KR102434420B1 - 만성 통증 관련 질환 및 그로부터 감별을 요하는 질환의 진단 시스템 - Google Patents

Abstract

본 발명은 진단이 어려운 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환을 비 침습 및 간편하게 진단할 수 있는 시스템 및 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 신경 장애를 갖지 않는 대상에 있어서 (a) 대상에 대하여 통증 오프셋 측정 시험을 실시하는 공정, (b) (a)의 시험에서 얻은 결과를 분석하는 공정 및, (c) (b)에서 얻어진 분석 결과를 기준치와 비교하는 공정을 포함하여, 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환의 유무 및/또는 종류를 판정하는 지표를 얻는 방법을 제공함으로써 상기 과제가 해결되었다.

Description

만성 통증 관련 질환 및 그로부터 감별을 요하는 질환의 진단 시스템

본 발명은 만성 통증 관련 질환 및 만성 통증 질환으로부터 감별을 요하는 질환을 비침습적으로 간편하게 진단할 수 있는 시스템 및 상기 시스템을 이용한 진단 방법에 관한 것이다.

섬유근육통은 광범위하게 만성 통증이 지속되는 것을 특징으로 하는 질환이며, 유병률은 전체 인구의 약 2%, 일본에서도 약 200만 명이 앓고 있는 것으로 알려져 있다. 현재 섬유근육통의 진단 기준은 1990년 미국 류마티즘 학회에 의해 만들어진 것이 독점적으로 이용되고 있다. 이에 따르면 광범위한 통증이 3개월 이상 계속되고 전신에 18곳의 압통점을 4kg/cm²의 힘으로 눌렀을 때 11곳 이상에서 통증을 느끼는 경우 섬유근육통이라고 진단된다.

특히 섬유근육통의 경우 상기 이외의 명확한 진단 기준이 없고, 혈액 검사 등에서의 다른 이상 소견을 찾지 않고, 질병 자체의 지명도의 낮음도 서로 얽혀 있어 섬유근육통이 있다고 진단될 때까지 평균 6 ~ 8곳의 병원을 돌아다녀 병원 쇼핑을 하는 대표적인 질환으로도 알려져 있다.

섬유근육통은 근골격근의 통증을 주체로 한 다양한 만성 통증뿐만 아니라 불면증이나 우울상태 등 다양한 정신적 통증도 수반한다. 통증은 주로 몸통부와 어깨 관절에서 시작하여 점차 전신의 근육이나 관절 등의 결합 조직에 광범위하게 퍼져, 거기에 대응하는 통증의 정도도 심해져 통증의 진행에 따라 QOL 저하뿐만 아니라 생활 기능 장애도 일으킨다.

최근 주장되는 기능성 신체증후군(FSS)은 명백한 기질적 원인에 의해 설명할 수 있는 것이 아니라 신체적 호소가 있고, 그것을 통증으로 느끼고, 일상 생활에 지장을 초래하는 것에 의해 특징되고 있어, 섬유근육통은 기능성 신체 증후군에 포함되는 질환이다. 섬유근육통의 통증은 우울증이나 심인성 통증 등의 통증과 비교하여 매우 심하고 점차 일상 생활에도 장애가 되는 경우가 많으며, 통증 때문에 수면 장애와 착석 불능이 될 수도 있다.

또한 「통증」과 「우울상태」의 관계가 나선형으로 악화되는 증상은 「painful-depression」이라고 불리고 있다. 즉 통증이 의욕의 저하를 초래해 우울상태를 일으키고, 그것은 더 강한 통증이 되는 등 이른바 「통증과 우울상태의 악순환」 상태이다. 섬유근육통은 이러한 「우울상태」가 병의 증세에 적극 관여하는 것으로 생각된다.

이처럼 「우울증」과 「섬유근육통」은 서로 밀접한 관련이 있으며, 증상 및 치료법도 비슷하고 이를 감별하는 것은 어렵다. 특히 섬유근육통은 상기 진단 기준 이외의 진단 기준과 공감대를 얻을 수 있는 진단 지표가 존재하지 않기 때문에, 원래 진단 자체가 어려운 것이 현실이다.

최근 온도자극과 진동자극에 의한 통증자극을 줌으로써 신경장애를 평가하는 시도가 행해지고 있다. 예를 들면 비특허 문헌 1 및 2에 각각 신경 장애성 통증 환자 및 섬유근육통 환자에 온도자극을 주어 이러한 환자에서 통증의 오프셋이 어떻게 발생하는지 관찰한 것이 기재되어있다.

Niesters et al., Anesthesiology 2011 Nov; 115 (5): 1063-71 Oudejans et al., Pain 2015 Dec; 156 (12): 2521-7

본 발명은 진단이 어려운 만성통증 관련 질환을 비침습적이고 간편하게 진단할 수 있는 시스템 및 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자는 만성통증을 일으키는 질환 및 그 메커니즘에 대해 연구하는 가운데, 신경장애가 보이지 않음에도 불구하고 심한 통증을 전신적으로 호소해 환자의 QOL을 현저하게 저하시키며 게다가 진단이 매우 곤란한 섬유근육통에 주목하고 그 메커니즘에 대한 연구를 진행한 결과, 섬유근육통을 앓고 있는 대상에서는 통각 자극의 전달, 특히 통각 자극의 오프셋에 이상이 생기고 있다는 것을 발견했다. 그리고 한층 더 예의 연구를 계속하는 가운데 만성 통증 관련 질환 대상에서는 통각 자극의 오프셋을 포함한 통각 자극에 대한 반응이 정상인을 포함한 각각의 질환의 발병 대상 집단에서 달라질 수 있으며 이러한 반응의 차이에 따라 발병하는 질환을 감별할 수 있는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 다음과 같은 것에 관한 것이다:

[1] 신경 장애를 갖지 않는 대상에 있어서, 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과의 감별을 요하는 질환의 유무 및/또는 종류를 판정하는 지표를 얻는 방법으로서,

(a) 상기 대상에 대하여, 통증 오프셋 측정 시험을 하는 공정;

(b) (a)의 시험에서 얻은 결과를 분석하는 공정; 및

(c) (b)에서 얻어진 분석 결과를 기준치와 비교하는 공정;을

포함하는 지표를 얻는 방법.

[2] 상기 방법 [1]에 있어서, 상기 만성 통증 관련 질환 및/또는 상기 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환이 섬유근육통, 우울증, 류마티즘 및 만성피로증후군/근육통성뇌척수염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 지표를 얻는 방법. [3] 상기 방법 [1] 및 [2]에 있어서, 상기 만성 통증 관련 질환 및/또는 상기 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환이 섬유근육통 및/또는 만성피로증후군/근육통성뇌척수염이며, 상기 공정 (b)에서 분석한 상기 오프셋 후의 통증의 정도가 기준치와 비교하여 유의미하게 높은 경우, 상기 대상이 상기 섬유근육통 및/또는 상기 만성피로증후군/근육통성뇌척수염을 갖는 것으로 판정하기 위한 지표를 얻는 것을 특징으로 하는 지표를 얻는 방법.

[4] 상기 방법 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 상기 만성 통증 관련 질환 및/또는 상기 만성 통증 관련 질환과의 감별을 요하는 질환이 섬유근육통이며, 상기 공정 (b)에서 분석한 오프셋 후의 통증의 정도가 기준치와 비교하여 유의미하게 높고/높거나 통증을 느끼지 않게 될 때까지의 시간이 기준치와 비교하여 유의미하게 긴 경우 상기 대상이 상기 섬유근육통을 갖는 것으로 판정하기 위한 지표를 얻는 것을 특징으로 하는 지표를 얻는 방법. [5] 상기 방법 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 상기 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환이 만성피로증후군/근육통성뇌척수염이며, 상기 공정 (b)에서 분석한 통증의 피크의 정도 및 오프셋 후 통증의 정도가 모두 유의미하게 높은 경우, 상기 대상이 만성피로증후군/근육통성뇌척수염을 갖는 것으로 판정하기 위한 지표를 얻는 것을 특징으로 하는 지표를 얻는 방법.

[6] 상기 방법 [1] 또는 [2]에 있어서, 상기 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환이 우울증이며, 상기 공정 (b)에서 분석한 통증의 피크의 정도가 기준치와 비교하여 유의미하게 낮은 경우 상기 대상이 우울증을 갖는 것으로 판정하기 위한 지표를 얻는 것을 특징으로 하는 지표를 얻는 방법.

[7] 상기 방법 [1] 또는 [2]에 있어서, 상기 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환이 류마티즘이며, 상기 공정 (b)에서 분석한 통증의 피크의 정도가 유의미하게 낮고, 오프셋 후 통증의 정도가 유의미하게 낮은 경우, 상기 대상이 류마티즘을 갖는 것으로 판정하기 위한 지표를 얻는 것을 특징으로 하는 지표를 얻는 방법.

