KR102501784B1 - 난용성 약물을 포함하는 구강 붕해 필름 제조방법 - Google Patents

난용성 약물을 포함하는 구강 붕해 필름 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고온-용융 공압 압출방법을 활용한 3D 프린팅 기술로 구강 붕해 필름을 제조하는 방법에 관한 것으로, 본 발명에서 확인한 난용성 약물, 필름형성 중합체 및 가소제로 구성된 혼합물을 본 발명의 제조방법을 사용하여 구강 붕해 필름으로 제조하는 경우, 생산 과정이 하나의 과정이 되어 생산 방법이 단순하며, 생산 비용이 낮아지고, 기존에 용해도가 낮아 생체이용률이 떨어지는 문제가 있던 난용성 약물이 뛰어난 용해도를 얻을 수 있음을 확인하였다.
현재 난용성 약물을 활용한 약제들은 주로 동결건조 등의 방법을 사용하여 시판되고 있는데, 이러한 방법은 그 단계가 복잡하고 비용 등의 문제가 있는바, 이러한 문제를 해결한 본 발명의 제조방법은 수많은 난용성 약물에 활용될 수 있어, 제약분야에서 난용성 약물의 새로운 활용방법으로 폭넓게 활용될 수 있다.

Description

난용성 약물을 포함하는 구강 붕해 필름 제조방법 {Method for producing oral disintegrating film comprising poorly soluble drugs}
본 발명은 난용성 약물을 포함하는 구강 붕해 필름의 제조방법 및 이 방법에 의해 제조된 구강 붕해 필름에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 난용성 약물을 포함하고 있음에도, 약물의 용해와 붕해 속도가 빠르고 휴대성이 좋아, 취급 및 복용이 용이한 구강 붕해 필름에 관한 것이다.
올란자핀 (olanzapine)은 IUPAC명 (IUPAC name)이 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine인 약물로, 적은 부작용과 고효율로 인해 조현병과 많은 정신건강질환의 치료에 쓰이는 이례적인 항정신병 약물이다. 다만, 올란자핀과 같은 생물약제학적 분류체계 (Biopharmaceutics Classification System)의 II 급에 해당하는 약물은 의약품의 50%이상을 차지하고 있음에도 불구하고, 성분의 낮은 용해성으로 인해 저하된 경구 생체이용률 때문에, 그 활용이 쉽지 않다. 올란자핀은 분해속도를 높이기 위해 동결건조 (lyophilization) 방법을 이용해 생산되는데, 이는 제형을 만들고, 저장하고, 처리하고, 관리하는 다단계의 공정을 거쳐야 하기에, 공정 과정에 많은 문제가 유도될 수 있는 취약한 형태이다.
따라서 상기 생물약제학적 분류체계 II 급 약물의 용해성을 향상시키는 연구가 활발하게 진행되고 있고, 이를 위해 용매 캐스팅 방법 (Solvent-casting method) 및 고온-용융 압출법 (Hot melt extrusion) 등의 수많은 방법들이 시도되고 있으나, 용매 캐스팅 방법은 고도로 가변적인 배치 대 배치 (batch-to-batch) 및 필름의 잔류 용매와 함께 기포가 존재한다는 본질적인 문제가 있고, 고온-용융 압출법 (Hot melt extrusion)은 활성 성분을 포함한 혼합물의 압축성에 대한 요구사항이 없고, 활성 성분을 다른 친수성 고분자 조성물에 고체 분산하여 용해도와 용해율을 개선할 수 있다는 장점이 있으나, 고온-용융 압출 단계 동안 회전 나사를 사용하여 조성물을 혼합 및 가열하여 필라멘트를 생산하고, 준비된 필라멘트를 녹인 후 압출 시켜 물체를 제작하는 다단계적 공정이 필요하다는 한계가 있다 (International Journal of Pharmaceutics Volume 509, Issues 1-2, 25 July 2016, Pages 255-263).
따라서, 상기와 같은 공정의 중간 단계가 없어 공정이 단순하며, 올란자핀 등의 난용성 약물을 포함하는 필름으로서, 낮은 생산비와 높은 용해성을 가지는 필름을 생산해낼 수 있는 새로운 난용성 약물의 활용방법이 필요한 실정이다.
본 발명자들은 기존의 상기와 같은 문제점을 해결하고, 공정의 중간 단계의 제거와 안정적인 필름을 제조하기 위하여 연구한 결과, 고온-용융 공압 압출을 활용한 3 차원 인쇄법을 통해 제작 과정을 단일화하여, 안정적인 형태를 가지고, 무정형의 고체분산체 형태의 약물을 포함하는 구강 붕해 필름을 제조할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는, 난용성 약물을 포함하는 구강 붕해 필름의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
a) 필름형성 중합체, 가용화제 및 난용성 약물을 용융하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
b) 상기 용융된 혼합물을 3D 프린팅 기법으로 인쇄하는 단계.
또한 본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 구강 붕해 필름을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는, 난용성 약물을 포함하는 구강 붕해 필름의 제조방법을 제공한다.
a) 필름형성 중합체, 가용화제 및 난용성 약물을 용융하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
b) 상기 용융된 혼합물을 3D 프린팅 기법으로 인쇄하는 단계.
