KR102532735B1 - 테스트 스트립, 이를 포함하는 미생물 센서 장치 및 미생물 센싱 방법 - Google Patents

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Abstract

테스트 스트립은 검체를 포집하기 위해 공기가 통하는 다공성의 포집 검체 패드, 지지체 상에서 상기 포집 검체 패드에 접촉하여 위치하고, 타깃 물질에 특이적으로 결합하는 복수의 포획제-나노입자 복합체가 분주되어 있는 결합 패드, 상기 지지체 상에서 상기 결합 패드에 접촉하여 위치하고, 상기 검체가 이동할 때 타깃 물질이 결합된 포획제-나노입자 복합체가 결합되는 테스트 라인 및 포획제-나노입자 복합체가 결합되는 컨트롤 라인을 포함하는 멤브레인, 및 상기 지지체 상에서 상기 이동하는 검체를 흡수하는 흡수 패드를 포함할 수 있다.

Description

테스트 스트립, 이를 포함하는 미생물 센서 장치 및 미생물 센싱 방법{TEST STRIP, AND MICROORGANISM SENSOR DEVICE AND SENSING METHOD}
본 개시는 테스트 스트립, 이를 포함하는 미생물 센서 장치 및 미생물 센싱 방법에 관한 것이다.
급성 호흡기 증후군(SARS, 2003), 인플루엔자 A(H1N1) 바이러스(2009), 중동 호흡기 증후군 코로나 바이러스(MERS-CoV, 2005) 등은 공기 중 병원체 확산과 관련이 있고, 수 만 건의 감염을 일으키며 수 백명의 사망자를 발생시키는 전염병으로 알려져 있다. 이러한 공기 매개 병원체로 인한 감염 및 피해를 예방하기 하기 위해서는 이 들을 신속하고 효과적으로 탐지하여 빠르게 확산되는 것을 막는 것이 중요하다.
공기 중의 병원체를 효과적으로 탐지하기 위해서는 대기 시료를 효율적으로 포집하고 분석하는 방법이 필요하다. 기존의 대기 시료는 중력 침강법, cascade impactor를 이용한 충돌법, 정전기적 방법, 사이클론 등을 이용하여 포집하였는데, 무겁고 큰 장비가 필요하거나, 대기 시료 포집에 오랜 시간이 소요된다.
또한 이러한 포집 방법들은 특정 유해 물질을 분석하기 위하여 추가 처리 과정이 필요하였다. 대기 시료 내 유해 물질 분석은 미생물의 경우 배양법, 질량 분석법, 역전사 중합 효소 연쇄 반응 (RT-PCR) 등으로 이루어지는데, 배양법은 긴 시간이 요구되거나 정량화에 한계가 있으며, 분석 장비를 이용한 방법은 민감하고 정확하나 복잡한 전처리 및 비싼 장비로 인해 시간과 비용이 많이 든다. 따라서 이러한 방법은 현장에서 부유 병원체를 모니터링 하는데 적합하지 않다.
본 발명은 공기 중 병원체를 포집 및 분석하여 주변 환경 내 병원체의 유무 및 농도를 모니터링 하는 측정 장치 및 그 방법을 제공하는 데 있다.
또한 본 발명에 따른 소형화 및 통합형 진단 플랫폼을 통해, 본 발명은 운반 및 취급이 용이한 대기 병원체 포집 및 검출 장치 및 그 방법을 제공하는 데 있다.
상기 포집/진단 통합 키트가 소형 공기 포집기 및 분석 장비와 결합되어 현장에서의 포집 및 검출이 동시에 이루어지는 장치 및 측정 방법을 포함한다.
또한 복수의 서로 다른 포집/진단 통합 키트를 이용하여 다중의 유해 물질에 대한 포집 및 검출 플랫폼을 제안한다.
발명의 한 특징에 따른 테스트 스트립은 검체를 포집하기 위해 공기가 통하는 다공성의 포집 검체 패드, 지지체 상에서 상기 포집 검체 패드에 접촉하여 위치하고, 타깃 물질에 특이적으로 결합하는 복수의 포획제-나노입자 복합체가 분주되어 있는 결합 패드, 상기 지지체 상에서 상기 결합 패드에 접촉하여 위치하고, 상기 검체가 이동할 때 타깃 물질이 결합된 포획제-나노입자 복합체가 결합되는 테스트 라인 및 포획제-나노입자 복합체가 결합되는 컨트롤 라인을 포함하는 멤브레인, 및 상기 지지체 상에서 상기 이동하는 검체를 흡수하는 흡수 패드를 포함한다.
상기 검체의 이동 방향에 따라 상기 포집 검체 패드, 상기 결합 패드, 상기 멤브레인, 및 상기 흡수 패드 순으로 연결되어 위치할 수 있다.
상기 포집 검체 패드의 일부가 상기 결합 패드의 일부에 위에 위치하여, 일부 영역에서 상기 포집 검체 패드와 상기 결합 패드는 상기 이동 방향에 대해 수직한 방향으로 서로 중첩할 수 있다.
상기 멤브레인의 일부가 상기 결합 패드의 일부와 상기 지지체 사이에 위치하여, 일부 영역에서 상기 멤브레인과 상기 결합 패드가 상기 이동 방향에 대해 수직한 방향으로 서로 중첩할 수 있다.
상기 멤브레인의 일부가 상기 흡수 패드의 일부와 상기 지지체 사이에 위치하여, 일부 영역에서 상기 멤브레인과 상기 흡수 패드는 상기 이동 방향에 대해 수직한 방향으로 서로 중첩할 수 있다.
상기 포집 검체 패드에 분석 용액이 분주되어 상기 검체가 상기 분석 용액과 함께 상기 결합 패드로 이동하면, 상기 검체 중 타깃 물질은 상기 복수의 포획제-나노입자 복합체 중 어느 하나에 결합할 수 있다.
상기 테스트 라인에 복수의 포획 항체가 고정되어 있고, 상기 복수의 포획 항체 중 하나가 상기 타깃 물질이 결합된 포획제-나노입자 복합체의 상기 타깃 물질에 결합할 수 있다.
상기 컨트럴 라인에 복수의 컨트롤 항체가 고정되어 있고, 상기 검체의 이동 방향에서 상기 컨트롤 라인은 상기 테스트 라인에 뒤에 위치하며, 상기 복수의 컨트럴 항체 중 하나가 상기 포획제-나노입자 복합체의 상기 포획제에 결합할 수 있다.
상기 포획제-나노입자 복합체는, 제1 파장의 적외선이 흡광하여 제2 파장의 적외선을 발광하고, 상기 제1 파장은 상기 제2 파장 보다 길 수 있다.
상기 결합 패드, 상기 멤브레인, 및 상기 흡수 패드 각각은 고체상 모세관 지지물을 포함하고, 상기 포집 검체 패드의 다공성은 상기 고체상 모세관 지지물의 다공성 보다 클 수 있다.
상기 포집 검체 패드의 표면은 PVP, sucrose, BSA, Tween 20 혼합 용액으로 처리될 수 있다.
발명의 다른 특징에 따른 미생물 센서 장치는, 공기를 포집하는 공기 포집 장치, 상기 공기 포집 장치 상부 면에 위치하여 상기 공기 포집 장치에 의해 흡입되는 공기로부터 검체를 포집하는 포집/진단 통합 키트, 및 상기 키트에 제1 파장의 적외선을 조사하여, 상기 포집/진단 통합 키트로부터 제1 파장의 적외선을 수광하여 상기 검체로부터 타깃 물질을 검출하는 분석 장치를 포함한다. 상기 포집/진단 통합 키트는, 상기 대응하는 하나의 공기 흡입구를 통과하는 공기로부터 상기 검체를 포집하는 다공성의 포집 검체 패드, 상기 포집 검체 패드에 접촉하여 위치하고, 상기 타깃 물질에 특이적으로 결합하는 복수의 포획제-나노입자 복합체가 분주되어 있는 결합 패드, 상기 결합 패드에 접촉하여 위치하고, 상기 검체가 이동할 때 상기 타깃 물질이 결합된 포획제-나노입자 복합체가 결합되는 테스트 라인 및 포획제-나노입자 복합체가 결합되는 컨트롤 라인을 포함하는 멤브레인, 및 상기 이동하는 검체를 흡수하는 흡수 패드를 포함한다.
상기 공기 포집 장치는, 상기 포집/진단 통합 키트의 공기 흡입구를 통해 흡입되는 공기가 흐르는 공기 경로를 제공하는 공기 흡입구 장치; 상기 공기 경로를 통과한 공기가 모이는 공기 흡입 중공 장치, 및 공기 흡입력을 생성하는 공기 흡입 팬 장치를 포함한다. 상기 포집 검체 패드는, 상기 공기 경로에 위치할 수 있다.
상기 공기 흡입구 장치는, 상기 포집/진단 통합 키트의 공기 흡입구에 대응하는 위치에 형성된 공기 배출구, 및 상기 공기 배출구로부터 연장되어 형성된 공기 흡입 관통 구멍을 포함하고, 상기 포집 검체 패드는, 상기 공기 흡입 관통 구멍 위에 위치할 수 있다.
상기 공기 흡입 중공 장치는, 상부 면에 형성된 제1 원형 개구, 하부 면에 형성된 제2 원형 개구, 및 상기 제1 원형 개구와 상기 제2 원형 개구 사이의 공통 흡입 공간을 포함할 수 있다.
상기 공통 흡입 공간은, 상기 제1 원형 개구로부터 소정 깊이의 원기둥 공간; 및 상기 원기둥 공간의 하부의 제3 원형 개구로부터 상기 제2 원형 개구 사이의 사다리꼴 원기둥 형상의 공간을 포함한다.
상기 공기 흡입 팬 장치는, 회전하면서 상기 공기 흡입력을 생성하는 팬 및 상기 팬의 회전에 의해 흡입된 공기가 배출되는 배출구를 포함한다.
상기 포집/진단 통합 키트는, 상기 지지체, 상기 포집 검체 패드, 상기 결합 패드, 상기 멤브레인, 및 상기 흡수 패드를 포함하는 테스트 스트립을 상기 공기 포집 장치에 결합하기 위해 상기 테스트 스트립을 수납하는 카트리지를 더 포함할 수 있다.
