KR102530724B1 - 악액질의 치료에서의 케타민의 용도 - Google Patents

Abstract

본원에는 악액질의 치료에서 케타민의 용도가 개시되며, 여기서, 케타민은 5-FU로 치료된 대상체에게 투여되며, 케타민의 용량은 5-FU에 대해 약 60%이다. 상세하게는, 본 발명에서 케타민은 생존율을 상승시키고 악액질에 의해 유발된 체중 감소를 개선시키기 위해 사용된다.

Description

악액질의 치료에서의 케타민의 용도

상호 참조문헌

본 출원은 35 U.S.C. §119(e)에 따라 2020년 1월 13일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/960,255호를 우선권으로 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 악액질의 치료에서 케타민의 용도에 관한 것이며, 특히, 케타민은 5-FU 치료에 의해 유발된 악액질을 치료하는 데 사용된다.

5-플루오로우라실(5-FU)은 거의 50년 동안 암 치료에 사용되어 왔고, 다양한 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 것이 암을 치료하는 데 효과적이지만, 또한 메스꺼움, 구토, 설사, 점막 염증, 두통, 근육 약화, 탈모, 심근 경색 또는 폐렴과 같은 많은 부작용을 일으킨다. 따라서, 5-FU를 복용하는 것은 암 환자에게 큰 부담이다.

악액질(cachexia)(cachexy로도 알려짐)은 질병에 의해 유발된 복합 대사 증후군이다. 증후군에서 불량한 대사 및 신경성 식욕부진(anorexia nervosa)은 종종 환자에서 비정상적인 쇠약을 유발하며, 주요 증상은 근육 손실 및 체중 감소를 포함한다. 다른 증상은 감소된 알부민 및 헤모글로빈, 및 증가된 염증 인자(예를 들어, 인터루킨-6(IL-6) 및 반응성 단백질(CRP))를 포함한다. 악액질의 근육 소모 증상은 단순히 영양소를 공급하는 것으로 회복될 수 없다. 음식 섭취가 증가하거나 영양 섭취가 증가하더라도, 환자의 지속적인 체중 감소는 예방되거나 중단될 수 없다.

현재의 치료 방법들은 악액질을 유발하는 질병(예를 들어, 암)을 치료함으로써만 증상을 완화시킬 수 있지만, 이러한 것들은 종종 효과가 없고 치유하기 어렵다. 대개, 악액질의 악화는 근육 활동, 식욕을 자극하거나 메스꺼움을 감소시키는 약물의 투여, 영양 약물의 직접 투여, 또는 다른 지지 요법을 통해 완화된다. 따라서, 악액질 증후군을 효과적으로 개선하여 암 환자의 생존율을 개선시킬 수 있는 약물 또는 방법의 개발이 시급하다.

본원에 제공되는 양태는 5-FU로 치료된 대상체에게 치료학적 유효량의 케타민을 투여하는 것을 포함하는, 악액질을 치료하는 방법이다.

특정 구현예에서, 케타민의 인간 용량은 주당 1 내지 100 mg/60 kg이다.

특정 구현예에서, 케타민은 비경구적으로 투여된다.

특정 구현예에서, 치료는 악액질로 인한 체중 감소를 개선한다.

특정 구현예에서, 치료는 생존율을 증가시킨다.

본원에 제공되는 다른 양태는 5-FU, 케타민, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 케타민의 인간 용량은 주당 1 내지 100 mg/60 kg인, 암의 치료를 위한 약제학적 조성물이다.

또 다른 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의, 5-FU 및 케타민을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이다.

특정 구현예에서, 케타민의 인간 용량은 주당 1 내지 100 mg/60 kg이다.

특정 구현예에서, 약학적 조성물은 비경구적으로 투여된다.

특정 구현예에서, 케타민 및 5-FU는 동시에 또는 별도로 투여된다.

하기 구현예는 읽을 때, 본 개시의 상기 언급된 및 다른 기술적 내용, 특징 및 효과를 명확하게 나타내도록 이루어진다. 구현예에 의한 설명을 통해, 당업자는 상기 확인된 양태를 달성하기 위해 본 개시가 채택하는 기술적 접근법 및 효과를 명백하게 이해할 것이다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 정의를 갖는다.

명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 본 출원에서, "또는" 또는 "및"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 "포함하다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다. 본원에서 사용되는 섹션 제목은 단지 조직화 목적을 위한 것이고, 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 물질은 상업적이고, 쉽게 얻을 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "약"은 구현예에서 특정 양에 대한 ±15% 또는 ±10%의 편차; 바람직한 구현예에서 특정 양에 대한 ±5%의 편차; 추가의 바람직한 구현예에서 특정 양에 대한 ±1%의 편차; 또는 가장 바람직한 구현예에서 특정 양에 대한 ±0.1%의 편차를 포함하는 측정된 양, 예컨대, 용량을 지칭하는 반면, 양과 관련된 물질의 성질은 이에 의해 영향을 받지 않는다.

