KR102585166B1 - 다층 바이오센서칩 및 이를 이용하는 바이오마커 측정장치 - Google Patents

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Abstract

타액 등에 포함된 다종의 표적 물질(바이오마커)의 동시 측정 또는 1종의 표적물질(바이오마커)에 대한 N개 샘플 동시 측정이 가능하고, 센서 결과의 신뢰성 및 고 민감성이 확보된 바이오센서 기술에 관한 발명이다. 표적물질(바이오마커)의 검출이 가능한 복수개의 플루이딕 채널을 하나의 평판 센서칩에 내장하고, 평판 구조의 센서칩을 발광소자(광원)와 수광소자로 측정하는 플루이딕 채널 기반의 평면 구조 바이오센서칩, 그리고 이를 이용하는 바이오마커 측정장치가 제공된다.

Description

다층 바이오센서칩 및 이를 이용하는 바이오마커 측정장치 {Multi-layered biosensor chip and biomarker measuring apparatus using the same}
본 발명은 사람을 포함한 동물의 정신적, 육체적 건강상태를 측정하는 바이오센서칩 및 이를 활용하는 바이오마커 측정장치에 관한 것이다.
사람뿐만 아니라 모든 동물은 정신적, 육체적 건강상태 유지를 위하여 관리가 필요하다. 건강상태는 스트레스, 몸속 염증, 바이러스, 효소 등의 상태 변화 모니터링으로 확인이 가능하다. 현재 건강상태 정보 모니터링을 위하여 혈액, 소변, 대변, 타액 등과 같은 생물학적 시료를 채취하여 수행되고 있으나, 최근 의학 및 관련 기술의 발전에 따라 생물학적 시료 채취의 문제점들을 해결하기 위하여 비침습적 방법으로 시료를 확보하여 검사하는 기술이 부각되고 있다.
특히, 타액에는 건강 상태 정보를 표시하는 바이오마커가 다량 포함되어 있어, 비 침습적 방법으로 건강 상태를 모니터링하는 방법으로 활발히 연구되고 있다. 사람을 포함한 동물의 타액에는 Cortisol, alpha-Amylase, Immunoglobulin A(IgA), Serum amyloid A(SAA), C-reactive protein(CRP), Haptoglobin 등 많은 성분이 포함되어 있는데, 이러한 성분은 스트레스, 면역력, 염증 등에 대한 유효성을 인정받아 정신적/육체적 건강상태의 정도를 측정하는 지표인 바이오마커로서 연구가 활발히 이루어지고 있다.
바이오센서 기술은 특정 물질(성분)의 존재 유무를 정성/정량적으로 분석하는 기술로, 다양한 분야에서 많은 연구가 이루어지고 있다. 그 중에서 항원-항체의 특이적 반응을 이용하는 효소면역분석법인 ELISA(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) 기술은 정밀도 및 안정성 측면에서 우수성을 인정받아 바이오센서 분야에서 주요 기술로 부각되고 있다. ELISA 기술은 특정 파장을 갖는 발광소자(광원)를 이용하여 항원-항체 특이적 반응을 하는 바이오센서칩에 대한 광신호 투과 특성(transmittance)의 측정으로써, 바이오마커와 같은 특정 물질의 존재 유무 및 정량적 함량 농도를 측정할 수 있다.
그러나 ELISA 기술은 안정적이고 정밀한 분석이 가능하지만, 고가의 전용 장비, 장시간의 분석 시간, 전문적인 인력, 및 복잡한 공정이 요구되는 측면에서 한계성을 내포하고 있다. 이러한 한계성을 극복하기 위하여 다양한 기술들이 연구 개발되고 있다.
대한민국 등록특허 10-1878255(발명 명칭: 바이오센서)는 모세관 칩을 접목하여 휴대용 바이오센서 기술을 개시하는데, 표적물질을 감지하는 모세관 칩을 포함하는 센서부, 혼합 용액을 제공하는 전처리부, 표적물질을 감지하는 포토 센서로 구현된 바이오센서로 표적물질을 감지하는 내용을 포함하고 있다. 개시된 내용에는 휴대용으로 구현되어 순차적인 방식으로 1회에 1건의 표적물질을 감지하는 내용이 포함되어 있다. 그러나 순차적인 개별 측정에 따른 측정 가능 횟수(속도) 및 센서 결과의 반복 균일도, 발광소자의 장기간 사용(장기간에 따른 발광소자의 특성 변화)에 따른 센서결과의 신뢰성 측면에서 한계성이 있다. 따라서 다종 표적물질(바이오마커)의 동시측정 또는 1종 표적물질(바이오마커)의 복수개 동시 측정, 센서 결과의 반복 균일도 확보, 및 장기간 센서 결과에 대한 신뢰성 확보가 가능한 고민감성 바이오센서 기술 연구가 수행되어야 한다.