[8] 상기 방법 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서,

상기 통증의 오프셋 측정 시험이

(1) 자극 발생 부분의 온도를 실온으로부터 제1 온도까지 변화시키는 공정,

(2) 자극 발생 부분의 온도를 제1 온도로 잠시 유지하는 공정,

(3) 자극 발생 부분의 온도를 제2 온도까지 변화시킨 후 잠시 유지하는 공정,

(4) 자극 발생 부분의 온도를 제1 온도까지 변화시킨 후 잠시 유지하는 공정,

(5) 자극 발생 부분의 온도를 실온으로 복원하는 공정을 포함하고,

상기 제1 온도 및 제2 온도는 모두 온도 자극이 통증으로 인식되는 온도이며, 제1 온도와 제2 온도의 차이는 상기 공정 (4)에서 통증의 오프셋이 발생할 정도로 충분한 차이인 것을 특징으로 하는 지표를 얻는 방법.

[9] 온도 자극 발생 부분, 상기 온도 자극 발생 부분에서 발생한 온도 자극에 관련 정보를 입력하기 위한 입력 부분 및 입력된 정보를 분석하기 위한 분석 부분을 포함하는 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환의 진단 시스템으로서, 상기 온도 자극 발생 부분은 온도 변화 제어 프로그램에 따라 따뜻한 느낌의 자극을 발생시키는 것이고, 분석 부분은 입력된 정보와 기준 정보를 비교하여 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환을 진단하는 것인 진단 시스템.

[10] 상기 시스템 [9]에 있어서, 상기 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환이 섬유근육통, 류마티즘, 우울증 및 만성피로증후군/근육통성뇌척수염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 진단 시스템.

본 발명에 의하면, 간편한 시험을 통해 짧은 시간에 저침습적으로 만성 통증 관련 질환을 감별하는 것이 가능하다. 특히 지금까지 진단을 위한 특정한 바이오 마커가 되는 지표를 발견하지 못해 진단이 곤란했던 섬유근육통 및 만성피로증후군/근육통성뇌척수염을 감별하여 섬육근육통, 만성피로증후군/근육통성뇌척수염, 우울증 및 류마티즘과 정상인 사이에 분명한 차이를 발견할 수 있게 됨으로써 섬유근육통 및 만성피로증후군/근육통성뇌척수염이라는 질환의 이해를 깊게 하고, 확정 진단을 받지 못한 잠재적 환자를 포함해 만성 통증에 시달리는 환자들에게 적절한 진단을 주고, 최적의 조치를 취할 수 있다.

[도 1] 도 1은 정상인 대조군과 섬유근육통을 앓고 있는 대상군의 시험중의 통증의 강도의 추이를 나타내는 그래프이다. 46℃ 에서 45℃로 온도를 저하시킨 근처에서 통증의 오프셋이 생겨 정상인 대조군에서 느끼는 통증의 강도가 크게 저하되고 있는 반면, 섬유근육통의 대상군에서는 오프셋의 정도가 낮고, 오프셋 후 시간이 지나면서 통증의 정도가 정상인 대조군에 비해 다시 증가하고 있는 것을 알 수 있다.
[도 2] 도 2는 정상인 대조군과 우울증을 앓고 있는 대상군의 시험중의 통증의 강도의 추이를 나타내는 그래프이다. 그래프의 형태로는 큰 차이가 없고, 오프셋도 같은 정도 발생하고 있지만, 우울증 대상군은 전반적으로 통증의 정도가 정상인 대조군과 비교하여 명확하게 낮은 것을 알 수 있다.
[도 3] 도 3은 정상인 대조군과 소아의 섬유근육통을 앓고 있는 대상군의 시험중의 통증의 강도의 추이를 나타내는 그래프이다. 성인의 섬유근육통과 마찬가지로 소아의 섬유근육통에 있어서도 또한 오프셋의 정도가 낮은 것을 알 수 있다.
[도 4] 도 4는 정상인 대조군과 류마티즘 관절염을 앓고 있는 대상군의 시험중의 통증의 강도의 추이를 나타내는 그래프이다. 류마티즘 관절염 대상군에서는 시험중의 어떤 구간에서도 정상인 대상군과 비교하여 현저하게 통증의 정도가 낮은 것을 알 수 있다.
[도 5] 도 5는 섬유근육통을 앓고 있는 대상군과 류마티즘 관절염을 앓고 있는 대상군의 시험중의 통증의 강도의 추이를 나타내는 그래프이다. 파란선 (FM mean)은 섬유근육통 대상군을 나타내고, 검은선 (RM mean)은 류마티즘 관절염 대상군을 나타낸다. 정상인 대조군의 비교뿐만 아니라 섬유근육통 대상군과 비교하여 류마티즘 관절염 대상군은 현저하게 통증의 정도가 낮은 것을 알 수 있다.
[도 6] 도 6은 정상인 대조군과 만성피로증후군/근육통성뇌척수염을 앓고 있는 대상군의 시험중의 통증의 강도의 추이를 나타내는 그래프이다. 오렌지선 (Chronic fatigue mean)은 만성피로증후군/근육통성뇌척수염 대상군을 나타내고, 검은선 (Control mean)은 정상인 대조군을 나타낸다. 정상인 대조군과 비교하여 만성피로증후군/근육통성뇌척수염 대상군은 전반적으로 통증의 정도가 높은 것을 알 수 있다.
[도 7] 도 7은 섬유근육통을 앓고 있는 대상군과 만성피로증후군/근육통성뇌척수염을 앓고 있는 대상군의 시험중의 통증의 강도의 추이를 나타내는 그래프이다. 파란선 (Chronic fatigue mean)은 만성피로증후군/근육통성뇌척수염 대상군을 나타내고, 검은선 (FM mean)은 섬유근육통 대상군을 나타낸다. 섬유근육통 대상군과 비교하여 만성피로증후군/근육통성뇌척수염 대상 군은 통증의 피크 강도가 유의미하게 높은 것을 알 수 있다.

이하 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.

본 발명에서 「만성적인 통증」 또는 「만성 통증」은 일반적으로 「치료를 요하는 것으로 예상되는 시간의 틀을 넘어 지속되는 통증, 또는 진행성 비암성 질환에 관련한 통증」으로 정의되고 또한 (1) 침해 수용성 통증 (2) 신경 장애성 통증 (3) 침해 수용성 통증과 신경 장애성 통증이 혼재하는 복합 만성 통증 (4) 자발성 만성 통증 및 (5) 심인성 통증의 5 가지로 분류된다. 또한 그 병태 기전에 따라 크게 신경 장애성 통증, 기능성 질환으로 인한 통증 및 기타 통증으로 분류 할 수 있다.

본 발명에서 「만성 통증에 관련한 질환」 또는 「만성 통증 관련 질환」이라는 말은 전신 또는 국소적으로 만성 통증을 일으키는 것을 주된 증상 중 하나로 하는 질환을 말한다. 걸리는 질환의 예로는 이에 한정하는 것은 아니지만, 예를 들면 섬유근육통 및 대상 포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증 (Neuropathy), 환지통 등의 말초성의 신경 장애성 통증, 뇌졸중 후 통증 등의 중추성 신경 장애성 통증 등을 들 수 있다. 「만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환」은 상기 만성 통증 질환과 유사한 증상을 보이는 질환이지만, 만성 통증 관련 질환에 분류되지 않는 질환으로, 만성 통증 질환과는 치료법이 다른 질환을 의미한다. 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환으로는 이에 한정하는 것은 아니지만, 예를 들어 우울증, 만성피로증후군/근육통성뇌척수염, 통합실조증, 신체증상증, 퇴행성 관절염, 류마티즘 관절염 등의 교원병 등을 들 수 있다. 본 발명은 특별한 신경 장애를 갖지 않는 대상에 대해 실시하는 것이 바람직하며, 예를 들어 섬유근육통 등, 침해 수용성 통증이나 자발성 통증, 심인성 통증으로 분류되는 만성 통증 관련 질환 군과 다른, 우울증, 만성피로증후군/근육통성뇌척수염, 류마티즘, 퇴행성 관절염, 통합실조증, 신체증상증 등 만성 통증 관련 질환과의 감별을 요하는 질환의 발병이 의심되는 대상들일 수 있다. 그 중에서도 섬유근육통, 우울증, 류마티즘 및 만성피로증후군/근육통성뇌척수염은 각각 치료법이 다르지만 감별이 어려운 질환이기 때문에 바람직하다.

