KR102580296B1 - 인돌리진 유도체 화합물, 이를 포함하는 포도당 검출용 조성물, 포도당 검출 센서 및 포도당 검출 방법 - Google Patents

인돌리진 유도체 화합물, 이를 포함하는 포도당 검출용 조성물, 포도당 검출 센서 및 포도당 검출 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인돌리진 유도체 화합물, 이를 포함하는 포도당 검출용 조성물, 포도당 검출용 조성물을 포함하는 포도당 검출 센서, 및 포도당 검출 센서를 이용한 포도당 검출 방법에 관한 것이다.

Description

인돌리진 유도체 화합물, 이를 포함하는 포도당 검출용 조성물, 포도당 검출 센서 및 포도당 검출 방법{INDOLIZINE DERIVATIVE COMPOUND, COMPOSITION FOR DETECTING GLUCOSE COMPRISING THE SAME, SENSOR FOR DETECTING GLUCOSE AND METHOD FOR DETECTING GLUCOSE}
본 발명은 인돌리진 유도체 화합물, 이를 포함하는 포도당 검출용 조성물, 포도당 검출용 조성물을 포함하는 포도당 검출 센서, 및 포도당 검출 센서를 이용한 포도당 검출 방법에 관한 것이다.
포도당은 뇌, 신경, 폐 조직에 있어서 에너지원으로 필수적이며 혈중 글루코스 농도에 민감하게 반응하여 결핍증이 되면 경련을 일으키게 된다. 인체 내 포도당 레벨이 낮으면 저혈당이 발생하거나 혹은 포도당 레벨이 높을수록 당뇨병에 걸릴 확률이 높아진다. 이에, 혈액 내의 포도당을 검출하는 다양한 기술이 개발되고 있다.
기존에는 침습적인 방법으로 혈액 내의 포도당을 검출하였으나, 이러한 채혈 방식으로 하루에 여러 번 검사를 진행하는 경우, 정신적인 스트레스와 육체적 고통이란 단점을 동반하게 된다.
상기 문제점을 해결하기 위해, 비침습적인 방법으로 포도당을 검출하는 기술이 개발되었으며, 예를 들어 전기화학적 기반 패치형 또는 렌즈가 있다. 패치형인 경우 마이크로 니들 방식으로 측정 부위에 부착한 후 체액 탐지형의 니들이 피하에 삽입되는 센서의 침습 깊이를 최소화한 장점이 있다. 또한, 콘택트 렌즈처럼 눈물을 이용한 당뇨병 진단을 할 수 있는 기술이 있다. 상기 기술들은 포도당을 상시 모니터링을 하는 장점이 있지만, 부착하는 것만으로도 당뇨를 측정하는 사람들에겐 여러 의미로 스트레스를 가질 수 있는 단점이 생길 수 있다.
이에, 보다 간편하게 포도당을 검출할 수 있는 기술 개발이 필요한 실정이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 신규한 인돌리진 유도체 화합물, 이를 포함하는 포도당 검출용 조성물, 포도당 검출 센서 및 포도당 검출 방법을 제공하는 것이다.
다만, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 상기 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 하기의 기재로부터 당업자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 실시상태는, 하기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식에서,
상기 X1은 산소(O) 또는 황(S)이고,
R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y2(여기에서 Y2는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고,
R2는 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고,
R11은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; C3-C8의 시클로알킬기; C5-C20의 헤테로시클로알킬기; C6-C20의 아릴기; C6-C20의 헤테로아릴기; 할로겐기; 니트릴기; 니트로기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY9(여기에서 Y9는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y10(여기에서 Y10은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY11Y12(여기에서 Y11 및 Y12은 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이다.
또한, 본 발명의 일 실시상태는, 상기 인돌리진 유도체 화합물을 포함하는 포도당 검출용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 실시상태는, 상기 포도당 검출용 조성물을 포함하는 포도당 검출 센서를 제공한다.
또한, 본 발명의 일 실시상태는, 상기 포도당 검출 센서를 이용한 포도당 검출 방법으로서, 눈물을 상기 포도당 검출 센서에 공급하는 단계; 상기 포도당 검출 센서의 이미지를 획득하는 단계; 및 데이터 베이스를 기초로 상기 포도당 검출 센서의 이미지를 분석하여, 눈물에 함유된 포도당의 농도를 검출하는 단계;를 포함하는 포도당 검출 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시상태에 따른 인돌리진 유도체 화합물은, 포도당과 포도당 산화효소의 반응 부산물인 과산화수소와 민감하게 감응할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따른 인돌리진 유도체 화합물은, 과산화수소와의 반응에 의한 형광 패턴 변화의 확인이 용이할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따른 포도당 검출용 조성물을 이용하여, 포도당을 용이하게 검출할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따른 포도당 검출 센서는 포도당을 용이하게 검출할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따른 포도당 검출 방법은 사용자의 눈물을 포도당 검출 센서에 투입하는 간단한 방법을 통해, 눈물에 함유된 포도당의 농도를 용이하고 정확하게 산출할 수 있다.
본 발명의 효과는 상술한 효과로 한정되는 것은 아니며, 언급되지 아니한 효과들은 본원 명세서 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화합물 1-1의 인돌리진 유도체 화합물의 과산화수소 농도에 따른 형광발광 파장 및 강도 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2은 본 발명의 실시예 2에서 제조된 화합물 1-2의 인돌리진 유도체 화합물의 과산화수소 농도에 따른 형광발광 파장 및 강도 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 3에서 제조된 화합물 1-3의 인돌리진 유도체 화합물의 과산화수소 농도에 따른 형광발광 파장 및 강도 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 4에서 제조된 화합물 1-4의 인돌리진 유도체 화합물의 과산화수소 농도에 따른 형광발광 파장 및 강도 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화합물 1-1의 인돌리진 유도체 화합물과 과산화수소 및 기타 화합물을 각각 반응 시킨 후, 반응 후의 형광 강도 변화 측정을 통해 화합물 1-1의 과산화수소에 대한 선택적 형광 변화 특성을 보여주고 있는 결과를 나타낸 도면이다.
도 6는 본 발명의 실시예 2에서 제조된 화합물 1-2의 인돌리진 유도체 화합물과 과산화수소 및 기타 화합물을 각각 반응 시킨 후, 반응 후의 형광 강도 변화 측정을 통해 화합물 1-2의 과산화수소에 대한 선택적 형광 변화 특성을 보여주고 있는 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명의 실시예 3에서 제조된 화합물 1-3의 인돌리진 유도체 화합물과 과산화수소 및 기타 화합물을 각각 반응 시킨 후, 반응 후의 형광 강도 변화 측정을 통해 화합물 1-3의 과산화수소에 대한 선택적 형광 변화 특성을 보여주고 있는 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 본 발명의 실시예 4에서 제조된 화합물 1-4의 인돌리진 유도체 화합물과 과산화수소 및 기타 화합물을 각각 반응 시킨 후, 반응 후의 형광 강도 변화 측정을 통해 화합물 1-4의 과산화수소에 대한 선택적 형광 변화 특성을 보여주고 있는 결과를 나타낸 도면이다.
도 9는 본 발명의 일 실시상태에 따른 포도당 검출 센서를 나타낸 도면이다.
도 10은 포도당 검출 센서를 통해 실시예 1 내지 실시예 4에서 제조된 화합물 1-1 내지 화합물 1-4의 인돌리진 유도체 화합물의 글루코스 농도에 따른 형광 발광 패턴 변화를 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 11a는 포도당 검출 센서를 통해 실시예 1 내지 실시예 4에서 제조된 화합물 1-1 내지 화합물 1-4의 인돌리진 유도체 화합물의 자일로스, 수크로스, 말토오스, 갈락토스 및 글루코스에 대한 형광 발광 패턴 변화를 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 11b는 도 11a의 형광 발광 패턴 변화 이미지를 포함하는 데이터를 인공지능 기계학습으로 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 도 10의 형광 발광 패턴 변화 이미지를 포함하는 데이터를 인공지능 기계학습으로 분석한 결과를 나타낸 것이다.
본 명세서에서 어떤 부분이 어떤 구성요소를 “포함” 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
이하, 본 명세서에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 실시상태는, 하기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, 상기 X1은 산소(O) 또는 황(S)이고, R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y2(여기에서 Y2는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고, R2는 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고, R11은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; C3-C8의 시클로알킬기; C5-C20의 헤테로시클로알킬기; C6-C20의 아릴기; C6-C20의 헤테로아릴기; 할로겐기; 니트릴기; 니트로기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY9(여기에서 Y9는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y10(여기에서 Y10은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY11Y12(여기에서 Y11 및 Y12은 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이다.
본 발명의 일 실시상태에 따른 인돌리진 유도체 화합물은, 포도당과 포도당 산화효소의 반응 부산물인 과산화수소와 민감하게 감응할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따른 인돌리진 유도체 화합물은, 과산화수소와의 반응에 의한 형광 패턴 변화의 확인이 용이할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 인돌리진 유도체 화합물은 형광 화합물일 수 있다. 구체적으로, 상기 인돌리진 유도체 화합물은 후술하는 바와 같이 과산화수소와 반응함에 따라, 형광 패턴이 변화될 수 있다. 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은, 과산화수소와 민감하게 감응할 수 있어, 매우 작은 과산화수소의 농도 차이에도 형광 패턴이 용이하게 변화될 수 있다.
상기 인돌리진 유도체 화합물은 하기 반응식 1과 같이 과산화수소와 반응할 수 있다.
[반응식 1]
