KR102556206B1 - 홍합접착단백질을 포함하는 생체 접착 테이프 및 이의 제조방법 - Google Patents
홍합접착단백질을 포함하는 생체 접착 테이프 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 홍합접착단백질을 포함하는 생체 접착 테이프 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 홍합접착단백질을 포함하는 생체 접착 테이프 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 홍합접착단백질을 포함하는 생의학적 응용이 가능한 생체 접착 양면 테이프 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
생체접착제는 생물의 세포막, 세포벽, 지질, 단백질, DNA, 성장인자, 세포, 조직 등과 같은 다양한 생물시료에 부착 특성을 갖는 물질을 말하며, 조직접착제, 지혈제, 조직공학용 지지체(scaffold), 약물전달용 담체(drug delivery carrier), 조직충진제(tissue augmentation), 상처 치료제, 또는 유착방지제 등의 다양한 생의학적 응용이 가능하다.
이러한 생체접착제는 강력한 접착능력 및 가교능력이 필요하고, 오랜 기간 생체 내에서 그 기능을 유지해야 한다. 현재 상용화 또는 실용화되고 있는 생체접착제로는 시아노아크릴레이트(cyanoacrylate) 순간 접착제, 피브린 글루(fibrin glue), 젤라틴 글루(gelatin glue), 및 폴리우레탄계 접착제 등이 있다.
그러나, 합성 고분자를 이용한 생체접착제의 경우, 생체 내의 수용액이 있는 상태에서 매우 약한 접착력을 보이며, 시아노아크릴레이트 계열 생체접착제의 경우, 인체에 면역 반응 등의 부작용을 일으키는 것이 큰 한계로 지적되고 있다.
또한, 피브린 계열의 생체접착제의 경우, 인체에 면역 반응 등의 부작용은 적지만, 가격이 비싸면서도 접착력이 매우 낮기 때문에 사용에 한계가 있으며, 젤라틴 생체접착제의 경우 가교제로 사용되는 포르말린(formalin)이나 글루타알데하이드(glutaraldehyde)가 생체 내의 단백질과도 가교 반응을 일으켜 조직 독성을 일으키는 문제가 있고, 폴리우레탄계 생체접착제의 경우에는, 합성원료인 방향족 디아이소시아네이트(diisocyanate)가 생체 독성이 있다는 문제가 있다.
반면, 해양 생명체인 홍합(mussel)은 접착 단백질(adhesive proteins)을 생산 및 분비함으로써 홍합 자신을 바다 속의 바위와 같은 젖은 고체표면에 단단히 부착할 수 있어, 파도의 충격이나 바닷물의 부력 효과에 영향을 받지 않는다. 홍합접착단백질은 강력한 자연 접착제로 알려져 있으며, 화학 합성 접착제와 비교하였을 때 대부분 에폭시 수지보다 약 두 배 정도의 높은 인장강도를 나타내면서도 휘어질 수 있는 유연성을 지니고 있다. 그리고, 홍합접착단백질은 플라스틱, 유리, 금속, 테플론 및 생체물질 등의 다양한 표면에 접착할 수 있는 능력을 가지고 있으며, 아직까지 화학접착제 개발에서 미완의 과제로 남아 있는 젖은 표면에서의 접착도 몇 분 안에 가능하다. 더욱이, 홍합접착단백질은 인간세포를 공격하거나 면역반응을 일으키지 않는 것으로 알려져 수술시 생체 조직의 접착이나 부러진 치아의 접착 등 의료분야에 응용 가능성이 크다. 또한, 상기 홍합접착단백질은 세포의 표면 접착에도 이용될 수 있는데, 세포의 표면 접착 기술은 세포 배양 및 조직 공학 분야에 필요한 매우 중요한 기술 중의 하나로, 세포의 증식 및 분화를 촉진시키는 데 매우 중요하다.
이에, 홍합접착단백질을 이용한 다양한 생의학적 응용이 요구된다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 생체접착 테이프 또는 필름으로 사용될 수 있는 홍합접착단백질을 포함하는 신규한 생분해성 생체접착용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 상기 생체접착용 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 홍합접착단백질; 및 폴리아크릴산;을 포함하고, 홍합접착단백질과 폴리아크릴산은 아마이드 결합으로 연결되며, 삼차원 그물구조를 갖는 것인, 생체접착용 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 홍합접착단백질은 티로신 잔기가 카테콜 화합물로 변환된 것; 홍합접착단백질의 표면에 카테콜 유도체가 도입된 것; 또는 이들 모두를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 카테콜 화합물은 도파(3,4-dihydroxyphenylalanine, DOPA), 도파 o-퀴논(Dopa o-quinone), 토파(2,4,5-trihydroxyphenylalanine, TOPA), 토파 퀴논(Topa quinone) 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 홍합접착단백질은 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14 및 서열번호 15로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 홍합접착단백질 대 폴리아크릴산은 1:1 내지 1:5의 질량비로 포함되는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 홍합접착단백질 대 폴리아크릴산은 1:2.5 내지 1:3.5의 질량비로 포함되는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 건조 상태에서는 비접착성 및 비분해성이며, 젖은 상태에서는 접착성 및 생분해성을 나타내는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 생체접착용 조성물은 필름, 단면 또는 양면 테이프, 또는 하이드로겔일 수 있다.
또한, 본 발명은 (a) 홍합접착단백질을 포함하는 용액과 아크릴산 N-하이드로숙신이미드 에스터를 포함하는 용액을 혼합한 혼합용액 제조 단계;
(b) 상기 혼합용액에 광개시제를 용해시키는 단계;
(c) 아크릴산 단량체를 첨가하는 단계; 및
(d) 경화하는 단계;를 포함하는 생체접착용 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 광개시제는 α-케토글루타르산일 수 있다.
본 발명에 있어서, 홍합접착단백질은 혼합용액 전체 중량을 기준으로 7 내지 15 중량%로 포함되며, 홍합접착단백질 대 아크릴산 단량체는 1:1 내지 1:5의 질량비로 포함되는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 광개시제는 혼합용액 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 0.4 중량%로 포함되는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 아크릴산 N-하이드로숙신이미드 에스터는 혼합용액 전체 중량을 기준으로 0.6 내지 2.0 중량%로 포함되는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 홍합접착단백질은 혼합용액 전체 중량을 기준으로 7 내지 15 중량%로 포함되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 생체접착 조성물은 홍합접착단백질과 폴리아크릴산은 아마이드 결합으로 연결되어 3차원 그물구조로 형성된 것으로서, 건조 상태에서는 비접착성 및 비분해성이며, 젖은 상태에서는 생체접착 능력이 우수하고, 생체 효소에 의해 생분해될 수 있다. 또한, 생체접착 조성물은 유독성의 아크릴산 단량체가 침출되지 않으므로 생체안정성이 뛰어나며, 세포독성이 없거나 매우 낮으므로 생체접착이 필요한 다양한 생의학적 응용에 적용이 가능하다.
도 1은 본 발명에 따른 생체 접착용 조성물의 제조방법을 도식화한 것이다.
도 2는 실시예 1 내지 4에 따라 제조된 조성물의 건조상태 이미지를 나타낸 것이다.
도 3은 비교예 1, 2 및 실시예 2에 따라 제조된 조성물의 건조상태 이미지를 비교하여 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 2의 조성물의 합성 여부를 FT-IR을 통해 확인한 결과이다.
