KR102375513B1

KR102375513B1 - 인돌리진 골격체 기반 방사성 형광 화합물 및 이의 용도

Info

Publication number: KR102375513B1
Application number: KR1020190134753A
Authority: KR
Inventors: 김은하; 신익수; 고정길; 최상기; 김현기; 안정모
Original assignee: 아주대학교산학협력단; 숭실대학교산학협력단
Priority date: 2019-10-28
Filing date: 2019-10-28
Publication date: 2022-03-17
Also published as: KR20210050300A; KR102401455B1; KR20220041056A

Abstract

본 발명은 인돌리진 골격체 기반 방사성 형광 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 인돌리진 골격체 기반 방사성 형광 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 휘발성 유기화합물(Volatile Organic Compounds; VOC) 검출용 조성물, 센서 및 휘발성 유기화합물 검출 방법에 관한 것이다.
본 발명에서는 형광 화합물이 도포된 형광 센서 어레이 및 이미지 분석 기술을 이용하여 35가지 서로 다른 VOC 물질을 검출한 결과, 인돌리진 기반 형광 센서 어레이가 35가지의 VOC에 반응하여 제각각의 변화 패턴을 보여준다는 것을 확인하였으며, 통계 분석 및 머신 러닝 알고리즘을 이용하여 이미지 패턴을 학습시킨 결과, 학습된 알고리즘이 97%의 높은 정확도로 휘발성 유기 화합물을 검출할 수 있는 것을 확인하였다.

Description

인돌리진 골격체 기반 방사성 형광 화합물 및 이의 용도{Indolizine core skeleton-Based Emissive Fluorescent Compounds and Use thereof}

본 발명은 인돌리진 골격체 기반 방사성 형광 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 인돌리진 골격체 기반 방사성 형광 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 휘발성 유기화합물(Volatile Organic Compounds; VOC) 검출용 조성물, 센서 및 휘발성 유기화합물 검출 방법에 관한 것이다.

21세기는 인구의 급증과 산업 성장에 의한 인위적인 영향으로 인해 환경오염이 일어나고 있으며, 인류는 환경이 오염되고 있는 점을 인지함과 동시에 환경적 요인으로 인한 건강에도 관심이 증가하고 21세기는 인구의 급증과 산업 성장에 의한 인위적인 영향으로 인해 환경오염이 일어나고 있으며, 인류는 환경이 오염되고 있는 점을 인지함과 동시에 환경적 요인으로 인한 건강에도 관심이 증가하고 있는 추세이다. 크게 수질, 토양, 대기 및 음식물 등의 환경오염으로 인해 질병이 유도되고 있으며, 이러한 오염원은 이온 크로마토그래피, 고속액체 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피-질량분석법 등으로 검출하는 방법이 사용되고 있으나, 상기 방법들은 측정 대상 물질에 따라 전처리 과정이 상이하며, 정밀분석에 실험실용 고가의 대형 장비가 사용되고, 분석에 전문가가 필요하기 때문에 현장에서 직접 데이터를 확보하기에는 어려운 실정이다.

특히, 환경 유독물질 요소 중 하나인 휘발성 유기 화합물(Volatile Organic Compounds; VOC)은 비점이 낮아서 대기중으로 쉽게 증발되는 액체 또는 기체상 유기화합물을 총칭으로써, 산업체에서 많이 사용하는 용매, 화학 및 제약공장, 플라스틱 건조공정, 새집 증후군 등 생활 주변에서 주로 배출되는 것으로 알려져 있다. 휘발성 유기 화합물이 인체에 미치는 영향으로는 호흡기자극, 발암성, 심장과 간장, 위장 신경계 등의 이상 유발과 중추 신경의 이상을 유발하며, 휘발성 유기 화합물에 노출되었을 때 피로, 두통, 졸음, 현기증, 심장의 부정맥을 일으킨다고 보고되었다.

한편 형광 현상은 사용이 간단하고, 여기 파장과 발광 파장의 특성상 신호 대 잡음비가 높으며, 단분자를 분석할 수 있을 정도로 민감도가 매우 높기 때문에, 형광 현상을 이용한 센서는 높은 감도와 응답 시간이 빠르다는 장점을 가지고 있다. 일반적으로 형광센서는 분석하고자 하는 이온 또는 물질이 센서의 인식부분과 결합하게 되면 신호를 나타내는 부분에서 형광 변화가 관찰되고 이를 이용하여 물질의 존재 여부 또는 농도를 검출하게 된다. 최근에는 이러한 형광화학센서를 이용하여 환경적으로 중요한 이온 및 중성 유기 분자를 검출하기 위한 연구가 이루어지고 있다. 형광화학센서는 세포 내 이미징, 환경 유독 물질 검출, 신경 독가스 검출, 효소 반응속도 측정 및 분자 연산 등에 응용되고 있으나, 기존 시스템은 일반적으로 단일 피분석물에 대해 높은 선택성과 감도를 지니는 형광화학센서 개발에 초점이 맞춰져 있어 여러가지 표적 물질을 하나의 검출법으로 분석하기에는 제한적이다.

이에 반해 형광 어레이 시스템은, 시스템을 이루고 있는 각각의 형광 물질들이 하나 이상의 피분석물과 상호 작용을 할 수 있으므로, 형광화학센서 어레이에서 관찰되는 제 각각의 형광물질들의 형광 물성 변화의 합이 특정 표적 물질에 대해 어레이 전체적이 관점에서 특이적 패턴을 이루게 된다. 따라서, 어레이 시스템은 각각의 형광물질이 분석물에 대해 선택적으로 반응하지 않아도 되므로 구축이 상대적으로 용이하며, 한번 구축되면 질병 진단에 있어서 특이적 마커 부재시에도 적용이 가능하여 폭넓은 질병에 대해 진단이 가능하다는 장점이 있다. 또한, 최근 급속도로 발전하고 있는 딥러닝, 머신러닝 등의 인공지능 기술은 어레이와 표적 물질의 상호작용에 의해 생긴 신호로부터 분석이 용이한 패턴을 찾아낼 수 있다.

이에 본 발명자들은 이러한 형광 어레이 구축을 위한 인돌리진 중심골격체를 기반으로 하는 신규한 형광 코어 스켈레톤의 새로운 디자인을 발견하였으며, 이러한 어레이 기술의 가능성을 확인하기 위해 본 발명에서는 휘발성 유기 화합물 검출에 관련 기술을 적용하고자 하였다. 형광물질을 이용한 휘발성 유기 화합물을 검출하는 센서 어레이의 개발은 다양한 연구 분야에서 관심이 높으나, 새로운 형광 물질 골격체를 이용한 센서 어레이의 개발은 미흡한 수준으로, 본 발명에서는 휘발성 유기화합물을 실시간으로 모니터링하기 위한 신규한 형광물질을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 인돌리진 골격체를 기반으로 하는 방사성 형광 화합물을 개발하였으며, 총 75개의 형광물질이 도포된 센서 어레이를 제작하였다. 본 발명의 센서 어레이를 이용하여 휘발성 유기 화합물을 검출하고, 통계 분석 및 머신러닝 알고리즘을 이용하여 이미지 패턴을 학습시킨 결과, 학습된 알고리즘이 97%의 높은 정확도로 휘발성 유기 화합물을 검출할 수 있는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 인돌리진 골격체 기반 방사성 형광 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 상기 형광 화합물을 포함하는 휘발성 유기화합물(Volatile Organic Compounds; VOC) 검출용 조성물을 제공하는 데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 형광 화합물이 고정된 휘발성 유기화합물 검출용 센서 어레이 및 이를 이용한 휘발성 유기화합물 검출 방법을 제공하는 데 있다.

상기 목적을 달성하기 위해,

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 형광 화합물을 제공한다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

R₁는 수소; 니트릴기; 할로겐; 니트로기; C1-C6의 알콕시기; C6-C20의 아릴기; C5-C20의 시클로헤테로고리기; 보론기; 아자이드기; NR₄R₅(여기에서, R₄　및 R₅는 각각 독립적으로 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기임), 니트릴, C1-C6의 알콕시, 할로겐, 보론기, 하이드록시기 또는 CH₂NR₄R₅ (여기에서, R₄　및 R₅는 각각 독립적으로 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기임)로 치환된 C6-C20의 아릴기; C1-C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; C3-C8의 시클로알킬기; 또는 C4-C20의 헤테로아릴기이고,

R₂는 수소; C1-C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; C3-C8의 시클로알킬기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; 폴리에틸렌글라이콜기; 니트릴기; 니트로기; 카르복실기; 설포닐기; 아자이드기; 메탄설포닐기; 말레이미드기; 터셔리-부틸디메틸실릴기(TBS)로 보호된 알콜; 또는 NR₆R₇(여기에서, R₆　및 R₇는 각각 독립적으로 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기임)이고,

R₃는 수소; 할로겐; 니트릴기; 보론기; 하이드록시기; COY(여기에서 Y는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 NR₈R₉(여기에서, R₈　및 R₉는 각각 독립적으로 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기임]); C1-C6의 알콕시기; C6-C20의 아릴기; 또는 NR₁₀R₁₁(여기에서, R₁₀　및 R₁₁는 각각 독립적으로 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기임), 니트릴 또는 할로겐으로 치환된 C6-C20의 아릴기이다.

본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 R₁은 수소; 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl); 아세틸기; 메톡시기; 또는 다이메틸아민기이고, 상기 R₂는 메틸; 트리플루오로메틸페닐기; 페닐기; 메톡시페닐기; 또는 다이에틸아민페닐기이며, 상기 R₃는 수소; 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl); 또는 아세틸기일 수 있다.

본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 있어서, 상기 화학식 1은 하기 화학식 1-1 내지 화학식 1-75로 구성된 군에서 선택된 1종 이상으로 표시될 수 있다.

[화학식 1-1]

[화학식 1-2]

[화학식 1-3]

[화학식 1-4]

[화학식 1-5]

[화학식 1-6]

[화학식 1-7]

[화학식 1-8]

[화학식 1-9]

[화학식 1-10]

[화학식 1-11]

[화학식 1-12]

[화학식 1-13]

[화학식 1-14]

[화학식 1-15]

[화학식 1-16]

[화학식 1-17]

[화학식 1-18]

[화학식 1-19]

[화학식 1-20]

[화학식 1-21]

[화학식 1-22]

[화학식 1-23]

[화학식 1-24]

[화학식 1-25]

[화학식 1-26]

[화학식 1-27]

[화학식 1-28]

[화학식 1-29]

[화학식 1-30]

[화학식 1-31]

[화학식 1-32]

[화학식 1-33]

[화학식 1-34]

[화학식 1-35]

[화학식 1-36]

[화학식 1-37]

[화학식 1-38]

[화학식 1-39]

[화학식 1-40]

[화학식 1-41]

[화학식 1-42]

[화학식 1-43]

[화학식 1-44]

[화학식 1-45]

[화학식 1-46]

[화학식 1-47]

[화학식 1-48]

[화학식 1-49]

[화학식 1-50]

[화학식 1-51]

[화학식 1-52]

[화학식 1-53]

[화학식 1-54]

[화학식 1-55]

[화학식 1-56]

[화학식 1-57]

[화학식 1-58]

[화학식 1-59]

[화학식 1-60]

[화학식 1-61]

[화학식 1-62]

[화학식 1-63]

[화학식 1-64]

[화학식 1-65]

[화학식 1-66]

[화학식 1-67]

[화학식 1-68]

[화학식 1-69]

[화학식 1-70]

[화학식 1-71]

[화학식 1-72]

[화학식 1-73]

[화학식 1-74]

[화학식 1-75]

본 발명에 있어서, 상기 형광 화합물의 발광 파장은 400nm 내지 620nm이며, 액체상 또는 고체상 형광현상(solid state fluorescence)을 나타낼 수 있다.

또한, 본 발명은 (a) 화학식 A의 화합물 및 화학식 B의 화합물을 반응시켜, 화학식 C의 화합물을 제조하는 단계;

(b) 상기 화학식 C의 화합물과 에틸아크릴레이트(ethyl acrylate), 아세트산나트륨(sodium acetate) 및 구리아세트산 모노수화물(Copper(II) Acetate monohydrate)을 반응시켜 화학식 D의 화합물을 제조하는 단계;

(c) 상기 화학식 D의 화합물 및 NBS(N-Bromosuccinimide)를 반응시켜 화학식 E의 화합물을 제조하는 단계; 및

(d) 상기 화학식 E의 화합물 및 화학식 F의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하며, 하기 반응식 1로 표시되는 화학식 1의 형광 화합물의 제조방법을 제공한다:

[반응식 1]

상기 R₁은 수소; 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl); 아세틸기; 메톡시기; 또는 다이메틸아민기이고, 상기 R₂는 메틸; 트리플루오로메틸페닐기; 페닐기; 메톡시페닐기; 또는 다이에틸아민페닐기이며, 상기 R₃는 수소; 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl); 또는 아세틸기이다.

다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 상기 형광 화합물을 포함하는 휘발성 유기화합물(Volatile Organic Compounds; VOC) 검출용 조성물을 제공한다.

또 다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 상기 형광 화합물을 포함하는 휘발성 유기화합물 검출용 센서 어레이를 제공한다.

본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 휘발성 유기화합물은 특별한 제한은 없지만, 바람직 하게는 에탄올(Ethanol), 1-부탄올(1-Butanol), 1-(펜탄올(1-Pentanol), 1-헥산올(1-Hexanol), 3-헥산올(3-Hexanol), 페놀(Phenol), 1-헵탄올(1-Heptanol), 1-데칸올(1-Decanol), 2-데칸올(2-Decanol), 3-데칸올(3-Decanol), 1-도데칸올(1-Dodecanol), 사이클로펜탄올(Cyclopentanol), 사이클로헥산올(Cyclohexanol), 사이클로헵탄올(Cycloheptanol), 벤젠(Benzene), 아세톤(Acetone), 2-옥탄온(2-Octanone), 2-피콜린(2-Picoline), 3-피콜린(3-Picoline), 3-아세틸피리딘(3-Acetylpyridine), 4-아세틸피리딘(4-Acetylpyridine), 2-헵틸아민(2-Heptylamine), 디-엔-프로필아민(Di-n-propylamine), 2-페닐에틸아민(2-Phenylethylamine), 사이클로옥틸아민(Cyclooctylaime), 프로피온산(Propionic acid), 3-브롬프로피온산(3-Bromopropionic acid), 2-메틸부티르산(2-Methylbutyric acid), 포름산(Formic acid), 발레르산(Valeric acid), 트리플루오로 아세트산(Trifluoroacetic acid), 브로모아세트산(Bromoacetic acid), 아세트산(Acetic acid), 트리클로로아세트산(Trichloroacetic acid) 및 2-클로로프로피온산(2-Chloropropionic acid)으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 물질일 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 형광 화합물을 이용한 휘발성 유기 화합물 검출 방법을 제공한다.

본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 방법은 (a) 형광 화합물이 고정된 휘발성 유기 화합물 검출용 센서 어레이에 휘발성 물질을 노출시킨 후, 형광 패턴 변화를 측정하는 단계; 및

(b) 상기 패턴 변화를 머신 러닝 알고리즘을 통해 학습시키는 단계;를 포함하는 방법으로 수행될 수 있다.

본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 있어서, 상기 (b) 단계는 패턴의 RGB 거리, 색정보값(Hue value) 또는 CIEDE2000 정보를 머신 러닝 알고리즘을 통해 학습시킬 수 있다.

본 발명에서는 형광 화합물이 도포된 형광 센서 어레이 및 이미지 분석 기술을 이용하여 35가지 서로 다른 VOC 물질을 검출한 결과, 인돌리진 기반 형광 센서 어레이가 35가지의 VOC에 반응하여 제 각각의 변화 패턴을 보여준다는 것을 확인하였으며, 통계 분석 및 머신 러닝 알고리즘을 이용하여 이미지 패턴을 학습시킨 결과, 학습된 알고리즘이 97%의 높은 정확도로 휘발성 유기 화합물을 검출할 수 있는 것을 확인하였다.

