KR102560646B1 - 질량 분광분석법으로의 분석을 위한 폴리펩티드 샘플의 실시간 제조를 위한 시스템 및 방법 - Google Patents

질량 분광분석법으로의 분석을 위한 폴리펩티드 샘플의 실시간 제조를 위한 시스템 및 방법 Download PDF

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Abstract

실질적으로 실시간으로 샘플의 분석 수행을 용이하게 하는 시스템 및 방법. 따라서, 종래의 시스템 및 방법에 의해 허용되는 것보다 훨씬 더 신속하게 분석을 수행하고 원하는 결과를 획득할 수 있다.

Description

질량 분광분석법으로의 분석을 위한 폴리펩티드 샘플의 실시간 제조를 위한 시스템 및 방법
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 "샘플의 실시간 분석을 수행하기 위한 시스템 및 방법(Systems and Methods for Performing a Real-Time Assay of a Sample)"이라는 명칭으로 2017년 8월 1일 출원된 미국 가특허출원 제62/539,803호의 우선권 이익을 주장하며, 위의 가특허출원의 전체 개시 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
[기술분야]
본 개시는 일반적으로 분석법, 더욱 구체적으로는 샘플의 실시간 분석을 수행하기 위한 분석법에 관한 것이다.
[서열 목록]
본 출원은 전자적 형식의 서열 목록과 함께 출원 중이다. 서열 목록은 파일명 "51800_Seqlisting.txt"로서 제공되며, 2018년 7월 31일자로 생성되었고 크기는 263,964바이트이다. 서열 목록의 전자적 형식에서의 정보는 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
분석은 일반적으로 분석물, 예컨대 약물, 생화학 물질, 또는 세포의 한 가지 이상의 특성을 정량화하기 위하여 수행된다. 이러한 분석의 예는 다중 특성 방법(multi-attribute method, MAM) 분석으로, 이는 샘플의, 제품 품질 목표 사항(Quality Target Product Profile, QTPP)에 의해 확인된 주요 품질 특성(Critical Quality Attributes, CQA)을 검출하고 정량화할 수 있다(Development of a quantitative mass spectrometry multi-attribute method for characterization, quality control testing and disposition of biologics. Rogers RS, Nightlinger NS, Livingston B, Campbell P, Bailey R, Balland A. MAbs. 2015; 7(5): 881-90). MAM 분석은 예를 들어, 거대 분자 방출 검사(Large Molecule Release Testing, LMRT) 실험실에서 수행되는 수동으로 작동되는 공정이다. MAM은 다음의 세 단계를 포함하는, 액체 크로마토그래피(LC) - 질량 분광분석법(MS) 기반의 펩티드 매핑 방법이다: (1) 샘플 준비(예컨대 폴리펩티드 변성, 환원, 알킬화, 및 소화); (2) LC에 의한 소화된 폴리펩티드의 분리 및 MS에 의한 검출; 및 (3) 목표로 한 CQA에 대한 데이터 분석 및 기준 표준물질과 비교하여 새로운 신호(즉, 피크)의 검출.
CQA는 특정 값 또는 범위 값 내에 존재하는 화학적, 물리적, 또는 생물학적 특성이다. 예를 들어, 거대 폴리펩티드 치료 분자의 경우, 아미노산(폴리펩티드의 빌딩 블록)의 물리적 특성 및 변경은 제조 중 및 제조 후뿐만 아니라, 약물 개발 중에도 모니터링되는 중요한 CQA이다. 전체 또는 부분 폴리펩티드의 피크 크기와 피크 형상의 변화를 추적하는 통상적인 분석법과 달리, MAM은 아미노산 수준에서 특정 CQA를 검출한다.
그러나 MAM은 개발, 제조, 및 (예컨대, 안정성을 평가하는) 저장하는 동안 폴리펩티드 치료 분자의 CQA의 평가에 있어서 중요한 발전이지만, 분석은 비용을 증가시키고 개발 및 약물 방출을 지연시키는 시간인 샘플 준비에서 최종 분석에 이르기까지 7일 내지 10일을 소요할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드 치료제는 관습적으로 표적 폴리펩티드를 발현하는 배양된 세포에 의해 생산된다. 이러한 생산 시스템은 CQA의 MAM 분석을 기다리는 동안 용이하게 "유지"되지 않으므로, 시간, 재료 및 인력 낭비와 같은 사양을 충족하지 않는 CQA의 표적 폴리펩티드를 생산하는 세포를 초래한다. 나아가, 7일 내지 10일의 지연은 약물을 개발하는 동안, 예를 들어, 배양 조건을 최적화할 때, 누적되어, 중요하고 새로운 폴리펩티드 약제를 환자에게 전달하는 것을 방해한다. 따라서, MAM을 사용하여 CQA 분석을 용이하게 하기 위하여 효율적이고 더 신속한 방법이 필요하다.
본 개시의 일 양태는 실시간 분석을 수행하는 방법을 제공한다. 방법은 다음 단계를 포함한다: (a) 폴리펩티드를 함유하는 생성물의 샘플을 제1 지지 코일(holding coil)을 통해 폴리펩티드 결합 컬럼으로 이동시키는 단계; (b) 샘플의 폴리펩티드를 폴리펩티드 결합 컬럼에 결합시켜, 샘플의 폴리펩티드를 샘플의 나머지로부터 분리하는 단계; (c) 제1 지지 코일을 통해, 완충제 공급원으로부터 용리 완충액을 폴리펩티드 결합 컬럼으로 이동시켜, 폴리펩티드 결합 컬럼의 하류의 제2 지지 코일을 통해, 폴리펩티드 결합 컬럼에 결합된 폴리펩티드를 용리시키고, 용리 완충액 및 용리된 폴리펩티드를 포함하는 용리/폴리펩티드 혼합물을 제2 지지 코일로 이동시키는 단계; (d) 용리/폴리펩티드 혼합물을 제2 지지 코일로부터 반응 챔버로 이동시키는 단계; (e) 용리/폴리펩티드 혼합물의 폴리펩티드를 반응 챔버에서 인큐베이션하여 변성된 폴리펩티드를 생성하는 단계; (f) (e) 후에 제1 지지 코일을 통해 이황화 결합 가교를 절단하는 환원 시약을 반응 챔버로 이동시키는 단계; (g) 변성된 폴리펩티드를 환원 시약과 반응 챔버에서 인큐베이션하여 변성 및 환원된 폴리펩티드를 생성하는 단계; (h) (g) 후에 술프하이드릴을 알킬화하는 알킬화 시약을 반응 챔버로 이동시키는 단계; (i) 변성 및 환원된 폴리펩티드를 알킬화 시약과 반응 챔버에서 인큐베이션하여 변성 및 환원된 폴리펩티드를 알킬화하는 단계; (j) 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드, 용리 완충액, 환원 시약, 및 알킬화 시약을 제1 지지 코일을 통해 반응 챔버로부터 단백질 가수분해 완충제로 평형화된 탈염 컬럼으로 이동시키는 단계; (k) 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드를 탈염 컬럼에 적용하여, 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드를 환원 시약 및 알킬화 시약으로부터 분리하여 탈염된 폴리펩티드를 생성하는 단계; (l) 탈염된 폴리펩티드를 탈염 컬럼 하류의 단백질 가수분해 효소 컬럼으로 이동시키는 단계; (m) 제3 폴리펩티드 컬럼에서 탈염된 폴리펩티드를 소화시켜, 소화된 폴리펩티드를 생성하는 단계; 및 (n) 소화된 폴리펩티드를 소화된 폴리펩티드 분석을 위한 분석 장치로 이동시키는 단계.
본 개시의 또 다른 양태는 다중 포트 밸브, 다중 포트 밸브 상류의 제1 지지 코일, 다중 포트 밸브의 제1 포트에 유동적으로 연결된, 다중 포트 밸브의 제1 포트 하류의 폴리펩티드 결합 컬럼, 폴리펩티드 결합 컬럼에 유동적으로 연결된, 폴리펩티드 결합 컬럼 하류의 제2 지지 코일, 다중 포트 밸브의 제2 및 제3 포트에 유동적으로 연결된, 다중 포트 밸브의 제2 및 제3 포트 하류의 반응 챔버, 다중 포트 밸브의 제4 포트에 유동적으로 연결된, 다중 포트 밸브의 제4 포트 하류의 탈염 컬럼, 및 탈염 컬럼 하류의 단백질 가수분해 효소 컬럼을 포함하는 폐쇄 시스템을 이용하는, 실시간 분석을 수행하는 방법을 제공한다. 방법은 다음 단계를 포함한다: (a) 폐쇄 시스템에 통신으로 연결된 제어기를 통해 폴리펩티드를 함유하는 생성물의 샘플을 제1 지지 코일로 이동시키는 단계; (b) 제어기를 통해, 제1 지지 코일이 다중 포트 밸브의 제1 포트를 통해 폴리펩티드 결합 컬럼에 연결되는 제1 위치로 다중 포트 밸브를 위치시켜, 샘플이 제1 컬럼으로 흘러 샘플의 폴리펩티드가 폴리펩티드 결합 컬럼에 결합하는 단계; (c) 다중 포트 밸브가 제1 위치에 있을 때, 제어기를 통해, 용리 완충액 공급원으로부터 용리 완충액을 폴리펩티드 결합 컬럼을 통해 제2 지지 코일로 이동시켜, 용리 완충액이 폴리펩티드 결합 컬럼에 결합된 실질적으로 모든 폴리펩티드를 용리시키는 단계; (d) 제어기를 통해, 제2 지지 코일이 다중 포트 밸브의 제2 포트를 통해 반응 챔버에 연결되는 제2 위치로 다중 포트 밸브를 이동시키는 단계; (e) 다중 포트 밸브가 제2 위치에 있을 때, 제어기를 통해, 용리 완충액 및 용리된 폴리펩티드를 포함하는 용리/폴리펩티드 혼합물을 반응 챔버로 이동시켜, 용리/폴리펩티드 혼합물의 폴리펩티드가 변성되는 단계; (f) 제어기를 통해, 제1 지지 코일이 다중 포트 밸브의 제3 포트를 통해 반응 챔버에 연결되는 제3 위치로 다중 포트 밸브를 이동시키는 단계; (g) (f) 후에, 제어기를 통해 이황화 결합 가교를 절단하는 환원 시약을 제1 지지 코일로 이동시키고, 제어기를 통해 환원 시약을 다중 포트 밸브의 제3 포트를 통해 제1 지지 코일로부터 반응 챔버로 이동시켜, 변성된 폴리펩티드를 환원시키는 단계; (h) (g) 후에, 제어기를 통해 술프하이드릴 기를 알킬화하는 알킬화 시약을 제1 지지 코일로 이동시키고, 제어기를 통해 알킬화제를 제3 포트를 통해 제1 지지 코일로부터 반응 챔버로 이동시켜, 변성 및 환원된 폴리펩티드를 알킬화하는 단계; (i) 제어기를 통해 알킬화된 폴리펩티드, 용리 완충액, 환원 시약, 및 알킬화 시약을 제3 포트를 통해 반응 챔버로부터 제1 지지 코일로 이동시키는 단계; (j) 제어기를 통해 제1 지지 코일이 다중 포트 밸브의 제4 포트를 통해 탈염 컬럼으로 연결되는 제4 위치로 다중 포트 밸브를 이동시키고, 다중 포트 밸브가 제4 위치에 있을 때, 알킬화된 폴리펩티드, 용리 완충액, 환원 시약, 및 알킬화 시약을 제1 지지 코일로부터 탈염 컬럼으로 이동시켜, 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드가 탈염 컬럼에 적용되어, 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드를 환원 시약 및 알킬화 시약으로부터 분리하여, 탈염된 폴리펩티드를 생성하는 단계; (k) 제어기를 통해 탈염된 폴리펩티드를 단백질 가수분해 효소 컬럼으로 이동시켜, 탈염된 폴리펩티드가 소화되는 단계; 및 (l) 제어기를 통해 소화된 폴리펩티드를 분석 장치로 전달하여, 소화된 폴리펩티드가 분석되는 단계.
본 개시의 또 다른 양태는 온라인, 실시간 분석을 수행하기 위한 폐쇄 시스템을 제공한다. 시스템은 다음을 포함한다: 폴리펩티드를 함유하는 생성물의 샘플을 수용하도록 유동적으로 배열된 제1 지지 코일; 제1 지지 코일에 유동적으로 연결되고 제1 지지 코일 하류에 위치된 다중 포트 밸브; 다중 포트 밸브에 유동적으로 연결되고 다중 포트 밸브의 제1 포트를 통해 제1 지지 코일로부터 샘플을 수용하도록 배열된 폴리펩티드 결합 컬럼으로, 샘플로부터 폴리펩티드를 결합하도록 구성된 폴리펩티드 결합 컬럼; 용리 완충액이 폴리펩티드 결합 컬럼으로부터 실질적으로 모든 폴리펩티드를 용리시키도록, 다중 포트 밸브에 유동적으로 연결되고 폴리펩티드 결합 컬럼의 하류에 위치된 제2 지지 코일에 용리 완충액을 공급하도록 배열된 완충제 공급원; 다중 포트 밸브의 제2 포트를 통해 폴리펩티드 결합 컬럼으로부터 용리 완충액 및 용리된 폴리펩티드를 포함하는 혼합물을 수용하도록, 다중 포트 밸브에 유동적으로 연결되고 폴리펩티드 결합 컬럼의 하류에 배열된 반응 챔버로서, 혼합물의 폴리펩티드는 반응 챔버에서 변성되고, 반응 챔버는 제1 지지 코일 및 다중 포트 밸브의 제3 포트를 통해 이황화 결합 가교를 절단하는 환원 시약을 수용하도록 배열되며, 환원 시약은 변성된 폴리펩티드를 환원시키고, 반응 챔버는 제1 지지 코일 및 다중 포트 밸브의 제3 포트를 통해 술프하이드릴을 알킬화하는 알킬화 시약을 수용하도록 추가 배열되며, 알킬화 시약은 변성 및 환원된 폴리펩티드를 반응 챔버에서 알킬화하는 것인, 반응 챔버; 다중 포트 밸브에 유동적으로 연결되고 반응 챔버로부터 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드, 용리 완충액, 및 알킬화 시약을 수용하도록 배열된 탈염 컬럼으로, 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드를 용리 완충액, 환원 시약, 및 알킬화 시약으로부터 분리하도록 구성된 탈염 컬럼; 및 탈염 컬럼으로부터 분리된 폴리펩티드를 수득하도록 제2 폴리펩티드 컬럼에 유동적으로 연결되고 제2 폴리펩티드 컬럼 하류에 배열된 단백질 가수분해 효소 컬럼으로, 탈염된 폴리펩티드를 소화하도록 구성된 단백질 가수분해 효소 컬럼.