도 5는 본 발명에 따른 생체 접착용 조성물을 생체 효소의 부재 및 존재하에서 생분해성을 평가한 결과이다.
도 6은 본 발명에 따른 생체접착용 조성물의 세포독성을 평가한 결과로, 도 6a는 마이크로 플레이트 흡광 분광광도계를 사용하여 450 nm에서 흡광도를 측정한 CCK-8 테스트 결과를 그래프로 나타낸 것이며, 도 6b는 Live-dead assay를 진행하여 세포의 생존을 확인한 결과이다(생존 세포는 초록, 사망 세포는 적색임).
도 7은 본 발명에 따른 실시예 2의 생체접착용 조성물, 비교예 2의 조성물 및 시판 접착제를 이용하여 돼지 피부에서 수중 접착능력을 확인한 결과이다.
도 8은 본 발명에 따른 실시예 2의 생체접착용 조성물의 인장력 테스트 결과이다. 도 8a는 건조 상태의 테이프 인장력 테스트 결과이며, 도 8b는 젖은 상태의 테이프 인장력 테스트이다.
도 9는 본 발명에 따른 실시예 2의 생체접착용 조성물의 인장력 테스트를 돼지 방광에서 반복적인 수축/팽창 테스트를 통해 확인한 결과이며, 도 9a는 시판 유착방지필름의 결과이고, 도 9b는 실시예 2의 생체접착용 조성물의 결과이다.
도 2는 실시예 1 내지 4에 따라 제조된 조성물의 건조상태 이미지를 나타낸 것이다.
도 3은 비교예 1, 2 및 실시예 2에 따라 제조된 조성물의 건조상태 이미지를 비교하여 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 2의 조성물의 합성 여부를 FT-IR을 통해 확인한 결과이다.
도 5는 본 발명에 따른 생체 접착용 조성물을 생체 효소의 부재 및 존재하에서 생분해성을 평가한 결과이다.
도 6은 본 발명에 따른 생체접착용 조성물의 세포독성을 평가한 결과로, 도 6a는 마이크로 플레이트 흡광 분광광도계를 사용하여 450 nm에서 흡광도를 측정한 CCK-8 테스트 결과를 그래프로 나타낸 것이며, 도 6b는 Live-dead assay를 진행하여 세포의 생존을 확인한 결과이다(생존 세포는 초록, 사망 세포는 적색임).
도 7은 본 발명에 따른 실시예 2의 생체접착용 조성물, 비교예 2의 조성물 및 시판 접착제를 이용하여 돼지 피부에서 수중 접착능력을 확인한 결과이다.
도 8은 본 발명에 따른 실시예 2의 생체접착용 조성물의 인장력 테스트 결과이다. 도 8a는 건조 상태의 테이프 인장력 테스트 결과이며, 도 8b는 젖은 상태의 테이프 인장력 테스트이다.
도 9는 본 발명에 따른 실시예 2의 생체접착용 조성물의 인장력 테스트를 돼지 방광에서 반복적인 수축/팽창 테스트를 통해 확인한 결과이며, 도 9a는 시판 유착방지필름의 결과이고, 도 9b는 실시예 2의 생체접착용 조성물의 결과이다.
본 발명은 홍합접착단백질; 및 폴리아크릴산;을 포함하고, 홍합접착단백질과 폴리아크릴산은 아마이드 결합으로 연결되며, 삼차원 그물구조를 갖는 것인, 생체접착용 조성물을 제공한다.
상기 홍합접착단백질은 홍합의 족사에서 유래한 단백질로, 바람직하게는 미틸러스 에둘리스(Mytilus edulis), 미틸러스 갈로프로빈시얼리스(Mytilus galloprovincialis) 또는 미틸러스 코루스커스(Mytilus coruscus) 에서 유래한 홍합접착단백질 또는 이의 변이체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 홍합접착단백질은 상기 홍합 종에서 각각 유래한 Mefp(Mytilus edulis foot protein)-1, Mgfp(Mytilus galloprovincialis foot protein)-1, Mcfp(Mytilus coruscus foot protein)-1, Mefp-2, Mefp-3, Mgfp-3 및 Mgfp-5 또는 이의 변이체를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 fp(foot protein)-1 (서열번호 1), fp-2 (서열번호 4), fp-3 (서열번호 5), fp-4 (서열번호 6), fp-5 (서열번호 7), 및 fp-6 (서열번호 8)로 이루어진 군에서 선택된 단백질, 또는 2종 이상의 단백질이 연결되어 있는 융합 단백질, 또는 상기 단백질의 변이체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 홍합접착단백질은 국제공개번호 제 WO2006/107183호 또는 제WO2005/092920호에 기재된 모든 홍합접착단백질을 포함한다. 바람직하게는, 상기 홍합접착단백질은 fp-151(서열번호 9), fp-131(서열번호 10), fp-353(서열번호 11), fp-153(서열번호 12), fp-351(서열번호 13) 등의 융합 단백질을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명의 홍합접착단백질은 fp-1 에서 80번 정도 반복되는 데카펩타이드(서열번호 2)가 1 내지 12회 또는 그 이상으로 연속하여 연결된 폴리펩타이드를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 홍합접착단백질은 fp-1에서 80번 정도 반복되는 데카펩타이드(서열번호 2)가 1 내지 12회 또는 그 이상으로 연속하여 연결된 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 서열번호 2의 데카펩타이드가 12회 연속하여 연결된 fp-1 variant 폴리펩타이드(서열번호 3)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 홍합접착단백질은 fp-151의 변이체(서열번호 15)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 서열번호 15의 단백질 서열은 서열번호 9와 대비하여 링커 서열 등이 제외된 서열이다. 구체적으로, 서열번호 14로 표시되는 fp-1 변이체 서열 사이에 서열번호 16으로 표시되는 Mgfp-5의 서열을 융합한 융합 단백질 서열이다.
본 발명은 또한 위 언급된 홍합접착단백질들의 특성을 유지할 수 있는 보존적 아미노산 서열을 포함하는 범위에서 홍합접착단백질은 변형될 수 있다. 즉, 실질적으로 동등한 효과를 나타내는 상기 서열번호들의 아미노산 서열과 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 보다 더 바람직하게는 90%이상, 즉, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열은 또한 본 발명의 범주에 포함될 수 있다.
상기 홍합접착단백질은 티로신 잔기가 카테콜 화합물로 변환된 것; 홍합접착단백질의 표면에 카테콜 유도체가 도입된 것; 또는 이들 모두를 포함하는 것일 수 있다. 본 발명의 상기 홍합접착단백질은 티로신 잔기가 카테콜 화합물로 변환된 것이 바람직하고, 전체 티로신 잔기의 10 ~ 100%가 카테콜 화합물로 변환된 것이 바람직하다. 대부분의 홍합접착단백질의 전체 아미노산 서열에서 티로신이 차지하는 비중은 약 1 ~ 50 %일 수 있다. 홍합접착단백질 내의 티로신은 수화과정을 통하여 OH기가 첨가되어 카테콜 화합물인 도파(DOPA)로 변환될 수 있다. 그러나 대장균에서 생산된 홍합접착단백질은 티로신 잔기들이 변환되어 있지 않으므로, 별도의 효소 및 화학적 처리 방법에 의하여 티로신을 도파로 변환시키는 수정 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 홍합접착단백질에 포함된 티로신 잔기를 도파로 수정하는 방법은 당업계에 알려진 방법을 사용할 수 있으며 특별히 제한되지 않는다.
