WO2018052145A1 - 慢性疼痛関連疾患およびそれと鑑別を要する疾患の診断システム - Google Patents

慢性疼痛関連疾患およびそれと鑑別を要する疾患の診断システム Download PDF

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賢一 長田
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賢一 長田
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Definitions

  • the present invention relates to a system for diagnosing chronic pain-related diseases and diseases requiring differentiation from chronic pain diseases in a non-invasive and simple manner, and a diagnostic method using the system.
  • Fibromyalgia is a disease characterized by persistent chronic pain over a wide area, and the prevalence is estimated to be about 2% of the total population and about 2 million people in Japan. Yes.
  • fibromyalgia those prepared by the American College of Rheumatology in 1990 are exclusively used. According to this, when a wide range of pain has continued for 3 months or more and when pain is felt in 11 or more places when pressing 18 points of tender points in the whole body with a force of 4 kg / cm 2 , Diagnosed with myalgia.
  • Fibromyalgia is accompanied by various mental pains such as insomnia and depression, in addition to various chronic pains, mainly musculoskeletal pain. Pain begins mainly at the trunk and shoulder joints and gradually spreads over connective tissues such as muscles and joints throughout the body, and the degree of pain increases accordingly. As pain progresses, it causes not only a decrease in QOL but also impairment of life functions.
  • Fibromyalgia is a disease included in this functional body syndrome. Fibromyalgia pain is much more intense than depression, psychogenic pain, etc., and is often disturbed until daily life, and the pain may cause sleep disorders and unseatability .
  • a disease image in which the relationship between “pain” and “depressed state” deteriorates in a spiral manner is called “painful-depression”. That is, it is a so-called “vicious circle of pain and depression” in which pain causes a decrease in motivation and causes depression, which becomes more intense pain. In fibromyalgia, this “depressed state” is thought to be strongly involved in the disease state.
  • fibromyalgia is closely related to each other, and their symptoms and treatment methods are also similar, making it difficult to distinguish them.
  • fibromyalgia is difficult to diagnose in the first place because there are no diagnostic criteria other than the above diagnostic criteria or diagnostic indicators for which consensus has been obtained.
  • Non-patent Documents 1 and 2 temperature stimulation was given to patients with neuropathic pain and fibromyalgia, respectively, and how the pain offset occurred in these patients was observed. It is described.
  • An object of the present invention is to provide a system and method for non-invasively and easily diagnosing a disease associated with chronic pain that is difficult to diagnose.
  • the present inventor while studying a disease causing chronic pain and its mechanism, complains of severe pain systemically despite the absence of neuropathy, significantly lowers the patient's QOL, and makes a diagnosis Focusing on fibromyalgia, which is extremely difficult to study, and researching on its mechanism, in subjects suffering from fibromyalgia, there is an abnormality in the transmission of painful stimuli, especially the offset of painful stimuli I found out. And as we continue further research, in subjects with chronic pain-related diseases, the response to painful stimuli, including offsets of painful stimuli, is different in affected populations of each disease, including healthy subjects The present inventors have found that diseased diseases can be distinguished based on the difference in response, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to the following: [1] A method for obtaining an index for determining the presence and / or type of a chronic pain-related disease and / or a disease requiring differentiation from a chronic pain-related disease in a subject who does not have neuropathy, (A) Conduct a pain offset measurement test on the subject. (B) Analyzing the results obtained in the test of (a) (C) Compare the analysis results obtained in (b) with the reference value. Said method. [2] The method according to [1], wherein the chronic pain-related disease and / or the disease requiring differentiation from the chronic pain-related disease is selected from the group consisting of fibromyalgia, depression, rheumatism and chronic fatigue syndrome.
  • Chronic pain-related diseases and / or diseases requiring differentiation from chronic pain-related diseases are fibromyalgia and / or chronic fatigue syndrome, and the degree of pain after offset analyzed in (b) is a reference value.
  • the chronic pain-related disease and / or the disease that needs to be differentiated from the chronic pain-related disease is fibromyalgia, and the degree of pain after offset analyzed in (b) is significantly higher than the reference value , And / or if the time until pain is not felt is significantly longer than the reference value, an index for determining that the subject has fibromyalgia is obtained [1] to [3] the method of.
  • Chronic pain-related disease and / or disease requiring differentiation from chronic pain-related disease is chronic fatigue syndrome, and both the degree of pain peak analyzed in (b) and the degree of pain after offset are significantly high In this case, the method according to [1] to [3], wherein an index for determining that the subject has chronic fatigue syndrome is obtained.
  • Pain offset measurement test (1) changing the temperature of the stimulus generating portion from room temperature to a first temperature; (2) maintaining the temperature of the stimulus generating portion at the first temperature for a while; (3) The process of maintaining for a while after changing the temperature of the stimulus generating part to the second temperature (4) A step of keeping the temperature of the stimulus generation portion for a while after changing the temperature to the first temperature. (5) including a step of returning the temperature of the stimulus generation portion to room temperature, wherein both the first temperature and the second temperature are temperatures at which the temperature stimulus is recognized as pain, and the first temperature and the second temperature The method of [1] to [7], wherein the difference in temperature is sufficient to cause pain offset in step (4).
  • a chronic pain-related disease and / or a temperature stimulation generation part an input part for inputting information related to the temperature stimulation generated in the temperature stimulation generation part, and an analysis part for analyzing the input information
  • a diagnosis system for a disease that needs to be distinguished from a chronic pain-related disease wherein the temperature stimulus generation part generates a warm stimulus based on a temperature change control program, and the analysis part includes the input information and
  • the diagnosis system that diagnoses chronic pain-related diseases and / or diseases that need to be distinguished from chronic pain-related diseases by comparison with reference information.
  • fibromyalgia chronic fatigue syndrome
  • depression and fibromyalgia which have been difficult to diagnose
  • the ability to find clear differences between rheumatism and healthy individuals has improved understanding of the fibromyalgia and chronic fatigue syndrome diseases, including potential patients who have not received a definitive diagnosis. It is possible to give an appropriate diagnosis to a patient suffering from typical pain and to perform an optimal treatment.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in the intensity of pain during a test between a healthy control group and a subject group suffering from fibromyalgia. Pain offset occurs when the temperature is decreased from 46 ° C. to 45 ° C., and the intensity of pain felt in the healthy control group is markedly reduced, whereas in the fibromyalgia subject group, the degree of offset is It is low, and it can be seen that the degree of pain increases again with time after the offset compared to the healthy control.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in the intensity of pain during the test between the healthy control group and the subject group suffering from depression.