본 발명의 일구현예로, 상기 프린팅은 350 kPa 내지 600 kPa의 공압으로 분사되어 수행되는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 프린팅은 150 ℃ 내지 170 ℃의 온도에서 수행되는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 난용성 약물은 할로페리돌 (haloperidol), 글리벤클라마이드 (glibenclamide), 비칼루타마이드 (bicalutamid), 에제티미베 (ezetimibe), 아세클로페낙 (aceclofenac), 카바마제핀 (carbamazepine), 인다파미드 (indapamide) 및 올란자핀 (olanzapine)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 필름형성 중합체는 풀루란, 젤라틴, 펙틴, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 중합체, 폴리에틸렌글리콜, 메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 말토덱스트린, 카라기난, 변성 전분, 카제인, 유장단백분리물 (whey protein isolate, WPI), 콩단백분리물 (soy protein isolate), 글루텐, 아카시아검, 카라기난, 아라비아 검, 구아 검, 로커스트빈 검, 잔탄 검, 겔란 검 (gellan gum), 아가 (agar) 및 폴리에틸렌 옥사이드 (polyethylene oxide)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 가용화제는 20wt%로 포함되는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 가용화제는 콜리돈 VA640 (Kollidon VA64)일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 혼합물에 가소제를 더 첨가하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 가소제는 폴록사머 407 (poloxamer 407) 또는 폴록사머 188 (poloxamer 188)일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 가소제는 5wt%로 포함되는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 구강 붕해 필름은 상기 난용성 약물을 무정형 고체 분산체 형태로 포함하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 구강 붕해 필름을 제공한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 구강 붕해 필름은 13 N 내지 18 N의 인장 강도를 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 구강 붕해 필름은 94% 내지 100%의 약물 균일성을 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 구강 붕해 필름은 14초 내지 24초의 붕해 시간을 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 구강 붕해 필름은 상기 난용성 약물을 무정형 고체 분산체 형태로 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 올란자핀을 포함하는 구강 붕해 필름은 고온-용융 공압 압출법을 활용한 3 차원 프린팅 기술을 이용해 제조과정을 단일화하여 보다 단순한 과정으로 필름을 안정하게 생산할 수 있으며, 이러한 방식으로 제조된 필름의 약물은 무정형의 고체분산체 형태로 존재하게 되어, 용해도의 증가, 비용의 절감 및 스케일업의 용이성 등의 장점을 가지기에, 정신건강질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
단, 본 발명의 효과는 상기 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 고온-용융 공압 압출법을 활용한 3D 프린팅 방법을 표현한 모식도이다.
도 2는 3D 프린터의 구조를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 올란자핀을 포함하는 구강 붕해 필름의 구성요소인 고분자의 구조로서, (A) 올란자핀 (OLZ), (B) 폴리에틸렌옥사이드 (PEO), (C) 콜리돈 VA64 (PVPVA64), (D) 폴록사머 407 (P407), (E) 폴록사머 188 (P188)을 나타낸다.
도 4는 (A) F1, (B) F2, (C) F3, (D) F4의 조성비를 가지는 구강 붕해 필름의 표면을 전자 주사 현미경 (SEM)으로 관찰한 결과이다.
도 5는 (A) F3, (B) F5, (C) F6의 조성비를 가지는 구강 붕해 필름의 외관을 관찰한 결과이다.
도 6은 (A) F3, (B) F5, (C) F6의 조성비를 가지는 구강 붕해 필름의 표면을 전자 주사 현미경 (SEM)으로 관찰한 결과이다.
도 7은 중합체 (올란자핀 (OLZ), 폴리에틸렌옥사이드 N10 (PEO), 콜리돈 VA64 (PVPVA64), 폴록사머 407 (P407), 폴록사머 188 (P188)), 3D 프린팅 이전 상태의 분말 혼합물 (F3, F5 및 F6 powder mixture) 및 3D 인쇄된 필름 샘플 (orodispersible films 이하, ODFs) (F3, F5 및 F6)에 대해 시차 주사 열량계 (Differential Scanning Calorimetry, DSC)를 활용해 관찰한 결과이다.
도 8은 분말 (올란자핀 (OLZ), 폴리에틸렌옥사이드 N10 (PEO), 콜리돈 VA64 (PVPVA64), 폴록사머 407 (P407), 폴록사머 188 (P188)), 분말 혼합물 (F3, F5 및 F6 powder mixture) 및 3D 인쇄된 샘플 (F3, F5 및 F6)에 대해 분말 X선 회절분석을 수행한 결과 (도 8a)이고, 도 8b는 올란자핀 및 본 발명의 필름 (F3, F5 및 F6)에 대한 분말 X선 회절분석 결과이다.
도 9는 올란자핀 및 본 발명의 필름 (F3, F5 및 F6)의 약물 용해도를 측정한 결과이다.
도 10은 본 발명의 필름 (F6 내지 F9) 및 해당 필름에 포함되는 난용성 약물의 약물 용해도를 측정한 결과이다.
본 발명자들은 공정의 중간 단계를 제거하여 공정을 단순화하고, 보다 안정적인 필름을 제조하기 위하여 연구한 결과, 고온-용융 공압 압출을 활용한 3 차원 인쇄법을 통해 제작 과정을 단일화하는 방식을 통해, 안정적인 형태를 가지고, 무정형의 고체분산체 형태의 약물을 포함하는 구강 붕해 필름을 제조할 수 있음을 확인하였는바, 이로써 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는, 난용성 약물을 포함하는 구강 붕해 필름의 제조방법을 제공한다.
a) 필름형성 중합체, 가용화제 및 난용성 약물을 용융하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
b) 상기 용융된 혼합물을 3D 프린팅 기법으로 인쇄하는 단계.
본 발명에 있어서 상기 필름형성 중합체는 수용성 중합체일 수 있으며, 약제와 혼합된 후, 필름으로 제조되어 구강 내에서의 신속한 분해 및 물 용해도의 증가 역할을 할 수 있다. 중합체의 종류로는 이에 제한 되는 것은 아니지만, 풀루란, 젤라틴, 펙틴, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 중합체, 폴리에틸렌글리콜, 메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 말토덱스트린, 카라기난, 변성 전분, 카제인, 유장단백분리물 (whey protein isolate, WPI), 콩단백분리물 (soy protein isolate), 글루텐, 아카시아검, 카라기난, 아라비아 검, 구아 검, 로커스트빈 검, 잔탄 검, 겔란 검 (gellan gum), 아가 (agar) 또는 폴리에틸렌 옥사이드 (polyethylene oxide)일 수 있으며, 바람직하게는 폴리에틸렌 옥사이드 (polyethylene oxide)일 수 있다..
