KR102456295B1 - 상피세포 성장인자 수용체 억제제를 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 조성물 - Google Patents

상피세포 성장인자 수용체 억제제를 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 상피세포 성장인자 수용체 억제제를 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 조성물의 개발에 관한 것이다. 기존에 상피세포 성장인자 수용체 억제제로 사용되고 있는 약물 라이브러리를 사용하여 HEK293T 세포에 약물을 처리한 뒤 SARS-CoV-2를 감염시켜 감염된 세포에 바이러스가 얼마나 줄어드는지를 측정하는 세포외 SARS-CoV-2 RNA 카피 수 및 뉴클레오캡시드 단백질을 분석하여 약효를 평가하였다. 이를 통해 SARS-CoV-2의 치료에 효과가 있는 9종의 상피세포 성장인 수용체 억제제를 발견하였다.

Description

상피세포 성장인자 수용체 억제제를 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 조성물 {Antiviral composition comprising epidermal growth factor receptor inhibitors as an effective component}
본 발명은 상피세포 성장인자 수용체 억제제(epidermal growth factor recpetor inhibitor; EGFR inhibitor)를 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 조성물에 관한 것이다.
2019년 12월 31일 중국 후베이성 우한에서 원인을 알 수 없는 호흡기 폐렴사례가 WHO에 처음 보고 되었다. 이후 사람과 사람 사이의 전파를 통해 지역사회의 감염을 넘어 전 세계로 급속히 퍼져나가고 있다. 이 바이러스는 코로나바이러스중 하나이며 기존의 알려진 SARS 코로나바이러스와는 유전적으로 상이한 신종임이 밝혀졌다. 2020년 2월 13일 기준으로 보고된 바에 의하면 확진자는 6만명 이상이고 치사율은 2.2%를 나타내고 있다. WHO는 2020년 3월 11일 까지 한국을 포함하여 100개 이상의 국가에서 유행하고 있는 2019년형 코로나바이러스 감염증(COVID-19)을 세계적 대유행으로 선포하였다.
코로나바이러스는 외피에 Spike (S) 단백질이 전자 현미경 상에서 왕관 모양을 나타내는 특징이 있는 양성 단일 가닥(+ssRNA) 바이러스로 60-140 nm의 크기의 원형 혹은 타원형 바이러스로 알려져 있다. 코로나비리데의 하위군은 Orthocoronavirinae로 이는 alphaCoV, betaCoV, deltaCoV와 gammaCov의 4가지 속으로 분류된다. 그중 alphaCoV, betaCoV만 포유동물에 감염되며 deltaCoV와 gammaCov는 조류와 일부 포유동물에 감염된다. 지금까지 인간을 감염시킬 수 있는 코로나바이러스는 7종류가 알려져 있다. 이들 중 betaCoV에 속하는 SARS-CoV와 MERS-CoV는 급성 호흡기 증상을 특징으로 하는 심각한 호흡기 전염병을 유발한다. SARS-CoV 및 MERS-CoV와 관련한 사망률은 각각 최대 10%와 35%이다. COVID-19 발생 초기 우한의 비정형 폐렴 환자로부터 분리된 유전체 서열은 bat SARS-like-CoVZXC21과 뉴클레오타이드 상동성이 89%, SARS-CoV와의 상동성은 82%인 것으로 분석되었으며, 같은 betaCoV에 속하는 것으로 밝혀져, 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2)로 명명되었다. 최근 COVID-19 치료제 개발 연구가 급속히 증가하고 있으나 현재까지 치료제로 승인된 약물이 없다.
신종 사스-코로나바이러스-2는 약 3만개의 염기쌍으로 이루어진 단일가닥의 양성 RNA 게놈을 가진 바이러스이다. 바이러스 표면이 외피로 둘러 쌓여 있는 바이러스이다. 일반적인 코비드-19 환자의 경우 체온상승, 기침, 그리고 가슴 통증과 같은 비교적 심하지 않은 증상을 보이지만, 일부 환자에서는 호흡곤란 및 폐렴과 같은 심각한 질환으로 발전되어 사망에 이르게 된다. 현재까지 승인된 치료제나 백신은 보고되지 않은 상황으로 증상을 완화시키는 대증 요법으로 환자를 치료하고 있다. 따라서 시급하게 치료용 약물의 개발이 필요한 상황이다. 약물 재창출 (Drug Repositioning)은 안전성과 임상 적용 가능성이 높은 FDA 승인 약물들을 이용하여 적용증이 다른 새로운 약물을 개발하는 방법이다. 잘 알려진 약물성과 많은 임상시험을 거친 약물을 이용하여 빠르게 약물을 개발할 수 있는 장점이 있다. FDA 승인 약물들을 이용하여 신종 사스-코로나바이러스-2 감염을 억제하는 약물을 스크리닝 하고, 이를 통해서 신속하게 치료제로 개발할 수 있을 것이다.
