터일 수 있다. 구체적으로, 상기 제1 필터는 강도 높은 스테일레스 재질의 필터부를 가지고 있어, 상기 자가 지방 조직으로부터 섬유질을 효과적으로 분리시킬 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 B) 단계는 상기 제1 필터의 양 단에 주사기를 장착한 후, 주사기의 피스톤 운동을 이용하여 추출된 자가 지방 조직을 2회 이상, 구체적으로 2 내지 3회 상기 제1 필터를 통과시키는 것일 수 있다. 상기 B) 단계의 경우, 1차적으로 자가 지방 조직 내의 섬유질을 걸러내어, 보다 효과적이며 빠른 시간 내에 자가 지방 조직의 분쇄가 이루어지도록 할 수 있다.
C) 단계: 자가 지방 조직을 분쇄하는 단계
상기 C) 단계는 상기 섬유질이 제거된 자가 지방 조직을 상기 제2 필터에 통과시켜 자가 지방 조직을 분쇄시키고, 이의 여과물을 상기 제3 필터에 통과시켜 추가적으로 자가 지방 조직을 분쇄하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 C) 단계는 필터 백(filter bag)에 상기 섬유질이 제거된 자가 지방 조직을 주입한 후, 이를 외부 압력을 가하여 필터에 통과시켜, 상기 섬유질이 제거된 자가 지방 조직을 분쇄하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 C) 단계는 필터 백(filter bag)에 상기 섬유질이 제거된 자가 지방 조직을 주입한 후, 외부에서 실리콘 주걱 등과 같은 도구를 이용하여 상기 섬유질이 제거된 자가 지방 조직이 제2 및 제3 필터를 순차적으로 통과하도록 하여, 자가 지방 조직이 분쇄되도록 하는 것일 수 있다.
본 명세서에서, 필터 백(filter bag)은 유연한 플라스틱 소재의 밀폐된 주머니 형상의 필터 키트로서, 일측에 주입구가 구비되고 타측에 배출구가 구비되며, 필터로 내부 공간이 분획된 형태일 수 있다.
상기 C) 단계에서의 제2 필터 및 제3 필터의 일 예는 Tiss'you사의 Lipocell 키트의 필터 백을 변형하여 사용할 수 있다. 다만, 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 목적에 맞는 필터를 이용할 수 있다.
상기 C) 단계에서와 같이 점차적으로 공경 직경이 작은 필터를 이용하여 자가 지방 조직을 분쇄하는 경우, 자가 지방 조직을 미분쇄하기 위한 시간을 크게 단축할 수 있으며, 지방 조직 추출물 내의 세포들이 높은 세포 활성을 유지할 수 있다. 구체적으로, 상기 C) 단계를 이용하는 경우, 물리적인 방법으로 지방 조직을 미분쇄함에도 불구하고, 효과적으로 치료에 효과적인 지방 조직 및 활성 세포 및 활성 단백질을 다량 확보할 수 있는 장점이 있다. 나아가, 상기 C) 단계를 이용하는 경우, 세포외기질 및 성장인자를 최적의 활성 상태로 수집 가능하며, 또한 (3D) 바이오 프린팅을 수행할 수 있는 물성을 갖도록 할 수 있다.
D) 지방 조직 추출물을 수득하는 단계
상기 D) 단계는 상기 C) 단계를 통하여 분쇄된 자가 지방 조직을 상기 제4 필터로 여과한 후, 여과된 물질을 버리고 필터에 포집되는 물질을 수득하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 D) 단계는 C) 단계를 통하여 분쇄된 자가 지방 조직을 생리 식염수와 혼합한 후, 상기 제4 필터를 이용하여 여과하여, 여과되는 물질을 분리하여 제거한 후, 상기 제4 필터에 포집되는 물질을 지방 조직 추출물로서 이용하는 것일 수 있다. 상기 여과되어 제거되는 물질은 지나치게 미분쇄되어 세포 활성이 떨어지는 지방 조직, 피, 생리 식염수 등을 포함할 수 있으며, 이는 본 발명에서 의도하는 최종 피부 재생 시트의 활성을 방해할 수 있으므로 제거되어야 한다.