도 1은 인돌리진 구조의 분자오비탈 계산 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 신규 형광 화합물의 화학적 구조와 호모(HOMO) 및 루모(LUMO)의 모양을 나타낸 모식도이다.
도 3은 본 발명의 신규 형광 화합물의 제조방법을 나타낸 모식도이다.
도 4는 신규 합성된 형광 화합물들의 구조(GxF 1 ~ 25)를 나타낸 도면이다.
도 5는 신규 합성된 형광 화합물들의 구조(GxF 26 ~ 50)를 나타낸 도면이다.
도 6은 신규 합성된 형광 화합물들의 구조(GxF 51 ~ 75)를 나타낸 도면이다.
도 7은 전 가시광선 영역에 걸친 발광 파장을 보이는 형광 화합물의 특징을 나타낸 도면이다.
도 8은 형광 화합물 중 GxF 63 물질의 분자 오비탈의 모양과 용매의 유전율에 따른 형광 물성 변화를 나타낸 도면이다.
도 9는 전 가시광선 영역에서 GxF 물질들의 고체형광을 관찰한 도면이다.
도 10은 서로 다른 VOC 노출에 따른 GxF 물질의 고체상에서 형광 변화를 관찰한 도면이다.
도 11은 본 발명의 신규 형광 화합물인 GxF 물질을 고체상으로 고정한 형광 센서 어레이 구현예 및 UV 조건에서 센서 어레이의 형광 정도를 나타낸 도면이다.
도 12는 GxF 물질이 고체상으로 고정된 형광 센서 어레이에 VOC를 노출시키기 위한 밀폐 용기를 나타낸 도면이다. (a) GxF 1 ~ 25, (b) GxF 26 ~ 50, (c) GxF 51 ~ 75를 각각 고정한 센서 어레이이다.
도 13은 3D 프린팅을 활용한 형광 센서 어레이 모니터링용 디바이스 구현예를 나타낸 도면이다.
도 14는 자체 색정보 알고리즘 개발을 통한 VOC 노출 전후의 색정보 분석 과정을 나타낸 도면이다.
도 15는 형광 센서 어레이에 다양한 VOC를 노출시킨 후, 형광 정도를 관찰한 도면으로 각 VOC 별로 5번 반복 실험을 수행하였다.
도 16은 각각의 VOC에 대해 서로 다른 변화양상을 보이는 형광 센서 어레이를 나타낸 도면이다.
도 17은 VOC 종류에 따른 형광 센서 어레이 페턴 변화를 주성분 분석법으로 분석한 결과를 나타낸 도면이다.
도 18은 머신러닝 알고리즘을 이용하여 분석한 VOC 예측결과를 나타낸 도면이다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명은 일관점에서, 하기 화학식 1로 표시되는 형광 화합물에 관한 것이다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서

본 발명에 있어서, R₁은 수소; 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl); 아세틸기; 메톡시기; 또는 다이메틸아민기이고, 상기 R₂는 메틸; 트리플루오로메틸페닐기; 페닐기; 메톡시페닐기; 또는 다이에틸아민페닐기이며, 상기 R₃는 수소; 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl); 또는 아세틸기일 수 있다.

바람직하게, 상기 화학식 1은 하기 화학식 1-1 내지 화학식 1-75으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상으로 표시될 수 있다.

[화학식 1-1]

[화학식 1-2]

[화학식 1-3]

[화학식 1-4]

[화학식 1-5]

[화학식 1-6]

[화학식 1-7]

[화학식 1-8]

[화학식 1-9]

[화학식 1-10]

[화학식 1-11]

[화학식 1-12]

[화학식 1-13]

[화학식 1-14]

[화학식 1-15]

[화학식 1-16]

[화학식 1-17]

[화학식 1-18]

[화학식 1-19]

[화학식 1-20]

[화학식 1-21]

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[화학식 1-24]

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[화학식 1-28]

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[화학식 1-30]

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[화학식 1-37]

[화학식 1-38]

[화학식 1-39]

[화학식 1-40]

[화학식 1-41]

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[화학식 1-43]

[화학식 1-44]

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[화학식 1-49]

[화학식 1-50]

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[화학식 1-53]

[화학식 1-54]

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[화학식 1-59]

[화학식 1-60]

[화학식 1-61]

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[화학식 1-63]

[화학식 1-64]

[화학식 1-65]

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[화학식 1-67]

[화학식 1-68]

[화학식 1-69]

[화학식 1-70]

[화학식 1-71]

[화학식 1-72]

[화학식 1-73]

[화학식 1-74]

[화학식 1-75]

본 발명에 있어서, 상기 형광 화합물의 발광 파장은 400nm 내지 620nm이며, 액체상 또는 고체상 형광현상(solid state fluorescence)을 나타내는 것을 특징으로 한다.

본 발명에서는 휘발성 유기 화합물을 실시간 모니터링하기 위해 인돌리진 골격체 기반의 신규한 형광 물질을 합성하고자 하였다. 먼저, 인돌리진 기반의 라이브러리 구축을 위하여 TD-DFT 계산법을 활용하여 분자오비탈 계산을 수행하였으며, 그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 인돌리진 구조의 C1, C3, C6 위치의 HOMO와 LUMO lobe의 차이가 큰 것으로 판명되었다.

이를 바탕으로 아래 구조와 같은 구조를 최종적으로 형광 물질 라이브러리 구축을 위해 설정 하였고 이를 갤럭시 플로어(GalaxyFluor; GxF, 이하, "GxF" 또는 "GxF 물질"로 표기함)로 명명하였으며, 양자계산 결과 GxF 물질의 경우 HOMO와 LUMO lobe의 구획화가 명확히 일어나고 있음을 확인하여 분자내 전하이동(Intramolecular Charge Transfer: ICT) 형상을 유도할 수 있음을 검증하였다 (도 2).

본 발명은 다른 관점에서, (a) 화학식 A의 화합물 및 화학식 B의 화합물을 반응시켜, 화학식 C의 화합물을 제조하는 단계;

(d) 상기 화학식 E의 화합물 및 화학식 F의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하며, 하기 반응식 1로 표시되는 화학식 1의 형광 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

[반응식 1]

상기 반응식 1에서 R₁는 수소; 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl); 아세틸기; 메톡시기; 또는 다이메틸아민기이고, 상기 R₂는 메틸; 트리플루오로메틸페닐기; 페닐기; 메톡시페닐기; 또는 다이에틸아민페닐기이며, 상기 R₃는 수소; 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl); 또는 아세틸기일 수 있다.

구체적으로, 도 3에 나타난 방법으로 본 발명의 형광 화합물인 GxF 물질을 합성할 수 있으며, 보다 구체적으로 본 발명에 따른 형광 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.

a) 단계: 피리딘 물질의 아실화

본 단계에서는 화합물 B를 알킬 할라이드를 이용하여 아실화 한다.

상기의 아실화는 당업계에서 알려진 통상의 방법을 이용하여 제한 없이 수행될 수 있는데, 바람직하게는 상기 알킬 할라이드로서 화합물 B는 R₂ 치환기를 함유하는 2-브로모-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-온(2-bromo-1-[4-(trifluoromethyl)-phenyl]ethane-1-one), 클로로아세톤(chloroacetone), 2-브로모아세토페논(2-bromoacetophenone), 2-브로모4-메톡시아세토페논(2-bromo-4-methoxyacetophenone), 2-브로모-4'-(다이에틸아미노_아세토-페논(2-Bromo-4'-(diethylamino)aceto-phenone)등과 같은 친전자성 모이어티(electrophilic moiety)를 함유하는 것을 사용하고 R₃ 치환기를 갖는 피리딘을 사용한다.

구체적으로 알킬할라이드와 피리딘의 유기혼합물 용액을, 적정 온도(20℃ 내지 100℃)에서 1 ~ 24시간 동안 교반하여 피리딘 염 화합물을 산출한다. 이때, 상기 반응을 보내는데 있어 사용되는 유기용매는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 알킬할라이드 및 피리딘 화합물의 구체적인 종류에 따라 당업자가 적절히 결정할 수 있다.

b) 단계: 1,3-디폴라 고리화 반응

a) 단계에서 얻어진 아실화된 화학식 c로 표현되는 화합물을 에틸아크릴레이트(ethyl acrylate), 아세트산나트륨(sodium acetate) 및 구리아세트산 모노수화물(Copper(II) Acetate monohydrate)을 반응시켜 화학식D 로 표현되는 화합물을 얻는 단계이다.

구체적으로, 상기 a) 단계에서 얻어진 아실화된 화합물 유기혼합물 용액을, 적정 온도 (50℃ 내지 120℃)에서 1 ~ 24시간 동안 교반한뒤, 통상의 추출, 건조, 여과, 농축 및 정제 과정을 거쳐 화학식 D로 표현되는 화합물을 산출한다. 이때, 상기 반응을 보내는데 있어 사용되는 유기용매는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 화합물의 구체적인 종류에 따라 당업자가 적절히 결정할 수 있다.

c)단계: Br 치환기 도입 단계

화학식 D로 표현되는 화합물을 비누화 반응(Saponification)과 브롬화 (Bromination) 반응을 거쳐 화학식 E로 표현되는 화합물을 얻는 단계이다.

상기의 반응은 당업계에서 알려진 통상의 방법을 이용하여 제한 없이 수행될 수 있는데, 바람직하게는 먼저 상기 화학식 D로 표현되는 화합물을 유기용매에 용해 시키고 수산화리튬(Lithium hydroxide), 수산화칼륨(Potassium hydroxide), 수산화 나트륨(sodium hydroxide)과 같은 강염기를 첨가 하고 생성된 유기혼합물 용액을 적정 온도(50℃ 내지 120℃)에서 1 ~ 24시간 동안 교반한뒤, 통상의 추출, 건조, 여과, 농축 및 정제 과정을 거쳐 중간 물질을 얻어 낸다. 이후 중간 물질을 적절한 유기용매에 녹이고 이후 NBS(N-Bromosuccinimide)를 처리한후 생성된 유기혼합물 용액을 적정 온도 (50℃ 내지 120℃)에서 1 ~ 24시간 동안 교반한뒤, 통상의 추출, 건조, 여과, 농축 및 정제 과정을 거쳐 화학식 E로 표현되는 화합물을 산출한다. 이때, 상기 반응을 보내는데 있어 사용되는 유기용매는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 화합물의 구체적인 종류에 따라 당업자가 적절히 결정할 수 있다.

d) 단계: Suzuki coupling 단계

화학식 E로 표현되는 화합물을 화학식 F로 표현되는 화합물과 Pd 촉매를 사용하여 반응 시켜 본 발명의 형광 화합물을 얻는 단계이다.

상기의 반응은 당업계에서 알려진 통상의 방법을 이용하여 제한 없이 수행될 수 있는데, 먼저 상기 R1 치환기를 포함하는 화학식 F로 표현되는 화합물은 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 경우 트리플루오로페닐 보론산(triflulorophenyl boronic acid), 4-아세틸페닐 보론산(4-acetylphenyl boronic acid), 페닐 보론산(phenyl boronic acid), 4-메톡시페닐 보론산(4-methoxyphenyl boronic acid), 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(4-(dimethylamino)phenyl boronic acid)을 사용할 수 있다. 상기의 반응은, 통상의 유기용매 내에서 R₁ 치환기를 갖는 화학식 F로 표현되는 화합물과 c) 단계에서 얻어진 화학식 E로 표현되는 화합물을 Pd(PPh₃)₄과 Sodium carbonate와 혼합하고, 생성된 유기혼합물 용액을 적정 온도 (50℃ 내지 120℃)에서 1 ~ 24시간 동안 교반한뒤, 통상의 추출, 건조, 여과, 농축 및 정제 과정을 거쳐 본 발명의 형광 화합물을 얻어 낸다. 이때, 상기 반응을 보내는데 있어 사용되는 유기용매는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 화합물의 구체적인 종류에 따라 당업자가 적절히 결정할 수 있다.

본 발명의 구체적인 일구현예에서는 조합화학적 합성법을 개발하여 화학식 2 내지 화학식 76으로 표시되는 총 75가지의 신규 형광 물질을 합성하였으며, 각각 GxF 1 내지 GxF 75로 명명하였다.

본 발명의 방법으로 합성된 GxF 물질들의 광물리학적 특성을 관찰하여 표 1에 나타내었다. GxF 물질들은 발광파장이 416 nm에서 620 nm에 이르는 전 가시광선 영역을 아우르는 것을 확인하였고, 특히 도 7에 나타난 바와 같이 고체상 형광현상을 (solid state fluorescence) 나타낼 수 있다는 것을 확인하였다.

초기에 예상한대로 이 물질들이 ICT 현상을 통해 주변 환경에 감응하여 형광물성 변화가 나타나는지를 확인하였으며, 도 8에 나타난 바와 같이, GxF 63 물질의 경우 용액상에서 용매의 유전율 (dielectric constant)변화에 따라 형광 밝기에 영향을 받는다는 것을 확인하였다.

또한, GxF 물질이 고체상태 형광을 나타내는지를 확인한 결과, 4가지의 서로 다른 GxF 물질들(GxF 1, GxF 3, GxF 5, GxF 11)이 고체상태에서도 전 가시 광선영역을 아우르는 발광 파장을 지니고 있음을 확인하였다.

상기 결과를 바탕으로, 본 발명에서는 GxF 물질들이 VOC에 감응하여 고체상태에서 형광 변화가 일어나는지 확인하기 위해, GxF 15, GxF 40, GxF 65 물질을 필름으로 유리 위에 도포한 다음, 3가지 서로 다른 VOC 증기(Ethyl acetate, acetic acid, ethylamine)를 노출시켜 형광 변화를 관찰하였다. 그 결과, 도 10에 나타난 바와 같이, 세 가지 물질이 세 가지의 서로 다른 VOC에 노출되어 제 각각의 형광 현상의 변화가 유도 될 수 있음을 확인하였다.

본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 형광 화합물을 포함하는 휘발성 유기화합물(Volatile Organic Compounds; VOC) 검출용 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 형광 화합물이 고정된 휘발성 유기화합물 검출용 센서 어레이에 관한 것이다.

본 발명에 있어서, 상기 휘발성 유기화합물은 특별한 제한은 없지만, 바람직 하게는 에탄올(Ethanol), 1-부탄올(1-Butanol), 1-(펜탄올(1-Pentanol), 1-헥산올(1-Hexanol), 3-헥산올(3-Hexanol), 페놀(Phenol), 1-헵탄올(1-Heptanol), 1-데칸올(1-Decanol), 2-데칸올(2-Decanol), 3-데칸올(3-Decanol), 1-도데칸올(1-Dodecanol), 사이클로펜탄올(Cyclopentanol), 사이클로헥산올(Cyclohexanol), 사이클로헵탄올(Cycloheptanol), 벤젠(Benzene), 아세톤(Acetone), 2-옥탄온(2-Octanone), 2-피콜린(2-Picoline), 3-피콜린(3-Picoline), 3-아세틸피리딘(3-Acetylpyridine), 4-아세틸피리딘(4-Acetylpyridine), 2-헵틸아민(2-Heptylamine), 디-엔-프로필아민(Di-n-propylamine), 2-페닐에틸아민(2-Phenylethylamine), 사이클로옥틸아민(Cyclooctylaime), 프로피온산(Propionic acid), 3-브롬프로피온산(3-Bromopropionic acid), 2-메틸부티르산(2-Methylbutyric acid), 포름산(Formic acid), 발레르산(Valeric acid), 트리플루오로 아세트산(Trifluoroacetic acid), 브로모아세트산(Bromoacetic acid), 아세트산(Acetic acid), 트리클로로아세트산(Trichloroacetic acid) 및 2-클로로프로피온산(2-Chloropropionic acid)으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 물질일 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 센서 어레이는 기판에 화학식 2 내지 화학식 76으로 표시되는 화합물이 패턴화 되어 고정되어 있을 수 있다. 본 발명에서는 기판으로 바람직하게 필터 페이퍼를 사용하였으나, 이에 한정되지 않고 형광 물질을 고정할 수 있는 물질을 제한없이 사용할 수 있다.

본 발명의 구체적인 일구현예에서는, 형광 물질들의 균일한 도포를 위하여 필터 페이터 상에 왁스 프린팅을 활용하여 어레이 틀을 제조하였으며, 75개의 GxF 물질을 왁스로 코팅된 어레이에 스팟팅(spotting)을 하였다. 도 11과 같이, 2.5 cm X 2.5 cm 크기의 형광센서 어레이당 25 가지의 신규 형광체가 들어간 센서 어레이를 제조하였으며, 형광 물질의 발광정도를 UV 상에서 관찰하였다.

본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 형광 화합물을 이용한 휘발성 유기 화합물 검출 방법에 관한 것이다.

본 발명에 있어서, 상기 방법은 (a) 형광 화합물이 고정된 휘발성 유기 화합물 검출용 센서 어레이에 휘발성 물질을 노출시킨 후, 형광 패턴 변화를 측정하는 단계; 및

본 발명에 있어서, 상기 (b) 단계는 패턴의 RGB 거리, 색 정보값(Hue value) 및 CIEDE2000 정보를 머신 러닝 알고리즘을 통해 학습시키는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 구체적일 일구현예에서, 형광 센서 어레이가 VOC와 반응하여 특정 형광 패턴을 형성 할 수 있는지 여부를 확인하기 위하여 75종의 GxF 물질이 각각 25종씩 도포된 3가지의 형광 센서 어레이를 도 12과 같은 밀폐된 용기 안에 도입하여 VOC에 노출 시키고자 하였다.

또한, 형광 어레이의 패턴 형성에 관한 연구를 위해서 노출된 센서 어레이의 VOC 노출에 따른 색, 밝기 변화를 동일하게 볼 수 있는 시스템의 최적화가 필요하였으며, 본 발명에서는 이를 위해 3D 프린팅 기술을 활용하여 자외선 광원의 위치와 스마트폰 카메라의 위치를 조절하여 이상적인 빛 구도를 구현할 수 있는 시스템을 고안하였으며, 이를 도 13에 나타내었다. 이를 통해 얻어진 형광 센서 어레이의 색변화 정보를 자동으로 분석할 수 있는 머신 러닝 알고리즘을 개발하여 도 14에 나타난 방법과 같이, RGB, HSV, CIELAB의 색공간안에서의 변화 정보를 분석하였다.