본 개시의 또 다른 양태는 실시간 분석을 수행하기 위한 폐쇄 시스템을 제공한다. 시스템은 다중 포트 밸브; 다중 포트 밸브 상류의 제1 지지 코일; 다중 포트 밸브의 제1 포트에 유동적으로 연결된, 다중 포트 밸브의 제1 포트 하류의 폴리펩티드 결합 컬럼; 폴리펩티드 결합 컬럼에 유동적으로 연결된, 폴리펩티드 결합 컬럼 하류의 제2 지지 코일; 다중 포트 밸브의 제2 및 제3 포트에 유동적으로 연결된, 다중 포트 밸브의 제2 및 제3 포트 하류의 반응 챔버; 다중 포트 밸브의 제4 포트에 유동적으로 연결된, 다중 포트 밸브의 제4 포트 하류의 탈염 컬럼; 탈염 컬럼 하류의 단백질 가수분해 효소 컬럼; 및 다중 포트 밸브에 통신으로 연결된 제어기를 포함한다. 제어기는 메모리, 프로세서, 및 메모리에 저장되고 프로세서에 의해 실행 가능한 로직을 포함하여 다음을 수행한다: (a) 폴리펩티드를 함유하는 생성물의 샘플을 제1 지지 코일로 이동시킨다; (b) 제1 지지 코일이 다중 포트 밸브의 제1 포트를 통해 폴리펩티드 결합 컬럼에 연결되는 제1 위치로 다중 포트 밸브를 위치시켜, 샘플이 제1 컬럼으로 흘러 샘플의 폴리펩티드가 폴리펩티드 결합 컬럼에 결합하게 한다; (c) 다중 포트 밸브가 제1 위치에 있을 때 용리 완충액 공급원으로부터 용리 완충액을 폴리펩티드 결합 컬럼을 통해 제2 지지 코일로 이동시켜, 용리 완충액이 폴리펩티드 결합 컬럼에 결합된 실질적으로 모든 폴리펩티드를 용리시키게 한다; (d) 제2 지지 코일이 다중 포트 밸브의 제2 포트를 통해 반응 챔버에 연결되는 제2 위치로 다중 포트 밸브를 이동시킨다; (e) 다중 포트 밸브가 제2 위치에 있을 때 용리 완충액 및 용리된 폴리펩티드를 포함하는 용리/폴리펩티드 혼합물을 반응 챔버로 이동시켜, 용리/폴리펩티드 혼합물의 폴리펩티드가 변성되게 한다; (f) 제1 지지 코일이 다중 포트 밸브의 제3 포트를 통해 반응 챔버에 연결되는 제3 위치로 다중 포트 밸브를 이동시킨다; (g) (f) 후에, 이황화 결합을 절단하는 환원 시약을 제1 지지 코일로 이동시키고, 환원 시약을 다중 포트 밸브의 제3 포트를 통해 제1 지지 코일로부터 반응 챔버로 이동시켜, 변성된 폴리펩티드를 환원시킨다; (h) (g) 후에, 술프하이드릴을 알킬화하는 알킬화 시약을 제1 지지 코일로 이동시키고, 알킬화제를 제3 포트를 통해 제1 지지 코일로부터 반응 챔버로 이동시켜, 변성 및 환원된 폴리펩티드를 알킬화한다; (i) 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드, 용리 완충액, 환원 시약, 및 알킬화 시약을 제3 포트를 통해 반응 챔버로부터 제1 지지 코일로 이동시킨다; (j) 제1 지지 코일이 다중 포트 밸브의 제4 포트를 통해 탈염 컬럼으로 연결되는 제4 위치로 다중 포트 밸브를 이동시키고, 다중 포트 밸브가 제4 위치에 있을 때, 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드, 용리 완충액, 환원 시약, 및 알킬화 시약을 제1 지지 코일로부터 탈염 컬럼으로 이동시켜, 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드가 탈염되게 한다; (k) 탈염된 폴리펩티드를 단백질 가수분해 효소 컬럼으로 이동시켜, 탈염된 폴리펩티드가 소화되게 한다; (l) 소화된 폴리펩티드를 글리칸 분석 장치로 전달하여, 소화된 폴리펩티드가 분리 및 정량화되게 한다.
도 1은 본 개시의 교시에 따라 조립된 온라인, 실시간 분석을 수행하기 위한 시스템의 개략도이다.
도 2는 도 1에 도시된 시스템의 제어기의 개략도이다.
도 3a와 도 3b는 40일의 생산 운행을 하는 동안 도 1의 시스템의 효율성을 모니터링하는 연구의 결과를 도시한 그래프이다.
도 3c는 8일의 기간 동안 도 3b의 결과의 스냅 사진을 도시한 그래프이다.
본 개시는 CQA의 모니터링 및 제어를 실시간으로 가능하게 하는 실시간 분석 및 방법을 제공하여, 원하는 최종 폴리펩티드 생성물이 생산될 수 있다. 개시된 분석 및 방법은 7일 내지 10일의 전형적인, 수동 조작되는, 오프라인 측정 결과 대신 수 시간(예컨대, 2시간 내지 3시간) 이내에 결과를 이용할 수 있도록 MAM 결과 회송 시간을 촉진할 수 있다. 따라서, 개시된 분석 및 방법은 대략 54배 내지 120배로 회송 시간을 개선한다. 이러한 "신속한(on-the-fly)"(실시간) 결과는 예를 들어, 생산 변수를 조정하여 적절한 CQA를 갖는 생성물을 효율적으로(온라인으로) 제조할 수 있게 한다.
도 1은 본 개시의 교시에 따라 조립된 시스템(100)의 개략도를 도시한 것이다. 실험실(예컨대, 거대 분자 방출 검사 실험실)에 위치될 수 있는 시스템(100)은 아래에서 더욱 상세히 기술되는 바와 같이, 폴리펩티드를 함유하는 생성물의 샘플의 분석을 자동으로 또는 실질적으로 자동으로 수행하기 위한 폐쇄 시스템이다. 시스템(100)을 사용하여 이 공정을 자동화(또는 실질적으로 자동화)함으로써, 분석이 실시간으로(또는 실질적으로 실시간으로) 수행될 수 있어, 종래의 공지된, 수동 조작되는 MAM 분석에 의해 전형적으로 요구되는 7일 내지 10일에 비해 상당한 개선인 수 시간(예컨대, 2시간 내지 3시간) 내에 전체 공정이 수행될 수 있고, 원하는 결과가 획득될 수 있다. 나아가, 시스템(100)을 이용하는 공정의 폐쇄 속성은 멸균 조건을 유지한다.
이 버전에서, 폴리펩티드는 아래에서 추가로 논의되는 치료적 폴리펩티드일 수 있다.
도 1에 도시된 시스템(100)은 일반적으로 다중 포트 밸브(104), 제1 지지 코일(108), 제1 컬럼(112), 제2 지지 코일(116), 반응 챔버(120), 제2 컬럼(124), 제3 컬럼(128), 및 제어기(132)를 포함한다. 도 1에 도시된 버전에서, 시스템(100)은 용기(136), 펌프(140), 제1 폐기물 챔버(144), 제2 폐기물 챔버(148), 제3 폐기물 챔버(152), 및 폴리펩티드를 분석하는 분석 장치(156)도 포함한다. 그러나 다른 버전에서는, 시스템(100)은 이러한 구성요소 중 1종 이상을 포함하지 않을 수 있다. 예로서, 시스템(100)은 용기(136) 및/또는 분석 장치(156)를 포함하지 않을 수 있다. 여하튼, 아래에서 더욱 상세히 기술되는 바와 같이, 원하는 경우 시스템(100)의 구성요소들 사이에서 유체 연통을 용이하게 하기 위하여 일반적으로 통상적인 배관 설비는 시스템(100)의 각 구성요소들 사이에서 연장된다. 다중 포트 밸브(104)는 일반적으로 시스템(100)의 다양한 구성요소들 사이에서 유체 연통을 제어하도록 구성된다. 이 버전에서, 다중 포트 밸브(104)는 12개의 위성 포트와 중앙 공유 포트 밸브이다. 즉, 다중 포트 밸브(104)는 중앙 포트(160) 및, 중앙 포트(160)에 선택적 유동적으로 연결되는 12개의 위성 포트(164~175)를 갖는다. 다중 포트 밸브(104)는 각각 중앙 포트(160)를 12개의 상이한 위성 포트(164~175)와 유동적으로 연결하는 12개의 상이한 위치 사이에서 이동 가능하다(이들 일부는 도 1의 시스템(100)의 작동에서 사용되지 않는다). 다른 버전에서, 다중 포트 밸브(104)는 정도의 차는 있어도 위성 포트를 포함할 수 있거나, 상이한 유형의 밸브일 수 있거나, 또는 (각각 하나 이상의 포트를 갖는) 1개 이상의 상이한 밸브로 교체될 수 있다. 예로서, 다중 포트 밸브(104)는 제어기(132)에 개별적으로 연결되며 제어기(132)에 의해 제어되는 복수 개의 단일 포트 밸브로 교체될 수 있으며, 단일 포트 밸브 각각은 위성 포트(164~175) 중 하나를 효과적으로 교체한다.
용기(136)는 일반적으로 분석되는 폴리펩티드를 함유하는 생성물을 수용 또는 저장하도록 구성된다. 이 버전의 용기(136)는 생성물을 수용 또는 저장하는 생물반응기 형태를 취한다. 그러나 다른 버전에서, 용기(136)는 그 대신 세포 배양 용기, 예컨대, 플라스크, 플레이트 등의 형태를 취할 수 있다. 용기(136)는 배관 설비의 도관(180)을 통해 밸브(104)의 위성 포트(164)에 유동적으로 연결되어, 원하는 경우 밸브(104)가 용기(136)로부터 용기(136)에 함유된 생성물의 샘플을 수득할 수 있다.
제1 지지 코일(108)은 밸브(104)의 상류에 위치되며, 배관 설비의 도관(184)을 통해 밸브(104)의 중앙 포트(160)에 유동적으로 연결된다. 따라서, 제1 지지 코일(108)은, 밸브(104)가 중앙 포트(160)가 위성 포트(164)에 유동적으로 연결되는 제1 위치에 있을 때 밸브(104)를 통해 용기(136)로부터의 생성물의 샘플을 수용하도록 배열된다.
제1 컬럼(112)은 밸브(104)의 하류에 위치되며 배관 설비의 도관(188)을 통해 밸브(104)의 위성 포트(165)에 유동적으로 연결된다. 따라서, 제1 컬럼(112)은 밸브(104)가 중앙 포트(160)가 위성 포트(165)에 유동적으로 연결되는 제2 위치에 있을 때 밸브(104)를 통해 제1 지지 코일(108)로부터 샘플을 수용하도록 배열된다. 제1 컬럼(112)이 샘플을 수용할 때, 제1 컬럼(112)은 샘플이 그 사이를 흐를 때 샘플로부터 폴리펩티드를 결합하도록 구성된다. 이러한 방식으로, 제1 컬럼(112)은 샘플의 나머지로부터 샘플의 폴리펩티드를 분리하고, 샘플의 나머지는 제2 지지 코일(116)을 통해 제1 폐기물 챔버(144)로 전달될 수 있다.
본 명세서에서 폴리펩티드 결합 컬럼으로도 지칭될 수 있는 제1 컬럼(112)은 단백질 A 컬럼, 단백질 G 컬럼, 단백질 A/G 컬럼, 단백질 L 컬럼, 아미노산 컬럼, 아비딘 컬럼, 스트렙타비딘 컬럼, 탄수화물 결합 컬럼, 탄수화물 컬럼, 글루타티온 컬럼, 헤파린 컬럼, 소수성 상호작용 컬럼, 면역친화도 컬럼, 뉴클레오티드/보조효소 컬럼, 특별 컬럼, 및 고정화된 금속 친화도 크로마토그래피(IMAC) 컬럼으로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 서브클래스 1, 2, 또는 4의 인간 IgG, IgM, IgA, 또는 IgE(그리고 인간 VH3 패밀리의 인간 Fc 부분 및/또는 Fab 영역을 포함하는)인 폴리펩티드의 경우, 단백질 A 컬럼이 유용하다. 단백질 G 컬럼은 서브클래스 1 내지 4의 인간 IgG를 정제하는 데 사용될 수 있다. 또한, 재조합 융합 단백질 A/G 컬럼은 이 융합 단백질이 단백질 A 및 단백질 G 결합 자리를 제공하므로 이러한 클래스의 인간 항체 전부를 정제하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 단백질 A/G 융합 단백질은 인간 IgG, IgA, IgE, 및 IgM을 정제하는 데 사용될 수 있다. 나아가, 단백질 L 컬럼은 표적 항체가 적절한 카파(κ) 서브타입 경쇄(즉, VκI, VκIII 및 VκIV 서브타입)을 가진다면 인간 IgG, IgM, IgA, IgE 및 IgD를 정제하는 데 사용될 수 있다. 또한, 단백질 L 컬럼은 단백질 L이 항체의 가변(V) 쇄와 결합하므로 또한 적절한 κ 쇄 서브타입을 갖는 Fab 및 scFv 단편을 정제하는 데 사용될 수 있다.
펌프(140)는 제1 지지 코일(108)의 상류에 위치되고 배관 설비의 도관(192)을 통해 제1 지지 코일(108)에 유동적으로 연결된다. 이 버전에서 펌프(140)는 제1 완충제 공급원(196)과 제2 완충제 공급원(200) 둘 다에 유동적으로 연결되는 시린지 펌프의 형태를 취한다. 이 버전에서, 제1 완충제 공급원(196)은 용리 완충액(204)(예컨대 단백질 A에 결합된 항체의 경우 산성 완충제; 또는 단백질 G에 결합된 항체의 경우, 강산성(pH 3 이하) 완충제; 당업자는 결합된 항체에 적절한 용리 완충제를 최적화하고 선택할 수 있다)을 펌프(140)(및, 궁극적으로, 제1 지지 코일(108))에 공급할 수 있는 용리 완충제 공급원이고, 제2 완충제 공급원(200)은 변성 시약(208)을 펌프(140)(및, 궁극적으로, 제1 지지 코일(108))에 공급할 수 있는 (4차, 3차, 또는 2차 폴리펩티드 구조를 방해하는 변성제를 함유하는) 변성 완충제 공급원이다. 다른 버전에서, 펌프(140)는 상이한 유형의 펌프일 수 있고/있거나 상이한 펌프(140)가 각각의 완충제 공급원(196, 200)을 위하여 사용될 수 있다.
일부 버전에서, 변성 시약은 변성 세제 또는 카오트로프일 수 있거나 변성 세제 또는 카오트로프를 포함할 수 있다. 변성 시약이 변성 세제이거나 변성 세제를 포함하는 버전에서, 변성 세제는 바람직하게는 황산도데실 나트륨(SDS), 콜산 나트륨, 데옥시콜산 나트륨, 글리코콜산 나트륨, 타우로콜산 나트륨, 타우로데옥시콜산 나트륨, N-라우로일사르코신, 황산도데실 리튬, 브롬화 헥사데실트리메틸 암모늄(CTAB) 및 브롬화 트리메틸(테트라데실) 암모늄(TTAB)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 변성 세제는 SDS이다. 변성 세제가 카오트로프이거나 카오트로프를 포함하는 버전에서, 카오트로프는 바람직하게는 요소, n-부탄올, 에탄올, 염화 구아니디늄, 과염소산 리튬, 아세트산 리튬, 염화 마그네슘, 페놀, 2-프로판올, 및 티오우레아로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 변성 시약은 변성 시약이 반응 챔버(120)로 전달될 때 반응 챔버(120)에서 온도가 유지되지 않는 경우 사전 결정된 온도(예컨대, 약 22℃ 내지 약 120℃에 도달하기에 적합한 온도를 갖는 가열된 유체일 수 있거나 가열된 유체를 포함할 수 있다.
밸브(212)는 펌프(140)와 제1 및 제2 완충제 공급원(196, 200) 사이에 위치되어 펌프(140)를 한 번에 완충제 공급원(196, 200) 중 하나에만 선택적으로 유동적으로 연결한다. 더욱 구체적으로, 밸브(212)는 펌프(140)가 제1 완충제 공급원(196)에 유동적으로 연결되고 펌프(140)가 제2 완충제 공급원(200)으로부터 유동적으로 분리되는 제1 위치와 펌프(140)가 제2 완충제 공급원(200)에 유동적으로 연결되고 펌프(140)가 제1 완충제 공급원(196)으로부터 유동적으로 분리되는 제2 위치 사이에서 이동 가능하다. 즉, 펌프(140)는 밸브(212)의 위치에 따라 선택적으로 제1 완충제 공급원(196) 또는 제2 완충제 공급원(200)에 유동적으로 연결된다.
위에 언급된 바와 같이, 이 버전에서 펌프(140)는 시린지 펌프이다. 시린지 펌프(140)는 일반적으로 완충제 공급원(196, 200) 중 하나로부터 완충제를 수득하고 그 완충제를 제1 지지 코일(108)로 배출하도록 구성된다. 밸브(212)가 제1 위치에 있을 때, 펌프(140)는 제1 완충제 공급원(196)으로부터 용리 완충액(204)을 수득할 수 있고(즉, 빨아들일 수 있고), 원하는 경우, 그 용리 완충액(204)을 제1 지지 코일(108)로 배출(예컨대, 방출)할 수 있다. 역으로, 밸브(212)가 제2 위치에 있을 때, 펌프(140)는 제2 완충제 공급원(200)으로부터 변성 시약(208)을 수득할 수 있고(즉, 빨아들일 수 있고), 원하는 경우, 그 변성 시약(208)을 제1 지지 코일(108)로 배출(예컨대, 방출)할 수 있다.
제2 지지 코일(116)은 밸브(104), 제1 지지 코일(108), 및 제1 컬럼(112)의 하류에 위치된다. 제2 지지 코일(116)은 배관 설비의 도관(216, 220)을 통해 밸브(104)의 위성 포트(166)에 선택적으로 유동적으로 연결된다. 또한, 제2 지지 코일(116)은 도관(220)과 도관(224)을 통해 제1 컬럼(112)에 선택적으로 유동적으로 연결된다. 삼방향 밸브(228)는 아래에서 더욱 상세하게 기술되는 바와 같이, 원하는 유체 흐름을 생성하기 위하여 도관(216, 220, 224) 사이에 배열되어 선택적인 연결을 용이하게 한다.