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1에서, R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기);이고, R2는 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기;이고, R11은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기;일 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 1에서, R1은 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 -COY1(여기에서 Y1은 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기);일 수 있다. 또한, R2는 메틸기 또는 이고, R11은 수소; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기;일 수 있다. 또한, R3 및 R4는 각각 독립적으로, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, 보다 구체적으로 메틸기일 수 있다.
상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4 및 R11의 종류가 전술한 것인 경우, 상기 인돌리진 유도체 화합물은 합성 수율이 우수하고, 과산화수소와 보다 민감하게 감응할 수 있어 과산화수소와의 반응에 의한 형광 패턴 변화의 관찰이 보다 용이할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1에서 X1 및 X2는 산소(O)일 수 있다. 즉, 상기 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화학식 1-A로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-A]
상기 화학식 1-A에서, R1, R2, R3 및 R4에 대한 정의는 상기 화학식 1에서의 R1, R2, R3 및 R4에 대한 정의와 동일하다.
상기 화학식 1에서 X1 및 X2가 산소에 해당되는 상기 화학식 1-A로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은, 전술한 바와 같이 과산화수소와 보다 민감하게 감응할 수 있으며, 과산화수소와의 반응에 의한 형광 패턴 변화의 관찰이 보다 용이할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1-A로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 반응식 2로 제조될 수 있다.
[반응식 2]
상기 반응식 2를 참고하면, 상기 화학식 1-A로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 a) 단계 내지 c) 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
a) 단계: 피리딘계 화합물(화학식 A로 표시되는 화합물)의 아실화
본 단계에서는 할라이드 화합물(화학식 B로 표시되는 화합물, X는 F, Cl, Br, 또는 I)을 이용하여 피리딘계 화합물(화학식 A로 표시되는 화합물)을 아실화할 수 있다. 상기의 아실화 반응은 당업계에서 알려진 통상의 방법을 이용하여 제한없이 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 할라이드 화합물(화학식 B로 표시되는 화합물)로서 2-브로모-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-온(2-bromo-1-[4-(trifluoromethyl)-phenyl]ethane-1-one), 클로로아세톤(chloroacetone), 2-브로모아세토페논(2-bromoacetophenone), 2-브로모4-메톡시아세토페논(2-bromo-4-methoxyacetophenone), 2-브로모-4'-(다이에틸아미노_아세토-페논(2-Bromo-4'-(diethylamino)aceto-phenone)등과 같은 친전자성 모이어티(electrophilic moiety)를 함유하는 것을 사용할 수 있다.
할라이드 화합물과 피리딘계 화합물의 유기혼합물 용액을, 적정 온도(예를 들어, 20 ℃ 내지 100 ℃)에서 1 시간 내지 24 시간 동안 교반하여 피리딘계 염 화합물(화학식 C로 표시되는 화합물)을 산출할 수 있다.
이때, 상기 유기혼합물 용액을 제조함에 있어 사용되는 유기용매는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 상기 할라이드 화합물 및 피리딘계 화합물의 구체적인 종류에 따라 선택될 수 있다.
b) 단계: 1,3-디폴라 고리화 반응
a) 단계에서 얻어진 아실화된 피리딘계 염 화합물(화학식 C로 표시되는 화합물)을 DBU(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) 및 피리딘을 활용하여 화학식D 로 표시되는 화합물을 얻고, 이를 알카인(alkyne)과 반응시켜 화학식 F로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다. 구체적으로, 상기 a) 단계에서 얻어진 아실화된 피리딘계 염 화합물(화학식 C로 표시되는 화합물)을 포함하는 유기혼합물 용액을, 적정 온도(예를 들어, 50 ℃ 내지 120 ℃)에서 DBU 및 피리딘과 함께 1 시간 내지 24 시간 동안 교반한 뒤, 알카인 유도체 화합물을 넣어 추가적으로 반응 시키고, 통상의 추출, 건조, 여과, 농축 및 정제 과정을 거쳐 화학식 E로 표시되는 화합물을 산출한다. 추가적인 반응을 거쳐 최종적으로는 화학식 F로 표시되는 화합물을 산출한다. 이때, 상기 반응을 진행함에 있어 사용되는 유기용매는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 반응에 사용되는 화합물의 구체적인 종류에 따라 선택될 수 있다.
c) 단계: Suzuki coupling 단계
화학식 F로 표시되는 화합물을 화학식 G로 표시되는 화합물과 Pd 촉매를 사용하여 반응시켜, 본 발명의 일 실시상태에 따른 상기 화학식 1-A로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물을 얻는 단계이다. 상기의 반응은 당업계에서 알려진 통상의 방법을 이용하여 제한 없이 수행될 수 있다. 상기 화학식 G로 표시되는 화합물은 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 비스(피나콜라토)디보(Bis(pinacolato)diboron)을 사용할 수 있다. 상기의 반응은, 통상의 유기용매 내에서 화학식 F로 표시되는 화합물, 화학식 G로 표시되는 화합물, Pd(PPh3)4 및 탄산나트륨(Sodium carbonate)을 혼합하고, 생성된 유기혼합물 용액을 적정 온도(예를 들어, 50 ℃ 내지 120 ℃)에서 1 시간 내지 24 시간 동안 교반한 뒤, 통상의 추출, 건조, 여과, 농축 및 정제 과정을 거쳐 화학식 1-A로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물을 얻을 수 있다. 이때, 상기 반응을 진행함에 있어 사용되는 유기용매는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 반응에 사용되는 화합물의 구체적인 종류에 따라 선택될 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화학식 1-A-1 내지 화학식 1-A-3으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-A-1]
[화학식 1-A-2]
[화학식 1-A-3]
상기 화학식 1-A-1 내지 화학식 1-A-3에서, R1, R2, R3 및 R4에 대한 정의는 상기 화학식 1에서의 R1, R2, R3 및 R4에 대한 정의와 동일하다. 상기 화학식 1-A-1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은, 화학식 1-A-2 및 화학식 1-A-3로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물 대비하여, 합성 수율이 우수하고 과산화수소에 대한 민감성이 우수할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1에서 X1 및 X2는 산소(O)이고, R2는 일 수 있다. 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-1]
상기 화학식 1-1에서, R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y2(여기에서 Y2는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고, R11은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; C3-C8의 시클로알킬기; C5-C20의 헤테로시클로알킬기; C6-C20의 아릴기; C6-C20의 헤테로아릴기; 할로겐기; 니트릴기; 니트로기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY9(여기에서 Y9는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y10(여기에서 Y10은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY11Y12(여기에서 Y11 및 Y12은 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이다.
상기 화학식 1-1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은, 과산화수소와 보다 민감하게 감응할 수 있으며, 과산화수소와의 반응에 의한 형광 패턴 변화의 관찰이 보다 용이할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1-1에서, R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기);이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기;이고, R11은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기;이다
구체적으로, 상기 화학식 1-1에서, R1은 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 -COY1(여기에서 Y1은 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기);일 수 있다. 또한, R3 및 R4는 각각 독립적으로, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, 보다 구체적으로 메틸기일 수 있다. 또한, R11은 수소; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기;일 수 있다.
상기 화학식 1-1에서, R1, R3, R4 및 R11의 종류가 전술한 것인 경우, 상기 인돌리진 유도체 화합물은 합성 수율이 우수하고, 과산화수소와 보다 민감하게 감응할 수 있어 과산화수소와의 반응에 의한 형광 패턴 변화의 관찰이 보다 용이할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화학식 1-1-1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-1-1]
상기 화학식 1-1-1에서, R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y2(여기에서 Y2는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고, R11은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; C3-C8의 시클로알킬기; C5-C20의 헤테로시클로알킬기; C6-C20의 아릴기; C6-C20의 헤테로아릴기; 할로겐기; 니트릴기; 니트로기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY9(여기에서 Y9는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y10(여기에서 Y10은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY11Y12(여기에서 Y11 및 Y12은 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이다.