5-플루오로우라실(본 명세서에서 간단히 5-FU로 지칭됨)은 한 부류의 피리미딘 유사체이고, 주로 종양의 치료에 사용된다. 현재 5-FU의 작용 방식은 티미딜레이트 신타제의 기능을 억제함으로써 DNA 합성을 추가로 방해하는 것으로 여겨진다.

5-FU의 부작용은 중증 탈수, 골수 억제, 장염, 구강 궤양, 피부염, 협심증 및 심근 경색, 급성 신부전, 간질성 폐렴, 간 손상, 황달, 설사 등을 포함한다. 5-FU는 또한 급성 중추 신경계 손상(백질뇌증) 및 중추 신경계 변성을 유발할 수 있다.

스페셜 K로도 알려진 케타민(IUPAC: (R,S)-2-(2-클로로페닐)-2-메틸아미노-사이클로헥산-1-온)은 비-경쟁적 NMDA 수용체 길항제이고, 1960년대 이후 마취, 진통, 및 진정을 위해 널리 사용되고 있다. 케타민은 간 사이토크롬 P450에 의해 대사되고, NMDA를 포함하는 다양한 수용체에 결합하여 마취 효과를 생성한다.

케타민은 글루타민(중추 신경계의 신경전달물질)에 의해 유도된 NMDA 수용체의 활성화를 억제할 수 있고, 또한 시냅스전 뉴런으로부터 글루타민의 방출을 억제하고 억제성 신경전달물질 GABA의 효과를 향상시킬 수 있다.

본 명세서에서, "케타민"은 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한(예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한) 형태를 지칭할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명에 기술된 케타민은 라세미 케타민이다. 다른 구현예에서, 본 발명에 기술된 케타민은 거울상이성질체적으로 풍부한 케타민이다. 특정 구현예에서, 본 발명에 기술된 케타민은 S-거울 이성질체 또는 R-거울 이성질체이다.

본 명세서에서, 약물의 용량은 체중 킬로그램 당 투여되는 약물의 중량, 예를 들어, 체중 킬로그램 당 투여되는 약물의 그램(g/kg) 또는 체중 킬로그램 당 투여되는 약물의 밀리그램 수(mg/kg)로 정의된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 이해되는 허용 가능한 정도의 편차를 지칭하며, 이는 본문에서의 용법에 따라 특정 정도로 달라질 수 있다. 일반적으로 말해서, 예를 들어, "약" 또는 "대략"은 이러한 값의 ±10%, ±5%, 또는 ±3% 범위의 값을 지칭할 수 있다.

본 명세서에서 용어 "치료", "개선" 또는 이의 유사한 용어는 치료 또는 예방에 의해 적어도 하나의 질병 증상 또는 신체 병태를 경감, 완화 또는 개선시키고, 새로운 증상을 예방하고, 질병 또는 생리학적 병태를 억제하고, 질병의 발달을 예방하거나 늦추고, 질병 또는 생리학적 병태에서 회복하고, 질병에 의해 야기되는 생리학적 병태를 늦추고, 질병 증상 또는 생리학적 병태를 중지시키는 것을 포함한다.

본 명세서에서 용어 "악액질(cachexia)"(cachexy로도 알려짐)은 지속적인 심각한 체중 감소, 식욕부진, 쇠약, 빈혈, 및 단백질, 지방 및 탄수화물의 비정상적인 대사에 의해 야기되는 증상을 지칭한다. 악액질은 임상적으로, 주요 증상으로서 식욕부진, 빈혈, 및 체중 감소를 갖는 증후군으로 정의된다. 악액질은 종양, 화학요법, 식욕부진, 중증 외상, 위장 흡수 장애, 체중 감소, 빈혈, 비만, 및 중증 패혈증을 포함하는 다양한 병태에서 발생할 수 있으며, 이 중 종양-유발 악액질이 가장 흔하고, 종양 악액질이라 불려진다.

본 발명의 약학적 조성물은 대상체에서 악액질을 치료하는 데 사용될 수 있다. 상세하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 악액질의 발생을 피하거나 악액질의 진행을 개선 또는 지연시키기 위해, 악액질을 발달시킬 위험이 있거나 악액질과 관련된 증상을 경험할 위험이 있는 대상체에게 투여될 수 있다.