따라서, 제2 지지 코일(116)은 밸브(104)를 통해 제1 지지 코일(108)로부터 용리 완충액(204)을 수용하도록 배열되고, 제1 컬럼(112)을 통해 펌프(140)가 위에 기술된 방식으로 용리 완충액(204)을 배출할 때, 밸브(104)는 중앙 포트(160)가 위성 포트(165)에 유동적으로 연결되는 제2 위치에 있다. 용리 완충액(204)이 제1 컬럼(112)을 통과함에 따라, 용리 완충액(204)은 제1 컬럼(112)에 결합된 실질적으로 모든 폴리펩티드를 용리시킨다. 삼방향 밸브(228)는 도관(220, 224)을 연결하여 제1 컬럼(112)을 제2 지지 코일(116)과 유동적으로 연결하도록 작동하여, 용리 완충액(204)과 용리된 폴리펩티드를 포함하는 용리/폴리펩티드 혼합물이 도관(220, 224)을 통해 제1 컬럼(112)으로부터 제2 지지 코일(116)로 흐른다.
반응 챔버(120)는 밸브(104)와 제1 컬럼(112)의 하류에 위치되며 배관 설비의 도관(232)을 통해 밸브(104)의 위성 포트(167)에 유동적으로 연결된다. 이 버전에서, 펌프(140)를 사용하여 변성 시약(208)을 제1 지지 코일(108)로 배출하고, 중앙 포트(160)가 밸브(167)의 위성 포트(167)에 유동적으로 연결되는 제4 위치로 다중 포트 밸브(104)를 이동시킴으로써, 변성 시약(208)이 제1 지지 코일(108)로부터 반응 챔버(120)로 용이하게 이동시킴으로써, 반응 챔버(120)는 제2 완충제 공급원(200)으로부터 완전하지 않다면 부분적으로 변성 시약(208)으로 사전 충전된다(즉, 시스템(100)의 작동 전에 충전된다). 그러나 다른 버전에서, 반응 챔버(120)는 시스템(100)의 작동 중에(예컨대, 제2 지지 코일(116)이 용리 완충액(204)을 수용한 후에) 부분적으로 또는 완전히 변성 시약(208)으로 충전될 수 있거나, 또 다른 완충제 공급원으로부터 및/또는 다른 방식으로 부분적으로 또는 완전히 변성 시약으로 충전될 수 있거나, 또는 반응 챔버(120)는 전혀 충전되지 않을 수 있는데, 이 경우 반응 챔버(120)에 연결된 가열 요소(236)에 의해 열이 반응 챔버(120)에 가해질 수 있다.
용리/폴리펩티드 혼합물이 제2 지지 코일(116)에 도달한 후, 용리/폴리펩티드 혼합물은 반응 챔버(120)로 이동된다. 이 버전에서, 반응 챔버(120)는 제2 지지 코일(116)로부터 용리/폴리펩티드 혼합물을 간접적으로 수용한다. 더욱 구체적으로, 삼방향 밸브(228)가 작동하여 도관(216, 224)을 연결하고, 도관(216, 224)을 통해 용리/폴리펩티드 혼합물이 제2 지지 코일(116)로부터 다중 포트 밸브(104)의 위성 포트(166)로 이동되고, 밸브(104)는 중앙 포트(160)가 위성 포트(166)에 유동적으로 연결되는 제3 방향으로 이동되어 혼합물이 제1 지지 코일(108)로 이동하고, 밸브(104)는 중앙 포트(160)가 밸브(104)의 위성 포트(167)에 유동적으로 연결되는 제4 위치로 이동되어 혼합물이 제1 지지 코일(108)로부터 반응 챔버(120)로 이동한다. 다른 버전에서, 반응 챔버(120)는 제2 지지 코일(116)로부터 용리/폴리펩티드 혼합물을 직접적으로 수용할 수 있거나 1개 이상의 상이한 구성요소를 이용하여 및/또는 상이한 순서로 제2 지지 코일(116)로부터 혼합물을 간접적으로 수용할 수 있다.
여하튼, 용리/폴리펩티드 혼합물이 반응 챔버(120)에 도달하면, 혼합물의 폴리펩티드는 반응 챔버(120)에서 인큐베이션되어, 폴리펩티드를 반응 챔버(120)에서 변성시킨다. 예를 들어, 반응 챔버(120)가 변성 시약으로 적어도 부분적으로 충전될 때, 혼합물의 폴리펩티드는 반응 챔버(120)에 도달하여 변성 시약과 반응하자마자 변성을 거치게 될 것이다. 일부 사례에서, 반응 챔버(120)는 동시에 또는 항상 반응 챔버(120)에 연결된(예컨대, 반응 챔버(120)에 바로 인접하여 위치된, 반응 챔버(120)를 둘러싼) 가열 요소(236)에 의해 가열되어 변성 공정의 촉진을 도울 수 있다. 즉, 가열 요소(236)는 열, 바람직하게는 약 22℃ 내지 약 120℃ 온도를 갖는 열, 더욱 바람직하게는 약 40℃ 온도를 갖는 열을 반응 챔버(120)에 가하여 변성을 장려할 수 있다. 가열 요소(236)는 예를 들어, 가열 블록, 가열 코일, 인덕션 히터, 열 펌프, 카트리지 히터, 전기 저항 와이어, 가열된 유체, 또는 반응 챔버(120)의 하나 이상의 부분을 가열하기에 적합한 다른 요소의 형태를 취할 수 있다. 여하튼, 가열 요소(236)로부터 반응 챔버(120)에 열을 가함으로써, 변성 공정은 촉진될 수 있다. 그러나 다른 사례에서, 반응 챔버(120)는 변성 시약으로 충전되지 않을 수 있고, 변성 공정은 가열 요소(236)로부터 열을 가하는 것에 의해서만 촉진될 수 있다.
혼합물의 폴리펩티드의 변성 후, 반응 챔버(120)는 이황화 결합 가교를 절단하는 환원 시약을 수용하여 변성된 폴리펩티드를 환원시키도록 구성된다. 환원 시약은 디티오트레이톨(DTT), 글루타티온, β-메르캅토에탄올(β-ME), 및 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP)으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 일반적으로 냉각 용기(240)에 의해 공급되며, 냉각 용기(240)는 4℃ 온도를 갖는 냉각기의 형태를 취할 수 있다. 이 버전에서, 냉각 용기(240)는 밸브(104)의 하류에 위치되며 환원 시약을 함유하는 제1 챔버(242)를 갖고 배관 설비의 도관(244)을 통해 밸브(104)의 위성 포트(168)에 유동적으로 연결된다. 밸브(104)가 중앙 포트(160)가 밸브(104)의 위성 포트(168)에 유동적으로 연결되는 제5 위치에 있을 때 제1 챔버(242)는 환원 시약을 제1 지지 코일(108)에 공급하며, 그 후, 밸브(104)가 (중앙 포트(160)가 위성 포트(167)에 유동적으로 연결되는) 제4 위치에 있을 때(또는 제4 위치로 돌아갈 때) 환원 시약은 제1 지지 코일(108)로부터 반응 챔버(120)로 이동된다. 따라서, 이 버전에서, 환원 시약은 제1 지지 코일(108)을 통해 반응 챔버(120)로 간접적으로 공급된다. 그러나 다른 버전에서, 제1 챔버(242)는 환원 시약을 반응 챔버(120)로 직접적으로(즉, 환원 시약을 제1 지지 코일(108)로 이동시키지 않고) 공급할 수 있다.
변성된 폴리펩티드가 환원된 후, 반응 챔버(120)는 반응 챔버(120)의 술프하이드릴을 알킬화하는 알킬화제를 수용하여, 반응 챔버(120)의 변성 및 환원된 폴리펩티드를 알킬화하도록 구성된다. 알킬화제는 바람직하게는 인돌-3-아세트산(IAA)과 같은 알킬화 시약이지만, 다른 알킬화제가 이용될 수 있다. 이 버전에서, 냉각 용기(240)는 알킬화제를 함유하는 제2 챔버(248)를 갖고 배관 설비의 도관(252)을 통해 밸브(104)의 위성 포트(169)에 유동적으로 연결된다. 밸브(104)가 중앙 포트(160)가 밸브(104)의 위성 포트(169)에 유동적으로 연결되는 제6 위치에 있을 때 제2 챔버(248)는 알킬화제를 제1 지지 코일(108)에 공급하며, 그 후, 밸브(104)가 제4 위치에 있을 때(또는 제4 위치로 돌아갈 때) 알킬화제는 제1 지지 코일(108)로부터 반응 챔버(120)로 이동된다. 따라서, 이 버전에서, 알킬화제는 제1 지지 코일(108)을 통해 반응 챔버(120)로 간접적으로 공급된다. 그러나 다른 버전에서, 제2 챔버(248)는 알킬화제를 반응 챔버(120)로 직접적으로(즉, 알킬화제를 제1 지지 코일(108)로 이동시키지 않고) 공급할 수 있고/있거나 알킬화제가 상이한 냉각 용기(예컨대, 냉각 용기(240)과 분리된 냉각 용기)로부터 공급될 수 있다.
이 버전에서, 시스템(100)은 반응 챔버(120)에 유동적으로 연결되고 반응 챔버(120)의 하류에 위치된 제1 평상시 개방 밸브(256)를 더 포함한다. 평상시 개방 밸브(256)는 반응 챔버(120)의 배출구(264)에 유동적으로 연결된 유입 포트(260), 제2 폐기물 챔버(148)에 유동적으로 연결된 제1 배출 포트(268), 및 대기에 유동적으로 연결된 제2 배출 포트(272)를 갖는다. 평상시 개방 밸브(256)는 평상시에 시스템(100)이 작동 중에 있을 때, 더욱 구체적으로는, 반응 챔버(120)가 용리/폴리펩티드 혼합물, 환원 시약, 알킬화제, 및, 일부 사례에서, 변성 시약을 수용하고 이들로 충전될 때, 개방 위치, 또는 제1 위치로 밸브(256)를 작동한다. 이 개방 위치에서, 유입 포트(260)는 제1 배출 포트(268)에 유동적으로 연결되고, 유입 포트(260)는 제2 배출 포트(272)로부터 유동적으로 분리되어, 반응 챔버(120)가 이의 고정된 부피 이상으로 충전될 때, 임의의 초과 내용물이 제2 폐기물 챔버(148)로 유도된다. 그러나 평상시 개방 밸브(256)는, 예를 들어, 반응 챔버(120)가 위에 기술된 내용물을 더 이상 수용하지 않고, 반응 챔버(120)를 세척할 시간일 때, 개방 위치로부터 폐쇄 위치 또는 제2 위치로 (예컨대, 밸브(256)에 전류를 가함으로써) 이동 가능하다. 이 폐쇄 위치에서, 유입 포트(260)는 제2 배출 포트(272)에 유동적으로 연결되고, 유입 포트(260)는 제1 배출 포트(268)로부터 유동적으로 분리되어, 반응 챔버(120)의 배출구(264)가 대기에 노출된다. 결국, 공기가 반응 챔버(120)로 흐를 수 있어, 반응 챔버(120)로부터 내용물의 제거를 촉진할 수 있다.
본 명세서에서 탈염 컬럼(124)으로도 지칭되는 제2 컬럼(124)은 바람직하게는 밸브(104)의 하류에 위치되며 배관 설비의 도관(276)을 통해 밸브(104)의 위성 포트(170)에 유동적으로 연결되는 크기 배제 크로마토그래피 컬럼의 형태를 취한다. 따라서, 제2 컬럼(124)은 반응 챔버(120)로부터 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드, 용리 완충액(204), 알킬화제, 환원 시약, 및 변성 시약(사용될 경우)을 수용하도록 배열된다. 이 버전에서, 제2 컬럼(124)은 반응 챔버(120)로부터 이들 물질을 간접적으로 수용한다. 더욱 구체적으로, 이들 물질은 밸브(104)가 (중앙 포트(160)가 위성 포트(167)에 유동적으로 연결되는) 제4 위치에 있을 때(또는 제4 위치로 이동될 때) 밸브(104)를 통해 반응 챔버(120)로부터 제1 지지 코일(108)로 이동되며, 밸브(104)가 중앙 포트(160)가 위성 포트(170)에 유동적으로 연결되는 제7 위치로 이동되어 물질이 제1 지지 코일(108)로부터 제2 컬럼(124)으로 이동한다. 다른 버전에서, 제2 컬럼(124)은 반응 챔버(120)로부터 이들 물질을 직접적으로 수용할 수 있거나 1개 이상의 상이한 구성요소를 이용하여 및/또는 상이한 순서로 이들 물질을 간접적으로 수용할 수 있다.
여하튼, 제2 컬럼(124)이 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드, 용리 완충액(204), 알킬화제, 환원 시약, 및 변성 시약(사용될 경우)을 수용할 때, 제2 컬럼(124)은 궁극적으로 제3 폐기물 챔버(152)로 이동되는 용리 완충액(204), 알킬화제, 환원 시약, 및 변성 시약(사용될 경우)으로부터 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드를 분리하도록 구성된다. 따라서, 제2 컬럼(124)은 본 명세서에서 탈염 컬럼(124)으로 지칭될 수 있다. 동시에, 제2 컬럼(124)은 폴리펩티드를 제3 컬럼(128)이 아래에서 기술되는 기능을 수행할 수 있게 하는 원하는 완충제 조건으로 완충제 교환하도록 구성된다.
이 버전에서, 시스템(100)은 제2 컬럼(124) 및 제3 컬럼(128)에 유동적으로 연결되고 제2 컬럼(124)과 제3 컬럼(128) 사이에 위치되는 제2 평상시 개방 밸브(280)를 더 포함한다. 평상시 개방 밸브(280)는 제2 컬럼(124)의 배출구(288)에 유동적으로 연결된 유입 포트(284), 제3 폐기물 챔버(152)에 유동적으로 연결된 제1 배출 포트(292), 및 제3 컬럼(128)에 유동적으로 연결된 제2 배출 포트(296)를 갖는다. 평상시 개방 밸브(280)는 평상시에 시스템(100)이 작동 중에 있을 때 개방 위치 또는 제1 위치로 작동한다. 이 개방 위치에서, 유입 포트(284)는 제1 배출 포트(292)에 유동적으로 연결되고, 유입 포트(284)는 제2 배출 포트(296)로부터 유동적으로 분리되어, 용리 완충액(204), 알킬화제, 환원 시약, 및 변성 시약이 제3 폐기물 챔버(152)로 유도된다. 그러나 평상시 개방 밸브(280)는, 탈염된 폴리펩티드를 제2 컬럼(124)으로부터 제2 컬럼(124)의 하류에 위치된 제3 컬럼(128)으로 이동시키는 것이 바람직할 때 개방 위치로부터 폐쇄 위치 또는 제2 위치로 (예컨대, 밸브(280)에 전류를 가함으로써) 이동 가능하다. 이 폐쇄 위치에서, 유입 포트(284)는 제2 배출 포트(296)에 유동적으로 연결되고, 유입 포트(284)는 제1 배출 포트(292)로부터 유동적으로 분리되어, 제2 컬럼(124)이 제3 컬럼(128)에 유동적으로 연결되어, 탈염된 폴리펩티드가 제2 컬럼(124)으로부터 제3 컬럼(128)으로 전달될 수 있다. 이 버전에서, 제3 컬럼(128)은 단백질 가수분해 효소(예컨대, 트립신, 키모트립신, 엘라스타제, 써몰리신, 펩신, 글루타밀 엔도펩티다제, 네프릴리신, Lys-C 프로테아제, 및 스태필로코커스 아우레우스 V8 프로테아제로 구성된 군으로부터 선택된 엔도펩티다제)를 포함하여, 제3 컬럼(128)은 본 명세서에서 단백질 가수분해 효소 컬럼으로 지칭될 수 있다. 여하튼, 제3 컬럼(128)은 제2 컬럼(124)으로부터 수득된 탈염된 폴리펩티드를 소화시킨다.
폴리펩티드가 제3 컬럼(128)에서 소화된 후, 소화된 폴리펩티드는 분석 장치(156)로 이동될 수 있으며, 분석 장치(156)는 예를 들어, 액체 크로마토그래피 장치, 고성능 액체 크로마토그래피 장치, 초고성능 액체 크로마토그래피 장치, 질량 분광분석법 장치, 글리칸 분석 장치, 또 다른 분석 장치, 또는 이의 조합의 형태를 취할 수 있다. 이 버전에서, 분석 장치(156)는 제3 컬럼(128)의 하류에 위치되고 배관 설비의 도관(298)을 통해 제3 컬럼(128)에 유동적으로 연결된다. 따라서, 이 버전에서, 소화된 폴리펩티드는 분석을 위하여(예컨대, 정량화 및 분리를 위하여) 분석 장치(156)로 자동으로 이동될 수 있다. 그러나 다른 버전에서, 분석 장치(156)는 시스템(100)의 일부가 아니며(예컨대, 제3 컬럼(128)에 유동적으로 연결되지 않음), 이 경우 소화된 폴리펩티드는 상이한 방식으로(예컨대, 수동으로) 분석 장치(156)로 이동될 수 있다.