  • FIG. 3 is a graph showing the transition of the intensity of pain during the test in the healthy control group, the subject group suffering from childhood fibromyalgia. Similar to adult fibromyalgia, pediatric fibromyalgia also has a low degree of offset.
  • FIG. 4 is a graph showing changes in pain intensity during the test between a healthy control group and a subject group suffering from rheumatoid arthritis. It can be seen that in the rheumatoid arthritis subject group, the degree of pain is remarkably lower than that in the healthy subject group in any interval during the test.
  • FIG. 5 is a graph showing the transition of pain intensity during the test between a subject group suffering from fibromyalgia and a subject group suffering from rheumatoid arthritis.
  • the blue line (FM mean) represents the fibromyalgia subject group
  • the black line (RM mean) represents the rheumatoid arthritis subject group. Similar to the comparison with the healthy control, it can be seen that the rheumatoid arthritis subject group has a significantly lower degree of pain than the fibromyalgia subject group.
  • FIG. 6 is a graph showing changes in the intensity of pain during the test, the healthy control group, the subject group suffering from chronic fatigue syndrome, and the test.
  • the orange line (Chronic fatigue mean) represents the chronic fatigue syndrome target group
  • the black line (Control mean) represents the healthy control group. Compared with the healthy controls, it can be seen that the chronic fatigue syndrome subject group as a whole has a high degree of pain.
  • FIG. 7 is a graph showing the transition of the intensity of pain during the test, the subject group suffering from fibromyalgia, the subject group suffering from chronic fatigue syndrome.
  • the blue line (Chronic fatigue mean) represents the chronic fatigue syndrome subject group
  • the black line (FM mean) represents the fibromyalgia subject group. Compared with the fibromyalgia subject group, the chronic fatigue syndrome subject group is found to have a significantly higher peak intensity of pain.
  • chronic pain or “chronic pain” generally refers to “pain that persists beyond the time frame expected to require treatment or a progressive non-cancerous disease.
  • nociceptive pain (2) neuropathic pain, (3) complex chronic pain in which nociceptive pain and neuropathic pain are mixed, (4) spontaneous
  • chronic pain and (5) psychogenic pain. It can also be broadly classified into neuropathic pain, pain due to functional disease, and other pain according to its pathological mechanism.
  • the term “disease associated with chronic pain” or “chronic pain-related disease” refers to a disease whose main symptoms are that chronic pain is caused systemically or locally.
  • diseases include, but are not limited to, fibromyalgia, postherpetic neuralgia, diabetic neuropathy, peripheral neuropathic pain such as phantom limb pain, post-stroke pain, etc.
  • central neuropathic pain examples include central neuropathic pain.
  • “Disease requiring differentiation from chronic pain-related disease” is a disease that exhibits symptoms similar to those of the above-mentioned chronic pain disease, but is not classified as a chronic pain-related disease, and is treated differently from chronic pain disease Means disease.
  • diseases that need to be distinguished from chronic pain-related diseases include, but are not limited to, depression, chronic fatigue syndrome, schizophrenia, somatic symptoms, degenerative arthritis, collagen diseases such as rheumatoid arthritis, etc. .
  • the present invention is preferably performed on a subject who does not have a particular neurological disorder, and relates to chronic pain classified into nociceptive pain, spontaneous pain, and psychogenic pain, such as fibromyalgia.
  • subjects suspected of suffering from diseases that require differentiation from chronic pain-related diseases such as depression, chronic fatigue syndrome, rheumatism, degenerative arthritis, schizophrenia, and somatic symptoms.
  • fibromyalgia, depression, rheumatism, and chronic fatigue syndrome are preferable because they have different treatment methods but are difficult to distinguish.
  • “pain offset” is synonymous with “offset analgesia”, and means a phenomenon in which actual pain is greatly reduced by a slight decrease in noxious stimulation. Such phenomena are known in the art (see, for example, Hermans et al., Pain Physician 2016; 19: 307-326, which is incorporated herein by reference). Therefore, the “pain offset measurement test” means a test for measuring this offset phenomenon qualitatively or quantitatively. Typically, this is performed by evaluating pain felt by the subject when the noxious stimulus is changed using a pain evaluation method known in the art such as VAS or NRS. The method of “pain offset measurement test” is known in the art (see, for example, NiestersNiet al., Anesthesiology. 2011 Nov; 115 (5): 1063-71), but is not limited thereto. For example, it can be performed using a small fiber neuropathy evaluation apparatus.
  • CPM conditioned pain modulation
  • Pain 2014 December; 155 (12): 2491-2501 etc. (1)
  • Opioids such as ketamine and tapentadol and NMDA receptor agonists act on CPM to reduce pain, but do not act on pain offset and do not change pain.
  • small fiber neuropathy means a disease in which a small fiber of a peripheral nerve is damaged.
  • a ⁇ fibers and C fibers related to pain transmission are impaired, and symptoms such as a decrease in warm pain sensation and pain are observed.
  • the “small fiber neuropathy evaluation device” means a device that can stimulate a small fiber by a temperature stimulus, a vibration stimulus, or the like and evaluate the disorder. Such devices are known in the art and are commercially available.
  • the presence or absence of a chronic pain-related disease and / or a disease that needs to be differentiated from a chronic pain-related disease, and the type of the disease, if any, are examined simply, noninvasively, and in a short time
  • a method for providing is provided.
  • the test method of the present invention measures pain offset in a subject, and whether or not the subject has a chronic pain-related disease and / or a disease that needs to be differentiated from a chronic pain-related disease due to the difference in response. If it is determined that the patient has a disease, the present invention provides a determination index for diagnosing what kind of disease the patient has, and provides a method for diagnosis based on the determination index.
  • the subject of the inspection method of the present invention is typically a human because it is necessary to express the degree of pain.
  • the test subject may be a subject presumed to be healthy or a subject presumed to be suffering from some disease, but is preferably a subject complaining of chronic pain.
  • the test method of the present invention is capable of providing a criterion for determining the cause of a subject complaining of unexplained pain, and thus more preferably neuropathy, typically anatomical. For subjects who do not have significant neuropathic pain.
  • a test using a small-fiber neuropathy evaluation device is performed to evaluate the degree of a subject having chronic pain.
  • a pain offset measurement test is performed using the same device, it is particularly anatomical. It is a surprising finding that in a subject without significant neuropathy, the response varies depending on the presence or absence of the disease or the type of disease affected.
  • Particular embodiments of the present invention include the following steps (a) and (b), and optionally (c): (A) Conduct a pain offset measurement test on the subject. (B) Analyzing the results obtained in the test of (a) (C) To compare the analysis result obtained in (b) with a reference value.
  • the diagnostic method of the present invention optionally includes the following step (d): (D) To determine the presence and / or type of a disease that needs to be differentiated from chronic pain-related disease and / or chronic pain-related disease based on the results of (c).