본 발명에서 「통증의 오프셋」은 「오프셋 진통 (offset analgesia)」과 동의어이며, 약간의 침해 자극의 감소로 인해 실제로 느끼는 통증이 크게 감소되는 현상을 의미한다. 이러한 현상에 대해서는 해당 기술 분야에서 알려져 있다 (예를 들어 Hermans et al., Pain Physician 2016; 19 : 307-326 참조, 이 문헌은 참조로 본원 명세서에 포함된다). 따라서 「통증의 오프셋 측정 시험」이라 함은 이 오프셋 현상을 정성적 또는 정량적으로 측정하는 시험을 의미한다. 일반적으로, VAS와 NRS 등 당해 기술 분야에서 공지된 통증의 평가 방법을 이용하여 침해 자극을 변화 시켰을 때 대상이 느끼는 통증을 평가하는 것으로 한다. 「통증의 오프셋 측정 시험」 방법은 당해 기술 분야에서 알려져 있으며 (예를 들어 Niesters et al., Anesthesiology 2011 Nov; 115 (5) : 1063-71 참조), 이에 한정하는 것은 아니지만 예를 들어 소경 섬유 신경병증 (Neuropathy) 평가 장치 등을 이용하여 할 수 있다.

통증을 포함한 통각을 완화하는 메커니즘으로는 다른 조건 통각 조정 (conditioned pain modulation: CPM)이 알려져 있다. CPM도 통증의 오프셋뿐만 아니라 느끼는 통증을 실제 자극의 크기와 비교하여 감소하는 메커니즘이지만, 다음의 점에서 CPM과 통증의 오프셋과는 다른 것으로 알려져 있다 (예를 들어 Nahman-Averbuch et al., Pain 2014 December; 155 (12) : 2491-2501 등) :

(1) 케타민, 타펜타돌 등의 오피오이드 및 NMDA 수용체 작동약은 CPM에 대해서는 작용 통증을 감소시키지만, 통증의 오프셋에 작용하지 않고 통증에 변화는 없다.

(2) 뇌의 활동을 fMRI로 관찰하면 CPM에서는 시상, 섬 (insula), 두번째 지각들 (S2)의 활성이 저하하지만, 통증의 오프셋은 첫번째 지각들 (S1)의 활성이 저하되고, 앞뇌성엽(anterior insula), 배외측 전전두피질(dorsolateral prefrontal cortex), 두정엽내 고랑(intraparietal sulcus), 하두정소엽(inferior parietal lobule)이 CPM과 비교하여 현저하게 활동이 증가한다. 또한 CPM은 뇌간의 활동이 지속적으로 감소하는 반면, 통증의 오프셋이 지속적으로 증가한다.

따라서 본 발명의 「통증의 오프셋」에는 CPM은 포함되지 않는다.

본 발명에서 「소경 섬유 신경병증」은 말초 신경의 소경 섬유에 장애가 있는 질환을 의미한다. 소경 섬유 신경병증 (Neuropathy)에서는 통각 전달 관련된 Aδ 섬유 및 C 섬유가 장애되므로 따뜻한 통각의 저하와 통증 등의 증상이 보인다. 「소경 섬유 신경병증 평가장치」라 함은 온도 자극과 진동 자극 등에 의해 소경 섬유를 자극하고, 그 장애를 평가할 수 있는 장치를 의미한다. 소요 장비는 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 상업적으로 이용 가능하다.

<1> 본 발명의 검사 방법 및 진단 방법

본 발명의 일 측면에 있어서 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환의 발병 유무와 발병하는 경우에는 그 종류를 간편하게 비 침습적으로 단시간에 검사하는 방법이 제공된다.

본 발명의 검사방법은 대상에서 통증의 오프셋을 측정하고 그 응답의 차이에 따라 대상이 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환을 가지고 있는지의 여부, 또한 관련이 있다고 판단되는 경우에는 어떠한 질환을 가지고 있는지를 진단하기 위한 판단 지표를 제공하고, 또한 상기 판단 지표에 따라 진단하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 검사 방법의 대상으로는 통증의 정도를 표현해야 할 필요가 있기 때문에 일반적으로 인간이다. 검사 대상은 정상으로 추측되는 대상도 어떤 질환을 앓고 있는 것으로 추측되는 대상이라도 상관 없지만, 바람직하게는 만성적인 통증을 호소하는 대상이다. 또한, 본 발명의 검사 방법은 원인 불명의 통증을 호소하는 대상에서도 그 원인에 대한 판단 기준을 제공할 수 있는 것이기 때문에, 보다 바람직하게는 신경 장애, 일반적으로 해부학적인 신경 장애성 통증이 없는 대상에 대해 실시된다. 일반적으로 소경 섬유 신경병증 평가 장치에 의한 시험은 만성 통증을 가진 대상에 대해 그 정도를 평가하기 위해 실시되는 것이지만, 상기 장치에 의해 통증의 오프셋 측정 시험을 실시했을 경우, 특히 해부학적인 신경 장애를 갖지 않는 대상에서 질환의 발병 여부 또는 발명한 질환의 종류에 따라 그 응답에 차이가 생기는 것은 놀라운 발견이다.

본 발명의 특정 양태는 다음의 (a)와 (b), 및 임의로 (c) 공정을 포함하는 것이다:

(a) 대상에 대하여 통증 오프셋 측정 시험을 하는 공정

(b) (a)의 시험에서 얻은 결과를 분석하는 공정

(c) (b)에서 얻어진 분석 결과를 기준치와 비교하는 공정

본 발명의 진단 방법으로는 상기 이외에 임의로 다음의 (d)의 공정을 포함한다:

(d) (c)의 결과를 바탕으로 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환의 유무 및/또는 그 종류를 판단한다.

공정 (a)에서 「통증 오프셋 측정 시험」에서 대상으로 주어지는 침해 자극으로 그 강도를 임의로 변화할 수 있는 자극이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들면 온도 자극과 진동 자극 등을 들 수 있다. 자극의 강도 조절이 간편하다는 점에서 바람직하게는 온도 자극이다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 「통증 오프셋 측정 시험」은 질적 및/또는 정량적으로 측정하는 것이지만, 얻어지는 정보의 많음에서, 바람직하게는 정량적으로 측정한다. 통증을 정량적으로 평가하는 방법은 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있으며, 이에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 Visual Analogue Scale (VAS), Numerical Rating Scale (NRS), Verbal Rating Scale (VRS), Face Scale 등을 들 수 있다.

통증의 정량 평가의 과제로는 평가의 척도가 대상에 의존하는 것을 들 수 있다. 예를 들어 VAS와 NRS에서는 최대한의 통증을 「자신이 지금까지 경험한 최고의 통증」이라고 하는 주관적 평가에 의존하는 것이기 때문에, 대상에 따라 평가 기준에 차이가 발생할 수 있다. 본 발명자는 이러한 기존의 정량 시험 방법에 개량을 추가함으로써 보다 객관적으로 정량 평가를 실시하는 것을 가능하게 했다. 즉, 시험 전에 기준이 되는 자극 (예를 들면 일정한 온도의 온도 자극)을 주고, 그것을 기준 (예를 들어 10 점 만점에 5)로 시험 시에 느끼는 통증을 정량적으로 평가해 달라고 하여 대상의 경험이나 감도 등의 개체 차이에 의한 평가의 차이를 감소하는 데 성공했다. 따라서 본 발명은 일 측면에서, 이러한 개선된 통증의 정량 평가 방법을 제공하는 것이다.

공정 (b)에서 상기 시험에서 얻어진 결과는 다양한 항목에 대해 당해 기술 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 분석된다. 평가 항목으로는 이에 한정하는 것은 아니지만, 예를 들어, 통증의 피크와 피크 후의 오프셋 상태에서 값의 차이, 피크 자체의 값, 소정의 시점 (예를 들어 시험 시작시 또는 오프셋 시작 등)에서 통증을 느끼지 않게 될 때까지의 시간, 오프셋 후 통증이 소실 후 다시 증가하는 통증의 정도 등을 들 수 있다. 시험의 결과를 그래프 등으로 시각화 할 수 있다.

공정 (c)에서 상기에서 분석된 결과와 비교되는 기준으로는, 일반적으로 정상인 대상의 동일한 항목의 값을 들 수 있다. 이러한 항목의 값은 검사 대상에 대한 시험과 동시에 정상인인 것을 알고 있는 대상에 대해서 동일한 시험을 실시하여 얻은 결과이어도 좋고, 미리 균일한 조건에서 측정한 정상인 대상의 집단에 있어서의 평균 또는 통계적 중간값 등이어도 좋다. 또한 시험 결과를 시각화한 그래프와 기준치를 시각화한 그래프를 이용하여 두 그래프의 모양을 비교함으로써 시각적으로 비교할 수 있다.　