위에서 간략하게 언급된 바와 같이, 시스템(100)은 또한 제어기(132)를 포함하며, 이 버전에서 제어기(132)는 시스템(100)의 다양한 구성요소에 통신으로 연결되거나 결합되어 시스템(100)의 다양한 구성요소로 신호(예컨대, 제어 신호, 데이터)를 전송하고 시스템(100)의 다양한 구성신호로부터 신호(예컨대, 데이터)를 수신함으로써 시스템(100)의 위에 기술된 작동을 모니터링하고 촉진하거나 유도한다. 제어기(132)는 (예컨대, 시스템(100)과 동일한 환경에서) 시스템(100)의 다른 구성요소에 바로 인접하여 위치될 수 있거나 시스템(100)의 다른 구성요소로부터 멀리 위치될 수 있다. 도시된 바와 같이, 제어기(132)는 통신 네트워크(300)를 통해 다중 포트 밸브(104)에, 통신 네트워크(328)를 통해 펌프(140)에, 통신 네트워크(332)를 통해 분석 장치(156)에, 통신 네트워크(340)를 통해 가열 요소(236)에, 통신 네트워크(344)를 통해 제1 평상시 개방 밸브(256)에, 그리고 통신 네트워크(348)를 통해 제2 평상시 개방 밸브(280)에 통신으로 연결되거나 결합된다. 다른 버전에서, 제어기(132)는 정도의 차는 있어도 시스템(100)의 구성요소, 예컨대, 제1 지지 코일(108), 제1 컬럼(112), 제2 지지 코일(116), 반응 챔버(120), 제2 컬럼(124), 제3 컬럼(128), 용기(136), 삼방향 밸브(228), 및/또는 냉각 용기(240)에 통신으로 연결되거나 결합될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 어구 "통신으로 연결된" 및 "결합된"은 직접 연결되거나 결합된, 또는 하나 이상의 중간 구성요소를 통해 간접적으로 연결되거나 결합된 것을 의미하는 것으로 정의된다. 이러한 중간 구성요소는 하드웨어 및/또는 소프트웨어 기반의 구성요소를 포함할 수 있다. 네트워크(300~348)는 무선 네트워크, 유선 네트워크, 또는 유선 및 무선 네트워크의 조합(예컨대, 휴대전화 네트워크 및/또는 802.11x 호환 네트워크)일 수 있으며, 공개 접속 가능한 네트워크, 예컨대, 인터넷, 개인 네트워크, 또는 이의 조합을 포함할 수 있음이 인정된다. 네트워크(300~348)의 유형 및 구성은 구현 의존적이며, 현재 이용 가능하거나 나중에 개발되는, 제어기(132)와 시스템(100)의 구성요소 사이에서 기술된 통신을 촉진하는 임의의 유형의 통신 네트워크가 사용될 수 있다.
도 2에 나타난 바와 같이, 제어기(132)는 프로세서(352), 메모리(356), 통신 인터페이스(360), 및 컴퓨팅 로직(364)을 포함한다. 프로세서(352)는 일반 프로세서, 디지털 신호 프로세서, 응용 주문형 집적 회로(ASIC), 필드 프로그램 가능 게이트 어레이, 그래픽 프로세싱 유닛, 아날로그 회로, 디지털 회로, 또는 임의의 기타 공지된 또는 나중에 개발되는 프로세서일 수 있다. 프로세서(352)는 메모리(356)의 명령에 따라 작동한다. 메모리(356)는 휘발성 메모리 또는 비휘발성 메모리일 수 있다. 메모리(356)는 읽기 전용 메모리(ROM), 랜덤 액세스 메모리(RAM), 플래시 메모리, 전자적 소거 가능 프로그램 읽기 전용 메모리(EEPROM), 또는 기타 유형의 메모리 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 메모리(356)는 광학적, 자기적(하드 드라이브), 또는 임의의 기타 형태의 데이터 저장 장치를 포함할 수 있다.
통신 인터페이스(360)는 네트워크(300~348)를 통해 제어기(132)와 냉장 시스템(100)의 구성요소 사이의 전자적 통신을 가능하게 하거나 촉진하기 위하여 제공된다. 통신 인터페이스(360)는 예를 들어, 1개 이상의 범용 직렬 버스(USB) 포트, 1개 이상의 이더넷 포트, 및/또는 1개 이상의 다른 포트 또는 인터페이스일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 전자적 통신은 예로서 USB, RS-232, RS-485, WiFi, 블루투스를 포함하는 임의의 공지된 통신 프로토콜 및/또는 임의의 기타 적합한 통신 프로토콜을 통해 일어날 수 있다.
로직(364)은 일반적으로 메모리(356)에 저장된 컴퓨터 판독 가능한 명령으로 구현된 1개 이상의 제어 루틴 및/또는 1개 이상의 서브루틴을 포함한다. 제어 루틴 및/또는 서브루틴은 PID(비례 적분 미분), 퍼지 로직, 비선형, 또는 임의의 기타 적합한 유형의 제어를 수행할 수 있다. 프로세서(352)는 로직(364)을 실행하여 일반적으로 시스템(100)의 작동과 관련된 조치를 수행한다.
일반적으로 말하면, 로직(364)은 실행될 때 프로세서(352)가 시스템(100)의 구성요소, 특히 다중 포트 밸브(104), 펌프(140), 가열 요소(236), 제1 및 제2 평상시 개방 밸브(256, 280), 및 분석 장치(156)를 제어하게 하여 시스템(100)이 본 명세서에 논의된 바람직한 방식으로 작동한다. 더욱 구체적으로, 로직(364)은 실행될 때 프로세서(352)가 (i) 다중 포트 밸브(104)를 본 명세서에 기술된 임의의 위치로 또는 임의의 위치 사이로 이동시켜 위에 기술된 바와 같은 시스템(100)의 다양한 구성요소를 유동적으로 결합시키고, (ii) 펌프(140)를 제어하게 하고(예컨대, 펌프(140)가 용리 완충액(204) 또는 변성 시약(208)을 수득하고 배출하게 하고), (iii) 가열 요소(236)(시스템(100)에 이용될 때)를 제어하여 선택적으로 반응 챔버(120)(및 이의 내용물)에 열을 가하게 하고, (iv) 제1 평상시 개방 밸브(256)를 제어하게 하고, (v) 제2 평상시 개방 밸브(280)를 제어하게 하고, (vi) 분석 장치(156)를 제어하게 하고, 다른 원하는 기능을 수행하게 한다.
예를 들어, 폴리펩티드를 함유하는 생성물의 샘플의 실시간 분석을 수행하는 것이 바람직할 때, 로직(364)은 프로세서(352)에 의해 실행 가능하여 밸브(104)를 위에 기술된 제1 위치로 위치시키고, 용기(136)으로부터의 생성물의 샘플을 도관(180), 포트(164), 포트(160)를 통해 제1 지지 코일(108)로 이동시키고, 밸브(104)를 위에 기술된 제2 위치로 위치시키고, 제1 지지 코일(108)로부터 샘플을 도관(184), 포트(160, 164), 및 도관(188)을 통해 폴리펩티드 결합 컬럼(112)으로, 그리고 폴리펩티드 결합 컬럼(112) 사이로 이동시킨다. 결국, 샘플의 실질적으로 모든 폴리펩티드는 컬럼(112)에 결합하여, 샘플의 폴리펩티드가 샘플의 나머지로부터 분리되며, 샘플의 나머지는 도관(220, 224) 및 제2 지지 코일(116)을 통해 제1 폐기물 챔버(144)로 전달된다.
로직(364)은 추가로 프로세서(352)에 의해 실행 가능하여 펌프(140)가 제1 완충제 공급원(196)으로부터 용리 완충액(204)을 수득하게 하고 도관(192)을 통해 용리 완충액(204)을 제1 지지 코일(108)로 배출하게 한다. 일부 사례에서, 펌프(140)는 (펌프(140)를 제1 완충제 공급원(196)과 유동적으로 연결하기 위하여) 제2 위치로부터 제1 위치로 이동될 필요가 있을 수 있으나, 다른 사례에서, 펌프(140)는 이미 제1 위치에 있을 수 있다. 여하튼, 로직(364)은 프로세서(352)에 의해 실행 가능하여 도관(184), 포트(160, 165), 및 도관(188, 220, 및 224)을 통해 용리 완충액(204)을 제1 지지 코일(108)로부터 제1 컬럼(112)으로 그리고 제1 컬럼(112) 사이로 그리고 제2 지지 코일(116)로 이동시킨다. 이러한 방식으로, 용리 완충액(204)은 제1 컬럼(112)에 결합된 실질적으로 모든 폴리펩티드를 용리시키고, 용리 완충액(204)과 용리된 폴리펩티드를 포함하는 용리/폴리펩티드 혼합물은 제1 컬럼(112)으로부터 제2 지지 코일(116)로 흐른다.
로직(364)은 추가로 프로세서(352)에 의해 실행 가능하여 밸브(104)를 위에 기술된 제3 위치로 이동시키고, 용리/폴리펩티드 혼합물을 도관(224, 216), 포트(166, 160) 및 도관(184)을 통해 제2 지지 코일(116)로부터 제1 지지 코일(108)로 이동시키고, 밸브(104)를 위에 기술된 제4 위치로 이동시키고, 용리/폴리펩티드 혼합물을 도관(184), 포트(160, 167), 및 도관(232)을 통해 제1 지지 코일(108)로부터 반응 챔버(120)로 이동시킨다. 결국, 용리/폴리펩티드 혼합물의 폴리펩티드는 반응 챔버(120)에서 변성 시약(208)과 함께 및/또는 가열 요소(236)에 의해 가열되어 폴리펩티드를 변성시키는 열의 존재 하에 인큐베이션된다.
로직(364)은 추가로 프로세서(352)에 의해 실행 가능하여 밸브(104)를 위에 기술된 제5 위치로 이동시키고, 환원 시약을 도관(244), 포트(168, 160) 및 도관(184)을 통해 냉각 용기(240)의 제1 챔버(242)로부터 제1 지지 코일(108)로 이동시키고, 밸브(104)를 다시 제4 위치로 이동시키고, 환원 시약을 도관(184), 포트(160, 167), 및 도관(232)을 통해 제1 지지 코일(108)로부터 반응 챔버(120)로 이동시킨다. 반응 챔버(120)에 도달하자마자, 환원시약은 이황화 결합 가교를 절단하여, 반응 챔버(120)의 변성된 폴리펩티드를 환원시킨다.
로직(364)은 추가로 프로세서(352)에 의해 실행 가능하여 밸브(104)를 위에 기술된 제6 위치로 이동시키고, 알킬화제를 도관(252), 포트(169, 160) 및 도관(184)을 통해 냉각 용기(240)의 제2 챔버(248)로부터 제1 지지 코일(108)로 이동시키고, 밸브(104)를 다시 제4 위치로 이동시키고, 알킬화제를 도관(184), 포트(160, 167), 및 도관(232)을 통해 제1 지지 코일(108)로부터 반응 챔버(120)로 이동시킨다. 반응 챔버(120)에 도달하자마자, 알킬화제는 반응 챔버(120)의 술프하이드릴을 알킬화하여, 반응 챔버(120)의 변성 및 환원된 폴리펩티드를 알킬화한다.
로직(364)은 추가로 프로세서(352)에 의해 실행 가능하여 밸브(104)를 제4 위치로(이미 그곳에 있지 않은 경우) 이동시키고, 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드, 용리 완충액(204), 알킬화제, 환원 시약, 및 변성 시약(사용될 경우)을 도관(232), 포트(167, 160), 및 도관(184)을 통해 반응 챔버(120)로부터 제1 지지 코일(108)로 이동시키고, 밸브(104)를 위에 기술된 제7 위치로 이동시키고, 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드, 용리 완충액(204), 알킬화제, 환원 시약, 및 변성 시약(사용될 경우)을 도관(184), 포트(160, 170), 및 도관(276)을 통해 제1 지지 코일(108)로부터 탈염 컬럼(124)으로 이동시킨다. 결국, 탈염 컬럼(124)은 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드를 용리 완충액(204), 알킬화제, 환원 시약, 및 변성 시약으로부터 분리시키고, 용리 완충액(204), 알킬화제, 환원 시약, 및 변성 시약은 제3 폐기물 챔버(152)로 전달되거나 이동된다.
변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드, 용리 완충액(204), 알킬화제, 환원 시약, 및 변성 시약(사용될 경우)이 반응 챔버(120)로부터 제1 지지 코일(108)로 이동된 후 어느 시점에, 로직(364)은 추가로 프로세서(352)에 의해 실행 가능하여 평상시 개방 밸브(256)를, 챔버(120)의 배출구(264)가 제2 폐기물 챔버(148)에 유동적으로 연결되어 반응 챔버(120)에 맞지 않는(이의 고정된 부피를 초과하여 충전된 결과) 내용물을 제2 폐기물 챔버(148)로 유도하는 개방된, 제1 위치로부터, 배출구(264)가 대기로 유동적으로 연결되어, 공기가 반응 챔버(120)로 흐를 수 있어서, 반응 챔버(120)로부터 내용물 제거를 촉진할 수 있는 폐쇄된, 제2 위치로 이동시킨다. 평상시 개방 밸브(256)는 반응 챔버(120)가 비워진 후 즉시 개방된, 제1 위치로 돌아갈 수 있거나, 나중 시점에 개방된, 제1 위치로 돌아갈 수 있다.
탈염 컬럼(124)이 다른 물질로부터 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드를 분리한 후, 로직(364)은 추가로 프로세서(352)에 의해 실행 가능하여 평상시 개방 밸브(280)를, 밸브(280)의 유입 포트가 제3 폐기물 챔버(152)에 유동적으로 연결되는 개방된, 제1 위치로부터, 밸브(280)의 유입 포트가 단백질 가수분해 효소 컬럼(128)에 유동적으로 연결되는 폐쇄된, 제2 위치로 이동시킨다. 결국, 로직(364)은 프로세서(352)에 의해 실행 가능하여 탈염된(또는 분리된) 폴리펩티드를 탈염 컬럼(124)으로부터 단백질 가수분해 효소 컬럼(128)으로 이동시키며, 단백질 가수분해 효소 컬럼(128)은 탈염된 폴리펩티드를 소화시킨다.
폴리펩티드가 소화된 후, 로직(364)은, 적어도 이 버전에서, 추가로 프로세서(352)에 의해 실행 가능하여 소화된 폴리펩티드를 단백질 가수분해 효소 컬럼(128)으로부터 폴리펩티드의 분석을 위하여 분석 장치(156)로 이동시키고, 분석 장치(156)가 원하는 분석을 수행하게 한다. 예로서, 로직(364)은, 프로세서(352)에 의해 실행될 때, 분석 장치(156)가 폴리펩티드를 분리하고 정량화하게 할 수 있다.
다른 버전에서, 로직(364)은, 프로세서(352)에 의해 실행될 때, 추가의, 더 적은, 및/또는 상이한 기능이 수행되게 할 수 있다. 예로서, 로직(364)은, 프로세서(352)에 의해 실행될 때, 소화된 폴리펩티드를 컬럼(128)으로부터 분석 장치(156)로 이동시키지 않을 수 있거나 분석 장치(156)가 원하는 분석을 수행하게 하지 않을 수 있다. 나아가, 다른 버전에서, 로직(364)은 본 명세서에 기술된 것과 상이한 순서로 프로세서(352)에 의해 실행될 수 있다. 마지막으로, 시스템(100)은 (동일한 생성물로부터의 및/또는 상이한 생성물로부터의) 복수의 샘플의 실시간 분석을 수행하는 데 사용될 수 있으므로, 로직(364)은 임의의 상이한 횟수로 프로세서(352)에 의해 실행될 수 있음이 인정된다.