  • the noxious stimulus given to the subject in the “pain offset measurement test” in the step (a) is not particularly limited as long as the intensity can arbitrarily change the intensity, and examples thereof include a temperature stimulus and a vibration stimulus.
  • a temperature stimulus is preferable because the intensity of the stimulus can be easily controlled.
  • the “pain offset measurement test” of the present invention is qualitatively and / or quantitatively measured, but preferably is quantitatively measured because of the amount of information obtained. Methods for quantitatively evaluating pain are well known in the art and are not limited thereto, but include, for example, Visual Analogue Scale (VAS), Numerical Rating Scale (NRS), Verbal Rating Scale (VRS). ), Face Scale, etc.
  • VAS Visual Analogue Scale
  • NRS Numerical Rating Scale
  • VRS Verbal Rating Scale
  • Face Scale etc.
  • the problem in quantitative evaluation of pain is that the scale in evaluation depends on the subject.
  • the evaluation criteria may vary depending on the subject.
  • the present inventor made it possible to perform quantitative evaluation more objectively by improving these conventional quantitative test methods. That is, by giving a reference stimulus (for example, a temperature stimulus at a constant temperature) before the test, and using it as a reference (for example, 5 of 10-level evaluation), the pain felt during the test is quantitatively evaluated.
  • a reference stimulus for example, a temperature stimulus at a constant temperature
  • a reference for example, 5 of 10-level evaluation
  • the present invention also provides such an improved method for quantitative evaluation of pain.
  • step (b) the results obtained in the test are analyzed for various items by any method known in the art.
  • Evaluation items include, but are not limited to, for example, the difference between the pain peak and the value in the offset state after the peak, the value of the peak itself, from a predetermined time (for example, at the start of the test or at the start of the offset) The time until pain is not felt, the degree of pain that increases again after the pain disappears after offset, and the like.
  • the test result may be visualized by a graph or the like.
  • the reference value compared with the result analyzed above typically includes the value of the same item in a healthy subject.
  • Such an item may be a result obtained by performing the same test on a subject known to be healthy at the same time as a test on the test subject, or may be a healthy subject measured in advance under uniform conditions. It may be an average value or a statistical intermediate value in the target population. Moreover, you may visually compare by comparing the shape of both graphs using the graph which visualized the result of the test, and the graph which visualized the reference value.
  • the value of the same item in a subject known to suffer from a predetermined chronic pain-related disease and / or a disease that needs to be differentiated from chronic pain-related disease may be used.
  • This item is obtained by conducting the same test on a subject who is known to have a predetermined chronic pain-related disease and / or a disease that needs to be differentiated from chronic pain-related disease simultaneously with the test on the test subject.
  • a population of subjects known to suffer from a given chronic pain-related disease and / or a disease that needs to be differentiated from a chronic pain-related disease measured in advance under uniform conditions It may be an average value or a statistical intermediate value.
  • the degree of pain that increases again after disappearance of offset pain is greater than in subjects that are categorized as healthy controls or other neuropathic pain. It has been found by the present inventors that there is a significant increase. Therefore, if the degree of such increased pain is significantly greater than that of healthy controls, it can also be determined that the patient is suffering from fibromyalgia, thereby classifying it as other neuropathic pain. It can be differentiated from the disease. In addition, the time to feel pain and the degree of pain after offset itself is about the same as the value in healthy controls, but if the degree of peak pain is significantly lower than the value in healthy controls, the subject is depressed. It can be determined that the patient is suffering from a disease.
  • the time to feel pain is similar to the value of healthy controls, but both the peak pain level and the level of pain after offset are significantly lower than those of healthy controls, such subjects Can be determined to have rheumatism.
  • the time to feel pain is similar to that of a healthy control, but it takes longer if both the peak pain level and the level of pain after offset are significantly higher compared to the healthy control value. It can be determined that the subject is suffering from chronic fatigue syndrome.
  • the degree of pain after offset is significantly higher than that of a healthy control, that is, the subject who has a low degree of offset and feels significant pain at the time of offset is fibromyalgia and / or chronic fatigue syndrome Can be thought of as suffering from
  • the degree of pain after offset is significantly higher compared to healthy controls, it can be determined that such subject is suffering from fibromyalgia and / or chronic fatigue syndrome.
  • Fibromyalgia currently has only one diagnostic criterion, and there is no index for which a consensus has been obtained as a biomarker. And since the above criteria also require chronic pain over a long period of 3 months, it takes at least 3 months or more until a definitive diagnosis of fibromyalgia. However, according to the method of the present invention, it is possible to make a diagnosis in a short time in a simple and non-invasive manner.
  • Chronic fatigue syndrome is also a disease having a group with pain as a symptom, and no biological marker that can objectively diagnose chronic fatigue syndrome has been found so far.
  • the inventors have found for the first time that when measuring and analyzing pain offsets, they show characteristic results compared to subjects with other chronic pain-related diseases such as healthy controls and fibromyalgia. . Therefore, according to the method of the present invention, chronic fatigue syndrome can also be diagnosed accurately in a short time, simply and non-invasively. Further, 20-50% of chronic fatigue syndrome is considered to be a complication with fibromyalgia.
  • a subject suffering from or suspected of suffering from chronic fatigue syndrome does not have fibromyalgia.
  • amitriptyline (a tricyclic antidepressant) is a specific antidepressant that is generally less effective than conventional analgesics such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs and opioids.
  • duloxetine (a serotonin reuptake inhibitor: SNRI) are effective.
  • pregabalin is known to be effective.
  • rheumatism and chronic fatigue syndrome are listed as other diseases that are similar to fibromyalgia and difficult to distinguish. Since these diseases also have different effective treatments, the symptoms are often prolonged by misdiagnosis.
  • fibromyalgia, rheumatism, chronic fatigue syndrome and the above depression can all be distinguished by one test. Therefore, according to the present invention, appropriate diagnosis and treatment can be promptly performed on a patient considered to suffer from a chronic pain-related disease and / or a disease requiring differentiation from a chronic pain-related disease.
  • a temperature stimulus is used as a noxious stimulus used in the pain offset measurement test.
  • the pain offset measurement test includes the following steps (a-1) to (a-4) and optionally (a-5): (A-1) changing the temperature of the stimulus generating part from room temperature to the first temperature; (A-2) maintaining the temperature of the stimulus generating portion at the first temperature for a while; (A-3) A step of keeping the temperature of the stimulus generating portion for a while after changing the temperature to the second temperature (A-4) A step of maintaining the temperature of the stimulus generation portion for a while after changing the temperature to the first temperature (A-5) A step of returning the temperature of the stimulus generation part to room temperature.