또한 기준치로서 소정의 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환을 앓고 있는 것으로 알려진 대상에서 동일한 항목의 값을 사용해도 된다. 이러한 항목의 값은 검사 대상에 대한 시험과 동시에 소정의 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환을 앓고 있는 것으로 알려진 대상에 대해 동일한 시험을 실시하여 얻을 수 있는 결과도 좋고, 미리 균일 한 조건에서 측정한 소정의 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환을 앓고 있는 것으로 알려진 대상의 집단에 있어서의 평균값 또는 통계적 중간값 등이어도 좋다. 또한 시험 결과를 시각화한 그래프를 이용하여 그래프의 모양을 비교하여 시각적으로 비교해도 좋다. 소정의 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환을 앓고 있는 것으로 알려진 대상을 기준으로 하여 검사 대상이 앓고 있는 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환의 감별을 단순하게 실시할 수 있다. 예를 들어, 검사 대상의 검사 결과를 시각화한 그래프의 모양이 섬유근육통을 앓고 있는 대상의 동일한 검사에 있어서의 결과의 그래프와 유사한 경우, 검사 대상이 섬유근육통에 걸려 있다고 판단하는 것이 가능하다.

본 발명자에 의해 처음으로 해부학적인 신경 장애를 갖지 않는 대상에서도 통증의 오프셋 시험 결과가 정상인 대상의 결과와 다른 대상이 있는지, 어떤 항목이 어떻게 다른지의 판단 기준으로서 이러한 대상이 갖는 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환의 종류를 감별할 수 있는 것으로 확인되었다. 예를 들어, 피크의 강도나 피크에 이르기까지의 시간은 정상인 대조값과 동일한 정도이지만, 그 오프셋의 정도가 정상인 대조값에 비해 유의미하게 낮은 (즉 오프셋 시에 느끼는 통증이 현저하게 강한) 및/또는 통증을 느끼지 않게 될 때까지의 시간이 정상인 대조값과 비교하여 유의미하게 긴 경우, 해당 대상은 섬유근육통을 앓고 있다고 판단할 수 있다. 또한 오프셋 후 통증이 소실 후 다시 증가하는 통증의 정도가 정상인 대조군 및 기타 신경 장애 통증으로 분류되는 질환을 앓고 있는 대상과 비교하여 섬유근육통을 앓고 있는 대상이 유의미하게 증가하는 것이 본 발명자에 의해 발견되었다. 따라서 관련된 다시 증가하는 통증의 정도가 정상인 대조값과 비교하여 유의미하게 큰 경우도 또한 섬유근육통을 앓고 있는 것으로 판단 할 수 있으며, 이를 통해 다른 신경 장애 통증이라 분류되고 있는 질환과 감별이 가능하다.

또한 통증을 느끼는 시간이나 오프셋 후 통증의 정도 자체는 정상인 대조값과 동일한 정도이지만, 느끼는 통증의 피크 값의 정도가 정상인 대조값과 비교하여 유의미하게 낮은 경우, 해당 대상은 우울증 병을 앓고 있는 것으로 판단 할 수 있다.

또한 통증을 느끼는 시간은 정상인 대조값과 동일한 정도이지만, 느끼는 통증의 피크값의 정도 및 오프셋 후 통증의 정도가 모두 정상인 대조값과 비교하여 유의미하게 낮은 경우, 해당 대상은 류마티즘을 앓고 있는 것으로 판단 할 수 있다.

더욱이 통증을 느끼는 시간은 정상인 대조값과 동일한 정도이지만, 느끼는 통증의 피크값의 정도 및 오프셋 후 통증의 정도가 모두 정상인 대조값과 비교하여 유의미하게 높은 경우, 해당 대상은 만성피로증후군/근육통성뇌척수염을 앓고 있다고 판단 할 수 있다.

상술한 바와 같이 오프셋 후 통증의 정도가 정상인 대조군과 비교하여 유의미하게 높은 경우, 즉 오프셋의 정도가 낮고, 오프셋 시에 유의미하게 강한 통증을 느끼는 대상은 섬유근육통 및/또는 만성피로증후군/근육통성뇌척수염을 앓고 있다고 생각할 수 있다. 따라서 다른 하나의 태양에서, 오프셋 후 통증의 정도가 정상인 대조군과 비교하여 유의미하게 높은 경우, 해당 대상은 섬유근육통 및/또는 만성피로증후군/근육통성뇌척수염을 앓고 있다고 판단할 수 있다.

섬유근육통은 현재 진단 기준이 하나 밖에 없고, 또한 바이오 마커로서 합의를 얻을 수 있는 지표가 없다. 그리고 상기 판단 기준도 3개월이라는 장기간에 걸친 만성 통증이 있는 것이 필요하기 때문에, 섬유근육통의 확진까지 적어도 3개월 이상의 시간이 소요된다. 그러나 본 발명의 방법에 의하면, 간편하고 비 침습적으로 단시간에 진단을 내릴 수 있다.

또한 증상으로 통증을 수반하는 질환이며, 현재까지 만성피로증후군/근육통성뇌척수염을 객관적으로 진단할 수 있는 생물학적 마커는 발견되지 않았다. 그러나 본 발명자에 의해 통증의 오프셋을 측정하고 분석하면 정상인 대조군과 섬유근육통 등 다른 만성 통증 관련 질환을 발병하는 대상과 비교하여 특징적인 결과를 나타내는 것을 처음으로 발견하였다. 따라서 본 발명의 방법에 따르면 만성피로증후군/근육통성뇌척수염도 간편하고 비침습적으로 단시간에 정확한 진단을 내릴 수 있다. 또한 만성피로증후군/근육통성뇌척수염은 20 ~ 50 %가 섬유근육통과 합병증인 것으로 간주되고 있다. 따라서 하나의 태양에서, 만성피로증후군/근육통성뇌척수염을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 대상은 섬유근육통을 발병하고 있지 않다.

섬유근육통의 치료에서는 일반적으로 비스테로이드 항염증제와 오피오이드 같은 일반 진통제는 별로 효과적이지 않고, 통증에 효과를 인정하는 특정 항우울제인 아미트립틸린 (삼환계 항우울제)나 듀록세틴 (세로토닌 재획득 억제제 : SNRI) 등이 효과적이다. 이밖에, 프레가발린이 효과적인 것으로 알려져 있다. 현재는 섬유근육통 및 우울증을 감별하는 것은 매우 어렵기 때문에 임상 현장에서는 섬유근육통을 우울증으로 오진하여 통증에 효과가 없는 항우울제로 치료하여 통증이 개선되진 않는 것이 여러 차례 인정되고 있다. 그러나 본 발명의 방법에 따르면 통증의 오프셋 평가 시험에 대한 응답 시에 보다 간단하게 두 질환을 감별하는 것이 가능해져, 환자에게 적절한 처치를 실시하는 것이 가능해진다.

또한 섬유근육통과 유사한 증상을 보여 감별이 어려운 다른 질환으로 류마티즘 및 만성피로증후군/근육통성뇌척수염을 들 수 있다. 이러한 질환 역시 효과적인 치료가 각각 다르기 때문에 오진에 의해 증상이 오래가는 경우가 많다. 그러나 본 발명의 방법에 따르면, 섬유근육통, 류마티즘, 만성피로증후군/근육통성뇌척수염 및 상기 우울증을 모두 하나의 시험으로 감별할 수 있게 된다. 따라서 본 발명에 의해, 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환에 발병된 것으로 생각되는 환자에 대한 적절한 진단 및 처치를 신속하게 실시하는 것이 가능해진다.

본 발명의 통증 오프셋 시험에 대한 구체적인 태양을 예로 다음에 상세히 설명하지만, 본 발명은 이러한 태양에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 바람직한 일 태양에 있어서, 통증의 오프셋 측정 시험에 사용하는 침해 자극으로 온도 자극을 이용한다. 이러한 태양에서 통증의 오프셋 측정 시험이 아래의 (a-1) ~ (a-4)의 공정 및 임의로 (a-5)의 공정을 포함한다:

(a-1) 자극 발생 부분의 온도를 실온으로부터 제 1 온도까지 변화시키는 공정,

(a-2) 자극 발생 부분의 온도를 제 1 온도로 잠시 유지하는 공정,

(a-3) 자극 발생 부분의 온도를 제 2 온도까지 변화시킨 후 잠시 유지하는 공정,

(a-4) 자극 발생 부분의 온도를 제 1 온도까지 변화시킨 후 잠시 유지하는 공정,

(a-5) 자극 발생 부분의 온도를 실온으로 복원하는 공정.

