KR102499767B1 - 종양으로의 약물 전달을 위한 뉴로필린 1에 특이적으로 결합하는 종양 조직 침투성　펩타이드 및 이의 용도 - Google Patents

종양으로의 약물 전달을 위한 뉴로필린 1에 특이적으로 결합하는 종양 조직 침투성　펩타이드 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명의 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체 또는 이의 단편은 어셈블링 또는 융합방식을 통하여 약물을 종양 또는 조직 깊이 효과적으로 전달함으로써 우수한 생체막 침투활성뿐만 아니라 우수한 종양 선택성 효과를 나타내어 항암활성을 극대화하므로, 상기 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체 또는 이의 단편은 생체막을 포함하는 암조직 또는 세포를 표적으로 하는 종양 선택성 및 종양 전달능이 개선된 암 또는 신생혈관 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물, 및 진단용 조성물의 유효성분으로 널리 활용될 수 있다.

Description

종양으로의 약물 전달을 위한 뉴로필린 1에 특이적으로 결합하는 종양 조직 침투성　펩타이드 및 이의 용도 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 {Transtumoral　peptide specifically binding to neuropilin 1 for drug delivery to tumor　and uses thereof}
본 발명은 뉴로필린 1에 결합하는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편; 상기 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 뉴로필린 1에 결합하는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편을 포함하는 암 또는 신생혈관 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물, 및 진단용 조성물과 이의 용도에 관한 것이다.
암은 전세계적으로 가장 일반적인 질환 중 하나로, 현재 일반적으로 수행되고 있는 치료법으로는 항암 화학요법, 수술요법, 방사선치료, 조혈모세포 이식, 면역요법 등이 있으며, 암의 분자적인 메커니즘에 관한 연구가 활발히 진행되고 있지만, 현재 개발된 치료법들의 상당수가 외과적인 수술에 의존하고 있다.
지금까지는 주로 종양세포에 특이한 항원 및 이를 표적하는 항체를 이용한 치료제를 개발하여 왔다. 그러나 항체의 경우 면역반응의 우려 및 조직 내 침투의 낮은 효율성 등의 문제로 인해 심각한 부작용을 초래하고 있다. 특히 고형암 치료제의 경우 혈액암 치료제에 비해 비교적 낮은 반응율을 보여 치료에 더욱 어려움이 있는데, 그 이유 중 하나가 종양조직의 생리학적 성질 때문이다. 항체의 종양조직 내부로의 침투 및 분포를 방해하는 생리학적 요인은 4가지로 분류될 수 있으며, 이는 내피 장벽(Endothelial Barrier), 높은 종양 조직 내 유압(interstitial fluid pressure), 기질 장벽(Stromal impediment) 및 상피 장벽(Epithelial Barrier)이다.
그 중 기질 장벽(Stromal impediment)은 항체가 미세혈관으로 빠져 나와 조직으로 대류될 때 만나는 세포 외 기질 장벽(Extracellular matrix barrier)으로써 주로 콜라겐(Collagen)과 히알루로난(Hyaluronan)으로 구성되어 있는데, 그 구성에 따라 약물이 잘 분포되는 곳과 그렇지 못한 곳의 차이가 생겨 불균일한 약물 분포를 유발하게 된다. 또한, 세포 외 기질의 발현 양이 많아지면 고형암 압박(Solid stress)으로 인하여 세포 밀도가 높아지게 되어 약물 전달을 더욱 어렵게 한다.
이러한 문제를 극복하기 위해 종양 조직 세포의 사멸을 유도하여 종양 조직 내 세포밀도를 줄이는 방법 및 종양 조직의 콜라겐을 분해하는 효소(Collagenase)를 처리하여 고형암 압박을 줄이는 방법으로 약물전달 효과를 높인 사례가 있다(Eikenes et al. 2004).
이와 같이 전 세계적으로 항암제를 개발하기 위한 많은 노력을 하고 있지만, 암세포 선택적 전달, 생체 내 안정성, 약제 내성 및 부작용에 대한 문제점으로부터 자유로운 항암제는 아직까지 개발되고 있지 않다. 따라서 생체 내에서 장기간 지속될 수 있는 안정성을 확보하고, 암세포만을 타겟하여 선택적으로 제거하여 부작용을 최소화 할 수 있는 항암제 개발이 시급한 실정이다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자는 기존 항암제들이 가진 문제점인 낮은 약물 전달율, 종양막 침투성, 암세포 선택성 및 다양한 부작용 문제 등을 해결하고자, 종양혈관세포 및 종양세포에 과발현되는 뉴로필린 1에 친화력이 높은 펩타이드를 이용하여, 기존 항암제보다 암세포에 선택적이고 종양조직 침투성이 뛰어나 약물 전달률이 현저히 우수함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편을 포함하는 약물 전달용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편을 포함하는 약물 전달용 담체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편을 포함하는 생리활성물질의 종양 전달용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 약물 전달용 조성물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 약물 전달용 조성물을 포함하는 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 약물 전달용 조성물을 포함하는 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 약물 전달용 조성물을 포함하는 사료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편을 포함하는 암 진단용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편을 포함하는 신생혈관 관련 질환 진단용 조성물을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명 내용에 대하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시한 일 양태의 설명 및 실시형태는 공통된 사항에 대하여 다른 양태의 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 또한, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 더불어, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명의 일 양태는 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편을 포함하는 약물 전달용 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편을 포함하는 생리활성물질의 종양 전달용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 "종양 조직 침투성 펩타이드"는 종양에 약물과 같은 생리활성물질을 전달할 수 있는 펩타이드를 의미한다. 종양 조직 침투성 펩타이드는 종양 세포 및 조직 등에 생리활성물질을 전달하는 것일 수 있다.
본 발명의 종양 조직 침투성 펩타이드는 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 종양 조직 침투성 펩타이드 기술은 원료의 체내 흡수율을 크게 개선하고 생체이용률을 증대시키는 최첨단 바이오 기술로서, 첨단 의약품 원료에 극소량만 투입해도 효능을 충분히 발휘할 수 있는 차세대 바이오 신소재 플랫폼 기술이므로, 이를 종양 조직 침투성 의약품 및 의약외품 등의 개발에 적용할 수 있다.
본 발명은 낮은 약물 전달율, 종양막 침투성, 암세포 선택성 특성으로 인해 종양 내부로 전달되기 어려운 약물을 종양 및 조직 등을 투과하여 효율적으로 도입하는 것일 수 있으며, 기존 종양 조직 침투 펩타이드에 비해 종양 선택성 및 종양 조직 침투능이 개선된 암 또는 신생혈관 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물, 및 진단용 조성물과 이의 용도 및 종양 조직 침투성 펩타이드가 어셈블링 또는 융합방식을 통해 약물을 종양 및 조직 내로 전달하는 것일 수 있다.
일 구현 예로, 본 발명의 종양 조직 침투성 펩타이드는 종양혈관세포 및 종양세포에서 발현되는 뉴로필린 1에 친화력이 높은 펩타이드를 이용하여, 기존 항암제보다 암세포에 선택성, 종양막 침투성, 및 종양조직 침투성이 있는 것일 수 있다.
일 구현 예로, 본 발명의 종양 조직 침투성 펩타이드는 종양 선택성이 있는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구현 예로, 본 발명의 종양 조직 침투성 펩타이드는 뉴로필린 1(NRP-1)에 대한 결합능을 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 "뉴로필린 1(Neuropilin 1, NRP-1)"은 VEGF 패밀리 리간드들 및 세마포린 패밀리 리간드들과 결합하는 막투과성 당단백질로서, 정상세포에 매우 미약하게 발현되는 반면, 대부분의 종양 혈관내피세포, 고형암 세포 및 혈액종양 세포 등에 과발현되어 있다고 알려져 있다.(Bruder et al., 2004; Loser et al., 2005). 또한, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3의 공수용체로 작용하여 다양한 VEGF 리간드와 결합함으로써, 종양조직에서 신생혈관생성(angiogenesis), 세포 생존, 이동&부착(migration & adhesion) 및 침윤(invasion) 등에 관여한다고 알려져 있으며, 최근에는 뉴로필린1이 VEGF165A에 의해 단독으로 혈관 투과성을 활성화시킬 수 있다는 보고가 있지만, 이에 대한 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았다(Lise Roth et al. 2016).