  • the temperature of the stimulus generation portion (typically, the probe of the small-diameter fiber neuropathy evaluation apparatus) is changed from room temperature to the first temperature.
  • the first temperature may be higher or lower than room temperature.
  • the noxious stimulus that is generated becomes a warm sense stimulus, and when it is lower, it becomes a cool sense stimulus.
  • the first temperature is not particularly limited as long as it is a temperature that does not injure the human body but is irritating, but is not limited thereto.
  • the temperature is about 43 to 45 ° C., more preferably about 45 ° C., and when the temperature is lower than room temperature, about 5 to 15 ° C., preferably about 5 to 10 ° C., more preferably about 5 ° C. and the like. Subsequently, in the step (a-2), the first temperature is maintained for a while.
  • step (a-3) the temperature of the stimulus generation portion is changed from the first temperature to the second temperature.
  • the second temperature is a temperature that produces a noxious stimulus stronger than the first temperature. That is, when the noxious stimulus is a warm stimulus, the second temperature is higher than the first temperature, and when the noxious stimulus is a cool stimulus, the second temperature is lower than the first temperature.
  • the difference between the first temperature and the second temperature is a degree of temperature if the intensity of the noxious stimulus is different enough to cause a pain offset in the next step (a-3). However, it is preferably about 1 to 5 ° C, more preferably about 1 to 3 ° C, and still more preferably about 1 ° C.
  • step (a-4) the temperature of the stimulus generation portion is changed from the second temperature to the first temperature. In such a process, noxious stimuli are slightly reduced and pain offset phenomenon is observed in healthy subjects.
  • step (a-5) the temperature of the stimulus generating portion is changed from the first temperature to room temperature. In such a process, the nociceptive stimulus is gradually lowered, and the pain felt is gradually reduced.
  • step (a-1) for about 10 seconds
  • step (a-2) for about 5 seconds
  • step (a-3) for about 5 seconds
  • step (a -4) for about 20 seconds
  • step (a-5) for about 10 seconds.
  • the present invention provides a diagnostic system for simply and non-invasively and quickly examining the presence and type of a chronic pain-related disease and / or a disease requiring differentiation from a chronic pain-related disease. It is.
  • the diagnostic system of the present invention includes (1) a temperature stimulus generation part, (2) an input part for inputting information related to the temperature stimulus generated in the temperature stimulus generation part of (1), and (3) and (2).
  • An analysis part for analyzing the input information is provided.
  • the temperature stimulus generating part is a part that gives various temperature stimuli to the target by closely contacting the part with the target skin and changing the temperature. Therefore, any surface may be used as long as it has a surface that can contact the subject's skin and the surface can be changed in temperature.
  • the temperature stimulus may be a warm sensation or a cold sensation.
  • the temperature stimulus generated in the temperature stimulus generation part is caused by a temperature change in the part, and the temperature change may be managed by a temperature change control program.
  • the subject recognizes such a temperature stimulus as a pain sensation. Therefore, in such an aspect, the temperature change control program controls the painful stimulus given to the subject by controlling the temperature change of the temperature stimulus generation portion.
  • the temperature stimulus generation part may optionally have a sensor for measuring the skin surface temperature.
  • the temperature change control program is a program that controls the temperature change of the temperature stimulus generation part over time.
  • the temperature change control program is capable of managing the temperature change of the temperature stimulus generation portion from the start to the end of the pain offset test in the examination / diagnosis method in units of seconds. Therefore, in one preferable aspect of the present invention, the temperature control program is a program for controlling the temperature stimulus in the pain offset test to be appropriately applied.
  • the temperature stimulus generation portion gradually changes the temperature to the first temperature, for example, 45 ° C., for example, about 10 seconds, at the start of the test. Thereafter, the first temperature is maintained for a predetermined time, for example, 5 seconds. Next, the temperature stimulus generation portion is heated to a second temperature, for example, 46 ° C., and is then maintained at the second temperature for a predetermined time, for example, 5 seconds. Next, the temperature stimulus generation portion is lowered again to the first temperature, and is further maintained for a predetermined time, for example, 20 seconds. Thereafter, the temperature of the temperature stimulus generation portion is lowered to room temperature over a period of 10 seconds, for example.
  • the temperature control program warms the temperature stimulus generating portion to 45 ° C. after 10 seconds at the same time as the start of the test, and then keeps the temperature at 45 ° C. for 5 seconds. Thereafter, the temperature is raised to 46 ° C., kept at 46 ° C. for 5 seconds, then lowered to 45 ° C., kept at 45 ° C. for 20 seconds, and then lowered to room temperature over 10 seconds to complete the test.
  • the input part is a part for inputting information related to the temperature stimulus generated in the temperature stimulus generation part.
  • the “information related to temperature stimulation” includes, for example, not only the degree of warming or cooling feeling felt by the subject but also the degree of painful stimulation when the temperature stimulation is recognized as painful stimulation, for example.
  • the input of information may be performed directly by the diagnosis target, may be performed by the diagnosis target, or may be automatically input by another measuring device. Since the stimulus given to the object from the temperature stimulus generation part is basically a sensory stimulus, it is preferable that the input is directly performed by the diagnosis object.
  • the input device may be a normal input device used in the technical field, and is not limited to this. For example, in addition to a keyboard, a barcode reader, a touch panel, etc., buttons, switches, slider levers, etc. May be.
  • the analysis part is a part for analyzing the information input from the input part and comparing it with the reference information. As a result of such comparison, it is possible to diagnose whether or not the diagnosis subject suffers from or is diagnosed with a chronic pain-related disease and / or a disease requiring differentiation from chronic pain-related disease. .
  • the analysis may be the same as the analysis in step (b) in the diagnostic method. Therefore, examples of the analysis include, but are not limited to, for example, the difference between the pain peak and the value in the offset state after the peak, the value of the peak itself, a predetermined time point (for example, at the start of the test or at the start of the offset). Etc.) until the pain is not felt.
  • the test result may be visualized by a graph or the like.
  • the analysis part may be an arithmetic processing device known in the technical field, and examples thereof include a processor and a microprocessor.
  • the system of the present invention includes other parts such as an output part for outputting analysis results and / or comparison results, a recording part for recording necessary data and programs, a temperature control program, data
  • An arithmetic part for performing arithmetic processing for operating the system of the present invention such as execution processing of various programs that may include an analysis program, a data comparison program, and the like may be included.
  • each part which comprises these systems of this invention may be united, and may comprise one part.
  • the output unit and the input unit, the analysis part and the calculation part may be the same.
  • the output part may be anything as long as the analysis result and / or the comparison result can be output to the outside, and may be output to paper such as a printer in addition to electronic output such as a display or projector.