공정 (a-1)에서 자극 발생 부분 (일반적으로 소경 섬유 신경병증 평가 장치의 프로브)의 온도를 실온에서 제1 온도까지 변화시킨다. 제1 온도는 실온보다 높아도 낮아도 좋다. 실온보다 높은 경우 발생하는 침해 자극은 따뜻한 느낌의 자극이 되며, 낮은 경우 냉감 자극이 된다. 제1 온도는 인체에 상해를 주지 않으며 자극을 주는 정도의 온도이면 특별히 한정되지 않고, 이에 한정하는 것은 아니지만, 예를 들면 실온보다 높은 경우는 약 40 ~ 45℃, 바람직하게는 약 43 ~ 45℃, 보다 바람직하게는 약 45℃를 들 수 있고, 실온보다 낮은 경우 약 5 ~ 15℃, 바람직하게는 약 5 ~ 10℃, 보다 바람직하게는 약 5℃ 등을 들 수 있다. 이어서 공정 (a-2)에서 제1의 온도에서 잠시 유지된다.

공정 (a-3)에서 자극 발생 부분의 온도는 제1 온도에서 제2 온도로 변화된다. 제2의 온도는 제1 온도보다 강한 침해 자극을 일으킬 온도이다. 즉 침해 자극이 따뜻한 느낌 자극의 경우, 제2의 온도는 제1 온도보다 높은 온도가 되고, 냉감 자극의 경우는 제 2의 온도는 제1 온도보다 낮은 온도가 된다. 제1 온도와 제2 온도의 차이는 다음 공정 (a-3)에서 통증의 오프셋이 발생하기에 충분한 정도로 침해 자극의 강도에 차이가 생기면 어떤 ℃이어도 괜찮지만, 바람직하게는 약 1 ~ 5℃, 보다 바람직하게는 약 1 ~ 3℃, 더욱 바람직하게는 약 1℃이다.

공정 (a-4)에서 자극 발생 부분의 온도는 제2 온도에서 제1의 온도로 변화된다. 이러한 공정에서 침해 자극이 약간 감소하고 정상인 대상에서 통증의 오프셋 현상이 관찰된다.

공정 (a-5)에서 자극 발생 부분의 온도는 제1 온도에서 실온으로 변화된다. 이러한 공정에서 침해 자극이 점차 감소하고 이와 동시에 느끼는 통증도 서서히 감소해 간다.

각 공정의 소요 시간은 특별히 제한되지 않고 당업자라면 적절한 시간을 설정할 수 있다. 너무 짧으면 각 공정에 있어서의 통증을 검출할 수 없게 되고, 너무 길면 시험이 장시간에 이르는 되므로 바람직하지 않다. 이에 한정하는 것은 아니지만, 일반적으로 예를 들어 공정 (a-1)에 약 10초, 공정 (a-2)에 약 5초, 공정 (a-3)에 약 5초, 공정 (a -4)에 약 20초, 공정 (a-5)에 약 10초 등을 들 수 있다.

<2> 본 발명의 진단 시스템

본 발명은 일 측면에 있어서, 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환의 발병 유무와 그 종류를 간편하고 비침습적 및 단시간에 검사하는 진단 시스템을 제공하는 것이다.

본 발명의 진단 시스템은 (1) 온도 자극 발생 부분 (2) (1)의 온도 자극 발생 부분에서 발생한 온도 자극에 관련 정보를 입력하기 위한 입력 부분 및 (3) (2)에서 입력 된 정보를 분석하기 위한 분석 부분을 포함한다.

온도 자극 발생 부분은 이 부분을 대상의 피부에 밀착시켜, 온도를 변화시킴으로써 대상에 다양한 온도 자극을 주는 부분이다. 따라서 대상의 피부에 접촉 가능한 면이 있고 그 표면이 온도 변화 가능한 구조이든 장소 등 어떠한 것을 사용해도 좋다. 온도 자극은 따뜻한 느낌의 자극이라도 냉감 자극이라도 좋다. 온도 자극 발생 부분에서 발생하는 온도 자극은 이 부분의 온도 변화에 의해 발생하며, 그러한 온도 변화는 온도 변화 제어 프로그램에 의해 관리된다. 본 발명의 일 태양에 있어서, 대상은 해당 온도 자극을 통각 자극으로 인식한다. 따라서 이러한 태양에서는 온도 변화 제어 프로그램은 온도 자극 발생 부분의 온도 변화를 제어함으로써 대상에 주는 통각 자극을 제어하게 된다. 온도 자극 발생 부분에는, 임의로 피부 표면 온도를 계측하는 센서 등을 가지고 있어도 좋다.

온도 변화 제어 프로그램은 온도 자극 발생 부분의 시간 경과에 따른 온도 변화를 제어하는 프로그램이다. 본 발명의 일 태양에서, 온도 변화 제어 프로그램은 상기 검사·진단 방법에서의 통증 오프셋 시험의 시작부터 종료까지의 온도 자극 발생 부분의 온도 변화를 초 단위로 관리할 수 있다. 따라서 본 발명의 바람직한 일 태양에서, 온도 제어 프로그램은 상기 통증의 오프셋 시험에서의 온도 자극을 적절하게 제공하도록 제어하는 프로그램이다.

본 태양의 온도 제어 프로그램에 대해 예를 들어 자세히 설명하지만, 본 발명은 이러한 예시의 형태에 한정되는 것은 아니다. 당업자라면 자신의 목적에 맞게 온도 및 시간을 적절히 선택할 수 있다.

상기 통증의 오프셋 시험의 일 태양에서, 온도 자극 발생 부분은 시험의 시작과 함께 제1 온도, 예를 들어 45℃까지, 예를 들어 10초 정도로 서서히 온도를 변화시킨다. 그 후 소정의 시간, 예를 들면 5초, 제1 온도로 유지된다. 다음 온도 자극 발생 부분은 제2의 온도, 예를 들어 46℃까지 가온되어 거기서 또한 소정의 시간, 예를 들면 5초, 제2 온도로 유지된다. 다음 온도 자극 발생 부분은 다시 제1의 온도로 저하되고, 거기서 더 소정의 시간, 예를 들어 20초 유지된다. 그 후, 예를 들면 10초의 시간이 지남에 따라 온도 자극 발생 부분의 온도가 실온까지 저하된다.

따라서 본 발명의 바람직한 하나의 태양의 예로서, 온도 제어 프로그램은 시험 시작과 동시에 온도 자극 발생 부분의 온도를 10초 후에 45℃가 되도록 가온 후 5 초간 45℃로 유지하고, 또한 그 후 46℃까지 가온하고 46℃로 5초간 유지 후 45℃까지 저하시키고, 45℃로 20초간 유지한 후, 10초에 걸쳐 실온까지 저하시켜 시험을 종료하도록 동작한다.

입력 부분은 온도 자극 발생 부분에서 발생한 온도 자극과 관련 정보를 입력하기 위한 부분이다. 「온도 자극에 대한 정보」로서, 예를 들어 대상이 느낀 따뜻한 느낌의 자극 또는 냉감 자극의 정도뿐만 아니라, 예를 들면 온도 자극을 통각 자극으로서 인식한 경우 통각 자극의 정도 등도 포함된다. 정보의 입력은 진단 대상이 직접 해도 좋고, 진단을 실시하는 자가 해도 좋고, 다른 계측기에 의해 자동으로 입력되어도 된다. 온도 자극 발생 부분으로부터 대상에게 주어지는 자극은 기본적으로 감각 자극이기 때문에 입력은 진단 대상이 직접하는 것이 바람직하다. 입력 장치로는 당해 기술 분야에서 사용되는 통상적인 입력 장치일 수 있고, 이에 한정하는 것은 아니지만, 예를 들어 키보드, 바코드 리더, 터치 패널 등이고 이외에도 버튼이나 스위치, 슬라이더 레버 등일 수 있다.

분석 부분은 입력 부분에서 입력된 정보를 분석하고 기준 정보와 비교하기 위한 부분이다. 이러한 비교 결과에 의해, 진단 대상이 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환을 앓고 있는지, 앓고 있다면 그 종류는 무엇인가에 대해 진단할 수 있게 된다. 본 발명의 일 태양에서, 분석은 상기 진단 방법에 있어서의 공정 (b)의 분석과 동일해도 좋다. 따라서 분석의 예로서는 이에 한정하는 것은 아니지만, 예를 들어, 통증의 피크와 피크 후의 오프셋 상태에서의 값의 차이, 피크 자체의 값, 소정의 시점 (예를 들어 시험 시작 시 또는 오프셋 시작 시 등)으로부터 통증을 느끼지 않게 될 때까지의 시간 등을 들 수 있다. 시험의 결과를 그래프 등으로 시각화할 수 있다. 분석 부분은 당해 기술 분야에서 공지된 연산 처리 장치일 수 있고, 예를 들면 프로세서, 마이크로 프로세서 등을 들 수 있다.