본 발명은 상술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 타액 등에 포함된 다종의 표적 물질(바이오마커)의 동시 측정 또는 1종의 표적물질(바이오마커)에 대한 N개 샘플 동시 측정이 가능하고, 센서 결과의 신뢰성 및 고 민감성이 확보된 바이오센서 기술을 제공하는 데 그 목적이 있다.
상기 과제를 해결하기 위해, 표적물질(바이오마커) 측정이 가능한 복수개의 플루이딕 채널을 하나의 평판 센서칩에 내장하고, 평판 구조의 센서칩을 발광소자(광원)와 수광소자로 측정하는 플루이딕 채널 기반의 평면 구조 바이오센서칩, 그리고 이를 이용하는 바이오마커 측정장치가 제공된다.
바이오센서칩의 수직 단면 구조는 상부판, 중간부, 하부판으로 구성된 평판 시트 타입으로 구현되어, 중간부에 의해 상부판과 하부판 사이에 다수의 공간 독립적인 플루이딕 채널이 평면 상에 어레이 구조로 형성된다. 즉, 발색효소 감지항체와 캡쳐항체가 포함된 플루이딕 채널에 바이오마커를 인가하여 광신호 투과 특성을 측정하기 위한 바이오센서칩은, 하부판; 상기 하부판과 간격을 두고 이격되어 위치하는 상부판; 및 상기 하부판과 상부판의 사이에 위치하여 하부판과 상부판 사이의 간격이 적어도 하나의 플루이딕 채널이 되도록 하는 적어도 하나의 중간부를 포함한다.
플루이딕 채널의 내면에는 표적물질(바이오마커)과 특이적으로 반응하는 항체 또는 항원이 고정된다. 이로써, 동시에 다종의 표적물질(바이오마커)의 검출 또는 한 종의 표적 물질(바이오마커)을 한 번에 N개 동시 검출이 가능한 다기능 바이오센서칩이 제공된다.
상기 바이오센서칩은 바이오마커 측정장치에 삽입되어 표적물질(바이오마커)이 측정된다. 장기간 또는 반복적인 균일도 향상을 위하여 바이오센서칩의 하부(또는 상부)에 1×N 광분배기(optical splitter device)를 사용할 수 있다. 이 광분배기에서 출력되는 광신호 중 한 개의 광신호는 센서칩의 투과없이 수광소자에서 감지되어 이를 기준신호로 활용하고, 나머지 (N-1)개의 광신호는 각 개별 플루이딕 채널을 투과하고 이를 수광소자가 검출하여 바이오마커의 특성이 측정된다.
다른 실시예들로, 센서 특성의 향상을 위한 다층(예를 들어, 4층) 구조의 바이오센서칩, 그리고 높은 비표면적 구조를 갖는 바이오센서칩이 제공된다.
본 발명에 따른 바이오센서칩 및 이를 활용하는 바이오마커 측정장치는 다종의 표적물질(바이오마커)의 동시 감지가 가능한 고 민감성 플루이딕 채널 기반의 바이오센서칩을 이용하여 간단히 ELISA 기술을 구현한다.
이상에서 소개한 본 발명의 구성 및 작용은 이후에 도면과 함께 설명하는 구체적인 실시예를 통하여 더욱 명확해질 것이다.
본 발명의 다층 바이오센서칩 및 이를 이용하는 바이오마커 측정장치에 의하면, 다종의 바이오마커를 간단한 방식으로 동시 측정이 가능하고, 하나의 발광소자와 광분배기를 적용함에 따라 측정 결과의 높은 신뢰성 확보가 가능하며, 다층 구조 및 비표면적이 증가된 바이오센서칩을 적용함에 따라 고 민감성의 바이오센서 확보가 가능하다. 나아가 바이오센서 장비의 경량화 및 모듈화에 따라 측정 장소로의 접근성(활용 용이성)의 한계성을 해결 할 수 있다.