발명의 또 다른 특징에 따른 공기 포집 장치에 결합된 포집/진단 통합 키트를 이용한 미생물 검출 방법은, 공기가 통하는 다공성의 포집 검체 패드를 이용하여 상기 공기 포집 장치에 의해 흡입되는 공기로부터 검체를 포집하는 단계, 상기 포집 검체 패드에 분석 용액이 분주되어 상기 검체가 이동하는 단계, 상기 검체에 포함된 타깃 물질이 결합 패드의 복수의 포획제-나노입자 복합체 중 하나에 결합하는 단계, 및 상기 검체의 이동에 따라 상기 타깃 물질이 결합된 포획제-나노입자 복합체의 상기 타깃 물질과 멤브레인에 고정된 포획 항체가 결합하는 단계, 및 상기 이동하는 검체를 흡수 패드를 이용하여 흡수하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 미생물 검출 방법은, 상기 복수의 포획제-나노입자 복합체 중 적어도 하나가 상기 멤브레인에 고정된 컨트롤 항체에 결합하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 소형 공기 포집기, 포집/진단 통합 키트, 휴대용 분석 장비의 결합을 통해 공기 중 미생물을 실시간으로 포집 및 분석하여 주변 환경 내 유해 미생물의 유무 및 오염의 농도를 현장에서 실시간으로 모니터링 할 수 있다.
또한 본 발명은 기기의 소형화를 통해 운반 및 취급이 용이한 대기 미생물 포집 및 검출 장치 및 검출 방법을 제공 할 수 있다.
또한 본 발명은 대기, 물, 식품 내 오염 미생물 및 그 외에 인체에 유해한 오염 물질을 실시간 포집 및 분석하여 그 유무 및 농도를 검출하는 측정 장치 및 방법으로 응용할 수 있어, 대기 오염 물질에 대한 신속한 조치와 예방을 가능하게 해준다.
도 1은 일 실시예에 따른 미생물 센서 장치를 나타낸 사시도이다.
도 2는 일 실시예에 따른 미생물 센서 장치를 도식적으로 나타낸 도면이다.
도 3은 일 실시예에 따른 공기 포집 장치의 분해도이다.
도 4는 복수의 공기 흡입 관통 구멍과 공기 포집 장치의 내부 공간을 도식적으로 나타낸 도면이다.
도 5는 복수의 공기 흡입 관통 구멍 각각을 통해 흐르는 공기의 평균유량을 나타낸 그래프이다.
도 6은 4개의 포집/진단 통합 키트의 검출 패드에 포집 및 농축된 나노미세입자의 농도를 나타낸 그래프이다.
도 7은 4개의 포집/진단 통합 키트의 검출 패드에 포집 및 농축된 바이러스의 농도를 나타낸 그래프이다.
도 8은 공통 흡입 공간에 대한 복수의 포집/진단 통합 키트들의 다양한 배치를 나타낸 도면이다.
도 9는 일 실시예에 따른 포집/진단 통합 키트를 나타낸 도면이다.
도 10은 일 실시예에 따른 포집/진단 통합 키트의 구조를 나타낸 분해도이다.
도 11은 일 실시예에 따른 테스트 스트립을 나타낸 사시도이다.
도 12 내지 도 14는 포집/진단 통합 키트의 동작 설명을 위한 포집/진단 통합 키트의 사시 단면도이다.
도 15은 공기 포집 장치에 결합된 포집/진단 통합 키트를 이용한 MS2 바이러스 검출 결과를 나타낸 그래프이다.
도 16은 MS2 바이러스의 회수율을 나타낸 그래프이다.
도 17은 포집 검체 패드로부터 회수된 MS2 바이러스의 검출 비율을 나타내는 그래프이다.
도 18는 공기 포집 및 타깃 물질 검출 실험을 위한 챔버를 도식적으로 나타낸 도면이다.
도 19 은 포집/진단 통합 키트가 결합된 미생물 센서 장치의 포집 성능 평가 결과를 보여주기 위한 도면이다.
도 20 은 미생물 센서 장치의 포집 시간 및 유량에 따른 MS2 바이러스의 검출 결과를 나타낸 그래프이다.
도 21 는 미생물 센서 장치를 이용한 조류 인플루엔자 바이러스 검출 결과를 나타낸 그래프이다.
도 22은 미생물 센서 장치를 이용하여 대기 중 조류 인플루엔자 바이러스의 포집 및 검출 결과이다.
도 23 는 미생물 센서 장치의 조류 인플루엔자 바이러스에 대한 진단 선택성을 보여주는 결과이다.
전염병을 일으키는 공기 매개 병원체는 쉽게 전파되기 때문에, 현장에서 탐지 및 식별이 가능한 모니터링 시스템은 초기단계에서 병원체의 확산을 예방하고 제어하는데 도움이 될 수 있다. 즉, 대기 시료 포집기에 결합되어 빠르고 정확하며 사용하기 쉬운 진단 플랫폼이 필요하다.
종이 기반의 측면 유동 면역(lateral flow immunoassay, LFA) 크로마토 그래피 분석은 현장 진단을 위한 플랫폼(이하, LFA 플랫폼이라 함)으로, 여러 바이러스에 대한 간단하고 신속하며 민감한 진단 결과를 보여줄 수 있다. 하지만 LFA 플랫폼은 수용액 상의 시료를 포집 검체 패드에 분주하여 분석하는 방법으로 이루어 지고 있다. 즉, 기존 공기 포집기에서 대기 시료를 포집 및 용액상으로 회수한 후, 회수된 시료를 LFA 플랫폼으로 이동시키는 과정에서 상당량의 손실이 발생할 수 있다. 이는 진단 시스템의 정확성과 민감도를 저하시키는 원인이 될 수 있다.
일 실시예에 따른 LFA 플랫폼은 시료 손실을 최소화하기 위해서 시료 포집과 분석을 공간적으로 결합할 수 있는 통합형 LFA 플랫폼을 제공한다. 즉, 일 실시예에 따른 통합형 LFA 플랫폼은 공기 중 부유 병원체를 현장에서 실시간으로 탐지하기 위한 통합형 포집 및 검출 플랫폼으로, 공기 포집 장치, 페이퍼 기반의 포집/진단 통합 키트, 및 휴대용 분석 장치를 포함할 수 있다.
일 실시예에 따른 통합형 LFA 플랫폼은 공기 포집 장치 및 분석 장치가 소형화 되어 휴대가 간편하고, 또한 하나의 플랫폼으로 결합되어 있어, 현장에서 샘플링 후 분석이 바로 이루어져 빠르게 검출 결과를 획득할 수 있다. 통합형 LFA 플랫폼에 다수의 포집부를 구성하고, 서로 다른 병원체에 특이적인 진단용 포획제를 사용한 포집/진단 통합 키트를 플랫폼에 결합함으로써 복수의 서로 다른 병원체에 대한 동시 포집 및 다중 검출이 가능하다.
대한민국 등록특허 10-2049946호는 본 개시에서 기재되지 않은 공지 기술에 관해 참조될 수 있다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 명세서에 개시된 실시예를 상세히 설명하되, 동일하거나 유사한 구성요소에는 동일, 유사한 도면부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 이하의 설명에서 사용되는 구성요소에 대한 접미사 "모듈" 및/또는 "부"는 명세서 작성의 용이함만이 고려되어 부여되거나 혼용되는 것으로서, 그 자체로 서로 구별되는 의미 또는 역할을 갖는 것은 아니다. 또한, 본 명세서에 개시된 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 명세서에 개시된 실시예의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다. 또한, 첨부된 도면은 본 명세서에 개시된 실시예를 쉽게 이해할 수 있도록 하기 위한 것일 뿐, 첨부된 도면에 의해 본 명세서에 개시된 기술적 사상이 제한되지 않으며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등과 같이 서수를 포함하는 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되지는 않는다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다.
어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결되어" 있다거나 "접속되어" 있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되어 있거나 또는 접속되어 있을 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다. 반면에, 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "직접 연결되어" 있다거나 "직접 접속되어" 있다고 언급된 때에는, 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다.
본 출원에서, "포함한다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 일 실시예에 따른 미생물 센서 장치를 나타낸 사시도이다.
도 2는 일 실시예에 따른 미생물 센서 장치를 도식적으로 나타낸 도면이다.
도 3은 일 실시예에 따른 공기 포집 장치의 분해도이다.
도 1 내지 도 3에 도시된 바와 같이, 미생물 센서 장치(1)는 공기 포집 장치(10), 공기 포집 구동부(40), 분석 장치(20), 및 복수의 포집/진단 통합 키트 (30)를 포함한다. 공기 포집 장치(10)는 공기 흡입 팬 장치(100), 공기 흡입 중공 장치(200), 및 공기 흡입구 장치(300)를 포함한다.
공기 흡입구 장치(300)는 4개의 포집/진단 통합 키트(31-34)를 통해 흡입되는 공기가 흐르는 4개의 공기가 새지 않고, 흡입될 수 있는 경로를 제공한다. 포집/진단 통합 키트의 개수에 따라 공기 흐름 경로의 개수가 결정된다. 4개의 포집/진단 통합 키트(31-34)는 공기 흡입구 장치(300)의 상부에 끼워져 결합한다. 공기 흡입구 장치(300)는 4개의 포집/진단 통합 키트(31-34)의 공기 흡입구(11-14)에 맞춰 위치하는 4개의 공기 흡입 관통 구멍(321-324)을 포함한다.
공기 흡입구 장치(300)에는 공기 흡입구(11-14)에 대응하는 위치에 4개의 배출구(111-114)가 형성되어 있고, 4개의 공기 흡입 관통 구멍(321-324) 각각은 대응하는 배출구(111-114 중 하나)로부터 z축을 따라 연장되어 형성되어 있다.
4개의 포집/진단 통합 키트(31-34)는 4개의 결합 홈(16-18)을 통해 공기 포집 장치(10)에 결합되고, 4개의 포집/진단 통합 키트(31-34) 각각의 포집 검체 패드는 4개의 공기 흡입 관통 구멍(321-324) 중 대응하는 하나 위에 위치한다. 4개의 포집/진단 통합 키트(31-34)의 포집 검체 패드가 4개의 흡입 관통 구멍(311-314)을 통해 흡입되는 공기에서 검체를 포집하고, 포집 검체 패드를 통과한 공기는 4개의 흡입 관통 구멍(331-334) 및 4개의 공기 흡입 관통 구멍(321-324)을 통해 공기 흡입 중공 장치(200)로 흐른다.
도 1에서, 흡입구, 흡입 관통 구멍, 결합 홈의 개수, 및 결합할 수 이는 포집/진단 통합 키트의 개수는 4개이지만, 발명이 이에 한정되는 것은 아니고, 설계에 따라 그 개수가 변경될 수 있다.