특히, 상피세포 성장인자 수용체와 관련된 폐질환 및 신종 사스-코로나바이러스-2 감염증은 유사한 임상적 증상을 나타내고 있으므로, 본 연구자들은 기존에 FDA 승인 상피세포 성장인자 수용체 억제제 약물들을 이용하여 신종 사스-코로나바이러스-2 감염을 억제하는 약물을 스크리닝하였다.
1. Emerg Microbes Infect. (2020) 9: 542-544. 2. Trop Med Int Health. (2020) 25: 278-280. 3. Clin Med (Lond). (2020) 20: 124-127. 4. Nature Reviews Drug Discovery (2004) 3: 673-683. 5. Journal of Thoracic Oncology. (2020) S1556-0864(20): 30376-30372
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명자들은 기존에 상피세포 성장인자 수용체 억제제로 알려진 약물들을 대상으로 사스-코로나바이러스-2에 대한 효과를 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 항바이러스용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 예로, 본 발명은 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또 다른 예로, 본 발명은 스크리닝 대상 약물을 HEK293T 세포에 투여하는 단계;
사스-코로나바이러스-2를 감염시키는 단계;
사스-코로나바이러스-2의 N2 유전자에 대한 RNA 또는 단백질 양을 측정하는 단계; 및
대조군으로 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 처리하는 단계;를 포함하는 사스-코로나바이러스-2 억제 약물을 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명에 따라서 선별된 약물들은 신종 사스-코로나바이러스-2에 대해 우수한 항바이러스 효과를 나타내고, 안전성과 임상 적용 가능성이 높아서 신종 사스-코로나바이러스-2 감염증에 대한 치료제를 개발하는데 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구현 예에 따른 상피세포 성장인자 억제제의 사스-코로나바이러스-2 감염 억제 효과를 나타낸 것이다. HEK293T 세포에 1의 감염다중도(multiplicity of infection; MOI)에서 사스-코로나바이러스-2를 감염시켰다. 감염후 4시간에 신선한 DMEM 배지로 5회 세척하였고, 각 상피세포 성장인자 억제제(10 μM)를 44시간 동안 처리하였다. 사스-코로나바이러스-2를 감염시킨 세포에서 분리한 전체 세포외 RNA는 사스-코로나바이러스-2 N2 유전자에 특이적인 PCR 프라이머를 사용하여 사스-코로나바이러스-2 RNA 수준을 분석하였다.
도 2는 본 발명의 일 구현 예에 따른 상피세포 성장인자 억제제의 사스-코로나바이러스-2 감염 억제 효과를 나타낸 것이다. HEK293T 세포에 1의 감염다중도(multiplicity of infection; MOI)에서 사스-코로나바이러스-2를 감염시켰다. 감염후 4시간에 신선한 DMEM 배지로 5회 세척하였고, 각 상피세포 성장인자 억제제(10 μM)를 44시간 동안 처리하였다. 사스-코로나바이러스-2를 감염시킨 세포의 용해물(whole cell lysate)을 분석하기 위하여 사스-코로나바이러스-2 N2 단백질(NP) 특이적인 항체를 사용하였다. 그래프는 NP 발현 수준을 ImageJ 정량으로 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 바람직한 구현예에 대하여 상세히 설명한다. 또한, 하기의 설명에서는 구체적인 구성요소 등과 같은 많은 특정 사항들이 도시되어 있는데, 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐 이러한 특정 사항들 없이도 본 발명이 실시될 수 있음은 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게는 자명하다 할 것이다. 그리고, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 혹은 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 발명에서 용어, "예방"이라 함은 질환의 원인으로부터 발생을 억제하거나 지연시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서, "치료"라 함은 완전히 치유하지 않아도 증상의 진전 및/또는 악화를 억제하여 손상의 진행을 멈추거나, 또는 증상의 일부 혹은 전부를 개선하여 치유의 방향으로 유도하는 것을 의미한다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 항바이러스용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따른 게피티닙(Gefitinib, 상품명 Iressa)는 특정 유방암, 폐암 및 다른 암에 사용되는 약물이다. 상피세포 성장인자 수용체가 과발현되어 있거나 돌연변이된 암에 효과적이다.
올무티닙(Olmutinib)은 상피세포 성장인자 수용체 억제제로 비소세포성 폐암에 대한 효과가 알려져 있다. 특히 T790M 돌연변이가 발생한 상피세포 성장인자 수용체를 포함하고 있는 비소세포성 폐암에 대한 2차 치료제로 승인되었고, C797S 돌연변이에는 내성이 있는 것으로 알려져 있다.