35가지 서로 다른 VOC 물질에 대해 5반복 노출시킨 다음, 형광 센서들의 각 변화를 모니터링 한 결과, 도 16에 나타난 바와 같이, 인돌리진 기반 형광 센서 어레이가 35가지의 VOC에 반응하여 제각각의 변화 패턴을 보여준다는 것을 확인하였다.

특히 이러한 변화 패턴들의 경우 주성분 분석법(Principle Component Analysis)을 통해 각각의 VOC들이 구분되어 질 수 있음을 확인하였으며, 노출 전/후의 Hue value(색정보값)을 이용하여 PCA(Principle Component Analysis)분석한 결과 카복실산(Carboxylic acid, 58.1%), 알콜(Alcohol, 57.6%), 지방족 아민(Aliphatic amine, 61.9%) 및 방향족 아민(Aromatic amine, 53.4%)으로 판별이 되는 것을 확인하였다 (도 17).

상기 결과를 토대로 인공지능을 활용하여 VOC 종류를 더 구분 지어줄 수 있는지 확인하기 위해 형광 센서 어레이의 패턴 변화 정보 중에서 RGB, Hue value, CIEDE2000(색의 밝기와 색의 차이값)를 머신 러닝 알고리즘(machine learning algorithm)에 학습시켜 VOC 판별 정도를 확인하였다. 그 결과 도 18에 나타난 바와 같이, 학습된 알고리즘이 97%의 높은 정확도로 형광 센서 이미지 패턴 변화 분석을 통해 VOC를 정확히 예측해 낼 수 있음을 확인 하였다.

즉, 본 발명에서는 인돌리진 기반 신규 형광 중심골격이 전 가시 광선 영역을 아우를수 있는 형광 물질들을 만들어 낼 수 있음을 확인하였으며, 특히, 신규 인돌리진 형광 물질이 고체상에서의 형광현상을 나타낼 수 있음을 확인하였고 주변 환경에 감응하여 형광 물성 변화가 일어 날 수 있음을 확인하였다.

또한, 신규 형광 물질의 특징을 활용하여 VOC 검출용 형광센서 어레이를 구축하였으며, 구축된 센서 어레이가 특정 VOC에 감응하여 특이적 형광 패턴을 형성할 뿐만 아니라. 이미지 분석기술과 머신러닝 알고리즘을 활용하여 이렇게 형성된 패턴을 머신 러닝 알고리즘에 학습시킨 결과, 높은 정확도로 VOC를 검출할 수 있는 것을 확인하였다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.

이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

인돌리진 기반 신규 형광 물질 합성

본 발명에서는 휘발성 유기 화합물을 실시간 모니터링하기 위해 인돌리진 골격체 기반의 신규한 형광 물질을 합성하였다.

구체적으로, 반응식 1 및 도 3에 나타난 방법으로 신규 형광 물질인 갤럭시 플로어(GalaxyFluor; GxF)를 합성하였으며, 화학식 1의 형광 화합물이 하기와 같은 치환기를 가지도록 각각 조합하여 최종 75종의 신규한 GxF 물질을 합성하였다:

R₁: 수소(-H), 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl; -CF₃), 아세틸기(-COCH₃), 메톡시기(-OCH₃), 다이메틸아민이기(Dimethylamine; DMA; -N(CH₃)₂)

R₂: 메틸(-CH₃), 트리플루오로메틸페닐기(Trifluoromethylphenyl; -CF₃Ph), 페닐기(-Ph), 메톡시페닐기(OCH₃Ph), 다이에틸아민페닐기(Diethylaminephenyl; -N(C₂H₅)₂Ph)

R₃: 수소(-H), 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl; -CF₃), 아세틸기(-COCH₃).

¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 JEOL ECZ-600R (JEOL Ltd, Japan)를 사용하여 기록되었으며, 화학적 이동(chemical shift)은 내부 테트라메틸실란 표준의 ppm의 낮은 장(downfield) 범위를 측정하였다.

다중도(multiplicity)는 다음과 같이 표시하였다: s(singlet); d(doublet); t(triplet); q(quartet); m(multiplet); dd(doublet of doublet); ddd(doublet of doublet of doublet); dt(doublet of triplet); td(triplet of doublet); brs(broad singlet).

커플링 상수는 Hz로 기록하였다. 질량 분석(routine mass analyses)은 역상컬럼(C-18, 50Х 2.1mm, 5㎛)이 구비된 LC/MS 시스템과 전자 분무 이온화(ESI) 또 는 대기압 화학 이온화(APCI)를 이용한 광다이오드 분석 탐지기 상에서 수행되었다.

화합물의 분자량 분석은 고분해능 질량분석기(LRMS; high-resolution mass spectrometry)에 의해 확인하였다. LRMS 분석은 LCMS-2020 (Shimadzu, Japan) 를 사용하여 수행하였다.

합성한 75종의 GxF 물질은 도 4 내지 도 6에 나타내었으며, 물질 각각의 합성 방법은 다음과 같다:

<GxF 1 ~ 5>

IA-E : 하기 반응식 2와 같이 합성하였으며, 구체적으로, 4(트리플루오로메틸)피리딘(4-(trifluoromethyl)pyridine, 637 μL, 5.50 mmol) 및 2-브로모-1-[4-(4(트리플루오로메틸)-페닐]에탄-1-온(2-bromo-1-[4-(trifluoromethyl)-phenyl]ethane-1-one, 1.54 g, 5.70 mmol)이 포함된 디메틸포름아미드(dimethylformamide; DMF, 10.0 mL)을 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(ethyl acrylate, 293 μL, 2.75 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(copper(II) acetate monohydrate, 1.64 g, 8.25 mmol) 및 소듐 아세테이트(sodium acetate, 1.35 g, 16.5 mmol)를 첨가하여 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트(copper acetate)를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(silica-gel flash column chromatography, EtOAc이 포함된 헥산 1 ~ 15%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IA-E(518 mg, 1.20 mmol, 43.8% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 10.0 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz 2H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 184.0, 162.8, 141.9, 137.7, 133.3, 132.6, 129.3, 128.9, 125.3, 124.7, 124.0, 122.6, 122.0, 121.2, 117.1, 110.9, 108.9, 60.6, 14.4.

IA-B : IA-E(517.9 mg, 1.206 mmol)가 포함된 메탄올(10 mL)에 KOH (5386 mg, 96.00 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 갈색고체의 화합물 IA-A를 수득하였다.

수득한 화합물 IA-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IA-A이 포함된 DMF (10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate, 302.4 mg, 3.600 mmol)를 첨가하고 및 NBS(320.3 mg, 1.800 mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IA-B(434.1 mg, 0.99 mmol, 82.9% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 95.5 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H);¹³C NMR(100 MHz, NNN) δ 183.1, 142.4, 135.0, 133.1, 129.2, 127.6, 126.6, 125.6, 125.5, 124.4, 123.0, 121.7, 115.4, 110.4, 93.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₇H₈BrF₆NO [M+Na]⁺ : 435.0, found : 436.3.

[반응식 2]

화합물 GxF 1 :

IA-B(50.4 mg, 0.11 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(4-triflulorophenyl boronic acid, 88.0 mg, 0.46 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(Tetrakis(triphenyl phosphine)palladium, 231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(Sodium carbonate, 49.0 mg, 0.46 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-1로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 1(50.0 mg, 0.09 mmol, 86.7% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-1]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 10.6 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 183.9, 142.9, 137.1, 134.4, 133.4, 133.1, 129.5, 129.2, 128.3, 127.3, 127.0, 126.2, 126.0, 125.6, 125.1, 124.5, 123.2, 122.8, 122.4, 121.8, 119.2, 115.3, 110.4; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₄H₁₂F₉NO [M+Na]⁺ : 501.1, found : 502.1.

화합물 GxF 2 :

IA-B(50.2 mg, 0.11 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(4-acetylphenyl boronic acid , 75.0 mg, 0.46 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(49.0 mg, 0.46 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-2로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 2(48.4 mg, 0.10 mmol, 88.5% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-2]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 10.0 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 197.2, 183.9, 142.9, 138.2, 135.8, 134.4, 133.0, 129.5, 129.3, 129.2, 128.0, 127.3, 126.9, 125.9, 125.6, 124.5, 123.3, 122.4, 121.8, 119.4, 115.5, 115.4, 110.4, 26.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₅H₁₅F₆NO₂ [M+Na]⁺ : 475.1, found : 476.2.

화합물 GxF 3 :

IA-B(51.2 mg, 0.11 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(phenyl boronic acid, 57.0 mg, 0.46 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(49.0 mg, 0.46 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-3으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 3(48.7 mg, 0.11 mmol, 96.0% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-3]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 10.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 7.13 (dd, J = 7.4 Hz, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 183.7, 143.1, 134.4, 133.3, 133.2, 132.9, 129.3, 129.2, 128.1, 127.5, 126.6, 125.8, 125.5, 125.4, 125.1, 124.7, 122.9, 122.0, 120.9, 115.7, 110.1.

화합물 GxF 4 :

IA-B(51.0 mg, 0.11 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(4-methoxyphenyl boronic acid, 71.0 mg, 0.46 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(Tetrakis(triphenyl phosphine)palladium, 231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(Sodium carbonate, 49.0 mg, 0.46 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-4로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 4(51.4 mg, 0.11 mmol, 94.8% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-4]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 10.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 183.5, 159.0, 143.1, 134.4, 133.0, 132.7, 129.2, 127.6, 126.3, 125.9, 125.6, 125.5, 125.4, 125.4, 125.1, 125.6, 122.7, 122.4, 121.9, 120.7, 115.7, 114.6, 114.1, 109.9; LRMS (ESI) m/z calcd C₂₄H₁₅F₆NO₂ for [M+Na]⁺ : 463.1, found : 464.1.

화합물 GxF 5 :

IA-B(51.4 mg, 0.11 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(4-(dimethylamino)phenyl boronic acid, 78.0 mg, 0.47 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(Tetrakis(triphenyl phosphine)palladium, 231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(Sodium carbonate, 50mg, 0.47 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-5로 표시되는 주황색 고체의 화합물 GxF 5(51.5 mg, 0.10 mmol, 91.6% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-5]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 10.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 183.4, 149.8, 143.3, 134.3, 132.9, 132.6, 129.2, 129.1, 128.8, 125.9, 125.7, 125.5, 125.1, 124.7, 122.6, 122.4, 122.0, 121.5, 121.4, 121.0, 116.0, 115.9, 112.9, 109.7, 40.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₅H₁₈F₆N₂O[M+Na]⁺ : 476.1, found : 476.2.

<GxF 6 ~ 10>

IB-E : 하기 반응식 3과 같이 합성하였으며, 구체적으로, 4(트리플루오로메틸)피리딘(695 μL, 6.00 mmol) 및 클로로아세톤(chloroacetone,501 μL, 6.30 mmol)이 포함된 DMF(10.0 mL)을 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(320 μL, 3 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(1.79 g, 9.00 mmol) 및 소듐 아세테이트(1476.5 mg, 18 mmol)를 첨가하여 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc이 포함된 헥산 1 ~ 15%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IB-E(659.5 mg, 2.2 mmol, 73.4% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.66 (t, J = 1.2Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 2 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63(s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ¹³C NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 188.0, 163.1, 136.7, 129.1, 128.3, 128.0, 127.6, 127.3, 126.9, 126.0, 124.2, 123.4, 121.5, 118.8, 116.9, 116.8, 110.5, 110.4, 108.1, 60.6, 27.5, 14.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₄H₁₂F₃NO₃ [M+Na]⁺ : 299.1, found : 300.1.

IB-B : IB-E(0.66 g, 2.20 mmol)가 포함된 메탄올(10 mL)에 KOH (5386 mg, 96.00 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 갈색고체의 화합물 IB-A를 수득하였다.

수득한 화합물 IB-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IB-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(554 mg, 6.60 mmol)를 첨가하고 및 NBS(587 mg, 3.30 mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IB-B(588 mg, 1.92 mmol, 100% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 204.4, 186.9, 133.6, 128.7, 124.9, 123.5, 121.7, 115.2, 109.7, 92.0, 27.5.

[반응식 3]

화합물 GxF 6 :

IB-B(74.6 mg, 0.24 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리풀로로페닐 보론산(103 mg, 0.97 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(49.0 mg, 0.46 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-6으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 6(75.9 mg, 0.2 mmol, 85% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-6]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 187.6, 137.4, 133.0, 129.2, 129.0, 128.1, 126.1, 125.7, 125.5, 124.6, 123.8, 123.1, 122.8, 121.9, 118.2, 115.1, 109.7, 27.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₈H₁₁F₆NO [M+Na]⁺ : 371.1, found : 372.1.

화합물 GxF 7 :

IB-B(52.4 mg, 0.22 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(144 mg, 0.88 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(93.0 mg, 0.88 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-7로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 7(56.4 mg, 0.16 mmol, 74.2% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-7]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 197.4, 187.9, 144.4, 138.8, 136.7, 135.8, 133.3, 129.5, 128.0, 127.6, 124.9, 124.1, 123.4, 122.1, 118.7, 115.5, 109.9, 28.1, 27.1; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₉H₁₄F₃NO₂ [M+Na]⁺ : 345.1, found : 346.1.

화합물 GxF 8 :

IB-B(73.8 mg, 0.24 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(117 mg, 0.96 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(102mg, 0.96 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-8로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 8(79.8 mg, 0.26 mmol, 100% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-8]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 184.2, 162.6, 137.5, 133.3, 132.1, 131.2, 129.2, 128.1, 126.1, 126.0, 125.8, 125.1, 123.7, 118.2, 113.7, 109.5, 55.6.

화합물 GxF 9 :

IB-B(52.1 mg, 0.22 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(133 mg, 0.87 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트((92.7 mg, 0.87 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-9로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 9(547.2 mg, 0.14 mmol, 64% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-9]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 187.4, 158.8, 132.8, 129.1, 128.8, 126.0, 125.0, 124.8, 124.6, 123.3, 122.7, 122.1, 119.8, 115.5, 114.5, 109.2, 55.5, 27.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₈H₁₄F₃NO₂ [M+Na]⁺ : 333.11, found : 334.2.

화합물 GxF 10 :

IB-B(77.8 mg, 0.25 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(167 mg, 1.01 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(108 mg, 1.01 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-10로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 10(85.3 mg, 0.25 mmol, 100% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-10]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.62 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 186.9, 149.3, 132.4, 128.3, 124.5, 124.1, 123.8, 122.9, 121.9, 121.8, 121.1, 121.0, 120.1, 115.4, 112.5, 108.6, 40.2, 27.3; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₉H₁₇F₃N₂O [M+Na]⁺ : 346.1, found : 347.2.

<GxF 11 ~ 15>

IC-E : 하기 반응식 4와 같이 합성하였으며, 구체적으로, 4(트리플루오로메틸)피리딘(348 μL, 3.00 mmol) 및 2-브로모아세토페논(2-bromoacetophenone; 627 mg, 3.15 mmol)이 포함된 DMF(7.0 mL)을 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(160 μL, 0.50 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(898 mg, 1.50 mmol) 및 소듐 아세테이트(738 mg, 9.00 mmol)를 첨가하여 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc이 포함된 헥산 1 ~ 15%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IC-E(481.9 mg, 1.3 mmol, 88.9% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 185.3, 163.0, 138.8, 137.2, 131.7, 129.2, 128.8, 128.5, 128.3, 128.2, 128.0, 124.2, 123.2, 121.5, 117.0, 110.4, 108.5, 60.5, 14.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₉H₁₄F₃NO [M+Na]⁺ : 361.1, found : 362.1.

IC-B : IC-E(481.9 mg, 1.3 mmol)가 포함된 메탄올(10 mL)에 KOH (519mg, 10.0 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 흰색고체의 화합물 IC-A를 수득하였다.

수득한 화합물 IC-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IC-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(162.4 mg, 1.9 mmol)를 첨가하고 및 NBS(172.0 mg, 0.9 mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IC-B(219.2 mg, 0.595 mmol, 99.2% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 185.4, 139.1, 134.2, 131.7, 128.9, 128.8, 128.3, 127.4, 126.1, 125.7, 124.4, 123.2, 121.7, 115.1, 109.8, 92.3; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₆H₉BrF₃NO [M+Na]⁺ : 367.0, found : 368.0.

[반응식 4]

화합물 GxF 11 :

IC-B(51.2 mg, 0.14 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(106 mg, 0.55 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(59.0 mg, 0.55 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-11로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 11(54.0 mg, 0.12 mmol, 89.0% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-11]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 10.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 185.5, 139.8, 137.5, 133.9, 131.8, 129.5, 129.1, 128.6, 128.3, 126.4, 126.2, 126.2, 126.0, 125.8, 123.8, 118.7, 115.3, 110.0, 110.0, 47.1, 34.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₃H₁₃F₆NO [M+Na]⁺ : 433.1, found : 434.3.