본 발명에서 "유도체"는 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드의 유도체를 의미하며, 구체적으로 서열번호 5 내지 서열번호 8의 아미노산 서열에서 일부 작용기가 부가되거나, 일부 아미노산 서열이 결실, 변형, 치환, 또는 부가된 아미노산 서열을 갖는 펩타이드일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적으로, 본 발명에서의 유도체는 서열번호 1 내지 서열번호 4로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 본 발명의 서열번호 5 내지 서열번호 8의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드 및 이의 유도체는 하기 화학식 1과 같은 서열을 가지면서, 종양 조직 침투성을 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
[화학식 1]
[X1 - X2 - Lys - Phe - X3 - X4 - Ile - Leu - X5 - Tyr - Leu - X6]
상기 화학식 1에서 X1 내지 X6은 염기성 아미노산에서 선택될 수 있고, 아르기닌, 라이신, 루이신 및 페닐알라닌에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드 및 이의 유도체는 상기 화학식 1의 서열을 갖는 것일 수 있고, 본 발명의 유도체는 서열번호 1 내지 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
서열번호 1: H2N-[Lys-Lys-Leu-Phe-Lys-Lys-Ile-Leu-Lys-Tyr-Leu-Lys]-CO2H,
서열번호 2: H2N-[Arg-Arg-Leu-Phe-Arg-Arg-Ile-Leu-Arg-Tyr-Leu-Arg]-CO2H,
서열번호 3: H2N-[Arg-Phe-Leu-Phe-Arg-Leu-Ile-Leu-Arg-Tyr-Leu-Arg]-CO2H,
서열번호 4: H2N-[Arg-Arg-Leu-Phe-Arg-Leu-Ile-Leu-Arg-Tyr-Leu-Phe]-CO2H,
서열번호 5: H2N-[Arg-Lys-Leu-Phe-Lys-Arg-Ile-Leu-Arg-Tyr-Leu-Lys]-CO2H,
서열번호 6: H2N-[Lys-Arg-Leu-Phe-Arg-Lys-Ile-Leu-Lys-Tyr-Leu-Arg]-CO2H,
서열번호 7: H2N-[Lys-Arg-Leu-Phe-Lys-Arg-Ile-Leu-Arg-Tyr-Leu-Lys]-CO2H, 및
서열번호 8: H2N-[Arg-Lys-Leu-Phe-Arg-Lys-Ile-Leu-Lys-Tyr-Leu-Arg]-CO2H
구체적으로, 상기 유도체는 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드의 N-말단으로부터 1번째, 2번째, 5번째, 6번째, 9번째, 및 12번째 위치로 구성되는 군에서 선택된 어느 하나의 위치에 상응하는 아미노산이 다른 염기성 아미노산으로 치환된 것일 수 있다.
아미노산 치환은 일반적으로 잔기의 극성, 전하, 용해도, 소수성, 친수성 및/또는 양친매성(amphipathic nature) 성질에 근거하여 발생할 수 있다. 구체적으로, 전하를 띠는 곁사슬(electrically charged amino acid)을 갖는 아미노산 중 양으로 하전된(염기성) 아미노산은 아르기닌(Arginine; R), 라이신(Lysine; K), 및 히스티딘(Histidine; H)을, 음으로 하전된(산성) 아미노산은 글루탐산(Glutamate; E) 및 아르파르트산(Aspartate; D)을 포함하고; 전하를 띠지 않는 곁사슬(uncharged amino acid)을 갖는 아미노산 중 비극성 아미노산(nonpolar amino acid)은 글라이신(Glycine; G), 알라닌(Alanine; A), 발린(Valine; V), 류신(Leucine, L), 이소류신(Isoleucine; I), 메티오닌(Methionine; M), 페닐알라닌(Phenylalanine; F), 트립토판(Tryptophan; W) 및 프롤린(Proline; P)을 포함하고, 극성(polar) 또는 친수성(hydrophilic) 아미노산은 세린(Serine; S), 트레오닌(Threonine; T), 시스테인(Cysteine; C), 티로신(Tyrosine; Y), 아스파라긴(Asparagine; N) 및 글루타민(Glutamine; Q)을 포함하고, 상기 비극성 아미노산 중 방향족 아미노산은 페닐알라닌, 트립토판 및 티로신을 포함한다.
본 발명에서 '다른 염기성 아미노산으로 치환'은 치환 전의 아미노산과 다른 염기성 아미노산으로의 치환이면 제한되지 않는다. 즉, 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드의 N-말단으로부터 1번째, 2번째, 5번째, 6번째, 9번째, 및 12번째 위치로 구성되는 군에서 선택된 어느 하나의 위치에 존재하는 치환 전 아미노산에서 다른 염기성 아미노산으로 치환된 것일 수 있으며, 구체적으로 상기 X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6위치로 구성되는 군에서 선택된 어느 하나의 위치에 존재하는 아미노산이 다른 염기성 아미노산으로 치환된 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 염기성 아미노산은 히스티딘, 라이신, 및 아르기닌에서 선택되는 것일 수 있고, 라이신 또는 아르기닌일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 목적상, 상기 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드의 유도체는 서열번호 1 내지 서열번호 4로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 "단편"은 특정 서열을 갖는 펩타이드의 일부 서열을 의미한다. 본 발명의 단편은 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드 또는 이의 유도체의 일부 서열일 수 있으며, 상기 종양 조직 침투성 펩타이드 또는 이의 유도체와 마찬가지로 종양 조직 침투성을 갖는 것일 수 있다.
서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편은 천연물 유래일 수 있으나, 이에 제한되지 않으며 상기 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편과 동일한 활성을 갖는 서열은 제한 없이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 종양 조직 침투성 펩타이드는 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편으로 기재하였으나, 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편의 아미노산 서열 앞뒤로의 무의미한 서열 추가 또는 종양 조직 침투성 펩타이드로서 동일한 기능을 유지하게 하는 잠재성 변이를 제외하는 것이 아니며, 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편과 서로 동일 또는 상응하는 활성을 가지는 경우라면 본 발명의 종양 조직 침투성 펩타이드에 해당됨은 당업자에게 자명할 수 있다. 구체적인 예를 들어, 본 발명의 종양 조직 침투성 펩타이드는 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 이의 단편, 또는 이와 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상의 상동성 또는 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드일 수 있다.
본 발명에서 '특정 서열번호로 기재된 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드','특정 서열번호로 기재된 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드' 또는 '특정 서열번호로 기재된 아미노산 서열을 갖는 펩타이드'라고 기재되어 있더라도, 해당 서열번호의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드와 동일 혹은 상응하는 활성을 가지는 경우라면, 일부 서열이 결실, 변형, 치환, 보존적 치환 또는 부가된 아미노산 서열을 갖는 펩타이드도 본 발명에서 사용될 수 있음은 자명하다. 예를 들어, 상기 아미노산 서열 N-말단 그리고/또는 C-말단에 펩타이드의 기능을 변경하지 않는 서열 추가, 자연적으로 발생할 수 있는 돌연변이, 이의 잠재성 돌연변이 (silent mutation) 또는 보존적 치환을 가지는 경우이다.
상기 "보존적 치환(conservative substitution)"은 한 아미노산을 유사한 구조적 및/또는 화학적 성질을 갖는 또 다른 아미노산으로 치환시키는 것을 의미한다. 이러한 아미노산 치환은 일반적으로 잔기의 극성, 전하, 용해도, 소수성, 친수성 및/또는 양친매성(amphipathic nature)에서의 유사성에 근거하여 발생할 수 있다. 통상적으로, 보존적 치환은 펩타이드의 활성에 거의 영향을 미치지 않거나 또는 영향을 미치지 않을 수 있다.
본 발명의 펩타이드는 고체상에 일정하게 결합된 아미노산 골격에 하나 이상의 아미노산 또는 적합하게 보호된 아미노산을 연속적으로 아미드 결합을 형성하는 방식으로 제조할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 상기 펩타이드는 안정성을 크게 저하시키지 않는 범위에서 다른 아미노산의 삽입, 치환, 삭제가 가능하며, 이 또한 본 발명의 범주에 속한다.
