KR102483479B1 - 이식 가능한 프로그래머블 약물 전달 장치 및 이의 제조방법 - Google Patents

이식 가능한 프로그래머블 약물 전달 장치 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 이식 가능한 프로그래머블 약물 전달 장치는 약물이 혼합된 재료가 외부의 직접적으로 노출되지 않아 초반 급속 방출이 일어나지 않으며, 출구 직경 크기, 길이, 다공성 포어 층의 두께, 포어 크기, 수화겔층의 두께 및 약물 농도 등에 따라 약물 방출이 시작되는 시점, 방출 기간, 속도 및 형태(0차 방출 및 펄스형 방출)를 조절할 수 있으며, 사용되는 약물의 종류와 수화겔층의 개수 및 배치를 조절하여 약물 방출 빈도 및 병용요법을 포함한 다양한 약물 방출 스케줄 구현이 가능하다는 장점이 있다. 또한 이식을 통해 환부에 약물의 장기간 국소 방출을 위해 제작되었지만, 설계 변경을 통해 경구 투여를 위한 조절 방출 약물 전달체로 사용될 수 있으며, 필요에 의해 약물의 용량이나 종류 및 약동학적 특성을 조절할 수 있어 환자의 정밀의료를 위한 개인 맞춤형 약물로 사용될 수 있다.

Description

이식 가능한 프로그래머블 약물 전달 장치 및 이의 제조방법{PROGRAMMABLE DRUG TRANSFER DEVICE FOR TRANSPLANTATION AND PREPARTION METHOD OF THE SAME}
본 발명은 생체 분해성, 생체 적합성 및 열가소성 고분자 플라스틱과 약물이 혼합된 수화겔을 3D 프린팅하여 장기간 약물 전달 및 방출 특성이 조절 가능한 이식형 약물 전달 장치 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 약물 전달 장치는 디자인에 따라 약물의 용량, 종류 및 약동학적 특성 등을 조절할 수 있으며, 이를 활용하여 약물 복합 요법(Combination therapy) 및 환자의 정밀의료에 필요한 맞춤형 약물 전달 시스템에 활용할 수 있다.
약물 치료에 가장 많이 사용되는 주사를 통한 전신 투여 방법은 당시 환자의 상태에 맞게 약물을 주입할 수 있다는 장점이 있다. 하지만, 암 같이 장기간 치료가 필요한 질병의 경우 반복적인 투여가 필요해 환자 순응도가 매우 낮으며, 투여된 약물이 질병 부위뿐만 아니라 다른 장기에도 영향을 미치기 때문에 부작용을 일으킬 수 있다.
이식형 약물 전달 시스템은 전신 투여 방법과 달리, 장기간 동안 질병 부위에 약물을 직접 전달하여 높은 치료 효과와 낮은 부작용을 보인다. 하지만 약물 방출이 끝나면 제거를 위한 추가적 수술이 필요하다는 단점이 있다.
3D 프린팅 기술은 3차원 컴퓨터 지원 설계 및 제조(Computer-aided design/computer aided manufacturing; CAD/CAM)기반의 디지털 제어로 정확한 약물의 양과 마이크로 단위의 기하학적 구조 조절이 가능해 조절 방출을 위한 약물 전달 시스템 제작에 특화되어 있다. 특히 생적합성 및 생분해성을 가진 재료들을 사용한 제작이 가능하여 제거 수술이 필요 없는 이식형 약물 전달 시스템도 제작할 수 있다.
하지만 3D 프린팅으로 제작된 대부분의 이식형 약물 전달 시스템은 약물이 혼합된 재료가 외부에 직접적으로 노출되도록 설계 있어, 약물이 초반 급속 방출(Initial burst release)되는 특징이 있다. 특히 치료를 위해 독성이 높은 약물을 사용하는 경우, 초반 급속 방출은 부작용을 야기하기 때문에 이에 적합하지 않다.
또한, 약물 방출 조절을 위해 약물이 있는 재료 사이사이에 장벽층을 두어 약물 방출을 조절하는 방식은 자주 사용된다. 장벽층에 사용되는 물질들은 약물에 조절 방출에 적합한 재료적 특징을 구현하기 위해 주로 합성을 통해 제작됨. 특히 표면침식(Surface erosion)을 통해 일정한 속도로 분해되는 폴리안하이드라이드가 대표적이다. 뿐만 아니라, 산성도, 빛, 초음파 등 다양한 자극에 반응하는 재료로 장벽층으로 사용하기도 있지만 재료 독성 문제로 인하여 이식에는 부적합하다.
대한민국 등록특허 제10-1717585호
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 도출된 것으로서, 약물이 혼합된 수화겔을 열가소성 고분자가 감싼 형태의 캡슐 구조로 약물이 방출되는 수백 마이크로 크기의 단일 출구와 내부의 수화겔층을 분리하기 위한 다공층으로 구성되어, 약물이 혼합된 재료가 외부의 직접적으로 노출되지 않아 초반 급속 방출이 일어나지 않으며, 장기간 조절 방출이 가능한 이식형 프로그래머블 약물 전달 장치 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 실시 예에서, 약물 전달 장치를 제공하며, 상기 약물 전달 장치는 약물이 혼합된 복수의 수화겔층; 포어(Pore)를 포함하고, 상기 수화겔층 사이에 위치하는 다공층; 상기 수화겔층 및 다공층을 둘러싸는 외벽; 상기 약물 전달 장치의 일단부에 위치하고, 상기 수화겔층의 약물이 캡슐 외부로 방출되는 약물 방출구를 포함하는 약물 방출구층; 상기 약물 전달 장치 제작 시, 마지막으로 형성되고 상기 약물 전달 장치의 타단부에 위치하는 덮개를 포함할 수 있다.
상기 약물 방출구층은 약물 전달 장치의 일단부에 배치되고, 덮개는 약물 전달 장치의 타단부에 배치될 수 있다.
상기 다공층은 상기 약물 방출구층 및 덮개와 평행하게 배치될 수 있다.