상기 D) 단계는 필터 백(filter bag)에 상기 섬유질이 제거된 자가 지방 조직 및 생리 식염수를 주입한 후, 상기 제4 필터에 여과되는 물질을 제거하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 D) 단계는 필터 백(filter bag)에 상기 섬유질이 제거된 자가 지방 조직 및 생리 식염수를 주입한 후, 적절한 압력을 가하여 상기 분쇄된 자가 지방 조직을 상기 제4 필터에 여과시키는 것일 수 있다.
상기 D) 단계에서의 제4 필터의 일 예는 Tiss'you사의 Lipocell 키트의 필터백을 변형하여 사용할 수 있다. 다만, 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 목적에 맞는 필터를 이용할 수 있다.
본 발명에 따라 제조되는 상기 지방 조직 추출물은 특히 당뇨병성 족부병증 환자의 피부 회복에 필요한 성장인자(growth factor), 활성 세포 및 활성 단백질 등을 풍부하게 함유할 수 있다. 나아가, 상기 지방 조직 추출물을 이용한 바이오 프린팅 조성물(예를 들어, 제1 액)은 바이오 프린팅 과정에서 노즐이 막히지 않고, 나아가 적절한 점도를 유지하여 일정한 속도로 분출될 수 있으므로, 정밀한 바이오 프린팅이 요구되는 피부 재생 시트의 제조에 적합하다.
또한, 상기 지방 조직 추출물은 빠른 시간 내에 성장 인자 활성 세포 및 활성 단백질 등을 최대로 함유하며 추출될 수 있으므로, 보다 효과적인 치료를 가능하게 할 수 있다.
E) 단계: 피부 결손 영역에 대응하는 3D 몰드를 제조하는 단계
상기 E) 단계는 당업계에서 알려진 3D 스캐너 장비 또는 3D 프린트 장비를 이용할 수 있다. 나아가, 상기 3D 몰드는 상기 제1 액 및 제2 액의 도포 시 환부의 입체적 형태(즉, 모양, 크기, 깊이 등의 3차원적 형태)를 유지시킬 수 있도록 할 수 있으며, 피부 재생 시트가 제조된 후 제거될 수 있다. 상기 3D 몰드는 당 업계에서 일반적으로 사용되는 생체 적합성 고분자를 이용하여 형성될 수 있다. 구체적으로, 상기 3D 몰드는 PCL을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 PCL은 낮은 용융점을 가지며 높은 유연성을 가지므로, 제조되는 피부 재생 시트와 쉽게 분리시킬 수 있는 장점이 있다. 나아가, PCL은 환부의 입체적 형상에 부합하는 최적의 몰드를 제작할 수 있게 할 수 있으며, 환부의 입체적 형상과 동일한 3D 몰드를 이용하여 제조된 피부 재생 시트는 효과적으로 환부에 밀착되어 회복을 도울 수 있다.
F) 단계: 전구층(proto-layer)을 형성하는 단계
G) 단계: 피부 재생층으로 경화시키는 단계
본 명세서에서 전구층(proto-layer)이란 경화되기 전의 바이오 조성물이 도포된 층을 의미할 수 있다. 구체적으로, 3D 몰드 내에 도포되고, 트롬빈을 포함하는 조성물에 의하여 경화되기 전의 층을 의미할 수 있다.