또한, 본 발명의 종양 조직 침투성 펩타이드는 세포내 이동을 촉진하는 공지된 세포 투과성 펩타이드(cell permeable peptide)를 추가로 C-말단 또는 N-말단에 결합한 형태로서 제조될 수도 있다. 예를 들면, 상기 공지된 세포 투과성 펩타이드에는 TAT 펩타이드(Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Tyr-Arg-Arg-Arg) 및 Tat-PTD 펩타이드(Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg: Tat PTD)일 수 있으나, 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니며, 당업계에 공지된 세포 투과성 펩타이드가 본 발명의 활성을 저해하지 않는 범위 내의 것이라면 어느 것이라도 사용 가능하다.
본 발명의 펩타이드 및 화합물들은 금속착화합물 형태로 제조할 수도 있으며, 상기 금속은 구리, 마그네슘, 칼슘, 철, 아연, 니켈, 은, 게르마늄, 및, 갈리움에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 구리를 사용하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
한편, 본 발명의 펩타이드는 염의 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명에 사용 가능한 염의 형태는 화합물의 최종분리 및 정제 동안 또는 아미노기를 적절한 산과 반응시키는 것에 의해 만들어지는 것일 수 있다. 예를 들면, 산 부가염으로 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 하이드로 클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, 파라-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트일수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 산 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산일 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 바람직하게는 본 발명의 펩타이드는 트리플로로아세테이트 염 또는 아세테이트 염 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함되는 펩타이드 제조를 위해 이용되는 아미노산의 아미노기 또는 카복실기는 적합한 보호기에 의해 보호될 수 있다. 보호된 아미노산은 고체 지지체에 부착되거나 아미드 결합을 형성하기에 적합한 조건하에서 다음의 아미노산을 첨가함으로써 용액 중에서 반응이 이루어질 수 있다. 또한, 보호기는 적합한 보호기로 보호된 아미노산을 첨가하기 이전에 완전히 제거될 수 있다. 모든 아미노산이 목적하는 바에 따라 연결된 후, 유리된 잔류 보호기 및 유리된 고형 지지체로부터 연속적으로 또는 동시에 분리하여 최종 목적하는 펩타이드를 얻을 수 있다.
본 발명의 펩타이드 화합물을 제조하기 위한 가장 바람직한 합성 방법으로는 고체상 폴리머 지체를 이용하여 합성하는 고체상 펩타이드 합성방법을 이용할 수 있으며, 상기 방법을 통해 제조된 펩타이드의 α-아미노기는 산 또는 염기 민감성 작용기에 의해 보호될 수 있다. 이 때의 아미노산의 보호기는 펩타이드 축합반응 조건에서 안정한 성질을 가져야만 하고, 연장되는 펩타이드 사슬의 파괴 없이 또는 거기에 함유된 임의의 키랄 센터의 라세미체화 없이 용이하게 제거 가능한 성질을 가져야만 한다. 따라서, 적합한 보호기들로는 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), t-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 비페닐이소프로필-옥시카보닐, t-아밀옥시카보닐,이소보르닐옥시카보닐, (α,α)-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, O-니트로페닐설페닐, 2-시아노-t-부틸옥시카보닐 등일 수 있으며, 이러한 목적으로 당업계에 알려진 적합한 다른 보호기들 또한 본 발명의 범위 내에서 사용 가능하다.
본 발명의 펩타이드 합성에서 사용된 아미노산의 가장 바람직한 보호기로는 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc)보호기가 사용할 수 있다.
특히, 본 발명의 펩타이드 합성에서 사용되는 아미노산 잔기의 보호기로는 N-메틸글루타민산의 경우, t-부틸(t-Bu)이고; 라이신의 경우, t-부톡시카보닐(Boc)이고; 세린의 경우, 7t-부틸(t-Bu)이고; 트레오닌 및 알로트레오닌의 경우, t-부틸(t-Bu)이고; 시스테인의 경우, 트리틸(Trt)인 것이 바람직하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
고체상 펩타이드 합성 방법에서, C-말단 아미노산은 적합한 고형 지지체 또는 수지에 부착될 수 있다. 상기 합성을 위해 유용한 적합한 고형 지지체로는 단계적 축합-탈보호 반응의 시약 및 반응 조건에 불활성이고 사용되는 매질에 불용성인 물질이 바람직하며, 예를 들면, 2-클로로트리틸 클로라이드 수지(2-chlorotrityl chloride resin), 링크 아미드(rink amid) 또는 링크 아미드 4-메틸벤질히드릴아민 수지(rink amid MBHA resin)일 수 있다.
특히, C-말단 펩타이드에 대해 바람직한 고형 지지체는 Novabiochem Corporation으로부터 시판되는 2-클로로트리틸 클로라이드, 링크 아미드(rink amid) 또는 링크 아미드 4-메틸벤질히드릴아민 수지(rink amid MBHA resin)일 수 있다.
C-말단 아미드(amide)는 디클로로메탄, N-메틸피리돈(NMP) 또는 DMF와 같은 용매 중에서 10℃내지 50℃의 온도에서, 바람직하게는 30℃의 온도조건에서, 1 내지 24시간 동안 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), N-메틸모르폴린(NMM), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄-헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀클로라이드(BOPCI)의 존재 또는 부재하에서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), N,N'-디이소프로필카보디이미(DIC), [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루로포스페이트](HATU) 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU)에 카르복실산을 활성화시켜 축합을 통해 수지 또는 고체상 지지체에 축합(결합, 커플링)될 수 있다.
고형 지지체가 링크 아미드 4-메틸벤질히드릴아민 수지인 경우, 바람직한 보호기로서 Fmoc 작용기는 C-말단 아미노산으로 축합하기 전에 2급 아민 용액, 바람직하게는 20%의 피페리딘 DMF 용액을 과량 사용하여 절단한다. 상기 탈보호된 4-(2',4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)페녹시아세트아미도에틸 수지에 목적하는 아미노산을 축합시키는데 사용되는 바람직한 시약들로는 적합하게 보호된 아미노산에 대하여 DMF 용매 중에서 N-메틸모르폴린(NMM), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트](HATU), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC)와 같은 축합 반응 시약들이다.
본 발명에서 수행되는 연속적인 아미노산의 축합은 관련 기술 분야에서 널리 알려져 있는 자동 펩타이드 합성기를 이용하거나 또는 수동으로 직접 수행할 수 있다. 바람직한 합성 반응의 조건으로는 Fmoc 그룹으로 보호된 α-아미노산을 2급 아민 용액, 바람직하게 피페리딘으로 처리하여 탈보호시킨 후, 충분히 과량의 용매로 세척하고 축합을 원하는 또 다른 각각의 보호된 아미노산을 이어서 3~7배 몰 과량 첨가하여, 바람직하게는 DMF 용매 중에서 반응을 수행할 수 있다.
본 발명의 고체상 수지를 이용한 펩타이드의 합성 마지막 단계에서는 펩타이드를 연속적으로 또는 1회 조작으로 수지로부터 얻고자 하는 펩타이드를 제거하고 각각 아미노산의 잔기를 보호하고 있는 보호 그룹들을 탈보호시킬 수 있다. 수지로부터 펩타이드의 제거 및 잔기에 존재하는 보호기들의 탈보호 조건으로는 일반적으로 수지-펩타이드 간의 결합을 절단하는 절단 시약 칵테일, 예를 들어, 트리플루오로아세트산(TFA), 트리이소프로필실란(TIS), 티오아니졸, 물 또는 에탄디티올(EDT)등으로 구성된 디클로로메탄 혼합 칵테일 용액을 처리하여 얻을 수 있다. 이렇게 얻어진 혼합 용액은 냉장 보관된 디에틸에테르 용매를 과량 처리하므로써 침전물을 생성시킬 수 있다. 이상과 같이 얻어진 침전물을 원심분리시켜 완전히 침전시키고 과량의 트리플루오로아세트산, 트리이소프로필실란, 티오아니졸, 물 및 에탄디티올 등을 일차 제거하고 이상의 절차를 2회 이상 반복하여 고형화시킨 침전물을 얻을 수 있다. 이 때, 완전히 탈보호된 펩타이드 염은 물과 아세트나이트릴 용매로 구성된 혼합 용매 및 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 분리 정제할 수 있다. 분리 정제된 펩타이드 용액은 동결건조를 이용하여 완전히 농축 건조함으로써 고형의 펩타이드를 얻을 수 있다.