상기 카테콜 화합물은 디하이드록시기를 포함하는 화합물로, 가교작용을 통해 홍합접착단백질에 접착력을 부여하는 화합물을 의미한다. 구체적으로 도파(3,4-dihydroxyphenylalanine, DOPA), 도파 o-퀴논(Dopa o-quinone), 토파(2,4,5-trihydroxyphenylalanine, TOPA), 토파 퀴논(Topa quinone) 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
상기 홍합접착단백질은 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15 및 서열번호 16으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있다.
본 발명에서 홍합접착단백질의 변이체(mutants)는 바람직하게는 홍합접착단백질의 접착력을 유지하는 전제하에 상기 홍합접착단백질의 카르복실말단이나 아미노말단에 추가적인 서열을 포함하거나 일부 아미노산이 다른 아미노산으로 치환된 것일 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 홍합접착단백질의 카르복실말단 또는 아미노말단에 RGD를 포함하는 3 내지 25개의 아미노산으로 이루어진 폴리펩타이드가 연결된 것이거나 홍합접착단백질을 이루는 타이로신 잔기 총수의 1 내지 100%, 바람직하게는 5 내지 100%가 3,4-디하이드록시페닐-L-알라닌(DOPA)로 치환된 것일 수 있다.
상기 홍합접착단백질은 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 외부 유전자를 발현할 수 있는 용도로 제작된 통상의 벡터에 발현 가능하도록 삽입하여, 유전공학적인 방법으로 대량 생산할 수 있다. 상기 벡터는 단백질을 생산하기 위한 숙주세포의 종류 및 특성에 따라 적절히 선택하거나, 신규로 제작할 수 있다. 상기 벡터를 숙주세포에 형질전환하는 방법 및 형질전환체로부터 재조합 단백질을 생산하는 방법은 통상의 방법으로 용이하게 실시할 수 있다. 상기한 벡터의 선택, 제작, 형질전환 및 재조합 단백질의 발현 등의 방법은, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자라면 용이하게 실시할 수 있으며, 통상의 방법에서 일부의 변형도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 상기 생체접착제 조성물은 홍합접착단백질 대 폴리아크릴산이 1:1 내지 1:5의 질량비로 포함되는 것일 수 있다. 상기 홍합접착단백질 대 폴리아크릴산의 함량비(질량비)를 조절하여 제조되는 조성물의 물성을 조절할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서 홍합접착단백질 대 폴리아크릴산은 바람직하게는 1:2.5 내지 1:3.5의 질량비로 포함되는 것일 수 있고, 특히 바람직하게는 홍합접착단백질 대 폴리아크릴산이 1:3의 질량비로 포함되는 것일 수 있다. 생체접착제 조성물 중의 홍합접착단백질에 대하여 폴리아크릴산의 함량이 상기범위 미만이면, 조성물 내에 잔량의 단백질 결정이 남아있게 되며, 필름 및 테이프 등으로 제조 시, 필름의 유연성이 저하될 수 있으며, 예컨대 부러지거나 깨질 수 있으며, 고가의 단백질이 미반응으로 버려지게 되므로 경제성이 떨어진다. 한편, 폴리아크릴산의 함량이 상기 범위를 초과하면 조성물 중의 폴리아크릴산의 비율이 너무 높아 홍합접착단백질의 도파민 잔기의 수중 부착력을 저해할 수 있으며, 접착력이 떨어질 수 있다. 반면, 폴리아크릴산의 함량이 상기 범위로 포함되는 경우 조성물 내에 미반응 단백질이 존재하지 않으므로 조성물의 유연성과 인장강도가 뛰어난 필름을 제조할 수 있으며, 제조된 조성물은 홍합접착단백질의 도파민 잔기에 의한 수중 부착력이 최대화되고, 생분해성이 우수하면서도 세포독성은 없거나 매우 낮은 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 홍합접착단백질 및 폴리아크릴산이 아마이드로 결합된 삼차원 그물구조의 생체접착용 조성물은 건조 상태에서는 접착력을 나타내지 않으며, 비분해성이나, 젖은(습윤) 상태에서는 접착성을 나타낼 수 있다. 습윤 상태에서는 조성물 중의 홍합접착단백질과 폴리아크릴 사이의 반데르발스 힘, 친수성 인력과 홍합접착단백질의 카테콜 잔기, 예컨대 도파민 잔기의 수중 접착력 등이 함께 작용하여 접착력 접착력을 향상시킨다.
또한, 본 발명에 따른 홍합접착단백질 및 폴리아크릴산이 아마이드로 결합된 삼차원 그물구조의 생체접착용 조성물은 생체 내에서 생체 효소에 의해 생분해될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 생체접착용 조성물은 생분해되는 경우에도 조성물로부터 아크릴 단량체가 분리되거나, 용출되지 않으므로 세포독성이 없으므로 안정성이 뛰어나다.
본 발명에 따른 상기 생체접착용 조성물은 필름, 단면 또는 양면 테이프 또는 하이드로겔 형태일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 생체접착이 요구되는 생의학적 용도에 유용하게 적용할 수 있다. 예컨대 생체재료 기반의 조직접합체로 사용될 수 있고, 체내 신호전달 및 약물 투여를 위해 생체 내에 장착되는 장치를 생체 내에 고정하기 위한 양면접착 테이프로서 적용이 가능하다.
또한, 본 발명은 (a) 홍합접착단백질을 포함하는 용액과 아크릴산 N-하이드로숙신이미드 에스터를 포함하는 용액을 혼합한 혼합용액 제조 단계; (b) 상기 혼합용액에 광개시제를 용해시키는 단계; (c) 아크릴산 단량체를 첨가하는 단계; 및 (d) 경화하는 단계;를 포함하는 생체접착용 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 홍합접착단백질은 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 아크릴산 N-하이드로숙신이미드 에스터는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
본 발명에 있어서, 상기 광개시제는 α-케토글루타르산일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 폴리아크릴산을 형성시킬 수 있는 것이면 가능하다.
본 발명에 있어서, α-케토글루타르산은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
본 발명에 의하면 상기 아크릴산 단량체는 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 3]
본 발명에 의하면, 상기 (d)단계의 경화는 광경화일 수 있으며, 바람직하게는 200 내지 300 nm 과의 조사, 예컨대 254 nm 광의 조사일 수 있다. 상기 광조사와 광개시제에 의해 아크릴산 단량체로부터 폴리아크릴산이 형성되며, 홍합접착단백질과 폴리아크릴산 사이에는 아마이드 결합이 형성된다. 본 발명에 따른 홍합접착단백질과 폴리아크릴산이 아마이드 결합을 통해 3차원 그물구조를 갖는 것을 도식화하여 도 1에 나타내었다.
본 발명에 의하면, 상기 홍합접착단백질은 혼합용액 전체 중량을 기준으로 7 내지 15 중량%로 포함되며, 홍합접착단백질 대 아크릴산 단량체는 1:1 내지 1:5의 질량비로 포함되는 것일 수 있다. 홍합접착단백질 대 아크릴산 단량체의 비율이 상기 범위인 것이 기계적 물성, 예컨대 인장력이 뛰어나면서도 접착능력이 우수한 생체접착용 필름 또는 양면테이프를 제조할 수 있으므로 바람직하다.