도 4는 복수의 공기 흡입 관통 구멍과 공기 포집 장치의 내부 공간을 도식적으로 나타낸 도면이다.
도 4에서는 공기 포집 장치의 복수의 공기 흡입 관통 구멍을 통해 흡입되는 공기 흐름이 균일함을 보여주기 위해 공기 흐름에 관여하는 구성들이 도시되어 있다. 도 4에서, 4개의 포집/진단 통합 키트(31-34) 각각의 포집 검체 패드는 대응하는 흡입 관통 구멍(321-324 중 하나) 위에 위치하도록, 4개의 포집/진단 통합 키트(31-34)가 공기 흡입구 장치(300)에 결합되어 있다.
도 4에 도시된 바와 같이, 공기 흡입 팬 장치(100)이 동작하면, 복수의 공기 흡입 관통 구멍(311-314)을 통해 공기가 흡입되고, 흡입된 공기는 4개의 포집/진단 통합 키트(31-34)의 포집 검체 패드(510)를 통과한 후, 복수의 공기 공기 흡입 관통 구멍(321-324)을 통해 공기 흡입 중공 장치(200)의 내주면(201)과 내주면(202)에 의해 정의되는 공통 흡입 공간(203)으로 모여 공기 흡입 팬 장치(100)으로 빨려나간다.
공기 흡입 중공 장치(200)는 상부 면(204)에 형성된 원형 개구(205), 하부 면(206)에 형성된 원형 개구(207), 원형 개구(205)와 원형 개구(207) 사이의 공통 흡입 공간(203)을 포함한다. 공통 흡입 공간(203)은 원형 개구(205)로부터 소정 깊이(d)의 원기둥 공간 및 원기둥 공간의 하부의 원형 개구(208)로부터 원형 개구(207) 사이의 사다리꼴 원기둥 형상의 공간을 포함한다.
공기 흡입 팬 장치(100)은 회전하면서 공기 흡입력을 생성하는 팬(fan)(101) 및 팬(101)의 회전에 의해 흡입된 공기가 배출되는 배출구(102)를 포함한다. 도 3에 도시되 바와 같이, 팬(101)이 회전하면, 4개의 흡입구(11-14), 4개의 포집/진단 통합 키트(31-34)의 상부 덮개에 형성된 흡입 관통 구멍(311-314), 4개의 포집/진단 통합 키트(31-34)의 포집 검체 패드, 4 개의 포집/진단 통합 키트(31-34)의 하부 덮개에 형성된 흡입 관통 구멍(331-334), 4 개의 공기 흡입 관통 구멍(321-324), 및 공통 흡입 공간(203)을 통과한 공기가 배출구(102)를 통해 외부로 배출될 수 있다.
도 5는 복수의 공기 흡입 관통 구멍 각각을 통해 흐르는 공기의 평균유량을 나타낸 그래프이다.
복수의 공기 흡입 관통 구멍(311-314, 331-334, 321-324)의 위치 별로 번호가 부여되고, 해당 번호를 지시하는 번호가 도 5 그래프의 가로축이다. 이어진 세 공기 흡입 관통 구멍(311, 331, 321)에 대해서 1번, 이어진 세 공기 흡입 관통 구멍(312, 332, 322)에 대해서 2번, 이어진 세 공기 흡입 관통 구멍(313, 333, 323)에 대해서 3번, 및 이어진 세 공기 흡입 관통 구멍(314, 334, 324)에 대해서 4번이 부여된다.
도 5 그래프의 세로축은 공기 평균 유량을 나타내고, 단위는 분당 리터(L/min)이다. 도 5에 도시된 바와 같이, 1번부터 4번 위치에서의 복수의 공기 흡입 관통 구멍(311-314, 331-334, 321-324)을 통해 흐르는 공기의 평균 유량은 80L/min으로 균일함을 알 수 있다. 복수의 공기 흡입 관통 구멍(311-314, 331-334, 321-324)을 통해 포집되는 총 공기 양이 균일하고, 복수의 포집/진단 통합 키트(31-34)를 통과하는 공기 양이 균일하므로, 복수의 포집/진단 통합 키트(31-34)를 이용한 유해 물질 포집 조건 역시 균일하게 제어될 수 있다.
도 6은 4개의 포집/진단 통합 키트의 검출 패드에 포집 및 농축된 나노미세입자의 농도를 나타낸 그래프이다.
도 7은 4개의 포집/진단 통합 키트의 검출 패드에 포집 및 농축된 바이러스의 농도를 나타낸 그래프이다.
도 6에는, 4개의 포집/진단 통합 키트(31-34)의 포집 검체 패드(510)에 의해서 포집 및 농축된 나노 미세 입자(polystyrene beads, 30nm)의 농도가 각 포집/진단 통합 키트의 위치(1번~4번) 별로 도시되어 있다. 나노 미세 입자는 형광 미세 입자일 수 있다. 도 6에 도시된 바와 같이, 1번부터 4번까지의 나노 미세 입자의 농도가 균일한 것을 알 수 있다. 농도는 정규화된 강도(normalized intensity)로, 임의 단위(arbitrary unit, a.u.)로 표시되어 있다.
도 7은 4개의 포집/진단 통합 키트(31-34)의 포집 검체 패드(510)에 의해서 포집 및 농축된 MS2 바이러스(MS2 viruses)의 농도가 각 포집/진단 통합 키트의 위치(1번~4번) 별로 도시되어 있다. 도 8에 도시된 바와 같이, 1번부터 4번까지의 MS2 바이러스의 농도가 대략 균일한 것을 알 수 있다. 농도는 각 포집/진단 통합 키트의 포집 검체 패드별 PFU(plaque forming unit) 단위(PFU/pad)로 표시되어 있다.
이와 같이, 도 5 내지 도 7에서 알 수 있듯이, 4개의 포집/진단 통합 키트(31-34)를 통해서 균일한 양의 검체가 포집 및 농축되어 서로 다른 4개의 포집/진단 통합 키트 삽입 시 검체 내 타깃 물질의 동시 포집 및 다중 검출이 가능함을 알 수 있다.
도 1 내지 도 4에 도시된 일 실시예에서, 흡입구(111-114)가 공통 흡입 공간에 대해서 중앙에 일렬로 위치하는 것으로 도시되어 있으나, 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 공기 흡입 팬 장치(100)의 동작에 의해 복수의 흡입 관통 구멍 각각을 통해 흡입되는 공기의 평균 유량이 균일하고, 복수의 공기 흡입 관통 구멍을 통해 흐르는 속도 패턴, 및 공통 흡입 공간에서 흐를 때의 속도 패턴이 유사한 조건을 만족하는 범위에서, 복수의 흡입구가 다양한 방식으로 배치되고, 복수의 포집/진단 통합 키트들이 다양한 방식으로 포집 장치와 결합될 수 있다.
도 9는 공통 흡입 공간에 대한 복수의 포집/진단 통합 키트들의 다양한 배치를 나타낸 도면이다.
설명의 편의를 위해서, 도 9는 도 1의 z축을 따라 아래로 봤을 때 공통 흡입 공간(203)의 상부에서의 경계원(204)과 복수의 포집/진단 통합 키트들의 배치만 도시되어 있다.
도 9의 (a)에서는, 4개의 포집/진단 통합 키트가 경계원(204)의 중심에서 서로 맞닿을 정도로 직각으로 포집 장치에 결합되어 있고, 4개의 포집/진단 통합 키트의 포집 검체 패드들이 경계원(204)의 중심을 둘러싸며 위치한다.
도 9의 (b)에서는, 4개의 포집/진단 통합 키트가 경계원(204)의 접선 방향으로 서로 직각이 되도록 포집 장치에 결합되어 있고, 4개의 포집/진단 통합 키트의 포집 검체 패드들이 경계원(204)의 안쪽에 균일하게 위치한다.
도 9의 (c)에서는, 8개의 포집/진단 통합 키트가 경계원(204) 내에서 맞닿을 정도로 중심을 향해 포집 장치에 결합되어 있고, 경계원(204)의 중심을 기준으로 원형으로 포집 검체 패드가 위치한다.
도 9의 (d)에서는, 10개의 포집/진단 통합 키트가 경계원(204)의 중심을 지나는 중심선을 기준으로 대칭형으로 포집 장치에 결합되어 있고, 10개의 포집/진단 통합 키트의 포집 검체 패드들 중 반과 나머지 반이 중심선을 기준으로 서로 대칭형으로 위치한다.
도 9의 (e)에서는, 8개의 포집/진단 통합 키트가 2개 단위로 묶여 경계원(204)의 중심에서 서로 맞닿을 정도로 직각으로 포집 장치에 결합되어 있고, 8개의 포집/진단 통합 키트의 포집 검체 패드들이 경계원(204)의 중심을 둘러싸며 위치한다.
도 9의 (f)에서는, 8개의 포집/진단 통합 키트가 2개 단위로 묶여 경계원(204)의 접선 방향으로 서로 직각이 되도록 포집 장치에 결합되어 있고, 8개의 포집/진단 통합 키트의 포집 검체 패드들이 경계원(204)의 안쪽에 균일하게 위치한다.
도 9의 (a)부터 (f)에 배치된 복수의 포집 검체 패드들의 위치에 따라 복수의 흡입구의 위치가 결정된다. 또한, 도 9의 (a)부터 (f)와 같이 복수의 포집/진단 통합 키트가 공기 포집 장치에 결합할 수 있도록 공기 포집 장치의 구조가 변형될 수 있다.
공기 포집 구동부(40)는 공기 포집을 위해 공기 흡입 팬 장치(100)을 구동하기 위한 전원(41), 제어 회로(42), 및 유량 측정기(43)를 포함할 수 있다. 유량 측정기(43)는 공기 흡입 팬 장치(100)으로부터 배출되는 공기의 양을 측정하여 제어 회로(42)에 전송하고, 제어 회로(42)는 측정된 공기 양에 기초하여 전원(43)을 제어할 수 있다. 예를 들어, 단위 시간 당 포집되는 공기 양을 설정된 조건에 따라 제어하기 위해서, 제어 회로(42)가 전원(41)의 출력 전력을 조절한다. 공기 양이 증가하면 전원(41)의 출력 전력을 낮추고, 공기 양이 감소하면 전원(41)의 출력 전력을 높이는 네거티브 피드백 제어 방식에 따라, 제어 회로(42)가 전원(41)을 제어할 수 있다.