상기 F) 단계 및 G) 단계는 각각 잉크젯 바이오 프린팅 또는 3D 바이오 프린팅을 이용하여 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 F) 단계 및 G) 단계는 당업계에서 알려진 2 이상의 노즐을 가지는 바이오 프린팅 장치를 이용할 수 있으며, 각각의 노즐에서 상기 제1 액 및 제2 액을 각각 토출하여 입체 형상을 만들 수 있다. 나아가, 상기 전구층의 형성 시 3D 바이오 프린터 또는 잉크젯 바이오 프린터를 이용하여, 세포 및 세포외기질의 균질한 분포를 가지도록 하고, 나아가 경화 후의 피부재생층 내의 세포 뭉침 현상 등을 방지할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 G) 단계는 30초 내지 5분 이내, 구체적으로 10초 내지 1분 이내에 경화가 완료될 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 B) 단계 내지 G) 단계는 30분 이내에 완료될 수 있다. 구체적으로, 상기 B) 단계 내지 G) 단계는 지방 조직 추출 이후, 1분 내지 15분, 또는 1분 내지 5분 이내에 완료될 수 있다.
상기 제조방법을 이용하는 경우, 자가 지방 조직을 추출한 후, 환자 맞춤형 피부 재생 시트를 매우 신속하게 제조할 수 있게 되어 환자 맞춤형 피부 재생 시트 내의 세포 및 세포외기질 등의 활성을 극대화시킬 수 있는 장점이 있다.
H) 단계: 3D 몰드를 제거하는 단계
상기 H) 단계는 피부 재생층을 포함하는 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트(선택적으로 후술하는 표피 재생층을 포함)를 3D 몰드로부터 분리시키는 것일 수 있다. 상기 3D 몰드로부터 제거된 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트는 당뇨병성 족부병증 환자의 피부 결손 부위에 부착되어 환부의 피부 재생 효과를 극대화시킬 수 있다.
제1 액 및 제2 액
상기 제1 액은 지방 조직 추출물과 피브리노겐을 포함할 수 있다. 상기 지방 조직 추출물은 지방 조직 유래 기질혈관분획 및 지방 조직 유래 세포외기질을 포함할 수 있다. 상기 지방 조직 유래 기질혈관분획은 지방조직 유래 줄기세포(adipose derived stem cells)를 포함할 수 있다. 상기 지방 조직 유래 기질혈관분획은 당뇨병성 족부병증 환자의 환부에서 피부 조직으로 분화되어 상기 지방 조직 유래 세포외기질과 함께 환부의 회복을 도울 수 있다. 상기 지방 조직 유래 세포외기질은 당뇨병성 족부병증 환자의 환부에서서 피부 조직으로 분화되는 세포가 고정될 수 있는 환경을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 제1 액은 인슐린, 인슐린 유사 성장인자(insulin-like growth factor) 과립성백혈구(granulocytes), 림프구(lymphocytes), 내피세포(endothelial cells), 단핵백혈구(monocytes), 대식세포(macrophages), 지방조직 유래 줄기세포(adipose-derived stem cells), 아디포사이토카인(adipocytokines), 아디포넥틴(adiponectin), 렙틴(leptin), IL-6, IL-1β, MCP-1 및 PAI-1으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 제1 액은 당뇨병성 족부병증 환자의 환부에서의 인슐린 농도보다 높은 함량의 인슐린을 포함하거나, 인슐린 유사 성장인자를 포함할 수 있으며, 이를 통하여, 당뇨병성 족부병증 환자의 환부의 모세혈관의 괴사로 인한 인슐린 공급의 부족을 보완하여 환부의 회복이 효과적으로 이루어지게 할 수 있다.
상기 제1 액 내의 피브리노겐은 상기 제2 액 내의 트롬빈과 반응하여 피브린 네트워크를 형성할 수 있으며, 이는 상기 피부 재생층 내의 활성 세포들이 충분히 고정되도록 하는 역할을 할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 제1 액 내의 피브리노겐은 60 IU의 피브리노겐을 40 부피% 내지 60 부피%로 희석한 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 제2 액 내의 트롬빈은 500 IU의 트롬빈을 40 부피% 내지 60 부피%로 희석한 것일 수 있다.