에를로티닙(Erlotinib, 상품명 Tarceva)은 비소세포성 폐암 및 췌장암 치료제로 사용되고 있다. 특히 엑손 19 결실 또는 엑손 21 치환(L858R) 돌연변이를 가지고 있는 상피세포 성장인자 수용체를 포함하고 있는 비소세포성 폐암에 대한 치료용도가 알려져 있다.
라파티닙(Lapatinib, 상품명 Tykerb 또는 Tyverb)은 유방암 및 기타 고형암 치료용 경구용 약물로 알려져 있다. Her2/neu 및 상피세포 성장인자 수용체에 대한 2중 키나아제 억제제이다. Her-2 양상 유방암에서 조합 치료요법에 포함된다.
보수티닙(Bosutinib, 상품명 Bosulif)은 저분자 BCR-ABL 및 Src 티로신 키나아제 억제제로 알려져 있고, 만성 골수성 백혈병 치료제로 사용된다.
카보잔티닙(Cabozantinib, 상품명 Cabometyx 및 Cometriq)은 갑상선 수질암(medullary thyroid cancer) 치료제 및 신장세포암의 2차 치료제로 사용되고 있다. 타이로신 키나아제인 c-Met 및 VEGFR2(vascular endothelial growth factor receptor 2), AXL과 RET을 억제하는 기전이 알려져 있다.
이코티닙(Icotinib, 상품명 Conmana)은 고도로 선택적인 1세대 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 키나아제 억제제이다. 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이를 갖고 있는 비소세포성 폐암의 환자에서 1차 단독 치료물질로 승인되어 사용중이다.
반데타닙(Vandetanib, 상품명 Caprelsa)은 갑상선에서 발생하는 특정암에 사용되는 항암제이다. VEGFR2(vascular endothelial growth factor receptor), 상피세포 성장인자 수용체 및 RET 타이로신 키나아제를 포함하는 다수 세포 수용체에 작용하는 억제제로 알려져 있다.
브리가티닙(Brigatinib, 상품명 Alunbrig)은 저분자 표적 항암제이다. anaplastic lymphoma kinase (ALK) 및 상피세포 성장인자 수용체에 대한 억제 기전이 알려져 있다. 세툭시맙(Cetuximab) 또는 파니투무맙(Panitumumab)과 같은 EGFR 항체를 브리가티닙과 병용할 경우 EGFR C797S과 같이 오시메르티닙(Osimertinib)에 의해 발생하는 내성 극복을 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물에서, 상기 바이러스는 코로나바이러스에서 선택되는 것이고, 사스-코로나바이러스-2, 사스 또는 메르스인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물에서, 상기 바이러스 감염증은 독감, 감기, 인후염, 기관지염, 또는 폐렴을 포함하는 것일 수 있으나, 바이러스 감염으로 인해 발생하는 질환이라면 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물에서, 상기 조성물은 바이러스 감염에 효과가 있는 추가 성분을 포함할 수 있고, 추가성분은 화합물, 천연물을 포함하는 바이러스 감염에 효과가 공지된 모든 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있으며, 산제, 정제, 캡슐제, 주사제 및 액제가 보다 바람직하다. 이러한 제제화는 약제학 분야에서 통상적으로 행하여지는 방법으로 수행될 수 있으며, Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유 등을 포함한다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 추가로 사용하여 조제될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween), 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서 본 발명의 조성물은 1 일 0.01 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 99 중량%로 포함될 수 있다. 일일 투여량은 약 0.1 내지 1,000 mg/kg으로, 바람직하게는 100~300 mg/kg일 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물로는 예를 들어, 각종 일반식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제 등이 있다.
또한, 상기 성분은 질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 성분의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 g을 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 성분을 함유하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등의 추가 성분을 함유할 수 있다. 상술한 천연탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를들어 말토오스, 수크로오스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 솔비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제인 타우마틴, 스테비아 추출물, 예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등; 및 합성 향미제, 예를 들어 사카린, 아스파르탐 등을 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다. 상기 외에 본 발명의 성분은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 및 천연 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 성분은 천연 과일 쥬스, 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이때, 첨가제의 비율은 그다지 중요하지는 않지만 본 발명의 성분 100 중량부 당 0.01 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명의 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 스크리닝 대상 약물을 HEK293T 세포에 투여하는 단계;
사스-코로나바이러스-2를 감염시키는 단계;
사스-코로나바이러스-2의 N2 유전자에 대한 RNA 또는 단백질 양을 측정하는 단계; 및
대조군으로 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 처리하는 단계;를 포함하는 사스-코로나바이러스-2 억제 약물을 스크리닝 방법을 제공한다.