본 발명의 일 구현예에서 홍합접착단백질 대 아크릴산 단량체는 1:2.5 내지 1:3.5의 질량비로 포함되는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 일 구현예에서 홍합접착단백질 대 아크릴산 단량체는 1:3의 질량비로 포함되는 것일 수 있으며, 상기 질량비로 포함되는 경우, 마른 상태와 젖은 상태 모두에서 우수한 인장력을 가지는 것으로 확인되었으며, 피부 부착력이 우수한 것으로 평가되었다.
본 발명에 있어서, 광개시제는 혼합용액 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 0.4 중량%로 포함되는 것일 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.2 내지 0.3 중량%로 포함되는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 아크릴산 N-하이드로숙신이미드 에스터는 혼합용액 전체 중량을 기준으로 0.6 내지 2.0 중량%로 포함되는 것일 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.8 내지 1.5 중량%로 포함될 수 있다. 아크릴산 N-하이드로숙신이미드 에스터의 함량이 상기 범위 미만이면, 3차원 그물구조가 조밀하지 못하고, 기공 크기가 커 인장력이 저하된 필름 또는 테이프가 제조될 수 있으며, 상기 범위를 초과하면 3차원 그물구조가 너무 조밀하여 탄성력이 낮으면서 접착력은 저하된 필름 또는 테이프가 제조될 수 있다. 반면, 상기 범위로 포함되는 경우, 인장력이 우수하고, 접착력이 특히 향상되므로 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 홍합접착단백질은 혼합용액 전체 중량을 기준으로 7 내지 15 중량%로 포함되는 것일 수 있으나, 본 발명의 범위가 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 의하면, 경화 후에 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 건조 상태에서는 비접착성 및 비분해성이며, 젖은 상태에서는 접착성을 나타낸다. 또한, 생체 효소를 포함하는 젖은 조건, 예컨대 콜라게나아제 존재 하의 젖은 상태에서는 생분해성을 나타낼 수 있다. 그러나, 상기 생분해는 홍합접착단백질 결합 부분이 생분해되는 것이며, 독성의 아크릴 단량체를 배출하지는 않으므로 세포 독성이 없으며, 생체적합성은 유지된다.
본 발명의 생체접착용 조성물은 광범위한 유망한 접착성 재료로 필름, 단면 또는 양면 접착 테이프 또는 하이드로겔로 제조될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 생체접착용 조성물은 웨어러블 전자 제품, 인공 피부, 슈퍼 커패시터의 로봇 공학, 에너지 저장 재료, 생체 전극, 이식 가능한 전류 측정 바이오 센서, 전기 자극 약물 방출 장치 및 신경 보철물 등의 접착제로서 유용하게 활용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 도파 도입 홍합접착단백질 제조.
서열번호 9의 홍합 접착 단백질(fp-151)은 자연에 존재하는 홍합 접착 단백질 fp-1 중에서 80 번 정도 반복되는 10개의 아미노산으로 구성된 데카펩타이드(decapeptide)가 대장균에서 발현될 수 있도록 6개의 데카펩타이드로 이루어진 fp-1 변이체를 합성하고 2 개의 fp-1 변이체 사이에 Mgfp-5의 유전자(Genbank No. AAS00463 또는 AY521220)를 넣은 후, 대장균에서 생산되었다. (D.S. Hwang et. al., Biomaterials 28, 3560-3568, 2007). 다음으로 서열번호 9의 홍합 접착 단백질(fp-151)에 버섯 티로시나아제를 이용한 in vitro 효소 반응을 통해 홍합 접착 단백질의 티로신을 도파로 변환시켜 카테콜 DOPA 잔기가 도입된 홍합접착단백질을 제조하였다.
실시예
1.
홍합접착단백질
및
폴리아크릴산이
가교된
조성물(1:2 질량비)
탈이온수에 각각 제조예 1에 따라 제조된 카테콜 DOPA 잔기가 도입된 홍합접착단백질 10 중량%, 아크릴산 N-하이드로숙신이미드 에스터 1 중량%, 광개시제로서 α-케토글루타르산 0.2 중량%의 농도로 용해시킨 다음, 아크릴산을 20 중량%의 농도로 첨가하여 혼합하였다. 혼합된 용액을 0.4 ㎛의 멸균 주사기 필터로 여과하고, 석영 몰드에 부었다. 다음으로 자외선(UV) 램프를 이용하여 254 nm의 파장, 10 W의 전력으로 1시간 동안 경화시킨 다음 완전히 건조시켰다. 조성물의 건조상태 이미지를 도 2에 나타내었다.
실시예
2.
홍합접착단백질
및
폴리아크릴산이
가교된
조성물(1:3 질량비)
아크릴산의 농도가 30 중량%인 것을 제외하고, 실시예 1의 방법으로 홍합접착단백질 및 폴리아크릴산이 가교된 조성물을 제조하였다. 조성물의 건조상태 이미지를 도 2에 나타내었다. 제조된 조성물을 FT-IR로 확인하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다. 3000 cm-1에서 도파(DOPA) 피크가 나타났으며, 1710 cm-1에서 폴리아크릴산의 C=O 신축이 확인되었고, 1219 cm-1에서 대칭의 C-N-C 신축이 확인되고, 1307 cm-1에서 비대칭의 S-N-C 신축이 확인되어 조성물이 정상적으로 합성되었음을 확인하였다.
실시예
3.
홍합접착단백질
및
폴리아크릴산이
가교된
조성물(1:4 질량비)
아크릴산의 농도가 40 중량%인 것을 제외하고, 실시예 1의 방법으로 홍합접착단백질 및 폴리아크릴산이 가교된 조성물을 제조하였다. 조성물의 건조상태 이미지를 도 2에 나타내었다.
실시예
4.
홍합접착단백질
및
폴리아크릴산이
가교된
조성물(1:5 질량비)
아크릴산의 농도가 50 중량%인 것을 제외하고, 실시예 1의 방법으로 홍합접착단백질 및 폴리아크릴산이 가교된 조성물을 제조하였다. 조성물의 건조상태 이미지를 도 2에 나타내었다.
비교예
1. 젤라틴 및
폴리아크릴산을
포함하는 조성물
홍합접착단백질 대신에 젤라틴을 첨가하고, 아크릴산의 농도가 30 중량%를 포함하도록 실시예 1의 방법으로 조성물을 제조하였다. 제조된 조성물은 도 3에 나타내었다.
비교예
2.
비개질
홍합접착단백질
및
폴리아크릴산을
포함하는 조성물
도파가 도입되지 않은 비개질 홍합접착단백질을 사용하고, 아크릴산의 농도가 30 중량%를 포함하도록 실시예 1의 방법으로 조성물을 제조하였다. 제조된 조성물은 도 3에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 홍합접착단백질:폴리아크릴산의 질량비가 1:2인 경우, 건조상태에서 다소 약한 기계적 특성을 보여주었다. 한편, 홍합접착단백질:폴리아크릴산의 질량비가 1:4를 초과하는 경우 경도가 강하였으나 젖음 상태에서 탄성이 떨어지는 것으로 확인되었다. 실험결과 홍합접착단백질:폴리아크릴산의 질량비가 1:3인 실시예 2의 조성물이 기계적 물성, 인장력 및 탄성력이 우수한 것으로 평가되었다.
한편, 비교예 1, 2 및 실시예 2를 비교한 결과, 비교예 1, 2에 비해 실시예 2의 조성물은 건조상태에서 기계적 안정성이 뛰어나고, 젖음 상태에서는 인장력이 우수하였다.