분석 장치(20)는 결합 홈(26)에 결합된 포집/진단 통합 키트(35)에 적외선을 조사하고, 키트(35)의 테스트 라인에서 발광하는 적외선을 감지하여 타깃 물질의 검출 여부 및 검출된 타깃 물질의 양을 측정할 수 있고, 컨트롤 라인에서 발광하는 적외선을 감지하여 포집/진단 통합 키트(35)가 유효하게 검출 동작을 수행했는지를 분석할 수 있다.
분석 장치(20)는 테스트 라인 및 컨트롤 라인에서 발광하는 적외선을 감지한 영상을 외부 단말기(50)로 전송할 수 있다. 도 2에서는 케이블(51)이 분석 장치(20)와 외부 단말기(50)사이에 연결되어 있는 것으로 도시되어 있으나, 무선 통신을 통해 분석 장치(20)에서 외부 단말기(50)으로 전송될 수 있다. 이때, 외부 단말기(50)에는 분석 장치(20)의 적외선 카메라로 촬영된 영상을 표시할 수 있는 어플리케이션이 설치되어 있을 수 있다. 외부 단말기는 스마튼 폰, 테블릿, 노트북 등으로, 수신되는 영상 데이터를 설치된 어플리케이션을 통해 표시할 수 있는 다양한 장치 중 하나일 수 있다.
분석 장치(20)는 레이저(21), 광학 필터(22), 적외선 카메라(23), 영상 처리부(24), 및 인터페이스(25)를 포함한다.
레이저(21)은 특정 대역(예를 들어, 980 nm 파장)의 적외선을 포집/진단 통합 키트(35)의 멤브레인에 조사한다. 구체적으로, 레이저(21)는 멤브레인의 테스트 라인 및 컨트롤 라인에 980nm 파장의 적외선을 조사할 수 있다.
광학 필터(22)는 특정 대역(예를 들어, 850nm) 이하의 파장을 투과시킬 수 있다. 광학 필터(22)는 가시광선 차단 필터 및 자외선 차단 필터를 포함할 수 있다.
적외선 카메라(23)는 광학 필터(22)를 통과한 적외선을 촬영한다.
영상 처리부(24)는 적외선 카메라(23)에 의해 촬영된 영상을 처리하여 외부 단말기(50)에 전송 가능한 영상 데이터로 변환한다.
인터페이스(25)는 영상 처리부(24)에 의해 변환된 영상 데이터를 외부로 전송한다. 인터페이스(25)는 케이블(51)에 연결되어 있어, 케이블(51)을 통해 영상 데이터가 외부 단말기(50)으로 전송될 수 있다.
공기 포집 장치(10)에 결합되어 검체 포집을 마친 복수의 포집/진단 통합 키트(31-34) 중 하나를 분석 장치(20)에 결합 홈(26)에 넣어 분석을 진행하는 것으로 설명하였으나, 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 공기 포집 장치(10)에서 분석 동작이 함께 수행될 수 있다.
공기 포집 장치(10)에서 포집/진단 통합 키트(31-34)들의 상부에 고정형 또는 이동형 구조의 레이저, 광학 필터, 및 적외선 카메라를 포함하는 리더기 모듈이 위치할 수 있다. 그러면, 공기 포집 장치(10)에서 검체를 포집한 후, 포집/진단 통합 키트를 공기 포집 장치(10)에서 분리하지 않고, 공기 포집 장치(10)에 결합된 상태에서 적외선을 포집/진단 통합 키트의 멤브레인에 조사하고, 포집/진단 통합 키트로부터 발광되는 적외선을 촬영하여 타깃 물질 검출 여부를 확인할 수 있다. 이동형 구조의 경우, 리더기 모듈이 공기 포집 중에는 공기 포집에 방해가 되지 않도록 공기 포집 장치(10)의 빈 공간에 위치하고, 공기 포집이 종료되면, 키트의 상부에 위치하도록 이동할 수 있다.
도 9는 일 실시예에 따른 포집/진단 통합 키트를 나타낸 도면이다.
도 10은 일 실시예에 따른 포집/진단 통합 키트의 구조를 나타낸 분해도이다.
도 11은 일 실시예에 따른 테스트 스트립을 나타낸 사시도이다.
복수의 포집/진단 통합 키트(31-34) 각각은 검출하고자 하는 타깃 물질에 따른 테스트 스트립 및 테스트 스트립을 수납하여 공기 포집 장치와 결합시키는 플라스틱 카트리지를 포함한다. 도 9 내지 도 11은 복수의 포집/진단 통합 키트(31-34) 중 하나인 포집/진단 통합 키트(31)에 대한 도면으로, 나머지 포집/진단 통합 키트(32-34)도 동일한 구성을 포함할 수 있다.
도 10에 도시된 바와 같이, 포집/진단 통합 키트(31)는 카트리지를 구성하는 상부 덮개(400)과 하부 덮개(600), 및 테스트 스트립(500)을 포함한다.
상부 덮개(400)는 테스트 스트립(500)의 포집 검체 패드(510)를 노출시키기 위한 개구부(410), 테스트 스트립(500)의 멤브레인(530)을 노출시키기 위한 개구부(420), 테스트 스트립(500)을 수납하기 위해 상부 덮개(400)의 내부 방향으로 형성된 수납 공간(411, 421, 422), 및 하부 덮개(600)와 결합하기 위한 돌기들(431-436)을 포함한다. 하부 덮개(600)는 테스트 스트립(500)의 포집 검체 패드(510)를 노출시키기 위한 개구부(610), 테스트 스트립(500)을 수납하기 위해 하부 덮개(600)의 내부 방향으로 형성된 수납 공간(620), 및 상부 덮개(400)와 결합하기 위해 돌기들(431-436)이 끼워져 결합되는 홈(631-636)을 포함한다.
앞서 도 4에 도시된 복수의 흡입 관통 구멍(311-314)은 상부 덮개(400)의 개구부(410)로부터 공기 흡입구(11-14) 사이에 연장되어 형성된 흡입 관통 구멍이고, 복수의 흡입 관통 구멍(331-334)은 하부 덮개(600)의 개구부(610)으로부터 수직방향(도 10의 평면에 대한 법선 방향)으로 연장되어 형성된 흡입 관통 구멍이다.
개구부(420)는 멤브레인(530)에서 테스트 라인(531) 및 컨트롤 라인(532)을 외부로 노출시킬 수 있는 정도의 사이즈로 형성되고, 개구부(410, 610)은 검체 포집을 위해 포집 검체 패드(510)를 최대한 노출시킬 수 있도록 형성될 수 있다. 도 10에서는 개구부(410, 610)가 원형으로 도시되어 있으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니고, 포집 검체 패드(510)와 유사한 사각형 또는 다른 다각형으로 형성될 수도 있다.
테스트 스트립(500)은, 측면 유동형 진단에 적합하도록 구현될 수 있고, 종이를 주 재료로 하여 제작될 수 있다. 테스트 스트립(500)은 포집 검체 패드(510), 포획제-나노입자 결합 패드(520), 신호 검출용 멤브레인(530), 흡수패드(540) 및 지지체(550)를 포함하고, 검체의 이동 방향에 따라 지지체(550) 상에서 포집 검체 패드(510), 결합 패드(520), 멤브레인(530) 및 흡수 패드(540) 순으로 연결되어 위치한다. 수평방향(검체 이동 방향과 수평한 방향)으로, 결합 패드(520)는 포집 검체 패드(510)에 접촉하여 위치하고, 멤브레인(530)은 결합 패드(520)에 접촉하여 위치하며, 흡수 패드(540)는 멤브레인(530)에 접촉하여 위치한다. 포집 검체 패드(510)의 일부가 결합 패드(520)의 일부의 위에 위치하여, 일부 영역에서 포집 검체 패드(510)와 결합 패드(520)는 수직 방향(수평 방향에 수직한 방향)으로 서로 중첩할 수 있다. 멤브레인(530)의 일부가 결합 패드(520)의 다른 일부와 지지체(550) 사이에 위치하여, 일부 영역에서 멤브레인(530)과 결합 패드(520)는 수직 방향으로 서로 중첩할 수 있다. 멤브레인(530)의 다른 일부가 흡수 패드(540)의 일부와 지지체(550) 사이에 위치하여, 일부 영역에서 멤브레인(530)과 흡수 패드(540)는 수직 방향으로 서로 중첩할 수 있다.
포집 검체 패드(510)는 다공성 구조로 형성되어 공기가 통하며 분석용액을 흡수하는 재질인, 유리섬유, 폴리에스테르 섬유 또는 망 등으로 구현될 수 있다. 유리 섬유, 폴리에스테르 섬유 또는 망 표면에 특정 처리가 될 수 있다. 예를 들어, PVP, sucrose, BSA, Tween 20 혼합용액으로 포집 검체 패드(510)의 표면이 처리될 수 있다. 포집 검체 패드(510)는 흡입되는 공기에서 분석대상물인 타깃 물질을 포함하는 검체를 포집할 수 있다. 타깃 물질은 농도 또는 존재 여부를 분석하고자 하는 대상물질을 의미한다.
결합 패드(520)에는 포획제-나노입자 복합체가 분주 되어 있으며, 진단용 포획제는 타깃 물질과 특이적으로 인지하여 결합하는 항체, 압타머 등을 포함한다. 나노입자는 상향변환 적외선 흡/발광 나노입자일 수 있다. 적외선 흡/발광 나노입자는 희토류 원소를 도핑함으로써, 열분해 합성반응을 통해 장파장의 빛 에너지를 흡수하고 단파장의 빛 에너지를 발광하는 상향변환(upconversion) 나노입자를 제공한다. 포획제-나노입자 복합체는 타깃 물질에 특이적으로 결합하고, 적외선을 흡광하면 가시광선이 아닌 적외선을 발광한다. 발광되는 적외선은 파장이 길어 샘플 투과가 가능하고 백그라운드 시그널이 발생하지 않는다. 따라서 흡광 및 발광 간의 간섭이 없어 검출하고자 하는 타깃 물질이 높은 감도로 검출될 수 있다. 타깃 물질 검출 작업 시, 결합 패드(520)로부터 포획제-나노입자 복합체를 효율적으로 회수하기 위하여 PVP, BSA, sucrose, Tween 20등이 혼합된 용액으로 결합 패드(520)가 전처리될 수 있다.