본 발명의 바이오센서는 간단한 방식으로 ELISA 기술의 구현이 가능하다. 사람뿐만 아니라 동물의 타액에 정신적/육체적 건강상태를 표시하는 바이오마커가 다량 함유되어 있다는 사실에 근거하여, 본 발명에 따른 휴대성이 용이하고 신뢰성이 확보된 고 민감성 다기능 바이오마커 측정장치는 현장진단(POC, point of care)이 필요한 경우에 특히 효용성 및 파급성이 크며, 또한 동물복지의 필요성 증가에 따라 관련시장이 급격히 증가하고 있는 축산시장 및 반려동물 시장에서 건강관리용 제품으로의 활용이 가능하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 다기능 바이오마커 측정장치 구조
도 2는 본 발명에 따른 플루이딕 채널 기반의 바이오센서칩의 개념도
도 3a, 3b는 본 발명의 일 실시예에 따른 플루이딕 채널이 어레이된 평판구조의 바이오센서칩의 구성도
도 4a~4c는 다른 실시예에 따른 다층 구조 바이오센서칩의 구성도
도 5a, 5b는 또다른 실시예에 따른 고 민감성 바이오센서칩의 구성도
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 한편, 본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 "포함한다(comprise)" 및/또는 "포함하는(comprising)"은 언급된 구성소자, 단계, 동작, 및/또는 소자는 하나 이상의 다른 구성소자, 단계, 동작, 및/또는 소자의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
이하에서는 먼저, 다층 구조 바이오센서칩 기반의 다기능 바이오마커 측정장치의 바람직한 실시예에 대해서 설명한다.
도 1은 본 발명에 따른 다층 구조 바이오센서칩을 이용한 다기능 바이오마커 측정장치(100)의 한 가지 실시예의 구조를 개략적으로 도시한다. 이 바이오마커 측정장치(100)는, 본 발명의 바이오센서칩('센서칩')이 삽입 실장되어 센서 결과를 측정하는 센서칩 적용부(110), 기질을 포함하는 혼합용액을 센서칩에 제공하는 혼합용액 공급부(120), 혼합용액을 센서칩에 공급하는 튜브(130), 센서칩에 공급된 혼합용액이 센서칩과 반응 후의 폐액이 배출되는 폐액수집부(160), 바이오마커 측정장치(100)를 제어하는 제어부(150), 그리고 센서칩의 측정 결과를 표시하는 디스플레이부(140)로 구성되어 있다.
상기 바이오마커 측정장치(100)의 동작은 다음과 같다. 센서칩 적용부(110)에 후술할 바이오센서칩을 장착하고 바이오센서 제어부(150)에서 측정 시작 버튼을 누르면, 혼합용액 공급부(120)로부터 혼합용액이 공급 튜브(130)를 통하여 센서칩 적용부(110)에 장착된 센서칩에 공급되고, 센서칩과 반응이 완료된 혼합용액은 폐액 수집부(160)에서 수집된다. 이 과정에서 센서칩 적용부(110)는 센서칩의 특성을 측정하고, 측정된 결과는 디스플레이부(140)에 표시된다.
상기 센서칩 적용부(110)에는 후술할 바이오센서칩의 구조적 형상 및 치수(dimension)와 대략 동일한 음각의 단차 홈(cavity)이 형성된 스테이지(stage)가 포함되어서, 단순한 동작으로 바이오센서칩을 삽입하여 스테이지 상에 용이하게 위치정렬된 상태로 안착시킬 수 있다. 또한 상기 스테이지의 상부와 하부에는 각각 발광소자와 수광소자가 배치되어 센서칩에 광을 조사하고 센서칩을 투과한 광을 수광하여 센서칩에 공급된 바이오마커의 특성을 측정한다. 이에 대한 상세한 설명은 후술한다.
도 2는 도 1에 나타낸 센서칩 적용부(110)에 삽입, 장착되는 플루이딕 채널(유체통로) 기반 바이오센서칩의 기본 구조와 측정 원리를 개념적으로 도시한 것이다. 도 2는 바이오센서칩에 형성된 하나의 플루이딕 채널(210)의 길이방향 단면 구조를 나타내고 있는데, 실제로는 다수의 플루이딕 채널(210)들을 배열한 어레이 구조로 바이오센서칩이 구현된다(도 3 참조).
플루이딕 채널(210)은 제1영역(R1)과 제2영역(R2)으로 구성된다. 제1영역(R1)에는 발색효소(HRP) 감지항체(detection antibody)(230)가 결합되어 있고, 제2영역(R2)에는 플루이딕 채널의 상부면(241) 및 하부면(242)의 내면에 캡쳐항체(capture antibody)(250)가 고정되어 있다.
상기 제1영역(R1)과 제2영역(R2)에 HRP 감지항체(230)와 캡쳐항체(250)를 형성하기 위해 동결건조 방식을 이용할 수 있다. 동결건조는, 플루이딕 채널(210)에 캡쳐항체(250)를 고정하고 발색효소 감지항체(230) 용액을 넣은 다음, 동결건조기에서 영하 20℃에서 냉각시켜 동결 건조함으로써 수행된다.