상기 다공층, 외벽, 약물 방출구층 및 덮개는 생분해성 고분자로 제조되고, 상기 생분해성 고분자는 폴리아미드, 지방족 폴리카르보네이트, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리무수물, 폴리카르복시산, 폴리에스테르, 폴리(히드록시부티레이트), 폴리이미드, 폴리(이미노카르보네이트), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리-D,L-젖산(DL-PLA), 폴리-L-젖산-코-글리콜산(PLGA), 폴리디옥사논, 폴리(글리콜산), 폴리-L-젖산(L-PLA), 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, 폴리포스포에스테르, 및 폴리(트리메틸렌 카르보네이트)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 수화겔은 폴록사머, 젤라틴, 카제인, 덱스트란, 아라비아 고무, 트래거캔스 고무, 폴리에틸렌 글리콜, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸세룰로오즈, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 메틸셀룰로스 비결정질 셀룰로스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 라이소자임, 알부민, 폴리아크릴릭에시드로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 약물 전달 장치는 약물 방출구 직경의 크기에 따라 약물 방출 속도를 조절할 수 있으며, 0차 방출(Zero-order release) 및 펄스형 방출(Pulsatile release)을 선택적으로 조절할 수 있다.
상기 약물 전달 장치는 약물 방출구의 길이에 따라 약물 방출 시작 시점을 조절할 수 있다.
상기 약물 전달 장치는 다공층의 두께에 따라 0차 방출(Zero-order release) 및 펄스형 방출(Pulsatile release)을 선택적으로 조절할 수 있고, 약물 방출 속도 및 방출간 시간 간격을 조절할 수 있다.
상기 약물 전달 장치는 다공층의 포어의 크기에 따라 약물 방출 속도 및 방출간 시간 간격을 조절할 수 있다.
상기 약물 전달 장치는 수화겔층의 두께에 따라서 약물 방출 속도를 조절할 수 있다.
상기 약물 전달 장치는 수화겔층의 개수를 조절하여 약물 방출 빈도를 조절할 수 있다.
상기 약물 전달 장치는 한 가지 종류 또는 두 가지 종류 이상의 약물이 각각 혼합된 수화겔들의 배치를 조절하여 다양한 복합화학요법(Combination chemotherapy)을 구현할 수 있다.
상기 약물 전달 장치는 약물 방출구의 직경 크기, 길이, 다공층의 두께, 포어의 크기, 수화겔층의 두께, 약물 농도, 개수 및 배치의 변화에 따라 예상 가능한 방출 특성을 구현할 수 있다.
상기 장치는 3D 프린터에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 3D 프린터를 이용한 약물 전달 장치 제조방법을 제공하며, 상기 제조방법은 1) 제1디스펜싱 모듈을 통해 상기 생분해성 고분자를 토출하여 미리 설정된 크기 및 형상으로 약물 방출구를 포함하는 약물 방출구층 형성하는 단계; 2) 제1디스펜싱 모듈을 통해 생분해성 고분자를 토출하여 미리 설정된 크기 및 형상으로 외벽을 형성하는 단계; 3) 제2디스펜싱 모듈을 통해 수화겔 및 약물 혼합물을 토출하여 상기 외벽 내부에 수화겔층을 형성하는 단계; 4) 제1디스펜싱 모듈을 통해 생분해성 고분자를 토출하여 상기 수화겔층 상부에 다공층을 형성하는 단계; 5) 제1디스펜싱 모듈을 통해 생분해성 고분자를 토출하여 외벽을 형성하는 단계; 6) 제2디스펜싱 모듈을 통해 수화겔 및 약물 혼합물을 토출하여 상기 외벽 내부에 수화겔층을 형성하는 단계;및 7) 제1디스펜싱 모듈을 통해 생분해성 고분자를 토출하여 덮개를 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 제조방법은 7) 단계 이전에, 4) ~ 6) 단계를 반복하여 수행할 수 있다.
상기 수화겔층에는 한 종류 또는 두 종류 이상의 약물을 혼합한 수화겔을 사용하여 수화겔층 하나에 다종의 약물이 포함되도록 제작할 수 있다. 상기 복수의 수화겔층에 포함되는 약물은 서로 동일하거나 상이한 약물일 수 있다.
상기 약물 전달 장치에는 상이한 종류의 약물을 혼합한 수화겔의 사용에 따라 프린팅에 사용되는 디스펜싱 모듈의 개수가 추가될 수 있다. 따라서 사용하는 약물의 종류에 따라 수화겔을 사용하는 단계에 사용되는 디스펜싱 모듈의 종류도 바뀔 수 있다.
본 발명의 약물 전달 장치는 약물이 혼합된 재료가 외부의 직접적으로 노출되지 않아 초반 급속 방출이 일어나지 않으며, 약물 방출구 직경 크기, 길이, 다공성 포어 층의 두께, 포어 크기, 수화겔층의 두께 및 약물 농도 등에 따라 약물 방출이 시작되는 시점, 방출 기간, 방출간 시간 간격, 속도 및 형태(0차 방출 및 펄스형 방출)를 조절할 수 있으며, 사용되는 약물의 종류와 수화겔층의 개수와 배치를 조절하여 약물 방출 빈도 조절 및 병용요법을 포함한 다양한 약물 방출 스케줄 구현이 가능하다는 장점이 있다. 또한 이식을 통해 환부에 약물의 장기간 국소 방출을 위해 제작되었지만, 설계 변경을 통해 경구 투여를 위한 조절 방출 약물 전달체로 사용될 수 있으며, 필요에 의해 약물의 용량이나 종류 및 약동학적 특성을 조절할 수 있어 환자의 정밀의료를 위한 개인 맞춤형 약물로 사용될 수 있다.
도 1(A) 및 (B)는 본 발명의 약물 전달 장치의 개략적인 도면이고, 도 1(C) 및 (D)는 3D 프린팅으로 제조된 복수의 약물(Sunset yellow FCF, brilliant blue FCF)이 포함된 본 발명의 약물 전달 장치의 사진을 나타낸다(Scale bar: 5 mm).
도 2는 (A) Visualized motion program을 활용한 캡슐 디자인, (B) 프로그래머블 약물 전달 시스템 제조에 사용되는 3D 프린팅 시스템 및 (C) 3D 프린터를 활용한 캡슐 제작 과정을 나타내는 사진이다.
도 3은 다공층 유무에 따른 약물 방출 특성 변화를 나타낸 그래프로, (A) 다공층이 있는 캡슐의 약물 방출 그래프, (B) 다공층이 없는 캡슐의 약물 방출 그래프를 나타낸다(n=5, mean ± standard deviation).
도 4는 Visualized motion program을 활용한 다양한 직경 크기의 캡슐 출구 디자인(위)과 SEM 이미지(아래)를 나타내는 사진이다(Scale bar: 500 μm).
도 5는 약물 방출구의 크기 증가에 따른 약물 방출 변화를 나타낸 그래프로, (A) 약물 방출 그래프, (B) 평균 방출 속도 그래프 및 (C) 전체 약물의 80%가 방출되기까지 소요된 시간을 나타내는 그래프이다.