분석용액이 포집 검체 패드(510)에 분주되어 검체가 분석 용액과 함께 결합 패드(520)로 이동하면, 결합 패드(520)의 복합체가 검체에 포함된 타깃 물질에 결합할 수 있다. 분석 용액은 타깃 물질의 검출 및 그 양을 분석하기 위해 포집 검체 패드(510)에 분주되는 용액으로, 세포 용해용 버퍼액일 수 있다. 결합 패드(520)는 검체 내의 분석대상물인 타깃 물질과 결합하는 복합체가 건조상태로 포함될 수 있다. 분석 용액이 결합 패드(520)에 흘러 수용된 후, 검체에 타깃 물질이 포함되어 있다면, 복합체의 포획제와 타깃 물질이 특이적으로 결합한다.
포획제-나노입자 복합체는 적외선 조사시 적외선을 흡광하여 적외선을 발광하게 되는데, 흡광하는 적외선의 파장과 발광하는 적외선의 파장이 동일하지 않다. 예를 들어, 장파장의 적외선을 흡광하여 단파장의 적외선을 발광할 수 있고, 장파장의 적외선은 960 ~ 980nm의 파장을 가지는 적외선이고, 단파장은 750 ~ 850nm의 파장을 가지는 적외선일 수 있다. 750 ~ 850nm의 파장을 가지는 적외선은 조직(tissue) 등과 같은 바이오 물질에 대한 투과도가 증가하게 되어, 혈액, 분뇨 등과 같은 검체에 의한 영향을 방지할 수 있다. 또한, 적외선은 검체가 불투명한 혼합 용액이여도 높은 투과도를 나타내므로, 포집된 다양한 종류의 검체를 대상으로 타깃 물질을 검출할 수 있다. 또한, 750 ~ 850nm의 파장의 적외석은 자가형광(autofluorescence)을 발생시키지 않아, 신호 대 잡음비(signal to noise ratio)가 향상될 수 있다. 일 실시예에 따른 포집/진단 통합 키트는 종래 현장용 면역분석 진단키트의 편의성과 경제성을 유지하면서 낮은 감도 문제를 해결할 수 있다.
나노입자에 이종 도펀트를 추가로 도핑함으로써, 나노입자 내의 결정 구조의 왜곡을 어느 정도 증가시켜 매우 민감한 전자 이동을 가능하게 할 수 있다. 이를 통해 나노 입자 자체 크기에 큰 변화 없이 발광 강도를 더욱 크게 할 수 있다.
일 실시예에 따른 나노입자는 플루오르화물, 산화물, 할로겐화물, 산황화물, 인산염 및 바나듐산염으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들면, 나노입자는 NaYF4, NaYbF4, NaGdF4, NaLaF4, LaF3, GdF3, GdOF, La2O3, Lu2O3, Y2O3및 Y2O2S로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 나노입자에 도핑되는 희토류 원소는 란타나이드 원소를 포함할 수 있고, 나노입자에 포함된 희토류 원소의 종류 및 농도의 조절을 통해 나노입자가 흡광 및 발광하는 빛의 파장 영역대를 조절할 수 있다. 희토류 원소의 종류 및 농도의 조절을 통해 적외선 파장의 흡광과 발광 파장영역의 간섭이 없는 나노입자를 제공할 수 있다. 예를 들어, 희토류는 Y, Er, Yb, Tm 및 Nd으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. 더욱 구체적으로, 희토류는 Y 45 ~ 55mol%, Yb 43 ~ 52mol% 및 Tm 1.5 ~ 3mol%를 포함할 수 있다.
이종 도펀트의 종류 또는 농도의 조절을 통해 나노입자의 발광 강도를 조절할 수 있다. 나노입자에 추가로 도핑되는 이종 도펀트의 예로는 Ca, Si, Ni 및 Ti로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
희토류 및 이종 도펀트가 도핑된 나노입자는 본 발명의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의해 도핑되어 제조될 수 있으며, 예를 들면 Qian et al., Small, 5: 2285-2290, 2009; Li et al., Advanced Materials, 20:4765-4769, 2008; Zhao et al., Nanoscale, 5:944-952, 2013; Li et al., Nanotechnology, 19:345606, 2008에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 위 문헌은 일 실시예에 참고로서 통합될 수 있다.
희토류 원소 및 이종 도펀트가 도핑된 나노입자와 항체, 앱타머 등으로 구현된 진단용 포획제의 결합은 이온결합, 공유결합, 금속결합, 배위결합, 수소결합, 및 반데르발스 결합에서 선택된 결합을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
나노입자는 코어층, 쉘층, 및 코팅층을 포함할 수 있다. 코어층은 희토류가 도핑된 입자로 이루어진다. 쉘층에는 이종 도펀트가 추가로 도핑되어 코어층을 에워싸 표면 결함을 감소시켜 표면의 균일성을 향상시킨다. 코팅층은 셀층의 외면에 모노머 또는 폴리머를 코팅하여 형성되고, 나노입자의 유체에 대한 분산성을 증가시키고 진단용 포획제의 고정을 용이하게 한다. 진단용 포획제는 코팅층에 결합한다. 나노입자가 코어-쉘 구조를 가짐으로써 표면결함을 감소시켜 표면의 균일성을 증가시키며 단순분산도(monodisperse)를 증가시켜 적외선 발광 효율을 극대화할 수 있고, 쉘층에 이종 도펀트를 추가로 도핑함으로써 적외선 발광 강도를 더욱 향상시킬 수 있다. 포획제-나노입자 복합체는 나노입자가 모노머 또는 폴리머에 의해 표면처리 됨으로써 분석 용액에 대한 분산성이 증가하고 항체의 고정을 용이하게 할 수 있다.
예컨대, 코어층은 1-옥타디신, 올릭산 및 희토류를 혼합하여 동질 용액을 형성하고, 수산화나트륨, 플루오르화 암모늄을 함유하는 메탄올을 상기 동질 용액에 혼합하고 교반한 후, 일정 온도에 일정 시간 반응시켜 나노입자 형태로 형성되며, 쉘층은 1-옥타디신, 올릭산, 희토류 및 이종 도펀트를 혼합하여 동질 용액을 형성하고 수산화나트륨, 플루오르화 암모늄을 함유하는 메탄올을 코어층과 함께 동질 용액에 혼합하고 교반한 후, 일정 온도에 일정 시간 반응시켜 상기 코어층에 일정 두께로 형성되게 된다.
코팅층을 형성하는 폴리머는 폴리아크릴 애씨드(polyacrylic acid, PAA), 폴리아릴아민(polyallylamine, PAAM), 2-아미노에틸 디하이드로젠 포스페이트(2-aminoethyl dihydrogen phosphate, AEP), 폴리에틸렌 글리콜 디애씨드(Polyethylene glycol diacid), 폴리에틸렌 글리콜 말레이미드 애씨드(Polyethylene glycol maleimide acid) 및 폴리에틸렌 글리콜 포스페이트 에스테르(Polyethylene glycol phosphate ester)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 코팅층의 형성은 당업계에서 통상적으로 실시되는 방법들을 사용하여 이루어질 수 있으며, 예를 들면 리간드 교환(ligand exchange) 또는 올레산 산화와 같은 리간드 엔지니어링, 리간드 어트렉션, 레이-바이-레이 어셈블리, 실란화를 이용한 표면처리, 표면 폴리머화 등에 의해 처리될 수 있다. 또는, Photon Upconversion Nanomaterials, Fan Zhang, Springer, 2015에 기재된 방법에 의해 표면처리 될 수 있으며, 위 문헌은 일 실시예에 참고로서 통합될 수 있다.
멤브레인(530)에는 타깃 물질을 검출할 수 있는 테스트 라인(531), 테스트 스트립(500)의 정상 작동 여부를 확인할 수 있는 컨트롤 라인(532)이 존재하며, 테스트 라인(531)에는 타깃 물질과 결합할 수 있는 포획항체(capture antibody)가 멤브레인(530) 상에 고정되어 있고, 컨터롤 라인(532)에는 포획제-나노입자 복합체와 결합하는 컨트롤 항체가 멤브레인(530) 상에 고정되어 있다. 테스트 라인(531)은 컨트롤 라인(532)보다 결합 패드(520)에 더 근접하게 위치할 수 있다.
테스트 라인(531)의 포획 항체는 타깃 물질에 특이적으로 결합 또는 반응하는 구성으로 예컨대 항체, 앱타머 등이 사용될 수 있다. 컨트롤 항체는 복합체의 포획제에 특이적으로 결합 또는 반응하는 구성으로 예컨대 항체, 앱타머 등이 사용될 수 있다.
결합 패드(520)에서 복합체의 포획제와 특이적으로 결합한 타깃 물질은 멤브레인(530)으로 이동하여, 일부는 포획 항체와 결합하여 테스트 라인(531)에서 고정되고 일부는 복합체의 포획제가 컨트롤 항체와 반응하여 컨트롤 라인(532)에 고정될 수 있다.
테스트 라인(531)에는 타깃물질에 반응하는 포획 항체가 고정되어 있다. 테스트 라인(531)에 대한 적외선 발광 유무 및 발광 강도 측정을 통해 포집된 검체에 분석대상 타깃 물질이 포함되어 있는지 여부 및 그 농도가 분석될 수 있다.
컨트롤 라인(532)에는 복합체의 포획제에 반응하는 컨트롤 항체가 고정되어 있어, 컨트롤 라인(532)의 적외선 발광 유무를 통해 검체가 타깃 물질 검출에 필요부분까지 이동했는지 여부 및 복합체의 포획제의 작동 여부를 판정하여 분석의 유효성 및 실효성을 판독하는 기준으로 사용될 수 있다.
흡수 패드(540)는 멤브레인(530)을 통과한 검체 중 유체를 흡수하는 패드로, 흡수 패드(540)는 분주된 분석 용액을 흡수하여, 검체가 포집 검체 패드(510)에서부터 멤브레인(530)으로 지속적으로 이동하도록 하는 펌프 역할을 수행할 수 있다. 분석 용액은, 예를 들어 PBS(phosphate buffer saline), KCl, NaCl, Tween20, HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid) 및 NaN3　등으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 용액일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
결합 패드(520), 멤브레인(530) 및 흡수 패드(540)는 고체상 모세관 지지물을 포함할 수 있으며, 고체상 모세관 지지물은 항원, 항체, 앱타머 또는 합텐과 같은 화학적 성분들의 고체상 모세관 캐리어(carrier)로서 역할을 할 수 있는 기공성의 폴리머 또는 다수의 기공을 갖는 천연, 합성, 또는 합성에 의해 변형된 천연 발생 물질이라면 제한되지 않고 사용될 수 있으며, 그 형태도 제한되지 않는다. 앞서 언급한 바와 같이, 예를 들어, 고체상 모세관 지지물은 셀룰로오스 물질, 종이, 셀룰로오스 아세테이트, 니트로셀룰로오스, 폴리에테르 술폰, 폴리에틸렌. 나일론, 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF), 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 실리카, 비닐 클로라이드, 비닐클로라이드-프로필렌 공중합체 및 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체, 불활성화된 알루미나, 규조토, MgSO4, 면, 나일론, 레이온, 실리카겔, 아가로스, 덱스트란, 젤라틴 및 폴리아크릴아미드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 보다 구체적인 예로서, 멤브레인은 니트로셀룰로오스, 폴리에테르술폰, 폴리에틸렌, 나일론, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리에스테르 및 폴리프로필렌으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있다. 또한, 일 실시예로서 고체상 모세관 지지물은 막대기, 판, 튜브 또는 비드(bead) 등과 같은 형태를 가질 수 있다.