상기 바이오센서칩의 제작시에 플루이딕 채널(210)의 제1영역(R1)에 발색효소(HRP) 감지항체(230)를 결합하는 단계는, 부직포와 같은 Paper type pad(conjugation pad)에 발색효소 감지항체 용액을 흡수시킨 다음 이를 플루이딕 채널의 제1영역(R1)에 삽입함으로써 시행될 수 있다. 더불어, Conjugation pad 앞단의 개구부에는 샘플패드(sample pad)를 추가할 수 있다. 그리고 제2영역(R2)에 캡쳐항체(250)를 고정하는 단계는, 플루이딕 채널의 상부면(241)과 하부면(242)의 내면에 각각 캡쳐항체 용액을 Spotting으로 고정시킬 수 있다. 그리고 나서 동결건조기에서의 냉각 및 동결건조, 그리고 동결건조된 기판들의 조립을 거쳐 바이오센서칩의 제작이 완료될 수 있다.
한편, 바이오센서칩을 이용하여 바이오마커를 측정하기 위해 바이오센서칩의 플루이딕 채널(210)을 사이에 두고 (예를 들어, 도 1의 바이오마커 측정장치의 센서칩 적용부(110)에) 발광소자(OS)와 수광소자(OD)가 설치된다. 상기 발광소자(OS)와 수광소자(OD)가 설치된 바이오마커 측정장치(100)의 센서칩 적용부(110)에, 플루이딕 채널이 내장된 바이오센서칩을 장착하여서 표적물질(바이오마커)을 측정하는 것이다.
도 2에서와 같이 플루이딕 채널(210)이 내장된 바이오센서칩과 도 1의 바이오마커 측정장치(100)를 이용하여 바이오마커를 측정하는 것에 대해 설명한다.
표적항원(220)이 포함된 액을 바이오센서칩의 플루이딕 채널(210)에 인가하면 제1영역(R1)에서 항원/항체 특이적 반응에 의하여 표적항원-감지항체-발색효소 복합체로의 결합 반응이 일어나고 이 복합 유체는 모세관력(capillary force)에 의해 제2영역(R2)으로 이동한다. 이 복합 유체가 제2영역(R2)에 도달하면 복합 유체 중에서 표적항원(220)이 플루이딕 채널의 상부면(241)과 하부면(242)의 내면에 고정되어 있는 캡쳐항체(250)와 특이적 반응을 하여 캡쳐항체-표적항원-감지항체-발색효소의 샌드위치 구조체가 되어 플루이딕 채널의 내벽에 고정된다.
한편, 상기와 같이 전처리된 바이오센서칩을 바이오마커 측정장치(100)의 센서칩 적용부(110)에 장착한다. 이에, 바이오마커 측정장치(100)의 혼합용액 공급부(120)로부터 혼합 용액이 공급튜브(130)를 통해 바이오센서칩의 플루이딕 채널(210)의 제2영역(R2)의 개구부(후술함)로 공급되어 제1영역(R1) 쪽으로 진행하게 된다. 이어서 플루이딕 채널 내벽에 고정되어 있는 캡쳐항체(250)와 반응하지 않은 복합 유체는 폐액 수집부(160)로 모여서 제거된다.
바이오센서칩의 플루이딕 채널(210)에 공급되는 혼합 용액에는 기질과, 과산화수소 같은 산화제가 포함되어 있어, 플루이딕 채널 내벽에 고정된 복합체 중의 발색효소(HRP)에 의해 기질의 발색이 일어난다. 발색의 유무 및 발색 정도는 바이오센서칩의 일측에 있는 발광소자(OS, optical source)와 타측에 있는 수광소자(OD, optical detector)에 의하여 측정되어, 바이오마커 측정장치(100)의 디스플레이부(140)에 측정결과가 나타나게 된다. 측정 대상은 바이오센서칩의 광신호 투과도(transmittance)이다.
상기 혼합 용액에 포함된 기질은 TMB(3,3',5,5'-Tetramethylbenzidine), DAB(3,3'-Diaminobenzidine), 및 ABTS(2,2'-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulphonic acid) 중의 하나일 수 있다. 기질의 발색 정도는 플루이딕 채널(210)에 인가되는 표적항원(220)의 양에 의존적으로 결정되므로, 측정결과는 곧 표적항원의 존재 유무 및 함량을 나타낸다.
도 3a, 3b는 플루이딕 채널들이 어레이된 구조로 바이오센서칩(300)을 실제 구현하는 실시예를 도시한 것으로, 도 3a는 바이오센서칩(300)의 평면도이고 도 3b는 도 3a의 A-A' 단면도이다.