상기 피브리노겐 및 트롬빈의 농도가 상기 범위를 초과하면, 상기 피부 재생층 내의 피브린 글루의 함량이 지나치게 높게 되어 피부 세포로의 분화가 효과적이지 않고, 세포 생존율이 낮아지는 문제가 발생할 수 있으며, 나아가 상기 피부 재생층의 경도가 지나치게 높게 되어 환부 적합성이 저하될 수 있다. 나아가, 상기 피브리노겐 및 트롬빈의 농도가 상기 범위 미만인 경우, 상기 피부 재생층의 경도가 지나치게 낮아져 핸들링이 곤란하고, 제조된 피부 재생 시트의 흐름성이 지나치게 높아 환부에의 적용 시 효과적이지 않은 문제가 발생할 수 있다. 즉, 상기 피브리노겐 및 트롬빈의 농도가 상기 범위 내인 경우, 세포 생존율을 최대화시키며, 제조된 피부 재생 시트의 경도 및 흐름성이 적절하여 환부에 적용시 최대의 효과를 구현할 수 있고, 나아가 피부 재생 시트 내의 단백질 및 활성 세포의 분포가 균일하게 유지되어 효과적인 치료가 가능하게 할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 제1 액은 아프로티닌을 더 포함할 수 있다. 상기 아프로티닌(aprotinin)은 췌장에서 분비되는 프로틴분해효소의 억제제로서, 총 58 개의 아미노산으로 이루어진 폴리펩티드이다. 주로 소의 폐에서 추출되며 혈액 속에서는 피브린의 분해를 저지하여, 지혈작용을 하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 아프로티닌은 1 ㎖의 제1 액 당 900 KIU 내지 1,100 KIU(kininogen Inactivator Unit), 구체적으로 1000 KIU로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 제2 액은 염화칼슘 용액 내에 트롬빈이 분산된 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 제2 액은 5 ㎎ 내지 6.5 ㎎의 염화칼슘을 포함할 수 있다.
상기 제1 액 및 제2 액의 용매는 물, 구체적으로는 생리식염수일 수 있다. 또한, 상기 제1 액 내의 피브리노겐과 상기 제2 액 내의 트롬빈은 상용의 피브린 글루 키트를 통하여 입수할 수 있다.
본 발명은 피브리노겐 및 트롬빈으로 구성되는 피브린 글루를 접착제로 사용하며, 이는 히알루론산 접착제 또는 콜라겐 접착제보다 높은 점성을 확보할 수 있으므로, 상기 피부 재생층은 환부와의 우수한 접착력을 가지고, 나아가 적절한 강도를 유지할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 제1 액 내의 지방 조직 추출물과 피브리노겐의 부피비는 3:1 내지 5:1일 수 있다. 상기 제1 액 내의 지방 조직 추출물과 피브리노겐의 부피비가 상기 범위 내인 경우, 제조되는 피부 재생 시트의 강도 및 세포 분화능이 가장 효과적으로 구현될 수 있다.
피부 재생층
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 피부 재생층은 피브린 매트릭스 내에 미분쇄된 지방 조직 유래 세포 및 활성 인자가 구비된 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 피부 재생층은 지방 조직 유래 세포외기질, 지방 조직 유래 기질혈관분획 외에 다양한 세포 및/또는 활성 인자를 포함할 수 있다.
표피 재생층
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 지방 조직 추출물, 피브리노겐 및 케라티노사이트(keratinocyte)를 포함하는 추가의 제1 액을 상기 피부 재생층 상에 도포하여 추가의 전구층을 형성한 후, 트롬빈을 포함하는 추가의 제2 액을 상기 추가의 전구층 상에 도포하여 표피 재생층으로 경화시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 추가의 제1 액 및 추가의 제2 액은 전술한 제1 액 및 제2 액의 도포 방법과 동일한 방법을 이용하여 상기 3D 몰드 내에 도포될 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 추가의 제1 액은 지방 조직 추출물, 피브리노겐 및 케라티노사이트(keratinocyte)를 포함하는 것으로서, 전술한 제1 액에 케라티노사이트(keratinocyte)를 더 포함하는 것일 수 있다. 나아가, 상기 추가의 제2 액은 전술한 제2 액과 동일한 것일 수 있다.