화합물 GxF 12 :

IC-B(36.9 mg, 0.1 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(65.6 mg, 0.4 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(42.4 mg, 0.4 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-12로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 12(38.1 mg, 0.09 mmol, 93.5% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-12]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 10.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (s,1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.12 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 197.5, 185.6, 139.9, 138.8, 135.8, 134.1, 132.0, 129.7, 129.5, 129.3, 128.7, 128.1, 126.8, 126.5, 126.1, 124.9, 123.9, 122.2, 119.1, 115.6, 115.6, 110.1, 110.2, 27.1; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₄H₁₆F₃NO₂[M+Na]⁺ : 407.1, found : 408.1.

화합물 GxF 13 :

IC-B(40.5 mg, 0.11 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(53.7 mg, 0.44 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(46.6mg, 0.44 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-13으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 13(79.8 mg, 0.10 mmol, 94.5% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-13]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 10.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 7H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.6 Hz, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 185.3, 140.0, 133.8, 133.7, 131.5, 129.2, 129.1, 129.1, 128.4, 128.1, 127.3, 126.0, 125.8, 125.7, 123.4, 122.1, 120.4, 115.7, 115.6, 109.6, 47.0, 34.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₂H₁₄F₃NO [M+Na]⁺ : 365.1, found : 366.1.

화합물 GxF 14 :

IC-B(47.9 mg, 0.13 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(79.0 mg, 0.52 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(55.1 mg, 0.52 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-14로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 14(57.6 mg, 0.14 mmol, 100% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-14]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 10.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 185.1, 158.8, 139.9, 133,6, 131.4, 129.2, 129.0(2), 128.3, 125.9, 125.6, 125.5, 125.4, 125.2, 123.1, 120.1, 115.6, 115.5, 114.5, 109.4, 109.3, 55.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₃H₁₆F₃NO₂[M+Na]⁺ : 395.1, found : 396.1.

화합물 GxF 15 :

IC-B(39.5 mg, 0.10 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(45.5 mg, 0.43 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(108 mg, 1.01 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-15로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 15(43.5 mg, 0.10 mmol, 99.7% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-15]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 10.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 185.2, 166.7, 149.8, 140.3, 133.8, 131.5, 129.2, 129.0, 128.4, 127.3, 125.8, 125.4, 125.1, 125.0, 123.2, 122.3, 121.0, 116.1, 116.0, 113.2, 109.4, 47.1, 41.0, 34.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₄H₁₉F₃N₂O [M+Na]⁺ : 408.1, found : 409.2.

<GxF 16 ~ 20>

ID-E : 하기 반응식 5와 같이 합성하였으며, 구체적으로, 4(트리플루오로메틸)피리딘(695 μL, 6.00 mmol) 및 2-브로모-4-메톡시아세토페논(2-bromo-4-methoxyacetophenone, 1.44 g, 6.30 mmol)이 포함된 DMF(10.0 mL)을 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(320 μL, 3.00 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(1.79 g, 9.00 mmol) 및 소듐 아세테이트(1.47 g, 18.0 mmol)를 첨가하여 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc이 포함된 헥산 1 ~ 15%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 ID-E(1.02 g, 2.63 mmol, 87.6% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H);¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 184.1, 163.2, 162.7, 137.0, 131.3, 131.1, 129.2, 127.9, 127.8, 127.6, 124.3, 123.3, 121.6, 121.3, 116.9, 113.6, 110.1, 108.2, 60.5, 55.4, 14.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₀H₁₆F₃NO₄ [M+Na]⁺ : 391.1, found : 392.2.

ID-B : ID-E(1.02 g, 2.62 mmol)가 포함된 메탄올(18 mL)에 KOH(5.91 g, 105 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 흰색고체의 화합물 ID-A를 수득하였다.

수득한 화합물 ID-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, ID-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(660 mg, 7.86 mmol)를 첨가하고 및 NBS(699 mg, 3.93 mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 ID-B(0.93 g, 2.36 mmol, 90.0% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 183.3, 162.5, 133.8, 131.5, 131.1, 128.8, 126.7, 125.6, 125.3. 124.4, 123.3, 121.7, 121.3, 115.1, 109.4, 62.0, 55.5.

[반응식 5]

화합물 GxF 16 :

ID-B(1.05 g, 0.26 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(202 mg, 1.06 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(112 mg, 1.06 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-16으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 16(90.2 mg, 0.19 mmol, 73.4% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-16]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (m, 6H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 187.4, 133.6, 132.8, 129.0, 128.8, 127.9, 127.1, 125.2, 124.9, 124.7, 123.4, 122.9, 122.0, 119.9, 115.4, 115.4, 109.3, 109.2, 27.7.

화합물 GxF 17 :

ID-B(94.3 mg, 0.23 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(155 mg, 0.94 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(100 mg, 0.94 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-17로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 17(118 mg, 0.27 mmol, 100% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-17]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 197.0, 183.8, 162.4, 143.8, 138.4, 136.2, 135.2, 133.0, 131.8, 131.1, 129.0, 128.7, 127.5, 127.1, 125.4, 124.9, 124.5, 123.6, 121.8, 118.3, 115.1, 113.5, 109.2, 55.4, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₅H₁₈F₃NO₃[M+Na]⁺ : 437.1, found : 438.2.

화합물 GxF 18 :

ID-B(94.0 mg, 0.23 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(115 mg, 0.94 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(100 mg, 0.94 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-18로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 18(97.6 mg, 0.24 mmol, 100% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-18]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s,1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56(m, 3H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 184.5, 162.7, 134.1, 133.6, 132.7, 131.6, 129.4, 129.3, 128.4, 127.5, 125.8, 125.5, 125.4, 125.1, 123.7, 122.4, 120.3, 115.9, 115.8, 114.0, 109.6, 109.5, 55.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₃H₁₆F₃NO₂ [M+Na]⁺ : 395.1, found : 396.1.

화합물 GxF 19 :

ID-B(120 mg, 0.30 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(182 mg, 1.20 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(127 mg, 1.20 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-19로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 19(125.6 mg, 0.29 mmol, 98.4% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-19]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 7.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 183.8, 162.2, 158.7, 133.0, 132.2, 131.1, 129.0, 128.8, 126.0, 124.9, 124.8, 124.7, 124.6, 123.1, 122.1, 119.7, 115.4, 115.4, 114.4, 113.5, 108.8, 108.9, 55.4, 55.3; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₄H₁₈F₃NO₃[M+Na]⁺ : 425.1, found : 426.2.

화합물 GxF 20 :

ID-B(1.32 mg, 0.33 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(220 mg, 1.33 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(141 mg, 1.33 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-20으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 20(151 mg, 0.34 mmol, 100% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-20]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (s,1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.01 (s, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 183.8, 162.1, 149.5, 133.0, 132.4, 131.1, 128.7, 128.6, 127.5, 124.8, 124.5, 124.4, 124.2, 123.8, 123.0, 122.1, 121.4, 120.5, 119.4, 115.7, 113.4, 112.7, 108.7, 55.4, 40.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₅H₂₁F₃N₂O₂ [M+Na]⁺ : 438.2, found : 439.2.

<GxF 21 ~ 25>

IE-E : 하기 반응식 6과 같이 합성하였으며, 구체적으로, 4(트리플루오로메틸)피리딘(695 μL, 6.00 mmol) 및 2-브로모-4'-(다이에틸아미노)아세토페논(2-Bromo-4’-(diethylamino)aceto-phenone, 1.70 mL, 6.30 mmol)이 포함된 DMF(6.0 mL)을 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(320 μL, 3.00 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(1.79 g, 9.00 mmol) 및 소듐 아세테이트(1.47 g, 18.0 mmol)를 첨가하여 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc이 포함된 헥산 1 ~ 15%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IE-E(1.12 g, 2.60 mmol, 86.9% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 6.9, 2H), 3.46 (q, J = 6.6 Hz, 4H), 1.43 (t, J = 5.2, 3H), 1.25 (d, J = 5.5 Hz, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 182.8, 163.1, 150.4, 136.1, 131.4, 128.9, 126.7, 126.4, 126.1, 124.6, 124.3, 123.6, 121.6, 116.5(2), 109.8, 109.1, 109.2, 107.4, 60.0, 44.2, 14.3, 12.3; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₃H₂₃F₃N₂O₃[M+Na]⁺ : 432.2, found : 433.2.

IE-B : IE-E(1.12 g, 2.60 mmol)가 포함된 메탄올(10 mL)에 KOH(5.85 g, 104 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 흰색고체의 화합물 IE-A를 수득하였다.

수득한 화합물 IE-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IE-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(655 mg, 7.80 mmol)를 첨가하고 및 NBS(694 mg, 3.90 mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IE-B(829 mg, 1.88 mmol, 72.6% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 6.9, 2H), 3.46 (q, J = 6.6 Hz, 4H), 1.43 (t, J = 5.2, 3H), 1.25 (d, J = 5.5 Hz, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 182.0, 152.9, 135.2, 134.2, 133.9, 129.0, 128.8, 126.9, 126.0, 125.7, 124.6, 123.2, 122.3, 121.9, 120.1, 115.3, 92.5, 46.5, 12.8, 12.7.

[반응식 6]

화합물 GxF 21 :

IE-B(54.0 mg, 0.12 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(94.4 mg, 0.49 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(52.7 mg, 0.49 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-21로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 21(43.1 mg, 0.08 mmol, 68.8% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-21]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (m, 5H), 7.64 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 6.6 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 6H); ¹³C NMR δ 184.3, 152.6, 145.1, 137.7, 133.6, 133.5, 133.2, 132.5, 130.1, 129.4, 129.3, 129.0(2), 128.3, 126.3, 126.2(2), 125.7, 125.6, 125.5, 125.1, 124.0, 120.0, 118.4, 46.0, 12.4; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₇H₂₂F₆N₂O[M+Na]⁺ : 504.2, found 505.2.

화합물 GxF 22 :

IE-B(49.7 mg, 0.11 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(74.2 mg, 0.45 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(48.0 mg, 0.45 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-22로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 22(9.70 mg, 0.02 mmol, 18% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-22]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 8.08(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30(m, 2H), 7.67(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63(s, 1H), 7.00(m, 2H), 3.29(q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.66(s, 3H), 1.14(t, J = 7.2 Hz, 6H); ¹³C NMR δ 197.2, 183.1, 151.4, 138.6, 135.6, 133.6, 133.3, 132.1, 129.2, 128.7, 128.2, 127.9, 125.2, 121.5, 118.8, 46.1, 29.9, 26.9, 12.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₈H₂₅F₃N₂O₂[M+Na]⁺ : 478.2, found 479.3.

화합물 GxF 23 :

IE-B(50.0 mg, 0.11 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(55.0 mg, 0.45 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(49.0 mg, 0.45 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-23으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 23(39.9 mg, 0.09 mmol, 80.1% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-23]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (s,1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.50 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.03 (q, J = 6.5 Hz, 4H), 1.01 (t, J = 6.6 Hz, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 184.7, 152.6, 141.7, 135.1, 134.2, 133.6, 133.5, 132.5, 129.7, 129.4, 129.3, 128.8, 128.7, 128.4, 127.4, 127.1, 125.3, 125.2, 124.0, 120.2, 119.8, 115.9, 109.4, 46.1, 12.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₆H₂₃F₃N₂O[M+Na]⁺ : 436.2, found 437.2.

화합물 GxF 24 :

IE-B(53.7 mg, 0.12 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(74.0 mg, 0.48 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(52.0 mg, 0.48 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-24로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 24(44.8 mg, 0.09 mmol, 78.7% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-24]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 6H).;¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 184.0, 152.0, 141.0, 134.4, 133.6, 133.0, 132.8, 131.9, 129.0, 128.7, 128.2, 128.1, 127.8, 126.8, 126.5, 124.9, 124.7, 124.5, 123.3, 121.8, 119.6, 119.1, 115.2, 108.8, 45.4, 29.6, 12.0.

화합물 GxF 25 :

IE-B(57.5 mg, 0.13 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(88.0 mg, 0.52 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(55.5 mg, 0.52 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-25로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 25(43.1 mg, 0.08 mmol, 72.4% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-25]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.03 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 184.2, 151.8, 149.3, 149.0, 134.6, 132.7, 132.2, 129.0, 128.8, 128.6, 128.5, 128.1, 124.6, 124.2, 124.1, 123.8, 123.2, 121.9, 121.5, 120.1, 119.2, 115.5, 112.6, 112.1, 108.4, 45.1, 40.4, 11.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₈H₂₈F₃N₃O [M+Na]⁺ : 479.2, found 480.4.

<GxF 26 ~ 30>

IF-E : 하기 반응식 7과 같이 합성하였으며, 구체적으로, 4-아세틸피리딘(4-Acetylpyridine, 394.6 μL, 3.567 mmol) 및 2-브로모-4’-(트리플루오로메틸)아세토페논(2-Bromo-4’-(trifluoromethyl)acetophenone, 1.0 g, 3.8 mmol)이 포함된 DMF(12.0 mL)을 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(193.6 μl, 1.79 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(2.14 g, 10.7 mmol) 및 소듐 아세테이트(1.17 g, 14.3 mmol)를 첨가하여 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IF-E(556.5 mg, 77.3% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.87 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (m, 3H), 7.61 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) 195.6, 184.4, 163.5, 142.5, 138.8, 134.8,133.7, 133.3, 129.4, 129.1, 128.9, 125.8, 125.7 (2), 125.2, 123.4, 122.5, 121.6, 121.1, 113.1, 109.9 60.9, 26.6, 14.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₁H₁₆F₃NO₄ [M+Na]⁺ : 403.1, found : 404.2.

IF-B : IF-E(556.5 mg, 1.379 mmol)가 포함된 메탄올(5 mL)에 KOH(2.21 g, 55.2 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 갈색고체의 화합물 IF-A를 수득하였다.

수득한 화합물 IF-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IF-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(350.3 mg, 4.170 mmol)를 첨가하고 및 NBS(259.6 mg, 1.459 mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IF-B(358.6 mg, 63.4%수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 7.4, 2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.72 (s, 3H);¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) 195.2, 183.3, 142.7, 135.8, 133.5, 133.2, 132.8, 129.3, 128.5, 127.6, 125.7(2), 125.2, 123.5, 122.5, 119.2, 112.5, 94.5, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₈H₁₁BrF₃NO₂ [M+Na]⁺ : 409.0, found : 410.0.

[반응식 7]

화합물 GxF 26 :

IF-B(30.0 mg, 0.063 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(35.9 mg, 0.189 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(15.0 mg, 0.013 mmol) 및 소듐 카보네이트(33.6 mg, 0.315 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-26으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 26(28.6 mg, 95.4% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-26]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.97(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 7.95(d, J = 8 Hz, 2H), 7.78(dd, J = 19 Hz, 4 H), 7.95(d, J= 8 Hz, 2H), 7.55(dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 2.67(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 195.3, 184.0,143.1,137.4, 135.3, 133.5, 133.1, 129.7, 129.4, 129.3, 128.7, 128.5, 126.3, 126.3, 125.8, 125.7, 125.7, 125.2, 123.7, 122.9, 122.5, 120.5, 119.1, 112.6, 26.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₅H₁₅F₆NO₂ [M+Na]⁺ : 375.1, found : 376.1.

화합물 GxF 27 :

IF-B(30.0 mg, 0.063 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(31.0 mg, 0.189 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(15.0 mg, 0.013 mmol) 및 소듐 카보네이트(33.6 mg, 0.315 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-27로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 27(27.3 mg, 96.3% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-27]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ9.97(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.08(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67(d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.55(dd, J = 7.4 Hz, 2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.90(d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.68(s, 3H), 2.66(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 197.4, 195.4, 185.5, 140.0, 138.9, 135.7, 134.8, 132.6, 131.8, 129.4,129.2, 128.6, 128.1, 125.8, 124.3, 120.4,119.3, 112.2, 27.0, 26.7.; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₆H₁₈F₃NO₃ [M+Na]⁺ : 449.1, found :450.0.

화합물 GxF 28 :

IF-B(30.0 mg, 0.063 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(23.0 mg, 0.189 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(15.0 mg, 0.013 mmol) 및 소듐 카보네이트(33.6 mg, 0.315 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-28으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 28(23.6 mg, 91.9% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-28]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃₎, δ 9.94(d, J = 8 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 7.86(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.72(dd, J = 23 Hz, 8 Hz, 4H), 7.62(t, J = 5.2, 2 Hz, 1H), 7.54(m, 4H), 2.67(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), 195.4, 185.5, 140.0, 137.8, 134.7, 132.6, 131.8, 129.5, 129.2, 128.6, 128.4, 126.3, 126.2, 125.8, 124.2, 120.1, 119.1, 112.2, 26.7; LRMS (ESI) LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₄H₁₆F₃NO₂ [M+Na]⁺ : 407.1, found : 408.2.