포집 검체 패드(510)의 다공성은 결합 패드(520), 멤브레인(530) 및 흡수 패드(540)의 고체상 모세관 지지물의 다공성과 비교해 매우 크다. 즉, 포집 검체 패드(510)는 흡입되는 공기를 통과시킬 수 있을 정도의 다공성을 가지고, 결합 패드(520), 멤브레인(530) 및 흡수 패드(540)의 고체상 모세관 지지물은 화학적 성분들이 모세관 현상에 의해 이동할 수 있을 정도의 다공성을 가질 수 있다.
지지체(550)는 포집 검체 패드(510), 결합 패드(520), 멤브레인(530) 및 흡수 패드(540)를 지지하고 운반할 수 있다면 그 종류에 제한되지 않고 모두 사용 가능하며, 분석 용액을 통해 검체가 누출되지 않도록 액체 불투과성인 것일 수 있다. 예를 들어, 지지체(550)는 유리, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리부타디엔, 폴리비닐클로라이드, 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 에폭시드, 메타크릴레이트, 폴리멜라민 등을 포함할 수 있다.
이하, 도 12 내지 도 14를 참조하여 포집/진단 통합 키트의 동작을 설명한다.
도 12 내지 도 14는 포집/진단 통합 키트의 동작 설명을 위한 포집/진단 통합 키트의 사시 단면도이다.
도 12 내지 도 14에서는, 4개의 포집/진단 통합 키트(31-34) 중 하나인 포집/진단 통합 키트(31)를 나타낸 도면이다.
도 12는 포집/진단 통합 키트가 검체를 포집하는 동작을 도식적으로 나타낸 도면이다.
도 13은 포집/진단 통합 키트에 분석 용액이 분주된 후 분석 용액에 의한 검체의 이동을 도식적으로 나타낸 도면이다.
도 14는 분석 용액이 흡수된 후 포집/진단 통합 키트의 테스트 라인 및 컨트롤 라인의 상태를 도식적으로 나타낸 도면이다.
도 12에 도시된 바와 같이, 포집/진단 통합 키트(31)의 일단에 위치한 포집 검체 패드(510)를 통해 공기가 흡입되어, 공기 중 병원체를 비롯한 여러 물질들을 포함하는 검체가 포집 검체 패드(510)에 포집된다. 도 12에서는 설명의 편의를 위해 검체에 타깃 물질(511-513)이 포함된 것으로 가정한다. 아울러, 타깃 물질이 복합체 및 포획 항체와 결합되는 과정 및 복합체가 컨트롤 항체와 결합되는 과정을 설명하기 위해서, 결합 패드(520)의 세 개의 복합체(521-523), 테스트 라인(531)에 2 개의 포획 항체(5311, 5312), 및 컨트롤 라인(532)에 두 개의 컨트롤 항체(5321, 5322)가 도시되어 있다.
도 13에 도시된 바와 같이, 포집 후 분석 용액을 분주하면, 검체에 포함된 세포가 용액에 용해되어 모세관 작용에 의해 포집 검체 패드(510)로부터 흡수 패드(540)를 향해 흘러간다. 이때, 분석 용액은 측면 유동 흐름 유도 및 세포 용해 용액(loading/lysis buffer)일 수 있다. 이어서, 결합 패드(520)에 고정된 포획제-나노입자 복합체(521-523)가 타깃 물질(511-513)과 반응하여 2차 복합체(항원-항체 반응에 의한 복합체)를 형성할 수 있다. 예를 들어, 복합체(521)와 타깃 물질(511)이 반응하여 2차 복합체(511+521)를 형성하고, 복합체(522)와 타깃 물질(512)이 반응하여 2차 복합체(512+522)를 형성할 수 있다. 도 13에서는 3개의 타깃 물질(511-513) 중 두 개가 복합체(521, 522)와 반응한 것으로 도시되어 있다. 이는 포집 검체 패드(510)에 포집된 타깃 물질 중 적어도 일부가 복수의 복합체 중 일부와 반응하는 것을 설명하기 위한 일 예로, 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
2차 복합체(511+521, 512+522)는 측면 유동 흐름에 따라 멤브레인(530)으로 이동하고, 멤브레인(530)의 테스트 라인(531)에 고정되어 있는 포획항체(5311, 5312)와 결합하게 된다. 2차 복합체(511+521, 512+522)의 타깃 물질(항원)(511, 512)이 테스트 라인(531) 상의 포획 항체(5311, 5312)와 항원-항체 반응하여 결합되고, 테스트 라인(531)에 고정된다.
도 14에 도시된 바와 같이, 타깃 물질과 반응하지 않은 복합체(523)는 컨트롤 라인(532)에 고정되어 있는 컨트롤 항체(5322)와 반응하여 컨트롤 라인(532)에 고정된다. 타깃 물질(항원)이 포함되지 않는 경우에는 테스트 라인(531)에서의 항원-항체 반응이 일어나지 않기 때문에 컨트롤 라인(532)까지 복합체(523)이 이동하게 되어, 컨트롤 항체(5322)에 결합한다.
테스트 라인(531)과 컨트롤 라인(532)에 고정된 포획제-나노입자 복합체의 양을 광학이나 화학신호 등을 통해 감지하여 분석하면 검체 내 타깃 물질 검출 여부 및 검출 양을 확인할 수 있다. 실제로, 테스트 라인(531)과 컨트롤 라인(532)에 대한 검출 작업은 20분 이내로 이루어질 수 있다.
일 실시예에 따른 면역 진단 기반의 검출 과정은 포집/진단 통합 키트를 미생물 센서 장치로부터 분리하지 않고 진행될 수 있다. 분리하여 검출 과정을 진행해도 결과에는 영향이 없다. 포집 및 검출 과정이 장소 이동이나 시간 지연 없이 바로 이루어지기 때문에 포집된 미생물의 활성을 유지할 수 있어, 이를 위한 추가적인 버퍼 및 용기의 사용이나 특정한 샘플링 조건이 필요하지 않다.
이하, 실험예를 설명함으로써 일 실시예에 따른 공기 포집 장치의 실시 가능성 및 효과를 설명한다.
도 15는 공기 포집 장치에 결합된 포집/진단 통합 키트를 이용한 MS2 바이러스 검출 결과를 나타낸 그래프이다.
실험을 위한 용액 상에 존재하는 MS2 바이러스의 농도가 106 PFU/mL이상부터, 포집/진단 통합 키트에 의해 검출될 수 있으며, 이는 효소-결합 면역 흡착법(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)에 의한 검출 한계 보다 10배 낮음을 보여준다. 실험을 위해 고 농도 (1011　PFU(plaque forming unit)/ml)의 바이러스 stock solution을 세포 용해 버퍼에 희석하여, 바이러스를 포함하는 다양한 농도(예를 들어, 109　~ 105.5PFU/ml)의 실험 용액을 만들었고, 포집 검체 패드에 100uL를 분주하였다. 분석용액 총량 대비로 따지면 농도의 범위는 108　~ 104.5PFU/100uL가 된다. ELISA 방식에 대해서도 동일한 조건으로 희석한 PBS buffer를 사용하였다.　ELISA 방식에서는 바이러스 농도가 107 PFU/mL 이상부터 바이러스가 검출되었다.
도 15에 도시된 바와 같이, 바이러스 농도가 106 PFU/mL 이상이 되면서부터, 테스트 라인(T)에서 적외선 방출이 검출되었고, 바이러스 농도가 증가할수록, 테스트 라인(T)에서 방출되는 적외선의 세기가 증가함을 알 수 있다. 이때, 컨트롤 라인(C)에서 방출되는 적외선이 검출되므로, 포집/진단 통합 키트는 정상적으로 동작함을 알 수 있다.
실험에서, 포집 검체 패드 표면을 처리 하기 위하여 단백질 또는 계면활성제 등이 사용 될 수 있다. 예를 들면 Poly-Vinyl-Pyrrolidone(PVP), sucrose, bovine serum albumin (BSA), Tween 20 등이 0.1-5% 정도 함유된 단독 용액 또는 혼합용액으로 포집 검체 패드 표면을 처리할 수 있다.
도 16은 MS2 바이러스의 회수율을 나타낸 그래프이다.
도 16에 도시된 바와 같이, 포집 검체 패드에 대해 표면 처리하지 않은 경우(untreated sampling pad)의 회수율(24.3%)과 비교해, PVP용액으로 포집 검체 패드의 표면을 처리한 경우(Treated sampling pad with PVP)의 회수율(47.7 %) 및 PVP, sucrose, BSA, Tween 20 혼합용액으로 포집 검체 패드의 표면을 처리한 경우(Treated sampling pad with PVP, sucrose, BSA, Tween 20)의 회수율(81.7%)이 높은 것을 알 수 있다. 회수율은 포집 검체 패드에 포집된 MS2 바이러스 전체 양에 대해서 분석 용액의 이동에 따라 포집 검체 패드로부터 분리되는 MS2 바이러스 양의 비율을 의미한다.
도 17은 포집 검체 패드로부터 회수된 MS2 바이러스의 검출 비율을 나타내는 그래프이다.