상기 화학식 1-1-1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 상기 화학식 1-1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물 대비하여, 치환기 R1 및 R11의 위치가 특정 위치에 고정될 수 있다. 이에, 상기 화학식 1-1-1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은, 합성 수율이 보다 우수하고 과산화수소에 대한 민감성이 보다 우수할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화학식 1-1-2 및 화학식 1-1-3으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-1-2]
[화학식 1-1-3]
상기 화학식 1-1-2 및 화학식 1-1-3에서, R1, R3, R4 및 R11에 대한 정의는 상기 화학식 1에서의 R1, R3, R4 및 R11에 대한 정의와 동일하다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화합물 1-1 내지 화합물 1-18 중 어느 하나일 수 있다.
[화합물 1-1] [화합물 1-2]
[화합물 1-3] [화합물 1-4]
[화합물 1-5] [화합물 1-6]
[화합물 1-7] [화합물 1-8]
[화합물 1-9] [화합물 1-10]
[화합물 1-11] [화합물 1-12]
[화합물 1-13] [화합물 1-14]
[화합물 1-15] [화합물 1-16]
[화합물 1-17] [화합물 1-18]
상기 화합물 1-1 내지 화합물 1-19는 과산화수소와 민감하게 감응할 수 있으며, 과산화수소와의 반응에 의한 형광 패턴 변화의 관찰이 용이할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1에서 X1 및 X2는 산소(O)이고, R2는 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있다. 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화학식 1-2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-2]
상기 화학식 1-2에서, R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y2(여기에서 Y2는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고, R2는 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기;이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이다.
상기 화학식 1-2로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은, 과산화수소와 민감하게 감응할 수 있으며, 과산화수소와의 반응에 의한 형광 패턴 변화의 관찰이 용이할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1-2에서, R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기);이고, R2는 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기;이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기;이다.
구체적으로, 상기 화학식 1-2에서, R1은 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 -COY1(여기에서 Y1은 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기);일 수 있다. 또한, R2는 메틸기일 수 있다. 또한, R3 및 R4는 각각 독립적으로, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, 보다 구체적으로 메틸기일 수 있다.
상기 화학식 1-2에서, R1, R2, R3, 및 R4의 종류가 전술한 것인 경우, 상기 인돌리진 유도체 화합물은 합성 수율이 우수하고, 과산화수소와 민감하게 감응할 수 있어 과산화수소와의 반응에 의한 형광 패턴 변화의 관찰이 용이할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화학식 1-2-1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-2-1]
상기 화학식 1-2-1에서, R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y2(여기에서 Y2는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이다.
상기 화학식 1-2-1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 상기 화학식 1-2로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물 대비하여, 치환기 R1의 위치가 특정 위치에 고정되고, R2의 종류가 메틸기로 한정될 수 있다. 이에, 상기 화학식 1-2-1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은, 합성 수율이 보다 우수하고 과산화수소에 대한 민감성이 보다 우수할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화학식 1-2-2 및 화학식 1-2-3으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-2-2]
[화학식 1-2-3]
상기 화학식 1-2-2 및 화학식 1-2-3에서, R1, R3 및 R4에 대한 정의는 상기 화학식 1에서의 R1, R3 및 R4에 대한 정의와 동일하다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화합물 2-1 내지 화합물 2-9 중 어느 하나일 수 있다.
[화합물 2-1] [화합물 2-2]
[화합물 2-3] [화합물 2-4]
[화합물 2-5] [화합물 2-6]
[화합물 2-7] [화합물 2-8]
[화합물 2-9]
상기 화합물 2-1 내지 화합물 2-9는 과산화수소와 민감하게 감응할 수 있으며, 과산화수소와의 반응에 의한 형광 패턴 변화의 관찰이 용이할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1에서 X1 및 X2는 황(S)일 수 있다. 즉, 상기 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화학식 1-B로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-B]
상기 화학식 1-B에서, R1, R2, R3 및 R4에 대한 정의는 상기 화학식 1에서의 R1, R2, R3 및 R4에 대한 정의와 동일하다.
상기 화학식 1에서 X1 및 X2가 황에 해당되는 상기 화학식 1-B로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은, 과산화수소와 감응할 수 있으며, 과산화수소와의 반응에 의한 형광 패턴 변화의 관찰이 용이할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1-B로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은, 상기 반응식 2와 동일한 방법 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 구체적으로, 상기 반응식 2에서 화학식 G로 표시되는 화합물을 변경한 것을 제외하고, 상기 반응식 2와 동일한 방법 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화학식 1-B-1 내지 화학식 1-B-3으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-B-1]
[화학식 1-B-2]
[화학식 1-B-3]
상기 화학식 1-B-1 내지 화학식 1-B-3에서, R1, R2, R3 및 R4에 대한 정의는 상기 화학식 1에서의 R1, R2, R3 및 R4에 대한 정의와 동일하다. 상기 화학식 1-B-1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은, 화학식 1-B-2 및 화학식 1-B-3로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물 대비하여, 합성 수율이 우수하고 과산화수소에 대한 민감성이 우수할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1에서 X1 및 X2는 황(S)이고, R2는 일 수 있다. 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-3]
상기 화학식 1-3에서, R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y2(여기에서 Y2는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고, R11은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; C3-C8의 시클로알킬기; C5-C20의 헤테로시클로알킬기; C6-C20의 아릴기; C6-C20의 헤테로아릴기; 할로겐기; 니트릴기; 니트로기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY9(여기에서 Y9는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y10(여기에서 Y10은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY11Y12(여기에서 Y11 및 Y12은 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이다.
상기 화학식 1-3으로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은, 과산화수소와 민감하게 감응할 수 있으며, 과산화수소와의 반응에 의한 형광 패턴 변화의 관찰이 용이할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1-3에서, R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기);이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기;이고, R11은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기;이다
구체적으로, 상기 화학식 1-3에서, R1은 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 -COY1(여기에서 Y1은 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기);일 수 있다. 또한, R3 및 R4는 각각 독립적으로, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, 보다 구체적으로 메틸기일 수 있다. 또한, R11은 수소; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기;일 수 있다.
상기 화학식 1-3에서, R1, R3, R4 및 R11의 종류가 전술한 것인 경우, 상기 인돌리진 유도체 화합물은 합성 수율이 우수하고, 과산화수소와 보다 민감하게 감응할 수 있어 과산화수소와의 반응에 의한 형광 패턴 변화의 관찰이 보다 용이할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화학식 1-3-1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-3-1]
상기 화학식 1-3-1에서, R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y2(여기에서 Y2는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고, R11은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; C3-C8의 시클로알킬기; C5-C20의 헤테로시클로알킬기; C6-C20의 아릴기; C6-C20의 헤테로아릴기; 할로겐기; 니트릴기; 니트로기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY9(여기에서 Y9는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y10(여기에서 Y10은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY11Y12(여기에서 Y11 및 Y12은 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이다.