화합물 GxF 29 :

IF-B(30.0 mg, 0.063 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(28.7 mg, 0.189 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(15.0 mg, 0.013 mmol) 및 소듐 카보네이트(33.6 mg, 0.315 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-29로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 29(25.4 mg, 92.2% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-29]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃₎, δ 9.92(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 7.94(d, J = 8 Hz, 2H), 7.78(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49(m, 3H), 7.38(s, 1H), 7.04(d, J = 8.8Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 2.66(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 195.5, 183.7, 159.2, 143.4, 135.2, 133.2, 132.9, 132.4, 129.5, 129.4, 128.5, 126.1, 125.6, 125.5, 125.4, 125.3, 123.3, 122.6, 122.3,119.8,116.2, 115.0, 114.8, 112.2, 56.1, 55.7, 30.1, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₅H₁₈F₃NO₃ [M+Na]⁺ : 437.1, found : 438.2.

화합물 GxF 30 :

IF-B(30.0 mg, 0.063 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(31.2 mg, 0.189 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(15.0 mg, 0.013 mmol) 및 소듐 카보네이트(33.6 mg, 0.315 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-30으로 표시되는 주황색 고체의 화합물 GxF 30(26.5 mg, 93.5% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-30]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) , δ 9.91(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 7.95(d, J = 8 Hz, 2H), 7.78(d, J = 8 Hz, 2H), 7.46(m, 3H), 7.36(s, 1H), 6.85(d, J = 8 Hz, 2H), 3.03(s, 6H), 2.65(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) , δ 195.5, 183.6, 150.0, 143.6, 135.2, 133.1, 132.8, 132.1, 129.4, 129.1, 128.4, 125.5, 125.5, 125.3, 125.0, 123.3, 123.1, 122.6, 121.5, 120.2, 113.1, 112.0, 40.9, 30.1, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₆H₂₁N₂O₂ [M+Na]+ : 450.2, found : 451.2.

<GxF 31 ~ 35>

IG-E : 하기 반응식 8과 같이 합성하였으며, 구체적으로, 4-아세틸피리딘(158.1 μL, 1.431 mmol) 및 2-클로로아세톤(2-chloroacetone, 120.7 μL, 1.5 mmol)이 포함된 DMF(12.0 mL)을 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(77.5 μl, 0.715 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(856.5 mg, 4.29 mmol) 및 소듐 아세테이트(469.2 mg, 5.72 mmol)를 첨가하여 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IG-E(166.7 mg, 85.3% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.85(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.80(s, 1H), 7.44(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.39(q, J = 14.2 Hz, 2H), 2.62(s, 3H), 2.58(s, 3H), 1.43(t, J = 7.6Hz, 3H);¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 185.4, 159.1, 140.2, 134.6, 131.8, 131.6, 129.5, 129.2, 128.5, 128.3, 126.4, 125.4, 123.8, 121.8, 121.6, 119.9, 114.8, 111.7, 55.7, 26.7^;LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₅H₁₅NO₄ [M+Na]⁺ : 273.3, found : 274.1.

IG-B : IG-E(166.7 mg, 0.610 mmol)가 포함된 메탄올(5 mL)에 KOH(1.37 g, 24.4 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 갈색고체의 화합물 IG-A를 수득하였다.

수득한 화합물 IG-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IG-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(51.2 mg, 1.83 mmol)를 첨가하고 및 NBS(108.5 mg, 0.64 mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IG-B(135.5 mg, 79.3% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.65(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00(s, 1H),7.49(s, 1H), 7.32(d, 7.4Hz), 2.63(s, 3H), 2.53(s, 3H);¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 195.2, 187.1, 134.4, 131.7, 128.0, 124.8, 124.1, 119.1, 111.8, 93.6, 27.9, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₂H₁₀BrNO₂ [M+Na]⁺ : 280.1, found : 280.0.

[반응식 8]

화합물 GxF 31 :

IG-B(25.0 mg, 0.089 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(50.71 mg, 0.27 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(20.58 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 카보네이트(47.13 mg, 0.45 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-31으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 31(29.9 mg, 97.2% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-31]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃₎, δ 9.86(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 7.74(dd, J = 8.4, 24.6 Hz, 5H), 7.43(d, J = 8 Hz, 1H), 2.66(s, 3H), 2.64(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 195.5, 187.9, 156.9, 137.8, 134.0, 132.1, 129.5, 129.1, 128.4, 126.3, 126.3, 125.7, 124.4, 123.1, 123.0, 119.8, 119.1, 112.1, 28.1, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₉H₁₄F₃NO₂ [M+Na]⁺ : 345.3, found : 346.1.

화합물 GxF 32 :

IG-B(25.0 mg, 0.089 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(43.78 mg, 0.27 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(20.58 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 카보네이트(47.13 mg, 0.45 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-32로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 32(27.6 mg, 97.2% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-32]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃₎ , δ 9.86(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.10(d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.70(d, J = 5.2Hz, 2H), 7.69(s, 1H), 7.42(dd, J = 2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.67(s, 3H), 2.66(s, 3H), 2.64(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) , δ 197.5, 195.5, 187.9, 139.0, 135.7, 134.1, 132.1, 129.4, 128.5, 128.1, 124.4, 123.1, 120.1, 119.3,112.1, 28.1, 27.1, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₀H₁₇NO₃ [M+Na]+ : 319.4, found : 320.1.

화합물 GxF 33 :

IG-B(25.0 mg, 0.089 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(32.56 mg, 0.27 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(20.58 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 카보네이트(47.13 mg, 0.45 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-33으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 33(23.5 mg, 95.4% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-33]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.81(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.59(d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.51(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64(s, 3H), 2.61(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) , δ 195.6, 187.8, 134.1, 133.9, 131.6, 129.3, 128.3, 128.2, 127.4, 124.1, 122.9, 121.7, 119.8, 111.7, 28.1, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₈H₁₅NO₂ [M+Na]⁺ : 277.3, found : 278.3.

화합물 GxF 34 :

IG-B(25.0 mg, 0.089 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(40.57 mg, 0.27 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(20.58 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 카보네이트(47.13 mg, 0.45 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-34로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 34(26.5 mg, 96.9% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-34]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.78(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.49(d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.35(dd, J = 2 H, 7.4 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.03(s, 1H),3.88(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.60(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 195.6, 187.7, 159.1, 133.8, 131.3, 129.4, 128.1, 126.5, 124.0, 122.6, 121.6, 119.9, 114.8, 111.5, 55.7, 28.0, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₉H₁₇NO₃ [M+Na]⁺ : 307.4, found : 308.1.

화합물 GxF 35 :

IG-B(25.0 mg, 0.089 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(44.06 mg, 0.27 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(20.58 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 카보네이트(47.13 mg, 0.45 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-35로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 35(26.9 mg, 94.8% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-35]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.78(d, J = 6.8 Hz), 8.36(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.47(dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 2H), 7.36(dd, J = 2, 2Hz, 1H), 6.87(d, J = 8.8 Hz), 3.03(s, 6H), 2.63(s, 3H), 2.60(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) , δ 195.7, 187.7, 149.9, 33.8, 131.0, 129.1, 128.0, 124.0, 122.4, 122.3, 122.0, 121.6(2), 120.3, 113.2, 111.4, 111.2, 40.9, 28.1, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₀H₁₇NO₃ [M+Na]⁺ : 320.2, found : 321.2.

<GxF 36 ~ 40>

IH-E : 하기 반응식 9와 같이 합성하였으며, 구체적으로, 4-아세틸피리딘(105.9 μL, 0.957 mmol) 및 2-브로모아세토페논(2-bromoacetophenone, 200.0 mg, 1.01 mmol)이 포함된 DMF(4.0 mL)을 80℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(51.8 μl, 0.479 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(573.2 mg, 2.87 mmol) 및 소듐 아세테이트(314.0 mg, 3.83 mmol)를 첨가하여 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IH-E(556.5 mg, 77.3% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ9.83 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 8.90(s, 1H), 7.80(m, 3H), 7.54(m, 4H) 4.38(q, 2H), 2.69(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) 195.7, 163.7, 139.4, 138.3, 134.3, 132.1, 129.2, 128.9, 128.9, 128.9,121.1, 60.8, 26.6, 14.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₀H₁₇NO₄ [M+Na]⁺ : 335.1 ,found : 336.2.

IH-B : IH-E(200.0 mg, 0.60 mmol)가 포함된 메탄올(4 mL)에 KOH(336.8 mg, 6.0 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 갈색고체의 화합물 IH-A를 수득하였다.

수득한 화합물 IH-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IH-A이 포함된 DMF(2.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(131.1 mg, 1.56 mmol)를 첨가하고 및 NBS(97.9 mg, 0.55 mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IH-B(135.2 mg, 76.3% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.85(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.8(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52(m,5H), 2.71(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 195.3, 184.8, 139.5, 135.2, 132.2, 131.9, 129.1, 128.6, 128.3, 127.5, 123.9, 119.2, 112.0, 94.1, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₇H₁₂BrNO₂ [M+Na]⁺ : 341.0, found : x.

[반응식 9]

화합물 GxF 36 :

IG-B(30.0 mg, 0.088 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(49.95 mg, 0.26 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(20.28 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 카보네이트(46.4 mg, 0.44 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-36으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 36(33.8 mg, 94.3% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-36]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.92(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.85(dd, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60(t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.54(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14(d, J = 7.4 Hz, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) 185.5, 139.9, 137.5, 133.1, 131.8, 129.5, 129.8, 128.2, 128.3, 126.4, 126.7, 126.2, 126.1, 125.4, 123.8, 118., 115.7, 110.0, 110.0, 47.1, 34.4; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₄H₁₆F₃NO₂ [M+Na]⁺ : 407.1, found : 408.1.

화합물 GxF 37 :

IG-B(30.0 mg, 0.088 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(343.12 mg, 0.26 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(20.28 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 카보네이트(46.4 mg, 0.44 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-37로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 37(32.1 mg, 95.6% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-37]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.92(d, J = 8 Hz, 1H), 8.44(s, 1H), 8.07(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.85(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54(m, 5 H), 2.66(s, 3H), 2.65(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 197.4, 195.4, 185.5, 140.0, 138.9, 135.7, 134.8, 132.6, 131.8, 129.4,129.2, 128.6, 128.1, 125.8, 124.3, 120.4,119.3, 112.2, 27.0, 26.7.; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₅H₁₉NO₃ [M+Na]⁺ : 381.1, found : 382.2.

화합물 GxF 38 :

IG-B(30.0 mg, 0.088 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 메틸 보론산(32.07 mg, 0.26 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(20.28 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 카보네이트(46.4 mg, 0.44 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-38으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 38(28.5 mg, 95.4% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-38]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.92(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 7.86(d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.58(m, 3H), 7.50(m, J= 30.4 Hz, 7H),7.38(t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.65(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 195.6, 185.5, 140.2, 134.7, 134.1, 132.1, 131.7, 129.3, 129.2, 128.5, 128.3, 125.7, 119.8, 111.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₃H₁₇NO₂ [M+Na]+ : 339.1, found : 340.2.

화합물 GxF 39 :

IG-B(30.0 mg, 0.088 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(4-methoxyphenyl boronic acid, 39.97 mg, 0.26 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(20.28 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 카보네이트(46.4 mg, 0.44 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-39로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 39(30.1 mg, 92.7% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-39]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) 9.89(d,e J = 8 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 7.84(d, 8.2 Hz, 2H), 7.51(m,7H), 7.03(d, 7Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 2.65(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) 195.6, 185.4, 159.1, 140.2, 134.6, 131.8, 131.6, 129.5, 129.2, 128.5, 128.3, 126.4, 125.4, 123.8, 121.8, 121.6, 119.9, 114.8, 111.7, 55.7, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₄H₁₉NO₃ [M+Na]+ :369.1, found : 370.2.

화합물 GxF 40 :

IG-B(30.0 mg, 0.088 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐(다이메틸아미노)페닐 보론산(phenyl (dimethylamino)phenylboronic acid, 43.40 mg, 0.26 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(20.28 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 카보네이트(46.4 mg, 0.44 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-40으로 표시되는 주황색 고체의 화합물 GxF 40(32.9 mg, 94.9% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-40]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.89(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 7.86(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51(m, 8H), 6.85(d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.02(s, 6H), 2.65(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 195.6, 185.3, 149.9, 140.4, 134.5, 131.5, 131.5, 129.3, 129.1, 128.5, 128.2, 125.0, 123.8, 122.6, 121.9, 120.3, 113.1, 111.5, 53.8, 40.9, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₅H₂₂N₂O₂ [M+Na]+ : 382.2, found : 383.2.

<GxF 41 ~ 45>

II-E : 하기 반응식 10과 같이 합성하였으며, 구체적으로, 4-아세틸피리딘(585.2 μL, 5.29 mmol) 및 2-브로모아세토페논(1.5 g, 5.6 mmol)이 포함된 DMF(17.6 mL)을 80℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(286.6 μl, 2.65 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(3.17 g, 15.87 mmol) 및 소듐 아세테이트(1.74 g, 21.16 mmol)를 첨가하여 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 II-E(709.8 mg, 73.3% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) 9.62 (dd J = 7.4, 0.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.74(dd, J = 6.6, 2 Hz, 2 H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.4, 2 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 6.8, 2 Hz, 2H), 4.33(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82(s,3H), 2.61(s, 3H), 1.362(t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) 195.6, 184.3, 163.4, 162.8, 137.6, 133.7, 131.9, 131.4, 128.4, 127.5, 123.2, 120.9, 113. 8, 112.5, 109.1, 60.6, 55.6, 26.4, 14.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₁H₁₉NO₄ [M+Na]+ : 365.1 ,found :366.2.

II-B : II-E(709.8 mg, 1.94 mmol)가 포함된 메탄올(19 mL)에 KOH(3.1 g, 77.6 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 갈색고체의 화합물 II-A를 수득하였다.

수득한 화합물 II-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, II-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(478.9 mg, 5.7 mmol)를 첨가하고 및 NBS(354.9 mg, 2.0 mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 II-B(462.0 mg, 72.1% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) 9.73(d, J = 7.2Hz,1 H), 8.12(s, 1H), 7.81(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.99(d, 2H), 3.88(s, 3H), 2.68(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃)195.3, 183.7, 162.8, 134.8, 132.0, 131.9, 131.4, 128.1, 126.9, 124.0, 119.3, 113.9, 111.7, 93.9, 55.8, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₈H₁₄NO₄ [M+Na]+ : 372. 2 ,found : 372.1.

[반응식 10]

화합물 GxF 41 :

II-B(30.0 mg, 0.081 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액(1.1 mL)에 4-트리플로로페닐 보론산(46.2 mg, 0.243 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(18.7 mg, 0.016 mmol) 및 소듐 카보네이트(42.9 mg, 0.405 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-41로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 41(34.4 mg, 97.2% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-41]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) 9.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 7.88(d, J = 6.8Hz, 2H), 7.72(q, J = 1.2 Hz, 4H), 7.54(s, 1H), 7.45(dd, J = 7.2, 2 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 2.66(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) 195.6, 184.5, 162.8, 137.9, 134.3, 132.8, 132.4, 132.2, 131.5, 129.4, 129.0, 128.4, 126.3, 126.2, 125.7, 125.3, 124.3, 123.0, 122.5, 119.9, 119.3, 115.8, 114.0, 111.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₅H₁₈F₃NO₃ [M+Na]+ :437.1, found : 438.2.

화합물 GxF 42 :

II-B(30.0 mg, 0.081 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액(1.1 mL)에 4-아세틸페닐 보론산(39.8 mg, 0.243 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(18.7 mg, 0.016 mmol) 및 소듐 카보네이트(42.9 mg, 0.405 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-42로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 42(32.5 mg, 97.5% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-42]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.84(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.4(s, 1H), 8.07(d, J = 8 Hz, 2H), 7.88(dd, J = 7, 2Hz, 2 H), 7.68(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56(s, 1H) 7.45 (dd, J = 7.4, 2 Hz), 3.90(s, 3H), 2.65(s, 3H);¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 197.4, 195.5, 184.5, 162.8, 139.1, 135.6, 134.3, 132.4, 132.3, 131.5, 129.4, 128.4, 128.1, 125.2, 124.4, 120.1, 119.4, 114.0, 111.9, 55.8, 30.1, 27.0, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₆H₂₁NO₄ [M+Na]+ :411.5, found : 412.2.

화합물 GxF 43 :

II-B(30.0 mg, 0.081 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액(1.1 mL)에 벤젠 보론산(benzene boronic acid, 29.6 mg, 0.243 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(18.7 mg, 0.016 mmol) 및 소듐 카보네이트(42.9 mg, 0.405 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-43으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 43(28.9 mg, 96.6% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-43]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.84(d, J = 7.2, 0.8 Hz, 1 H), 8.42(s, 1H), 7.89(dd, J = 7.6, 2Hz, 2H), 7.58(d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.51(m, 3H), 7.43(dd, J = 7.6, 2 Hz, 1H), 7.35(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13(s, 2H), 7.01(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.64(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 195.63, 184.4, 162.6, 134.2(2),132.7, 131.8, 131.5, 129.3, 129.3, 128.2, 127.4, 125.1, 124.1,121.7,121.6,113.9, 111.5, 55.8, 30.1, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₆H₂₁NO₄ [M+Na]+ :369.1, found : 370.2.