도 6은 약물 방출구의 길이 증가에 따른 약물 방출 변화를 나타낸 그래프로, (A) 다양한 출구 길이의 캡슐(왼쪽부터 200 μm, 400 μm, 800 μm), (B) 약물 방출 그래프, (C) 평균 방출 속도 그래프 및 (D) 전체 약물의 80%가 방출되기까지 소요된 시간을 나타내는 그래프이다.
도 7은 Visualized motion program을 활용한 다양한 pore 크기의 다공성 레이어의 디자인과 SEM 이미지(아래)를 나타내는 사진이다(Scale bar: 500 μm).
도 8은 다공층 두께 증가에 따른 약물 방출 변화를 나타낸 그래프로, (A) 다양한 두께의 다공층을 가진 캡슐(왼쪽부터 0.5 mm, 1.0 mm, 1.5 mm, 2.0 mm), (B) 약물 방출 그래프, (C) 평균 방출 속도 그래프 및 (D) 전체 약물의 80%가 방출되기까지 소요된 시간을 나타내는 그래프이다.
도 9은 다공층 포어 크기 증가에 따른 약물 방출 변화를 나타낸 그래프로, (A) 약물 방출 그래프, (B) 평균 방출 속도 그래프 및 (C) 전체 약물의 80%가 방출되기까지 소요된 시간을 나타내는 그래프이다.
도 10는 수화겔층 두께 증가에 따른 약물 방출 변화를 나타내는 그래프로, (A) 다양한 두께의 수화겔층을 가진 캡슐들(왼쪽부터 0.5 mm, 1.0 mm, 2.0 mm), (B) 약물 방출 그래프, (C) 평균 방출 속도 그래프 및 (D) 전체 약물의 80%가 방출되기까지 소요된 시간을 나타내는 그래프이다.
도 11은 수화겔 약물 농도 증가에 따른 약물 방출 변화를 나타내는 그래프로, (A) 약물 방출 그래프, (B) 평균 방출 속도 그래프 및 (C) 전체 약물의 80%가 방출되기까지 소요된 시간을 나타내는 그래프이다.
도 12은 수화겔층 개수 및 배치에 따른 약물 방출 변화를 나타내는 그래프로, (A) 교차 요법(Alternating regimens) 구현을 위한 캡슐의 약물 방출 그래프, (B) Sunset yellow FCF가 3번 Brilliant Blue FCF가 3번 방출되도록 설계된 캡슐의 약물 방출 그래프, (C) Sunset yellow FCF가 4번 Brilliant Blue FCF가 2번 방출되도록 설계된 캡슐의 약물 방출 그래프 및 (D) Sunset yellow FCF가 5번 Brilliant Blue FCF가 1번 방출되도록 설계된 캡슐의 약물 방출 그래프이다 (n=5, mean ± standard deviation).
도 13는 항암 효과 및 세포 독성(Cytotoxicity) 평가를 나타내는 이미지로, (A) 캡슐의 항암 효과 및 세포 독성 실험 예시, (B) 배양 시 세포와 캡슐 사이의 공간 확보를 위한 PCL 구조체의 디자인과, (C) 3D 프린팅으로 제작된 실제 구조체(Scale bar: 500 mm), (D) 독소루비신이 포함된 수화겔을 사용한 캡슐의 약물 농도 증가에 따른 항암 효과 그래프 및 (E) 3D 프린팅된 캡슐의 세포 독성 평가를 나타내는 그래프이다(n=5, mean ± standard deviation).
본 발명의 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 명세서 전체에서, 어떤 단계가 다른 단계와 "상에" 또는 "전에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 단계가 다른 단계와 직접적 시계열적인 관계에 있는 경우뿐만 아니라, 각 단계 후의 혼합하는 단계와 같이 두 단계의 순서에 시계열적 순서가 바뀔 수 있는 간접적 시계열적 관계에 있는 경우와 동일한 권리를 포함할 수 있다.
본 발명의 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본 발명의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 "~ (하는) 단계" 또는 "~의 단계"는 "~를 위한 단계"를 의미하지 않는다.
본 발명의 명세서 전체에서, 용어 "캡슐"은 "약물 전달 장치"와 혼용되어 사용될 수 있다.
본 발명의 명세서 전체에서, 용어 "약물"은 임의의 적절한 약제학적 활성 성분을 포괄한다. 약물은 친수성, 소수성, 수용성 및 지용성 약물 등을 제한 없이 사용할 수 있으며, 다른 형태/유형의 활성 성분 중에서 소분자, 거대분자, 생물학제 또는 대사물일 수 있다. 본 명세서에 기술된 약물은 이의 대안의 형태, 예컨대 염 형태, 유리산 형태, 유리 염기 형태 및 수화물을 포함한다. 약물은 당해 분야에 공지인 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
도 1은 참고하면, 본 발명의 약물 전달 장치는 약물이 혼합된 복수의 수화겔층(10); 포어(20)를 포함하고, 상기 수화겔층 사이에 위치하는 다공층(30); 상기 수화겔층 및 다공층을 둘러싸는 외벽(40); 상기 약물 전달 장치의 일단부에 위치하고, 약물이 장치 외부로 방출되는 약물 방출구(50)를 포함하는 약물 방출구층(60); 및 상기 약물 전달 장치의 타단부에 위치하는 덮개(70)를 포함할 수 있다.
상기 수화겔층(10)은 수화겔과 약물이 혼합된 층으로 상기 수화겔층(10)에 포함되어 있는 한 종류 또는 그 이상의 약물은 약물 방출구(50)를 통하여 시간이 지남에 따라 일정한 수준의 양이 방출될 수 있다.
상기 수화겔층(10)은 단일 또는 복수개로 형성될 수 있으며, 상기 복수의 수화겔층에는 동일하거나 각각 다른 약물이 혼합될 수 있다.
상기 수화겔층(10)은 0.5 ~ 2 mm의 두께로 형성될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 0.1 mm 이상의 두께로 형성될 수 있으며, 상기 수화겔층(10)의 두께는 약물 방출 속도의 조절을 위하여 다양하게 형성될 수 있다.
상기 수화겔층(10)이 복수개인 경우에, 각각의 수화겔층(10) 사이에는 다공층(30)이 형성되며, 상기 다공층(30)은 수화겔층(10)에 포함되어 있는 약물이 이동할 수 있는 포어(20)를 더 포함할 수 있다.
상기 다공층(30)의 두께는 0.5 ~ 2 mm의 두께로 형성될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 0.1 mm 이상의 두께로 형성될 수 있으며, 상기 다공층(30)의 두께는 약물 방출 속도 및 약물 방출 형태를 조절하기 위하여 다양하게 형성될 수 있다.