  • the subject to be diagnosed suffers from a chronic pain-related disease and / or a disease that needs to be differentiated from the chronic pain-related disease. It is possible to make an invasive and simple diagnosis. In particular, some chronic pain-related diseases and diseases that need to be differentiated are unclear or unclear, and there are no clear biological markers, but there are also diseases that need to be differentiated therapeutically. However, according to the system of the present invention, it is possible to accurately diagnose and differentiate each of these diseases. As described above, fibromyalgia, depression, rheumatism, and chronic fatigue syndrome are difficult to distinguish despite being a disease that requires therapeutic differentiation, leading to fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. However, there is no biological marker for which consensus has been obtained. However, the system of the present invention can easily distinguish all these diseases. Thus, the system of the present invention preferably suffers from at least one selected from fibromyalgia, depression, rheumatism and chronic fatigue syndrome.
  • COVAS means a value obtained by quantifying the degree of pain in the pain offset measurement test with the strongest pain experienced so far as 100.
  • the period from 16000 msec to 30000 msec is a period from the first temperature rise to 45 ° C., the temperature further raised to 46 ° C., and then the temperature lowered to 45 ° C.
  • the analysis of COVAS during this period Means mainly the analysis of “peak intensity of pain”.
  • the period from 30000 msec to 60000 msec is the period from when the temperature is lowered from 46 ° C. to 45 ° C., maintained at 45 ° C. for a while and then starting to cool to room temperature. Of pain intensity ".
  • Example 1 Pain offset measurement and analysis (1) Test subjects As test subjects, 17 healthy controls, 133 subjects diagnosed as suffering from fibromyalgia based on criteria created by the American College of Rheumatology in 1990, chronic strong pain as one of the symptoms Nine depression subjects who complained of the above were selected and a pain offset measurement test was conducted on each subject.
  • the temperature stimulation generation part (hereinafter referred to as a probe) of the small-diameter fiber neuropathy evaluation apparatus was applied to the subject's forearm, once raised to 46 ° C. and stimulated for 5 seconds. After returning to room temperature and waiting for a while, the probe was again applied to the subject's forearm, and the temperature of the probe was linearly increased to 45 ° C. Stimulated for 5 seconds at 45 ° C., immediately raised to 46 ° C., stimulated for another 5 seconds, then returned to 45 ° C. and stimulated for 20 seconds. Thereafter, the temperature of the probe was linearly lowered to room temperature. With the strongest pain experienced to date as 100, subjects were evaluated for a degree of pain from 0 to 100 during the study.
  • the t-test comparison was made between the pain intensity of the fibromyalgia subject group and the pain intensity of the healthy control group in each section of 30000 msec to 45000 msec, 45000 msec to 60000 msec, and 30000 msec to 60000 msec after the start of the test. .
  • the results are shown in Table 1.
  • Table 1 the pain after offset increased in the fibromyalgia group statistically significantly over the healthy control group in all periods. Therefore, the pain after offset was higher in fibromyalgia than the healthy control group, and the two groups could be distinguished.
  • the pain intensity at the peak time was compared between the healthy control group and the depression target group. As a result, a significant decrease in peak intensity (about 50 to 60% compared to healthy controls) was confirmed in the depression target group (FIG. 2).
  • the t-test comparison was made between the pain intensity of the fibromyalgia subject group and the pain intensity of the depression subject group in each section of 30000 msec to 45000 msec, 45000 msec to 60000 msec, and 30000 msec to 60000 msec after the start of the test. It was.
  • the results are shown in Table 3.
  • the COVAS value was statistically significantly higher in the fibromyalgia group than in the depression group. Therefore, the pain after offset was higher in fibromyalgia than in depression, and the two groups could be distinguished.
  • Example 2 Detailed analysis of pain offsets in fibromyalgia subjects (1) Test subjects Fibromyalgia using the Japanese version of the Fibromyalgia Questionnaire (J-FIQ) currently used as an evaluation scale for fibromyalgia For 117 subjects evaluated as having symptoms, a pain offset measurement test was conducted in the same manner as in Example 1 and the results were analyzed.
  • J-FIQ Fibromyalgia Questionnaire
  • COVAS offset pain
  • Example 3 Pain offset measurement test for childhood fibromyalgia Childhood fibromyalgia is known to be more difficult to diagnose than adult fibromyalgia. Thus, it was tested whether the biological markers found in Example 2 could also function in the assessment of pediatric fibromyalgia.
  • Test subjects Five subjects diagnosed with fibromyalgia and 17 subjects as healthy controls were selected at the Department of Pediatrics, Yokohama City University Hospital, and a pain offset measurement test was conducted in the same manner as in Example 1 and the results were analyzed. .
  • COVAS is a useful biological marker in fibromyalgia in children. That is, it is considered that fibromyalgia in children can be diagnosed by analyzing a pain offset measurement test.
  • Example 5 Pain offset measurement test for rheumatoid arthritis An evaluation test of offset pain was performed on the subject of rheumatoid arthritis, a disease that showed symptoms similar to fibromyalgia and needed to be differentiated. Compared with. (1) Test subjects 133 fibromyalgia groups, 10 rheumatoid arthritis groups and 17 healthy control groups were selected, and pain offset measurement tests were conducted in the same manner as in Example 1 and the results were analyzed.
  • the COVAS of the subject of the rheumatoid arthritis group was significantly smaller than the COVAS value of the healthy control group in any of the intervals of 16000 to 30000 msec, 30000 to 45000 msec, 45000 to 60000 msec, and 30000 to 60000 msec. Therefore, rheumatoid arthritis can be easily diagnosed by measuring COVAS.
  • the COVAS value of the subject of the rheumatoid arthritis group was significantly smaller than the COVAS value of the subject of the fibromyalgia group in any section of 30000-45000 msec, 45000-60000 msec, and 30000-60000 msec. Therefore, fibromyalgia and rheumatoid arthritis can be easily differentiated by measuring COVAS.
  • Example 6 Pain Offset Measurement Test for Chronic Fatigue Syndrome Conduct an assessment test of offset pain for subjects with chronic fatigue syndrome, a disease that requires differentiation from fibromyalgia and depression, and evaluate healthy controls and fibromyalgia group Comparison with test results.
  • Test subjects Ninety subjects who were diagnosed with chronic fatigue syndrome were selected at Osaka City University Fatigue Center, and together with 133 fibromyalgia subjects and 17 healthy controls, a pain offset measurement test was conducted in the same manner as in Example 1. Performed and analyzed the results.
  • COVAS may be a useful biological marker even in chronic fatigue syndrome.