화합물 GxF 44 :

II-B(30.0 mg, 0.081 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액(1.1 mL)에 4-메톡시페닐 보론산(36.9 mg, 0.243 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(18.7 mg, 0.016 mmol) 및 소듐 카보네이트(42.9 mg, 0.405 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-44로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 44(30.4 mg, 94.0% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-44]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.80(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 7.87(d, J = 7 Hz, 2 H), 7.49(d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.45(s, 1H), 7.40(dd, J = 7.2, 2 Hz, 1H), 7.02(m, 4H), 3.90(s, 3H), 3.87(s, 3H), 2.63(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 195.6, 184.4, 162.6, 159.0, 134.2, 132.7, 131.5, 129.5, 128.1, 126.6, 124.8, 124.0, 121.6, 119.9, 114.8, 113.8, 111.4, 55.8, 55.7, 26.6 LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₅H₂₁NO₄ [M+Na]+ :399.2, found : 400.2.

화합물 GxF 45 :

II-B(30.0 mg, 0.081 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액(1.1 mL)에 4-다이메틸아미노페닐 보론산(40.0 mg, 0.24 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(18.7 mg, 0.016 mmol) 및 소듐 카보네이트(42.9 mg, 0.405 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-45로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 45(31.2 mg, 93.3% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-45]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.80(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 7.88(d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.46(m, 3H), 7.40 (dd, J = 7.4, 2 Hz, 1H), 7.00(d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.86(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.02(s, 6H), 2.63(s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 195.7, 184.4, 162.5, 149.9, 134.1, 132.9, 131.5, 131.2, 129.1, 128.0, 124.5, 124.0, 122.4, 122.1, 120.4, 113.8, 113.2, 111.2, 55.8, 40.9, 26; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₆H₂₄N₂O₃ [M+Na]+ :412.2, found : 413.2.

<GxF 46 ~ 50>

IJ-E : 하기 반응식 11과 같이 합성하였으며, 구체적으로, 4-아세틸피리딘(194.9 μL, 1.76 mm) 및 2-브로모-4'-다이에틸아미노아세토페논(500 mg, 1.85 mmol)이 포함된 DMF(6.0 mL)을 80℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(88.1 μl, 0.88 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(1.05 g, 5.28 mmol) 및 소듐 아세테이트(577.5 mg, 7.04 mmol)를 첨가하여 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IJ-E(295.6 mg, 82.7% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.66(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.89(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.46(dd, J = 7.6Hz, 2Hz, 1H), 6.69(d, J = 7 Hz, 2H), 4.39(q, J = 7.2Hz, 2H), 3.43(q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.68(s, 3H), 1.42(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21(t, J = 7.2Hz, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 195.9, 183.9, 164.1, 151.0, 137.5, 133.3, 132.3, 132.2, 128.5, 127.1, 125.4, 124.7, 121.6, 121.3, 111.7, 110.5, 108.8, 60.6, 44.9, 26.5, 14.9, 13.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₄H₂₆N₂O₄ [M+Na]+ : 406.2, found : 407.2.

IJ-B : IJ-E(295.6 mg, 0.73 mmol)가 포함된 메탄올(16 mL)에 KOH(1.63 g, 29.2 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 갈색고체의 화합물 IJ-A를 수득하였다.

수득한 화합물 IJ-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IJ-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(306.6 mg, 3.65 mmol)를 첨가하고 및 NBS(136.4 mg, 0.77 mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IJ-B(241.0 mg, 80.1% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.61(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.77(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42(s, 1H), 7.32(dd, J = 2 Hz, 7.4 Hz), 6.66(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.42(q, 7.2 Hz, 4H), 2.64(s, 3H), 1.21(t, J = 7.2 Hz, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 195.4, 183.1, 150.9, 133.9, 132.1, 131.0, 127.8, 125.9, 125.6, 124.6, 119.4, 111.0, 110.5, 93.4, 77.7, 77.4, 77.1, 44.9, 26.6, 13.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C21H21BrN2O2 [M+Na]+ : 412.08 ,found : x.

[반응식 11]

화합물 GxF 46 :

IJ-B(20.0 mg, 0.048 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액(1.1 mL)에 4-트리플로로페닐 보론산(27.3 mg, 0.14 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(11.1 mg, 0.01 mmol) 및 소듐 카보네이트(25.4 mg, 0.24 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-46으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 46(22.2 mg, 96.6% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-46]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.75(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.39(s,1H), 7.88(d, 7.2 Hz, 2H), 7.73(q, J = 8.8 Hz, 5.2 Hz, 4H), 7.59(s, 1H), 7.40(dd, J = 1.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 6.72(d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.46(q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.65(s, 3H), 1.24(t, J = 7.2 Hz, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 195.6, 183.9, 150.9, 138.3, 133.5, 132.2, 131.5, 128.3, 128.2, 126.2, 126.0, 125.0, 124.3, 119.5, 119.4, 111.3, 110.5, 44.9, 26.7, 13.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₈H₂₅F₃N₂O₂ [M+Na]+ : 478.2, found : x.

화합물 GxF 47 :

IJ-B(20.0 mg, 0.048 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액(1.1 mL)에 4-아세틸페닐 보론산(323.6 mg, 0.14 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(11.1 mg, 0.01 mmol) 및 소듐 카보네이트(25.4 mg, 0.24 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-47로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 47(20.5 mg, 94.5% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-47]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.74(d, J= 7.4Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.08(d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.87(d, J = 7.2Hz, 2H), 7.70(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.61(s, 1H), 7.39(dd, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72(d, J = 7.2Hz, 2H), 3.46(q, J = 7.2Hz, 4H), 2.67(s, 3H), 2.65(s, 3H), 1.24(t, J = 7.2Hz, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 197.5, 195.6, 183.9, 150.9, 139.5, 135.4, 133.6, 132.2, 131.5, 129.4, 128.2, 128.0, 126.0, 125.1, 124.3, 119.7, 119.6, 111.3, 110.6,44.9, 27.0, 26.7, 13.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₉H₂₈N₂O₃ [M+Na]⁺ : 452.1, found : x.

화합물 GxF 48 :

IJ-B(20.0 mg, 0.048 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액(1.1 mL)에 4-벤젠 보론산(23.8 mg, 0.14 mmol),테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(11.1 mg, 0.01 mmol) 및 소듐 카보네이트(17.6 mg, 0.24 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-48로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 48(18.2 mg, 92.2% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-48]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.73(d, J = 7.4Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 7.88(d, J = 8Hz, 2H), 7.60(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57(s, 1H), 7.52(t, J = 7.2Hz, 2H), 7.37(m, 2H), 6.71(d, J = 9.2Hz, 2H), 3.45(q, J = 6.8Hz, 4H), 2.63(s, 3H), 1.24(t, J = 7.2Hz, 6H);¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 195.7, 184.0, 150.8, 134.6, 133.4, 132.1, 131.0 129.2, 128.3, 128.0, 127.1, 126.3, 124.7, 1242.3, 121.3, 120.0, 110.9, 110.5, 44.9, 26.6, 13.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₇H₂₆N₂O₂ [M+Na]+ : 410.2, found : x.

화합물 GxF 49 :

IJ-B(20.0 mg, 0.048 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액(1.1 mL)에 4-메톡시페닐 보론산(21.9 mg, 0.14 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(11.1 mg, 0.01 mmol) 및 소듐 카보네이트(25.4 mg, 0.24 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-49로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 49(19.7 mg, 93.4% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-49]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.72(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 7.87(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52(d, J = 6.6Hz, 3H), 7.35(dd, J = 1.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.04(d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.71(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.45(q, J = 8 Hz, 4H), 2.63(s, 3H), 1.23(t, J = 7.2Hz, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 195.7, 183.9, 158.9, 150.7, 133.3, 132.1, 130.7, 129.5, 127.9, 127.0, 126.4, 124.6, 124.0, 121.2, 120.1, 114.7, 110.8, 110.5, 55.7, 44.9, 26.6, 13.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₈H₂₈N₂O₃ [M+Na]+ : 440.2, found : x.

화합물 GxF 50 :

IJ-B(20.0 mg, 0.048 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액(1.1 mL)에 4-다이메틸아미노페닐 보론산(23.8 mg, 0.14 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(11.1 mg, 0.01 mmol) 및 소듐 카보네이트(25.4 mg, 0.24 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-50으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 50(20.2 mg, 93.0% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-50]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.70(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 7.87(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.6Hz, 3H), 7.34(dd, 2.0Hz, 7.6Hz, 1H), 6.87(d, J = 8.8Hz, 2H), 6.70(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.45(q, J = 7.6Hz, 4H), 3.03(s, 6H), 2.62(s, 3H), 1.24(t, J = 6.8Hz, 6H);¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 195.8, 183.0, 150.7, 149.8, 133.3, 132.2, 130.4, 129.1, 127.8, 126.4, 124.6, 123.8, 122.5, 122.0, 120.6, 113.2, 110.6, 110.5, 44.9, 41.0, 26.5, 13.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₉H₃₁N₃O₂ [M+Na]+ : 453.2, found : x.

<GxF 51 ~ 55>

IK-E : 하기 반응식 12와 같이 합성하였으며, 구체적으로, 피리딘(pyridine, 564 μL, 7 mmol) 및 2-브로모-1-[4-(4(트리플루오로메틸)-페닐]에탄-1-온(1.96 mL, 7.35 mmol)이 포함된 DMF(15.0 mL)을 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(372 μL, 3.50 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(2.09 g, 10.5 mmol) 및 소듐 아세테이트(1.72 g, 21.0 mmol)를 첨가하여 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc이 포함된 헥산 1 ~ 15%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IK-E(906 mg, 2.50 mmol, 71.6% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.98(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.42(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76(s, 1H), 7.50(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14(d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.38(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40(t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 183.6, 163.6, 142.9, 140.0, 132.9, 132.6, 129.1, 129.9, 128.9, 128.1, 125.3(3), 125.0, 122.3, 121.9, 121.4, 119.5, 115.6, 106.8, 60.3, 14.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₉H₁₄F₃NO₃ [M+Na]⁺ : 361.1, found : 362.1.

IK-B : IK-E(632 mg, 2.50 mmol)가 포함된 메탄올(20 mL)에 KOH(8.44 g, 150 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 흰색고체의 화합물 IK-A를 수득하였다.

수득한 화합물 IK-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IK-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(630 mg, 7.50 mmol)를 첨가하고 및 NBS(667 mg, 3.75 mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IK-B(664 mg, 1.80 mmol, 72.1% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 181.4, 142.9, 136.6, 132.4, 128.8, 128.3, 126.5, 125.4, 125.0, 124.9, 122.2, 121.3, 116.7, 114.6, 89.9;LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₆H₉BrF₃NO[M+Na]⁺ : 367.0, found : 368.0.

[반응식 12]

화합물 GxF 51 :

IK-B(59.0 mg, 0.16 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(122 mg, 0.64 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(68.0 mg, 0.64 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-51으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 51(62.1 mg, 0.14 mmol, 89.5% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-51]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 10.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (q, J = 8.0 Hz, 5H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 6.2 Hz, 1H);¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 182.8, 143.6, 138.0, 136.7, 132.7, 132.4, 129.2, 129.0, 128.7, 128.4, 127.8, 126.2, 125.8, 125.8, 125.5, 125.4, 125.3(2), 122.1, 117.3, 116.4, 114.9.

화합물 GxF 52 :

IK-B(58.6 mg, 0.16 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(104 mg, 0.64 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(67.5 mg, 0.64 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-52로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 52(58.4 mg, 0.14 mmol, 89.5% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-52]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 10.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H);¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 182.3, 158.5, 144.0, 136.8, 132.4, 132.0, 129.0(2), 126.6, 125.3, 125.2(2), 125.1(2), 124.9, 122.5, 121.5, 118.0, 117.6, 114.5, 114.3, 55.4.

화합물 GxF 53 :

IK-B(53.0 mg, 0.14 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(71.2 mg, 0.57 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(61.0 mg, 0.57 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-53으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 53(53.1 mg, 0.14 mmol, 100% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-53]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 10.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 6.97 (t, J = 6.6 Hz, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 182.5, 143.9, 136.8, 134.2, 132.5, 132.1, 129.1, 129.0, 128.9, 127.8, 126.7, 125.6, 125.3, 125.2, 122.5, 121.7, 118.2, 117.6, 114.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₂H₁₄F₃NO[M+Na]⁺ : 365.1, found : 366.1.

화합물 GxF 54 :

IK-B(56.2 mg, 0.15 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(92.8 mg, 0.61 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(64.7 mg, 0.61 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-54로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 54(65.9 mg, 0.16 mmol, 100% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-54]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (s,1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 197.1, 182.6, 144.0, 143.5, 139.1, 136.7, 136.3, 135.0, 132.6, 132.2, 129.1, 128.9, 128.8, 127.4, 127.2, 126.2, 125.2, 122.4, 122.1, 117.4, 116.6, 114.9, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for [M+Na]⁺ : 395.1, found : 396.4.

화합물 GxF 55 :

IK-B(60.6 mg, 0.16 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(108.6 mg, 0.66 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(69.7 mg, 0.66 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 11시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-55로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 55(59.5 mg, 0.14 mmol, 91% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-55]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 10.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.98 (s, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 181.7, 149.1,143.8, 136.5, 131.9, 131.6, 128.8, 128.6, 128.3, 124.9, 124.8, 124.7, 124.3, 122.2, 121.8, 121.1, 118.4, 117.5, 114.1, 112.5, 40.3; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₄H₁₉F₃N₂O [M+Na]⁺ : 408.1, found : 409.2.

<GxF 56 ~ 60>

IL-E : 하기 반응식 13과 같이 합성하였으며, 구체적으로, 피리딘(564 μL, 7.00 mmol) 및 클로로아세톤(chloroacetone, 585 μL, 7.35 mmol)이 포함된 DMF(15.0 mL)을 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(373 μL, 3.50 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(2.09 g, 10.5 mmol) 및 소듐 아세테이트(1.72 g, 21.0 mmol)를 첨가하여 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc이 포함된 헥산 1 ~ 15%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IL-E(633 mg, 2.73 mmol, 85.0% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.34(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.38(q, J = 9.3 Hz, 1H), 6.95(t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.39(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.60(s, 3H), 1.43(t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 187.6, 164.0, 139.2, 129.1, 127.2, 126.2, 122.7, 119.4, 115.2, 105.8, 60.3, 27.6, 14.9 ; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₃H₁₃NO₃ [M+Na]⁺ : 231.1, found : 232.1.

IL-B : IL-E(633 mg, 2.73 mmol)가 포함된 메탄올(20 mL)에 KOH(6.14 g, 109 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 흰색고체의 화합물 IL-A를 수득하였다.

수득한 화합물 IL-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IL-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(688 mg, 8.19 mmol)를 첨가하고 및 NBS(2.18 g, 12.3 mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IL-B(477 mg, 2.0 mmol, 73.4% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 185.5, 135.4, 127.9, 124.0, 123.8, 121.9, 116.5, 113.9, 88.5, 27.1; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₀H₈BrNO[M+Na]⁺ : 237.0, found :238.0.

[반응식 13]

화합물 GxF 56 :

IL-B(21.7 mg, 0.09 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(69.0 mg, 0.36 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(39.0 mg, 0.36 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-56으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 56(24.4 mg, 0.08 mmol, 89.3% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-56]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 10.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 186.8, 138.4, 135.7, 129.0, 128.1, 127.8, 125.8, 125.8, 125.6, 125.1, 122.8, 122.6, 117.1, 115.5(2), 114.4, 27.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₇H₁₂F₃NO [M+Na]⁺ : 303.1, found : 304.1.

화합물 GxF 57 :

IL-B(25.8 mg, 0.10 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(71.0 mg, 0.43mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(46.0 mg, 0.43 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-57로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 57(19.0 mg, 0.06 mmol, 63.4% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-57]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 197.5, 186.9, 139.9, 135.7, 134.9, 129.1, 127.6, 127.5, 125.3, 122.9, 122.8, 117.5, 115.7, 114.5, 27.7, 27.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₈H₁₅NO₂[M+Na]⁺ : 277. 1, found : 278.1.

화합물 GxF 58 :

IL-B(54.4 mg, 0.23 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(111 mg, 0.91 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(97.0 mg, 0.91 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-58로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 58(66.8 mg, 0.28 mmol, 100% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-58]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 186.2, 135.2, 134.4, 128.5, 128.4, 127.6, 126.2, 124.0, 122.2, 122.0, 117.2, 116.7, 113.7, 27.2; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₆H₁₃NO [M+Na]⁺ : 235.1, found : 236.1.