포어(20)는 16(3×3) ~ 49(6×6)개로 형성될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 16(3×3)개 이상으로 형성될 수 있다. 여기서 괄호 안의 숫자는 다공층에서 포어를 형성하기 위한 라인을 의미한다. [도 7]의 좌측 상단 이미지(4×4)를 참고하면 가로 및 세로로 4개의 라인이 형성되어 있다. 이는 3D 프린팅을 이용하여 다공층을 제조할 때 생분해성 고분자가 토출되는 부분을 이미지화한 것으로 최종적으로 형성된 다공층은 총 25개의 포어를 포함하게 되며, 전체 포어의 면적은 0.532 mm2이다.
또한 전체 포어(20)의 면적은 0.12 ~ 1.22 mm2일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 1.22 mm2 이하로 형성될 수 있으며, 제작에 사용되는 캡슐 디자인, 토출에 사용되는 노즐의 직경 크기, 공압 세기 및 디스펜싱 모듈 이송 속도에 따라 조절할 수 있다. 상기 포어(20)의 개수 및 면적은 약물 방출 속도 및 약물 방출 형태를 조절하기 위하여 다양하게 형성될 수 있다.
상기 복수의 수화겔층(10) 및 다공층(30)은 외벽(40)에 의하여 둘러싸여 있으며, 상기 외벽(40)의 두께는 0.2 ~ 1 mm일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 제작에 사용되는 캡슐 디자인, 토출에 사용되는 노즐의 직경 크기, 공압 세기 및 디스펜싱 모듈 이송 속도에 따라 조절 가능하다.
상기 약물 전달 장치의 말단의 수화겔층(10), 즉 가장 위에 형성되는 수화겔층 상부에는 약물 방출구(50)를 포함하는 약물 방출구층(60)이 위치한다. 타단의 수화겔층(10), 즉 가장 아래 형성되는 수화겔층 하부에는 덮개(70)가 위치하고 상기 덮개(70)에는 방출구를 포함하지 않으며, 외벽(40)과 일체로 형성될 수 있다.
상기 약물 방출구(50)의 직경은 150 ~ 350 μm로 형성될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 100 μm 이상으로 형성될 수 있으며, 제작에 사용되는 캡슐 디자인, 토출에 사용되는 노즐의 직경 크기, 공압 세기 및 디스펜싱 모듈 이송 속도에 따라 조절 가능하다. 상기 약물 방출구(50)의 직경은 약물 방출 속도 및 약물 방출 형태를 조절하기 위하여 다양하게 형성될 수 있다.
상기 약물 방출구층(60)의 두께는 0.2 ~ 0.8 mm의 두께로 형성될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 0.2 mm 이상의 두께로 형성될 수 있으며, 상기 약물 방출구층(60)의 두께는 약물 방출 속도 및 약물 방출 형태를 조절하기 위하여 다양하게 형성될 수 있다.
상기 덮개(70)의 두께는 0.2 mm일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 수화겔층(10)을 형성하는 수화겔은 온도 감응성 고분자인 것이 바람직하다. 온도 감응성이란 온도 감응성을 가진 고분자가 고분자 수용액의 농도에 따라 특정 온도 하에서 액체상 졸(Sol)이 고체상 겔(Gel)의 상태로 바뀌는 졸-겔 상전이 현상 (Sol-Gel phase transition)을 나타낼 수 있는 특성을 말한다.
상기 온도 감응성 고분자는 폴록사머, 젤라틴, 메타크릴화된 젤라틴, 히알루론산, 피브린, 콜라겐, 아가로스, 카제인, 덱스트란, 아라비아 고무, 트래거캔스 고무, 폴리에틸렌 글리콜, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸세룰로오즈, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 메틸셀룰로스 비결정질 셀룰로스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 라이소자임, 알부민, 폴리아크릴릭에시드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 바람직하게는 폴록사머, 히알루론산, 젤라틴, 메타크릴화된 젤라틴, 피브린, 콜라겐, 아가로스일 수 있다.
상기 폴록사머는 친수성 고분자인 Poly(ethylene oxide)(PEO)와 소수성 고분자인 Poly(propylene oxide)(PPO)로 구성된 비이온성의 PEO-PPO-PEO 삼중 블록공중합체로서 대표적인 온도감응성 수화겔로 알려져 있다. 일정농도(약 18 wt%) 이상의 Pol 수용액은 상온에서는 낮은 점도의 용액 상태(sol)이지만, 일정 온도 이상이 되면 PPO와 물분자와의 상대적으로 약한 수소결합이 깨지면서 PPO 블록들간의 소수성 상호작용에 의한 미셀 구조를 형성하고, 이러한 미셀 구조의 이차적인 회합 및 Packing에 의해 겔의 형태로 변하는 가역적 졸(Sol)-겔(Gel) 상전이 현상을 갖는 것이 특징이다.
상기 폴록사머는 폴록사머 407, 124, 188, 235, 237, 238, 338 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택된 폴록사머가 이용될 수 있으나, 폴록사머 407이 바람직하다. 폴록사머는 공지된 문헌에 기재된 방법에 따라 당업자가 직접 제조하여 사용할 수도 있고, 시판되는 제품을 구입하여 사용할 수도 있다.
상기 수화겔은 상온에서는 겔상태로 존재하고, 따라서 본 발명의 약물 전달 장치의 수화겔층을 형성할 때는 21 ~ 25℃에서 제조하는 것이 바람직하다. 상기 수화겔은 체내 이식되는 경우 체온에 의하여 겔(Gel) 상태가 유지되기 때문에,서로 다른 수화겔층 간에 약물이 혼합되는 문제가 발생하지 않으며, 체액에 의하여 겔이 부식되어 수화겔 내부의 약물이 약물 방출구를 통하여 체내로 방출될 수 있다.
상기 수화겔의 농도는 27.5 ~ 30%(w/v)인 것이 바람직하고, 상기 수화겔의 농도가 수치 범위를 벗어나는 경우에는 졸(Sol)-겔(Gel) 상전이를 위해 온도 조건을 변경해야 한다.