본 발명에 있어서, 상기 가용화제는 고온-용융 압출법에 널리 사용되는 중합체로서, 이에 제한되는 것은 아니지만 콜리돈 VA640 (vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer) (Kollidon VA64)일 수 있다. 가용화제가 20wt%일 때, 표면에 갈라짐 현상 및 구멍이 없는 적합한 형태의 필름을 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 혼합물에 가소제를 더 첨가할 수 있으며, 상기 가소제는 필름의 형태 및 물리적 특성에 영향을 주지 않으면서 난용성 약물의 용해도를 증가시킬 수 있는 물질들로 구성되어 있으며, 이에 제한되는 것은 아니지만 비 이온성 3 블록 공중합체 (nonionic triblock copolymer)인 폴록사머 407 (poloxamer 407) 또는 폴록사머 188 (poloxamer 188)일 수 있고, 바람직한 필름의 제조를 위해서 5wt%로 필름에 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약물은 생물약제학적 분류체계 (Biopharmaceutics Classification System)의 II 급에 해당하는 난용성 약물일 수 있으며, 종류로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 할로페리돌 (haloperidol), 글리벤클라마이드 (glibenclamide), 비칼루타마이드 (bicalutamid), 에제티미베 (ezetimibe), 아세클로페낙 (aceclofenac), 카바마제핀 (carbamazepine), 인다파미드 (indapamide) 또는s올란자핀 (olanzapine)일 수 있다.
고온 용융 공압 방식 (hot-melt pneumatic extrusion)은 기존의 고온 용융 방식 (hot-melt extrusion)의 다른 형태로서, 혼합 분말을 배럴에 직접 적재하고 녹인 후, 직접 압출하는 방법으로 적층 제조할 수 있으며, 이때 상기 공압은 350 내지 600 kPa, 바람직하게는 400 내지 550 kPa, 보다 바람직하게는 450 내지 500 kPa일 수 있으며, 분사 시 온도는 150 ℃ 내지 170 ℃, 바람직하게는 160 ℃의 온도에서 분사되어 수행되는 것일 수 있다.
상기 프린팅시, 사용한 배럴의 특성에 따라 5 g 이하의 혼합물을 사용할 수 있다. 이러한 방식으로 생성된 구강 붕해 필름의 총 중량은 100 mg일 수 있으며, 활성 성분은 총 필름의 중량의 5%가 될 수 있으며, 직경 20 x 25 mm의 필름일 수 있다.
상기 고온 용융 공압 방식으로 제조된 본 발명의 구강 붕해 필름은 13 N 내지 18 N의 인장강도를 가지는 것일 수 있으며, 바람직하게는 14.1 N 내지 16.2 N의 인장강도를 가지는 것일 수 있으며, 94% 내지 100%의 약물 균일성, 바람직하게는 95.5% 내지 100%의 약물 균일성을 가지는 것일 수 있고, 14초 내지 24초의 붕해시간, 바람직하게는 15.3초 내지 23.2초의 붕해시간을 가지는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 구강 붕해 필름에 포함되어 있는 난용성 약물은 무정형의 고체분산체일 수 있으며, 본 발명의 용어 "무정형의 고체분산체"는 약물의 결정성이 사라져 결정형에 비해 물에 대한 용해도가 10-1600배 가량 높은 상태로서, 무정형의 고체분산체 형태가 되는 경우 약물의 생체 이용률이 현저하게 증가될 수 있다.
상기의 고온 용융 공압 방식의 3D 프린팅 방법은 단일화된 과정으로 뛰어난 생산성을 갖고, 이러한 본 발명의 제조방법으로 생산된 구강 붕해 필름은 크기가 작고, 휴대하기 좋은 물리적 특징을 가지면서, 물과 함께 섭취할 필요가 없어 복용이 간편하여 정신건강질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 구체적인 실시예를 통해 본 발명에 따른 제조방법 및 제조방법에 의해 제조된 구강 붕해 필름의 특성을 확인하였다.
본 발명의 일실시예에서는, 본 발명의 제조방법을 사용하여 구강 붕해 필름(ODFs)을 제조하기 가장 적합한 혼합물인 올란자핀 (olanzapine)을 포함하는 F3의 조성을 확인하였으며, 이러한 F3의 조성을 토대로, 가소제를 더 포함하는 F5 및 F6의 조성비를 가진 ODFs를 제조해본 결과, 필름에 구멍이 나있거나, 갈라지는 부분이 없어 ODFs의 제조에 적합하다는 사실을 확인하였다 (실시예 3 참조).
본 발명의 다른 실시예에서는, 상기와 같은 방법으로 제조한 F3, F5 및 F6의 조성비를 가진 ODFs가 실제로 구강 붕해 필름에 적합한 특성을 가지고 있는지 여부를 확인하기 위해, 인장 강도 (실시예 4 참조), 약물 함량 균일성 (실시예 5 참조), 필름 붕해 속도 (실시예 6 참조), 약물의 고체 상태 (실시예 7 참조), 필름 용해도 (실시예 8 참조)를 통해, 본 발명에서 발굴해낸 F3, F5 및 F6의 조성을 가지는 혼합물(mixture powder)을 본 발명의 제조방법 (고온-용융 공압 압출법을 이용한 3D 프린팅)을 활용하여 구강 붕해 필름을 제조하는 경우 난용성 약물의 활용도를 크게 증진시킬 수 있는 것으로 확인하였다.