상기 추가의 제1 액은 경화된 상기 피부재생층 상에 도포되어 추가의 전구층을 형성하고, 추가의 제2 액이 상기 추가의 전구층 상에 도포되어 피부 재생층으로 경화될 수 있다.
즉, 상기 표피 재생층은 전술한 피부 재생층과 마찬가지로 피브린 매트릭스 내에 미분쇄된 지방 조직 유래 세포 및 활성 인자를 구비하고, 이에 더하여 케라티노사이트(keratinocyte)가 더 구비된 것일 수 있다.
상기 표피 재생층은 상기 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트의 일부로서 포함될 수 있으며, 특히 환부의 최외각에 위치하여 환부의 표피 재생을 보다 효과적으로 도울 수 있다. 구체적으로, 상기 피부 재생층은 효과적으로 환부의 진피층의 회복을 도울 수 있으며, 상기 표피 재생층은 환부의 최외각에 위치되어, 상기 환부의 표피층의 회복을 도울 수 있으므로, 빠른 회복이 가능한 장점이 있다.
당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트
본 발명의 또 다른 실시상태에 따르면, 상기 제조방법을 이용하여 제조된 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트를 제공한다. 상기 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트는 전술한 피부 재생층만으로 이루어질 수도 있으며, 또는 전술한 피부 재생층과 표피 재생층을 모두 포함할 수도 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트의 두께는 적어도 1 ㎜일 수 있다. 구체적으로, 상기 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트의 두께가 1 ㎜ 미만인 경우, 진피층으로부터 피부 세포의 재생이 이루어지지 않게 되어 환부의 회복이 더디게 되거나, 회복되는 피부의 표면이 불균일하게 될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생 시트의 두께는 1 ㎜ 내지 10 ㎜, 또는 1 ㎜ 내지 5 ㎜일 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 기술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되지 않는다. 본 명세서의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
[실시예]
(1) 지방 조직 추출물의 수득
당뇨병성 족부병증 환자를 마취한 후, 지방 흡입술을 이용하여 당뇨병성 족부병증 환자의 복부에서 70 ㎖ 내지 150 ㎖의 흡입물을 추출하고, 약 5분 동안 방치한 후 지방 조직과 함께 섞여 나온 식염수 및 피를 가라앉혀 침전물을 제거하여 자가 지방 조직을 수득하였다.
그리고 나서, 환자의 지방이 담긴 주사기와 새 주사기를 공경이 2.4 ㎜인 스테인레스 시린지 필터(Adnizer, SKT-AN-2400, BSL)가 포함된 커넥터의 양방향 주입구에 장착하고, 피스톤 운동으로 지방이 필터를 2~3회 통과하도록 하여 자가 지방 조직으로부터 섬유질을 제거하였다.
그리고 나서, 섬유질이 제거된 지방을 공경 직경이 500 ㎛인 PET 필터가 구비된 Filter bag(Adipose tissue processing device, Tiss'you)에 주입하고 실리콘 주걱을 이용해 거른다. 나아가, 공경 직경이 200 ㎛인 PET 필터가 구비된 Filter bag(Adipose tissue processing device, Tiss'you)을 이용하여, 500 ㎛ 필터를 통과한 지방을 같은 방법으로 걸러내었다. 나아가, 200 ㎛ 필터를 통과한 지방을 공경 직경이 50 ㎛인 PET 필터가 구비된 Filter bag(Adipose tissue processing device, Tiss'you)에 동량의 생리 식염수와 함께 주입하고, 생리 식염수와 기타 이물질을 걸러내어 지방 조직 추출물의 수득하였다.