바이오센서칩(300)은 기본적으로 하부판(330), 중간부(320), 상부판(310)의 구조로 구현된다. 본 실시예의 경우에는 하부판(330); 상기 하부판과 간격을 두고 이격되어 위치하는 상부판(310); 및 상기 하부판과 상부판의 사이에 위치하여 하부판과 상부판 사이의 간격이 3개의 플루이딕 채널(340)이 되도록 하는 3개의 중간부(320)로 구성된다.
중간부(320)는 접착성을 가지고 있어 상부판(310)과 하부판(330)을 고정시킬 수 있으며 기하학적인 구조로 3개의 플루이딕 채널(340)이 평면상으로 어레이된 구조를 형성한다. 플루이딕 채널의 두께, 즉, 높이는 중간부(320)의 두께에 의존적이며 약 100㎛~1000㎛m으로 구현될 수 있고, 폭, 즉, 너비는 약 1mm~10mm로 구현될 수 있다. 상기 상부판(310)과 하부판(330)은 폴리카보네이트(PC) 기판으로, 중간부(320)는 아크릴 폼 테이프로 구현할 수 있다. 이 구조에서 캡쳐항체가 고정되는 면은 하부판(330)의 상부면과 상부판(310)의 하부면으로, 2층(2-layer) 구조를 이룬다.
하부판(330)과 상부판(310)은 광투과율이 우수한 재질이면 어느 것이든 사용 가능하다. 일반적으로 유리, 수정, 그리고 폴리카보네이트(PC), 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 폴리스티렌(PS), 사이클릭 올레핀 공중합체(COC) 등과 같은 범용성 고분자로 구현 가능하다.
하부판(330), 중간부(320), 상부판(310)의 동일/유사한 위치에 동일/유사한 구조 및 치수의 위치정렬 홀(370)이 형성되어 있어, 바이오센서칩의 제작시에 전용지그(미도시)로 간단히 층간 위치정렬 및 적층이 가능하다.
또한 도 3a를 보면 바이오센서칩(300)의 각 플루이딕 채널(340)에는, 표적항원(도 2의 220)이 포함된 액이 유입되는 제1개구부(350)와, 기질이 포함된 혼합용액(도 1 참조)이 유입되는 제2개구부(360)가 있다. 이들 두 개구부는 서로 반대면(상부판, 하부판)에 형성되어 있다. 구체적으로, 제1개구부(350)는 표적항원이 포함된 용액이 유입되는 구멍이며 하부판(330)에 형성될 수 있고, 제2개구부(360)는 TMB 용액과 같은 기질이 포함된 혼합용액이 유입되는 구멍이며 상부판(310)에 형성될 수 있다.
바이오센서칩(300)의 각 플루이딕 채널(340)에 동일한 항체 물질이 형성될 수 있다. 또는 플루이딕 채널(340) 별로 서로 다른 항체 물질이 형성될 수 있어서 다종의 표적항원들을 동시에 측정할 수 있다.
한편 도 3b를 보면, 각 플루이딕 채널(340)을 사이에 두고 발광소자(OS)와 수광소자(OD)가 대향하여 설치되는데, 하부에는 한 개의 발광소자(381)와 한 개의 수광소자(394)만 있고, 상부에는 플루이딕 채널(340)마다 각 한 개씩의 수광소자(391, 392, 393)가 있다. 이는 측정 결과의 신뢰성을 높히기 위한 것으로 구체적인 설명은 다음과 같다.
바이오센서칩(300)의 하부에 있는 하나의 발광소자(381)에서 나온 광신호는 1×N 광분배기(optical splitter device)(380)에서 분배되어 각 플루이딕 채널(340)에 측정신호(sensing signal)로서 조사된다. 여기서 'N = 플루이딕 채널 수 + 1'이다. 즉, 본 실시예의 경우에는 1×4 광분배기(380)가 사용된다. 하나의 발광소자(381)에서 방사된 광은 1×4 광분배기(380)에서 네 개의 광신호(382)로 분배된다. 분배된 광신호(382) 중 세 개의 광신호는 바이오센서칩(300)의 하부에 조사된다. 이 세 개의 광신호는 바이오센서칩(300)을 투과하여 각 플루이딕 채널(340)에 할당된 수광소자(391, 392, 393)에 의해 측정된다. 또한 나머지 하나의 광신호는 바이오센서칩(300)을 투과하지 않고 도 3b에서 하부에 위치한 것으로 도시된 수광소자(394)에 의해 기준신호(reference signal)로서 검출된다. 도 3b에서는 수광소자(394)가 하부에 위치한 것으로 표현되어 있지만, 상기 수광소자(394)는 바이오센서 칩을 투과하지 않은 광을 수광하는 기능을 하므로 이러한 기능을 수행할 수 있는 한 바이오센서칩(300)의 상부 또는 하부 어느 곳에든 위치할 수 있다.