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 올란자핀 외의 난용성 약물의 경우에도 상기와 같은 효과를 보여주는지 여부를 확인하기 위해, 상기 F6의 조성을 유지하면서 올란자핀을 난용성 약물인 할로페리돌 (haloperidol), 글리벤클라마이드 (glibenclamide) 또는 인다파미드 (indapamide)로 교체한 F7 내지 F9의 조성비를 가지는 구강 붕해 필름으로 제조하고, 약물 방출 정도를 확인한 결과 올란자핀 이외의 난용성 약물도 뛰어난 약물 방출속도를 가지고 있음을 확인하여, 본 발명의 제조방법을 사용하여 제조한 구강 붕해 필름은 올란자핀에만 국한되지 않고, 다른 난용성 약물에도 범용성 있게 활용될 수 있음을 확인하였다 (실시예 9 참조).
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 시약 및 제조 기구
1-1. 시약
올란자핀 (Olanzapine)은 Dong-A Pharm Co., Ltd. (Gyeonggi, Korea)로부터 제공된 것을 사용했으며, 폴리에틸렌 옥사이드 (Polyethylene oxide)(POLYOX WSR N10 LEO)는 Colorcon Ltd. (Dartford, UK)에서 구입하여 사용하였다. 폴록사머 (poloxamer 188) (Kolliphor® P188) 는 BASF (Ludwigshafen, Germany)로부터 기부 받은 것을 사용하였다. 이를 제외한 나머지 시약들은 analytical grade의 시약을 사용하였다.
1-2. 3D 프린팅 필름 디자인
3D 모델은 Autodesk Fusion 360 소프트웨어 (ver. 2.0.7813, Autodesk, Inc., San Rafael, CA, USA)를 사용하여 설계하였고, 3D 프린터 (ROKIT INVIVO Corp., 서울, 대한민국)와의 호환성을 위해 NewCreatorK 소프트웨어 (ver. 1.57.76, ROKIT INVIVO Corp., 서울, 대한민국)를 통해 슬라이서 설정에서 3D 구조 파일을 G-Code로 변환하여 사용하였다. 좋은 품질의 프린틀렛 (3D printed tablets, printlets)을 얻기 위해 많은 매개 변수 (parameter)를 선별하여 본 발명의 제조방법을 위해 최적화하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Slicer Settings Set Values and Type
인쇄속도(Printing Speed, mm/s) 4
이동속도 (Moving Speed, mm/s) 6
채우기 패턴 (Infill Pattern) Line
충전 밀도 (Filling Density, %) 100
프린트 베드 온도 (Bed Temperature, ℃) 35
1-3. 고온-용융 공압 압출방법 (Hot-Melt Pneumatic Extrusion, HMPE)
본 발명의 고온-용융 공압 압출방법을 통한 3D 프린팅은 도 1에 나타낸 바와 같이 i) 프로그램을 통한 디자인, ii) 고분자와 약물의 혼합, iii) 고온-용융 공압 압출 과정을 거친다. 다양한 비율로 구성된 고분자 담체는 무게가 측정된 후, 막자 사발 블렌더 (mortar and pestle blender) (Samhwa Ceramic Co., Seoul, Korea)를 사용하여 혼합하고, 블렌더를 사용하여 추가 혼합 수행하였다. 각 혼합물을 5 g으로 준비하고, 인쇄 배럴에 채우고 가열하였다. 도 2의 A에 나타낸 바와 같이 HMPE를 포함하는 3D 프린터는, 도 2의 B에 나타낸 바와 같이 공압 압출기, 히터, 프린트 베드 및 직경이 0.4 mm인 노즐을 가지고 있으며, 다양한 비율의 고분자 담체 매트릭스를 가지고 있는 플린틀렛 (printlet)을 인쇄할 수 있다. 프린터의 프린트 베드는 구강 분해성 필름 (orodispersible films) (이하, ODFs)을 인쇄하기 위해 움직인다. 주요한 매개변수인 공압 및 온도 또한 인쇄를 위해 최적화 되었는데, 온도는 100 ℃에서 시작하여 5-10 ℃만큼 온도를 상승시키면서 최적화 하면서 160 ℃에서 3D 인쇄를 수행하는 경우가 최적인 것을 확인했으며, 공압은 200 kPa에서 시작하여 50 kPa만큼 상승시키면서 최적의 공압을 찾았다. 이때 공압은 450 kPa 내지 500 kPa가 모든 제형에서 적합한 것을 확인하였다.
실시예 2. 구강 붕해 필름의 제조
구강 붕해 필름으로 사용되기에 적합한 조건을 가지는 필름을 찾아내기 위해, 도 3에 나타낸 화학식 형태를 가지는 (A) 올란자핀 (OLZ), (B) 폴리에틸렌옥사이드 (PEO), (C) 콜리돈 VA64 (PVPVA64), (D) 폴록사머 407 (P407), (E) 폴록사머 188 (P188)을 사용하여 구강 붕해 필름의 함량을 조절하였고, 실제로 약물을 포함하는 ODFs를 제조하기 전, 하기 표 2의 조건의 성분을 혼합하여 본 발명의 플라시보 샘플을 제작하였다. 플라시보 샘플 (P1 내지 P6)은 제제의 구성 확립을 위한 혼합물로 활성약물을 포함하지 않은 플라시보 샘플이다.