화합물 GxF 59 :

IL-B(20.3 mg, 0.08 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(52.0 mg, 0.34 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(36.0 mg, 0.34 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-59로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 59(13.3 mg, 0.05 mmol, 62.6% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-59]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 186.4, 158.3, 135.5, 129.0, 128.7, 127.2, 124.0, 122.2, 117.5, 116.8, 114.3, 113.9, 55.5, 27.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₇H₁₅NO₂[M+Na]⁺ : 265.1, found : 266.1.

화합물 GxF 60 :

IL-B(27.5 mg, 0.11 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(76.0 mg, 0.46 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(49.0 mg, 0.46 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 11시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-60으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 60(12.5 mg, 0.04 mmol, 40.8% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-60]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.00 (s, 6H), 2.59 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 186.2, 149.3, 135.5, 128.7, 123.7, 122.8, 122.0, 121.9, 117.7, 117.5, 113.8, 113.0, 40.8, 27.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₈H₁₈N₂O [M+Na]⁺ : 278.1, found : 279.2.

<GxF 61 ~ 65>

IM-E : 하기 반응식 14와 같이 합성하였으며, 구체적으로, 피리딘(564 μL, 7.00 mmol) 및 브로모아세토페논(1.46 g, 7.35 mmol)이 포함된 DMF(15.0 mL)을 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(373 μL, 3.50 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(2.09 g, 10.5 mmol) 및 소듐 아세테이트(1.72 g, 21.0 mmol)를 첨가하여 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc이 포함된 헥산 1 ~ 15%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IM-E(616 mg, 2.10 mmol, 60% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.83(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.71(s, 1H), 7.46(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93(t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.31(t, J = 7.0 Hz, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 184.8, 163.4, 139.5, 139.3, 131.1, 128.7, 128.6, 128.4, 128.0, 127.2, 122.1, 121.2, 119.0, 114.9, 105.9, 59.9, 14.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₈H₁₅NO₃[M+Na]⁺ : 293.1, found : 294.2.

IM-B : IM-E(616 mg, 2.10 mmol)가 포함된 메탄올(20 mL)에 KOH(7.06 g, 126 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 흰색고체의 화합물 IM-A를 수득하였다.

수득한 화합물 IM-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IM-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(529 mg, 6.30 mmol)를 첨가하고 및 NBS(561 mg, 3.15 mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IM-B(590 mg, 1.96 mmol, 93.6% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 10.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.98 (t, J = 7.0 Hz, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 184.0, 140.3, 136.9, 131.3, 129.0, 128.8, 128.5, 127.2, 125.4, 122.3, 117.3, 114.8, 89.9, 47.1, 34.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₅H₁₀BrNO [M+Na]⁺ : 299.0, found : 300.0.

[반응식 14]

화합물 GxF 61 :

IM-B(59.4 mg, 0.19 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(150 mg, 0.79 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(84.0 mg, 0.79 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-61로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 61(33.9 mg, 0.09 mmol, 46.8% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-61]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 10.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (m, J = 6.8 Hz, 2H), 7.67 (m, J = 2.4 Hz,4H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (m, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (m, J = 6.9 Hz, 1H); ¹³C NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 184.5, 140.4, 138.3, 136.1, 131.0, 129.0, 128.8, 128.7, 128.4, 128.2, 128.0, 127.7, 125.7, 125.7, 125.7, 125.6, 125.4, 122.9, 122.4, 117.1, 115.8, 114.4; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₂H₁₄F₃NO [M+Na]⁺ : 365.1, found : 366.1.

화합물 GxF 62 :

IM-B(55.5 mg, 0.18 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(121 mg, 0.74 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(78.7 mg, 0.74 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-62로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 62(50.0 mg, 0.14 mmol, 79.2% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-62]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 10.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H);¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 197.0, 184.3, 143.9, 140.3, 139.4, 136.2, 136.1, 134.6, 130.9, 128.9, 128.8, 128.7, 128.1, 127.2, 127.1, 125.6, 125.3, 122.4, 117.2, 115.9, 114.4, 26.7, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₃H₁₇NO₂ [M+Na]⁺ : 339.1, found :340.2.

화합물 GxF 63 :

IM-B(61.5 mg, 0.21 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(100 mg, 0.82 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(87.0 mg, 0.82 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-63으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 63(56.2 mg, 0.18 mmol, 89.9% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-63]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 10.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.19 (m, 7H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 6.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 6.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 6.6 Hz, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 183.9, 140.3, 135.9, 134.2, 130.4, 128.5, 128.4, 127.8, 127.5, 126.1, 125.0, 124.6, 121.8, 117.2, 117.1, 113.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₁H₁₅NO [M+Na]⁺ : 297.1, found : 298.1.

화합물 GxF 64 :

IM-B(62.0 mg, 0.21 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(129 mg, 0.83 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(88.0 mg, 0.83 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-64로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 64(51.4 mg, 0.15 mmol, 74.7% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-64]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 10.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 184.1, 158.3, 140.7, 136.2, 130.7, 128.9, 128.8, 128.8, 128.1, 127.0, 125.0, 124.7, 121.9, 121.3, 117.5, 117.4, 114.2, 114.0, 55.4; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₂H₁₇NO₂ [M+Na]⁺ : 327.1, found : 328.1.

화합물 GxF 65 :

IM-B(27.5 mg, 0.11 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(149 mg, 0.90 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(95.7 mg, 0.90 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 11시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-65로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 65(67.0 mg, 0.19 mmol, 87% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-65]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 10.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.92 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.99 (s, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 183.9, 149.3, 140.9, 136.2, 130.6, 128.8, 128.7, 128.6, 128.0, 124.7, 124.3, 122.5, 121.8, 121.3, 118.1, 117.7, 113.9, 112.8, 40.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₃H₂₀N₂O [M+Na]⁺ : 340.2, found : 341.2.

<GxF 66 ~ 70>

IN-E : 하기 반응식 15와 같이 합성하였으며, 구체적으로, 피리딘(483 μL, 6.00 mmol) 및 2-브로모-4-메톡시아세토페논(1.44 g, 6.30 mmol)이 포함된 DMF(10.0 mL)을 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(320 μL, 3.00 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(1.79 g, 9.00 mmol) 및 소듐 아세테이트(1.47 g, 18.0 mmol)를 첨가하여 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc이 포함된 헥산 1 ~ 15%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IN-E(467 mg, 1.44 mmol, 48.2%수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.90(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.83(d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.42(q, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.38(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 1.40(t, J = 7.0 Hz, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 183.6, 163.6, 162.2, 139.2, 132.1, 131.0, 128.7, 127.6, 127.0, 122.3, 121.6, 119.0, 114.7, 113.5, 105.7, 60.0, 55.4, 14.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C₁₉H₁₇NO₄ [M+Na]⁺ : 323.1, found : 324.2.

IN-B : IN-E(467 mg, 1.44 mmol)가 포함된 메탄올(10 mL)에 KOH(4.84 g, 86.4 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 흰색고체의 화합물 IN-A를 수득하였다.

수득한 화합물 IN-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IN-A이 포함된 DMF(5.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(363 mg, 4.32 mmol)를 첨가하고 및 NBS(384 mg, 2.16 mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IN-B(350 mg, 1.06 mmol, 73.6% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 184.0, 164.1, 162.2, 139.3, 132.0, 130.9, 128.7, 127.9, 127.1, 122.3, 119.1, 114.8, 113.4, 105.3, 55.4, 51.2.

[반응식 15]

화합물 GxF 66 :

IN-B(50.2 mg, 0.15 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(115 mg, 0.60 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(64.4 mg, 0.60 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-66으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 66(48.2 mg, 0.12 mmol, 80.2% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-66]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.68 (s, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 183.8, 162.1, 138.4, 136.1, 132.8, 131.1, 129.0, 128.4, 128.1, 127.8, 126.9, 125.8(2), 125.6, 125.4, 125.1, 122.6, 117.2, 115.7, 115.6, 114.4, 113.6, 55.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₃H₁₆F₃NO₂ [M+Na]⁺ : 395.1, found : 396.1.

화합물 GxF 67 :

IN-B(21 mg, 0.06 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(42 mg, 0.25 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(27 mg, 0.25 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-67로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 67(22.6 mg, 0.06 mmol, 97.1% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-67]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 197.1, 183.4, 161.8, 139.4, 135.7, 134.4, 132.5, 130.7, 128.7, 127.1, 125.1, 124.7, 122.4, 177.0, 115.5, 114.0, 113.3, 55.3, 26.4; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₄H₁₉NO₃ [M+Na]⁺ : 369.1, found :370.2.

화합물 GxF 68 :

IN-B(20.0 mg, 0.06 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(29.0 mg, 0.24 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(26.0 mg, 0.24 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-68로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 68(21.8 mg, 0.06 mmol, 100% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-68]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 183.5, 161.9, 136.0, 134.7, 133.2, 131.0, 128.8, 127.9, 126.4, 126.6, 124.9, 124.6, 123.9, 122.2, 118.6, 117.5, 117.3, 115.4, 114.0, 113.5, 102.3, 55.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₂H₁₇NO₂[M+Na]⁺ : 327.1, found :328.2.

화합물 GxF 69 :

IN-B(20.8 mg, 0.06 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(38.0 mg, 0.25 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(26.7 mg, 0.25 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-69로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 69(22.6 mg, 0.06 mmol, 100% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-69]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (m, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8 Hz, 4H), 6.93 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 183.7, 162.1, 158.6, 136.2, 133.6, 131.3, 129.3, 129.1, 127.5, 124.9, 124.7, 122.4, 117.8, 117.4, 114.6, 114.2, 113.8, 55.9, 55.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₃H₁₉NO₃ [M+Na]⁺ : 357.14, found : 358.1.

화합물 GxF 70 :

IN-B(20.0 mg, 0.06 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(40.0 mg, 0.24 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(26.0 mg, 0.24 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-70으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 70(23.8 mg, 0.06 mmol, 100% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-70]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (s,1H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.99 (s, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 183.3, 161.8, 149.3, 136.0, 133.5, 131.1, 128.7(2), 124.4, 124.0, 122.9, 117.8, 113.8, 113.5, 113.0, 55.6, 40.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₄H₂₂N₂O₂ [M+Na]⁺ : 370.2, found : 371.2.

<GxF 71 ~ 75>

IO-E : 하기 반응식 16과 같이 합성하였으며, 구체적으로, 피리딘(695 μL, 6.00 mmol) 및 2-브로모-4'-(다이에틸아미노)아세토페논(1.70 mL, 6.3 mmol)이 포함된 DMF(10.0 mL)을 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(320 μL, 3.00 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(1.79 g, 9.00 mmol) 및 소듐 아세테이트(1.47 g, 18.0 mmol)를 첨가하여 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc이 포함된 헥산 1 ~ 15%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IO-E(273 mg, 0.75 mmol, 25.0% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.86 (s,2H), 7.34 (m, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 6H).; ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 186.8, 156.2, 136.0, 134.4, 129.4, 128.8, 127.8, 126.5, 124.8, 124.4, 124.1, 123.0, 122.1, 120.0, 118.5, 117.5, 117.4, 115.4, 114.3, 113.9, 102.5, 27.1, 27.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₂H₂₄N₂O₃ [M+Na]⁺ : 364.2, found : 365.2.

IO-B : IO-E(273 mg, 0.74 mmol)가 포함된 메탄올(10 mL)에 KOH(4.20 g, 74.9 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 흰색고체의 화합물 IO-A를 수득하였다.

수득한 화합물 IO-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IO-A이 포함된 DMF(5.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(189 mg, 2.24 mmol)를 첨가하고 및 NBS(200 mg, 1.12 mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IO-B(187 mg, 0.50 mmol, 67.3% 수율)를 수득 하였다.

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.25 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 6H);¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 181.4, 152.2, 136.6, 135.2, 134.9, 128.6, 126.5, 125.1, 122.6, 122.0, 121.9, 120.5, 117.2, 114.6, 89.7, 46.6, 46.43, 12.8, 12.7.

[반응식 16]

화합물 GxF 71 :

IO-B(24 mg, 0.06 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(49.0 mg, 0.25 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(27.0 mg, 0.25mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-71로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 71(19.0 mg, 0.04 mmol, 72.5% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-71]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (m, 6H), 7.58 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 2.99 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 183.9, 152.2, 136.3, 134.0, 133.7, 133.1, 130.1, 129.3(2), 129.2, 128.2(2), 126.1(2), 125.7,125.6(2), 123.0, 120.3, 117.5, 115.9, 114.6, 46.2, 30.2, 12.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₆H₂₃F₃N₂O [M+Na]⁺ : 436.2, found : 437.2.

화합물 GxF 72 :

IO-B(30.0 mg, 0.08 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(53.0 mg, 0.32 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(34.0 mg, 0.32 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 하기 화학식 1-72로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 72(18.9 mg, 0.04 mmol, 57.5% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-72]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 3.27 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 197.1, 182.1, 150.4, 143.9, 139.3, 136.1, 135.9, 134.5, 134.1, 131.5, 128.7, 128.6, 128.4, 127.7, 127.1, 125.3, 124.6, 122.1, 121.4, 117.1, 115.7, 114.1, 45.8, 29.6, 26.6, 12.3; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₇H₂₆N₂O₂ [M+Na]⁺ : 410.2, found :411.2.

화합물 GxF 73 :

IO-B(30.0 mg, 0.08 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(39.4 mg, 0.32 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(34.0 mg, 0.32 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-73으로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 73(22.2 mg, 0.06 mmol, 75.3% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-73]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.01 (q, J = 4.4 Hz, 4H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 183.5, 151.4, 141.1, 135.6, 134.6, 133.0, 132.7, 128.8, 128.5, 128.3, 128.0, 127.6, 126.4, 126.1, 124.5, 124.1, 122.1, 121.1, 119.3, 117.2, 116.8, 113.6, 45.9, 45.5, 12.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₅H₂₄N₂O [M+Na]⁺ : 368.2, found : 369.2.

화합물 GxF 74 :

IO-B(39.5 mg, 0.10 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(65.0 mg, 0.42 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(45.0 mg, 0.42 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-74로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 74(42.5 mg, 0.10 mmol, 100% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-74]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 182.2, 158.4, 150.4, 136.3, 135.0, 131.8, 129.7, 129.1, 128.9, 128.0, 127.1, 124.7, 124.6, 121.8(2), 117.6, 117.4, 114.4, 114.1, 113.7, 55.5, 46.7, 45.7, 29.9, 12.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₆H₂₆N₂O₂ [M+Na]⁺ : 398.2, found : 399.4.

화합물 GxF 75 :

IO-B(73.0 mg, 0.16 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(109 mg, 0.66 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(70.0 mg, 0.66 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 하기 화학식 1-75로 표시되는 황색 고체의 화합물 GxF 75(257.8 mg, 0.14 mmol, 84.6% 수율)을 수득 하였다.

[화학식 1-75]

NMR 분석결과는 하기와 같다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ 9.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.00 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 197.5, 197.2, 183.5, 151.8, 146.4, 139.7, 135.9, 135.4, 134.7, 133.6, 133.1, 132.7, 129.7, 129.0, 128.9, 128.7, 128.5, 127.4, 125.3, 124.7, 122.7, 119.8, 117.3, 115.7, 114.2, 45.8, 26.8, 12.2; LRMS (ESI) m/z calcd for C₂₇H₂₉N₃O [M+Na]⁺ : 411.2, found : 412.3.

75종의 GxF 물질들의 광물리학적 특성 확인

본 발명에서는 상기 실시예 1에서 합성한 75종의 GxF 물질들에 대한 광물리학적 특성을 관찰하였다.

최종 형광 화합물의 UV 흡수는 UV-VISIBLE 스펙트로포토미터(JASCO V-670, JASCO, INC. 일본)를 이용하여 측정하였으며, 여기 형광 발광파장은 JASCO 형광 스펙트로포토미터(JASCO FP-8200, JASCO, INC. 일본)를 이용하여 측정하였다. 양자 수득률(absolute quantum yield)은 Absolute PL 양자 수득률 측정 시스템(QE-2000, Otsuka Electronics, Japan)에 의해 측정하였다.

(T: Trifluoromethyl, A: Acetyl, H: Hydrogen, T_P:4-trifluoromethylphenyl, C: Methyl, M_P: 4-methoxyphenyl, DE_P: 4-Diethylaminophenyl, M: Methoxy, DM: dimethylamino, L: solution state, S: solid state, λ_A: Absorption maxima,λ_E: Emission maxima,ε: extinction coefficient (x10⁴) in solution state, Φ: quantum yield (%) in solution state, H: HOMO energy level (ev), L: LUMO energy level (ev), gap: energy gap between LUMO 및 HOMO (ev))

상기 표 1에 나타난 바와 같이, GxF 물질들은 발광파장이 416 nm에서 620 nm에 이르는 전 가시광선 영역을 아우르는 것을 확인하였고, 특히 도 7에 나타난 바와 같이 고체상 형광현상을 (solid state fluorescence) 나타낼 수 있다는 것을 확인하였다.