본 명세서에서 용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 환자가 약물을 복용한 후 하나 이상의 질병 증상 또는 생리학적 병태를 완화시킬 수 있는 충분한 양의 화합물 또는 약물을 지칭한다. 결과는 다른 생리학적 시스템의 징후, 증상, 또는 원인, 또는 의도적인 변화를 감소 및/또는 완화시키는 것이다. 예를 들어, 치료를 위한 "유효량"은 임상 실무에서 질환의 증상을 유의하게 감소시킬 수 있는 본 발명에 의해 제공되는 화합물의 용량을 포함한다.

본 발명에 따르면, 치료학적 유효량은 질병의 중증도, 환자의 연령, 환자의 건강 상태, 암의 잠재적 위험, 또는 다른 요인들에 따라 달라진다.

본 발명에 따르면, 본 명세서에 기술된 조성물 및 다른 약학적 구성성분들은 동일한 약학적 조성물에서 투여될 필요가 없고, 상이한 물리적 및 화학적 특성으로 인해 상이한 방식으로 투여될 수 있다.

본 명세서에서 용어 "조성물" 또는 "약학적 조성물"은 적어도 하나의 약물과 다른 담체들의 혼합물을 지칭한다. 담체는 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

본 명세서에서 용어 "약학적으로 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 그리고 상당히 합리적인 이익/위험 비율을 갖는, 사용자(예를 들어, 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 합리적인 의학적 판단의 범위 내의 화합물, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다. 각각의 담체는 다른 제형 구성성분들과 상용성인 한, "허용"된다.

본 명세서에서 용어 "담체"는 세포 또는 조직이 약물을 흡수하도록 돕는 기능을 갖는 비독성 화합물 또는 약물을 지칭한다.

적합한 부형제의 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르보스, 만노스, 전분, 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

조성물은 추가적으로, 윤활제, 예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예를 들어, 메틸 및 프로필 하이드록시벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따르면, 본 발명의 약물은 정맥내 주사, 경구 투여, 비경구 투여, 안구 투여, 폐 투여, 또는 국소 투여, 또는 상기 투여 경로들의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 투여 기술들에 적용될 수 있다.

본 발명에 따르면, 본 발명의 약물은 복강내 주사용으로 사용된다.

본 발명에 따르면, 약학적 조성물은 트로키, 알약, 분말, 로젠지, 사세(sachet), 정제, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용매, 시럽, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사제 및 포장된 분말의 형태일 수 있다.

본 발명은 환자에게 치료학적 유효량의 케타민을 투여하는 것을 포함하는 5-FU에 의해 유발된 악액질을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 5-FU 치료를 받고 있다.

본 발명은 또한 악액질 개선용 의약을 제조하기 위한 케타민의 용도를 제공하며, 여기서 상기 의약은 5-FU 치료를 받는 환자에게 투여된다.

바람직한 구현예에서, 약물은 악액질에 의해 유발된 체중 감소를 개선시키기 위해 사용된다.

바람직한 구현예에서, 약물은 생존율을 개선시키기 위해 사용된다.

본 발명은 또한 치료학적 유효량의 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서, 약학적 조성물은 5-FU, 케타민, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.

바람직한 구현예에서, 암은 항문암, 유방암, 대장암, 구강인두암, 위암, 췌장암, 피부암, 또는 두경부암을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

바람직한 구현예에서, 케타민 및 5-FU는 환자에게 동시에 또는 별도로 투여된다.

본 발명은 또한 5-FU, 케타민, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 암을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.

바람직한 구현예에서, 약학적 조성물 중 케타민의 용량은 5-FU 용량의 적어도 약 60%이다.

바람직한 구현예에서, 케타민의 인간 용량은 주당 1 내지 100 mg/60 kg이다.

더욱 바람직한 구현예에서, 케타민의 인간 용량은 주당 1 내지 50 mg/60 kg이다.

바람직한 구현예에서, 케타민의 인간 용량은 주당 약 25 mg/60 kg이다.

항종양 약물인 카페시타빈은 경구로 흡수되고 조직에서 5-FU로 전환되어 항종양 효과를 발휘한다. 따라서, 특정 구현예에서, 5-FU는 환자에게 카페시타빈의 형태로 투여될 수 있다.

노르케타민(IUPAC: (R,S)-2-(2-클로로페닐)-2-(아민)사이클로헥사논)은 탈메틸화 후 케타민의 대사산물이고, 케타민보다 더 낮고 더 느린 활성을 갖는다.

따라서, 특정 구현예에서, 케타민은 노르케타민의 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 본 명세서에서, "노르케타민"은 라세미 또는 거울상 이성질체 농축(예를 들어, 순수한 거울상 이성질체)의 형태를 지칭할 수 있다.

실시예

재료 및 방법

6 내지 12주령 마우스(국립 실험실 동물 센터로부터 입수됨)를 12-시간 명/12-시간 암 주기 및 24±1℃의 온도 하에 온도-제어된 방에서 개별적으로 사육하였다.