약물의 스크리닝에 있어, 렘데시비르(Remdesivir) 약물을 대조군으로 사용하여 약물의 효과를 비교하나, 이 분야에 사스-코로나바이러스-2 억제 약물로 알려져 있는 약물은 모두 사용할 수 있고, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
<실시예 1> 세포 배양 및 바이러스
사람 태아 신장 293 세포주(Human embryonic kidney 293 cells; HEK293T)는 고포도당 DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium; Gibco)에 10% 우태아 혈청(fetal bovine serum; Hyclone)을 첨가한 배지에서 배양하였다. 사스-코로나바이러스-2는 아프리카 녹색 원숭이 신장세포주인 Vero E6 세포에 감염시켜 준비하였다. 사스-코로나바이러스-2 감염은 생물안전 3등급 실험실(Biosafety Level 3; BSL3)에서 1의 감염다중도(multiplicity of infection; MOI)에서 수행하였다. 모든 세포주는 5% 37℃ CO2 가습 배양기에서 배양되었다. 사스-코로나바이러스-2는 한국 질병관리본부에서 제공되었다(Korean isolate: #NCCP43326)
<실시예 2> 시약 및 항체
FDA(The US Food and Drug Administration) 승인된 EGFR 억제제로 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)은 한국화학연구원(KRICT) 내 한국 화합물은행(Korean Chemical Bank)에서 제공받았다.
본 연구에 사용된 1차 항체는 다음과 같다: mouse monoclonal anti-β-actin (Cell Signaling); rabbit monoclonal anti-SARS-CoV2 nucleoprotein (Sino biological). 웨스턴블롯분석(Western blot analysis)을 위한 2차 항체는 HRP-conjugated anti-mouse IgG (Invitrogen)와 HRP-conjugated anti-rabbit IgG (Invitrogen)을 사용하였다.
<실시예 3> 실시간 정량 RT-PCR(realtime qRT-PCR)
배양 상청액(supernatants)로부터 획득한 세포외 바이러스 RNA는 QIAamp Viral RNA Mini Kit (Qiagen)으로 분리하였다. 세포외 사스-코로나바이러스-2 RNA의 카피 수는 One Step PrimeScript III RT-PCR Kit (Takara)를 사용하여 실시간 정량 PCT로 측정하였다. RT-PCR에 사용된 프라이머 세트는 다음과 같다.
2019-nCoV_N2 forward, 5'-TTA CAA ACA TTG GCC GCA AA;
N2 reverse 5'-GCG CGA CAT TCC GAA GAA;
N2 probe 5'-FAM-ACA ATT TGC CCC CAG CGC TTC AG-BHQ1;
β-actin forward, 5'- ACAGAGCCTCGCCTTTG;
β-actin reverse, 5'-CCTTGCACATGCCGGAG,
β-actin probe; 5'-/56-FAM/TCATCCATG/ZEN/GTGAGCTGGCGG/3IABkFQ
실시간 정량 PCR은 QuantStudio3 Real-Time PCR System (Applied Biosystems)을 사용하여 수행하였다.
<실시예 4> 웨스턴 블롯 분석(Western blot analysis)
웨스턴 블롯 분석을 위하여 변성된 단백질 샘플은 SDS loading buffer (50 mM Tris, pH 68, 2% SDS, 10% glycerol, 01M DTT, 005% bromphenol blue)에서 끓여서 준비하였다. 단백질은 SDS-PAGE에서 분리되었고, PVDF 멤브레인(Millipore, IPVH00010)으로 이동되었다. 멤브레인은 5% 탈지분유(skimmed milk)를 포함하는 PBS에 0.1% 트윈-20(tween-20)을 포함하는 PBS-T에서 블록킹하여 비특이적인 결합을 차단하였고, 해당 단백질에 대한 항체로 염색하였다. 멤브레인은 PBS-T로 3회 세척한 후 western ECL Femto kit (LPS Solution, FEMTO-100)를 사용하여 현상하였다. 이미지는 ImageQuant LAS 4000 (GE Healthcare)을 사용하여 캡쳐한 후 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 단백질 발현 밀도를 정량하였다.

Claims (12)

  1. 올무티닙(Olmutinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 사스-코로나바이러스-2에 대한 항바이러스용 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 올무티닙(Olmutinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 사스-코로나바이러스-2 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제4항에 있어서, 상기 바이러스 감염증은 독감, 감기, 인후염, 기관지염 또는 폐렴인 것을 특징으로 하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 올무티닙(Olmutinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 사스-코로나바이러스-2 감염증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제8항에 있어서, 상기 바이러스 감염증은 독감, 감기, 인후염, 기관지염 또는 폐렴인 것을 특징으로 하는 바이러스 감염증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  12. 스크리닝 대상 약물을 HEK293T 세포에 투여하는 단계;
    사스-코로나바이러스-2를 감염시키는 단계;
    사스-코로나바이러스-2의 N2 유전자에 대한 RNA 또는 단백질 양을 측정하는 단계; 및
    대조군으로 올무티닙(Olmutinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 처리하는 단계;를 포함하는 사스-코로나바이러스-2 억제 약물을 스크리닝 방법.
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