만일 플루이딕 채널별로 발광소자를 개별적으로 사용하게 될 경우에는 측정결과의 반복 신뢰성, 및 장기간 사용에 따른 발광소자의 특성에 따른 신뢰성 측면에서 한계성이 존재한다. 그러나 이와 같이 광분배기(380)를 사용하여 측정 신호와 기준 신호를 나눠서 측정하면 기준신호와 측정신호의 비교를 통하여 이러한 문제점이 해결된다.
이와 같이, 플루이딕 채널이 어레이된 구조의 바이오센서칩(300)을 이용함으로써 고 민감성의 다종 표적물질(바이오마커)의 동시 측정이 가능하고, 또한, 한 개의 발광소자에서 조사된 광신호를 기준 신호와 측정 신호로 비교하기 위하여 분배하는 광분배기(380)를 이용함으로써 측정 결과 신뢰성 제고의 효과를 얻을 수 있다.
도 4a, 4b는 다른 실시예를 나타내는 것으로, 도 3a,b에 나타낸 바이오센서칩을 기본 구조로 하여 바이오센서의 특성을 향상시키기 위하여 중간부에 중간판(480)을 추가 삽입한 다층 구조 바이오센서칩(300)의 구조도이다. 도 4a는 바이오센서칩(300)의 평면도이고, 도 4b는 도 4a의 B-B' 단면도이다. 도 4c는 중간판(480) 삽입에 따라 구성된 도 4b의 다층 플루이딕 채널의 임의의 구간(490)(a)의 길이방향 단면도(b) 및 센서칩의 반응전(c)과 반응후(d)의 모식도를 나타내었다.
도 4a와 도 4b에서 기본적인 구성은 도 3a,b에 나타낸 것과 동일하다. 도 3a,b와의 구조적 차이는 중간판(480)의 추가 삽입에 따라 도 3b의 중간부(320)가 둘로 분리되어 제1중간부(420)와 제2중간부(425)로 되었다는 것이다. 도 4a의 평면도는 중간판(480)을 보여주기 위해 상부판(310)을 떼어낸 상태를 나타낸 것이다.
다만, 중간판(480) 삽입에 따른 제1개구부(350)와 제2개구부(360) 사이의 플루이딕 채널(340)의 두께(즉, 수직 높이)의 변화에 따른 유체의 충전속도 차이 때문에 기포 발생의 문제점이 발생할 수 있으나, 이는 두 개구부(350 , 360) 중 하나의 개구부에 상대적 압력차이를 발생시키기 위한 음압력(negative pressure)을 인가함으로써 해결할 수 있다. 또한 중간판(480) 삽입에 따라 이 중간판(480)의 고유 두께에 의하여 두 중간부(420, 425)와 중간판(480)의 경계면에 틈(gap)이 발생하는 문제점이 발생할 수 있으나, 이는 두 중간부(420, 425) 재료의 연신률 특성 설계 및 반영으로 해결할 수 있다. 본 실시예에서 중간판(480)의 두께를 x로 설정하였을 때, 각 중간부(420, 425)의 재료의 연신률은 최소 42%가 요구되는 것으로 확인되었다. 이 요구량 및 그 이상의 연신률 특성은 아크릴 폼 테이프와 같은 일반적인 범용 필름 접착제로써 구현 가능하다.
중간판(480)으로는 도 3에서 설명한 바이오센서칩의 상부판(310) 및 하부판(330)의 재료와 동일한 것이 사용될 수 있다. 예를 들어, 광 투과율이 우수한 시트 재료가 중간판(480)으로 사용될 수 있다.
중간판(480)의 두께는 얇을수록 좋으나, 실질적으로 약 수 ㎛m ~ 수백 ㎛m 두께로 구현할 수 있다. 이 정도 두께의 중간판(480)은 일반적인 범용 커버 글라스(cover glass) 또는 투명 고분자 필름으로써 구현 가능하다.
이전의 실시예와 유사하게 상부판(310)과 하부판(330)은 폴리카보네이트(PC) 기판으로 구현 가능하고, 중간판(480)은 커버글라스로, 중간부(420, 425)는 아크릴 폼 양면 테이프로 구현할 수 있다. 도 4b에 도시된 바이오센서칩에서 발광소자의 광신호가 투과되는 영역(커버 글라스 삽입영역), 즉, 캡쳐항체가 고정된 면은 하부판(330)의 상부면, 중간판(480)의 하부면 및 상부면, 그리고 상부판(310)의 하부면으로 4층(4-layer)으로 구현된다. 전용지그(미도시)에 의하여 위치 정렬홀(370)을 이용하여 층간 위치 정렬이 이루어지고, 표적항원이 포함된 액이 유입되는 제1개구부(350)와 기질이 포함된 혼합용액이 유입되는 제2개구부(360)가 서로 반대면에 형성되는 것은 이전의 실시예와 동일하다.