상기 화학식 1-3-1으로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 상기 화학식 1-3으로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물 대비하여, 치환기 R1 및 R11의 위치가 특정 위치에 고정될 수 있다. 이에, 상기 화학식 1-3-1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은, 합성 수율이 보다 우수하고 과산화수소에 대한 민감성이 보다 우수할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화학식 1-3-2 및 화학식 1-3-3으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-3-2]
[화학식 1-3-3]
상기 화학식 1-3-2 및 화학식 1-3-3에서, R1, R3, R4 및 R11에 대한 정의는 상기 화학식 1에서의 R1, R3, R4 및 R11에 대한 정의와 동일하다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화합물 3-1 내지 화합물 3-18 중 어느 하나일 수 있다.
[화합물 3-1] [화합물 3-2]
[화합물 3-3] [화합물 3-4]
[화합물 3-5] [화합물 3-6]
[화합물 3-7] [화합물 3-8]
[화합물 3-9] [화합물 3-10]
[화합물 3-11] [화합물 3-12]
[화합물 3-13] [화합물 3-14]
[화합물 3-15] [화합물 3-16]
[화합물 3-17] [화합물 3-18]
상기 화합물 3-1 내지 화합물 3-18는 과산화수소와 민감하게 감응할 수 있으며, 과산화수소와의 반응에 의한 형광 패턴 변화의 관찰이 용이할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1에서 X1 및 X2는 황(S)이고, R2는 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있다. 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화학식 1-4로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-4]
상기 화학식 1-4에서, R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y2(여기에서 Y2는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고, R2는 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기;이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이다.
상기 화학식 1-4로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은, 과산화수소와 민감하게 감응할 수 있으며, 과산화수소와의 반응에 의한 형광 패턴 변화의 관찰이 용이할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1-4에서, R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기);이고, R2는 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기;이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기;이다.
구체적으로, 상기 화학식 1-4에서, R1은 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 -COY1(여기에서 Y1은 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기);일 수 있다. 또한, R2는 메틸기일 수 있다. 또한, R3 및 R4는 각각 독립적으로, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, 보다 구체적으로 메틸기일 수 있다.
상기 화학식 1-4에서, R1, R2, R3, 및 R4의 종류가 전술한 것인 경우, 상기 인돌리진 유도체 화합물은 합성 수율이 우수하고, 과산화수소와 민감하게 감응할 수 있어 과산화수소와의 반응에 의한 형광 패턴 변화의 관찰이 용이할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화학식 1-4-1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-4-1]
상기 화학식 1-4-1에서, R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y2(여기에서 Y2는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이다.
상기 화학식 1-4-1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 상기 화학식 1-4로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물 대비하여, 치환기 R1의 위치가 특정 위치에 고정되고, R2의 종류가 메틸기로 한정될 수 있다. 이에, 상기 화학식 1-4-1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은, 합성 수율이 보다 우수하고 과산화수소에 대한 민감성이 보다 우수할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화학식 1-4-2 및 화학식 1-4-3으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-4-2]
[화학식 1-4-3]
상기 화학식 1-4-2 및 화학식 1-4-3에서, R1, R3 및 R4에 대한 정의는 상기 화학식 1에서의 R1, R3 및 R4에 대한 정의와 동일하다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화합물 4-1 내지 화합물 4-9 중 어느 하나일 수 있다.
[화합물 4-1] [화합물 4-2]
[화합물 4-3] [화합물 4-4]
[화합물 4-5] [화합물 4-6]
[화합물 4-7] [화합물 4-8]
[화합물 4-9]
상기 화합물 4-1 내지 화합물 4-9는 과산화수소와 민감하게 감응할 수 있으며, 과산화수소와의 반응에 의한 형광 패턴 변화의 관찰이 용이할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 인돌리진 유도체 화합물은 포도당 검출용 형광 화합물일 수 있다. 포도당과 포도당 산화효소가 반응하는 경우, 반응 부산물인 과산화수소가 형성된다. 이때, 상기 인돌리진 유도체 화합물은 형광 화합물에 해당되며, 과산화수소와 민감하게 감응될 수 있다. 구체적으로, 상기 인돌리진 유도체 화합물은 샘플에 포함된 과산화수소와의 반응(상기 반응식 1)에 의하여 구조가 변경되고, 이에 따라 형광 패턴이 변경될 수 있다. 즉, 상기 인돌리진 유도체 화합물의 형광 패턴이 변경되는 경우, 이는 샘플에 과산화수소가 포함된 것을 의미하며, 이를 통해 포도당을 검출할 수 있다. 나아가, 형광 패턴이 변화되는 정도를 측정하여, 샘플에 포함된 포도당의 농도를 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태는, 상기 인돌리진 유도체 화합물을 포함하는 포도당 검출용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시상태에 따른 포도당 검출용 조성물을 이용하여, 포도당을 용이하게 검출할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 포도당 검출용 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 포도당 검출용 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물만으로 구성될 수 있다. 또한, 상기 포도당 검출용 조성물은, 상기 인돌리진 유도체 화합물 이외에, 포도당을 검출에 사용되는 용매, 기타 첨가제 등의 당업계에서 사용되는 것을 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 포도당 검출용 조성물은, 포도당과 포도당 산화효소의 반응 부산물인 과산화수소와 상기 인돌리진 유도체 화합물이 반응함에 따라 형광 패턴이 변화될 수 있다.
전술한 바와 같이, 상기 포도당 검출용 조성물에 포함된 상기 인돌리진 유도체 화합물은 샘플에 포함된 과산화수소와의 반응(상기 반응식 1)에 의하여 구조가 변경되고, 이에 따라 상기 포도당 검출용 조성물의 형광 패턴이 변경될 수 있다. 즉, 상기 포도당 검출용 조성물의 형광 패턴이 변경되는 경우, 이는 샘플에 과산화수소가 포함된 것을 의미하며, 이를 통해 포도당을 검출할 수 있다. 나아가, 포도당 검출용 조성물의 형광 패턴이 변화되는 정도를 측정하여, 샘플에 포함된 포도당의 농도를 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태는, 상기 포도당 검출용 조성물을 포함하는 포도당 검출 센서를 제공한다.
본 발명의 일 실시상태에 따른 포도당 검출 센서는 포도당을 용이하게 검출할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 포도당 검출 센서는, 상기 포도당 검출용 조성물을 수용하는 포도당 검출용 조성물 수용부; 포도당을 검출하고자 하는 샘플을 수용하는 샘플 수용부; 및 상기 샘플 수용부와 상기 포도당 검출용 조성물 수용부를 연결하는 유로;를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 포도당 검출 센서는 기재; 상기 포도당 검출용 조성물 수용부, 상기 샘플 수용부 및 상기 유로가 구비된 기능성 층을 포함할 수 있다. 상기 기재로 당업계에서 이용되는 기재를 제한 없이 사용할 수 있으며, 예를 들어 셀룰로오스 종이를 기재로 사용할 수 있다. 상기 기능성 층은 상기 포도당 검출용 조성물 및 샘플을 흡수하지 않는 재질로 형성될 수 있으며, 예를 들어 왁스로 형성될 수 있다. 다만, 상기 기능성 층을 형성하는 재질을 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 포도당 검출 센서는 2 이상의 포도당 검출용 조성물 수용부를 포함할 수 있다. 즉, 상기 포도당 검출 센서는 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물을 2 종 이상 수용할 수 있다. 상기 포도당 검출용 조성물 수용부는 상기 포도당 검출용 조성물의 건조물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 포도당 검출용 조성물 수용부에 상기 포도당 검출용 조성물을 수용한 후, 상기 포도당 검출 센서를 가열(예를 들어, 50 ℃ 이상 80 ℃ 이하의 온도)하여, 상기 포도당 검출용 조성물에 포함된 용매 등을 제거할 수 있다. 이를 통해, 상기 포도당 검출용 조성물 수용부에 상기 포도당 검출용 조성물의 건조물을 수용할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 샘플 수용부는 포도당을 검출하고자 하는 샘플을 수용할 수 있다. 상기 샘플 수용부에 수용된 샘플은 상기 유로를 통하여 상기 포도당 검출용 조성물 수용부로 이동할 수 있다. 이때, 모세관 현상에 의하여, 상기 샘플 수용부에 수용된 샘플이 상기 유로를 거쳐 상기 포도당 검출용 조성물 수용부로 이동할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 포도당 검출용 조성물 수용부는 포도당 산화효소를 수용할 수 있다. 상기 샘플이 포도당 검출용 조성물 수용부로 이동된 경우, 상기 샘플에 포함된 포도당과 포도당 산화효소가 반응하여 부산물인 과산화수소가 형성될 수 있고, 이는 상기 포도당 검출용 조성물에 포함된 인돌리진 유도체 화합물과 반응할 수 있다. 이에 따라, 상기 포도당 검출용 조성물 수용부에 수용된 상기 도당 검출용 조성물의 형광 발광 패턴이 변화될 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 포도당 검출 센서는 눈물에 함유된 포도당을 검출할 수 있다. 즉, 상기 샘플 수용부에 수용되는 것은 눈물일 수 있다. 이에, 본 발명의 일 실시상태에 따른 포도당 검출 센서는 비침습적인 방법으로 눈물을 채취하고, 형광 패턴이 변화되는 것을 측정함으로써, 포도당을 매우 용이하게 검출할 수 있다. 보다 구체적으로, 형광 패턴이 변화된 데이터를 이용하여, 눈물에 함유된 포도당의 농도를 용이하게 산출할 수 있다.