본 발명의 시스템은 상기 이외에 또 다른 부분, 예를 들어 분석 결과 및/또는 비교 결과를 출력하기 위한 출력 부분, 필요한 데이터와 프로그램을 기록해 두기 위한 기록 부분, 온도 제어 프로그램, 데이터 분석 프로그램, 데이터 비교 프로그램 등을 포함할 수 있는 다양한 프로그램을 실행 처리하는 등 본 발명의 시스템을 가동시키기 위한 연산 처리를 할 연산 부분 등을 포함할 수 있다. 또한, 이러한 본 발명의 시스템을 구성하는 각 부분은 일체가 되어 하나의 부분을 구성해도 좋다. 예를 들면 출력부와 입력부, 분석 부분과 연산 부분 등은 동일 할 수 있다.

출력 부분으로는 분석 결과 및/또는 비교 결과를 외부에 출력할 수 있다면 무엇이든 좋으며, 예를 들어 디스플레이, 프로젝터 등 전자적으로 출력하는 것 외에 프린터 등 종이 등으로 출력하는 것이어도 좋다.

본 발명의 시스템에 따르면, 진단 대상이 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환을 앓고 있거나 앓고 있다면 그것이 어떤 질환인지 비침습적이고 간편하게 진단할 수 있게 된다. 특히 만성 통증 관련 질환과 그것과 감별을 요하는 질환 중에는 원인을 알기 어렵거나 또는 불명확한 것도 있어 명확한 생물학적 마커도 존재하지 않고, 그러면서도 치료상 감별이 필요한 질환도 존재하지만, 본 발명의 시스템에 의하면 이러한 질환을 각각 정확하게 진단하고 감별하는 것이 가능해진다. 상술 한 바와 같이, 섬유근육통, 우울증, 류마티즘 및 만성피로증후군/근육통성뇌척수염은 치료상 감별이 필요한 질환임에도 불구하고 감별 자체가 곤란하고, 또한 섬유근육통 및 만성피로증후군/근육통성뇌척수염으로 합의를 얻을 수 있는 생물학적 마커조차 없는 것이 현실이다. 그러나 본 발명의 시스템은 이러한 질환도 모두 간편하게 감별 가능하다. 따라서 본 발명의 시스템은 선호 대상이 섬유근육통, 우울증, 류마티즘 및 만성피로증후군/근육통성뇌척수염으로부터 선택되는 적어도 1 종을 앓고 있다.

본 명세서에서 언급하는 모든 특허, 출원 및 기타 간행물은 그 전체를 참조하여 본 명세서에 원용한다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 한정되지 않는다.

[실시예]

다음의 실시예에서, 「COVAS」는 통증의 오프셋 측정 시험에서 현재까지 경험한 가장 강한 통증을 100으로 통증의 정도를 수치화한 것을 의미한다. 또한 다음의 분석에서 16000msec ~ 30000msec 기간은 처음 45℃로 승온하고 또한 46℃로 승온 후 45℃로 강온한 후까지의 기간이며, 이 기간 동안의 COVAS 분석은 주로 「통증의 피크 강도」의 분석을 의미한다. 또한 30000msec ~ 60000msec 기간은 46℃에서 45℃로 강온하고 잠시 45℃로 유지한 후 실온까지 강온하기 시작한 근처까지의 기간이며, 이 기간 동안의 COVAS의 분석은 주로 「오프셋 후 통증의 강도」의 분석을 의미한다.

예 1. 통증의 오프셋 측정 및 분석

(1) 시험 대상

시험 대상으로 정상인 대조군 17명, 1990년 미국 류마티즘 학회에 의해 작성 된 기준에 따라 섬유근육통을 앓고 있다고 진단된 대상 133명, 증상의 하나로서 만성적으로 강한 통증을 호소하는 우울증의 대상 9명을 선발하고 각 대상에 대해서 통증의 오프셋 측정 시험을 실시했다.

(2) 통증의 오프셋 측정 시험

시험 시작 전에 대상 전완부에 소경 섬유 신경병증 평가 장치의 온도 자극 발생 부분 (이하 프로브라 한다)을 대고 한 번 46℃까지 상승시키고, 5초 동안 자극했다. 실온으로 돌리고 잠시 기다린 후 대상의 전완부에 다시 프로브를 대고, 프로브의 온도를 직선적으로 45℃까지 상승시켰다. 45℃에서 5초간 자극하고 즉시 46℃까지 상승시키고, 이어 5초간 자극한 후 다시 45℃에서 20초간 자극했다. 그 후 프로브의 온도를 실온까지 직선으로 낮췄다. 현재까지 경험한 가장 강한 통증을 100으로 시험 중의 통증의 정도를 대상으로 0 ~ 100으로 평가했다.

(3) 결과의 분석

시험중의 각 시점에서의 각 대상 군의 통증 정도의 평균값의 추이를 그래프로 나타냈다. 그래프를 도 1과 도 2에 나타낸다.

시험 시작 후 30000msec의 시점에서 60000msec까지의 시점을 10000msec 마다 구분하고, 각 구간에서의 섬유근육통의 대상군의 통증 강도와 정상 대조군의 통증 강도 사이에서 t 검정에 의한 비교를 했다. 그 결과 50000 ~ 60000msec 구간에서 가장 현저하게 유의미한 차이 (p <0.01)이 발생하였다 (도 1). 또한 자극 발생 부분 주위의 혈류에 대해서 정상인 대조군에서는 변화가 없었지만 섬유근육통 대상군에서는 통증시 혈류의 저하가 인정되었다.

또한, 시험 시작 후 30000msec ~ 45000msec, 45000msec ~ 60000msec 및 30000msec ~ 60000msec의 각 구간에서의 섬유근육통의 대상군의 통증 강도와 정상인 대조군의 통증 강도 사이에서 t 검정에 의한 비교를 했다. 결과를 표 1에 나타낸다.

[표１]

표 1에 나타난 바와 같이 모든 기간에서 통계적으로 유의미하게 정상인 대조군보다 섬육근육통 군이 오프셋 후 통증이 증가했다. 따라서, 오프셋 후 통증은 정상인 대조군보다 섬유근육통이 높고, 양쪽 군의 감별이 가능했다.

또한 뿐만 아니라 정상인 대조군과 우울증 대상군에서 피크시에 있어서의 통증 강도의 비교를 실시했다. 그 결과, 우울증 대상군에서 유의미한 피크 강도의 저하 (정상인 대조군에 비해 50 ~ 60% 정도)가 확인되었다 (도 2).

또한, 시험 시작 후 16000msec ~ 30000msec, 30000msec ~ 45000msec, 45000msec ~ 60000msec 및 30000msec ~ 60000msec의 각 구간에서의 우울증의 대상군의 통증 강도와 정상인 대조군의 통증 강도 사이에서 t 검정에 의한 비교를 했다. 결과를 표 2에 나타낸다.

[표 2]

　 표 2에 나타낸 바와 같이 16000msec ~ 30000msec에서 우울증 군의 COVAS 값은 유의미하게 정상인 대조군에 비해 감소했다. 따라서, 오프셋시 피크 통증이 정상인 대조군 보다 저하되어 있는 것으로부터 양자의 감별이 가능했다.

또한, 시험 시작 후 30000msec ~ 45000msec, 45000msec ~ 60000msec 및 30000msec ~ 60000msec의 각 구간에서 섬유근육통 대상군의 통증 강도와 우울증 대상군의 통증 강도 사이에서 t 검정에 의한 비교를 했다. 결과를 표 3에 나타낸다.

[표 3]

　 표 3에 나타낸 바와 같이, 모든 기간에서 COVAS 값은 우울증 군과 비교하여 섬유근육통 군에서는 통계적으로 유의미하게 높은 수치를 보였다. 따라서, 오프셋 후 통증은 우울증보다 섬유근육통이 높고, 양쪽 군의 감별이 가능했다.

예 2. 섬유근육통 대상에서 통증의 오프셋에 대한 자세한 분석

(1) 시험 대상

현재 섬유근육통 평가 척도로 사용되고 있는 일본어판 섬유근육통 질문표 (J-FIQ)를 이용하여 섬유근육통으로 평가된 대상 117명에 대해 예 1과 동일한 통증의 오프셋 측정 시험을 실시하여 그 결과를 분석했다.

(2) J-FIQ의 평가값과 통증의 오프셋 시험에서 35000 ~ 40000msec 구간의 수치와의 상관 관계 분석

J-FIQ의 평가값 및 35000 ~ 40000msec 구간의 오프셋 후 통증값 (COVAS)의 평균 값의 상관 관계를 보기 위해서 상관 분석을 실시한 결과, r = 0.319 (p <0.001) 보다 약한 상관 관계를 보였다. 즉, J-FIQ의 값이 높으면 오프셋 후 통증값 (COVAS)의 35000 ~ 40000msec 구간의 평균값도 높다는 것을 시사한다.