본 발명은 약물 전달용 조성물 및 생리활성물질의 종양 전달용 조성물을 제공한다.
본 발명의 약물 전달용 조성물은 약물의 종양 전달용일 수 있다.
본 발명의 종양 전달용 조성물은 생리활성물질을 종양 내로 침투시키는 것일 수 있다.
본 발명에서 "생리활성물질"은 생체 내에서 생리작용을 가지는 물질을 총칭하는 개념이다. 상기 생리활성물질 및 약물은 친수성, 소수성, 또는 난용성일 수 있고, 천연물, 화합물(chemical compound), 단백질, 펩티드, 아미노산, 핵산, 지질, 리포좀, 및 폴리머 등 생리작용을 가질 수 있다면 제한 없이 포함된다. 또한, 본 발명의 생리활성물질 및 약물은 하나의 물질 단독으로 사용될 수 있고, 다른 생리활성물질 또는 약물과의 조합, 담체와의 조합, 및 공지된 종양 조직 침투성 펩타이드와의 조합된 형태 등 제한되지 않고 포함할 수 있다.
본 발명에서 "약물"은 종양에 적용되어 개체에 유리한 작용을 가질 수 있는 물질을 총칭하는 개념이다. 약물은 생리활성물질에 포함되는 것일 수 있다.
일 구현 예로, 상기 약물은 종양 억제용 약물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구현 예로, 상기 생리활성물질 또는 약물은 독소루비신, 젬시타빈(gemcitabine), 탁솔(taxol), 및 알부민으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 서열번호 5 내지 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편은 약물 또는 생리활성물질과 직접 또는 간접적으로 연결된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구현 예로, 본 발명의 서열번호 5 내지 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편과 약물 또는 생리활성물질은 분리되거나 융합될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
서열번호 5 내지 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편과 약물 또는 생리활성물질은 상호간에 직접 연결되거나 링커를 통해 연결되거나 또는 다른 단백질 모이어티(moiety)를 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 연결 방식은 연결되는 서열번호 5 내지 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편과 약물 또는 생리활성물질의 구조나 활성을 변경시키지 않는 한 당업계에서 수행되는 방법을 제한 없이 이용할 수 있다. 상기 링커는 1 내지 20개 아미노산으로 구성된 펩타이드성 링커 또는 비펩타이드성 링커일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구현 예로, 본 발명의 서열번호 5 내지 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편은 약물 또는 생리활성물질과 비공유 결합(예를 들어, 이온결합, 수소결합, 반데르발스 결합 등)으로 연결되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구현 예로, 본 발명의 서열번호 5 내지 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편은 약물 또는 생리활성물질에 연결(예를 틀어, 공유결합)되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편과 약물은 상호간에 직접 연결되거나 링커를 통해 연결되거나 또는 다른 단백질 모이어티(moiety)를 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구현 예로, 상기 종양 조직 침투성 펩타이드는 약물 또는 생리활성물질과 자가조립(self-assembling) 또는 자가-융합(self-fusion)하는 것일 수 있다.
일 구현 예로, 상기 종양 조직 침투성 펩타이드는 한 분자 이상이 약물 또는 생리활성물질을 둘러싸거나, 융합하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약물 전달용 조성물은 필요할 경우 담체, 부형제, 희석제, 항산화제, 및/또는 완충액 등 부가적으로 더 포함하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구현 예로, 상기 담체는 리포좀(lyposome)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 리포좀은 수용액에서 인지질 이중층이 형성하는 속이 빈 구조를 의미한다. 상기 리포좀은 속이 빈 구조 내에 약물을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편을 포함하는 약물 전달용 담체를 제공한다.
상기 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열, 종양 조직 침투성 펩타이드, 유도체, 단편, 및 약물 등은 전술한 바와 같다.
본 발명에서 "담체"는 조성물을 예로 들 수 있는 임의의 물질 또는 성분을 담지할 수 있는 것을 의미하며, 담지체, 함침재제, 또는 매개체 등과 혼용될 수 있다. 또한, 상기 담체의 예인 조성물은 손, 퍼프, 팁, 브러쉬 등의 도포 수단을 통해 피부에 도포 및 전달하거나, 개체에 주사하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 본 발명의 약물 전달용 조성물 또는 생리활성물질의 종양 전달용 조성물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열, 종양 조직 침투성 펩타이드, 유도체, 단편은 전술한 바와 같다.
본 발명의 약학적 조성물은, 서열번호 5 내지 서열번호 8의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편을 포함하는 것에 더하여, 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 질병을 방지하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 질병의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
상기 질병은 암일 수 있다.
본 발명에서, 상기 "약학적으로 허용 가능"하다는 것은, 이를 투여 시 생물체를 자극하지 않으면서, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는, 약학 분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 것을 의미한다. 본 발명의 상기 약학적 조성물은, 담체와 함께 제제화되어, 식품, 의약품, 사료 첨가제, 음용수 첨가제 등으로 활용될 수 있다.
상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 말토 덱스트린, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 필요한 경우, 부형제, 희석제, 항산화제, 완충액 또는 정균제 등 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제 들을 첨가하여 사용할 수 있으며, 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면 활성제, 결합제 또는 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양의 약물을 포함할 수 있다. 본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 구체적으로는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg의 양, 더욱 구체적으로는 0.1 내지 50 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물은 매일 투여 또는 간헐적으로 투여할 수 있고, 1일당 투여 횟수는 1회 또는 2~3회로 나누어 투여하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 단독으로, 또는 다른 약물 치료와 병용하여 사용할 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상세하게는, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 주사제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 피부 외용제의 비제한적인 예로는, 에어로졸제, 스프레이제, 세정제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있으며, 피부 외용제로 기능할 수 있다면 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 상기 약학적 조성물을 피부 외용제용으로 제제화하기 위하여, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제, 외용제 등을 사용할 수 있으며, 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 에스테르 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한, 보다 구체적으로 본 발명의 상기 약학적 조성물을 제제화하는 경우, 본 발명의 약학적 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플(ampoule) 등의 단위로 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 약학적 조성물을 에어로졸제로 제제화하는 경우, 수분산 된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 상기 약학적 조성물을 연고, 크림 등으로 제제화하는 경우에는, 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등을 담체로 사용하여 제제화할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 피부 외용제용으로 제제화될 수 있으며, 보다 바람직하게는 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 및 카타플라스마제로 이루어진 군에서 선택되는 제형을 가질 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 약학적 조성물의 약학적 유효량은 상기 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 상기 약학 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 본 발명의 상기 약학적 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 투여는 외용제로서의 투여일 수 있으며, 본 발명의 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은, 1일 1 mg/kg 내지 1,OOO mg/kg일 수 있다.
본 발명에서 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 조성물의 투여 경로는 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 구체적으로, 비경구 투여 시 비강 투여, 피부 외용 또는 복강 내 주사, 직장 내 주사, 피하주사, 정맥 내 주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 등의 주입방식을 선택할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물의 투여 경로 및 투여 방식은 각각 독립적일 수 있으며, 그 방식에 있어 특별히 제한되지 아니하며, 목적하는 해당 부위에 상기 약학적 조성물이 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. 상기 약학적 조성물은 주사제 또는 피부 외용제의 방식으로 투여할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 정맥 주사, 근육 주사, 도포, 또는 분무방식으로 투여될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일 구현 예로, 본 발명의 약학적 조성물은 약물을 더 포함할 수 있으며, 상기 약물은 종양 억제용 약물(항암제)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구현 예로, 본 발명의 약학적 조성물은 암 또는 신생혈관 관련 질환 예방 또는 치료용일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 "암"은 조절되지 않은 증식, 불멸성, 전이 잠재성, 신속한 성장 및 증식 속도, 및 당해 분야에 공지된 특징적인 형태학적 특성과 같은 암-유발 세포의 특징을 지니는 세포의 존재를 말한다. 상기 암은 "종양"과 동일한 의미로 사용될 수 있다. 상기 암은 고형암일 수 있고, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 소세포폐암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 췌장암, 담낭암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 간암, 침샘암,
등일 수 있으며, 더욱 구체적으로 췌장암, 담낭암, 신장암, 대장암, 폐암, 간암, 피부암, 유방암, 방광암, 및 위암으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 암은 악성 암 뿐만 아니라 전-악성 암도 포함할 수 있다.