도 9는 본 발명의 일 실시상태에 따른 포도당 검출 센서를 나타낸 도면이다. 도 9를 참고하면, 포도당 검출 센서(100)는 4개의 포도당 검출용 조성물 수용부(11, 12, 13, 14)를 포함할 수 있고, 1 개의 샘플 수용부(20)를 포함할 수 있다. 구체적으로, 샘플 수용부(20)가 포도당 검출 센서(100)의 중앙부에 위치할 수 있고, 4개의 포도당 검출용 조성물 수용부(11, 12, 13, 14)는 각각 유로를 통하여 샘플 수용부(20)에 연결될 수 있다. 이때, 4개의 포도당 검출용 조성물 수용부(11, 12, 13, 14)는 서로 다른 종류의 포도당 검출용 조성물 또는 상기 인돌리진 유도체 화합물을 포함할 수 있다.
예를 들어, 제1 포도당 검출용 조성물 수용부(11)는 제1 포도당 검출용 조성물 또는 제1 인돌리진 유도체 화합물을 포함할 수 있고, 제2 포도당 검출용 조성물 수용부(12)는 제2 포도당 검출용 조성물 또는 제2 인돌리진 유도체 화합물을 포함할 수 있고, 제3 포도당 검출용 조성물 수용부(13)는 제3 포도당 검출용 조성물 또는 제3 인돌리진 유도체 화합물을 포함할 수 있고, 제4 포도당 검출용 조성물 수용부(14)는 제4 포도당 검출용 조성물 또는 제4 인돌리진 유도체 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태는, 상기 포도당 검출 센서를 이용한 포도당 검출 방법으로서, 눈물을 상기 포도당 검출 센서에 공급하는 단계; 상기 포도당 검출 센서의 이미지를 획득하는 단계; 및 데이터 베이스를 기초로 상기 포도당 검출 센서의 이미지를 분석하여, 눈물에 함유된 포도당의 농도를 검출하는 단계;를 포함하는 포도당 검출 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시상태에 따른 포도당 검출 방법은 사용자의 눈물을 포도당 검출 센서에 투입하는 간단한 방법을 통해, 눈물에 함유된 포도당의 농도를 용이하고 정확하게 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 포도당 검출 센서를 사용하고자 하는 사용자로부터 눈물을 채취하여, 상기 포도당 검출 센서의 샘플 수용부에 공급할 수 있다. 이때, 전술한 바와 같이, 샘플 수용부에 수용된 눈물을 모세관 현상에 의하여 유로를 통해 상기 포도당 검출용 조성물 수용부로 이동될 수 있다. 상기 포도당 검출용 조성물 수용부에는 포도당 검출용 조성물과 포도당 산화효소가 수용되어 있다. 전술한 바와 같이, 포도당 검출용 조성물 수용부에서, 눈물에 함유된 포도당과 포도당 산화효과가 반응하여 부산물인 과산화수소가 형성되고, 과산화수소와 포도당 검출용 조성물이 반응할 수 있다. 이에 따라, 상기 포도당 검출 센서에 수용된 포도당 검출용 조성물의 형광 발광 패턴이 변화될 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 포도당 검출 센서의 샘플 수용부에 눈물을 공급한 후, 일정 시간이 지난 후에 상기 포도당 검출 센서의 이미지를 획득할 수 있다. 이때, 700 nm 이하의 파장값을 가지는 광원 하에서 상기 포도당 검출 센서의 이미지를 획득할 수 있다. 예를 들어, 상기 광원의 파장값은 600 nm 이하, 500 nm 이하, 400 nm 이하일 수 있고, 200 nm 이상, 300 nm 이상일 수 있고, 365 nm일 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 포도당 검출 센서의 이미지는, 과산화수소와의 반응에 의하여 변화된 포도당 검출용 조성물의 형광 발광 패턴 이미지를 포함할 수 있다. 상기 포도당 검출 센서의 이미지는 당업계에서 이미지를 획득하기 위하여 사용되는 기기를 제한 없이 사용할 수 있다. 예를 들어, 사용자의 휴대 전화기를 이용하여 상기 포도당 검출 센서의 이미지를 획득할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 데이터 베이스는, 포도당의 농도가 상이한 눈물 샘플에 대한 상기 포도당 검출용 조성물의 형광 패턴 변화 데이터를 인공지능 기계학습으로 분석하여 구축된 데이터 베이스를 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 데이터 베이스는 동일한 포도당 검출용 조성물에 대하여, 포도당의 농도가 상이한 눈물 샘플을 반응시키고, 포도당 검출용 조성물의 형광 발광 패턴이 변화되는 정도를 분석한 데이터를 포함할 수 있다. 이를 통해, 눈물에 함유된 포도당의 농도에 따라, 포도당 검출용 조성물의 형광 발광 패턴이 변화되는 정도를 확인할 수 있는 데이터를 확보할 수 있다. 사용자는 상기 포도당 검출 센서의 이미지를 획득한 후, 상기 데이터 베이스를 기초로 상기 포도당 검출 센서의 이미지를 분석하여, 사용자의 눈물에 함유된 포도당의 농도를 용이하게 산출할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 데이터 베이스를 구축하기 위하여, 당업계에서 사용되는 인공지능 기계학습을 제한 없이 사용할 수 있다. 예를 들어, 데이터 베이스 구축을 위한 소프트웨어 설계는, 확장성 있는(scalabe) 기계학습 라이브러리인 머하웃(Mahout)을 적용할 수 있다. 머하웃은 K-Means clustering, Random forest classifier, Random forest decision tree based classifier, collaborative filtering, User and Item based recommenders, K-Means, Mean Shift clustering, Dirichlet process clustering, Latent Dirichlet Allocation, Singular value decomposition, Parallel Frequent Pattern mining, Complementary Naive Bayes classifier, High performance java collections (previously colt collections) 등의 기계학습 알고리즘 구현을 지원할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 데이터 베이스는 서버에 저장된 것을 활용하거나, 또는 사용자가 직접 구축한 것을 활용할 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 기술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되지 않는다. 본 명세서의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하게 위해 제공되는 것이다.
실시예 1: 화합물 1-1의 합성
[화합물 1-1]
[반응식 2-1]
상기 반응식 2-1과 같이 합성하였으며, 화합물 A-1인 4-(트리플루오로메틸)피리딘(355.0 mg, 3.06 mmol)과 화합물 B-1인 2-브로모-4'-(트리플루오로메틸)아세토페논(860 mg, 3.2 mmol)을 포함하는 아세톤 9.0ml을 60 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 화합물 C-1인 피리디늄 염(pyridinium salt; 150 mg, 0.44 mmol)을 피리딘(2mL)에 희석하고, 1-브로모-4-에틴일벤젠(162.5mg, 0.89mmol)과 DIPEA(239.6μL, 1.35mmol)를 화합물 C-1를 포함하는 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 추가적으로 4 시간 동안 115 ℃에서 교반하였다.
반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 생성 여과물을 진공에서 농축시켰다. 생성물을 물로 세척하고, 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 결합된 유기물질을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 결합된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(silica-gel flash column chromatography, EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 D-1(63.0 mg, 27.4%의 수율)을 수득하였다.
화합물 D-1의 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.9, 143.1, 134.3, 132.4, 132.3, 129.6, 129.4, 129.2, 125.7, 125.5(2), 123.1, 121.6, 119.6, 115.4(2), 110.2;
LRMS (ESI) m/z calcd. for C23H13BrF6NO [M+H]+: 512.00, found: 511.72.
화합물 D-1(63.0 mg, 0.12 mmol)을 포함하는 1,4-다이옥세인(610 μL) 용액에, 비스(피나콜라토)디보론(bis(pinacolato)diboron; 39.0 mg, 0.153 mmol), KOAc(18.4 mg, 0.18 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)([1,1′-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II))과 디클로로메탄의 복합체(2.0 mg, 0.002 mmol)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 6 시간 동안 80 ℃에서 추가적으로 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 생성물을 물로 세척하고 여과한 다음, 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 결합된 유기물질을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 1-1(28.8 mg, 42.9%의 수율)을 수득하였다.
화합물 1-1의 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 1.37 (s, 12H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.9, 143.2, 136.1, 135.6, 134.5, 129.4, 129.3, 127.4, 125.8, 125.5(2), 123.1, 120.8, 115.7(2), 110.1, 84.0, 53.5, 24.9;
LRMS (ESI) m/z calcd. for C29H25BF6NO3 [M+H]+: 560.17, found: 560.70.
실시예 2: 화합물 1-2의 합성
[화합물 1-2]
[반응식 2-2]
상기 반응식 2-2와 같이 합성하였으며, 화합물 A-1인 4-(트리플루오로메틸)피리딘(444.0 mg, 3.02 mmol)과 화합물 B-2인 2-브로모아세토페논(661 mg, 3.32 mmol)을 포함하는 아세톤 9.0ml을 60 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 화합물 C-2인 피리디늄 염(400 mg, 1.5 mmol)을 THF(5mL)에 희석하고, 1-브로모-4-에틴일벤젠(544.0 mg, 3.0 mmol)과 DBU(571.0 μL, 4.51 mmol)를 화합물 C-2를 포함하는 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 추가적으로 3 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 생성 여과물을 진공에서 농축시켰다. 생성물을 물로 세척하고, 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 결합된 유기물질을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 결합된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 20%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 D-2(125.5 mg, 18.8%의 수율)을 수득하였다.
화합물 D-2의 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.52 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 185.5, 140.0, 133.7, 132.7, 132.4, 131.7, 129.7, 129.4, 129.1, 128.5, 125.7, 123.6, 121.3, 119.1, 115.4, 115.3, 109.7(2);
LRMS (ESI) m/z calcd. for C22H14BrF3NO [M+H]+: 444.01, found: 444.10.