P1 P2 P3 P4 P5 P6
올란자핀 (OLZ) (%w/w) - - - - - -
폴리에틸렌옥사이드 N10 (PEO) (%w/w) 100 90 80 70 60 50
콜리돈 VA64 (PVPVA64) (%w/w) - 10 20 30 40 50
적절한 구강 붕해 필름의 제조를 위해서, 고온-용융 공압 압출의 3 차원 인쇄법을 통해 압출되는 재료는 적절한 강도가 있어 쉽게 깨지지 않으면서, 부드러워서 노즐 밖으로 흘러내리지 않아야 하기에, 상기 표 2의 조건에 따라 제조된 약물이 없는 샘플의 인쇄 온도와 압출 능력을 확인하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
제제예 인쇄 온도 (℃) 압출 능력 및 필름 형성 능력
((-) 압출이 불가함, (+) 압출이 불안정함, (++) 압출이 양호함)
P1 100 ++
P2 125-130 ++
P3 135-140 ++
P4 145-150 ++
P5 150-155 +
P6 155 -
실험을 통한 압출 능력 및 필름 형성 능을 검토한 결과, 제조된 화합물 중 P1 내지 P4까지의 인쇄된 혼합물은 압출 및 필름 형성 능력이 양호 하였으나, 필름 형성 능력은 P5부터 불안정 해지기 시작하여, P6는 압출이 불가한 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과를 통해 올란자핀이 함유된 구강 붕해 필름은 콜리돈 VA64의 중량비를 30%로 이하로 한정하여야 양호한 압출 능력 및 필름 형성능을 보여줄 수 있다는 사실을 확인하였다.
실시예 3. 올란자핀을 포함하는 구강 붕해 필름의 제조 및 형태확인
3-1. 올란자핀을 포함하는 구강 붕해 필름의 제조
상기 실시예 2의 결과를 토대로 실제 올란자핀을 포함하는 구강 붕해 필름 (이하, ODFs)을 실시예 2와 동일한 방법으로 제조하였고, 이렇게 제조된 필름의 구체적인 조건을 하기 표 4에 나타내었다.
F1 F2 F3 F4
올란자핀 (OLZ) (%w/w) 5 5 5 5
폴리에틸렌옥사이드 N10 (PEO) (%w/w) 95 85 75 65
콜리돈 VA64 (PVPVA64) (%w/w) - 10 20 30
폴록사머 407 (P407) (%w/w) - - - -
폴록사머 188 (P188) (%w/w) - - - -
인쇄 온도 (℃) 170 165 160 160
상기 표 4의 필름 F1 내지 F4에 대해서 각각의 인쇄 온도, 필름의 형태 및 형성 능력을 평가하였다. F1와 같이 폴리에틸렌옥사이드 N10 단일 중합체로 구성된 필름은 인쇄 온도를 낮춰줄 수 있는 콜리돈 VA64가 전혀 없기에, 올란자핀과 혼합했을 때, 높은 용해점을 갖는 올란자핀의 영향으로 인해 인쇄 온도가 170 ℃정도로 증가하였고, 이와 같이 높은 온도에서는 인쇄 전에 적재된 재료들이 쉽게 타버리기 때문에 필름 제조에 적합하지 않다는 사실을 확인하였다. 두 가지 중합체의 비율은 콜리돈 VA64의 양을 늘려가며 F2 내지 F4을 평가하였으며, 모든 조건의 인쇄가 가능하였다. 또한 예상과 같이 콜리돈 VA64의 농도가 증가함에 따라 더 낮은 온도에서 인쇄가 가능했지만, F3 및 F4에서의 인쇄 온도 차이는 없었고, 콜리돈 VA64가 총 필름 중량을 기준으로 30%의 중량비로 포함된 F4부터 압출물이 단단해져 깨지기 쉬운 상태가 되므로, 압출 능력이 떨어지는 것을 확인하였다.
3-2. 올란자핀을 포함하는 구강 붕해 필름의 표면 특성 확인
상기 실시예 3-1의 F1 내지 F4의 조성비로 구성된 필름은 그 구성성분의 중량비를 달리 하기에, 필름 표면의 형태가 상이할 것으로 예상하였다. 따라서, 주사 전자 현미경 (Scanning Electron Microscope, SEM)을 활용하여 ODFs을 관찰하기 위해, ODFs의 표면은 진공에서 80초 동안 백금으로 코팅한 뒤, 전계 방출 주사 전자 현미경 (field-emission scanning electron microscopy, FE-SEM) (JSM-6700F, JEOL, Akishima, Japan)을 사용하여 확인하였고, 이미징은 5 kV의 전압하에서 다양한 배율로 수행되었다. 그 결과 도 4에 나타낸 바와 같이, 가용화제 (콜리돈 VA64)의 중량비가 20% 미만인 F1 및 F2는 압출될 때 형성되는 다공성의 부분 (빨간 화살표)들을 가지고 있는 것을 확인할 수 있었고, 가용화제의 중량비가 20%를 초과하는 F4는 필름 표면에 갈라지는 부분 (빨간 화살표)이 관찰되어 필름의 안정적 형성을 저해하는 것으로 확인되었다.
상기 결과를 토대로 총 필름의 중량비를 기준으로 가용화제는 20%의 중량을 가지게 한정하는 것이 본 발명의 구강 붕해 필름을 제조하는데 적합하다는 사실을 확인할 수 있었다.
3-3. 가소제를 포함하는 구강 붕해 필름의 제조
상기 실시예 3-2 및 3-3의 결과를 토대로, 가용화제 (콜리돈 VA64)를 20%로 중량비로 한정하면서, 더 적합한 특성을 가지는 조건을 찾아보기 위해 가소제를 더 포함하는 F5 및 F6를 제조하였다. 그 구체적인 구성성분의 중량비, 평균 무게, 두께 (필름의 두께는 일정한 압력 두께 측정기인 PG-12J (TECLOCK, Nagoya, Japan)를 사용하여 측정하였다) 및 인쇄 온도 등을 F3과 비교하여 하기 표 5에 나타내었다.