상기 수화겔층(10)은 상기 수화겔과 약물의 혼합물로 형성되며, 상기 약물은 친수성 약물 또는 소수성 약물일 수 있으나, 소수성 약물을 사용할 경우, 필요에 따라 약물을 수화겔에 녹이기 위해 유기용매를 소량 사용할 수 있으며, 상기 유기 용매는 인체에 무해한 무독성 유기 용매인 것이 바람직하다. 상기 유기 용매는 광유 분획 등과 같은 파라핀; 평지씨유, 땅콩유, 호마유 등과 같은 식물성 오일; 또는 에틸 알콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리 에틸렌 글리콜과 같은 글리콜을 포함한 알콜류일 수 있다
상기 다공층(30), 외벽(40), 약물 방출구층(60) 및 덮개(70)는 동일한 소재로 제조될 수 있으며, 바람직하게는 생분해성 고분자로 제조된다.
상기 생분해성 고분자는 체내에 삽입하거나 체외에 부착하여도 인체에 무해한 소재로 폴리아미드, 지방족 폴리카르보네이트, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리무수물, 폴리카르복시산, 폴리에스테르, 폴리(히드록시부티레이트), 폴리이미드, 폴리(이미노카르보네이트), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리-D,L-젖산(DL-PLA), 폴리-L-젖산-코-글리콜산(PLGA), 폴리디옥사논, 폴리(글리콜산), 폴리-L-젖산(L-PLA), 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, 폴리포스포에스테르, 및 폴리(트리메틸렌 카르보네이트)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 생분해성 고분자는 필요에 따라 약물과 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약물 전달 장치는 환자의 피하, 구체적으로 환부 주위에 삽입, 즉 이식되어 일정한 시간 동안 일정한 양의 약물을 방출할 수 있다. 다양한 구조 변경에 의하여 약물 방출량 또는 방출 속도를 조절할 수 있으며, 방출 특성 변화는 예측 가능하다. 또한 두 종류이상의 약물이 혼합된 수화겔을 사용하거나, 수화겔층에 따라 혼합된 약물의 종류를 변경하여 다양한 복합화학요법에 사용가능한 약물 전달 캡슐을 제작할 수 있다.
본 발명의 약물 전달 장치는 상기 약물 방출구(50)의 직경에 따라 방출 속도 조절을 할 수 있으며, 0차 방출(Zero-order release) 및 펄스형 방출(Pulsatile release)을 선택적으로 조절할 수 있다. 상기 약물 방출구(50)의 직경을 달리하여 약물 방출 특성을 측정한 결과 직경이 150 μm 이하인 경우에는 0차 방출(Zero-order release) 특성을 나타내었으며, 직경이 200 μm 이상인 경우에는 펄스형 방출(Pulsatile release) 특성을 나타내었다(도 5).
본 발명의 약물 전달 장치는 약물 방출구(50)의 길이에 따라 약물 방출 시작 시점을 조절할 수 있다. 약물 방출구(50)의 길이가 증가할수록, 즉 상기 약물 방출구층(60)의 두께가 두꺼울수록 수화겔층에 혼합되어 있는 약물 방출 시작 시점이 증가하였으며, 약물 방출 속도에는 영향을 미치지 않았다. 상기 약물 방출구층(60)의 두께는 약물 방출 시작 시점에만 영향을 미칠 뿐 약물 방출 특성이나 속도에는 아무런 영향을 미치지 않는다(도 6).
본 발명의 약물 전달 장치는 다공층(30)의 두께에 따라 0차 방출(Zero-order release) 및 펄스형 방출(Pulsatile release)을 선택적으로 조절할 수 있으며, 약물의 평균 방출 속도를 조절할 수 있다. 구체적으로 상기 다공층(30)의 두께가 증가할수록 약물의 평균 방출 속도가 감소하였으며, 약물 방출간 시간 간격이 증가하였다. 상기 다공층(30)의 두께가 0.5 mm 이하인 경우에는 0차 방출 특성을 나타내었으며, 상기 다공층(30)의 두께가 1.0 mm 이상인 경우에는 펄스형 방출 특성을 나타내었다(도 8).
본 발명의 약물 전달 장치는 다공층의 포어(20)의 크기에 따라 약물 방출 속도 및 약물 방출간 시간 간격을 조절할 수 있다. 상기 다공층의 포어(20)의 크기가 감소할수록 약물의 평균 방출 속도가 감소하였으며, 약물 방출간 시간간격은 증가하였다(도 9).
상기 약물 전달 장치는 3D 프린터를 이용하여 제조될 수 있을 뿐만 아니라, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 적층 제조 방법에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 의하며, 3D 프린터를 이용한 약물 전달 장치 제조방법을 제공하며, 상기 제조 방법은 1) 제1디스펜싱 모듈을 통해 생분해성 고분자를 토출하여 미리 설정된 크기 및 형상으로 약물 방출구층(60)을 형성하는 단계; 2) 제1디스펜싱 모듈을 통해 생분해성 고분자를 토출하여 미리 설정된 크기 및 형상으로 외벽(40)을 형성하는 단계; 3) 제2디스펜싱 모듈을 통해 수화겔 및 약물 혼합물을 토출하여 상기 외벽 내부에 수화겔층(10)을 형성하는 단계; 4) 제1디스펜싱 모듈을 통해 생분해성 고분자를 토출하여 상기 수화겔층 상에 다공층(30)을 형성하는 단계; 5) 제1디스펜싱 모듈을 통해 생분해성 고분자를 토출하여 외벽(40)을 형성하는 단계; 6) 제2디스펜싱 모듈을 통해 수화겔 및 약물 혼합물을 토출하여 상기 외벽 내부에 수화겔층(10)을 형성하는 단계;및 7) 제1디스펜싱 모듈을 통해 상기 생분해성 고분자를 토출하여 덮개(70)를 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 약물 방출구(50)를 포함하는 약물 방출구층(60)을 최하단에 위치하도록 가장 먼저 제조하고, 가장 마지막 단계에서 수화겔층(10)을 덮는 덮개(70)를 제조한다. 반대의 순서로 덮개(70)를 가장 먼저 제조하고 약물 방출구층(60)을 제조하는 경우, 수화겔층(10)에 의하여 상부의 약물 방출구층(60)의 두께를 일정하게 유지할 수 없다는 단점이 있다.
상기 제조 방법은 1) 단계 이전에 생분해성 고분자를 준비하는 단계 또는 수화겔과 약물을 혼합하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 생분해성 고분자를 준비하는 단계 및 수화겔과 약물을 혼합하는 단계는 열가소성 생분해성 고분자를 금속 노즐과 온도 조절이 가능한 가열 장치가 탑재된 금속 시린지에 넣는 단계와 수화겔과 약물 혼합물을 공압 시린지 또는 피스톤기반의 시린지에 넣는 단계를 포함할 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 공압 방식의 디스펜싱 모듈 통해 토출될 수 있으며, 상기 수화겔과 약물 혼합물은 공압방식 또는 피스톤 방식으로 토출될 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 제1디스펜싱 모듈을 통하여 토출될 수 있으며, 상기 수화겔과 약물 혼합물은 제2디스펜싱 모듈을 통하여 토출된다. 여기서 "제1" 및 "제2" 등의 용어는 상이한 구성 요소를 설명하는데 사용되는 것으로 순서에 구애받지 않으며 하나의 구성 요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다.