도 3a 내지 도 3c는 이중특이적 T 세포 결합제(Bispecific T-cell Engager, BiTE®) 분자를 함유하는 생성물의 샘플을 제조하는 데 있어서 시스템(100)의 효율성을 모니터링하기 위하여 설계된 온라인 및 실시간 MAM 분석 연구의 결과를 도시한 것이다. 특히, 연구는 40일의 생산 운행을 하는 동안 시스템(100)의 효율성을 모니터링하였다. 연구는 모니터링 및 CQA 데이터, 예컨대, 도 3a에 도시된 2개의 탈아미드화 자리 DS1과 DS2 및 단편화 빈도(FF)에 대한 면적 백분율, 및 40일의 생산 운행의 제6일의, 도 3b 및 도 3c에 도시된, 네 개의 기준 펩티드 RP1, RP2, RP3, 및 RP4에 대한 (이온 카운트 개수로 표현된) MS 피크 높이의 수집을 개시하였다. 도 3a에 도시된 바와 같이, 시스템(100)은 40일의 생산 운행의 전체 지속기간에 걸쳐 본 명세서에 논의된 의도했던 기능을 훌륭하게 그리고 효과적으로 수행하였으며, 도 3b와 도 3c에 도시된 바와 같이, 제6일과 제40일 사이에 수집된 CQA 데이터는 실질적으로 일관되었다. 즉, 시간 경과에 따른 생성물 품질의 유의미한 변화가 없었고, 생성물 품질은 실제로 제32일 이후에 증가되어, 자동으로 샘플을 제조하는 데 있어서 시스템(100)의 강건성을 증명하였다. 사실, 도 3c에 도시된 바와 같이, 그 기간 동안 RP1, RP2, RP3, 및 RP4에 대해 수집된 CQA 데이터는 전형적인 수동적 MAM 분석을 수행하는 동안 수득된 CQA 데이터보다 우수하였다.
치료적 폴리펩티드
다음 중 1종 이상에 결합하는 것을 포함하는 단백질이 개시된 장치 및 방법에 유용할 수 있다. 예를 들면, 치료적 폴리펩티드는 당단백질일 수 있다. 이들은 CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD22, CD30, 및 CD34를 포함하며, 수용체 결합을 방해하는 것들을 포함하는 CD 단백질을 포함한다. HER2, HER3, HER4, 및 EGF 수용체를 포함하는 HER 수용체 패밀리 단백질. 세포 부착 분자, 예를 들면, LFA-I, MoI, pl50, 95, VLA-4, ICAM-I, VCAM, 및 알파 v/베타 3 인테그린. 혈관 내피 성장 인자("VEGF"), 성장 호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 여포 자극 호르몬, 황체형성 호르몬, 성장 호르몬 방출 인자, 부갑상선 호르몬, 뮬레리안 억제 물질, 인간 대식세포 염증성 단백질(MIP-I -알파), 에리트로포이에틴(EPO), 신경 성장 인자, 예컨대 NGF-베타, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 예를 들면, aFGF 및 bFGF를 포함하는 섬유모세포 성장 인자, 표피 성장 인자(EGF), 다른 것 중에서도, TGF-α와 TGF-βl, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4, 또는 TGF-β5를 포함하는 TGF-β를 포함하는 형질전환 성장 인자(TGF), 인슐린 유사 성장 인자-I 및 -II(IGF-I 및 IGF-II), des(l-3)-IGF-I(뇌 IGF-I), 및 골유도성 인자와 같은 성장 인자. 인슐린, 인슐린 A-쇄, 인슐린 B-쇄, 프로인슐린, 및 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질을 포함하는 인슐린 및 인슐린 관련 단백질. 응고 및 응고 관련 단백질, 예컨대, 다른 것 중에서도, 인자 VIII, 조직 인자, 폰 빌레브란트 인자, 단백질 C, 알파-1-항트립신, 플라스미노겐 활성제, 예컨대 우로키나제 및 조직 플라스미노겐 활성제("t-PA"), 봄바진, 트롬빈, 및 트롬보포이에틴; (vii) 알부민, IgE, 및 혈액형 항원을 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 혈액 및 혈청 단백질. 다른 것 중에서도, 다음을 포함하는 콜로니 자극 인자 및 이의 수용체: M-CSF, GM-CSF, 및 G-CSF, 및 이의 수용체, 예컨대 CSF-1 수용체(c-fms). 예를 들면, flk2/flt3 수용체, 비만(OB) 수용체, LDL 수용체, 성장 호르몬 수용체, 트롬보포이에틴 수용체("TPO-R", "c-mpl"), 글루카곤 수용체, 인터류킨 수용체, 인터페론 수용체, T-세포 수용체, 줄기세포 인자 수용체, 예컨대 c-Kit, 및 기타 수용체를 포함하는 수용체 및 수용체 관련 단백질. 예를 들면, OX40 수용체에 대한 리간드인 OX40L을 포함하는 수용체 리간드. 골 유래성 신경영양 인자(BDNF) 및 뉴로트로핀-3, -4, -5, 또는 -6(NT-3, NT-4, NT-5, 또는 NT-6)을 포함하는 신경영양 인자. 릴락신 A-쇄, 릴락신 B-쇄, 및 프로릴락신; 예를 들면, 인터페론-α, -β, 및 -γ, 및 이들의 수용체를 포함하는 인터페론 및 인터페론 수용체. IL-I 내지 IL-33 및 IL-I 수용체 내지 IL-33 수용체, 예컨대 다른 것 중에서도 IL-8 수용체를 포함하는 인터류킨 및 인터류킨 수용체. AIDS 외피 바이러스 항원을 포함하는 바이러스 항원. 지질단백질, 칼시토닌, 글루카곤, 심방나트륨 이뇨 인자, 폐 계면활성제, 종양 괴사 인자-알파 및 -베타, 엔케팔리나제, RANTES(regulated on activation normally T-cell expressed and secreted), 마우스 성선자극호르몬 관련 펩티드, DNAse, 인히빈, 및 액티빈. 인테그린, 단백질 A 또는 D, 류마티스성 인자, 면역독소, 골 형태형성 단백질(BMP), 초과산화물 디스뮤타제, 표면 막 단백질, 붕괴 촉진 인자(DAF), AIDS 외피, 수송 단백질, 귀소(homing) 수용체, 아드레신, 조절 단백질, 이뮤노어드헤신(immunoadhesin), 항체. 미오스타틴, TALL-I을 포함하는 TALL 단백질, 아밀로이드-베타 단백질을 포함하나 이에 한정되지 않는 아밀로이드 단백질, 흉선 기질상 림포포이에틴("TSLP"), RANK 리간드("OPGL"), c-kit, TNF 수용체 1형을 포함하는 TNF 수용체, TRAIL-R2, 안지오포이에틴, 및 임의의 전술한 것의 생물학적 활성 단편 또는 유사체 또는 변이체.
예시적인 폴리펩티드 및 항체는 액티바제®(알테플라제); 알리로쿠맙; 아라네스프®(다베포에틴-알파), 에포젠®(에포에틴 알파, 또는 에리트로포이에틴); 아보넥스®(인터페론 β-Ia); 벡사르®(토시투모맙); 베타세론®(인터페론-β); 보코시주맙(L1L3으로 지정된 항-PCSK9 단클론 항체, US8080243 참고); 캄파스®(알렘투주맙); 디네포®(에포에틴 델타); 벨케이드®(보르테조밉); MLN0002(항-α4β7 mAb); MLN1202(항-CCR2 케모카인 수용체 mAb); 엔브렐®(에타네르셉트); 에프렉스®(에포에틴 알파); 에르비툭스®(세툭시맙); 에볼로쿠맙; 제노트로핀®(소마트로핀); 헤르셉틴®(트라스투주맙); 휴마트로페®(주사용 소마트로핀[rDNA 기원]); 휴미라®(아달리무맙); 인퍼겐®(인터페론 알파콘-1); 나트레코®(네시리타이드); 키네렛®(아나킨라), 류킨®(사가모스팀); 림포시드®(에프라투주맙); 벤리스타TM(벨리무맙); 메탈라제®(테넥테플라제); 밀세라®(메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타); 밀로타그®(젬투주맙 오조가마이신); 랍티바®(에팔리주맙); 심지아®(세르톨리주맙 페골); 솔리리스TM(에쿨리주맙); 펙셀리주맙(항-C5 보체); MEDI-524(누맥스®); 루센티스®(라니바이주맙); 에드레콜로맙(,파노렉스®); 트라비오®(레르델리무맙); 테라심 hR3(니모투주맙); 옴니타그(페르투주맙, 2C4); 오시뎀®(IDM-I); 오바렉스®(B43.13); 누비온®(비실리주맙); 칸투주맙 메르탄신(huC242-DMl); 네오레콜몬®(에포에틴 베타); 뉴메가®(오프렐베킨); 뉴라스타®(페길화 필가스트림, 페길화 G-CSF, 페길화 hu-Met-G-CSF); 뉴포겐®(필그라스팀); 오르토클론 OKT3®(무로모납-CD3), 프로크리트®(에포에틴 알파); 레미케이드®(인플릭시맙), 레오프로®(압식시맙), 악템라®(항-IL6 수용체 mAb), 아바스틴®(베바시주맙), 휴맥스-CD4(자놀리무맙), 리툭산®(리툭시맙); 타르세바®(에를로티닙); 로페론-A®-(인터페론 알파-2a); 시뮬렉트®(바실릭시맙); 스텔라라TM(우스테키누맙); 프렉시지®(루미라콕십); 시나기스®(팔리비주맙); 146B7-CHO(항-IL15 항체, US7153507 참고), 타이사브리®(나탈리주맙); 발로팀®(MDX-1303, 항-B. 안트라시스 보호성 항원 mAb); 에이비스락스TM; 벡티빅스®(파니투무맙); 솔에어®(오말리주맙), ETI211(항-MRSA mAb), IL-I 트랩(IL-I 수용체 구성요소(유형 I 수용체 및 수용체 보조 단백질)의 세포 외 도메인 및 인간 IgGl의 Fc 부분), VEGF 트랩(IgGl Fc에 융합된 VEGFRl의 Ig 도메인), 제나팍스®(다클리주맙); 제나팍스®(다클리주맙), 제발린®(이브리투모맙 티욱세탄), 제티아(에제티마이브), 아타시셉트(TACI-Ig), 항-α4β7 mAb(베돌리주맙); 갈릭시맙(항-CD80 단클론 항체), 항-CD23 mAb(루밀릭시맙); BR2-Fc(huBR3 / huFc 융합 단백질, 가용성 BAFF 길항제); 심포니TM(골리무맙); 마파투무맙(인간 항-TRAIL 수용체-1 mAb); 오크렐리주맙(항-CD20 인간 mAb); 휴맥스-EGFR(잘루투무맙); M200(볼록식시맙, 항-α5β1 인테그린 mAb); MDX-010(이필리무맙, 항-CTLA-4 mAb 및 VEGFR-I(IMC-18F1); 항-BR3 mAb; 항-C. 디피실레 독소 A 및 독소 B C mAb MDX-066(CDA-I) 및 MDX-1388); 항-CD22 dsFv-PE38 접합체(CAT-3888 및 CAT-8015); 항-CD25 mAb(휴맥스-TAC); 항-TSLP 항체; 항-TSLP 수용체 항체(US8101182); A5로 지정된 항-TSLP 항체(US7982016);(항-CD3 mAb(NI-0401); 아데카투무맙(MT201, 항-EpCAM-CD326 mAb); MDX-060, SGN-30, SGN-35(항-CD30 mAb); MDX-1333(항-IFNAR); 휴맥스 CD38(항-CD38 mAb); 항-CD40L mAb; 항-크립토(Cripto) mAb; 항-CTGF 특발성 폐 섬유증 제I상 피브로겐(FG-3019); 항-CTLA4 mAb; 항-에오탁신l mAb(CAT-213); 항-FGF8 mAb; 항-강글리오사이드 GD2 mAb; 항-스클레로스틴 항체(US8715663 또는 US7592429 참고) Ab-5로 지정된 항-스클레로스틴 항체(US8715663 또는 US7592429); 항-강글리오사이드 GM2 mAb; 항-GDF-8 인간 mAb(MYO-029); 항-GM-CSF 수용체 mAb(CAM-3001); 항-HepC mAb(휴맥스 HepC); MEDI-545, MDX-1103(항-IFNα mAb); 항-IGFIR mAb; 항-IGF-IR mAb(휴맥스-인플람); 항-IL12/IL23p40 mAb(브리아키누맙); 항-IL-23p19 mAb(LY2525623); 항-IL13 mAb(CAT-354); 항-IL-17 mAb(AIN457); 항-IL2Ra mAb(휴맥스-TAC); 항-IL5 수용체 mAb; 항-인테그린 수용체 mAb(MDX-Ol8, CNTO 95); 항-IPIO 궤양성 대장염 mAb(MDX- 1100); 항-LLY 항체; BMS-66513; 항-만노스 수용체/hCGβ mAb(MDX-1307); 항-메소텔린 dsFv-PE38 접합체(CAT-5001); 항-PDlmAb(MDX-1 106(ONO- 4538)); 항-PDGFRα 항체(IMC-3G3); 항-TGFβ mAb(GC-1008); 항-TRAIL 수용체-2 인간 mAb(HGS-ETR2); 항-TWEAK mAb; 항-VEGFR/Flt-1 mAb; 항- ZP3 mAb(휴맥스-ZP3); 및 서열번호 8 및 서열번호 6의 서열을 포함하는 아밀로이드-베타 단클론 항체(US7906625)를 포함한다.
방법 및 약학적 제형에 적합한 항체의 예는 표 1에 제시된 항체를 포함한다. 적합한 항체의 다른 예는 인플릭시맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 라니비주맙, 팔리비주맙, 아바고보맙, 압식시맙, 악톡수맙, 아달리무맙, 아펠리모맙, 아푸투주맙, 알라시주맙, 알라시주맙 페골, ald518, 알렘투주맙, 알리로쿠맙, 알투모맙, 아마툭시맙, 아나투모맙 마페나톡스, 안루킨주맙, 아폴리주맙, 아르시투모맙, 아젤리주맙, 알티누맙, 아틀리주맙, 아토로리미우맙, 토실리주맙, 바피뉴주맙, 바실릭시맙, 바비툭시맙, 벡투모맙, 벨리무맙, 벤랄리주맙, 베르틸리무맙, 베실레소맙, 베바시주맙, 베즐로톡수맙, 비시로맙, 비바투주맙, 비바투주맙 메르탄신, 블리나투모맙, 블로소주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 브리아키누맙, 브로달루맙, 카나키누맙, 칸투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 카플라시주맙, 카프로맙 펜데타이드, 카르루맙, 카투막소맙, cc49, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 세툭시맙, 시타투주맙 보가톡스, 식수투무맙, 클라자키주맙, 클레놀릭시맙, 클리바투주맙 테트라세탄, 코나투무맙, 크레네주맙, cr6261, 다세투주맙, 다클리주맙, 달로투주맙, 다라투무맙, 뎀시주맙, 데노수맙, 데투모맙, 도르리모맙 아리톡스, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두필루맙, 에크로멕시맙, 에쿨리주맙, 에도바코맙, 에드레콜로맙, 에팔리주맙, 에푼구맙, 엘로투주맙, 엘실리모맙, 에나바투주맙, 엔리모맙 페골, 에노키주맙, 에노티쿠맙, 엔시툭시맙, 에피투모맙 시툭세탄, 에프라투주맙, 에레누맙, 에를리주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 에트롤리주맙, 에볼로쿠맙, 엑스비비루맙, 파놀레소맙, 파랄리모맙, 팔레투주맙, 파시누맙, fbta05, 펠비주맙, 페자키누맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 플란보투맙, 폰톨리주맙, 포랄루맙, 포라비루맙, 프레솔리무맙, 풀라누맙, 푸툭시맙, 갈릭시맙, 가니투맙, 간테네루맙, 가빌리모맙, 젬투주맙 오조가미신, 게보키주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙 베도틴, 골리무맙, 고밀릭시맙, gs6624, 이발리주맙, 이브리투모맙 티우세탄, 이크루쿠맙, 이고보맙, 임시로맙, 임가투주맙, 인클라쿠맙, 인다툭시맙 라브탄신, 인플릭시맙, 인테투무맙, 이놀리모맙, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 이라투무맙, 이톨리주맙, 익세키주맙, 켈릭시맙, 라베투주맙, 레브리키주맙, 레말레소맙, 레르델리무맙, 렉사투무맙, 리비비루맙, 리겔리주맙, 린투주맙, 리릴루맙, 로르보투주맙 메르탄신, 루카투무맙, 루밀릭시맙, 마파투무맙, 마슬리모맙, 마브릴리무맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 메텔리무맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 모가물리주맙, 모롤리무맙, 모타비주맙, 목세투모맙 파수도톡스, 무로모납-cd3, 나콜로맙 타페나톡스, 나밀루맙, 나프투모맙 에스타페나톡스, 나르나투맙, 나탈리주맙, 네바쿠맙, 네시투무맙, 네렐리모맙, 네스바쿠맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 노페투모맙 메르펜탄, 오카라투주맙, 오크렐리주맙, 오둘리모맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 올로키주맙, 오말리주맙, 오나르투주맙, 오포르투주맙 모나톡스, 오레고보맙, 오르티쿠맙, 오텔릭시주맙, 옥셀루맙, 오자네주맙, 오조랄리주맙, 파기박시맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 파노바쿠맙, 파르사투주맙, 파스콜리주맙, 파테클리주맙, 파트리투맙, 펨투모맙, 페라키주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 피딜리주맙, 핀투모맙, 플라쿨루맙, 포네주맙, 프릴릭시맙, 프리투무맙, PRO 140, 퀼리주맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라피비루맙, 라무시루맙, 라니비주맙, 락시바쿠맙, 레가비루맙, 레슬리주맙, 릴로투무맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 롤레두맙, 로모소주맙, 론탈리주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 사말리주맙, 사릴루맙, 사투모맙 펜데타이드, 세쿠키누맙, 세비루맙, 시브로투주맙, 시팔리무맙, 실툭시맙, 심투주맙, 시플리주맙, 시루쿠맙, 솔라네주맙, 솔리토맙, 소넵시주맙, 손투주맙, 스타물루맙, 술레소맙, 수비주맙, 타발루맙, 타카투주맙 테트라세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 타네주맙, 타플리투모맙 팝톡스, 테피바주맙, 텔리모맙 아리톡스, 테나투모맙, 테피바주맙, 테넬릭시맙, 테플리주맙, 테프로투무맙, 테제펠루맙, TGN1412, 트레멜리무맙, 티실리무맙, 틸드라키주맙, 티가투주맙, TNX-650, 토실리주맙, 토랄리주맙, 토시투모맙, 트랄로키누맙, 트라스투주맙, TRBS07, 트레갈리주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투비루맙, 유블리툭시맙, 유렐루맙, 유르톡사주맙, 유스테키누맙, 바팔릭시맙, 바텔리주맙, 베돌리주맙, 벨투주맙, 베팔리모맙, 베센쿠맙, 비실리주맙, 볼로식시맙, 보르세투주맙 마포도틴, 보투무맙, 잘루투무맙, 자놀리무맙, 자툭시맙, 지랄리무맙, 졸리모맙 아리톡스를 포함한다.