F3 F5 F6
올란자핀 (OLZ) (%w/w) 5 5 5
폴리에틸렌옥사이드 N10 (PEO) (%w/w) 75 70 70
콜리돈 VA64 (PVPVA64) (%w/w) 20 20 20
폴록사머 407 (P407) (%w/w) - 5 -
폴록사머 188 (P188) (%w/w) - - 5
인쇄 온도 (℃) 160 160 160
두께 ± 표준편차 (μm) 243.3 ± 5.7 242.3 ± 7.1 243.3 ± 11.5
평균무게 ± 표준편차 (mg) 102.9 ± 3.3 103.2 ± 5.5 102.9 ± 2.4
이렇게 제조한 F3, F5 및 F6는 도 5에 나타낸 바와 같은 외관을 보여주며, 표면을 구체적으로 관찰하고자 상기 실시예 3-2와 같은 방법으로 표면을 관찰했을 때, 도 6에 나타낸 바와 같이 다공성이나 갈라지는 부분이 발견되지 않아, 본 발명의 ODFs를 위한 적합한 혼합물로 사용될 수 있음을 확인하고, 상기 F3, F5 및 F6의 구체적인 특성을 확인하기 위한 실험을 수행하였다.
실시예 4. F3, F5 및 F6의 인장 강도 측정
구강 붕해 필름은 취급과 운송을 위해 적절한 강도를 가져야 하기에, 상기 실시예 3에서 확립한 본 발명의 구강 붕해 필름에 적합한 F3과 추가적인 가소제를 추가한 F5 및 F6의 조성비를 가지는 필름의 인장 강도 측정을 수행하였다. 인장 강도는 500 개의 N-로드 셀이있는 H5KT 텍스처 분석기 (Tinius Olsen Corp., 미국 펜실베니아 주 Horsham)를 사용하여 필름이 파손될 때까지 측정한 뒤, 평균을 기록하여 하기 표 6에 나타내었다.
제제예 강도 ± 표준편차 (N)
F3 14.3 ± 0.2
F5 10.8 ± 2.7
F6 15.6 ± 0.6
강도를 측정한 결과, F3의 조성비를 가지는 필름과 비교했을 때, 폴록사머 407을 더 함유하고 있는 F5의 조성비를 가지는 필름의 인장 강도는 감소한 반면 폴록사머 188을 더 함유하고 있는 F6의 조성비를 가지는 필름의 인장 강도는 약간 증가한 것을 확인할 수 있었다.
실시예 5. F3, F5 및 F6에 대한 활성 성분 함량 균일성 평가
각 제형의 필름 (5%의 중량비를 가지는 OLZ를 포함하는 5 cm2 조각)을 100 mL의 20 mM 인산염 버퍼 (phosphate buffer, pH 6.8)에 넣고 필름이 충분히 용해되었을 때 (n = 3), 초음파 처리 한 뒤, 0.45 μm 주사기 필터를 통해 용액을 여과 하였다. 샘플을 25 mL 부피 플라스크에서 희석하고, 고성능 액체 크로마토 그래피 (HPLC, Waters® 2695, Waters Corp., Milford, MA, USA)를 사용하여 분석 하였다. 상기 고성능 액체 크로마토 그래피 분석을 위해 5 μm XTerra® 역상 C18 (250 X 4.6 mm) 컬럼 (Waters Corp., Milford, MA, USA)을 12.86 mM 포타슘 이수소 포스페이트 버퍼 (potassium dihydrogen phosphate buffer, pH 6)/아세토니트릴 (acetonitrile) (60:40 v/v)의 이동상을 포함하는 등용매 용출 방법 (isocratic elution method)과 함께 사용하였다. 상기 방법을 사용하여 3회 분석을 수행하였고, 그 분석 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
제제예 약물 균일도 ± 표준편차 (%)
F3 98.0 ± 2.4
F5 98.5 ± 1.5
F6 99.6 ± 2.1
상기 결과를 통해 F3, F5 및 F6의 조성비를 가지는 필름의 약물 함량은 98.0% 내지 99.6%의 범위로 나타났기에, 상기 ODFs 모두가 약물의 이론적 균일성을 충족하고 있다는 사실을 확인할 수 있었다.
실시예 6. F3, F5 및 F6의 붕해(disintegration) 시간 평가
필름의 붕해 시험은 A 형 약전 붕해 장치 (pharmacopeial disintegration apparatus)인 DIT-200 붕해 장치 (Labfine Inc., Seoul, Korea)를 사용하여 수행 하였다. 필름을 붕해 용기에 장착하고, 37 ± 0.5 ℃의 붕해배지에서 900 mL의 탈 이온수를 분해 매질로 사용하여 붕해 시간을 관찰하였다. 붕해 시간은 필름이 붕괴되어 해체되는 시간을 기록하였으며, 필름의 붕해 시간 측정은 3번 수행되었고, 모든 시간을 기록하여 하기 표 8에 나타내었다.
제제예 붕해시간 ± 표준편차 (초)
F3 21.7 ± 1.5
F5 17.7 ± 1.5
F6 17.0 ± 1.7
상기 필름 붕해 시험 결과를 검토한 결과, 가소제를 포함하는 F5 및 F6 의 조성비를 가지는 필름의 붕해시간이 F3의 조성비를 가지는 필름보다 더 빠른 것으로 나타났다. 구강 붕해 필름 붕해 시간의 경우, 공식적인 기준 지침 시간이 없으므로, 구강 내 침과 접촉하여 빠르게 분해되는 구강 붕해 정제의 USP와 Ph. Eur의 기준을 바탕으로 평가했을 때, 상기 F3, F5 및 F6 모두에서 기준을 충족하는 빠른 붕해 시간을 가진 것을 확인하였다.