상기 수화겔층에 상이한 약물을 주입하고자 하는 경우에는 상기 제2디스펜싱 모듈과 상이한 제3, 그 이상의 디스펜싱 모듈을 사용할 수 있다.
상기 제작과정에서는 미리 설정된 크기 및 형상으로 약물 전달 장치를 형성할 수 있다.
상기 제조 방법에서 수화겔층의 개수를 늘리기 위해서는 상기 7) 단계 이전에, 4) ~ 6) 단계를 반복하여 수행할 수 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐 어떠한 의미로든 본 발명의 범위가 이들 예로 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
본 발명의 약물 전달 장치 제조는 프린팅 재료 준비, 자체 개발한 소프트웨어를 사용한 캡슐의 디자인을 설계, 3D 프린팅으로 캡슐 제작 등 총 3단계로 구성된다.
다공층, 외벽, 덮개는 열가소성 플라스틱인 폴리-ε-카프로락톤(Poly-ε-caprolactone (PCL)) (Polysciences, USA)으로 제조하였으며, 폴리-ε-카프로락톤에 선셋 옐로우 FCF(Sunset yellow FCF) 및 브릴리언트 블루 FCF(Brilliant blue FCF)를 각각 혼합하고 금속 노즐과 온도 조절이 가능한 가열 장치가 탑재된 금속 시린지에 넣어 프린팅을 준비하였다.
수화겔층을 형성하기 위한 수화겔은 30%(w/v) 폴록사머407(Poloxamer 407(상표명 Pluronic F127))겔이 사용되었으며, 4℃의 저온실에서 증류수에 폴록사머407 파우더(Sigma-Aldrich, USA)를 녹여 준비하였다.
다음으로 자체 개발된 코딩 프로그램을 이용하여 약물 전달 장치의 디자인을 설계하고 3D 프린팅을 할 수 있는 코드를 생성하였다. 3D 프린팅 시스템을 이용한 약물 전달 장치의 제작 과정은 도 1에 개략적으로 도시된다.
금속 시린지에 담긴 열가소성 플라스틱을 공압 방식의 디스펜싱 모듈을 통해 90℃, 250 KPa, 200 μm 노즐 그리고 80 ~ 140 mm/min의 이송 속도 조건으로 토출하여 캡슐 출구 및 다공성 포어층 등이 포함된 캡슐 껍질을 제작하였다.
약물이 혼합된 수화겔은 250 μm 노즐이 장착된 공압 방식의 디스펜싱 모듈을 100 KPa 70 ~ 130 mm/min, 그리고 140 mm/min의 이송 속도 조건으로 토출하여 프린팅하거나, 250 μm 노즐이 장착된 피스톤 방식의 디스펜싱 모듈과, 0.691 μL/sec의 토출 속도와 70 mm/min의 이송 속도 조건으로 토출하여 프린팅하였다.
프린팅 과정에서 수화겔의 점성 변화를 막기 위해 3D 프린터 챔버의 내부 온도를 21℃로 유지하였다.
본 발명의 약물 전달 장치는 원기둥 모양으로 제조되었으며, 일단부 중앙에 약물이 방출되는 구멍(약물 방출구)을 포함한다. 약물 전달 장치 내부에는 약물과 혼합된 수화겔층과 다공층이 번갈아 위치한다.
최종 제작된 약물 전달 장치의 정량적 치수를 [표 1]에 나타내었다.
항목 정량적 치수 (변화 가능 구간)
외경(mm) 3.24
내경(mm) 2.30
측면 껍질 두께(mm) 0.47
바닥 껍질 두께(mm) 0.20
높이(mm) 11.40 (8.40 ~ 17.40)
출구 직경 크기(μm) 250 (150 ~ 350)
출구 길이(mm) 0.20 (0.20 ~ 0.80)
다공층 종류 5Х5 (4Х4, 5Х5, 6Х6)
단일 다공층 두께(mm) 1.00 (0.50 ~ 2.00)
단일 수화겔층 두께(mm) 1.00 (0.50 ~ 2.00)
약물 농도(% w/v) 0.50 (0.50 ~ 2.00)
<실험예>
1. 다공층 유무에 따른 약물 방출 특성 변화
캡슐의 약물 방출 테스트를 위해 제작한 캡슐을 12 well plate에 고정시키고 3 mL의 포스페이트 버퍼 살린(Phosphate-buffered saline (PBS)) (pH 7.4)을 넣고 37℃의 온도와 습도가 유지되는 공간에서 보관하였다. 측정을 위해 일정한 시간 마다 시료를 샘플링하였으며 그 양 만큼 새 미디어를 추가하였다. 그리고 자외선 및 가시광선 분광기(UV-Vis Spectrophotometer) (SpectraMax Plus 384, Molecular Devices, USA)를 사용하여 482 nm, 630 nm의 파장에서 흡광도를 측정하였다. 그 다음 표준 곡선을 통해 각 시료의 농도를 구하였으며, 이를 바탕으로 방출된 약물의 양을 계산하였다. 그 다음 처음부터 순차적으로 더해 방출된 약물의 총량을 구하여 분석에 활용하였다.
도 1은 Sunset Yellow FCF(주황색)가 혼합된 수화겔층과 Brilliant Blue FCF(파란색)가 혼합된 수화겔층을 번갈아 배치한 캡슐의 다공층 유무에 따른 방출 성을 비교한 것이다.
다공층이 있는 캡슐은 두 약물이 섞이는 현상 없이 21일 동안 번갈아 교차 방출되었다. 하지만, 다공층이 없는 캡슐은 서로 인접한 수화겔층의 약물이 확산되어 층 간에 약물이 섞이게 되었고, 7일 동안 방출되었다. 따라서 두 약물이 서로의 수화겔층으로 확산되어 섞이는 것을 방지하고 장기간 조절 방출하기위해 다공층이 필요하다.
2. 약물 방출구 크기 증가에 따른 약물 방출 변화
수화겔층 상부에 위치하는 약물 방출구의 표면 사진은 도 4에 도시하였으며, 각각 다른 크기의 약물 방출구를 포함하는 약물 방출 장치를 제조하여 그에 따른 약물 방출 특성을 관찰하였다(도 5).