[표 4]

　　　(3) J-FIQ의 평가값 및 45000 ~ 55000msec 구간의 오프셋 후 통증값 (COVAS)과의 상관 관계 분석

J-FIQ의 평가값과 오프셋 후 통증값 (COVAS) 45000 ~ 55000msec 구간의 평균값의 상관 관계를 보기 위해서 상관 분석을 실시한 결과, r = 0.343 (p <0.001)보다 약한 상관 관계를 보였다. 즉, J-FIQ의 값이 높으면 오프셋 후 통증값 (COVAS)의 45000 ~ 55000msec의 구간의 평균값도 높다는 것을 시사한다.

[표 5]

(4) J-FIQ의 평가값과 오프셋 후 통증 (COVAS)과의 항목별 상관 관계 분석

J-FIQ와 오프셋 후 통증값 (COVAS)의 30000 ~ 45000msec, 45000 ~ 60000msec, 30000 ~ 60000msec의 각 값과의 상관 관계를 항목별로 상관 분석을 실시하였다. 합계값과의 상관 관계도 보이며, 오프셋 후 통증값 (COVAS)이 높을수록 J-FIQ 값도 높다는 점을 시사했다. J-FIQ의 각 항목과 오프셋 후 통증값 (COVAS)과 상관이 인정된 상관 계수는 아래 표에 요약되어 있다. 한편, 특성 불안 척도 (STAI)와 벡 우울증 척도 (BDI)의 값은 오프셋 후 통증값 (COVAS)과의 상관 관계는 나타나지 않았다.

[표 6]

이러한 결과로부터 모든 구간의 오프셋 후 통증 (COVAS)의 값과 섬유근육통의 임상 증상과는 서로 관련이 있는 것이 분명해졌다. 현재까지 섬유근육통에 대해, 임상 증상이 서로 관계하는 통증의 객관적인 지표는 발견되지 않기 때문에, COVAS는 섬유근육통의 증상의 생물학적 마커로 매우 유용하게 사용할 수 있는 첫 지표인 것이 발견된 것이다. 따라서 통증의 오프셋 측정에 의해 정량화된 COVAS 값을 분석함으로써 섬유근육통을 정확하게 진단할 수 있다고 생각된다.

예 3. 소아의 섬유근육통에 대한 통증의 오프셋 측정 시험

소아의 섬유근육통은 성인의 섬유근육통에 비해 더욱 진단이 어려운 것으로 알려져 있다. 그래서 예 2에서 발견된 생물학적 마커가 소아의 섬유근육통 평가에서도 기능할 수 있는 지 여부를 시험했다.

(1) 시험 대상

요코하마 시립대학 부속병원 소아과에서 섬유근육통으로 진단된 5명 및 정상인 대조군으로 17 명을 선택하고 예 1과 마찬가지로 통증의 오프셋 측정 시험을 실시하여 그 결과를 분석했다.

(2) 결과

결과를 도 3에 나타낸다. 정상인 대조군과 비교하여 섬유근육통 군에서는 전체적으로 통증 강도가 분명히 컸다.

다음 30000 ~ 60000msec 구간에서 정상인 대조군과 소아의 섬유근육통 군의 COVAS의 평균값을 t 검정을 통해 분석했다. 결과를 아래 표에 나타내었다.

[표 7]

이러한 결과로부터 소아에서는 정상인 대조군과 비교하여 섬유근육통 군의 COVAS가 30000 ~ 60000msec 구간에서 유의미하게 큰 것으로 확인되었다. 따라서 COVAS은 소아의 섬유근육통에 있어서도 유용한 생물학적 마커임이 확인되었다. 즉 통증의 오프셋 측정 시험을 분석하여 소아의 섬유근육통을 진단할 수 있다고 생각된다.

예 5. 류마티즘 관절염에 대한 통증의 오프셋 측정 시험

섬유근육통과 비슷한 증상을 나타내고 감별을 요하는 질환인 류마티즘 관절염의 대상에 대해 오프셋 통증의 평가 시험을 실시하여 섬유근육통 군의 평가 시험 결과와 비교했다.

(1) 시험 대상

섬유근육통 군 133명, 류마티즘 관절염 군 10명 및 정상인 대조군 17명을 선발하고 예 1과 마찬가지로 통증의 오프셋 측정 시험을 실시하여 그 결과를 분석했다.

(2) 정상인 대조군과의 비교

결과를 도 4에 나타낸다. 정상인 대조군과 비교하여 류마티즘 관절염 군에서는 전체적으로 통증 강도가 분명히 작았다.

다음 16000msec ~ 30000msec, 30000 ~ 45000msec, 45000 ~ 60000msec 및 30000 ~ 60000msec의 각 구간에서 정상인 대조군과 류마티즘 관절염군의 COVAS의 평균값을 t 검정을 통해 분석했다. 결과를 아래 표에 나타내었다.

[표 8]

16000 ~ 30000msec, 30000 ~ 45000msec, 45000 ~ 60000msec 및 30000 ~ 60000msec 중 어느 구간에서도 정상인 대조군의 COVAS 값과 비교하여 류마티즘 관절염 군의 대상 COVAS가 유의미하게 작은 것이 확인되었다. 따라서 COVAS의 측정에 의해 류마티즘 관절염을 쉽게 진단할 수 있다.

(3) 섬유근육통 군과의 비교

결과를 도 5에 나타낸다. 섬유근육통 군과 비교하여 류마티즘 관절염 군에서는 전체적으로 통증 강도가 분명히 작았다.

다음 30000 ~ 45000msec, 45000 ~ 60000msec 및 30000 ~ 60000msec의 각 구간에서, 섬유근육통 군과 류마티즘 관절염 군의 COVAS의 평균값을 welch t 검정을 통해 분석했다. 결과를 아래 표에 나타내었다.

[표 9]

30000 ~ 45000msec, 45000 ~ 60000msec 및 30000 ~ 60000msec 중 어느 구간에서도 섬유근육통 군의 대상 COVAS 값과 비교하여 류마티즘 관절염 군의 대상 COVAS 값이 유의미하게 작은 것으로 확인됐다. 따라서 COVAS 측정에 의해 섬유근육통과 류마티즘 관절염을 쉽게 감별할 수 있다.

예 6. 만성피로증후군/근육통성뇌척수염에 대한 통증의 오프셋 측정 시험

섬유근육통과 우울증과의 감별을 요하는 질환인 만성피로증후군/근육통성뇌척수염의 대상에 대해 오프셋 통증의 평가 시험을 실시하여 정상인 대조군 및 섬유근육통 군의 평가 시험 결과와 비교했다.

(1) 시험 대상

오사카 시립 대학 피로 센터에서 만성피로증후군/근육통성뇌척수염으로 진단된 대상 90명을 선발하고 섬유근육통 대상 133명, 정상인 대조군 17명과 함께 예 1과 마찬가지로 통증의 오프셋 측정 시험을 실시하여 결과를 분석 했다.

(2) 정상인 대조군의 비교

결과를 도 6에 나타낸다. 정상인 대조군과 비교하여 만성피로증후군/근육통성뇌척수염 대상은 전체적으로 높은 통증 강도를 보여 주었다.

다음 30000 ~ 45000msec, 45000 ~ 60000msec 및 30000 ~ 60000msec의 각 구간에서 정상인 대조군과 만성피로증후군/근육통성뇌척수염 대상군의 COVAS의 평균값을 welch t 검정을 통해 분석했다. 결과를 각각 표에 나타낸다.

[표 10]

[표 11]

[표 12]

30000 ~ 45000msec, 45000 ~ 60000msec 및 30000 ~ 60000msec 중 어느 구간에서도 만성피로증후군/근육통성뇌척수염 대상군 COVAS 값은 정상인 대조군 COVAS 값과 비교하여 유의미하게 큰 것으로 확인되었다. 따라서 COVAS는 만성피로증후군/근육통성뇌척수염에서도 유용한 생물학적 마커가 될 수 있는 가능성이 시사되었다.

또한 예 1과 마찬가지로 통증의 오프셋 측정 시험을 정상인 대조군 50 명, 만성피로증후군/근육통성뇌척수염 대상 91 명으로 16000msec ~ 30000msec의 구간에서 정상인 대조군과 만성피로증후군/근육통성뇌척수염 대상군 COVAS의 평균값을 t 검정에 의해 분석했다. 결과를 아래 표에 나타내었다.