  • Example 1 the pain offset measurement test was conducted with 50 healthy control groups and 91 subjects with chronic fatigue syndrome, and the average value of COVAS between healthy controls and chronic fatigue syndrome subjects was determined by t-test in the interval of 16000 msec to 30000 msec. Analyzed. The results are shown in the table below.
  • the COVAS value of chronic fatigue syndrome was significantly large. Therefore, it was shown that fibromyalgia and chronic fatigue syndrome can be easily differentiated by comparing the peak intensity of pain.
  • there is no significant correlation between the values of J-FIQ, characteristic anxiety scale (STAI), Beck depression scale (BDI), and COVAS value of chronic fatigue syndrome (30000 msec to 60000 msec, N 90). It was.
  • a patient having pain other than neuropathic pain which has been difficult to distinguish until now, can be distinguished in a short time by one simple and non-invasive test.
  • the method and system of the present invention has been difficult to distinguish until now, such as fibromyalgia and depression, and can sometimes give clear judgment criteria for diseases that have been identified or misdiagnosed. It becomes possible to provide a more effective treatment.
  • the present invention provides a new diagnostic standard for diseases for which no established biological marker has existed, such as fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. The possibility of easily and accurately diagnosing pain of unknown cause that has been difficult to increase is increased.

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Abstract

本発明は、診断が困難な慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患を、非侵襲的および簡便に診断するためのシステムおよび方法を提供することを目的とする。神経障害を有しない対象において、（ａ）対象に対し、痛みのオフセット測定試験を行うこと、（ｂ）（ａ）の試験で得られた結果を解析すること、および（ｃ）（ｂ）で得られた解析結果を、基準値と比較すること、を含む、慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患の有無および／または種類を判定するための指標を得る方法を提供することにより、上記課題が解決された。

Description

慢性疼痛関連疾患およびそれと鑑別を要する疾患の診断システム
　本発明は、慢性疼痛関連疾患および慢性疼痛疾患と鑑別を要する疾患を非侵襲的かつ簡便に診断するためのシステムおよび、該システムを用いた診断方法に関する。 
　線維筋痛症は、広範囲に亘って慢性疼痛が持続することを特徴とする疾患であり、有病率は総人口の約２％、日本でも約２００万人が罹患していると考えられている。現在線維筋痛症の診断基準としては、１９９０年にアメリカリュウマチ学会により作成されたものが専ら用いられている。これによれば、広範囲に及ぶ痛みが３ヶ月以上続いていること、および全身にある１８箇所の圧痛点を４ｋｇ／ｃｍ２の力で押したときに１１箇所以上で痛みを感じる場合に、線維筋痛症であると診断される。 
　特に線維筋痛症の場合、上記以外の明確な診断基準が存在しない上、血液検査等でもその他の異常所見が見出せないこと、疾患自体の知名度の低さも相俟って、線維筋痛症であると診断されるまで平均６～８か所の病院を回ってしまい、ドクターショッピングをする代表的疾患とも言われている 
　線維筋痛症は、筋骨格筋の痛みを主体とした多様な慢性疼痛に加え、不眠や抑うつ状態など種々の精神的苦痛も伴う。疼痛は主に体幹部や肩関節に始まり徐々に全身の筋や関節などの結合組織に広範囲に広がり、それに対応して疼痛の程度も激しくなる。疼痛の進行に伴ってＱＯＬの低下のみならず生活機能障害をも引き起こす。 
　最近提唱されるようになった機能的身体症候群（ＦＳＳ）とは、明らかな器質的原因によって説明できるものではなく、身体的訴えがあり、それを苦痛と感じており、日常生活に支障をきたすことによって特徴づけられるものであり、線維筋痛症はこの機能的身体症候群に含まれる疾患である。線維筋痛症の疼痛はうつ病や心因性疼痛などとの疼痛と比較して非常に激しく、次第に日常生活まで障害されることが多く、疼痛のため睡眠障害や着座不能となることもある。 
　また、「疼痛」と「うつ状態」の関係が螺旋状に悪化する病像は"painful-depression"とよばれている。すなわち、痛みが意欲の低下をもたらし、うつ状態を引き起こし、それがさらに強い痛みとなる、といったいわゆる「痛みとうつ状態の悪循環」という状態である。線維筋痛症では、この「うつ状態」が病態に強く関与すると考えられる。 
　このように、「うつ」と「線維筋痛症」は相互に密接に関連しており、症状や治療法も似ており、これらを鑑別することは難しい。特に線維筋痛症は上記診断基準以外の診断基準や、コンセンサスを得られている診断指標が存在しないため、そもそも診断そのものが困難であるのが現状である。 
　最近温度刺激や振動刺激による痛覚刺激を与えることにより、神経障害を評価する試みが為されている。例えば非特許文献１および２には、それぞれ神経障害性疼痛の患者および線維筋痛症の患者に対して温度刺激を与え、これらの患者において痛みのオフセットがどのように生じているのかを観察したことが記載されている。 
Niesters et al., Anesthesiology. 2011 Nov;115(5):1063-71 Oudejans et al., Pain. 2015 Dec;156(12):2521-7
　本発明は、診断が困難な慢性疼痛に関連する疾患を、非侵襲的および簡便に診断するためのシステムおよび方法を提供することを目的とする。 