특히 고형암 치료제의 경우 혈액암 치료제에 비해 비교적 낮은 반응율을 보여 치료에 더욱 어려움이 있는데, 그 이유 중 하나가 종양조직의 생리학적 성질 때문이다. 항체의 종양조직 내부로의 침투 및 분포를 방해하는 생리학적 요인은 4가지로 분류될 수 있으며, 이는 내피 장벽(Endothelial Barrier), 높은 종양 조직 내 유압(interstitial fluid pressure), 기질 장벽(Stromal impediment) 및 상피 장벽(Epithelial Barrier)이다.
그 중 기질 장벽(Stromal impediment)은 항체가 미세혈관으로 빠져 나와 조직으로 대류될 때 만나는 세포 외 기질 장벽(Extracellular matrix barrier)으로써 주로 콜라겐(Collagen)과 히알루로난(Hyaluronan)으로 구성되어 있는데, 그 구성에 따라 약물이 잘 분포되는 곳과 그렇지 못한 곳의 차이가 생겨 불균일한 약물 분포를 유발하게 된다. 또한, 세포 외 기질의 발현 양이 많아지면 고형암 압박(Solid stress)으로 인하여 세포 밀도가 높아지게 되어 약물 전달을 더욱 어렵게 한다. 반면, 본 발명의 약물 전달용 조성물 및 생리활성물질의 종양 전달용 조성물은 고형암에도 약물 또는 생리활성물질을 전달하는 것일 수 있다.
본 발명에서 신생혈관 관련 질환은 당뇨병성 망막증, 황반변성, 노인성 황반변성, 미숙아 망막증, 각막이식 거부, 신생 혈관성 녹내장 및 후수정체 섬유증식증, 유행성 각결막염, 비타민 A 결핍, 콘택트 렌즈 과도착용, 아토피성 각막염, 상각막윤부 각막염, 익상편 건선 각막염, 쇼그렌 증후군, 홍반성 여드름, 플릭텐성 각결막염, 매독, 마이코박테리아 감염, 지방 변성증, 화학적 화상, 세균성 궤양, 진균성 궤양, 허피스 단순포진 감염, 대상포진감염, 원충 감염, 카포시 육종, 무렌 궤양, 테리엔 변연성 각막변성증주변성 각질용해증, 정신적 외상, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반, 다발성 동맥염, 베게너 유육종증, 공막염, 스티브 존슨병, 주변반흔성 방사상 각막절개술 및 각막 이식 거부 군으로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 약물 전달용 조성물 또는 생리활성물질의 종양 전달용 조성물을 포함하는 식품 조성물을 제공한다.
상기 약물 전달용 조성물, 생리활성물질, 종양 전달용 조성물 등은 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어 "식품"은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합체, 건강 기능 식품 및 건강 식품 등이 있으며, 통상적인 의미의 식품을 모두 포함한다.
상기 건강기능(성) 식품(functional food)이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 식품은 보조제로 섭취가 가능하다.
상기 건강 식품(health food)은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)는 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강 기능 식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다.
구체적으로, 상기 건강 기능 식품은 본 발명의 조성물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다.
본 발명의 식품 조성물은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 높은 질병 예방 또는 개선 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.
상기 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 식품 조성물은 식품 또는 음료에 대하여 50 중량부 이하, 구체적으로 20 중량부 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 함량을 포함할 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물의 일 예로 건강음료 조성물으로 사용될 수 있으며, 이 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 구체적으로는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
상기 외에 건강음료 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 식품 조성물은 다양한 중량%로 포함할 수 있으나, 구체적으로 식품 조성물의 총중량 대비 0.00001 내지 100 중량% 또는 0.01 내지 80 중량%로 포함할 수 있다.
일 구현 예로, 상기 식품 조성물은 암 또는 신생혈관 관련 질환 예방 또는 개선용일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 예방은 전술한 바와 같다.
본 발명에서 "개선"은 본 발명 조성물의 투여로 질병이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 약물 전달용 조성물 또는 생리활성물질의 종양 전달용 조성물을 포함하는 사료 조성물을 제공한다.
상기 사료 조성물에는 상기 약물 전달용 조성물 또는 생리활성물질의 종양 전달용 조성물 외에도 사료용으로 허용되는 공지의 담체, 안정화제, 또는 첨가제가 포함될 수 있다. 예를 들어, 품질 저하를 방지하기 위하여 첨가하는 결착제, 유화제, 보존제 등이 있고, 효용 증대를 위하여 사료에 첨가하는 아미노산제, 비타민제, 효소제, 향미제, 비단백질태질소화합물, 규산염제, 완충제, 추출제, 올리고당 등이 있다. 그 외에도 사료 혼합제 등을 추가로 포함할 수 있으며 이에 한정된 것은 아니다. 상기 사료 조성물은 필요에 따라 비타민, 아미노산류, 미네랄 등의 각종 양분, 항산화제 및 기타의 첨가제 등을 포함할 수도 있으며, 그 형상으로서는 분체, 과립, 펠릿, 현탁액 등의 적당한 상태일 수 있다. 본 발명의 사료 조성물은 단위 동물에 대하여 단독으로 또는 사료에 혼합하여 공급할 수 있다. 본 발명의 사료는 특별히 한정되는 것은 아니고, 분말 사료, 고형 사료, 건사료, 습식사료, 모이스트 펠릿 사료, 드라이 펠릿 사료, EP(Extruder Pellet) 사료, 날먹이 등 어떠한 사료라도 무방하다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 본 발명의 약물 전달용 조성물 또는 생리활성물질의 종양 전달용 조성물을 포함하는 의약외품 조성물을 제공한다.
상기 약물 전달용 조성물, 생리활성물질, 및 종양 전달용 조성물 등은 전술한 바와 같다.
본 발명에서 "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 개선, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 물품들 중 의약품보다 작용이 경미한 물품들을 의미하는 것으로, 예를 들어 약사법에 따르면 의약외품이란 의약품의 용도로 사용되는 물품을 제외한 것으로, 사람ㆍ동물의 질병 치료나 예방에 쓰이는 제품, 인체에 대한 작용이 경미하거나 직접 작용하지 않는 제품 등이 포함된다.
본 발명의 상기 의약외품 조성물은 바디 클렌저, 폼, 비누, 마스크, 연고제, 크림, 로션, 에센스 및 스프레이로 이루어진 군에서 선택되는 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 의약외품 조성물에서, 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편은 전체 조성물 중 0.01 중량% 내지 100.0 중량%, 0.1 중량% 내지 10 중량%로 함유될 수 있다.
일 구현 예로, 상기 의약외품 조성물은 암 또는 신생혈관 관련 질환 예방 또는 개선용일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 예방 및 개선은 전술한 바와 같다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편을 포함하는 암 또는 신생혈관 관련 질환 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명의 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편은 암을 선택성이 있으므로 상기 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편을 검출할 수 있는 수단을 포함할 수 있으며, 그 예로 상기 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편은 발광단백질과 연결된 것일 수 있다. 상기 발광단백질은 광을 검출할 수 있는 기기에 의해 검출 될 수 있는 파장의 빛을 발하는 것이면 종류가 제한되지 않는다. 상기 발광단백질은 녹색형광단백질, 적색형광단백질, 청색형광단백질, 황색형광단백질, 근적외광형광단백질, 또는 원핵 또는 진핵생물 유래의 루시퍼라제 일 수 있다. 상기 루시퍼라제는 박테리아 유래의 루시퍼라제 또는 반딧불(Photinus pyralis) 루시퍼라제, 바다팬지(Renilla) 루시퍼라제, 메트리디아(Metridia) 루시퍼라제일 수 있다.