실시예 7. F3, F5 및 F6의 올란자핀 활성 성분의 고체 상태의 특성 확인
7-1 시차 주사 열량계 (Differential Scanning Calorimetry, DSC)를 이용한 올란자핀의 고체 상태 확인
시차 주사 열량 분석은 DSC 200 F3 Maia (NETZSCH, Selb, Germany)를 사용하였으며, 인듐 (indium)을 사용하여 보정하였다. 샘플들은 알루미늄 팬에 준비되어 10 ℃/분의 속도로 5 ℃에서 230 ℃까지의 온도범위에서 분석을 수행하였다. 모든 시차 주사 열량 분석 중에는 순수한 질소 가스를 50 mL/분의 속도로 흐르게 하였고, 용융점 및 전이점 데이터는 열 흐름 데이터를 통해 얻어졌다. 상기와 같은 방법으로 혼합물의 구성요소인 중합체 (올란자핀 (OLZ), 폴리에틸렌옥사이드 N10 (PEO), 콜리돈 VA64 (PVPVA64), 폴록사머 407 (P407), 폴록사머 188 (P188)), 3D 프린팅 이전 상태의 분말 혼합물 (F3, F5 및 F6) 및 3D 인쇄된 샘플 (F3, F5 및 F6와 ODF의 혼합)의 열 출입을 측정하여, 올란자핀의 형태를 확인하였다. 그 결과 도 7에 나타낸 바와 같이, 결정형태의 올란자핀은 급격한 피크를 보이고, 195 ℃에서 용융점을 보여주는 것을 확인할 수 있었고, 3D 프린팅 이전 상태의 분말 혼합물 (powder mixture)은 PEO, P407 및 P188의 용융점 주변에서 흡열피크를 확인할 수 있었으나, 3D 인쇄된 샘플의 경우 부드러운 단일 흡열피크를 보여주는 것으로 확인하였는바, 약물이 무정형 상태로 포함되어 있음을 확인할 수 있었다.
7-2 분말 X-선 확산계를 통한 올란자핀의 고체 상태 확인
분말 X-선 확산계 (D / max-2500V / PC, Rigaku, Tokyo, Japan)를 사용하여 각 분말 (올란자핀 (OLZ), 폴리에틸렌옥사이드 N10 (PEO), 콜리돈 VA64 (PVPVA64), 폴록사머 407 (P407), 폴록사머 188 (P188)), 분말 혼합물 (F3, F5 및 F6) 및 3D 인쇄된 샘플 (F3, F5 및 F6와 ODF의 혼합)에 대한 분말 X선 회절분석법을 수행하여, 약물의 결정도를 조사하였다. 모든 시료는 측정을 위해 분말 형태로 준비되었으며, PXRD 분석은 40 kV와 150 mA 조건에서 Cu-K 방사선으로 수행하였다. 샘플은 5o 에서 50o까지 0.02o만큼 추가하면서 1o/초의 속도로 스캔되었다. 상기 방법으로 산출된 데이터는 도 8a에 나타내었으며, 피크는 물질의 결정 형태를 의미한다. 상기 F3, F5 및 F6에 포함된 올란자핀의 결정형태의 구제척인 분석을 위해, F3, F5 및 F6과 올란자핀만의 분석 결과를 도 8b에 나타내었다. 상기 도 8a 및 8b를 구체적으로 분석한 결과, 올란자핀의 결정체 형태는 일반적으로 8.79°와 18.48°에서 특징적으로 날카로운 결정 피크를 가지는데, F3, F5 및 F6 을 이용하여 제조한 구강 붕해 필름은 올란자핀의 특징적인 결정 피크가 관찰되지 않았다. 이 결과로 고온-용융 공압 압출을 통한 3 차원 인쇄 공정에서 올란자핀이 무정형 형태로 전환되었음을 확인하였다.
상기 시차 주사 열량 분석 및 분말 X-선 확산 분석을 통해 F3, F5 및 F6을 이용하여 제조한 구강 붕해 필름에 포함된 올란자핀이 무정형의 형태를 가지고 있음을 확인하였다.
실시예 8. F3, F5 및 F6의 올란자핀 활성 성분에 대한 시험관 내( in vitro ) 용해도(dissolution) 확인
시험관 내 용해 테스트는 미국 약전 (USP) 장치 II 패들 방법 (LOGAN Instruments Corp., Somerset, NJ, USA)을 사용하여 수행하였다. 용해 테스트를 위해 수산화 나트륨 (NaOH)를 사용하여 pH 7.4로 조정 된 인산칼륨 (KH2PO4, 12 mM), 염화나트륨 (NaCl, 40 mM) 및 염화칼슘 (CaCl2, 1.5 mM)과 같은 타액배지 (salivary medium)을 준비하였다. 테스트는 900 mL의 용해액과 100 분당회전속도를 보여주는 회전 패들을 이용하여 37 ± 0.5 ℃의 온도에서 수행되었다. 1, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 45, 60 분의 시간 간격으로 5 mL의 시료 용액을 배지에서 빼내고 주사기 필터 (0.45 μm)를 통해 여과하였다. 여액은 상기와 같은 조건하에서 HPLC를 사용하여 3회 반복 분석하였다. 그 결과는 도 9에 나타낸 바와 같이, F3과 F5는 7분 만에 약물 방출량이 각각 84.7%, 84.6%으로 나타나 서로 유사한 용해 패턴을 보임을 확인할 수 있었으며, F6은 5분만에 88.5%의 약물을 방출함으로써, 가장 빠른 약물 방출 패턴을 보여주었다. 이러한 F3, F5 및 F6의 약물 방출 시간은 즉시 방출 제제의 용출 기준을 충족시켜 ODFs로 제조되는 경우 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
실시예 9. 올란자핀 이외의 난용성 약물에 대한 용해도 확인실험
상기 실시예 4 내지 8의 결과로서, F3, F5 및 F6와 같은 조성비를 가지는 필름이 난용성 약물의 용해도가 높은 구강 붕해 필름의 제조에 적합하다는 사실을 확인하였으며, 그 중 F6의 구성성분을 유지하면서 올란자핀 이외의 난용성 약물을 포함하는 경우에도 우수한 용해도를 보여주어, 구강 붕해 필름으로 사용가능한지 여부를 확인하기 위해, 할로페리돌 (haloperidol), 글리벤클라마이드 (glibenclamide) 또는 인다파미드 (indapamide)를 구성성분으로 포함하는, 하기 표 9와 같은 조성으로 구성된 구강 붕해 필름인 F7, F8 및 F9를 제조하였다.