도 1은 실시예에 따른 지방 조직 추출물의 수득 과정을 단계적으로 나타낸 것이다. 구체적으로, 도 1의 A는 시린지 필터를 이용하여 자가 지방 조직으로부터 섬유질을 제거하는 과정을 나타낸 것이다. 도 1의 B 내지 C는 Filter bag에 섬유질이 제거된 자가 지방 조직을 주입한 후, 실리콘 주걱을 이용하여 자가 지방 조직이 필터를 통과하도록 하는 것을 나타낸 것이다. 도 1의 D는 최종 수득된 지방 조직 추출물을 나타낸 것이다.
(2) 제1 액 및 제2 액의 제조
Beriplast 키트(Beriplast P Combi-Set, CSL Behring L.L.C.)의 피브리노겐(60 IU) 용액과 트롬빈(500 IU) 용액을 각각 생리 식염수로 50 부피% 희석하였다.
50 부피%로 희석된 피브리노겐 용액과 상기 지방 조직 추출물을 1:4의 부피비로 혼합하여 제1 액을 제조하였다. 그리고, 상기 50 부피%로 희석된 트롬빈 용액을 제2 액으로 사용하였다.
(3) 환자 맞춤형 3D 몰드의 제조
증기 멸균하여 소독한 10 ㎝ × 10 ㎝ 라텍스가 부착된 유리판의 중앙에 원점을 표시하였다. 그리고, 환자의 환부보다 1 ㎜ 내지 2 ㎜ 큰 크기로 투석막(Dialysis membrane) 1 장을 사각형 모양으로 자른 뒤 생리 식염수에 적셔 라텍스가 부착된 유리판 중점에 부착하였다. 유리판의 원점을 3D 바이오 프린터기(INVIVO, ROKIT HELTHCARE) 베드 원점에 맞추어 유리판 베드 레벨링을 맞추었다. 나아가, 환부의 모양과 크기에 맞는 PCL 3D 몰드를 제작하기 위해 환부 모양을 사진 촬영하고 3D 모델링 파일로 변환하였다. 그리고 나서, 3D 모델링 파일을 3D 바이오 프린터기(INVIVO, ROKIT HELTHCARE)에 입력하고, Medical grade PCL(RESOMER C 209, EVONIK, MW 45,000) 1 g 내지 2 g을 3D 바이오 프린터기(INVIVO, ROKIT HELTHCARE)의 Air-dispenser에 넣은 후, 80 ℃ 내지 100 ℃의 온도 및 600 kPa 내지 800 kPa의 압력 조건으로 3D 몰드를 출력하였다.
도 2는 실시예의 환자 맞춤형 3D 몰드의 제조 과정을 나타낸 것이다. 구체적으로, 도 2의 A는 라텍스가 부착된 유리판에 투석막을 부착한 것을 나타낸 것이다. 도 2의 B는 당뇨병성 족부병증 환자의 환부를 나타낸 것이며, 도 2의 C는 환자의 환부를 3D 모델링한 결과이다. 나아가, 도 2의 D는 최종 제조된 환자 맞춤형 3D 몰드를 나타낸 것이다.
(4) 환자 맞춤형 피부 재생 시트의 제조
3D 바이오 프린터기(INVIVO, ROKIT HELTHCARE) 베드 원점에 맞게 출력된 3D 몰드를 3D 바이오 프린터기(INVIVO, ROKIT HELTHCARE)에 장착하였다. 그리고,
노즐 사이즈 0.5 ㎜, 프린팅 속도 10 ㎜/s, 압출량 300 %, 채우기 50 %, 외벽 두께 0.5 ㎜로 설정된 Dispenser 1에 상기 제1 액을 장착하고, 노즐 사이즈 0.5 ㎜, 프린팅 속도 10 ㎜/s, 압출량 500 % 및 채우기 70 %으로 설정된 Dispenser 2에 상기 제2 액을 장착한 후, 상기 3D 몰드 내에 상기 제1 액을 출력하고 곧바로 상기 제2 액을 출력하여 경화시켰다. 나아가, 상기 3D 몰드를 제거하여 환자 맞춤형 피부 재생 시트를 수득하였다.