본 발명에서 용어 "진단"이란, 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 과정을 의미한다. 본 발명에 있어서, 상기 진단은 암 또는 신생혈관 관련 질환의 진행 또는 발병 여부를 확인하는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명의 진단용 조성물은 암 또는 신생혈관 관련 질환의 발병 여부를 확인하고자 하는 개체에 투여하고 개체의 특정 위치(조직)에서 상기 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편의 존재 수준을 측정하여 상기 위치(조직)에서의 암 발병 여부를 판별하는데 이용될 수 있으나, 본 발명의 진단용 조성물을 이용하여 암 또는 신생혈관 관련 질환을 진단할 수 있는 한 본 발명의 범주에 포함되는 것은 자명하다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 약학적 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 또는 신생혈관 관련 질환 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물, 암, 예방, 치료, 및 투여 등은 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어 "개체"는 암 또는 신생혈관 관련 질환 예방 또는 치료가 필요하거나 필요할 가능성이 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 개, 고양이, 소, 말, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 구체적으로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
본 발명의 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체 또는 이의 단편은 어셈블링 또는 융합방식을 통하여 약물을 종양 또는 조직 깊이 효과적으로 전달함으로써 우수한 종양 선택성뿐만 아니라 우수한 종양 및 조직 침투활성을 나타내어 생리활성을 극대화하므로, 상기 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체 또는 이의 단편은 종양 및 조직을 표적으로 하는 약학적 조성물의 유효성분으로 널리 활용될 수 있다.
도 1은 공지 펩타이드와 대비하여 서열번호 1 내지 8의 펩타이드의 생리활성물질에 대한 항암 효과를 비교 분석하기 위해 MTT assay로 암세포 사멸 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 종양 조직 침투성 펩타이드의 NRP-1에 대한 결합능을 확인하기 위해 saturation ELISA binding assay로 분석한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 in vivo 항암 실험을 통한 본 발명의 종양 조직 침투성 펩타이드의 생리활성물질에 대한 항암 효능 향상 효과를 분석한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 종양 조직 침투성 펩타이드의 생리활성물질에 대한 종양 조직 침투능 향상 효과를 분석한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 종양 조직 침투성 펩타이드의 다양한 형태의 생리활성물질에 대한 종양 조직 침투능 향상 효과를 분석한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명의 종양 조직 침투성 펩타이드의 NRP-1과 VEGF 165의 결합능 억제 효과를 분석한 결과를 나타낸 도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 종양 조직 침투성 펩타이드의 제조
종양 조직 침투성 펩타이드의 기능을 확인하기 위해, 서열번호 5 내지 서열번호 8 및 이의 유도체 펩타이드를 제조하였다.
1-1: 서열번호 1의 펩타이드 합성
Novabiochem corporation으로부터 구입한 2-chlorotrityl chloride resin(1.4 mmol/g 로딩된 수지)을 71.4㎎(0.10mmol) 측량하여, 수지를 7.5 ㎖의 메틸클로라이드(methylchloride)로 용매화시키고 5분간 반응시킨 다음 메틸클로라이드를 제거하였다.
이후, Fmoc-Lys(Boc)-OH(281.1㎎, 0.60mmol)를 7.5 ㎖의 MC 용매에 완전히 녹인 다음, N,N'-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 0.21㎖, 1.2mmol를 넣고 수지에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반(shaking)한 후, 10㎖의 DMF 용매로 4회 세척하였다.
그 다음, 20%(w/v) 피페리딘(piperidine) DMF 용액을 7.5 ㎖ 첨가하고 15분간 교반(shaking)하여, 전술한 수지에 첨가되었던 물질에서 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(9-fluorenylmethyloxycarbonyl; Fmoc) 보호기를 완전히 제거하고 10 ㎖의 DMF 용매를 이용하여 4회 세척하였다 (10 ㎖씩 4회 세척). 이 단계에서 Fmoc 보호기의 탈보호 반응 여부를 Kaiser test[E. Kaiser et al. Anal.Biochem., 1970, 34(2), 595~598.]를 실시하여 확인하였다.
한편, Fmoc-Leu-OH(212.0 ㎎, 0.60 mmol)와 헥사플로오로포스페이트 벤조트리아졸 테트라메틸우로늄 (hexafluorophosphate benzotriazole tetramethyluronium; HBTU) (227.6 ㎎, 0.60 mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸(hydroxybenzotriazole; HOBt) (81.0 ㎎, 0.6 mmol)를 7.5 ml DMF 용매에 완전히 녹인 후 DIPEA(0.21 ㎖, 1.2 mmol)를 넣고 전술한 수지에 첨가하였다. 반응액을 상온에서 3시간 동안 교반(shaking)한 후, 10 ㎖씩 DMF용매로 4회 세척하였다. 이 단계에서 Kaiser test를 실시하여 반응종결을 확인 하였다.
다음으로는 아래와 동일한 합성 주기에 따라 연속적으로 펩타이드를 축합(커플링) 시켰다.
(1) DMF 용매(10 ㎖)로 4회 세척;
(2) 20%(w/v) 피페리딘 DMF 용액(7.5 ㎖)을 사용하여 15분간 탈보호;
(3) DMF 용매(10㎖)로 4회 세척;
(4) Fmoc-아미노산, HBTU, HOBt, DIPEA 첨가;
(5) HBTU, HOBt, DIPEA 축합 시약을 첨가하여 아미노산 활성화 및 3시간 축합;
(6) DMF 용매(10 ㎖)로 4회 세척;
상기 (1) 내지 (6)은 계속 반복하였으며, 이 때, Fmoc-Leu-OH 이후의 Fmoc으로 보호된 아미노산(0.60mmol)은 다음에 기술된 순서로 수지 반응용기에 첨가하여 축합시켰다.
(i) Fmoc-Tyr(tBu)-OH ;
(ii) Fmoc-Lys(Boc)-OH ;
(iii) Fmoc-Leu-OH ;
(iv) Fmoc-Ile-OH ;
(v) Fmoc-Lys(Boc)-OH ;
(vi) Fmoc-Lys(Boc)-OH ;
(vii) Fmoc-Phe-OH ;
(viii) Fmoc-Leu-OH ;
(ix) Fmoc-Lys(Boc)-OH ;
(x) Fmoc-Lys(Boc)-OH ;
Fmoc-Lys(Boc)-OH 축합 후의 (6) 이후에는, 마지막으로, 20% 피페리딘 DMF 용액(7.5㎖)으로 처리후 10 ㎖씩 DMF용매 3회, MC용매 3회, 디에틸에테르 용매 3회 세척하였다.
상기와 같은 합성 종결 즉시, 펩타이드가 축합된 수지를 3시간 동안 트리플루오로아세트산/트리이소프로필실란/물(95:2.5:2.5)의 혼합물을 사용(10 ㎖)하여, 수지로부터 펩타이드를 절단하였다. 이렇게 얻어진 혼합 용액에 냉장 보관된 디에틸에테르 용매를 100 ㎖ 처리함으로써 침전물을 생성시켰다. 얻어진 침전물을 원심 분리하여 완전히 침전시키고 트리플루오로아세트산 1차 제거하고 이상의 절차(디에틸에테르 용매를 100 ㎖ 첨가하여 침전물을 세척하고 원심분리하는 단계 - 1차 제거를 시도했던 트리플루오로아세트산을 제거하기 위한 작업)를 2회 반복하여 고형화시킨 침전물을 얻었다.
상기 침전물(펩타이드)을 C-18 칼럼을 사용하여 50분에 걸쳐 0.001% 트리플루오르아세트산을 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물 농도구배 용매 시스템을 사용하는 HPLC로 정제하였다. 순수 정제된 분획물을 동결건조시켜 백색분말형의 트리플루오로아세테이트염으로서 하기 서열번호 1의 종양투과성 펩타이드 155mg을 얻었다.
서열번호 1: H2N-[Lys-Lys-Leu-Phe-Lys-Lys-Ile-Leu-Lys-Tyr-Leu-Lys]-CO2H
MS(ESI)m/e, [M+H]+= 1550.17; (155 ㎎)
1-2: 서열번호 2 ~ 서열번호 8의 합성
상기 제조예 1-1과 동일한 제조 과정을 이용하되, Fmoc으로 보호된 아미노산의 순서를 달리하여 하기의 서열번호 2 ~ 서열번호 8의 펩타이드를 제조하였다.