마우스를 4개의 그룹으로 나누었으며, 각 그룹에는 4마리의 마우스가 있었다.

5-FU를 마우스에서 킬로그램 당 50 mg의 용량(50 mg/kg)으로 제형화하고, 연속 3일 동안 하루에 1회 복강내(ip) 주사하였다.

또한, 케타민을 15 mg/kg 또는 30 mg/kg의 용량으로 제조하고, 5-FU의 마지막 주사 24시간 후에 마우스의 복강에 주사하였다(ip).

5-FU 및 케타민의 담체뿐만 아니라 대조군으로서 염수를 사용하였다.

상기 주사가 완료된 후, 마우스의 생존율, 체중 및 음식 섭취량을 관찰하였다.

실험 결과

이러한 실시예의 실험 결과는 표 1 내지 표 3에 개시되어 있다.

결과로부터, 모든 그룹의 마우스는 50 mg/kg의 5-FU 복강내 주사를 받았지만, 5-FU 주사 17일 후에, 50 mg/kg의 5-FU 및 15 mg/kg 케타민이 주사된 그룹은 단지 25%의 생존율을 가진 것으로 알려질 수 있다. 그러나, 50 mg/kg 5-FU 및 30 mg/kg 케타민의 그룹에서는 여전히 100% 생존율이 존재한다.

둘째로, 음식 섭취량과 관련하여, 대조군은 235.2 그램(g)의 음식을 소비하였다(표준 편차: 4.0). 5-FU 주사 그룹은 189.6 g의 음식을 수용하였다(표준 편차: 7.5). 5-FU 및 케타민이 각각 제공된 2개의 그룹은 유사한 섭취량을 갖는다. 15 mg/kg의 케타민 그룹은 215.0 g의 음식을 섭취하였으며(표준 편차: 8.3); 30 mg/kg의 케타민의 그룹은 219.1 g의 음식을 섭취하였다(표준 편차: 5.7).

또한, 체중 변화와 관련하여, 50 mg/kg의 5-FU 및 15 mg/kg의 케타민이 주사된 그룹의 마우스는 5-FU만 주사된 그룹과 유사하게, 체중이 평균 19.9% 감소하였다. 대조적으로, 50 mg/kg 5-FU 및 30 mg/kg 케타민의 그룹에서, 체중 감소는 단지 7.5%였으며, 이는 대조군의 체중 감소에 더 가깝다(0.2% 감소).

표 1. 실험 종료시 LOCF(Last Observation Carried Forward) 집단에서 마우스의 중량

표 2. 실험 종료시 LOCF 집단에서 마우스의 체중 변화

표 3. 실험 종료시 LOCF 집단에서 마우스의 체중 변화 백분율

본 출원에 개시된 내용에 따르면, 동물 실험으로부터, 5-FU 주사가 체중 감소, 음식 및 물 섭취 감소 및 생존율 감소와 같은 악액질의 증상 및 합병증을 유발할 수 있으며, 케타민의 공동 투여가 상기 증상들을 개선시킬 수 있다는 것을 알게 될 수 있다. 따라서, 당업자는 본 명세서로부터, 케타민이 5-FU에 의해 유발된 악액질을 개선 또는 치료하는 데 사용될 수 있다는 것을 알게 될 수 있다.

본 개시의 바람직한 구현예가 본원에 도시되고 기술되었지만, 이러일 구현예는 단지 예로서 제공되고 조합으로 구현될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 다수의 변형, 변경, 및 치환은 이제 본 개시로부터 벗어남이 없이 당업자에게 일어날 것이다. 본원에 기술된 본 개시의 구현예에 대한 다양한 대안이 본 개시를 실시하는 데 이용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하기 청구범위는 본 개시의 범위를 정의하며, 이러한 청구범위 및 이들의 균등물의 범위 내의 방법 및 구조는 이에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (10)

1. 대상체에서 암을 치료하기 위한 화학요법 약물에 의해 유발된 악액질을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 있어서, 치료학적 유효량의 케타민을 포함하는 약제학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 케타민의 인간 용량이 주당 1 내지 100 mg/60 kg인 약제학적 조성물.
3. 제1항에 있어서, 케타민이 비경구적으로 투여되는 약제학적 조성물.
4. 제1항에 있어서, 케타민이 대상체에서 악액질로 인한 체중 감소를 개선시키는 약제학적 조성물.
5. 제1항에 있어서, 케타민이 대상체의 생존율을 증가시키는 약제학적 조성물.
6. 제1항에 있어서, 화학요법 약물이 5-플루오로우라실(5-FU)인 약제학적 조성물.
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