항체는 또한 아달리무맙, 베바시주맙, 블리나투모맙, 세툭시맙, 코나투무맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에레누맙, 에볼로쿠맙, 인플릭시맙, 나탈리주맙, 파니투무맙, 릴로투무맙, 리툭시맙, 로모소주맙, 테제펠루맙, 및 트라스투주맙, 및 표 1로부터 선택된 항체들을 포함한다.
전술한 설명을 기반으로, 본 명세서에 기술된 장치, 시스템, 및 방법은 실질적으로 실시간 샘플 분석의 수행을 촉진함이 인정되어야 한다. 따라서, 종래의 공정에 의해 허용되는 것보다 훨씬 더 신속하게 분석을 수행하고 원하는 결과를 획득할 수 있다.
또한, 본 명세서에 기술된 장치, 시스템, 및 방법은 시스템(100)을 이용하여 온라인으로 실시간 분석을 준비하는 공정이 용이하게 모니터링되게 하며, 이는 결국 위험을 완화하고 생성물의 생산 운행을 연장시킬 수 있음이 인정되어야 한다. 특히, 이 공정은 예컨대, 제어기(132)와 같은 제어기를 이용하여 및/또는 시스템(100)의 작동자에 의해 수동으로, 시스템(100)의 조건이 최적인지, 즉, 이들이 사전 결정된 성능 역치를 만족하는지를 결정함으로써 모니터링될 수 있다. 도 3b와 도 3c에 도시된 바와 같이, 예를 들어, 4개의 기준 펩티드 RP1, RP2, RP3, 및 RP4에 대하여 이온 카운트 개수로 표시된 MS 피크 높이를 획득할 수 있고, 시스템(100)의 조건이 최적인지(및 최적의 조건)를 결정하기 위한 방법 정성화를 하는 동안 이러한 기준 펩티드에 대한 역사적 값과 비교할 수 있어, 생산 운행을 시작, 계속, 또는 연장할 수 있다. 그러나 시스템(100)의 조건이 최적이 아니라고 결정될 때, 폐쇄 시스템의 조건이 최적이 될 때까지 적어도 하나의 세포 배양 구성요소를 조정할 수 있다. 조정될 수 있는 세포 배양 구성요소의 예는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: pH, 압력, 온도, 배지 흐름(예컨대, 배지 유속, 배지 공급 속도), 배지 내용물(아미노산, 영양분, 당, 완충제 포함), 기체 발생 전략(예컨대, 산소와 이산화탄소의 혼합, 기체 속도), 교반(예컨대, 교반 속도), 첨가제(예컨대, 금속 첨가제, 당 첨가제), 첨가제(예컨대, 거품억제) 공급 속도, 및 관류 속도. 일부 사례에서, 폐쇄 시스템의 조건이 최적이 되도록 하나의 세포 배양 구성요소만 조정될 필요가 있을 수 있고, 다른 사례에서는 복수의 세포 배양 구성요소가 조정될 필요가 있을 수 있다. 대안적으로, 조건이 최적이 아니라고 결정될 때, 또는 적어도 하나의 세포 배양 구성요소를 조정한 후에도 시스템(100)의 조건이 최적이 아닐 때, 제어기 및/또는 시스템(100)의 작동자가 시스템(100)을 정지할 수 있다.
이러한 방식으로, 본 명세서에 기술된 장치, 시스템, 및 방법은 또한 조건이 최적이 아닐 때 또는 그렇지 않으면 시스템(100)의 작동을 계속하는 것이 바람직하지 않을 때 시스템(100)의 계속된 작동과 관련된 위험을 완화한다. 특히, 현재의 시스템(100)의 작동과 관련된 공정 파라미터 및 생성물 품질 데이터, 예컨대, pH, 온도, 산소 용해, 세포 생존능, 세포 밀도, 역가, 응집, 투입량 변화, 글리코실화 등을 결정(예컨대, 계산 또는 획득)하고, 공정 파라미터 및 생성물 품질 데이터가 (제어기(132)와 같은 제어기에 의해 시스템(100)의 작동 전에 결정된 및/또는 시스템(100)의 작동자로부터의 입력에 반응하는) 사전 결정된 위험 역치를 만족하는지를 결정한 다음, 공정 파라미터 및 생성물 품질 데이터가 사전 결정된 위험 역치를 만족하는지를 기반으로 시스템(100)의 작동을 계속, 중단, 또는 조정할지를 결정함으로써 위험이 완화될 수 있다. 사전 결정된 위험 역치는 예를 들어, (1) 이용 가능한 공정 파라미터 데이터 및 생성물 품질 데이터를 적용하여 시스템(100) 또는 일부 다른 유사한 시스템의 이전의 작동과 관련된 평균 역사적 다변량(MV) 데이터를 계산한 다음, (2) 계산된 평균 역사적 MV 데이터를 역치로 확립하는 것을 고려함으로써 결정될 수 있다(역치는 계산된 평균 역사적 MV 데이터 그 자체 또는 일부 값 또는 계산된 평균 역사적 MV 데이터를 기초로 한 값의 세트일 수 있다). 한 예에서, 사전 결정된 위험 역치는 계산된 평균 역사적 MV 데이터로부터의 허용 가능한 편차(예컨대, 3개의 표준 편차)를 나타낼 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 사전 결정된 위험 역치는 시스템(100)의 작동자로부터의 입력을 기초로 하여 결정될 수 있다. 일부 사례에서, 현재의 시스템(100) 작동과 관련된 공정 파라미터 및 생성물 품질 데이터가 사전 결정된 위험 역치를 만족하지 않을 때(예컨대, 초과할 때) 시스템(100)은 정지될 수 있다. 그러나 다른 사례에서, 현재의 시스템(100) 작동과 관련된 공정 파라미터 및 생성물 품질 데이터가 사전 결정된 위험 역치를 만족하지 않을 때(예컨대, 초과할 때) 또는 공정 파라미터 및 생성물 품질 데이터가 사전 결정된 위험 역치를 만족하나, 이에 가까울 때에도 시스템(100)은 조정될 수 있다.
나아가, 출원인은 본 명세서에 기술된 장치, 시스템, 및 방법이 또한 시스템(100)을 사용하는 생산 운행이 연장될 수 있게 함을 발견하였다. 종래의 공정은 전형적으로 기껏해야 32일 내지 40일의 생산 운행을 허용한다. 그러나 출원인은 본 명세서에 기술된 장치, 시스템, 및 방법이 100의 개체군 배가가 아닌 경우 50 내지 80, 즉, 100일의 생산 운행이 아닌 경우 대략 50 내지 80을 허용함을 발견하였다. 따라서, 생성물이 품질 목표를 만족하고 위험이 완화됨을 확인하기 위하여 모든 시스템(100)의 작동이 모니터링되는 동안, 더 많은 생성물이 수득될 수 있다.
최선의 방식 또는 본 개시를 수행하기 위하여 발명자들에게 공지된 방식을 포함한 본 개시의 바람직한 구현예는 본 명세서에 기술되어 있다. 다수의 예가 본 명세서에 제시되고 기술되어 있지만, 당업자는 다양한 구현예의 세부 사항이 상호 배타적일 필요가 없음을 쉽게 이해할 것이다. 대신, 당업자는 본 명세서의 교시를 읽으면 하나의 구현예의 하나 이상의 특징을 나머지 구현예의 하나 이상의 특징과 조합할 수 있을 것이다. 나아가, 설명된 구현예는 오로지 예시적인 것으로, 본 개시의 범위를 제한하는 것으로 취급되어서는 안 된다는 점 또한 이해되어야 한다. 본 명세서에 달리 지시되지 않는 한 또는 그렇지 않으면 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 본 명세서에 기술된 모든 방법은 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 일체의 예, 또는 예시적인 언어(예컨대, "~와 같은")의 사용은 그저 본 개시의 예시적인 구현예(들)의 양태를 더 잘 설명하고자 한 것이며, 본 개시의 범위에 제한을 두지 않는다. 명세서에서 어떠한 언어도 본 개시의 실시에 필수적인 것으로서 임의의 청구되지 않은 요소를 지시하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
SEQUENCE LISTING <110> AMGEN INC. Wu, Chao-Hsiang <120> SYSTEMS AND METHODS FOR PERFORMING A REAL-TIME ASSAY OF A SAMPLE <130> 32263/51800 <150> 62/539,803 <151> 2017-08-01 <160> 86 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 239 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Val Pro 1 5 10 15 Gly Ser Ser Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro 20 25 30 Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser 35 40 45 Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg 50 55 60 Pro Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe 65 70 75 80 Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe 85 90 95 Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Thr 100 105 110 Cys Met Gln Val Thr Gln Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg 115 120 125 Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro 130 135 140 Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu 145 150 155 160 Leu Asn Asn Phe Tyr 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300 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 305 310 315 320 Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 325 330 335 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu 340 345 350 Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 355 360 365 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 370 375 380 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 385 390 395 400 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met 405 410 415 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 420 425 430 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 435 440 445 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 455 460 Gly Lys 465

Claims (77)

  1. 실시간 분석을 수행하는 방법으로, 다음 단계를 포함하는 방법:
    (a) 폴리펩티드를 함유하는 생성물의 샘플을 제1 지지 코일(holding coil)을 통해 폴리펩티드 결합 컬럼으로 이동시키는 단계;
    (b) 샘플의 폴리펩티드를 폴리펩티드 결합 컬럼에 결합시켜, 샘플의 폴리펩티드를 샘플의 나머지로부터 분리하는 단계;
    (c) 제1 지지 코일을 통해, 완충제 공급원으로부터 용리 완충액을 폴리펩티드 결합 컬럼으로 이동시켜, 폴리펩티드 결합 컬럼의 하류의 제2 지지 코일을 통해, 폴리펩티드 결합 컬럼에 결합된 폴리펩티드를 용리시키고, 용리 완충액 및 용리된 폴리펩티드를 포함하는 용리/폴리펩티드 혼합물을 제2 지지 코일로 이동시키는 단계;
    (d) 용리/폴리펩티드 혼합물을 제2 지지 코일로부터 반응 챔버로 이동시키는 단계;
    (e) 용리/폴리펩티드 혼합물의 폴리펩티드를 반응 챔버에서 인큐베이션하여 변성된 폴리펩티드를 생성하는 단계;
    (f) (e) 후에 제1 지지 코일을 통해 이황화 결합 가교를 절단하는 환원 시약을 반응 챔버로 이동시키는 단계;
    (g) 변성된 폴리펩티드를 환원 시약과 반응 챔버에서 인큐베이션하여 변성 및 환원된 폴리펩티드를 생성하는 단계;
    (h) (g) 후에 술프하이드릴을 알킬화하는 알킬화 시약을 반응 챔버로 이동시키는 단계;
    (i) 변성 및 환원된 폴리펩티드를 알킬화 시약과 반응 챔버에서 인큐베이션하여 변성 및 환원된 폴리펩티드를 알킬화하는 단계;
    (j) 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드, 용리 완충액, 환원 시약, 및 알킬화 시약을 제1 지지 코일을 통해 반응 챔버로부터 단백질 가수분해 완충제로 평형화된 탈염 컬럼으로 이동시키는 단계;
    (k) 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드를 탈염 컬럼에 적용하여, 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드를 환원 시약 및 알킬화 시약으로부터 분리하여 탈염된 폴리펩티드를 생성하는 단계;
    (l) 탈염된 폴리펩티드를 탈염 컬럼 하류의 단백질 가수분해 효소 컬럼으로 이동시키는 단계;
    (m) 제3 폴리펩티드 컬럼에서 탈염된 폴리펩티드를 소화시켜, 소화된 폴리펩티드를 생성하는 단계; 및
    (n) 소화된 폴리펩티드를 소화된 폴리펩티드 분석을 위한 분석 장치로 이동시키는 단계.
  2. 제1항에 있어서, (a), (c), (d), (f), (h), (i), (l), 및 (n) 중 하나 이상은 자동으로 수행되는 것인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (a)부터 (n)까지 폐쇄 시스템에서 수행되는 것인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, (a)는 제1 지지 코일과 폴리펩티드 결합 컬럼이 다중 포트 밸브의 제1 포트를 통해 유동적으로 연결되는 제1 위치로 다중 포트 밸브를 위치시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, (d)는 제2 지지 코일과 반응 챔버가 다중 포트 밸브의 제2 포트를 통해 유동적으로 연결되는 제2 위치로 다중 포트 밸브를 위치시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, (f)와 (h) 각각은 제1 지지 코일과 반응 챔버가 다중 포트 밸브의 제3 포트를 통해 유동적으로 연결되는 제3 위치로 다중 포트 밸브를 위치시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, (j)는 다음 단계를 포함하는 것인, 방법:
    변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드, 용리 완충액, 환원 시약, 및 알킬화 시약을 다중 포트 밸브의 제3 포트를 통해 반응 챔버로부터 탈염 컬럼으로 이동시키는 단계; 및
    제1 지지 코일과 탈염 컬럼이 다중 포트 밸브의 제4 포트를 통해 유동적으로 연결되는 제4 위치로 다중 포트 밸브를 위치시키는 단계.
  8. 제1항에 있어서, (d) 전 또는 (d) 중에, 반응 챔버에 유동적으로 연결되고 반응 챔버 하류에 위치된 제1 밸브를, 제1 밸브가 반응 챔버의 부피를 초과하는 제1 지지 코일로부터 받은 내용물을 폐기물 챔버로 유도하는 제1 위치로 이동시키는 단계; 및/또는
    (i) 후에, 제1 밸브를 제1 위치로부터 제1 밸브가 공기를 반응 챔버로 유도하는 제2 위치로 이동시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  9. 제1항에 있어서, (k) 후 및 (l) 전에, (o) 탈염 컬럼 및 단백질 가수분해 효소 컬럼에 유동적으로 연결되고 탈염 컬럼과 단백질 가수분해 효소 컬럼 사이에 위치된 제2 밸브를, 제2 밸브가 탈염 컬럼으로부터 받은 내용물을 폐기물 챔버로 유도하는 제1 위치로부터, 제2 밸브가 탈염 컬럼으로부터 받은 내용물을 단백질 가수분해 효소 컬럼으로 유도하는 제2 위치로 이동시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, (a)는 폴리펩티드를 함유하는 용기로부터의 생성물의 샘플을 제1 지지 코일을 통해 폴리펩티드 결합 컬럼으로 이동시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  11. 제1항에 있어서, (d) 전에, 반응 챔버를 변성 시약으로 적어도 부분적으로 충전하는 단계를 더 포함하며, (e)는 용리/폴리펩티드 혼합물의 폴리펩티드를 반응 챔버의 변성 시약과 인큐베이션하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 반응 챔버를 변성 시약으로 적어도 부분적으로 충전하는 단계는 제1 지지 코일을 통해 변성 완충제 공급원으로부터 변성 시약을 반응 챔버로 이동시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 반응 챔버에 열을 가하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  14. 제11항에 있어서, (j)는 제1 지지 코일을 통해 반응 챔버로부터 변성 시약을 탈염 컬럼으로 이동시키는 단계를 더 포함하며, (k)는 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드를 변성 시약으로부터 더 분리하는 것인, 방법.