서열번호 2: H2N-[Arg-Arg-Leu-Phe-Arg-Arg-Ile-Leu-Arg-Tyr-Leu-Arg]-CO2H
MS(ESI)m/e, [M+H]+= 1718.23; (171 ㎎)
서열번호 3: H2N-[Arg-Phe-Leu-Phe-Arg-Leu-Ile-Leu-Arg-Tyr-Leu-Arg]-CO2H
MS(ESI)m/e, [M+H]+= 1666.18; (166 ㎎)
서열번호 4: H2N-[Arg-Arg-Leu-Phe-Arg-Leu-Ile-Leu-Arg-Tyr-Leu-Phe]-CO2H
MS(ESI)m/e, [M+H]+= 1666.18; (166 ㎎)
서열번호 5: H2N-[Arg-Lys-Leu-Phe-Lys-Arg-Ile-Leu-Arg-Tyr-Leu-Lys]-CO2H
MS(ESI)m/e, [M+H]+= 1634.2; (153 ㎎)
서열번호 6: H2N-[Lys-Arg-Leu-Phe-Arg-Lys-Ile-Leu-Lys-Tyr-Leu-Arg]-CO2H
MS(ESI)m/e, [M+H]+= 1634.2; (143 ㎎)
서열번호 7: H2N-[Lys-Arg-Leu-Phe-Lys-Arg-Ile-Leu-Arg-Tyr-Leu-Lys]-CO2H
MS(ESI)m/e, [M+H]+= 1634.2; (132 ㎎)
서열번호 8: H2N-[Arg-Lys-Leu-Phe-Arg-Lys-Ile-Leu-Lys-Tyr-Leu-Arg]-CO2H
MS(ESI)m/e, [M+H]+= 1634.2; (172 ㎎)
실시예 1: in vitro 실험을 통한 서열번호 5 내지 서열번호 8 및 이의 유도체의 생리활성물질에 대한 항암 효능 향상 평가
본 발명의 종양 조직 침투성 펩타이드로서의 기능을 확인하기 위해, 독소루비신(Doxorubicin)에 대한 항암효능 향상효과를 평가하였다. 구체적으로, 본 발명의 서열번호 5 내지 서열번호 8에서 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열로 구성된 종양 조직 침투성 펩타이드 및 이의 유도체인 서열번호 1 내지 서열번호 4의 Doxorubicin에 대한 항암효능 향상효과를 평가하였다.
구체적으로, 항암효능 향상효과를 평가하기 위해 AsPC-1 세포를 사용하여 MTT assay로 측정하였으며, 세포생존율을 분석한 후 비교하였다 (도 1).
상기 내용으로부터, 서열번호 1 내지 8은 독소루비신단독 처리군에 비해 현저한 항암효능 향상효과가 있음을 확인하였다.
MTT assay
췌장암 세포(AsPC-1)를 96-well plate에 2Х105 cells/㎖로 24 시간 배양한 후 농도 별 시료를 처리하고 다시 48시간 배양하였다. 배양된 배지를 제거하고 MTT 용액 (0.5 ㎎/㎖ in PBS)을 처리하였다. 4시간 후 MTT 용액을 제거하고 DMSO를 각 well에 가하여 30분 동안 37℃에서 formazan을 용해한 뒤, 마이크로 플레이트 리더기 (Molecular Devices Spectra MAX, Sunnyvale, CA, USA)를 사용하여 570 nm에서 흡광도를 측정하였다. 모든 실험은 각 농도마다 3개 well의 평균값을 취하여 통계처리 하였으며, 시료 무처리군과 비교하여 상대적인 생존율(%)로 표시하였다.
실시예 2: 서열번호 5 내지 서열번호 8 및 이의 유도체의 NRP-1 결합능 평가
본 발명의 종양 조직 침투성 펩타이드의 종양 선택성 기능을 확인하기 위해, NRP-1에 대한 결합능을 평가하였다. 구체적으로, 본 발명의 서열번호 5 내지 서열번호 8에서 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열로 구성된 종양 조직 침투성 펩타이드 및 이의 유도체인 서열번호 1 내지 서열번호 4의 NRP-1에 대한 결합능을 평가하였다.
구체적으로, NRP-1에 대한 결합능을 평가하기 위해 saturation ELISA binding assay로 측정하였으며, ELISA plate reader기로 측정한 후 비교하였다 (도 2).
상기 내용으로부터, 서열번호 1 내지 8은 NRP-1에 대한 결합능이 확인되어 종양 선택성 효과가 있음을 확인하였다.
saturation ELISA binding assay
96 well plate에 recombinant NRP-1 antibody를 coating한 후 4℃에서 overnight 하였다. 각 well을 3회 washing 완충 용액으로 세척한 후 5% BSA 용액으로 blocking 하였다. 이를 2시간 동안 실온에서 방치하고 washing 완충 용액으로 3회 세척한 다음, biotin이 결합된 종양 조직 침투성 펩타이드를 처리하였다. 2시간 후 3회 세척한 다음, avidin-HRP conjugated antibody 100 ㎕를 처리하고 1시간 실온에서 방치한 후 다시 3회 세척하였다. 여기에 TMB substrate를 100 ㎕씩 분주하고 암소에서 30분간 방치한 다음 50 ㎕의 stop 용액을 처리한 후 마이크로 스펙트로 포토미터 (Molecular Device, Sunnyvale, CA, USA) 450nm에서 흡광도를 측정하였다.
.
실시예 3: in vivo 실험을 통한 서열번호 5 내지 서열번호 8 및 이의 유도체의 생리활성물질에 대한 항암 효능 향상 평가
전술한 서열번호 1 내지 서열번호 8의 펩타이드 중, 가장 효과가 우수한 서열번호 8의 종양 조직 침투성 펩타이드의 항암 효능 향상 평가를 동물실험을 통해 확인하였다.
본 발명의 종양 조직 침투성 펩타이드가 항암 효능 향상 효과에 미치는 영향을 면밀하게 확인하기 위해, AsPC-1 xenograft mouse 동물 모델을 사용하여 항암 효과를 확인하였다.
실험동물은 6주령 nude mice를 이용하였다. nude mice는 온도, 50% 습도항습, 그리고 12시간 광주기의 일정한 환경에서 사육하고 실험기간동안 사료와 식수는 자유롭게 섭취하도록 제공하였다. 1주 안정화 후 mice는 준비된 췌장암 세포 4Х106/100 μl를 100 μl matrigel을 섞어 생쥐의 피하에 주사기로 주입하여 종양을 유도하였다. 주입 후 약 10일 뒤 종양이 일정 크기로 자라면 군별로 종양 사이즈를 맞추어 배정하여 종양유도군, 항암제 (gemcitabine + taxol)단독투여군, 펩타이드 단독투여군, 펩타이드와 혼합된 항암제 처리군으로 만든 뒤 각각의 약물을 2주에 한번 간격으로 총 4회 복강주사하고 매주 종양의 크기를 측정하였다. 종양주입 후 5주째에 해부 시 각 군별로 종양을 떼어 종양의 크기를 측정하였다. 종양의 크기는 종양의 가로, 세로 길이를 측정한 다음 V = (a x b2)/2 (a:긴부분의 길이, b:짧은 부분의 길이)의 계산식으로 측정하였다.
그 결과, in vivo에서도펩타이드와 혼합된 항암제 처리군에서, 항암제 단독 투여군에 비해 항암 효과가 향상되는 것을 확인하였다 (도 3).
실시예 4: 생리활성물질에 대한 종양 조직 침투성 펩타이드의 종양 조직 침투능 향상 효과
본 발명의 서열번호 8의 펩타이드의 생리활성물질에 대한 종양 조직 침투능 향상 효과를 확인하기 위해, 종양을 유도한 AsPC-1 xenograft mouse에 독소루비신 단독, 독소루비신과 양성대조군인 iRGD 또는 종양 조직 침투성 펩타이드를 처리하여 비교하였다.
구체적으로, AsPC-1 xenograft mouse에 iRGD 또는 종양 조직 침투성 펩타이드 (5 uM/kg)를 정맥주사 (iv) 하고 10분 뒤 독소루비신(Dox; Doxorubicin, 10 mg/kg)을 정맥주사 한 다음 각각 24 시간 뒤 종양을 적출하여 파라핀 슬라이드를 제작하였다. 슬라이드를 anti-CD31-FITC (혈관 내피세포 marker)로 염색한 뒤 공초점 현미경(Confocal microscope)으로 Dox (red) / CD31 (FITC)을 분석하였다.