시험예 1.
생체 외
생분해성 평가
실시예 2의 생체접착용 조성물은 동일한 무게를 갖는 약 10 mm×10 mm 크기의 필름 샘플로 준비하였다. 생분해성을 평가하기 위하여, 생체 외(In vitro)에서 다른 미생물들의 번식을 막기위해 0.01% (w/v)의 소듐아지드가 첨가된 Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline(DPBS)에 각각 콜라게나아제를 미첨가 또는 0.005%(w/v)첨가하여 2종의 배지를 준비하였다. 준비된 샘플은 각 배지에 담그기 전에 75% 에탄올에서 15분간 멸균시키고, DPBS로 3회 세척한 뒤 사용하였다. 코니칼튜브에 콜라게나아제가 미첨가 또는 5% 첨가된 배지 15 ml을 각각 넣고, 이어 생체접착용 조성물 샘플을 넣은뒤 60 rpm으로 흔들면서 37℃에서 인큐베이션 하면서 시간대별 생분해도를 평가하였다. 평가는 생체첩착용 조성물 샘플을 배양 배지에서 꺼내어 탈이온수로 완전히 세척하고, 동결건조하였다. 무게손실은 실험전 동결건조 샘플의 건조 질량에 의해 표준화된 각 시간 간격에서 실험 후 동결건조된 샘플의 질량의 백분율로 결정하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
본 발명에 따른 생체접착용 조성물은 DPBS 배지에서 서서히 생분해되는 경향을 나타내었으며, 생체 효소인 콜라게나아제 존재하에서는 4시간 이내에 50% 이상이 생분해되는 경향을 나타내었다. 이는 본 발명에 따른 생체접착용 배지가 생체 내 환경과 같이 효소 존재하의 환경에서 용이하게 생분해됨을 의미한다.
시험예 2. 세포독성 테스트
24-웰 조직배양 플레이트에 마우스 섬유아세포 세포 (NIH 3T3)를 웰당 5×104 세포의 밀도로 접종한 다음 밤새 배양하였다. 세포를 Dulbecco Modified Eagle Medium (DMEM) high glucose 용액에 용해시킨 2% 실시예 2의 조성물 용액으로 처리하였다. 세포를 1일 동안 배양한 뒤, DMEM에 용해시킨 5% CCK-8 (Dojindo Laboratories, Tokyo, Japan) 시약을 각 웰에 첨가하고, 세포를 3시간 동안 배양한 뒤, 마이크로 플레이트 흡광 분광광도계를 사용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 또한, 같은 조건하에서 Live-dead assay를 수행하여 세포독성을 평가하였다(생존 세포는 초록, 사망 세포는 적색임).
도 6a에 나타낸 바와 같이, CCK-8 테스트에서 세포 생존률이 90% 이상으로 나타났다. 또한, 도 6b에 나타낸 바와 같이, 적색은 거의 관찰되지 않았다. 이를 통해 본 발명에 따른 생체접착용 조성물은 세포독성이 매우 낮음을 확인되었다. 또한, 이러한 결과는 아크릴 단량체의 침출은 일어나지 않음을 시사한다.
시험예 3. 수중 접착력 테스트
필름의 수중 접착력 확인을 위해 Instron을 이용하여 인장력 테스트를 수행하였다. 테스트 전에 돼지 피부 및 실시예 2의 생체접합용 조성물로 제조된 테이프를 0.01% (w/v)의 소듐아지드가 첨가된 Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline (DPBS)으로 덮고, 분해, 탈수 및 오염을 방지하기 위해 10분이상 보관하였다. 테스트는 젖은 상태의 돼지 피부를 10 mm×10 mm 로 잘라 아크릴 바에 붙인 후 돼지 피부 사이에 10 mm×10 mm 로 자른 실시예 2의 테이프를 두고 PBS로 표면세척하고, 1 kPa 압력으로 5초간 압축하여 돼지 피부 상에 실시예 2의 테이프를 부착시켰다. 접착 샘플에 대한 기계적 테스트는 습환 환경에서 접착된 테이프의 평행 팽창을 보장하기 위해 초기 프레스 후 6시간 동안 수행하였다. 대조군으로 시판되는 접착제(피브린 글루, 젤라틴) 2종 및 비교예 2의 조성물의 Shear strength와 Interfacial strength를 각각의 소재 별로 확인하였다. 모든 테스트는 50 mm/분의 일정한 박리 속도로 수행하였으며, 계면 인성(Interfacial toughness)은 플래토 힘(180°박리 테스트 경우)의 2배 또는 플래토 힘(90°박리 테스트 경우)으로 나누어 결정하였다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2의 생체접착성 조성물은 시판되는 접착제인 피브린 글루와 젤라틴에 비해 수중 접착력이 우수하였다. 또한 표면을 카테콜 화합물로의 개질은 접착력을 더욱 향상시킴을 확인하였다.
시험예 4. 인장력 테스트
인스트론으로 1cm×1cm 의 실시예 2의 테이프를 기기에 고정시키고 50mm/min 의 속력으로 위아래로 잡아 당겼다. 테이프는 각각 완전히 마른 상태와 젖은 상태를 확인하였으며 테이프가 찢어지는 순간까지 확인하였다. 젖은 테이프는 완전히 마른 테이프를 DPBS에 10 초간 완전히 담궜다가 꺼내었다. 도 8a는 건조 상태의 테이프 인장력 테스트 결과이며, 도 8b는 젖은 상태의 테이프 인장력 테스트이다.
도 8을 참조하면 건조상태에서는 0.4583 mm 늘어났으며, 4.6% 신장되었다. 반면, 젖은 상태에서는 5.32 mm 까지 늘어났으며, 53.2%가 신장되는 것을 확인하였다.
시험예 5. 돼지방광에서의 인장력 테스트
적출 돼지 방광을 본 발명의 실시예 2의 생체접착용 조성물의 필름과 대조군으로 시판되는 유착방지필름을 돼지 방광에 부착한 다음 1×PBS로 채운 수조에서 돼지 방광 내부로 250 ml의 PBS를 2.5 ml/s의 주입속도로 주입을 9회 반복하면서 부착된 필름의 성능 변화를 관찰하였다.
도 9a는 유착방지필름을 부착한 돼지방광의 이미지이고, 도 9b는 실시예 2의 필름을 부착한 돼지방광의 이미지이다. 도 9a는 반복되는 방광의 팽창/수축 테스트에서 유착방지필름은 방광만큼 늘어나지 못하면서, 방광으로부터 부착부위 일부가 떨어지는 결과를 보여준다. 반면, 도 9b는 반복되는 방광의 팽창/수축 테스트에도 실시예 2의 필름은 함께 팽창/수축되는 경향을 보였으며, 돼지 방광의 표면에 우수한 효율로 부착이 유지되는 결과를 보여준다.