도 8에 나타난 바와 같이, GxF 63 물질의 경우 용액상에서 용매의 유전율 (dielectric constant)변화에 따라 형광 밝기에 영향을 받는다는 것을 확인하였다.

또한, GxF 물질이 고체상태 형광을 나타내는지를 확인한 결과, 도 9에 나타난 바와 같이, 4가지의 서로 다른 GxF 물질들(GxF 1, GxF 3, GxF 5, GxF 11)이 고체상태에서도 전 가시 광선영역을 아우르는 발광 파장을 지니고 있음을 확인하였다.

서로 다른 VOC 노출에 따른 GxF 물질의 고체상에서 형광 변화 관찰

본 발명에서는 GxF 물질들이 VOC에 감응하여 고체상태에서 형광 변화가 일어나는지 확인하기 위해, GxF 15, GxF 40, GxF 65 물질을 필름으로 유리 위에 도포한 다음, 3가지 서로 다른 VOC 증기(ethyl acetate, acetic acid, ethylamine)를 노출시켜 형광 변화를 관찰하였다.

구체적으로, 각 물질들은 20 mg/mL의 농도로 클로로포름(CHCl₃)에 녹인 다음, 슬라이드 글라스를 증류수(Deionized water), 아세톤, 그리고 이소프로판올에 10분 동안 초음파발생장치로 씻겨준 뒤, 20분 가량 UV에 노출시켜 소독한다. 모액을 슬라이드 글라스에 1분동안 1500 rpm으로 스핀코팅을 하여 도포된 필름을 수득한 다음, 3가지 서로 다른 VOC 증기(Ethyl acetate, acetic acid, ethylamine)를 유리 용기 안에 각 5 mL씩 넣고 포화가 되도록 밀폐하고, 유리 용기 뚜껑 내부에 도포된 필름을 부착시키고 1분 동안 VOC 증기가 포화된 유리 용기에 노출시켰다. 1분의 노출 시간이 지난뒤, 각 필름은 JASCO V-670 분광광도계와 JASCO FP-8200 분광형광계로 흡광과 발광 스펙트럼 데이터를 수득하였다.

그 결과, 도 10에 나타난 바와 같이, 세 가지 물질이 세 가지의 서로 다른 VOC에 노출되어 제각각의 형광 현상의 변화가 유도 될 수 있음을 확인하였다.

휘발성 유기 화합물 검출을 위한 형광 센서 어레이 제작

본 발명에서는 화학식 2 내지 화학식 76으로 표시되는 화합물이 패턴화 되어 고정되어 있는 센서 어레이를 제작하였다.

형광 물질들의 균일한 도포를 위하여 필터 페이퍼 상에 왁스 프린팅을 활용하여 어레이 틀을 제작하였으며, 한컴오피스 한글 2010 프로그램을 이용하여 어레이 틀을 디자인한 뒤, HYUNDAI MICRO 정성 여과지(No. 22)위에 xerox ColorQube 8870을 이용하여 왁스로 프린트를 수행하였다. 어레이 틀로 왁스 코팅된 정성 여과지를 약 150℃온도에서 5분동안 열을 가해주었다. 열을 가하기 전의 선 굵기는 0.7 mm이며 열을 가한 후의 선 굵기는 열에 의해 wax가 녹아 1.0 mm가 된다. 그 다음, 제작된 어레이 틀을 1시간 동안 충분히 식혀준 뒤, 10 mM의 DMSO(Dimethyl Sulfoxide) 용매로 제작된 75개의 GxF 물질의 저장액(stock solution)을 왁스로 코팅한 어레이에 스팟팅(spotting) 한 후, GxF 물질들이 도포된 어레이를 드라이오븐에서 10분동안 말려준다.

도 11과 같이, 2.5 cm X 2.5 cm 크기의 형광센서 어레이당 25 가지의 신규 형광체가 들어간 센서 어레이를 제조하였으며, 형광 물질의 발광정도를 UV 상에서 관찰하였다.

VOC 노출에 따른 형광 패턴 변화 관찰

본 발명에서 형광 센서 어레이가 VOC와 반응하여 특정 형광 패턴을 형성 할 수 있는지 여부를 확인하기 위하여 75종의 GxF 물질이 각각 25종씩 도포된 3가지의 형광 센서 어레이를 도 12과 같은 밀폐된 용기 안에 도입하여 VOC에 노출 시켰다. 본 발명에서는 이를 위해 3D 프린팅 기술을 활용하여 자외선 광원의 위치와 스마트폰 카메라의 위치를 조절하여 이상적인 빛 구도를 구현할 수 있는 시스템을 고안하였으며, 이를 도 13에 나타내었다.

구체적으로, 어레이의 색변화 분석을 위하여 스마트폰 카메라로 VOC 노출 전 형광 센서 어레이와 VOC 노출 후 형광 센서 어레이를 촬영한 다음, 두 사진에서 노출 전 형광 센서 내의 75개 형광체의 색과 노출 후 형광 센서 내의 75개 형광체의 색을 추출한 후 해당 색을 RGB, HSV, CIELAB의 색공간으로 나타내었다. 두 색의 차이를 구하기 위해 각 색 공간의 특징에 따른 방법을 사용하였으며, RGB 색공간의 경우, RGB Euclidean distance(도 14의 (3)번 식)를 사용하고, HSV 색공간의 경우 Hue difference(도 14의 (4)번 식)를 사용하였으며, CIELAB 색공간에서는 CIEDE2000(색 차이를 계산하는 산업표준)을 사용하였다.

이를 통해 얻어진 형광 센서 어레이의 색변화 정보를 자동으로 분석할 수 있는 머신 러닝 알고리즘을 개발하여 도 14에 나타난 방법과 같이, RGB, HSV, CIELAB의 색공간안에서의 변화 정보를 분석하였다.

35여개의 휘발성 유기화합인 에탄올(Ethanol), 1-부탄올(1-Butanol), 1-(펜탄올(1-Pentanol), 1-헥산올(1-Hexanol), 3-헥산올(3-Hexanol), 페놀(Phenol), 1-헵탄올(1-Heptanol), 1-데칸올(1-Decanol), 2-데칸올(2-Decanol), 3-데칸올(3-Decanol), 1-도데칸올(1-Dodecanol), 사이클로펜탄올(Cyclopentanol), 사이클로헥산올(Cyclohexanol), 사이클로헵탄올(Cycloheptanol), 벤젠(Benzene), 아세톤(Acetone), 2-옥탄온(2-Octanone), 2-피콜린(2-Picoline), 3-피콜린(3-Picoline), 3-아세틸피리딘(3-Acetylpyridine), 4-아세틸피리딘(4-Acetylpyridine), 2-헵틸아민(2-Heptylamine), 디-엔-프로필아민(Di-n-propylamine), 2-페닐에틸아민(2-Phenylethylamine), 사이클로옥틸아민(Cyclooctylaime), 프로피온산(Propionic acid), 3-브롬프로피온산(3-Bromopropionic acid), 2-메틸부티르산(2-Methylbutyric acid), 포름산(Formic acid), 발레르산(Valeric acid), 트리플루오로 아세트산(Trifluoroacetic acid), 브로모아세트산(Bromoacetic acid), 아세트산(Acetic acid), 트리클로로아세트산(Trichloroacetic acid) 및 2-클로로프로피온산(2-Chloropropionic acid)을 상기 실시예 5에서 제조한 센서 어레이에 5반복 노출시킨 다음, 형광 센서들의 각 변화를 모니터링 한 결과, 도 16에 나타난 바와 같이, 인돌리진 기반 형광 센서 어레이가 35가지의 VOC에 반응하여 제각각의 변화 패턴을 보여준다는 것을 확인하였다.

상기 VOC 노출에 따른 형광 물질들의 패턴 변화를 확인하기 위해 주성분 분석법 (Principa Component A nalysis)을 수행하였다. 주성분 분석법을 통해 75개 형광 물질 색 변화 패턴 중 가장 전체 데이터를 대표할 수 있는 의미있는 2개의 주성분을 추출하였다. 도 17은 2개의 주성분을 2차원 평면에 나타낸 그래프이다. 노출 전/후의 Hue value (색 정보값)을 이용한 PCA의 결과, 각각의 VOC들이 그래프 상에서 시각적으로 구분될 수 있음을 확인하였으며, 카복실산(Carboxylic acid, 58.1%), 알콜(Alcohol, 57.6%), 지방족 아민(Aliphatic amine, 61.9%) 및 방향족 아민(Aromatic amine, 53.4%)으로 판별이 되는 것을 확인하였다 (도 17).

머신 러닝 분석을 통한 VOC 판별

본 발명에서는 상기 결과를 토대로 인공지능을 활용하여 VOC 종류를 더 구분 지어줄 수 있는지 확인하기 위해 형광 센서 어레이의 패턴 변화 정보 중에서 RGB, Hue value, CIEDE2000(색의 밝기와 색의 차이값)를 머신 러닝 알고리즘(machine learning algorithm)에 학습시켜 VOC 판별 정도를 확인하였다.

5가지의 대표 VOC 물질에 대해(Acetic acid, Acetone, Ethylendiamine, Phenol, Toluene) 100반복 실험을 진행하였고 각 VOC 물질 당 100개의 데이터 샘플을 무작위로 학습데이터와 검사데이터로 7:3의 비율로 나누었다. 각 데이터 샘플은 75개의 형광 물질 색 변화 패턴으로 이루어져 있다. 그 결과를 이용하여 통계학적 분류법인 K-Means 및 Random forest 같은 머신러닝 알고리즘을 활용하여 학습데이터로부터 75개 형광 물질 색 변화 패턴을 학습시켰다. 이 때, RGB distance, Hue difference, CIEDE2000 등 3가지의 서로 다른 색변화 특징으로 학습시켜 각 알고리즘 당 3개의 VOC 분류 모델을 만들었다.

그 결과 도 18에 나타난 바와 같이, 학습된 알고리즘이 검사 데이터를 97%의 높은 정확도로 형광 센서 이미지 패턴 변화 분석을 통해 VOC를 정확히 예측해 낼 수 있음을 확인 하였다. 또한 3가지의 색 변화 특징 중 RGB distance와 CIEDE2000 정보가 가장 좋은 성능을 보였다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 형광 화합물:
[화학식 1]

상기 화학식1 에서
R₁은 수소; 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl); 아세틸기; 메톡시기; 또는 다이메틸아민기이고,
R₂는 메틸; 트리플루오로메틸페닐기; 페닐기; 메톡시페닐기; 또는 다이에틸아민페닐기이며,
R₃는 수소; 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl); 또는 아세틸기이다,
단, R₁은 다이에틸아민기이고, R₂는 메틸기이고, R₃는 수소인 경우,
R₁은 트리플루오로메틸기이고, R₂는 트리플루오로메틸페닐기이고, R₃는 트리플루오로메틸기인 경우,
R₁은 수소이고, R₂는 트리플루오로메틸페닐기이고, R₃는 트리플루오로메틸기인 경우,
R₁은 다이에틸아민기이고, R₂는 트리플루오로메틸페닐기이고, R₃는 트리플루오로메틸기인 경우,
R₁은 트리플루오로메틸기이고, R₂는 페닐기이고, R₃는 트리플루오로메틸기인 경우,
R₁은 수소이고, R₂는 메틸기이고, R₃는 수소인 경우,
R₁은 메톡시기이고, R₂는 메틸기이고, R₃는 수소인 경우,
R1은 수소이고, R2는 페닐기이고, R3은 수소인 경우,
R1은 수소이고, R2는 메톡시페닐기이고, R3은 수소인 경우,
R1은 메톡시기이고, R2는 페닐기이고, R3은 수소인 경우,
R1은 메톡시기이고, R2는 메톡시페닐기이고, R3은 수소인 경우는 제외한다.
삭제
제1항에 있어서, 형광 화합물의 발광 파장은 400nm 내지 620nm이며, 액체상 또는 고체상 형광현상(solid state fluorescence)을 나타내는 것을 특징으로 하는 형광 화합물.
(a) 화학식 A의 화합물 및 화학식 B의 화합물을 반응시켜, 화학식 C의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 화학식 C의 화합물과 에틸아크릴레이트(ethyl acrylate), 아세트산나트륨(sodium acetate) 및 구리아세트산 모노수화물(Copper(II) Acetate monohydrate)을 반응시켜 화학식 D의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 상기 화학식 D의 화합물 및 NBS(N-Bromosuccinimide)를 반응시켜 화학식 E의 화합물을 제조하는 단계; 및
(d) 상기 화학식 E의 화합물 및 화학식 F의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하며, 하기 반응식 1로 표시되는 화학식 1의 형광 화합물의 제조방법:
[반응식 1]

상기 R₁은 수소; 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl); 아세틸기; 메톡시기; 또는 다이메틸아민기이고, 상기 R₂는 메틸; 트리플루오로메틸페닐기; 페닐기; 메톡시페닐기; 또는 다이에틸아민페닐기이며, 상기 R₃는 수소; 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl); 또는 아세틸기이다
단, R₁은 다이에틸아민기이고, R₂는 메틸기이고, R₃는 수소인 경우,
R₁은 트리플루오로메틸기이고, R₂는 트리플루오로메틸페닐기이고, R₃는 트리플루오로메틸기인 경우,
R₁은 수소이고, R₂는 트리플루오로메틸페닐기이고, R₃는 트리플루오로메틸기인 경우,
R₁은 다이에틸아민기이고, R₂는 트리플루오로메틸페닐기이고, R₃는 트리플루오로메틸기인 경우,
R₁은 트리플루오로메틸기이고, R₂는 페닐기이고, R₃는 트리플루오로메틸기인 경우,
R₁은 수소이고, R₂는 메틸기이고, R₃는 수소인 경우,
R₁은 메톡시기이고, R₂는 메틸기이고, R₃는 수소인 경우,
R1은 수소이고, R2는 페닐기이고, R3은 수소인 경우,
R1은 수소이고, R2는 메톡시페닐기이고, R3은 수소인 경우,
R1은 메톡시기이고, R2는 페닐기이고, R3은 수소인 경우,
R1은 메톡시기이고, R2는 메톡시페닐기이고, R3은 수소인 경우는 제외한다.
제1항 및 제3항 중 어느 한 항의 형광 화합물을 포함하는 휘발성 유기화합물(Volatile Organic Compounds; VOC) 검출용 조성물.
제1항 및 제3항 중 어느 한 항의 형광 화합물을 포함하는 휘발성 유기화합물 검출용 센서 어레이.
제6항에 있어서, 상기 상기 휘발성 유기화합물은 에탄올(Ethanol), 1-부탄올(1-Butanol), 1-(펜탄올(1-Pentanol), 1-헥산올(1-Hexanol), 3-헥산올(3-Hexanol), 페놀(Phenol), 1-헵탄올(1-Heptanol), 1-데칸올(1-Decanol), 2-데칸올(2-Decanol), 3-데칸올(3-Decanol), 1-도데칸올(1-Dodecanol), 사이클로펜탄올(Cyclopentanol), 사이클로헥산올(Cyclohexanol), 사이클로헵탄올(Cycloheptanol), 벤젠(Benzene), 아세톤(Acetone), 2-옥탄온(2-Octanone), 2-피콜린(2-Picoline), 3-피콜린(3-Picoline), 3-아세틸피리딘(3-Acetylpyridine), 4-아세틸피리딘(4-Acetylpyridine), 2-헵틸아민(2-Heptylamine), 디-엔-프로필아민(Di-n-propylamine), 2-페닐에틸아민(2-Phenylethylamine), 사이클로옥틸아민(Cyclooctylaime), 프로피온산(Propionic acid), 3-브롬프로피온산(3-Bromopropionic acid), 2-메틸부티르산(2-Methylbutyric acid), 포름산(Formic acid), 발레르산(Valeric acid), 트리플루오로 아세트산(Trifluoroacetic acid), 브로모아세트산(Bromoacetic acid), 아세트산(Acetic acid), 트리클로로아세트산(Trichloroacetic acid) 및 2-클로로프로피온산(2-Chloropropionic acid)으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 물질인 것을 특징으로 하는 휘발성 유기화합물 검출용 센서 어레이.
제1항 및 제3항 중 어느 한 항의 형광 화합물을 이용한 휘발성 유기 화합물 검출 방법.
제8항에 있어서, 상기 방법은 (a) 형광 화합물이 고정된 휘발성 유기 화합물 검출용 센서 어레이에 휘발성 물질을 노출시킨 후, 형광 패턴 변화를 측정하는 단계; 및
(b) 상기 패턴 변화를 머신 러닝 알고리즘을 통해 학습시키는 단계;를 포함하는 방법으로 수행되는 것을 특징으로 하는 검출 방법.
제9항에 있어서, 상기 (b) 단계는 패턴의 RGB 거리, 색 정보값(Hue value) 또는 CIEDE2000 정보를 머신 러닝 알고리즘을 통해 학습시키는 것을 특징으로 하는 검출 방법.