이와 같이, 본 실시예에서는 중간판(480)의 삽입에 따라 도 3의 구조와 비교할 때, 캡쳐항체 고정 면이 기존의 2층에서 4층으로 두 배 증가한다. 그래서 중간판(480)의 상부 및 하부 면에도 센서칩의 상부판 및 하부판에 고정된 항체 또는 항원이 동일하게 고정되어 센서의 민감도가 더욱 향상되는 효과를 얻게 된다. 따라서 항원-항체 특이적 반응 영역이 증가하게 되어, 센서의 특성이 향상되고 고 민감성 바이오센서칩의 구현이 가능하게 된다.
보다 상세하게, 도 4c에서와 같이, 초기 캡쳐항체(495)가 고정된 4층의 기판(411, 482, 481, 431)들에 표적항원(496)의 농도에 따라 다르게 유입되는 표적항원(496)-발색효소(HRP)/감지항체 복합체(497)의 특이적 반응 구간이 확대되어 고 민감성 센서칩의 구현이 가능하게 된다. 나머지 구조는 도 3a,b에서 설명한 내용 및 구조와 동일하다.
도 5a, 5b는 바이오센서의 민감도 향상을 위한 또 다른 실시예로, 플루이딕 채널의 캡쳐항체가 고정되는 영역의 비표면적(specific surface area)을 증가시켜서 고 민감성의 바이오센서칩을 구현하는 실시예를 나타낸다. 도 5a는 바이오센서칩(300)의 평면도이며, 도 5b는 도 5a의 C-C' 단면도이다.
도 5b와 같이 플루이딕 채널(340) 내부의 캡쳐항체가 고정되는 면(기판)(310, 330, 480)에 미세 요철 구조물(590)을 형성하여 비표면적을 증가시킴으로써 항원/항체 특이적 반응 영역이 증가되도록 해 고 민감성 바이오센서칩을 구현하였다.
이 실시예에 따른 센서칩은 상부판(310), 중간판(480), 하부판(330)의 재료에 따라 상이한 공정으로 제작될 수 있다. 예를 들어, 커버 글라스의 경우에는 범용적인 요철이 형성된 글라스 자재를 사용하거나, 또는 화학적 습식 식각 공정으로 요철 구조물(590)을 형성할 수 있다. 다른 예로, 폴리머의 경우에는 사출 공정, 대기압 플라즈마 공정, 핫 엠보싱 공정 등으로 제작 가능하다.
이상에서 본 발명의 구성에 대하여 첨부 도면을 참조하여 상세히 설명하였으나, 이는 예시에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 지식을 가진자라면 본 발명의 기술적 사상의 범위 내에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 물론이다. 따라서 본 발명의 보호 범위는 전술한 실시예에 국한되어서는 아니되며 이하의 특허청구범위의 기재에 의하여 정해져야 할 것이다.

Claims (19)

  1. 발색효소 감지항체와 캡쳐항체가 포함된 플루이딕 채널에 바이오마커를 인가하여 광신호 투과 특성을 측정하기 위한 바이오센서칩으로,
    하부판;
    상기 하부판과 간격을 두고 이격되어 위치하는 상부판; 및
    상기 하부판과 상부판의 사이에 위치하여 하부판과 상부판 사이의 간격이 적어도 하나의 플루이딕 채널이 되도록 하는 적어도 하나의 중간부를 포함하는 다층 바이오센서칩.
  2. 제1항에 있어서, 상기 플루이딕 채널은
    발색효소 감지항체가 형성되는 제1영역; 및
    캡쳐항체가 형성되는 제2영역을 포함하는 다층 바이오센서칩.
  3. 제1항에 있어서, 상기 상부판과 하부판은 광투과성 재료로 제작되는 것을 특징으로 하는 다층 바이오센서칩.
  4. 제1항에 있어서, 상기 상부판과 하부판은
    유리, 수정, 그리고 폴리카보네이트(PC), 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 폴리스티렌(PS), 및 사이클릭 올레핀 공중합체(COC)를 포함한 고분자물질 중 선택된 재료로 제작되고,
    상기 중간부는 아크릴 폼 테이프로 제작되는 것을 특징으로 하는 다층 바이오센서칩.