도 17에 도시된 바와 같이, 검출 비율은 상대적인 강도로, Ipad/Ibuffer로 정량화할 수 있다. Ibuffer는 바이러스를 버퍼액에 희석시킨 다음 분주하였을 때 멤브레인 상에서 검출되는 MS2 바이러스 양에 비례하여 나타나는 나노입자로부터 발광되는 적외선의 강도이다. Ipad는 같은 양의 바이러스를 검출 패드에 건조시킨 후, 버퍼액을 검출 패드에 분주하였을 때 멤브레인 상에서 검출되는 MS2 바이러스 양에 비례하여 나타나는 나노입자로부터 발광되는 적외선의 강도이다. 즉, Ipad는 부유 바이러스가 패드에 포집되어 건조된 상태를 재현했을 때의 나노입자로부터 발광되는 적외선의 강도이다. . Ipad/Ibuffer로 계산되는 relative intensity가 1 에 가까울수록 포집 검체 패드에 흡착된 바이러스가 쉽게 용출 및 버퍼액상에 재분산되어, 멤브레인의 테스트 라인으로 이동했다고 볼 수 있다.
도 17에는, MS 바이러스의 농도가 변경하면서 각 농도 별 표면이 처리되지 않은 포집 검체 패드(Untreated sampling pad), PVP용액으로 표면이 처리된 포집 검체 패드(Treated sampling pad with PVP), 및 PVP, sucrose, BSA, Tween 20 혼합용액으로 표면이 처리된 포집 검체 패드(Treated sampling pad with PVP, sucrose, BSA, Tween 20)를 이용했을 때의 검출 비율이 도시되어 있다.
도 17에 도시된 바와 같이, 표면 처리되지 않은 포집 검체 패드를 이용했을 때의 검출 비율이 가장 낮고, PVP 용액으로 표면이 처리된 포집 검체 패드를 이용했을 때의 검출 비율이 다음으로 높으며, PVP, sucrose, BSA, Tween 20 혼합용액으로 표면이 처리된 포집 검체 패드를 이용했을 때의 검출 비율이 가장 높다.
검출 비율이 높을 수록, 포집 검체 패드로부터 회수된 MS2가 결합 패드에서 포획제-나노입자 복합체와 결합하고, 멤브레인으로 이동하여 테스트 라인에 결합될 확률이 높다는 의미이다. 그러면, MS2 바이러스가 동일한 농도로 포집 검체 패드에 존재 할 때, PVP, sucrose, BSA, Tween 20 혼합용액으로 처리한 패드에서 가장 높은 회수율로 테스트 라인에 결합되어, 나노입자 신호 반응이 가장 크다. 나노입자 신호 반응이 증가할수록 신호의 민감도를 향상 시킬 수 있다.
이하, 대기 중 공기 포집 및 타깃 물질 검출 실험을 위한 챔버를 설명한다.
도 18은 공기 포집 및 타깃 물질 검출 실험을 위한 챔버를 도식적으로 나타낸 도면이다.
도 18에 도시된 바와 같이, 챔버(2)는 펌프(701), 유량 측정계(702, 705), 에어 실린더(air cylinder)(703), 밸브(704), 분무기(Collison Nebulizer)(706), 습도계(707), 온도계(708), 및 두 개의 팬(709, 710)을 포함한다.
챔버 제어 장치(3)는 챔버(2)의 각 구성들과 유선 또는 무선 통신으로 연결되어 감지 신호(S1-S4)를 수신하고, 실험 조건을 고려하여 제어 신호(C1-C6)를 생성 및 전송할 수 있다.
펌프(701)는 챔버 제어 장치(3)로부터 수신되는 제어신호(C1)에 따라 외부 공기를 챔버(2) 내부로 공급한다. 유량 측정계(702)는 펌프(701)로부터 챔버(2) 내부로 공급되는 공기 양을 측정하여 감지 신호(S3)를 생성하고, 이를 챔버 제어 장치(3)에 전송할 수 있다.
에어 실린더(703)은 바이오 에어로졸을 생성하기 위해 필요한 에어를 저장한다. 밸브(704)는 챔버 제어 장치(3)로부터 수신되는 제어신호(C2)에 따라 배관(711)을 통해 공급되는 공기 양을 제어한다. 유량 측정계(705)는 배관(711)을 통해 공급되는 공기 양을 측정하여 감지신호(S4)를 생성하고, 이를 챔버 제어 장치(3)에 전송할 수 있다.
분무기(706)은 챔버 제어 장치(3)로부터 수신되는 제어신호(C3)에 따라 배관(711)을 통해 공급되는 공기에 미생물 용액을 섞어 챔버(2) 내부에 분무한다. 그러면, 챔버(2)의 내부에 미생물이 포함된 에어로졸이 유입된다.
습도계(707)는 챔버(2) 내부의 습도를 측정하여 감지 신호(S1)을 생성하고, 챔버 제어 장치(3)로 전송하고, 온도계(708)은 챔버(2) 내부의 온도를 측정하여 감지 신호(S2)를 생성하고, 챔버 제어 장치(3)로 전송할 수 있다.
두 개의 팬(709, 710) 각각은 제어신호(C5, C6)에 따라 동작하여 챔버(2)내의 공기 흐름을 조절한다.
이와 같이 챔버(2) 내에, 인공적으로 바이오 에어로졸을 생성하고, 온도, 습도, 압력 등의 주변 환경을 실험 조건에 따라 조성할 수 있다. 조성된 실험 조건에서, 공기 포집 장치(1)가 동작하여, 공기 포집 장치(1)에 결합된 포집/진단 통합 키트를 이용하여 타깃 물질의 검출 실험을 실시할 수 있다.
도 19 은 포집/진단 통합 키트가 결합된 미생물 센서 장치의 포집 성능 평가 결과를 보여주기 위한 도면이다.
영역1(Zone1)은 챔버(2)의 외부이고, 영역2-5(Zone2-5)은 챔버(2)의 내부이다.
이때, 도 19에 도시된 바와 같이, MS2 바이러스가 존재 하지 않는 환경(Absense)에서는 영역 1-3(Zone1, Zone2, Zone3)에서 MS2 바이러스가 검출되지 않았다. 즉, 컨트럴 라인(C)에만 적외선이 방출되고 테스트 라인(T)에서는 적외선이 방출되지 않았다.
MS2 바이러스가 존재하는 환경인 영역4(Zone 4)에서, 포집/진단 통합 키트 가 공기 포집 장치(10)의 외부(Outside)에 위치하는 경우, 공기 포집 장치(10)가 검체를 포집하지만, MS2 바이러스는 검출되지 않는다.
MS2 바이러스가 존재하는 환경인 영역5(Zone 5)에서, 포집/진단 통합 키트 가 공기 포집 장치(10)의 내부(Inside)에 결합한 경우, 공기 포집 장치(10)가 검체를 포집한 결과, 포집/진단 통합 키트의 테스트 라인(T)에서 적외선이 방출되어, MS2 바이러스가 검출되는 것을 알 수 있다.
도 20 은 미생물 센서 장치의 포집 시간 및 유량에 따른 MS2 바이러스의 검출 결과를 나타낸 그래프이다.
도 20에 도시된 바와 같이, 포집 시간(sampling time)이 경과할수록 테스트 라인(T)에서 적외선이 방출 강도가 증가하다가 대략 30분 경과 이후에 감소하는 것을 알 수 있다. 이를 토대로 미생물 센서 장치(1)의 포집 시간을 설정할 수 있다. 또한, 포집 유량이 대략 25 L/min 이상에서 테스트 라인(T)에서 적외선이 방출되기 시작한다. 이를 토대로 미생물 센서 장치(1)의 공기 포집 유량을 설정할 수 있다.
도 21 는 미생물 센서 장치를 이용한 조류 인플루엔자 바이러스 검출 결과를 나타낸 그래프이다.
포집/진단 통합 키트의 결합 패드에 위치하는 포획제-나노입자 복합체를 제조 할 때 조류인플루엔자 바이러스(AIV(Avian Influenza Virus) H1N1)를 특이적으로 인지하여 반응하는 진단용 포획제를 사용하였다. 수용액(buffer) 상에 존재하는 조류 인플루엔자 바이러스(AIV H1N1 in buffer)를 103 50% egg infectious dose (EID50/mL)부터 검출할 수 있으며, 포집 검체 패드 내 흡착되어 있는 조류 독감 바이러스(Dried AIV H1N1 in sampling pad)는103.5 EID50/mL부터 검출할 수 있음을 보여준다.
도 22은 미생물 센서 장치를 이용하여 대기 중 조류 인플루엔자 바이러스의 포집 및 검출 결과이다.
도 22에 도시된 바와 같이, 조류독감 바이러스 에어로졸 농도가 높아질수록 검출 강도가 높아짐을 확인할 수 있다. 공기 중에 분사되어 에어로졸 상태인 조류 인플루엔자 바이러스(AIV H1N1 in aerosol)가 105.5 (EID50/m3)부터 측정이 가능한 정도의 검출 강도이다.
도 23 는 미생물 센서 장치의 조류 인플루엔자 바이러스에 대한 진단 선택성을 보여주는 결과이다.
비표적 조류 감염 관련 바이러스(avian paramyxovirus (APMV), Newcastle disease virus (NDV), infectious bronchitis virus (IBV))가 존재하더라도, 조류인플루엔자 바이러스(AIV(Avian Influenza Virus) H1N1)를 특이적으로 인지하여 반응하는 진단용 포획제로 제작된 포집/진단 통합 키트는 조류인플루엔자 바이러스(AIV(Avian Influenza Virus) H1N1)만을 선택적으로 검출할 수 있음을 보여준다.
미생물 센서 장치가 대기 시료를 포집 하는 과정에서 포집 및 검출 통합 센서 플랫폼은 일회용 커버를 이용하여 장비 표면의 오염 및 사용자의 감염을 최소화시킬 수 있다. 일회용 커버는 대기 검체가 흡입되는 흡입구 제외하고 미생물 센서 장치의 표면을 커버할 수 있는 크기이며, 고정용 클립 등을 이용하여 미생물 센서 장치에 쉽게 탈/부착이 가능하도록 한다. 또한 일회용 커버는 외부먼지 및 오염물질을 걸러낼 수 있는 재질인 비닐, 종이 등으로 만들어 질 수 있다.
- 적외선 흡·발광 나노입자의 제조 -
(1) Core 형성
1-옥타디신(1-octadecene), 올릭산(Oleic acid), 이트륨 아세테이트 하이드레이트(yttrium acetate hydrate), 이터븀 아세테이트 하이드레이트(ytterbium acetate hydrate) 및 튤륨 아세테이트 하이드레이트(thulium acetate hydrate)를 혼합한 후(구체적으로, 7mL 1-옥타디신과 3mL 올릭산에 란타나이드(50mol% Y, 48mol% Yb 및 2mol% Tm으로 이루어짐) 0.4mmol이 혼합됨), 150℃에서 가열하여 동질(homogeneous) 용액을 형성하고, 이를 50℃로 냉각하였다. 1mmol NaOH 및 1.6mmol NH4F를 함유하고 있는 5mL 메탄올을 상기 동질 용액에 첨가하고 1시간 교반하여 혼합용액을 형성하였다. 메탄올을 제거하기 위해서 혼합용액은 100℃에서 10분간 유지하였고 진공 상태에서 30분 유지 후 290℃에서 1시간 30분 동안 알곤(Argon) 가스에서 유지하였다. 자연적으로 혼합용액이 냉각한 후의 나노입자들은 에탄올로 침전하였고 사이클로헥세인과 에탄올로 3회 세척하여 나노입자(core)를 수득하였다.