  15. 다중 포트 밸브, 다중 포트 밸브 상류의 제1 지지 코일, 다중 포트 밸브의 제1 포트에 유동적으로 연결된, 다중 포트 밸브의 제1 포트 하류의 폴리펩티드 결합 컬럼, 폴리펩티드 결합 컬럼에 유동적으로 연결된, 폴리펩티드 결합 컬럼 하류의 제2 지지 코일, 다중 포트 밸브의 제2 및 제3 포트에 유동적으로 연결된, 다중 포트 밸브의 제2 및 제3 포트 하류의 반응 챔버, 다중 포트 밸브의 제4 포트에 유동적으로 연결된, 다중 포트 밸브의 제4 포트 하류의 탈염 컬럼, 및 탈염 컬럼 하류의 단백질 가수분해 효소 컬럼을 포함하는 폐쇄 시스템을 이용하는 실시간 분석을 수행하는 방법으로, 다음 단계를 포함하는 방법:
    (a) 폐쇄 시스템에 통신으로 연결된 제어기를 통해 폴리펩티드를 함유하는 생성물의 샘플을 제1 지지 코일로 이동시키는 단계;
    (b) 제어기를 통해, 제1 지지 코일이 다중 포트 밸브의 제1 포트를 통해 폴리펩티드 결합 컬럼에 연결되는 제1 위치로 다중 포트 밸브를 위치시켜, 샘플이 제1 컬럼으로 흘러 샘플의 폴리펩티드가 폴리펩티드 결합 컬럼에 결합하는 단계;
    (c) 다중 포트 밸브가 제1 위치에 있을 때, 제어기를 통해, 용리 완충액 공급원으로부터 용리 완충액을 폴리펩티드 결합 컬럼을 통해 제2 지지 코일로 이동시켜, 용리 완충액이 폴리펩티드 결합 컬럼에 결합된 실질적으로 모든 폴리펩티드를 용리시키는 단계;
    (d) 제어기를 통해, 제2 지지 코일이 다중 포트 밸브의 제2 포트를 통해 반응 챔버에 연결되는 제2 위치로 다중 포트 밸브를 이동시키는 단계;
    (e) 다중 포트 밸브가 제2 위치에 있을 때, 제어기를 통해, 용리 완충액 및 용리된 폴리펩티드를 포함하는 용리/폴리펩티드 혼합물을 반응 챔버로 이동시켜, 용리/폴리펩티드 혼합물의 폴리펩티드가 변성되는 단계;
    (f) 제어기를 통해, 제1 지지 코일이 다중 포트 밸브의 제3 포트를 통해 반응 챔버에 연결되는 제3 위치로 다중 포트 밸브를 이동시키는 단계;
    (g) (f) 후에, 제어기를 통해 이황화 결합 가교를 절단하는 환원 시약을 제1 지지 코일로 이동시키고, 제어기를 통해 환원 시약을 다중 포트 밸브의 제3 포트를 통해 제1 지지 코일로부터 반응 챔버로 이동시켜, 변성된 폴리펩티드를 환원시키는 단계;
    (h) (g) 후에, 제어기를 통해 술프하이드릴 기를 알킬화하는 알킬화 시약을 제1 지지 코일로 이동시키고, 제어기를 통해 알킬화제를 제3 포트를 통해 제1 지지 코일로부터 반응 챔버로 이동시켜, 변성 및 환원된 폴리펩티드를 알킬화하는 단계;
    (i) 제어기를 통해 알킬화된 폴리펩티드, 용리 완충액, 환원 시약, 및 알킬화 시약을 제3 포트를 통해 반응 챔버로부터 제1 지지 코일로 이동시키는 단계;
    (j) 제어기를 통해 제1 지지 코일이 다중 포트 밸브의 제4 포트를 통해 탈염 컬럼으로 연결되는 제4 위치로 다중 포트 밸브를 이동시키고, 다중 포트 밸브가 제4 위치에 있을 때, 알킬화된 폴리펩티드, 용리 완충액, 환원 시약, 및 알킬화 시약을 제1 지지 코일로부터 탈염 컬럼으로 이동시켜, 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드가 탈염 컬럼에 적용되어, 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드를 환원 시약 및 알킬화 시약으로부터 분리하여, 탈염된 폴리펩티드를 생성하는 단계;
    (k) 제어기를 통해 탈염된 폴리펩티드를 단백질 가수분해 효소 컬럼으로 이동시켜, 탈염된 폴리펩티드가 소화되는 단계; 및
    (l) 제어기를 통해 소화된 폴리펩티드를 분석 장치로 전달하여, 소화된 폴리펩티드가 분석되는 단계.
  16. 온라인, 실시간 분석을 수행하기 위한 폐쇄 시스템으로, 다음을 포함하는 시스템:
    폴리펩티드를 함유하는 생성물의 샘플을 수용하도록 유동적으로 배열된 제1 지지 코일;
    제1 지지 코일에 유동적으로 연결되고 제1 지지 코일 하류에 위치된 다중 포트 밸브;
    다중 포트 밸브에 유동적으로 연결되고 다중 포트 밸브의 제1 포트를 통해 제1 지지 코일로부터 샘플을 수용하도록 배열된 폴리펩티드 결합 컬럼으로, 샘플로부터 폴리펩티드를 결합하도록 구성된 폴리펩티드 결합 컬럼,
    용리 완충액이 폴리펩티드 결합 컬럼으로부터 실질적으로 모든 폴리펩티드를 용리시키도록, 다중 포트 밸브에 유동적으로 연결되고 폴리펩티드 결합 컬럼의 하류에 위치된 제2 지지 코일에 용리 완충액을 공급하도록 배열된 완충제 공급원;
    다중 포트 밸브의 제2 포트를 통해 폴리펩티드 결합 컬럼으로부터 용리 완충액 및 용리된 폴리펩티드를 포함하는 혼합물을 수용하도록, 다중 포트 밸브에 유동적으로 연결되고 폴리펩티드 결합 컬럼의 하류에 배열된 반응 챔버로서, 혼합물의 폴리펩티드는 반응 챔버에서 변성되고, 반응 챔버는 제1 지지 코일 및 다중 포트 밸브의 제3 포트를 통해 이황화 결합 가교를 절단하는 환원 시약을 수용하도록 배열되며, 환원 시약은 변성된 폴리펩티드를 환원시키고, 반응 챔버는 제1 지지 코일 및 다중 포트 밸브의 제3 포트를 통해 술프하이드릴을 알킬화하는 알킬화 시약을 수용하도록 추가 배열되며, 알킬화 시약은 변성 및 환원된 폴리펩티드를 반응 챔버에서 알킬화하는 것인, 반응 챔버;
    다중 포트 밸브에 유동적으로 연결되고 반응 챔버로부터 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드, 용리 완충액, 및 알킬화 시약을 수용하도록 배열된 탈염 컬럼으로, 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드를 용리 완충액, 환원 시약, 및 알킬화 시약으로부터 분리하도록 구성된 탈염 컬럼; 및
    탈염 컬럼으로부터 분리된 폴리펩티드를 수득하도록 제2 폴리펩티드 컬럼에 유동적으로 연결되고 제2 폴리펩티드 컬럼 하류에 배열된 단백질 가수분해 효소 컬럼으로, 탈염된 폴리펩티드를 소화하도록 구성된 단백질 가수분해 효소 컬럼.
  17. 제16항에 있어서, 폴리펩티드를 함유하는 생성물을 생산하도록 구성된 생물반응기를 더 포함하며, 제1 지지 코일은 생물반응기에 유동적으로 연결되는 것인, 시스템.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 다중 포트 밸브는 12 위성 포트와 중앙 공유 포트 밸브를 포함하는 것인, 시스템.
  19. 제16항 또는 제17항에 있어서, 폴리펩티드 결합 컬럼은 단백질 A 컬럼, 단백질 G 컬럼, 단백질 A/G 컬럼, 단백질 L 컬럼, 아미노산 컬럼, 아비딘 컬럼, 스트렙타비딘 컬럼, 탄수화물 결합 컬럼, 탄수화물 컬럼, 글루타티온 컬럼, 헤파린 컬럼, 소수성 상호작용 컬럼, 면역친화도 컬럼, 뉴클레오티드/보조효소 컬럼, 특별 컬럼, 및 고정화된 금속 친화도 크로마토그래피(IMAC) 컬럼으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 시스템.
  20. 제17항에 있어서, 생물반응기로부터 제1 지지 코일로 생성물의 샘플을 펌핑하도록 구성된 펌프를 더 포함하는, 시스템.
  21. 제16항에 있어서, 환원 시약은 디티오트레이톨(DTT), 글루타티온, β-메르캅토에탄올(β-ME), 및 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 시스템.
  22. 제16항에 있어서, 반응 챔버에 유동적으로 연결되고 반응 챔버 하류에 위치된 제1 밸브를 더 포함하며, 제1 밸브는, 제1 밸브가 반응 챔버의 부피를 초과하는 제1 지지 코일로부터 받은 내용물을 폐기물로 유도하는 제1 위치 및 제1 밸브가 공기를 반응 챔버로 유도하는 제2 위치에서 작동 가능한 것인, 시스템.
  23. 제22항에 있어서, 제1 밸브의 위치를 제어하기 위하여 제1 밸브에 통신으로 연결된 제어기를 더 포함하며, 제어기는 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드, 용리 완충액, 변성 시약, 환원 시약, 및 알킬화 시약을 반응 챔버로부터 탈염 컬럼으로 이동시키기 전에 제1 밸브를 제1 위치로부터 제2 위치로 이동시키는 것인, 시스템.
  24. 제16항에 있어서, 탈염 컬럼 및 단백질 가수분해 효소 컬럼에 유동적으로 연결되고 탈염 컬럼과 단백질 가수분해 효소 컬럼 사이에 위치된 제2 밸브를 더 포함하며, 제2 밸브는, 제2 밸브가 탈염 컬럼으로부터 받은 내용물을 폐기물로 유도하는 제1 위치 및 제2 밸브가 탈염 컬럼으로부터 받은 내용물을 단백질 가수분해 효소 컬럼으로 유도하는 제2 위치에서 작동 가능한 것인, 시스템.
  25. 제24항에 있어서, 제2 밸브의 위치를 제어하기 위하여 제2 밸브에 통신으로 연결된 제어기를 더 포함하며, 제어기는 탈염 컬럼이 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드를 용리 완충액, 변성 시약, 환원 시약, 및 알킬화 시약으로부터 분리한 후에 제2 밸브를 제1 위치로부터 제2 위치로 이동시키는 것인, 시스템.
  26. 실시간 분석을 수행하기 위한 폐쇄 시스템으로, 다음을 포함하는 시스템:
    다중 포트 밸브;
    다중 포트 밸브 상류의 제1 지지 코일;
    다중 포트 밸브의 제1 포트에 유동적으로 연결된, 다중 포트 밸브의 제1 포트 하류의 폴리펩티드 결합 컬럼;
    폴리펩티드 결합 컬럼에 유동적으로 연결된, 폴리펩티드 결합 컬럼 하류의 제2 지지 코일;
    다중 포트 밸브의 제2 및 제3 포트에 유동적으로 연결된, 다중 포트 밸브의 제2 및 제3 포트 하류의 반응 챔버;
    다중 포트 밸브의 제4 포트에 유동적으로 연결된, 다중 포트 밸브의 제4 포트 하류의 탈염 컬럼;
    탈염 컬럼 하류의 단백질 가수분해 효소 컬럼; 및
    다중 포트 밸브에 통신으로 연결되며 메모리, 프로세서, 및 메모리에 저장되고 프로세서에 의해 실행 가능한 로직을 포함하여 다음을 수행하는 제어기:
    (a) 폴리펩티드를 함유하는 생성물의 샘플을 제1 지지 코일로 이동시킨다;
    (b) 제1 지지 코일이 다중 포트 밸브의 제1 포트를 통해 폴리펩티드 결합 컬럼에 연결되는 제1 위치로 다중 포트 밸브를 위치시켜, 샘플이 제1 컬럼으로 흘러 샘플의 폴리펩티드가 폴리펩티드 결합 컬럼에 결합하게 한다;
    (c) 다중 포트 밸브가 제1 위치에 있을 때 용리 완충액 공급원으로부터 용리 완충액을 폴리펩티드 결합 컬럼을 통해 제2 지지 코일로 이동시켜, 용리 완충액이 폴리펩티드 결합 컬럼에 결합된 실질적으로 모든 폴리펩티드를 용리시키게 한다;
    (d) 제2 지지 코일이 다중 포트 밸브의 제2 포트를 통해 반응 챔버에 연결되는 제2 위치로 다중 포트 밸브를 이동시킨다;
    (e) 다중 포트 밸브가 제2 위치에 있을 때 용리 완충액 및 용리된 폴리펩티드를 포함하는 용리/폴리펩티드 혼합물을 반응 챔버로 이동시켜, 용리/폴리펩티드 혼합물의 폴리펩티드가 변성되게 한다;
    (f) 제1 지지 코일이 다중 포트 밸브의 제3 포트를 통해 반응 챔버에 연결되는 제3 위치로 다중 포트 밸브를 이동시킨다;
    (g) (f) 후에, 이황화 결합을 절단하는 환원 시약을 제1 지지 코일로 이동시키고, 환원 시약을 다중 포트 밸브의 제3 포트를 통해 제1 지지 코일로부터 반응 챔버로 이동시켜, 변성된 폴리펩티드를 환원시킨다;
    (h) (g) 후에, 술프하이드릴을 알킬화하는 알킬화 시약을 제1 지지 코일로 이동시키고, 알킬화제를 제3 포트를 통해 제1 지지 코일로부터 반응 챔버로 이동시켜, 변성 및 환원된 폴리펩티드를 알킬화한다;
    (i) 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드, 용리 완충액, 환원 시약, 및 알킬화 시약을 제3 포트를 통해 반응 챔버로부터 제1 지지 코일로 이동시킨다;
    (j) 제1 지지 코일이 다중 포트 밸브의 제4 포트를 통해 탈염 컬럼으로 연결되는 제4 위치로 다중 포트 밸브를 이동시키고, 다중 포트 밸브가 제4 위치에 있을 때, 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드, 용리 완충액, 환원 시약, 및 알킬화 시약을 제1 지지 코일로부터 탈염 컬럼으로 이동시켜, 변성, 환원, 및 알킬화된 폴리펩티드가 탈염되게 한다;
    (k) 탈염된 폴리펩티드를 단백질 가수분해 효소 컬럼으로 이동시켜, 탈염된 폴리펩티드가 소화되게 한다;
    (l) 소화된 폴리펩티드를 글리칸 분석 장치로 전달하여, 소화된 폴리펩티드가 분리 및 정량화되게 한다.