  5. 제1항에 있어서, 상기 하부판, 중간부, 및 상부판을 관통해서 형성되어, 바이오센서칩의 제작시 지그로 층간 위치정렬 및 적층을 위한 홀을 추가로 포함하는 다층 바이오센서칩.
  6. 제1항에 있어서, 상기 플루이딕 채널에는,
    표적항원이 포함된 액이 유입되는 제1개구부와, 기질이 포함된 혼합용액이 유입되는 제2개구부가 포함되며,
    상기 제1개구부와 제2개구부는 각각 상부판과 하부판 중 하나에 형성되는 것을 특징으로 하는 다층 바이오센서칩.
  7. 제1항에 있어서, 상기 플루이딕 채널은 두 개 이상이고,
    이들 두 개 이상의 플루이딕 채널에 동일한 발색효소 감지항체 및 캡쳐항체가 형성되는 것을 특징으로 하는 다층 바이오센서칩.
  8. 제1항에 있어서, 상기 플루이딕 채널은 두 개 이상이고,
    이들 두 개 이상의 플루이딕 채널마다 상이한 발색효소 감지항체 및 캡쳐항체가 형성되는 것을 특징으로 하는 다층 바이오센서칩.
  9. 제1항에 있어서, 상기 하부판과 상기 상부판 사이에 상기 하부판 및 상부판과 간격을 두고 위치하는 중간판을 추가로 포함하며,
    상기 중간부는
    상기 하부판과 상기 중간판 사이에서 상기 하부판과 중간판 사이의 간격이 적어도 하나의 플루이딕 채널이 되도록 하는 적어도 하나의 제1중간부와, 상기 상부판과 상기 중간판 사이에서 상기 상부판과 중간판 사이의 간격이 적어도 하나의 플루이딕 채널이 되도록 하는 적어도 하나의 제2중간부를 포함하는 다층 바이오센서칩.
  10. 제9항에 있어서, 상기 중간판은 광투과성 재료로 제작되는 것을 특징으로 하는 다층 바이오센서칩.
  11. 제9항에 있어서, 상기 중간판은 상기 상부판 및 상기 하부판 중 적어도 하나의 재료와 동일한 재료로 제작되는 것을 특징으로 하는 다층 바이오센서칩.
  12. 제1항에 있어서, 상기 플루이딕 채널의 적어도 상기 캡쳐항체가 형성되는 표면은 미세 요철 구조물을 포함하는 다층 바이오센서칩.
  13. 청구항 1 내지 청구항 12 중 한 항에 따른 바이오센서칩을 이용하는 바이오마커 측정장치로,
    상기 청구항 1 내지 청구항 12 중 한 항에 따른 바이오센서칩(이하, '센서칩')이 적용되는 센서칩 적용부;
    기질을 포함하는 혼합용액을 상기 센서칩 적용부에 적용된 센서칩에 제공하는 혼합용액 공급부;
    상기 센서칩의 측정 결과를 표시하는 디스플레이부를 포함하는 바이오마커 측정장치.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 센서칩에 공급된 혼합용액이 센서칩과 반응한 후의 폐액을 배출하는 폐액수집부를 추가로 포함하는 바이오마커 측정장치.
  15. 제13항에 있어서, 상기 센서칩 적용부는
    상기 바이오센서칩이 안착되는 스테이지; 및
    상기 스테이지에 안착된 바이오센서칩의 플루이딕 채널을 사이에 두고 대향 설치되어 상기 바이오센서칩에 광을 조사하는 발광소자와 바이오센서칩을 투과한 광을 수광하는 수광소자를 포함하는 바이오마커 측정장치.
  16. 제15항에 있어서, 상기 발광소자의 개수는 한 개이고
    상기 수광소자의 개수는 상기 적어도 하나의 플루이딕 채널의 수와 같고 각각 플루이딕 채널에 할당되는 것을 특징으로 하는 바이오마커 측정장치.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 한 개의 발광소자에서 나온 광신호를 N = 플루이딕 채널 수 + 1로 분배하는 1×N 광분배기; 및
    상기 광분배기에서 분배된 광신호 중 상기 바이오센서칩을 투과하지 않은 하나의 광신호를 수광하는 하나의 수광소자를 추가로 포함하는 바이오마커 측정장치.
  18. 제13항에 있어서, 상기 센서칩에 공급되는 혼합 용액은 상기 기질 이외에 산화제를 포함하는 바이오마커 측정장치.
  19. 제13항에 있어서, 상기 혼합 용액에 포함된 기질은 TMB(3,3',5,5'-Tetramethylbenzidine), DAB(3,3'-Diaminobenzidine), 및 ABTS(2,2'-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulphonic acid)에서 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 바이오마커 측정장치.
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