(2) Shell 형성(UCNPs 형성)
1-옥타디신, 올릭산, 이트륨 아세테이트 하이드레이트 및 칼슘 아세테이트 하이드레이트(Calcium acetate hydrate)를 혼합한 후(구체적으로, 7mL 1-옥타디신과 3mL 올릭산에 도펀트(란타나이드(Y) 0.2mmol), 150℃에서 가열하여 동질 용액을 형성하고, 이를 50℃로 냉각하였다. (1) 코어 형성에서 제조된 나노입자 (core)를 혼합하고 100℃로 가열하여 사이클로헥세인 제거 후 다시 50℃로 냉각하였다. 1mmol NaOH 및 1.6mmol NH4F를 함유하고 있는 5mL 메탄올, 상기 동질 용액을 혼합하여 30분간 교반하였다. 메탄올을 제거하기 위해서 혼합용액은 100℃에서 10분간 유지하였고 진공 상태에서 30분 유지 후290℃에서 1시간 30분 동안 알곤 가스에서 유지하였다. 자연적으로 혼합용액이 냉각된 후의 나노입자들은 에탄올로 침전하였고 사이클로헥세인과 에탄올로 3회 세척하여 코어-쉘 구조를 갖는 나노입자(Core/Shell, UCNPs)를 수득하였다.
- 포획제(항체)-나노입자 복합체의 제조-
(1) 코팅층 형성
리간드 엔지니어링 방법을 이용하여 상기 나노입자(core/shell)에 폴리머를 코팅하였다. 적외선 흡·발광 나노입자의 제조의 (2)에서 제조된 나노입자를 13.4mL 테트라하이드로푸란(Tetrahydrofuran)에 분산시켜 나노입자 용액을 준비하고, 600uL 증류수에 100mg 도파민 하이드로클로라이드(Dopamine hydrochloride)를 분산시킨 뒤 상기 나노입자 용액에 첨가하여 나노입자 혼합용액을 형성한 후, 알곤(Argon) 가스 하에서 5시간 동안 50℃로 유지하였다. 자연적으로 나노입자 혼합용액이 냉각된 후에 16uL 염산을 첨가한 후, 증류수로 2회 세척하여 아민그룹을 가지는 나노입자(NH2-UCNPs)를 수득하였다.
(2) 항체 결합(항체-나노입자 복합체 형성)
먼저, SATA(N-succinimidyl-S-acetyl-thioacetate) 1.0mg, Dimethyl sulfoxide 86uL 및 10mM HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid) 611uL가 혼합되어 형성된 용액 1uL에 monoclonal anti-MS2 bacteriophage antibody(MS2 바이러스 포획용 제1항체) 또는 monoclonal anti-AIV nucleoprotein antibody (조류 인플루엔자 바이러스 핵단백질 포획용 제1항체) 62ug을 첨가하여 30분간 상온에서 반응시키고, 0.5M 하이드록실아민 하이드로클로라이드 용액 1uL를 첨가하여 추가로 2시간 동안 반응시킨 후, 30k filter tube를 사용하여 반응하고 남은 물질들을 제거하여 싸이올레이트된 항체를 얻었다. 포획제(항체)-나노입자 복합체의 제조의 (1)에서 제조된 아민그룹을 가지는 나노입자 0.25mg, 증류수 291uL 및 10 mM HEPES 완충 용액 3.7uL를 혼합하여 제1용액을 제조하고, 2.5mg의 Sulfo-SMCC(sulfosuccinimidyl4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate)를 10mM HEPES 완충 용액 100uL에 첨가하여 제2용액을 제조하였다. 상기 제1용액에 제2용액 1uL를 섞어서 2시간 반응시키고, 30k filter tube를 사용하여 반응하고 남은 물질들을 제거하여 말레이마이드된 나노입자를 얻었다. 상기 싸이올레이트된 항체와 말레이마이드된 나노입자를 HEPES 완충용액에 첨가하여 4℃에서 24시간 동안 반응시킨 후 원심분리기를 통해 항체가 고정화된 나노입자(항체-나노입자 복합체)를 수득하였다.
- 항체-나노입자 복합체를 이용한 진단키트의 제조 -
(1) 0.3%(w/v) PVP(Polyvinylpyrrolidone)가 함유된 10mM HEPES 완충 용액 또는0.3%(w/v) PVP, 2.0%(w/v) BSA(Bovine Serum Albumin), 2.0%(w/v) Tween 20, 및 2.5%(w/v) sucrose 가 함유된10mM HEPES 완충 용액에 검체 패드를 충분히 적시고, 완전히 건조시킨 후 8mm×10mm 크기로 절단하여 준비하였다. 흡수 패드는 수분을 제거한 후 사용하였다. 라미네이터를 이용하여 니트로셀로로오스 멤브레인을 플라스틱 카드(지지체)에 라미네이션 한 후, 테스트 라인(T) 부위에는 검체에 포함된 항원에 반응하는 제2항체(MS2 바이러스의 경우. Polyclonal anti-MS2 antibody; 조류 인플루엔자 바이러스의 경우, 제1항체와 epitope가 다른 anti-nucleoprotein antibody)를, 컨트롤 라인(C)에는 항체-나노입자 복합체에 고정된 제1항체에 반응하는 제3항체(MS2 바이러스의 경우, anti-rabbit antibody; 조류 인플루엔자 바이러스의 경우, anti-mouse antibody)를 자동 분주기를 이용하여 분주한 후 상온에서 48시간 동안 건조시켰다. 결합 패드는 2.0%(w/v) BSA(Bovine Serum Albumin), 2.0%(w/v) Tween 20, 2.5%(w/v) sucrose 및 0.3%(w/v) PVP가 함유된 10mM HEPES 완충 용액으로 충분히 적셔 건조기에서 건조시킨 후 제조된 항체-나노입자 복합체 용액을 분주하고 건조기에서 완전히 건조시킨 후 사용하였다.
(2) 위에서 준비된 검체 패드, 결합 패드, 지지체에 위치한 멤브레인 및 흡수패드를 도 11에 도시된 바와 같이 중첩시켜 고정시키고, 포집 검체 패드 부분에 공기가 통할 수 있도록 오픈된 플라스틱 케이스에 넣어 포집/검출 통합 키트를 제조하였다.
이상에서 본 발명의 실시예에 대하여 상세하게 설명하였으나, 본 발명의 권리범위가 이에 한정되는 것은 아니며 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 여러 가지로 변형 및 개량한 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속한다.
1: 미생물 센서 장치
10: 공기 포집 장치
20: 분석 장치
30: 포집/진단 통합 키트
40: 공기 포집 구동부
100: 공기 흡입 팬 장치
200: 공기 흡입 중공 장치
300: 공기 흡입구 장치

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  13. 복수의 공기 흡입구를 통해 공기를 포집하는 공기 포집 장치;
    상기 공기 포집 장치 상부 면에 위치하여 상기 공기 포집 장치에 의해 흡입되는 공기로부터 검체를 포집하는 포집/진단 통합 키트; 및
    상기 포집/진단 통합 키트에 제1 파장의 적외선을 조사하여, 상기 포집/진단 통합 키트로부터 제2 파장의 적외선을 수광하여 상기 검체로부터 타깃 물질을 검출하는 분석 장치를 포함하고,
    상기 포집/진단 통합 키트는,
    상기 복수의 공기 흡입구 중 대응하는 하나의 공기 흡입구를 통과하는 공기로부터 상기 검체를 포집하는 다공성이고 분석 용액을 흡수하는 재질인 포집 검체 패드;
    상기 포집 검체 패드에 접촉하여 위치하고, 상기 타깃 물질에 특이적으로 결합하는 복수의 포획제-나노입자 복합체가 분주되어 있는 결합 패드;
    상기 결합 패드에 접촉하여 위치하고, 상기 검체가 이동할 때 상기 타깃 물질이 결합된 포획제-나노입자 복합체가 결합되는 테스트 라인 및 포획제-나노입자 복합체가 결합되는 컨트롤 라인을 포함하는 멤브레인; 및
    상기 이동하는 검체를 흡수하는 흡수 패드를 포함하고,
    상기 공기 포집 장치는,
    상기 포집/진단 통합 키트의 공기 흡입구를 통해 흡입되는 공기가 흐르는 공기 경로를 제공하는 공기 흡입구 장치;
    상기 공기 경로를 통과한 공기가 모이는 공기 흡입 중공 장치; 및
    공기 흡입력을 생성하는 공기 흡입 팬 장치를 포함하고,
    상기 포집 검체 패드는,
    상기 공기 경로에 위치하는, 미생물 센서 장치.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 공기 흡입구 장치는,
    상기 포집/진단 통합 키트의 공기 흡입구에 대응하는 위치에 형성된 공기 배출구; 및
    상기 공기 배출구로부터 연장되어 형성된 공기 흡입 관통 구멍을 포함하고,
    상기 포집 검체 패드는,
    상기 공기 흡입 관통 구멍 위에 위치하는, 미생물 센서 장치.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 공기 흡입 중공 장치는,
    상부 면에 형성된 제1 원형 개구;
    하부 면에 형성된 제2 원형 개구; 및
    상기 제1 원형 개구와 상기 제2 원형 개구 사이의 공통 흡입 공간을 포함하는, 미생물 센서 장치.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 공통 흡입 공간은,
    상기 제1 원형 개구로부터 소정 깊이의 원기둥 공간; 및
    상기 원기둥 공간의 하부의 제3 원형 개구로부터 상기 제2 원형 개구 사이의 사다리꼴 원기둥 형상의 공간을 포함하는, 미생물 센서 장치.
  17. 제13항에 있어서,
    상기 공기 흡입 팬 장치는,
    회전하면서 상기 공기 흡입력을 생성하는 팬; 및
    상기 팬의 회전에 의해 흡입된 공기가 배출되는 배출구를 포함하는, 미생물 센서 장치.
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