　本発明者は、慢性的な疼痛を生じる疾患及びそのメカニズムについて研究する中で、神経障害が見られないにも拘わらず、ひどい痛みを全身的に訴え、患者のＱＯＬを著しく低下させ、しかも診断が非常に困難である線維筋痛症に注目し、そのメカニズムについて研究を進めたところ、線維筋痛症に罹患する対象においては、痛覚刺激の伝達、とくに痛覚刺激のオフセットに異常が生じていることを見出した。そしてさらに鋭意研究を続ける中で、慢性的な疼痛に関連する疾患を有する対象においては、痛覚刺激のオフセットを含む痛覚刺激に対する反応が、健常者を含むそれぞれの疾患の罹患対象集団において異なり、かかる反応の差異に基づいて罹患している疾患を鑑別できることを見出し、本発明を完成させるに至った。 
　すなわち、本発明に下記に掲げるものに関する： 
［１］神経障害を有しない対象において、慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患の有無および／または種類を判定するための指標を得る方法であって、 
（ａ）対象に対し、痛みのオフセット測定試験を行うこと 
（ｂ）（ａ）の試験で得られた結果を解析すること 
（ｃ）（ｂ）で得られた解析結果を、基準値と比較すること 
を含む、前記方法。 
［２］慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患が、線維筋痛症、うつ病、リウマチおよび慢性疲労症候群からなる群から選択される、［１］の方法。［３］慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患が、線維筋痛症および／または慢性疲労症候群であり、（ｂ）において解析したオフセット後の疼痛の程度が基準値と比較して有意に高い場合、対象が線維筋痛症および／または慢性疲労症候群を有すると判定するための指標が得られたとする、［１］または［２］の方法。
［４］慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患が、線維筋痛症であり、（ｂ）において解析したオフセット後の疼痛の程度が基準値と比較して有意に高い、および／または痛みを感じなくなるまでの時間が基準値と比較して有意に長い場合、対象が線維筋痛症を有すると判定するための指標が得られたとする、［１］～［３］の方法。 ［５］慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患が、慢性疲労症候群であり、（ｂ）において解析した疼痛のピークの程度およびオフセット後の疼痛の程度が共に有意に高い場合、対象が慢性疲労症候群を有すると判定するための指標が得られたとする、［１］～［３］の方法。 
［６］慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患が、うつ病であり、（ｂ）において解析した疼痛のピークの程度が、基準値と比較して有意に低い場合、対象がうつ病を有すると判定するため指標が得られたとする、［１］または［２］の方法。
［７］慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患が、リウマチであり、（ｂ）において解析した疼痛のピークの程度が有意に低い、およびオフセット後の疼痛の程度が有意に低い場合、対象がリウマチを有すると判定するための指標が得られたとする、［１］または［２］の方法。
［８］痛みのオフセット測定試験が、 
（１）刺激発生部分の温度を、室温から第１の温度まで変化させる工程、 
（２）刺激発生部分の温度を、第１の温度でしばらく保つ工程、 
（３）刺激発生部分の温度を、第２の温度まで変化させた後、しばらく保つ工程 
（４）刺激発生部分の温度を、第１の温度まで変化させた後、しばらく保つ工程 
（５）刺激発生部分の温度を、室温に戻す工程を含み、ここで第１の温度および第２の温度はともに、温度刺激が痛みとして認識される温度であり、第１の温度と第２の温度の差は、工程（４）において痛みのオフセットが生じるのに十分な差である、［１］～［７］の方法。 
［９］温度刺激発生部分、該温度刺激発生部分で発生した温度刺激に関連する情報を入力するための入力部分および入力された情報を解析するための解析部分を含む、慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患の診断システムであって、前記温度刺激発生部分が、温度変化制御プログラムに基づいて温感刺激を発生させるものであり、解析部分が、入力された情報と基準情報との比較により慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患の診断を行う、前記診断システム。 
［１０］慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患が、線維筋痛症、リウマチ、うつ病および慢性疲労症候群からなる群から選択される、［９］の診断システム。
　本発明によれば、簡便な試験により、短時間で、低侵襲的に、慢性疼痛に関連する疾患を鑑別することが可能になる。特に今まで診断のための特定のバイオマーカーとなる指標が見つかっておらず、診断が困難であった線維筋痛症および慢性疲労症候群を鑑別し、線維筋痛症、慢性疲労症候群、うつ病およびリウマチならびに健常者の間に明らかな差異を見出すことが可能となったことで、線維筋痛症および慢性疲労症候群という疾患の理解を深め、確定診断を受けられていない潜在的患者を含め、慢性的な疼痛に苦しむ患者に対して適切な診断を与え、最適な処置を施すことが可能となる。
図１は、健常対照群と線維筋痛症に罹患している対象群との、試験中の痛みの強度の推移を表すグラフである。４６℃から４５℃に温度を低下させた辺りで痛みのオフセットが生じ、健常対照群においては感じる痛みの強度が格段に低下しているのに対し、線維筋痛症対象群ではオフセットの程度が低く、またオフセット後時間とともに痛みの程度が健常対照と比較して再度増加しているのがわかる。 図２は、健常対照群とうつ病に罹患している対象群との、試験中の痛みの強度の推移を表すグラフである。グラフの形状としては大きな差がなく、オフセットも同程度生じているものの、うつ病対象群では、全体的に痛みの程度が健常対照群と比較して明らかに低いことがわかる。 図３は、健常対照群と小児の線維筋痛症に罹患している対象群、試験中の痛みの強度の推移を表すグラフである。成人の線維筋痛症と同様に、小児の線維筋痛症においてもまた、オフセットの程度が低いのがわかる。 図４は、健常対照群と関節リウマチに罹患している対象群との、試験中の痛みの強度の推移を表すグラフである。関節リウマチ対象群においては、試験中のどの区間においても、健常対象群と比較して顕著に痛みの程度が低いことがわかる。
図５は、線維筋痛症に罹患している対象群と関節リウマチに罹患している対象群との、試験中の痛みの強度の推移を表すグラフである。青い線（FM mean）は線維筋痛症対象群を表し、黒い線（RM mean）は関節リウマチ対象群を表す。健常対照との比較と同様、線維筋痛症対象群と比較しても、関節リウマチ対象群は顕著に痛みの程度が低いことがわかる。 図６は、健常対照群と慢性疲労症候群に罹患している対象群、試験中の痛みの強度の推移を表すグラフである。オレンジの線（Chronic fatigue mean）は慢性疲労症候群対象群を表し、黒い線（Control mean）は健常対照群を表す。健常対照と比較して、慢性疲労症候群対象群は全体的に痛みの程度が高いことがわかる。 図７は、線維筋痛症に罹患している対象群と慢性疲労症候群に罹患している対象群、試験中の痛みの強度の推移を表すグラフである。青い線（Chronic fatigue mean）は慢性疲労症候群対象群を表し、黒い線（FM mean）は線維筋痛症対象群を表す。線維筋痛症対象群と比較して、慢性疲労症候群対象群は痛みのピーク強度が有意に高いことがわかる。
　以下本発明について詳細に説明する。 