[표 13]

16000 ~ 30000msec 구간에서도 만성피로증후군/근육통성뇌척수염 대상군 COVAS 값은 정상인 대조군의 COVAS 값과 비교하여 유의미하게 큰 것으로 확인되었다. 따라서 COVAS의 측정에 의하여 정상인 대조군과 만성피로증후군/근육통성뇌척수염을 쉽게 감별 할 수 있다.

(3) 섬유근육통 군과의 비교

결과를 도 7에 나타낸다. 만성피로증후군/근육통성뇌척수염 대상군은 섬유근육통 대상군과 유사한 파형을 나타낸 반면, 높은 통증의 피크 강도를 보여 주었다.

다음 30000 ~ 45000msec, 45000 ~ 60000msec 및 30000 ~ 60000msec의 각 구간에서 정상인 대조군과 만성피로증후군/근육통성뇌척수염 대상군 COVAS의 평균치를 welch t 검정을 통해 분석했다. 결과를 아래 표에 나타내었다.

[표 14]

30000 ~ 45000msec 구간에서 약간 만성피로증후군/근육통성뇌척수염 대상군 COVAS 값이 커지는 경향을 볼 수 있었지만, 45000 ~ 60000msec 및 30000 ~ 60000msec의 구간에서는 COVAS 값에 유의미한 차이를 보이지 않았다.

또한 16000 ~ 30000msec 구간에서 만성피로증후군/근육통성뇌척수염 (N = 91)의 COVAS의 평균값과 섬유근육통 군 (N = 115)의 COVAS의 평균값을 t 검정을 통해 분석했다. 결과를 아래 표에 나타내었다.

[표 15]

16000 ~ 30000msec 구간에서는 만성피로증후군/근육통성뇌척수염의 COVAS 값이 유의미하게 컸다. 따라서 통증의 피크 강도를 비교함으로써 섬유근육통과 만성피로증후군/근육통성뇌척수염을 쉽게 감별 할 수 있는 것을 보여 주었다.

또한 J-FIQ 특성 불안 척도 (STAI), 벡 우울증 척도 (BDI)의 값과 만성피로증후군/근육통성뇌척수염의 COVAS 값 (30000msec ~ 60000msec, N = 90) 사이에는 유의미한 상관 관계를 보이지 않았다.

본 발명에 따라, 지금까지 감별이 어려웠던 신경 장애성 통증 이외의 통증을 가진 환자를 간편하고 비 침습적인 하나의 시험에 의해 단시간에 감별할 수 있다. 특히 본 발명의 방법 및 시스템은 섬유근육통과 우울증 등 지금까지 감별하기 어렵고, 때로는 동일시 되거나 오진되어 왔던 질환에 대해 명확한 판단 기준을 제공하는 것이 가능해져 보다 효과적인 치료를 제공할 수 있게 된다. 또한 본 발명은 섬유근육통과 만성피로증후군/근육통성뇌척수염 등 지금까지 확립된 생물학적 마커가 존재하지 않았던 질환에 새로운 진단 기준을 제공할 수 있으며, 본 발명의 방법 및 시스템에 의해 종래 진단이 어려웠던 원인 불명의 통증을 간편하고 정확하게 진단할 수 있는 가능성이 높아진다.

Claims (13)

1. 신경 장애를 갖지 않는 대상에 있어서, 온도 자극 발생 부분, 상기 온도 자극 발생 부분에서 발생한 온도 자극에 관련 정보를 입력하기 위한 입력 부분 및 입력된 정보를 분석하기 위한 분석 부분을 이용하여 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환의 유무 및/또는 종류를 판정하는 지표를 얻는 방법으로서,
   (a) 상기 신경 장애를 갖지 않는 대상에 대하여, 통증 오프셋 측정 시험의 결과를 얻는 공정;
   (b) (a)의 시험에서 얻은 결과를 분석하는 공정;
   (c) (b)에서 얻어진 분석 결과를 신경 장애를 갖지 않고, 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환도 없는 건강한 대조군으로부터 얻은 기준치와 비교하는 공정; 및
   (c') (c)의 비교에서 얻은 차이를 상기 신경 장애를 갖지 않는 대상에서 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환의 유무 및/또는 종류를 판정하는 지표로 지정하는 공정;을 포함하고,
   상기 온도 자극 발생 부분은 온도 변화 제어 프로그램에 따라 온도 자극을 발생시키는 것이고, 분석 부분은 입력된 정보와 기준 정보를 비교하여 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환의 감별을 요하는 질환을 진단하는 것인, 지표를 얻는 방법.
2. 제1항에 있어서,
   상기 만성 통증 관련 질환 및/또는 상기 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환이 섬유근육통, 우울증, 류마티즘 및 만성피로증후군/근육통성뇌척수염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 지표를 얻는 방법.
3. 제1항에 있어서,
   상기 만성 통증 관련 질환 및/또는 상기 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환이 섬유근육통 및/또는 만성피로증후군/근육통성뇌척수염이며,
   상기 공정 (b)에서 분석한 상기 오프셋 후의 통증의 정도가 상기 기준치와 비교하여 높은 경우, 상기 대상이 상기 섬유근육통 및/또는 상기 만성피로증후군/근육통성뇌척수염을 갖는 것으로 판정하기 위한 지표를 얻는 것을 특징으로 하는 지표를 얻는 방법.
4. 제1항에 있어서,
   상기 만성 통증 관련 질환 및/또는 상기 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환이 섬유근육통이며, 상기 공정 (b)에서 분석한 오프셋 후의 통증의 정도가 상기 기준치와 비교하여 높고/높거나 통증을 느끼지 않게 될 때까지의 시간이 상기 기준치와 비교하여 긴 경우 상기 대상이 상기 섬유근육통을 갖는 것으로 판정하기 위한 지표를 얻는 것을 특징으로 하는 지표를 얻는 방법.
5. 제1항에 있어서,
   상기 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환이 만성피로증후군/근육통성뇌척수염이며, 상기 공정 (b)에서 분석한 통증의 피크의 정도 및 오프셋 후 통증의 정도가 모두 높은 경우, 상기 대상이 만성피로증후군/근육통성뇌척수염을 갖는 것으로 판정하기 위한 지표를 얻는 것을 특징으로 하는 지표를 얻는 방법.
6. 삭제
7. 제1항에 있어서,
   상기 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환이 우울증이며, 상기 공정 (b)에서 분석한 통증의 피크의 정도가 상기 기준치와 비교하여 낮은 경우 상기 대상이 우울증을 갖는 것으로 판정하기 위한 지표를 얻는 것을 특징으로 하는 지표를 얻는 방법.
8. 삭제
9. 제1항에 있어서,
   상기 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환이 류마티즘이며, 상기 공정 (b)에서 분석한 통증의 피크의 정도가 낮고, 오프셋 후 통증의 정도가 낮은 경우, 상기 대상이 류마티즘을 갖는 것으로 판정하기 위한 지표를 얻는 것을 특징으로 하는 지표를 얻는 방법.
10. 삭제
11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 통증의 오프셋 측정 시험이
    (1) 자극 발생 부분의 온도를 실온으로부터 제1 온도까지 변화시키는 공정,
    (2) 자극 발생 부분의 온도를 제1 온도로 5초 동안 유지하는 공정,
    (3) 자극 발생 부분의 온도를 제2 온도까지 변화시킨 후 5초 동안 유지하는 공정,
    (4) 자극 발생 부분의 온도를 제1 온도까지 변화시킨 후 20초 동안 유지하는 공정,
    (5) 자극 발생 부분의 온도를 실온으로 복원하는 공정을 포함하고,
    상기 제1 온도 및 제2 온도는 모두 온도 자극이 통증으로 인식되는 온도이며, 제1 온도와 제2 온도의 차이는 상기 공정 (4)에서 통증의 오프셋이 발생할 정도의 1 내지 5℃ 차이인 것을 특징으로 하는 지표를 얻는 방법.
12. 신경 장애를 갖지 않는 대상에 있어서, 온도 자극 발생 부분, 상기 온도 자극 발생 부분에서 발생한 온도 자극에 관련 정보를 입력하기 위한 입력 부분 및 입력된 정보를 분석하기 위한 분석 부분을 포함하는 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환의 진단 시스템으로서, 상기 온도 자극 발생 부분은 온도 변화 제어 프로그램에 따라 온도 자극을 발생시키는 것이고, 분석 부분은 입력된 정보와 기준 정보를 비교하여 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환의 감별을 요하는 질환을 진단하는 것인 진단 시스템.
13. 제12항에 있어서,
    상기 만성 통증 관련 질환 및/또는 만성 통증 관련 질환과 감별을 요하는 질환이 섬유근육통, 류마티즘, 우울증 및 만성피로증후군/근육통성뇌척수염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 진단 시스템.

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