  27. 제1항 또는 제15항에 있어서, 생성물의 폴리펩티드는 치료적 폴리펩티드인 것인, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 치료적 폴리펩티드는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 항체 또는 항체 단편의 유도체, 및 융합 폴리펩티드로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 항체는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 방법 : 인플릭시맙, 베바시주맙, 라니비주맙, 세툭시맙, 라니비주맙, 팔리비주맙, 아바고보맙, 압식시맙, 악톡수맙, 아달리무맙, 아펠리모맙, 아푸투주맙, 알라시주맙, 알라시주맙 페골, ald518, 알렘투주맙, 알리로쿠맙, 알렘투주맙, 알투모맙, 아마툭시맙, 아나투모맙 마페나톡스, 안루킨주맙, 아폴리주맙, 아르시투모맙, 아젤리주맙, 알티누맙, 아틀리주맙, 아토로리미우맙, 토실리주맙, 바피뉴주맙, 바실릭시맙, 바비툭시맙, 벡투모맙, 벨리무맙, 벤랄리주맙, 베르틸리무맙, 베실레소맙, 베바시주맙, 베즐로톡수맙, 비시로맙, 비바투주맙, 비바투주맙 메르탄신, 블리나투모맙, 블로소주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 브리아키누맙, 브로달루맙, 카나키누맙, 칸투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 카플라시주맙, 카프로맙 펜데타이드, 카르루맙, 카투막소맙, cc49, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 세툭시맙, 시타투주맙 보가톡스, 식수투무맙, 클라자키주맙, 클레놀릭시맙, 클리바투주맙 테트라세탄, 코나투무맙, 크레네주맙, cr6261, 다세투주맙, 다클리주맙, 달로투주맙, 다라투무맙, 뎀시주맙, 데노수맙, 데투모맙, 도르리모맙 아리톡스, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두필루맙, 에크로멕시맙, 에쿨리주맙, 에도바코맙, 에드레콜로맙, 에팔리주맙, 에푼구맙, 엘로투주맙, 엘실리모맙, 에나바투주맙, 엔리모맙 페골, 에노키주맙, 에노키주맙, 에노티쿠맙, 에노티쿠맙, 엔시툭시맙, 에피투모맙 시툭세탄, 에프라투주맙, 에를리주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 에트롤리주맙, 엑스비비루맙, 엑스비비루맙, 파놀레소맙, 파랄리모맙, 팔레투주맙, 파시누맙, fbta05, 펠비주맙, 페자키누맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 플란보투맙, 폰톨리주맙, 포랄루맙, 포라비루맙, 프레솔리무맙, 풀라누맙, 푸툭시맙, 갈릭시맙, 가니투맙, 간테네루맙, 가빌리모맙, 젬투주맙 오조가미신, 게보키주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙 베도틴, 골리무맙, 고밀릭시맙, gs6624, 이발리주맙, 이브리투모맙 티우세탄, 이크루쿠맙, 이고보맙, 임시로맙, 임가투주맙, 인클라쿠맙, 인다툭시맙 라브탄신, 인플릭시맙, 인테투무맙, 이놀리모맙, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 이라투무맙, 이톨리주맙, 익세키주맙, 켈릭시맙, 라베투주맙, 레브리키주맙, 레말레소맙, 레르델리무맙, 렉사투무맙, 리비비루맙, 리겔리주맙, 린투주맙, 리릴루맙, 로르보투주맙 메르탄신, 루카투무맙, 루밀릭시맙, 마파투무맙, 마슬리모맙, 마브릴리무맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 메텔리무맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 모가물리주맙, 모롤리무맙, 모타비주맙, 목세투모맙 파수도톡스, 무로모납-cd3, 나콜로맙 타페나톡스, 나밀루맙, 나프투모맙 에스타페나톡스, 나르나투맙, 나탈리주맙, 네바쿠맙, 네시투무맙, 네렐리모맙, 네스바쿠맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 노페투모맙 메르펜탄, 오카라투주맙, 오크렐리주맙, 오둘리모맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 올로키주맙, 오말리주맙, 오나르투주맙, 오포르투주맙 모나톡스, 오레고보맙, 오르티쿠맙, 오텔릭시주맙, 옥셀루맙, 오자네주맙, 오조랄리주맙, 파기박시맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 파노바쿠맙, 파르사투주맙, 파스콜리주맙, 파테클리주맙, 파트리투맙, 펨투모맙, 페라키주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 피딜리주맙, 핀투모맙, 플라쿨루맙, 포네주맙, 프릴릭시맙, 프리투무맙, PRO 140, 퀼리주맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라피비루맙, 라무시루맙, 라니비주맙, 락시바쿠맙, 레가비루맙, 레슬리주맙, 릴로투무맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 롤레두맙, 로모소주맙, 론탈리주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 사말리주맙, 사릴루맙, 사투모맙 펜데타이드, 세쿠키누맙, 세비루맙, 시브로투주맙, 시팔리무맙, 실툭시맙, 심투주맙, 시플리주맙, 시루쿠맙, 솔라네주맙, 솔리토맙, 소넵시주맙, 손투주맙, 스타물루맙, 술레소맙, 수비주맙, 타발루맙, 타카투주맙 테트라세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 타네주맙, 타플리투모맙 팝톡스, 테피바주맙, 텔리모맙 아리톡스, 테나투모맙, 테피바주맙, 텔리모맙 아리톡스, 테나투모맙, 테넬릭시맙, 테플리주맙, 테프로투무맙, 테제펠루맙, TGN1412, 트레멜리무맙, 티실리무맙, 틸드라키주맙, 티가투주맙, TNX-650, 토실리주맙, 토랄리주맙, 토시투모맙, 트랄로키누맙, 트라스투주맙, TRBS07, 트레갈리주맙, 트레멜리무맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투비루맙, 유블리툭시맙, 유렐루맙, 유르톡사주맙, 유스테키누맙, 바팔릭시맙, 바텔리주맙, 베돌리주맙, 벨투주맙, 베팔리모맙, 베센쿠맙, 비실리주맙, 볼로식시맙, 보르세투주맙 마포도틴, 보투무맙, 잘루투무맙, 자놀리무맙, 자툭시맙, 지랄리무맙, 졸리모맙 아리톡스 및 표 1에 제시된 항체들.
  30. 제28항에 있어서, 치료적 폴리펩티드는 당단백질, CD 폴리펩티드, HER 수용체 폴리펩티드, 세포 부착 폴리펩티드, 성장 인자 폴리펩티드, 인슐린 폴리펩티드, 인슐린 관련 폴리펩티드, 응고 폴리펩티드, 응고 관련 폴리펩티드, 알부민, IgE, 혈액형 항원, 콜로니 자극 인자, 수용체, 신경영양 인자, 인터페론, 인터류킨, 바이러스 항원, 지질단백질, 칼시토닌, 글루카곤, 심방나트륨 이뇨인자, 폐 계면활성제, 종양 괴사 인자-알파 및 -베타, 엔케팔리나제, 마우스 성선자극호르몬 관련 펩티드, DNAse, 인히빈, 액티빈, 인테그린, 단백질 A, 단백질 D, 류마티스성 인자, 면역독소, 골 형태형성 단백질, 초과산화물 디스뮤타제, 표면 막 폴리펩티드, 붕괴 촉진 인자, AIDS 외피, 수송 폴리펩티드, 귀소(homing) 수용체, 아드레신, 조절 폴리펩티드, 이뮤노어드헤신, 미오스타틴, TALL 폴리펩티드, 아밀로이드 폴리펩티드, 흉선 기질상 림포포이에틴, RANK 리간드, c-kit 폴리펩티드, TNF 수용체, 및 안지오포이에틴, 및 이의 생물학적 활성 단편, 유사체 또는 변이체로 구성된 군으로부터 선택된 폴리펩티드인 것인, 방법.
  31. 제16항 또는 제26항의 폐쇄 시스템에 의해 수행되는 온라인, 실시간 분석을 모니터링하는 방법으로, 다음 단계를 포함하는 방법:
    폐쇄 시스템의 조건이 사전 결정된 성능 역치를 만족하는지를 결정하는 단계; 및
    폐쇄 시스템의 조건이 사전 결정된 성능 역치를 만족하지 않는다고 결정될 때, 폐쇄 시스템의 조건이 사전 결정된 성능 역치를 만족할 때까지 적어도 하나의 세포 배양 구성요소를 조정하는 단계.
  32. 제31항에 있어서, 적어도 하나의 세포 배양 구성요소를 조정하는 단계는 pH, 압력, 온도, 배지 흐름, 배지 내용물, 기체 발생 전략, 교반, 첨가제 함량, 첨가제 공급 속도, 또는 관류 속도 중 하나 이상을 조정하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  33. 제16항 또는 제26항의 폐쇄 시스템을 이용한 생산 운행을 연장하는 방법으로, 다음 단계를 포함하는 방법:
    폐쇄 시스템의 조건이 사전 결정된 성능 역치를 만족하는지를 결정하는 단계; 및
    폐쇄 시스템의 조건이 사전 결정된 성능 역치를 만족하지 않는다고 결정될 때, 폐쇄 시스템의 조건이 사전 결정된 성능 역치를 만족할 때까지 적어도 하나의 세포 배양 구성요소를 조정하는 단계.
  34. 위험을 완화하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
    제16항 또는 제26항의 폐쇄 시스템의 작동과 관련된 공정 및 생성물 품질 데이터를 결정하는 단계;
    공정 및 생성물 품질 데이터가 사전 결정된 위험 역치를 만족하는지를 결정하는 단계; 및
    공정 및 생성물 품질 데이터가 사전 결정된 위험 역치를 만족하는지를 기반으로 폐쇄 시스템의 작동을 계속, 조정, 또는 중단할지를 결정하는 단계.
  35. 제16 또는 제26항에 있어서, 생성물의 폴리펩티드는 치료적 폴리펩티드인 것인, 시스템.
  36. 제35항에 있어서, 치료적 폴리펩티드는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 항체 또는 항체 단편의 유도체, 및 융합 폴리펩티드로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 시스템.
  37. 제36항에 있어서, 항체는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 시스템 : 인플릭시맙, 베바시주맙, 라니비주맙, 세툭시맙, 라니비주맙, 팔리비주맙, 아바고보맙, 압식시맙, 악톡수맙, 아달리무맙, 아펠리모맙, 아푸투주맙, 알라시주맙, 알라시주맙 페골, ald518, 알렘투주맙, 알리로쿠맙, 알렘투주맙, 알투모맙, 아마툭시맙, 아나투모맙 마페나톡스, 안루킨주맙, 아폴리주맙, 아르시투모맙, 아젤리주맙, 알티누맙, 아틀리주맙, 아토로리미우맙, 토실리주맙, 바피뉴주맙, 바실릭시맙, 바비툭시맙, 벡투모맙, 벨리무맙, 벤랄리주맙, 베르틸리무맙, 베실레소맙, 베바시주맙, 베즐로톡수맙, 비시로맙, 비바투주맙, 비바투주맙 메르탄신, 블리나투모맙, 블로소주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 브리아키누맙, 브로달루맙, 카나키누맙, 칸투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 카플라시주맙, 카프로맙 펜데타이드, 카르루맙, 카투막소맙, cc49, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 세툭시맙, 시타투주맙 보가톡스, 식수투무맙, 클라자키주맙, 클레놀릭시맙, 클리바투주맙 테트라세탄, 코나투무맙, 크레네주맙, cr6261, 다세투주맙, 다클리주맙, 달로투주맙, 다라투무맙, 뎀시주맙, 데노수맙, 데투모맙, 도르리모맙 아리톡스, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두필루맙, 에크로멕시맙, 에쿨리주맙, 에도바코맙, 에드레콜로맙, 에팔리주맙, 에푼구맙, 엘로투주맙, 엘실리모맙, 에나바투주맙, 엔리모맙 페골, 에노키주맙, 에노키주맙, 에노티쿠맙, 에노티쿠맙, 엔시툭시맙, 에피투모맙 시툭세탄, 에프라투주맙, 에를리주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 에트롤리주맙, 엑스비비루맙, 엑스비비루맙, 파놀레소맙, 파랄리모맙, 팔레투주맙, 파시누맙, fbta05, 펠비주맙, 페자키누맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 플란보투맙, 폰톨리주맙, 포랄루맙, 포라비루맙, 프레솔리무맙, 풀라누맙, 푸툭시맙, 갈릭시맙, 가니투맙, 간테네루맙, 가빌리모맙, 젬투주맙 오조가미신, 게보키주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙 베도틴, 골리무맙, 고밀릭시맙, gs6624, 이발리주맙, 이브리투모맙 티우세탄, 이크루쿠맙, 이고보맙, 임시로맙, 임가투주맙, 인클라쿠맙, 인다툭시맙 라브탄신, 인플릭시맙, 인테투무맙, 이놀리모맙, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 이라투무맙, 이톨리주맙, 익세키주맙, 켈릭시맙, 라베투주맙, 레브리키주맙, 레말레소맙, 레르델리무맙, 렉사투무맙, 리비비루맙, 리겔리주맙, 린투주맙, 리릴루맙, 로르보투주맙 메르탄신, 루카투무맙, 루밀릭시맙, 마파투무맙, 마슬리모맙, 마브릴리무맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 메텔리무맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 모가물리주맙, 모롤리무맙, 모타비주맙, 목세투모맙 파수도톡스, 무로모납-cd3, 나콜로맙 타페나톡스, 나밀루맙, 나프투모맙 에스타페나톡스, 나르나투맙, 나탈리주맙, 네바쿠맙, 네시투무맙, 네렐리모맙, 네스바쿠맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 노페투모맙 메르펜탄, 오카라투주맙, 오크렐리주맙, 오둘리모맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 올로키주맙, 오말리주맙, 오나르투주맙, 오포르투주맙 모나톡스, 오레고보맙, 오르티쿠맙, 오텔릭시주맙, 옥셀루맙, 오자네주맙, 오조랄리주맙, 파기박시맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 파노바쿠맙, 파르사투주맙, 파스콜리주맙, 파테클리주맙, 파트리투맙, 펨투모맙, 페라키주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 피딜리주맙, 핀투모맙, 플라쿨루맙, 포네주맙, 프릴릭시맙, 프리투무맙, PRO 140, 퀼리주맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라피비루맙, 라무시루맙, 라니비주맙, 락시바쿠맙, 레가비루맙, 레슬리주맙, 릴로투무맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 롤레두맙, 로모소주맙, 론탈리주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 사말리주맙, 사릴루맙, 사투모맙 펜데타이드, 세쿠키누맙, 세비루맙, 시브로투주맙, 시팔리무맙, 실툭시맙, 심투주맙, 시플리주맙, 시루쿠맙, 솔라네주맙, 솔리토맙, 소넵시주맙, 손투주맙, 스타물루맙, 술레소맙, 수비주맙, 타발루맙, 타카투주맙 테트라세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 타네주맙, 타플리투모맙 팝톡스, 테피바주맙, 텔리모맙 아리톡스, 테나투모맙, 테피바주맙, 텔리모맙 아리톡스, 테나투모맙, 테넬릭시맙, 테플리주맙, 테프로투무맙, 테제펠루맙, TGN1412, 트레멜리무맙, 티실리무맙, 틸드라키주맙, 티가투주맙, TNX-650, 토실리주맙, 토랄리주맙, 토시투모맙, 트랄로키누맙, 트라스투주맙, TRBS07, 트레갈리주맙, 트레멜리무맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투비루맙, 유블리툭시맙, 유렐루맙, 유르톡사주맙, 유스테키누맙, 바팔릭시맙, 바텔리주맙, 베돌리주맙, 벨투주맙, 베팔리모맙, 베센쿠맙, 비실리주맙, 볼로식시맙, 보르세투주맙 마포도틴, 보투무맙, 잘루투무맙, 자놀리무맙, 자툭시맙, 지랄리무맙, 졸리모맙 아리톡스 및 표 1에 제시된 항체들.
  38. 제36항에 있어서, 치료적 폴리펩티드는 당단백질, CD 폴리펩티드, HER 수용체 폴리펩티드, 세포 부착 폴리펩티드, 성장 인자 폴리펩티드, 인슐린 폴리펩티드, 인슐린 관련 폴리펩티드, 응고 폴리펩티드, 응고 관련 폴리펩티드, 알부민, IgE, 혈액형 항원, 콜로니 자극 인자, 수용체, 신경영양 인자, 인터페론, 인터류킨, 바이러스 항원, 지질단백질, 칼시토닌, 글루카곤, 심방나트륨 이뇨인자, 폐 계면활성제, 종양 괴사 인자-알파 및 -베타, 엔케팔리나제, 마우스 성선자극호르몬 관련 펩티드, DNAse, 인히빈, 액티빈, 인테그린, 단백질 A, 단백질 D, 류마티스성 인자, 면역독소, 골 형태형성 단백질, 초과산화물 디스뮤타제, 표면 막 폴리펩티드, 붕괴 촉진 인자, AIDS 외피, 수송 폴리펩티드, 귀소(homing) 수용체, 아드레신, 조절 폴리펩티드, 이뮤노어드헤신, 미오스타틴, TALL 폴리펩티드, 아밀로이드 폴리펩티드, 흉선 기질상 림포포이에틴, RANK 리간드, c-kit 폴리펩티드, TNF 수용체, 및 안지오포이에틴, 및 이의 생물학적 활성 단편, 유사체 또는 변이체로 구성된 군으로부터 선택된 폴리펩티드인 것인, 시스템.
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