화합물 D-2(71.0 mg, 0.16 mmol)을 포함하는 1,4-다이옥세인(532 μL) 용액에, 비스(피나콜라토)디보론(53.0 mg, 0.191 mmol), KOAc(47.0 mg, 0.48 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄의 복합체(6.5 mg, 0.008 mmol)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 6 시간 동안 80 ℃에서 추가적으로 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 생성물을 물로 세척하고, 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 결합된 유기물질을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 20%)로 정제하여 녹색 용액의 화합물 1-2(78.2 mg, 99.9%의 수율)을 수득하였다.
화합물 1-2의 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 1.37 (s, 12H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 185.5, 140.1, 136.5, 135.6, 134.0, 131.6, 129.3, 129.1, 128.5, 127.4, 125.9, 123.6, 120.3, 115.7(2), 109.7(2), 84.0, 25.0;
LRMS (ESI) m/z calcd. for C28H26BF3NO3 [M+H]+: 492.18, found: 492.28.
실시예 3: 화합물 1-3의 합성
[화합물 1-3]
[반응식 2-3]
상기 반응식 2-3과 같이 합성하였으며, 화합물 A-2인 4-아세틸피리딘(219.0 mg, 1.81 mmol)과 화합물 B-1인 2-브로모-4'-(트리플루오로메틸)아세토페논(506.9 mg, 1.90 mmol)을 포함하는 아세톤 5.0ml을 60 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 화합물 C-3인 피리디늄 염(382.0 mg, 1.24 mmol)을 1:2의 부피비로 혼합된 DCM과 톨루엔 혼합 용매에 희석하고, 1-브로모-4-에틴일벤젠(448.0 mg, 2.47 mmol)과 DBU(555.0 μL, 3.71 mmol)를 화합물 C-3을 포함하는 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 추가적으로 3 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 생성 여과물을 진공에서 농축시켰다. 생성물을 물로 세척하고, 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 결합된 유기물질을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 결합된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 20%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 D-3(80.3 mg, 13.7%의 수율)을 수득하였다.
화합물 D-3의 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.94 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (m, 3H), 2.66 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.4, 183.9, 143.2, 135.1, 132.8, 132.6, 132.4, 129.8, 129.3, 128.6, 125.6(2), 125.4, 123.5, 121.6, 120.9, 119.2, 112.3, 26.4;
LRMS (ESI) m/z calcd. for C24H16BrF3NO2 [M+H]+: 486.02, found: 486.10.
화합물 D-3(55.7 mg, 0.114 mmol)을 포함하는 1,4-다이옥세인(400 μL) 용액에, 비스(피나콜라토)디보론(35.0 mg, 0.137 mmol), KOAc(34.0 mg, 0.34 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄의 복합체(4.7 mg, 0.005 mmol)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 3 시간 동안 80 ℃에서 추가적으로 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 생성물을 물로 세척하고, 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 결합된 유기물질을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 20%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 1-3(83.0 mg, 13.7%의 수율)을 수득하였다.
화합물 1-3의 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.38 (s, 12H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.5, 183.9, 143.3, 136.4, 135.7, 135.3, 132.8, 129.3, 128.5, 127.5, 125.6, 123.5, 122.1, 119.7, 112.2, 84.1, 26.3, 25.0;
LRMS (ESI) m/z calcd. for C31H28BF3NO4 [M+H]+: 534.19, found: 534.32.
실시예 4: 화합물 1-4의 합성
[화합물 1-4]
[반응식 2-4]
상기 반응식 2-4와 같이 합성하였으며, 화합물 A-2인 4-아세틸피리딘(400.0 mg, 3.30 mmol)과 화합물 B-2인 2-브로모아세토페논(690.1 mg, 3.47 mmol)을 포함하는 아세톤 11.0ml을 60 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 화합물 C-4인 피리디늄 염(352.5 mg, 1.47 mmol)을 1:2의 부피비로 혼합된 DCM과 톨루엔 혼합 용매에 희석하고, 1-브로모-4-에틴일벤젠(531.0 mg, 2.93 mmol)과 DBU(657.0 μL, 4.4 mmol)를 화합물 C-4을 포함하는 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 추가적으로 3 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 생성 여과물을 진공에서 농축시켰다. 생성물을 물로 세척하고, 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 결합된 유기물질을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 결합된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 20%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 D-4(155.7 mg, 25.3%의 수율)을 수득하였다.
화합물 D-4의 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.86 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.4, 185.3, 139.9, 134.3, 132.8, 132.2, 132.1, 131.6, 129.6, 129.0, 128.4, 128.2, 125.2, 123.8, 121.2, 120.3, 119.1, 111.7, 26.3;
LRMS (ESI) m/z calcd. for C23H17BrNO2 [M+H]+: 418.03, found: 418.06.
화합물 D-4(60.8 mg, 0.145 mmol)을 포함하는 1,4-다이옥세인(480 μL) 용액에, 비스(피나콜라토)디보론(44.3 mg, 0.174 mmol), KOAc(42.8 mg, 0.436 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄의 복합체(6.0 mg, 0.005 mmol)을 첨가하였다.
이후, 반응 혼합물을 6 시간 동안 80 ℃에서 추가적으로 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 생성물을 물로 세척하고, 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 결합된 유기물질을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 20%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 1-4(27.1 mg, 40.0%의 수율)을 수득하였다.
화합물 1-4의 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 3H), 7.48 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.38 (s, 12H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.6, 185.6, 140.1, 136.8, 135.6, 134.7, 132.2, 131.6, 129.1, 128.5, 128.4, 127.5, 125.6, 124.0, 121.7, 119.8, 111.7, 84.0, 26.2, 25.0;
LRMS (ESI) m/z calcd. for C29H29BNO4 [M+H]+: 466.21, found: 466.28.
실험예
과산화수소 농도에 따른 형광 패턴 변화 관찰
화합물 1-1, 화합물 1-2, 화합물 1-3, 화합물 1-4를 각각 10 mg/L의 농도로 다이메틸 설폭사이드(DMSO)에 녹여서 저장용액(stock solution)을 만들어 보관하였다. 이후 저장용액을 20 μg/L으로 다이메틸 설폭사이드(DMSO)에 희석하였다. 96-웰 블랙 플레이트(96-well black plate)에 웰당 100 μL의 저장용액과 농도가 상이한 과산화수소 용액 100 μL을 첨가한 다음, 1분 동안 반응시킨 후, SpectraMax iD5 model의 플레이트 리더(plate reader)를 이용하여 형광 감도를 측정하였다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화합물 1-1의 인돌리진 유도체 화합물의 과산화수소 농도에 따른 형광발광 파장 및 강도 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2은 본 발명의 실시예 2에서 제조된 화합물 1-2의 인돌리진 유도체 화합물의 과산화수소 농도에 따른 형광발광 파장 및 강도 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 3에서 제조된 화합물 1-3의 인돌리진 유도체 화합물의 과산화수소 농도에 따른 형광발광 파장 및 강도 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 4에서 제조된 화합물 1-4의 인돌리진 유도체 화합물의 과산화수소 농도에 따른 형광발광 파장 및 강도 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 1 내지 도 4를 참고하면, 실시예 1 내지 실시예 4에서 제조된 인돌리진 유도체 화합물 1-1 내지 화합물 1-4 모두, 과산화수소의 미세한 농도 차이에도 형광 패턴이 변화되는 것을 확인하였다. 즉, 본 발명의 일 실시상태에 따른 인돌리진 유도체 화합물은 과산화수소와 민감하게 감응할 수 있으며, 이에 따라 형광 패턴이 민감하게 변화될 수 있음을 알 수 있다. 또한, 도 1 내지 도 4를 참고하면, 실시예 1 내지 실시예 4에서 제조된 인돌리진 유도체 화합물 1-1 내지 화합물 1-4은, 과산화수소의 농도에 따라 형광 패턴이 변화되는 양상이 상이한 것을 확인하였다. 이를 통해, 전술한 바와 같이, 본 발명의 일 실시상태에 따른 인돌리진 유도체 화합물은 샘플에 포함된 포도당을 용이하게 검출할 수 있고, 샘플에 포함된 포도당의 농도를 용이하게 산출할 수 있다.
과산화수소 및 기타 화합물과 반응 후의 형광 패턴 변화 관찰
실시예 1 내지 실시예 4에서 제조된 인돌리진 유도체 화합물이 기타 화합물과 비교하여, 과산화수소를 선택적으로 검출 가능한지 평가를 진행하였다. 이는, 포도당과 포도당 산화효소의 선택적인 반응에 의한 부산물인 과산화수소가 인돌리진 유도체 화합물과 선택적으로 반응함에 따라, 후술하는 포도당 검출 센서(어레이)의 전체적인 형광 패턴이 변화되는 것을 분석함으로써, 포도당을 선택적으로 검출 할 수 있음을 확인하고자 한 것이다.