그 결과, 독소루비신과 서열번호 8의 펩타이드를 같이 처리하였을 때, 독소루비신단독 투여군 및 독소루비신과 iRGD를 같이 처리한 군에 비하여 독소루비신의 종양 조직 침투력이 현저히 우수한 것으로 나타났다 (도 4).
실시예 5: 다양한 형태의 생리활성물질에 대한 종양 조직 침투성 펩타이드의 종양 조직 침투능 향상 효과
본 발명의 서열번호 8의 펩타이드의 생리활성물질에 대한 종양 조직 침투능 향상 효과를 확인하기 위해, 종양을 유도한 AsPC-1 xenograft mouse에 FITC-Albumin을 단독 또는 종양 조직 침투성 펩타이드와 결합(Conjugation) / 조합(Combination) (5분)하여 정맥주사 (iv) 하고 1, 3, 24간 뒤 종양을 적출하여 공초점 현미경으로 분석하였다 (Albumin 분자량 : 약 70 kDa). 그 결과, 종양 조직 침투성 펩타이드와 Conjugation / Combination하여 처리한 군에서 Albumin의 종양 침투력이 증대된 것으로 확인되었으므로, 본 발명의 펩타이드는 분자량 약 70 kDa의 거대 약물까지 이송 가능한 것으로 나타났다.
이 결과는 종양 조직 침투성 펩타이드와 융합 또는 혼합한 상태의 약물 모두 종양 내로 이송시키는 것을 의미하며, 분자량이 큰 약물까지 모두 이송시킬 수 있음을 의미한다 (도 5).
실시예 6: 종양 조직 침투성 펩타이드의 NRP-1과 VEGF 165의 결합능 억제 효과
본 발명의 서열번호 8의 펩타이드의 NRP-1과 VEGF 165의 결합능 억제 효과를 확인하기 위하여 NRP-1에 종양 조직 침투성 펩타이드 및 VEGF를 처리하여 경쟁적 ELISA assay로 binding을 확인한 결과, 종양 조직 침투성 펩타이드를 처리하였을 때 VEGF165의 NRP-1 binding이 감소하는 것을 확인 할 수 있었다. 따라서 종양 조직 침투성 펩타이드가 경쟁적으로 NRP-1에 binding이 더 잘되므로, 신혈관 형성을 방해할 수 있으며 이는 종양 성장을 억제할 수 있음을 의미한다 (도 6).
전술한 결과로부터, 본 발명의 종양 조직 침투성 펩타이드, 이의 유도체, 또는 이의 단편은 어셈블링 또는 융합방식을 통하여 약물을 종양 또는 조직 깊이 효과적으로 전달함으로써 우수한 생체막 침투활성뿐만 아니라 우수한 종양 선택성 효과를 나타내어 항암활성을 극대화하므로, 우수한 종양 조직 침투성 펩타이드로서 현저한 효과가 있음을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (19)

  1. 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드 또는 이의 유도체를 포함하는 약물 전달용 조성물로서,
    상기 유도체는 상기 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나로 구성되는 피부투과성 펩타이드의 N-말단으로부터 1번째, 2번째, 5번째, 6번째, 9번째 및 12번째 위치로 구성되는 군에서 선택된 어느 하나 이상의 위치에 상응하는 아미노산이 다른 아미노산으로 치환된 것이며,
    상기 1번째, 5번째 및 9번째 위치에 상응하는 아미노산은 라이신(Lysine) 또는 아르기닌(Arginine)으로 치환되고,
    상기 6번째 위치에 상응하는 아미노산은 라이신(Lysine), 아르기닌(Arginine) 또는 류신(leucine)으로 치환되며,
    상기 2번째 및 12번째 위치에 상응하는 아미노산은 라이신(Lysine), 아르기닌(Arginine) 또는 페닐알라닌(phenylalanine)으로 치환되고,
    상기 약물은 종양 억제용인 것인, 약물전달용 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 유도체는 서열번호 1 내지 서열번호 4로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 약물 전달용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약물 전달용 조성물은 담체를 더 포함하는 것인, 약물 전달용 조성물.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 약물은 종양 조직 침투성 펩타이드와 분리되거나 융합된 것인, 약물 전달용 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 약물 전달용 조성물은 약물의 종양 조직 침투성인 것인, 약물 전달용 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 종양 조직 침투성 펩타이드는 종양 선택적인 것인, 약물 전달용 조성물.
  10. 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드 또는 이의 유도체를 포함하는 약물 전달용 담체로서,
    상기 유도체는 상기 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나로 구성되는 피부투과성 펩타이드의 N-말단으로부터 1번째, 2번째, 5번째, 6번째, 9번째 및 12번째 위치로 구성되는 군에서 선택된 어느 하나 이상의 위치에 상응하는 아미노산이 다른 아미노산으로 치환된 것이며,
    상기 1번째, 5번째 및 9번째 위치에 상응하는 아미노산은 라이신(Lysine) 또는 아르기닌(Arginine)으로 치환되고,
    상기 6번째 위치에 상응하는 아미노산은 라이신(Lysine), 아르기닌(Arginine) 또는 류신(leucine)으로 치환되며,
    상기 2번째 및 12번째 위치에 상응하는 아미노산은 라이신(Lysine), 아르기닌(Arginine) 또는 페닐알라닌(phenylalanine)으로 치환되고,
    상기 약물은 종양 억제용인 것인, 약물 전달용 담체.
  11. 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 종양 조직 침투성 펩타이드 또는 이의 유도체를 포함하는 생리활성물질의 종양 전달용 조성물로서,
    상기 유도체는 상기 서열번호 5 내지 서열번호 8 중 어느 하나로 구성되는 피부투과성 펩타이드의 N-말단으로부터 1번째, 2번째, 5번째, 6번째, 9번째 및 12번째 위치로 구성되는 군에서 선택된 어느 하나 이상의 위치에 상응하는 아미노산이 다른 아미노산으로 치환된 것이며,
    상기 1번째, 5번째 및 9번째 위치에 상응하는 아미노산은 라이신(Lysine) 또는 아르기닌(Arginine)으로 치환되고,
    상기 6번째 위치에 상응하는 아미노산은 라이신(Lysine), 아르기닌(Arginine) 또는 류신(leucine)으로 치환되며,
    상기 2번째 및 12번째 위치에 상응하는 아미노산은 라이신(Lysine), 아르기닌(Arginine) 또는 페닐알라닌(phenylalanine)으로 치환되고,
    상기 약물은 종양 억제용인 것인, 생리활성물질의 종양 전달용 조성물.
  12. 제1항의 약물 전달용 조성물 및 약물을 포함하는 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 약물은 종양 억제용인 것인, 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 암 또는 신생혈관 관련 질환 예방 또는 치료용이고,
    상기 신생혈관 관련 질환은 당뇨병성 망막증, 황반변성, 노인성 황반변성, 미숙아 망막증, 각막이식 거부, 신생 혈관성 녹내장 및 후수정체 섬유증식증, 유행성 각결막염, 비타민 A 결핍, 콘택트 렌즈 과도착용, 아토피성 각막염, 상각막윤부 각막염, 익상편 건선 각막염, 쇼그렌 증후군, 홍반성 여드름, 플릭텐성 각결막염, 매독, 마이코박테리아 감염, 지방 변성증, 화학적 화상, 세균성 궤양, 진균성 궤양, 허피스 단순포진 감염, 대상포진감염, 원충 감염, 카포시 육종, 무렌궤양, 테리엔 변연성 각막변성증주변성 각질용해증, 정신적 외상, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반, 다발성 동맥염, 베게너 유육종증, 공막염, 스티브 존슨병, 주변반흔성 방사상 각막절개술 및 각막 이식 거부 군으로부터 선택된 1종 이상인 것인, 약학적 조성물.
  15. 제1항의 약물 전달용 조성물을 포함하는 식품 조성물.
  16. 제1항의 약물 전달용 조성물을 포함하는 의약외품 조성물.
  17. 제1항의 약물 전달용 조성물을 포함하는 사료 조성물.
  18. 삭제
  19. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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