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preparation method thereof
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<211> 800
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fp-1
<400> 1
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
1 5 10 15
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
20 25 30
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
35 40 45
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser
50 55 60
Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
65 70 75 80
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
100 105 110
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
115 120 125
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser
130 135 140
Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
145 150 155 160
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
165 170 175
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
180 185 190
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
195 200 205
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser
210 215 220
Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
225 230 235 240
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
245 250 255
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
260 265 270
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
275 280 285
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser
290 295 300
Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
305 310 315 320
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
325 330 335
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
340 345 350
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
355 360 365
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser
370 375 380
Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
385 390 395 400
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
405 410 415
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
420 425 430
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
435 440 445
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser
450 455 460
Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
465 470 475 480
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
485 490 495
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
500 505 510
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
515 520 525
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser
530 535 540
Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
545 550 555 560
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
565 570 575
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
580 585 590
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
595 600 605
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser
610 615 620
Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
625 630 635 640
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
645 650 655
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
660 665 670
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
675 680 685
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser
690 695 700
Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
705 710 715 720
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
725 730 735
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
740 745 750
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
755 760 765
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser
770 775 780
Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
785 790 795 800
<210> 2
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fp-1 variant
<400> 2
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
1 5 10
<210> 3
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fp-1 variant
<400> 3
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
1 5 10 15
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
20 25 30
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
35 40 45
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser
50 55 60
Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
65 70 75 80
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
100 105 110
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
115 120
<210> 4
<211> 472
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fp-2
<400> 4
Leu Phe Ser Phe Phe Leu Leu Leu Thr Cys Thr Gln Leu Cys Leu Gly
1 5 10 15
Thr Asn Arg Pro Asp Tyr Asn Asp Asp Glu Glu Asp Asp Tyr Lys Pro
20 25 30
Pro Val Tyr Lys Pro Ser Pro Ser Lys Tyr Arg Pro Val Asn Pro Cys
35 40 45
Leu Lys Lys Pro Cys Lys Tyr Asn Gly Val Cys Lys Pro Arg Gly Gly
50 55 60
Ser Tyr Lys Cys Phe Cys Lys Gly Gly Tyr Tyr Gly Tyr Asn Cys Asn
65 70 75 80
Leu Lys Asn Ala Cys Lys Pro Asn Gln Cys Lys Asn Lys Ser Arg Cys
85 90 95
Val Pro Val Gly Lys Thr Phe Lys Cys Val Cys Arg Asn Gly Asn Phe
100 105 110
Gly Arg Leu Cys Glu Lys Asn Val Cys Ser Pro Asn Pro Cys Lys Asn
115 120 125
Asn Gly Lys Cys Ser Pro Leu Gly Lys Thr Gly Tyr Lys Cys Thr Cys
130 135 140
Ser Gly Gly Tyr Thr Gly Pro Arg Cys Glu Val His Ala Cys Lys Pro
145 150 155 160
Asn Pro Cys Lys Asn Lys Gly Arg Cys Phe Pro Asp Gly Lys Thr Gly
165 170 175
Tyr Lys Cys Arg Cys Val Asp Gly Tyr Ser Gly Pro Thr Cys Gln Glu
180 185 190
Asn Ala Cys Lys Pro Asn Pro Cys Ser Asn Gly Gly Thr Cys Ser Ala
195 200 205
Asp Lys Phe Gly Asp Tyr Ser Cys Glu Cys Arg Pro Gly Tyr Phe Gly
210 215 220
Pro Glu Cys Glu Arg Tyr Val Cys Ala Pro Asn Pro Cys Lys Asn Gly
225 230 235 240
Gly Ile Cys Ser Ser Asp Gly Ser Gly Gly Tyr Arg Cys Arg Cys Lys
245 250 255
Gly Gly Tyr Ser Gly Pro Thr Cys Lys Val Asn Val Cys Lys Pro Thr
260 265 270
Pro Cys Lys Asn Ser Gly Arg Cys Val Asn Lys Gly Ser Ser Tyr Asn
275 280 285
Cys Ile Cys Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Pro Thr Cys Gly Glu Asn Val
290 295 300
Cys Lys Pro Asn Pro Cys Gln Asn Arg Gly Arg Cys Tyr Pro Asp Asn
305 310 315 320
Ser Asp Asp Gly Phe Lys Cys Arg Cys Val Gly Gly Tyr Lys Gly Pro
325 330 335
Thr Cys Glu Asp Lys Pro Asn Pro Cys Asn Thr Lys Pro Cys Lys Asn
340 345 350
Gly Gly Lys Cys Asn Tyr Asn Gly Lys Ile Tyr Thr Cys Lys Cys Ala
355 360 365
Tyr Gly Trp Arg Gly Arg His Cys Thr Asp Lys Ala Tyr Lys Pro Asn
370 375 380
Pro Cys Val Val Ser Lys Pro Cys Lys Asn Arg Gly Lys Cys Ile Trp
385 390 395 400
Asn Gly Lys Ala Tyr Arg Cys Lys Cys Ala Tyr Gly Tyr Gly Gly Arg
405 410 415
His Cys Thr Lys Lys Ser Tyr Lys Lys Asn Pro Cys Ala Ser Arg Pro
420 425 430
Cys Lys Asn Arg Gly Lys Cys Thr Asp Lys Gly Asn Gly Tyr Val Cys
435 440 445
Lys Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Gly Arg Tyr Cys Ser Leu Lys Ser Pro
450 455 460
Pro Ser Tyr Asp Asp Asp Glu Tyr
465 470
<210> 5
<211> 50
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fp-3
<400> 5
Pro Trp Ala Asp Tyr Tyr Gly Pro Lys Tyr Gly Pro Pro Arg Arg Tyr
1 5 10 15
Gly Gly Gly Asn Tyr Asn Arg Tyr Gly Arg Arg Tyr Gly Gly Tyr Lys
20 25 30
Gly Trp Asn Asn Gly Trp Lys Arg Gly Arg Trp Gly Arg Lys Tyr Tyr