기타 화합물로는 PBS 1x, NH4Cl, KCl, NaCl, NaNO2, Creatine, UREA, t-BuOOH, Galactose, D-glucose, Sucrose, Xylose 및 Maltose를 준비하였다.
실시예 1 내지 실시예 4에서 합성한 인돌리진 유도체 화합물(화합물 1-1, 화합물 1-2, 화합물 1-3, 화합물 1-4)을 10 mg/L의 농도로 다이메틸 설폭사이드(DMSO)에 녹여서 저장용액을 만들어 보관하였다. 이후, 저장용액을 20 μg/L으로 다이메틸 설폭사이드(DMSO)에 희석하였다.
기타 화합물(PBS 1x, NH4Cl, KCl, NaCl, NaNO2, Creatine, UREA, t-BuOOH, Galactose, D-glucose, Sucrose, Xylose 및 Maltose)은 각 2 mg/L으로 PBS 1X에 녹여 보관하였다.
96-웰 블랙 플레이트(96-well black plate)에 각 웰당 저장용액(인돌리진 유도체 화합물 농도: 20 μg/L) 100 μL와 기타 화합물(농도: 2 mg/L) 각각을 100 μL 첨가한 다음, 10분 동안 반응시킨 후, SpectraMax iD5 model의 플레이트 리더(plate reader)를 이용하여 형광 감도를 측정하였다.
도 5는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화합물 1-1의 인돌리진 유도체 화합물과 과산화수소 및 기타 화합물을 각각 반응 시킨 후, 반응 후의 형광 강도 변화 측정을 통해 화합물 1-1의 과산화수소에 대한 선택적 형광 변화 특성을 보여주고 있는 결과를 나타낸 도면이다.
도 6는 본 발명의 실시예 2에서 제조된 화합물 1-2의 인돌리진 유도체 화합물과 과산화수소 및 기타 화합물을 각각 반응 시킨 후, 반응 후의 형광 강도 변화 측정을 통해 화합물 1-2의 과산화수소에 대한 선택적 형광 변화 특성을 보여주고 있는 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명의 실시예 3에서 제조된 화합물 1-3의 인돌리진 유도체 화합물과 과산화수소 및 기타 화합물을 각각 반응 시킨 후, 반응 후의 형광 강도 변화 측정을 통해 화합물 1-3의 과산화수소에 대한 선택적 형광 변화 특성을 보여주고 있는 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 본 발명의 실시예 4에서 제조된 화합물 1-4의 인돌리진 유도체 화합물과 과산화수소 및 기타 화합물을 각각 반응 시킨 후, 반응 후의 형광 강도 변화 측정을 통해 화합물 1-4의 과산화수소에 대한 선택적 형광 변화 특성을 보여주고 있는 결과를 나타낸 도면이다.
도 5 내지 도 8을 참고하면, 실시예 1 내지 실시예 4에서 제조된 인돌리진 유도체 화합물 1-1 내지 화합물 1-4 모두, 과산화수소에 대하여 선택적으로 반응하여, 형광 강도가 변화되는 것을 확인하였다. 이를 통해, 본 발명의 일 실시상태에 따른 인돌리진 유도체 화합물은 과산화수소에 대해서 선택적으로 민감하게 반응할 수 있어, 전술한 바와 같이 샘플에 포함된 포도당의 검출이 용이할 수 있다.
포도당 검출 센서를 이용한 형광 패턴 변화 관찰
도 9에 도시된 바와 같이 포도당 검출 센서(100)를 준비하였다. 이후, 제1 포도당 검출용 조성물 수용부(11)에는 실시예 1에서 제조된 화합물 1-1과 포도당 산화효소를 수용하고, 제2 포도당 검출용 조성물 수용부(12)에는 실시예 2에서 제조된 화합물 1-2와 포도당 산화효소를 수용하고, 제3 포도당 검출용 조성물 수용부(13)에는 실시예 3에서 제조된 화합물 1-3과 포도당 산화효소를 수용하고, 제4 포도당 검출용 조성물 수용부(14)에는 실시예 4에서 제조된 화합물 1-4와 포도당 산화효소를 수용하였다.
구체적으로, 화합물 1-1을 10 mg/L의 농도로 다이메틸 설폭사이드(DMSO)에 녹여 제1 포도당 검출용 조성물을 제조하였고, 화합물 1-2, 화합물 1-3, 및 화합물 1-4에 대해서도 동일한 방법으로 제1 내지 제4 포도당 검출용 조성물을 제조하였다. 이후, 제1 내지 제4 포도당 검출용 조성물 각각을 제1 내지 제4 포도당 검출용 조성물 수용부 각각에 0.2 μL로 수용하였다. 이후, 드라이오븐에서 70 ℃의 온도로 30분 동안 건조시켰다. 이후 포도당 산화효소(Glucose oxidase) 0.8 μL(1 unit)을, 제1 내지 제4 포도당 검출용 조성물 수용부 각각에 수용하고, 상온에서 30분동안 건조시켰다.
이후, NaCl (0.678 g), KCl (0.138 g), CaCl2·H2O (0.0084 g) 및 NaHCO3 (0.218 g)을 100 mL의 증류수에 녹여 인공 눈물을 제조하였다. 제조된 인공 눈물 각각에 포도당(glucose)을 0.1 mM, 0.2 mM, 0.3 mM, 0.4 mM, 0.5 mM, 0.6 mM, 0.7 mM, 0.8 mM, 0.9 mM, 1.0 mM, 1.1 mM, 1.2 mM, 1.5 mM 및 2.0 mM 농도로 희석하여, 인공 눈물 샘플을 제조하였다. 포도당이 희석되어 있는 인공눈물 샘플(8.0 μL)을 도 9에 도시된 샘플 수용부에 마이크로 파이펫을 이용하여 떨어트려주고, 이후 모세관현상에 의해 각각의 포도당 검출용 조성물 수용부까지 인공 눈물 샘플이 도달하게 된다. 이후 상온에서 10 분간 반응시켜주고, 인공 눈물 샘플을 완전히 증발시키기 위해 드라이 오븐(70 ℃)에서 10 분간 더 건조를 시켰다. 이후, 365 nm의 광원에서 Galaxy note 9 smartphone으로 촬영하여 이미지를 획득하였다.
도 10은 포도당 검출 센서를 통해 실시예 1 내지 실시예 4에서 제조된 화합물 1-1 내지 화합물 1-4의 인돌리진 유도체 화합물의 글루코스 농도에 따른 형광 발광 패턴 변화를 관찰한 결과를 나타낸 것이다. 구체적으로, 365 nm의 광원에서 촬영한 이미지이다.
도 10을 참고하면, 실시예 1 내지 실시예 4에서 제조된 화합물 1-1 내지 화합물 1-4의 인돌리진 유도체 화합물인 서로 다른 형광 발광을 나타내는 것을 확인하였다. 또한, 글루코스의 농도가 변화됨에 따라, 화합물 1-1 내지 화합물 1-4의 인돌리진 유도체 화합물의 형광 발광 정도가 변화되는 것을 확인하였다.
즉, 본 발명의 일 실시상태에 따르면, 글루코스의 농도에 따라 상기 인돌리진 유도체 화합물의 형광 발광 패턴이 변화되는 정도를 확인할 수 있고, 이를 통해 샘플에 포함된 글루코스의 농도를 산출할 수 있다.
인공지능 기계학습을 이용한 형광 패턴 변화 데이터 분석
상기 “포도당 검출 센서를 이용한 형광 패턴 변화 관찰”에서 준비한 바와 동일하게, 화합물 1-1 내지 화합물 1-4의 인돌리진 유도체 화합물과 포도당 산화효소를 수용한 포도당 검출 센서(100)를 준비하였다.
이후, 자일로스(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 갈락토스(Galactose) 및 글루코스(Glucose) 각각을 1 mM 포함하는 인공 눈물 샘플을 준비하였다. 이후, 인공 눈물 샘플을 샘플 수용부에 공급하고, 상기 “포도당 검출 센서를 이용한 형광 패턴 변화 관찰”에서와 동일한 방법으로, 형광 발광 변화를 관찰하였다. 총 5번의 반복 실험을 수행하였고, 획득한 이미지 데이터는 PCA clustering과 Random Forest Classifier를 이용하여 분석함으로써, 포도당 검출 센서의 글루코스에 대한 선택적 분석이 어떤 방식이 더 정확하게 보여줄 수 있는지를 판단하였다.
도 11a는 포도당 검출 센서를 통해 실시예 1 내지 실시예 4에서 제조된 화합물 1-1 내지 화합물 1-4의 인돌리진 유도체 화합물의 자일로스, 수크로스, 말토오스, 갈락토스 및 글루코스에 대한 형광 발광 패턴 변화를 관찰한 결과를 나타낸 것이다. 구체적으로, 도 11a는 총 5번의 반복 실험 중에 하나의 실험이 완료된 후에 포도당 검출 센서의 형광 발광 변화를 촬영한 이미지이다.
도 11b는 도 11a의 형광 발광 패턴 변화 이미지를 포함하는 데이터를 인공지능 기계학습으로 분석한 결과를 나타낸 것이다. 구체적으로, 도 11b의 (a)는 PCA(K-Means clustering)를 통해 형광 발광 패턴 변화 데이터를 분석하여 나타낸 것으로, 총 24개의 차원 ((Pre, Dry) · (H, S, V) · (Fluorescent) = 2 · 3 · 4)으로 이루어진 데이터 세트(Data set)를 표준화(standardization)한 후 3개의 차원으로 축소하여 분석한 것이다. 도 11b의 (b)는 Random forest classifier를 통해 형광 발광 패턴 변화 데이터를 분석하여 나타낸 것이다. 구체적으로, 형광 발광 패턴 분석을 위하여, 여러 추론 모델을 훈련하고 특정 클래스로 구분지어주는 확률의 특정을 통해 학습하는 기계학습법인 랜덤 포레스트(Random forest) 기계학습법을 활용하였다. 단일 랜덤포레스트 모델은 여러 개의 의사 결정 트리로 구성되어질 수 있고, 각각의 의사 결정 트리는 개별적으로 학습된다. 이러한 랜덤 포레스트 모델을 활용한 기계학습법 분석을 위해 형광 발광 패턴 변화 정보를 RGB Euclidean distance, CIEDE2000, Hue difference와 같은 색 공간 상 좌표 값으로 추출하고, 이렇게 얻어진 정보를 여러 의사 결정 트리로 구성되어 있는 단일 랜덤 포레스트 모델을 훈련하는데 활용하였다.
도 11a 및 도 11b를 참고하면, 가시화된 PCA clustering의 주성분 분석 보다 Random forest classifier으로 글루코스를 분류하는데 더 적합하다는 것을 실험적으로 확인할 수 있었다.
이에 따라, 하기와 같이 포도당의 농도가 상이한 인공 눈물 샘플에 대하여, Random forest classifier 방법으로 형광 패턴 변화 데이터를 분석하였다.
상기 “포도당 검출 센서를 이용한 형광 패턴 변화 관찰”에서 준비한 바와 동일하게, 화합물 1-1 내지 화합물 1-4의 인돌리진 유도체 화합물과 포도당 산화효소를 수용한 포도당 검출 센서(100)를 준비하였다.
이후, NaCl (0.678 g), KCl (0.138 g), CaCl2·H2O (0.0084 g) 및 NaHCO3 (0.218 g)을 100 mL의 증류수에 녹여 인공 눈물을 제조하였다. 제조된 인공 눈물 각각에 포도당(glucose)을 0.1 mM, 0.2 mM, 0.3 mM, 0.4 mM, 0.5 mM, 0.6 mM, 0.7 mM, 0.8 mM, 0.9 mM, 1.0 mM, 1.1 mM, 1.2 mM, 1.5 mM 및 2.0 mM 농도로 희석하여, 인공 눈물 샘플을 제조하였다. 포도당이 희석되어 있는 인공눈물 샘플(8.0 μL)을 도 9에 도시된 샘플 수용부에 마이크로 파이펫을 이용하여 떨어트려주고, 이후 모세관현상에 의해 각각의 포도당 검출용 조성물 수용부까지 인공 눈물 샘플이 도달하게 된다. 이후 상온에서 10 분간 반응시켜주고, 인공 눈물 샘플을 완전히 증발시키기 위해 드라이 오븐(70 ℃)에서 10 분간 더 건조를 시켰다. 하나의 인공 눈물 샘플 당 10번 반복실험을 진행하였으며, 365 nm의 광원에서 Galaxy note 9 smartphone으로 촬영하여 이미지를 획득하였다. 상기 방법으로 획득한 이미지 데이터는 Random forest classifier을 통해 분석하였다.
도 12는 도 10의 형광 발광 패턴 변화 이미지를 포함하는 데이터를 인공지능 기계학습으로 분석한 결과를 나타낸 것이다. 구체적으로, 도 10은 총 10번의 반복 실험 중에 하나의 실험이 완료된 후에 포도당 검출 센서의 형광 발광 변화를 촬영한 이미지이다.
하나의 인공 눈물 샘플 당 반복실험을 10 번 진행한 후, 365 nm의 광원에서 Galaxy note 9 smartphone으로 촬영하여 얻어진 이미지 데이터에 대한 색 정보를 추출(H,S,V)을 하였고, 이렇게 얻어진 데이터를 Random forest classifier을 통해 정확도 분석을 진행하였다. 그 결과, 도 12에 도시된 바와 같이, 0.1 mM 부터 2.0 mM의 인공 눈물 샘플에 대해 분석 정확도(accuracy)는 64.3%이었고, 1 step 정확도(estimation error within 0.1 mM bound)는 95.1%이었고, 2 step 정확도(estimation error within 0.2 mM bound)는 99.3%의 높은 정확도를 가지는 것을 확인하였다.
100: 포도당 검출 센서
11: 제1 포도당 검출용 조성물 수용부
12: 제2 포도당 검출용 조성물 수용부
13: 제3 포도당 검출용 조성물 수용부
14: 제4 포도당 검출용 조성물 수용부
20: 샘플 수용부