(5) 당뇨병성 족부병증 환자에 적용
당뇨병성 족부병증 환자의 환부를 깨끗하게 한 뒤 주사기에 장착된 스프레이를 이용하여 환부 접착면에 트롬빈을 충분히 분사하였다. 그리고 상기 제조된 환자 맞춤형 피부 재생 시트를 환부에 부착하고, 습윤 드레싱 처리를 한 후 환부 주변에 스펀지폼을 이용하여 환부 및 주위를 보호하였다. 그리고, 일주일 간격으로 환부의 드레싱을 교체하며 경과를 관찰하였다.
도 3은 실시예에 따른 환자 맞춤형 피부 재생 시트를 당뇨병성 족부병증 환자에 적용한 과정 및 이에 따른 결과를 나타낸 것이다. 구체적으로, 도 3의 A는 당뇨병성 족부병증 환자의 환부를 나타낸 것이고, 도 3의 B는 제조된 피부 재생 시트를 환부에 부착한 것을 나타낸 것이다. 나아가, 도 3의 C는 시술 후 2주차의 환부를 나타낸 것이다. 도 3에 따르면, 본 발명에 따른 환자 맞춤형 피부 재생 시트를 당뇨병성 족부병증 환자의 환부에 적용하는 경우, 빠른 시간 내에 손실된 영역이 회복되는 것을 확인할 수 있다. 구체적으로, 도 3의 C를 참고하면, 시술 후 2주차에 불과한 치료 기간임에도 불구하고, 결손 부위가 100 % 회복되어 피부 조직으로 메꿔진 것을 확인할 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (11)
- A) 추출된 자가 지방 조직을 준비하는 단계;
B) 2 ㎜ 내지 3 ㎜의 공경(pore) 직경을 가지는 제1 필터를 이용하여, 자가 지방 조직 내의 섬유질을 제거하는 단계;
C) 상기 섬유질이 제거된 자가 지방 조직을, 450 ㎛ 내지 550 ㎛의 공경(pore) 직경을 가지는 제2 필터, 및 150 ㎛ 내지 250 ㎛ 의 공경(pore) 직경을 가지는 제3 필터에 순차적으로 통과시켜, 자가 지방 조직을 분쇄하는 단계; 및
D) 상기 분쇄된 자가 지방 조직을 25 ㎛ 내지 75 ㎛ 의 공경(pore) 직경을 가지는 제4 필터를 통하여 거른 후, 상기 제4 필터를 통과한 여과물을 제거하고 상기 제4 필터를 통과하지 못한 잔여물을 수집하여, 지방 조직 추출물을 수득하는 단계;를 포함하는,
당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생용 조성물의 제조방법. - 청구항 1에 있어서,
상기 B) 단계 내지 D) 단계는 30분 이내에 완료되는 것을 특징으로 하는, 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생용 조성물의 제조방법. - 청구항 1에 있어서,
상기 제1 필터는 스테인레스 재질의 시린지 필터인 것을 특징으로 하는, 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생용 조성물의 제조방법. - 청구항 1에 있어서,
상기 C) 단계는 필터 백(filter bag)에 상기 섬유질이 제거된 자가 지방 조직을 주입한 후, 이를 외부 압력을 가하여 필터에 통과시켜, 상기 섬유질이 제거된 자가 지방 조직을 분쇄하는 것인, 당뇨병성 족부병증 환자 맞춤형 피부 재생용 조성물의 제조방법. - 삭제
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