약물 방출구 직경 크기의 증가(150 ~ 350 μm)에 따라 전체 약물의 80%가 방출되기까지 소요된 시간이 증가했으며, 특히 평균 방출 속도가 일정하게 증가하였다. 또한 출구 직경의 크기에 따라 방출 형태(0차 방출(Zero-order release) 및 펄스형 방출(Pulsatile release))의 조절이 가능했다.
크기가 200 ~ 350 μm인 캡슐에서는 인슐린과 같은 호르몬이나 성장인자가 실제 체내에서 방출되는 형태인 펄스형의 방출을 보였다. 또한 펄스 형태 방출은 펄스 사이에 약물이 나오지 않아서 항암제 같이 독성이 있는 약물이 서로 다른 종류로 순차적으로 방출될 때 두 약물이 섞여 독성이 더욱 커지는 것을 방지할 수 있다.
크기가 150 μm인 캡슐에서는 약물이 선형으로 30일 동안 방출했으며, 이는 본 시스템이 장기간 선형 방출이 필요한 약물이 쓰이는 질병 치료에 사용될 수 있다.
3. 약물 방출구 길이 증가에 따른 약물 방출 변화
도 6을 참고하면, 약물 방출구 길이(200 ~ 800 μm) 조절 시 일정한 간격으로 약물 방출 시작 시점이 증가하였으며, 거의 동일한 평균 약물 방출 속도를 보였다. 이는 본 발명에서 개발된 약물 전달 장치의 출구 길이를 증가시켜도 주요 성능의 변화 없이 약물 방출 시작 시점만 조절 가능하다는 것을 의미하며, 이는 프로그래밍이 가능한 약물 방출을 할 수 있음을 의미한다.
4. 다공층 두께 증가에 따른 약물 방출 변화
도 8을 참고하면, 다공층이 약물 방출을 지연시켜 두께 증가(0.5 ~ 2.0 mm)에 따라 약물의 평균 방출 속도가 감소 및 방출간 시간 간격이 증가하였으며, 전체 약물의 80%가 방출되기까지 소요된 시간이 일정하게 증가하였다.
또한 다공층 하나의 두께가 0.5 mm인 캡슐은 8일차까지 0차 방출을 보였으며, 1.0 ~ 2.0 mm 그룹은 펄스형 방출을 보였다. 특히 다공층의 두께가 2.0 mm인 샘플은 33일 동안 장기간 펄스 형태로 방출함에 따라 장기간 펄스 형태 방출이 필요한 약물이 사용되는 질병 치료에 사용될 수 있다.
5. 다공층 포어 크기 증가에 따른 약물 방출 변화
4Х4 5Х5 6Х6
전체 포어 면적 (mm2) 0.532 0.292 0.120
단일 포어 크기(평균값) (mm2) 0.025 0.012 0.004
단일 포어 크기(중간값) (mm2) 0.032 0.013 0.005
도 9를 참고하면, 다공층의 전체 포어 크기 감소(0.120 ~ 0.532 mm2)에 따라 약물의 평균 방출 속도가 감소 및 방출간 시간 간격이 증가하였으며, 전체 약물의 80%가 방출되기까지 소요된 시간이 증가하였다. 특히 다공층의 포어 크기가 0.120 mm2 (6Х6)인 샘플은 32일 동안 장기간 방출하였다. 이는 다공층의 기하학적 구조 조절만으로 한 달이 넘는 장기간 방출 구현이 가능하며 약물의 장기간 방출이 필요한 질병 치료에 사용될 수 있음을 의미한다.
6. 수화겔층 두께 증가에 따른 약물 방출 변화
도 10을 참고하면, 수화겔층의 두께증가(0.5 ~ 2.0 mm)에 따라 약물의 평균 방출 속도가 일정하게 증가하였으며, 이는 약물의 두께 증가가 캡슐의 방출 속도에 영향을 끼치지 않았으며, 성능의 변화가 예측 가능함을 의미한다.
또한 수화겔층의 두께 증가에 따라 전체 약물의 80%가 방출되기까지 소요된 시간이 증가하였으며, 이는 수화겔층의 두께 증가를 통해 캡슐의 약물 방출 기간을 늘릴 수 있음을 보여준다.
7. 수화겔 약물 농도 증가에 따른 약물 방출 변화
도 11을 참고하면, 약물 농도 증가(0.5 ~ 2.0% w/v)에 따라 전체 약물의 80%가 방출되기까지 소요된 시간은 약물의 농도와 상관없이 일정하였다. 이는 약물의 농도가 캡슐의 방출 특성에 영향을 끼치지 않으며 농도를 변화시켜도 성능이 예측 가능함을 의미한다.
8. 수화겔층 개수 및 배치 조절에 따른 다양한 복합요법 구현
각각 서로 다른 약물이 혼합된 수화겔층의 개수와 배치를 조절하여 약물 방출 빈도 조절 및 다양한 복합요법을 구현할 수 있다(도 12).
캡슐 제작 시 두 종류의 약물이 각각 혼합되어 있는 수화겔층을 번갈아 배치하면 약물이 서로 다른 약물이 교차되어 방출하는 교대 요법(Alternating regimes)을 위한 캡슐을 제조할 수 있다.
또한 서로 다른 종류의 약물이 담긴 수화겔의 개수와 배치를 3:3, 4:2, 5:1로 하여 캡슐을 제작하면 다양한 순차 요법(Sequential regimens)이 가능한 캡슐을 만들 수 있다.
이외에도 두 가지 종류 이상의 약물을 혼합한 수화겔을 캡슐 제작에 사용하여 동시병용 요법(Concurrent regimens)을 위한 약물 전달 장치를 제작할 수 있다.
복합화학요법(Combination chemotherapy)은 치료성이 입증되어 항암치료에 가장 많이 사용되는 방법이지만, 오랜 시간 동안 여러 종류의 약물을 투여 일정에 맞게 지속적으로 주사해야 된다는 단점이 있다. 하지만 본 발명에서 제작된 캡슐은 한번의 이식을 통해 원하는 종류의 약물이 설계됐던 대로 복잡한 방출 스케줄을 구현할 수 있다.