Claims (19)

  1. 하기 화학식 1-1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물:
    [화학식 1-1]

    상기 화학식에서,
    R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y2(여기에서 Y2는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고,
    R11은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; C3-C8의 시클로알킬기; C5-C20의 헤테로시클로알킬기; C6-C20의 아릴기; C6-C20의 헤테로아릴기; 할로겐기; 니트릴기; 니트로기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY9(여기에서 Y9는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y10(여기에서 Y10은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY11Y12(여기에서 Y11 및 Y12은 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이다.
  2. 삭제
  3. 제1 항에 있어서,
    상기 화학식 1-1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화학식 1-1-1로 표시되는 화합물인 것인 인돌리진 유도체 화합물:
    [화학식 1-1-1]

    상기 화학식에서,
    R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y2(여기에서 Y2는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고,
    R11은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; C3-C8의 시클로알킬기; C5-C20의 헤테로시클로알킬기; C6-C20의 아릴기; C6-C20의 헤테로아릴기; 할로겐기; 니트릴기; 니트로기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY9(여기에서 Y9는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y10(여기에서 Y10은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY11Y12(여기에서 Y11 및 Y12은 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이다.
  4. 제1 항에 있어서,
    상기 화학식 1-1에서,
    R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기);이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기;이고,
    R11은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기;인 인돌리진 유도체 화합물.
  5. 제1 항에 있어서,
    상기 화학식 1-1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화합물 1-1 내지 화합물 1-18 중 어느 하나인 것인 인돌리진 유도체 화합물:
    [화합물 1-1] [화합물 1-2]

    [화합물 1-3] [화합물 1-4]

    [화합물 1-5] [화합물 1-6]

    [화합물 1-7] [화합물 1-8]

    [화합물 1-9] [화합물 1-10]

    [화합물 1-11] [화합물 1-12]

    [화합물 1-13] [화합물 1-14]

    [화합물 1-15] [화합물 1-16]

    [화합물 1-17] [화합물 1-18]

  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1 항에 있어서,
    상기 인돌리진 유도체 화합물은 포도당 검출용 형광 화합물인 것인 인돌리진 유도체 화합물.
  13. 제1 항에 따른 인돌리진 유도체 화합물을 포함하는 포도당 검출용 조성물.
  14. 제13 항에 있어서,
    상기 포도당 검출용 조성물은,
    포도당과 포도당 산화효소의 반응 부산물인 과산화수소와 상기 인돌리진 유도체 화합물이 반응함에 따라 형광 패턴이 변화되는 것인 포도당 검출용 조성물.
  15. 제13 항에 따른 포도당 검출용 조성물을 포함하는 포도당 검출 센서.
  16. 제15 항에 있어서,
    상기 포도당 검출용 조성물을 수용하는 포도당 검출용 조성물 수용부;
    포도당을 검출하고자 하는 샘플을 수용하는 샘플 수용부; 및
    상기 샘플 수용부와 상기 포도당 검출용 조성물 수용부를 연결하는 유로;를 포함하는 것인 포도당 검출 센서.
  17. 제15 항에 있어서,
    눈물에 함유된 포도당을 검출하는 포도당 검출 센서.
  18. 제15 항에 따른 포도당 검출 센서를 이용한 포도당 검출 방법으로서,
    눈물을 상기 포도당 검출 센서에 공급하는 단계;
    상기 포도당 검출 센서의 이미지를 획득하는 단계; 및
    데이터 베이스를 기초로 상기 포도당 검출 센서의 이미지를 분석하여, 눈물에 함유된 포도당의 농도를 검출하는 단계;를 포함하는 포도당 검출 방법.
  19. 제18 항에 있어서,
    상기 데이터 베이스는,
    함유된 포도당의 농도가 상이한 눈물 샘플에 대한 상기 포도당 검출용 조성물의 형광 패턴 변화 데이터를 인공지능 기계학습으로 분석하여 구축된 데이터 베이스를 포함하는 것인 포도당 검출 방법.
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