35 40 45
Gly Ser
50
<210> 6
<211> 750
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fp-4
<400> 6
Tyr Gly Arg Arg Tyr Gly Glu Pro Ser Gly Tyr Ala Asn Ile Gly His
1 5 10 15
Arg Arg Tyr Tyr Glu Arg Ala Ile Ser Phe His Arg His Ser His Val
20 25 30
His Gly His His Leu Leu His Arg His Val His Arg His Ser Val Leu
35 40 45
His Gly His Val His Met His Arg Val Ser His Arg Ile Met His Arg
50 55 60
His Arg Val Leu His Gly His Val His Arg His Arg Val Leu His Asn
65 70 75 80
His Val His Arg His Ser Val Leu His Gly His Val His Arg His Arg
85 90 95
Val Leu His Arg His Val His Arg His Asn Val Leu His Gly His Val
100 105 110
His Arg His Arg Val Leu His Lys His Val His Asn His Arg Val Leu
115 120 125
His Lys His Leu His Lys His Gln Val Leu His Gly His Val His Arg
130 135 140
His Gln Val Leu His Lys His Val His Asn His Arg Val Leu His Lys
145 150 155 160
His Leu His Lys His Gln Val Leu His Gly His Val His Thr His Arg
165 170 175
Val Leu His Lys His Val His Lys His Arg Val Leu His Lys His Leu
180 185 190
His Lys His Gln Val Leu His Gly His Ile His Thr His Arg Val Leu
195 200 205
His Lys His Leu His Lys His Gln Val Leu His Gly His Val His Thr
210 215 220
His Arg Val Leu His Lys His Val His Lys His Arg Val Leu His Lys
225 230 235 240
His Leu His Lys His Gln Val Leu His Gly His Val His Met His Arg
245 250 255
Val Leu His Lys His Val His Lys His Arg Val Leu His Lys His Val
260 265 270
His Lys His His Val Val His Lys His Val His Ser His Arg Val Leu
275 280 285
His Lys His Val His Lys His Arg Val Glu His Gln His Val His Lys
290 295 300
His His Val Leu His Arg His Val His Ser His His Val Val His Ser
305 310 315 320
His Val His Lys His Arg Val Val His Ser His Val His Lys His Asn
325 330 335
Val Val His Ser His Val His Arg His Gln Ile Leu His Arg His Val
340 345 350
His Arg His Gln Val Val His Arg His Val His Arg His Leu Ile Ala
355 360 365
His Arg His Ile His Ser His Gln Ala Ala Val His Arg His Val His
370 375 380
Thr His Phe Glu Gly Asn Phe Asn Asp Asp Gly Thr Asp Val Asn Leu
385 390 395 400
Arg Ile Arg His Gly Ile Ile Tyr Phe Gly Gly Asn Thr Tyr Arg Leu
405 410 415
Ser Gly Gly Arg Arg Arg Phe Met Thr Leu Trp Gln Glu Cys Leu Glu
420 425 430
Ser Tyr Gly Asp Ser Asp Glu Cys Phe Val Gln Leu Leu Glu Gly Asn
435 440 445
Gln His Leu Phe Thr Val Val Gln Gly His His Ser Thr Ser Phe Arg
450 455 460
Ser Asp Leu Ser Asn Asp Leu His Pro Asp Asn Asn Ile Glu Gln Ile
465 470 475 480
Ala Asn Asp His Val Asn Asp Ile Ala Gln Ser Thr Asp Gly Asp Ile
485 490 495
Asn Asp Phe Ala Asp Thr His Tyr Asn Asp Val Ala Pro Ile Ala Asp
500 505 510
Val His Val Asp Asn Ile Ala Gln Thr Ala Asp Asn His Val Lys Asn
515 520 525
Ile Ala Gln Thr Ala His His His Val Asn Asp Val Ala Gln Ile Ala
530 535 540
Asp Asp His Val Asn Asp Ile Gly Gln Thr Ala Tyr Asp His Val Asn
545 550 555 560
Asn Ile Gly Gln Thr Ala Asp Asp His Val Asn Asp Ile Ala Gln Thr
565 570 575
Ala Asp Asp His Val Asn Ala Ile Ala Gln Thr Ala Asp Asp His Val
580 585 590
Asn Ala Ile Ala Gln Thr Ala Asp Asp His Val Asn Asp Ile Gly Asp
595 600 605
Thr Ala Asn Ser His Ile Val Arg Val Gln Gly Val Ala Lys Asn His
610 615 620
Leu Tyr Gly Ile Asn Lys Ala Ile Gly Lys His Ile Gln His Leu Lys
625 630 635 640
Asp Val Ser Asn Arg His Ile Glu Lys Leu Asn Asn His Ala Thr Lys
645 650 655
Asn Leu Leu Gln Ser Ala Leu Gln His Lys Gln Gln Thr Ile Glu Arg
660 665 670
Glu Ile Gln His Lys Arg His Leu Ser Glu Lys Glu Asp Ile Asn Leu
675 680 685
Gln His Glu Asn Ala Met Lys Ser Lys Val Ser Tyr Asp Gly Pro Val
690 695 700
Phe Asn Glu Lys Val Ser Val Val Ser Asn Gln Gly Ser Tyr Asn Glu
705 710 715 720
Lys Val Pro Val Leu Ser Asn Gly Gly Gly Tyr Asn Gly Lys Val Ser
725 730 735
Ala Leu Ser Asp Gln Gly Ser Tyr Asn Glu Gly Tyr Ala Tyr
740 745 750
<210> 7
<211> 82
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fp-5
<400> 7
Lys His His His His His His Ser Ser Glu Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr
1 5 10 15
Tyr Pro Gly Asn Thr Tyr His Tyr His Ser Gly Gly Ser Tyr His Gly
20 25 30
Ser Gly Tyr His Gly Gly Tyr Lys Gly Lys Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys
35 40 45
Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Lys Asn Ser Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys
50 55 60
Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg Lys Gly Tyr Lys Lys Tyr Tyr Gly Gly
65 70 75 80
Ser Ser
<210> 8
<211> 103
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fp-6
<400> 8
Ile Ala Ala Leu Cys Gly Ile Val Lys Ser Ile Asp Ser Asp Asp Ser
1 5 10 15
Asp Tyr Asp Tyr Lys Gly Arg Gly Tyr Cys Thr Asn Lys Gly Cys Arg
20 25 30
Ser Gly Tyr Asn Tyr Phe Gly Asn Lys Gly Tyr Cys Lys Tyr Gly Glu
35 40 45
Lys Ser Tyr Thr Tyr Asn Cys Asn Ser Tyr Ala Gly Cys Cys Leu Pro
50 55 60
Arg Asn Pro Tyr Gly Lys Leu Lys Tyr Tyr Cys Thr Asn Lys Tyr Gly
65 70 75 80
Cys Pro Asn Asn Tyr Tyr Phe Tyr Asn Asn Lys Gly Tyr Tyr Tyr Leu
85 90 95
Glu His His His His His His
100
<210> 9
<211> 199
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fp-151
<400> 9
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
1 5 10 15
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
20 25 30
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
35 40 45
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Pro Trp Ser Ser
50 55 60
Glu Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Thr Tyr His Tyr His
65 70 75 80
Ser Gly Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly Tyr Lys Gly
85 90 95
Lys Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Lys Asn Ser
100 105 110
Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg Lys Gly
115 120 125
Tyr Lys Lys Tyr Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
130 135 140
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
145 150 155 160
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
165 170 175
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser
180 185 190
Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Leu
195
<210> 10
<211> 171
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fp-131
<400> 10
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
1 5 10 15
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
20 25 30
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
35 40 45
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Pro Trp Ala Asp
50 55 60
Tyr Tyr Gly Pro Lys Tyr Gly Pro Pro Arg Arg Tyr Gly Gly Gly Asn
65 70 75 80
Tyr Asn Arg Tyr Gly Arg Arg Tyr Gly Gly Tyr Lys Gly Trp Asn Asn
85 90 95
Gly Trp Lys Arg Gly Arg Trp Gly Arg Lys Tyr Tyr Gly Ser Ala Lys
100 105 110
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
115 120 125
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser
130 135 140
Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
145 150 155 160
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Leu
165 170
<210> 11
<211> 175
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fp-353