성분 F6 F7 F8 F9
올란자핀 (%w/w) 5 - - -
할로페리돌 (%w/w) - 5 - -
글리벤클라마이드 (%w/w) - - 5 -
인디파미드(%w/w) - - - 5
폴리에틸렌옥사이드 N10 (%w/w) 70 70 70 70
콜리돈 VA64 (%w/w) 20 20 20 20
폴록사머 188 (%w/w) 5 5 5 5
상기와 같은 조성을 가진 F6, F7, F8 및 F9에 대하여, 상기 실시예 8과 같은 방법으로 용해도를 테스트 하였다. 그 결과, 하기 도 10에 나타낸 바와 같이, 필름 형태로 제조되지 않은 상태의 난용성 약물보다 본 발명의 제조방법을 통해 구강 붕해 필름 형태로 제조된 F7 내지 F9은 모두 증가된 용출 패턴을 보여 주었다. F6의 경우 기존과 같이 5분만에 약물 방출이 88.5%에 달하는 것을 재확인할 수 있었으며, F7은 할로페리돌에 비해 용출률이 증가하였고 30분 동안 57.4% 그리고 한 시간 동안 58.5%에 달하는 용출 패턴을 보였다. F8은 글리벤클라마이드 보다 용출률이 증가하였고 7분만에 83.17%의 약물 방출이 일어나는 것으로 확인하였으며, F9는 인다파미드 보다 용출률이 증가하고 7분만에 약물 방출이 82.15%에 달하는 것을 확인할 수 있었다. F7 내지 F9의 이러한 결과는, 올라자핀 이외의 난용성 약물 (할로페리돌, 클리벤클라마이드 및 인다파미드)을 활용하여 본 발명의 구강 붕해 필름을 제조한 경우에도 단순한 난용성 약물의 방출 효율보다 높은 방출 효율을 보여주며, 즉시 방출 제제의 용출 기준을 만족하기에 약물 투여 분야에서 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
상기 결과를 토대로, 본 발명의 제조 방법을 활용하여 구강 붕해 필름을 제조하는 경우, 올란자핀 뿐만 아니라, 다른 난용성 약물의 경우에도 그 용해도가 크게 증가하는 것을 확인하여, 본 발명의 제조방법이 난용성 약물에 범용적으로 활용될 수 있음을 확인하였다.
상기 진술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (16)

  1. a) 필름형성 중합체, 가용화제 및 난용성 약물을 용융하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
    b) 상기 용융된 혼합물을 3D 프린팅 기법으로 인쇄하는 단계를 포함하고,
    상기 필름형성 중합체는 폴리에틸렌 옥사이드 (polyethylene oxide)이고, 상기 가용화제는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머(vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer)이고, 상기 난용성 약물은 할로페리돌(haloperidol), 글리벤클라마이드(glibenclamide), 인다파미드(indapamide) 및 올란자핀(olanzapine)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것이고,
    상기 프린팅은 450 kPa 내지 500 kPa의 공압으로 분사되어 수행되는 것을 특징으로 하는, 난용성 약물을 포함하는 구강 붕해 필름의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 프린팅은 150 ℃ 내지 170 ℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 가용화제는 20wt%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  7. 삭제
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 혼합물에 가소제를 더 첨가하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 가소제는 하기 화학식 D 또는 하기 화학식 E로 표시되는 비이온성 3 블록 공중합체(nonionic triblock copolymer)폴록사머인 것을 특징으로 하는, 제조방법.
    [화학식 D]
    Figure 112023004417779-pat00012

    [화학식 E]
    Figure 112023004417779-pat00013
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 가소제는 5wt%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 구강 붕해 필름은 상기 난용성 약물을 무정형 고체 분산체 형태로 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  12. 제 1항, 제 3항, 제 6항, 제 8항 내지 제 11항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된 구강 붕해 필름.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 구강 붕해 필름은 13 N 내지 18 N의 인장 강도를 갖는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해 필름.
  14. 제 12항에 있어서,
    상기 구강 붕해 필름은 94% 내지 100%의 약물 균일성을 갖는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해 필름.
  15. 제 12항에 있어서,
    상기 구강 붕해 필름은 14초 내지 24초의 붕해 시간을 갖는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해 필름
  16. 제 12항에 있어서,
    상기 구강 붕해 필름은 상기 난용성 약물을 무정형 고체 분산체 형태로 포함하는 것을 특징으로 하는, 구강 붕해 필름.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102641523B1 (ko) * 2023-08-21 2024-02-27 주식회사 에브릿 3d프린터를 이용한 odf 제조장치 및 이를 이용한 odf의 제조방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009501752A (ja) * 2005-07-20 2009-01-22 ヘキサル アーゲー 神経弛緩薬用の、吐き出すことができない経口用迅速崩壊性フィルム

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1880714A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-23 Helm AG Amorphous Aripiprazole and Process for the Preparation thereof
WO2015092811A2 (en) * 2013-11-21 2015-06-25 Yadav Akanksha Bindeshwari Prasad Oral films

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009501752A (ja) * 2005-07-20 2009-01-22 ヘキサル アーゲー 神経弛緩薬用の、吐き出すことができない経口用迅速崩壊性フィルム

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Jamroz, W., et al., International Journal of Pharmaceutics, 2017, vol. 533, pp. 413-420 (2017.04.24.) 1부.*
Oh, Byung-Cheol, et al., International Journal of Pharmaceutics, 2020, vol. 584, 119405 (2020.05.05.) 1부.*

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102641523B1 (ko) * 2023-08-21 2024-02-27 주식회사 에브릿 3d프린터를 이용한 odf 제조장치 및 이를 이용한 odf의 제조방법

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