9. 약물의 효과 및 세포독성 평가
48 웰 플레이트(Well plate)에 인간 유방암 세포인 MDA-MB-231 세포(2.5Х103 cells/well)의 배양을 위해 10% FBS (Fetal bovine serum(우태혈청))와 1% P/S (Penicillin/streptomycin)가 함유된 DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium)를 사용하였으며, 또한 인간 유방상피세포인 MCF-10A 세포(2.5Х103 cells/well)의 배양에 100 ng/mL Cholera Toxin과 1% P/S가 함유된 MEGM (Mammary epithelial cell growth medium)을 사용하였다. 항암 효과 및 세포독성 평가 실험을 위해 분주된 세포들은 37℃, 5% CO2의 조건에서 24시간 동안 배양하였다.
캡슐이 웰의 바닥에 닿아 세포가 자랄 공간을 차지하는 것을 막기 위해 웰에 PCL 구조체를 넣어 캡슐과 세포 사이의 공간을 확보하였다. 항암효과 확인을 위해 여러 종류의 암 치료에 사용되는 대표적인 항암제인 독소루비신을 다양한 농도로 캡슐을 제작하였다. 또한 3D 프린팅된 캡슐의 세포 독성 확인을 위해 약물이 없는 수화겔을 사용하여 캡슐을 제조하였다. 만들어진 캡슐은 세포와 PCL 구조체가 들어간 웰에 넣고 항암 효과 실험은 이틀, 세포 독성 실험은 1, 2, 4, 7일 동안 배양하였다.
세포의 상대적 세포증식율을 측정하기 위해 미디어와 알라마 블루(Alamar blue)로 10% 알라마 블루 용액을 만들어 일정량 웰에 넣고 배양하였다. 그 후 상층액을 채취하여 96 웰 플레이트에 넣고 마이크로플레이트 리더(Microplate reader)에 넣고 544 nm excitation, 590 nm emission 조건으로 측정하였다.
도 13(D) 및 (E)를 참고하면, 독소루비신의 농도 증가에 따라 항암효과가 증가하는 것을 확인하였으며, 또한 약물이 없는 캡슐을 7일 동안 배양을 통해 90% 이상의 상대적 세포 증식율을 확인하였으며, 이는 3D 프린팅된 캡슐의 세포 독성이 없음을 의미한다.
10: 수화겔층
20: 포어
30: 다공층
40: 외벽
50: 약물 방출구
60: 약물 방출구층
70: 덮개

Claims (17)

  1. 약물이 혼합된 복수의 수화겔층;
    포어(Pore)를 포함하고, 상기 수화겔층 사이에 위치하는 다공층;
    상기 수화겔층 및 다공층을 둘러싸는 외벽;
    일단부에 위치하고, 수화겔층의 약물이 캡슐 외부로 방출되는 약물 방출구를 포함하는 약물 방출구층;및
    타단부에 위치하는 덮개를 포함하고,
    상기 약물 방출구의 직경에 따라 약물 방출 속도 조절, 0차 방출(Zero-order release) 및 펄스형 방출(Pulsatile release)의 약동학적 특성을 선택적으로 조절할 수 있고,
    상기 수화겔층의 두께에 따라서 약물 방출 속도를 조절할 수 있는 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 다공층은 약물 방출구층 및 덮개와 평행하게 배치되는 약물 전달 장치.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 다공층, 약물 방출구층, 외벽 및 덮개는 생분해성 고분자인 약물 전달 장치.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 지방족 폴리카르보네이트, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리무수물, 폴리카르복시산, 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(이미노카르보네이트), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리-D,L-젖산(DL-PLA), 폴리-L-젖산-코-글리콜산(PLGA), 폴리디옥사논, 폴리(글리콜산), 폴리-L-젖산(L-PLA), 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, 폴리포스포에스테르, 및 폴리(트리메틸렌 카르보네이트)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상으로 제조되는 약물 전달 장치.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 수화겔은 폴록사머, 젤라틴, 카제인, 덱스트란, 아라비아 고무, 트래거캔스 고무, 폴리에틸렌 글리콜, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸세룰로오즈, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 라이소자임, 알부민, 폴리아크릴릭에시드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상으로 제조되는 약물 전달 장치.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약물 방출구의 직경이 150 μm 이하인 경우 0차 방출(Zero-order release)및 직경이 200 μm 이상인 경우 펄스형 방출(Pulsatile release)의 약동학적 특성을 나타내는 약물 전달 장치.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 약물 방출구의 길이에 따라 약물 방출 시작 시점을 조절할 수 있는 약물 전달 장치.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 다공층의 두께에 따라 0차 방출(Zero-order release) 및 펄스형 방출(Pulsatile release)을 선택적으로 조절할 수 있고, 약물 방출 속도 및 방출간 시간 간격을 조절할 수 있는 약물 전달 장치.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 다공층의 포어의 크기에 따라 약물 방출 속도 및 방출간 시간 간격을 조절할 수 있는 약물 전달 장치.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 수화겔층의 두께가 증가함에 따라서 약물 방출 속도가 증가하는 약물 전달 장치.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 수화겔층의 약물 농도의 변화에 따라 방출 특성이 예측 가능한 약물 전달 장치.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 수화겔층의 개수에 따라 약물 방출 빈도를 조절할 수 있는 약물 전달 장치.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 장치는 3D 프린터에 의하여 제조되는 약물 전달 장치.
  14. 1) 생분해성 고분자를 토출하여 미리 설정된 크기 및 형상으로 약물 방출구층을 형성하는 단계;
    2) 생분해성 고분자를 토출하여 미리 설정된 크기 및 형상으로 외벽을 형성하는 단계;
    3) 수화겔 및 약물 혼합물을 토출하여 상기 외벽 내부에 수화겔층을 형성하는 단계;
    4) 생분해성 고분자를 토출하여 상기 수화겔층 상에 다공층을 형성하는 단계;
    5) 생분해성 고분자를 토출하여 외벽을 형성하는 단계;
    6) 수화겔 및 약물 혼합물을 토출하여 상기 외벽 내부에 수화겔층을 형성하는 단계;및
    7) 상기 생분해성 고분자를 토출하여 덮개를 형성하는 단계를 포함하는 3D 프린터를 이용한 약물 전달 장치 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 7) 단계 이전에, 4) ~ 6) 단계를 반복하여 수행하여 복수의 수화겔 층을 형성하는 3D 프린터를 이용한 약물 전달 장치 제조방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 복수의 수화겔층에 포함되는 약물은 서로 동일 또는 상이한 약물인, 3D 프린터를 이용한 약물 전달 장치 제조방법.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 수화겔층에 두 가지 종류 이상의 약물이 혼합되거나, 서로 다른 약물이 각각 혼합된 수화겔층을 배치하여 다양한 복합요법 구현이 가능한 약물 전달 장치.
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