<400> 11
Pro Trp Ala Asp Tyr Tyr Gly Pro Lys Tyr Gly Pro Pro Arg Arg Tyr
1 5 10 15
Gly Gly Gly Asn Tyr Asn Arg Tyr Gly Arg Arg Tyr Gly Gly Tyr Lys
20 25 30
Gly Trp Asn Asn Gly Trp Lys Arg Gly Arg Trp Gly Arg Lys Tyr Tyr
35 40 45
Pro Trp Ser Ser Glu Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Thr
50 55 60
Tyr His Tyr His Ser Gly Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly
65 70 75 80
Gly Tyr Lys Gly Lys Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys
85 90 95
Tyr Lys Asn Ser Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr
100 105 110
His Arg Lys Gly Tyr Lys Lys Tyr Tyr Gly Gly Ser Ser Gly Ser Ala
115 120 125
Asp Tyr Tyr Gly Pro Lys Tyr Gly Pro Pro Arg Arg Tyr Gly Gly Gly
130 135 140
Asn Tyr Asn Arg Tyr Gly Arg Arg Tyr Gly Gly Tyr Lys Gly Trp Asn
145 150 155 160
Asn Gly Trp Lys Arg Gly Arg Trp Gly Arg Lys Tyr Tyr Gly Ser
165 170 175
<210> 12
<211> 187
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fp-153
<400> 12
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
1 5 10 15
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
20 25 30
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
35 40 45
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Pro Trp Ser Ser
50 55 60
Glu Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Thr Tyr His Tyr His
65 70 75 80
Ser Gly Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly Tyr Lys Gly
85 90 95
Lys Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Lys Asn Ser
100 105 110
Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg Lys Gly
115 120 125
Tyr Lys Lys Tyr Tyr Gly Gly Ser Ser Gly Ser Ala Asp Tyr Tyr Gly
130 135 140
Pro Lys Tyr Gly Pro Pro Arg Arg Tyr Gly Gly Gly Asn Tyr Asn Arg
145 150 155 160
Tyr Gly Arg Arg Tyr Gly Gly Tyr Lys Gly Trp Asn Asn Gly Trp Lys
165 170 175
Arg Gly Arg Trp Gly Arg Lys Tyr Tyr Gly Ser
180 185
<210> 13
<211> 187
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fp-351
<400> 13
Pro Trp Ala Asp Tyr Tyr Gly Pro Lys Tyr Gly Pro Pro Arg Arg Tyr
1 5 10 15
Gly Gly Gly Asn Tyr Asn Arg Tyr Gly Arg Arg Tyr Gly Gly Tyr Lys
20 25 30
Gly Trp Asn Asn Gly Trp Lys Arg Gly Arg Trp Gly Arg Lys Tyr Tyr
35 40 45
Pro Trp Ser Ser Glu Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Thr
50 55 60
Tyr His Tyr His Ser Gly Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly
65 70 75 80
Gly Tyr Lys Gly Lys Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys
85 90 95
Tyr Lys Asn Ser Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr
100 105 110
His Arg Lys Gly Tyr Lys Lys Tyr Tyr Gly Gly Ser Ser Gly Ser Ala
115 120 125
Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro
130 135 140
Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro
145 150 155 160
Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr
165 170 175
Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
180 185
<210> 14
<211> 60
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fp-1 variant
<400> 14
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
1 5 10 15
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
20 25 30
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
35 40 45
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
50 55 60
<210> 15
<211> 196
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fp-151 variant
<400> 15
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
1 5 10 15
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
20 25 30
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
35 40 45
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ser Ser Glu Glu
50 55 60
Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Thr Tyr His Tyr His Ser Gly
65 70 75 80
Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly Tyr Lys Gly Lys Tyr
85 90 95
Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Lys Asn Ser Gly Lys
100 105 110
Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg Lys Gly Tyr Lys
115 120 125
Lys Tyr Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
130 135 140
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser
145 150 155 160
Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
165 170 175
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
180 185 190
Pro Thr Tyr Lys
195
<210> 16
<211> 76
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mgfp-5
<400> 16
Ser Ser Glu Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Thr Tyr His
1 5 10 15
Tyr His Ser Gly Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly Tyr
20 25 30
Lys Gly Lys Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Lys
35 40 45
Asn Ser Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg
50 55 60
Lys Gly Tyr Lys Lys Tyr Tyr Gly Gly Gly Ser Ser
65 70 75
Claims (17)
- 홍합접착단백질; 및
폴리아크릴산;을 포함하고,
홍합접착단백질과 폴리아크릴산은 아마이드 결합으로 연결되며,
삼차원 그물구조를 갖으며,
습윤 상태에서 접착성을 갖는 것인, 생체접착용 조성물. - 제1항에 있어서,
홍합접착단백질은 티로신 잔기가 카테콜 화합물로 변환된 것; 홍합접착단백질의 표면에 카테콜 유도체가 도입된 것; 또는 이들 모두를 포함하는 것인, 생체접착용 조성물. - 제2항에 있어서,
카테콜 화합물은 도파(3,4-dihydroxyphenylalanine, DOPA), 도파 o-퀴논(Dopa o-quinone), 토파(2,4,5-trihydroxyphenylalanine, TOPA), 토파 퀴논(Topa quinone) 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것인, 생체접착용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 홍합접착단백질은 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14 및 서열번호 15로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 아미노산 서열로 이루어진 것인, 생체접착용 조성물. - 제1항에 있어서,
홍합접착단백질 대 폴리아크릴산은 1:1 내지 1:5의 질량비로 포함되는 것인, 생체접착용 조성물. - 제5항에 있어서,
홍합접착단백질 대 폴리아크릴산은 1:2.5 내지 1:3.5의 질량비로 포함되는 것인, 생체접착용 조성물. - 제1항에 있어서,
건조 상태에서는 비접착성 및 비분해성이며, 젖은 상태에서는 접착성 및 생분해성을 나타내는 것인, 생체접착용 조성물. - 제1항에 있어서,
생체접착용 조성물은 필름, 단면 또는 양면 테이프, 또는 하이드로겔인, 생체접착용 조성물. - (a) 홍합접착단백질을 포함하는 용액과 아크릴산 N-하이드로숙신이미드 에스터를 포함하는 용액을 혼합한 혼합용액 제조 단계;
(b) 상기 혼합용액에 광개시제를 용해시키는 단계;
(c) 아크릴산 단량체를 첨가하는 단계; 및
(d) 경화하는 단계;를 포함하는 생체접착용 조성물의 제조방법으로서,
상기 생체접착용 조성물은 습윤 상태에서 접착성을 갖는 것인, 제조방법. - 제9항에 있어서,
광개시제는 α-케토글루타르산인, 생체접착용 조성물의 제조방법. - 제9항에 있어서,
홍합접착단백질은 혼합용액 전체 중량을 기준으로 7 내지 15 중량%로 포함되며,
홍합접착단백질 대 아크릴산 단량체는 1:1 내지 1:5의 질량비로 포함되는 것인, 생체접착용 조성물의 제조방법. - 제9항에 있어서,
광개시제는 혼합용액 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 0.4 중량%로 포함되는 것인, 생체접착용 조성물의 제조방법. - 제9항에 있어서,
아크릴산 N-하이드로숙신이미드 에스터는 혼합용액 전체 중량을 기준으로 0.6 내지 2.0 중량%로 포함되는 것인, 생체접착용 조성물의 제조방법. - 제9항에 있어서,
홍합접착단백질은 혼합용액 전체 중량을 기준으로 7 내지 15 중량%로 포함되는 것인, 생체접착용 조성물의 제조방법. - 제9항에 있어서,
건조 상태에서는 비접착성 및 비분해성이며, 젖은 상태에서는 접착성 및 생분해성을 나타내는 것인, 생체접착용 조성물의 제조방법. - 제9항에 있어서,
상기 홍합접착단백질은 티로신 잔기가 도파(3,4-dihydroxyphenylalanine, DOPA), 도파 o-퀴논(Dopa o-quinone), 토파(2,4,5-trihydroxyphenylalanine, TOPA), 토파 퀴논(Topa quinone) 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 카테콜 화합물로 변환된 것인, 생체접착용 조성물의 제조방법. - 제9항에 있어서,
상기 홍합접착단백질은 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14 및 서열번호 15로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 아미노산 서열로 이루어진 것인, 생체접착용 조성물의 제조방법.
Priority Applications (3)
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