　本発明において、「慢性的な疼痛」または「慢性疼痛」とは、一般的には「治療を要すると期待される時間の枠組みを超えて持続する痛み、あるいは進行性の非がん性疾患に関連する痛み」と定義され、さらに（１）侵害受容性疼痛、（２）神経障害性疼痛、（３）侵害受容性疼痛と神経障害性疼痛が混在する複合性慢性疼痛、（４）自発性慢性疼痛および（５）心因性疼痛の５つに分類される。また、その病態機序により、大きく神経障害性疼痛、機能的疾患による疼痛およびその他の疼痛に分類することもできる。 
　本発明において「慢性疼痛に関連する疾患」または「慢性疼痛関連疾患」という語は、全身または局所的に、慢性疼痛を生じることを主たる症状の１つとする疾患をいう。かかる疾患の例としては、これに限定するものではないが、例えば線維筋痛症や、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、幻肢痛などの末梢性の神経障害性疼痛、脳卒中後疼痛などの中枢性神経障害性疼痛などが挙げられる。「慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患」は、上記慢性疼痛疾患と類似の症状を呈する疾患であるが、慢性疼痛関連疾患には分類されない疾患であって、慢性疼痛疾患とは治療法が異なる疾患を意味する。慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患としては、これに限定するものではないが、例えばうつ病、慢性疲労症候群、統合失調症、身体症状症、変性関節炎、関節リウマチなどの膠原病などが挙げられる。本発明は、特段の神経障害を有しない対象に対して実施するのが好ましく、例えば線維筋痛症等、侵害受容性疼痛や自発性疼痛、心因性疼痛に分類される慢性疼痛に関連する疾患群の他、うつ病、慢性疲労症候群、リウマチ、変性関節炎、統合失調症、身体症状症など、慢性疼痛関連疾患との鑑別を要する疾患への罹患が疑われる対象が挙げられる。中でも線維筋痛症、うつ病、リウマチおよび慢性疲労症候群は、それぞれ治療法が異なるが鑑別が困難な疾患であるため、好ましい。 
　本発明において「痛みのオフセット」とは「オフセット鎮痛（offset analgesia）」と同義であり、わずかな侵害刺激の減少により、実際に感じる痛みが大幅に減少される現象を意味する。かかる現象については当該技術分野において知られている（例えばHermans et al., Pain Physician 2016; 19:307-326参照、同文献は参照により本願明細書に組み込まれる）。したがって「痛みのオフセット測定試験」とは、このオフセット現象を定性的または定量的に測定する試験を意味する。典型的には、ＶＡＳやＮＲＳなど当該技術分野において知られた痛みの評価方法を用いて、侵害刺激を変化させたときに対象が感じる痛みを評価することで行う。「痛みのオフセット測定試験」の方法は、当該技術分野において知られており（例えばNiesters et al., Anesthesiology. 2011 Nov;115(5):1063-71参照）、これに限定するものではないが、例えば小径線維ニューロパチー評価装置などを用いて行うことができる。 
　疼痛を含む痛覚を緩和するメカニズムとしては、他に条件痛覚調整（conditioned pain modulation：ＣＰＭ）が知られている。ＣＰＭも痛みのオフセットと同様、感じる痛みを実際の刺激の大きさと比較して低減するメカニズムであるが、以下の点においてＣＰＭと痛みのオフセットとは異なることが知られている（例えばNahman-Averbuch et al., Pain 2014 December ; 155(12): 2491-2501など）： 
（１）ケタミン、タペンタドールなどのオピオイドおよびＮＭＤＡ受容体作動薬は、ＣＰＭに対しては作用し疼痛を減少させるが、痛みのオフセットに対しては作用せず疼痛に変化はない。 
（２）脳の活動をｆＭＲＩで観察すると、ＣＰＭにおいては、視床、島（insula）、第二知覚野（Ｓ２）の活性が低下するが、痛みのオフセットでは第一知覚野（Ｓ１）の活性が低下し、前島部、背外側前頭前野、内頭頂溝、下頭頂野がＣＰＭと比較して顕著に活動が亢進する。また、ＣＰＭでは脳幹の活動が持続的に低下するのに対し、痛みのオフセットでは持続的に亢進する。 
　したがって本発明の「痛みのオフセット」には、ＣＰＭは含まれない。 
　本発明において「小径線維ニューロパチー」とは、末梢神経の小径線維に障害を有する疾患を意味する。小径線維ニューロパチーにおいては痛覚伝達に関連するＡδ線維やＣ線維が障害されるため、温痛覚の低下や疼痛などの症状が見られる。「小径線維ニューロパチー評価装置」とは、温度刺激や振動刺激などにより小径線維を刺激し、その障害を評価可能な装置を意味する。かかる装置は当該技術分野において知られており、商業的に入手可能である。 
＜１＞本発明の検査方法および診断方法 
　本発明の一側面において、慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患への罹患の有無および罹患している場合にはその種類を簡便、非侵襲的および短時間に検査するための方法が提供される。 
　本発明の検査方法は、対象における痛みのオフセットを測定し、その応答の違いにより、対象が慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患を有しているか否か、また有していると判断される場合にはいかなる疾患を有しているのかを診断するための判断指標を提供し、また該判断指標に基づいて診断する方法を提供するものである。 
　本発明の検査方法の対象としては、痛みの程度を表現する必要があるため、典型的にはヒトである。検査対象は健常であると推測される対象であっても、何らかの疾患に罹患していると推測される対象であっても構わないが、好ましくは慢性的な疼痛を訴えている対象である。また、本発明の検査方法は、原因不明の疼痛を訴える対象においても、その原因についての判断基準を提供することが可能なものであるため、より好ましくは神経障害、典型的には解剖学的な神経障害性疼痛を有しない対象に対して実施される。通常、小径線維ニューロパチー評価装置による試験は、慢性疼痛を有する対象に対してその程度を評価するために行われるものであるが、同装置により痛みのオフセット計測試験を行った場合、とくに解剖学的な神経障害を有しない対象において疾患への罹患の有無または罹患した疾患の種類によりその応答に差異が生じることは驚くべき発見である。 
　本発明の特定の態様は、次の（ａ）および（ｂ）、ならびに任意に（ｃ）の工程を含むものである： 
（ａ）対象に対し、痛みのオフセット測定試験を行うこと 
（ｂ）（ａ）の試験で得られた結果を解析すること 
（ｃ）（ｂ）で得られた解析結果を、基準値と比較すること。 
　本発明の診断方法としては、上記に加え、任意に以下の（ｄ）の工程を含む： 
（ｄ）（ｃ）の結果をもとに、慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患の有無および／またはその種類を判断すること。 
　工程（ａ）における「痛みのオフセット測定試験」において対象に与えられる侵害刺激としては、その強度を任意に変化し得る刺激であれば特に制限されず、例えば温度刺激や振動刺激などが挙げられる。刺激の強度のコントロールが簡便であるという点で、好ましくは温度刺激である。 
　上述のとおり、本発明の「痛みのオフセット測定試験」は、定性的におよび／または定量的に測定するものであるが、得られる情報の多さから、好ましくは定量的に測定する。痛みを定量的に評価する方法については、当該技術分野においてよく知られており、これに限定するものではないが、例えばVisual Analogue Scale（ＶＡＳ）、Numerical Rating Scale（ＮＲＳ）、Verbal Rating Scale（ＶＲＳ）、Face Scaleなどが挙げられる。 
　痛みの定量評価における課題としては、評価におけるスケールが対象に依存するものであることが挙げられる。例えばＶＡＳやＮＲＳにおいては、最大限の痛みを「自分が今までに経験した最高の痛み」とする主観的な評価に頼るものであるため、対象によって評価の基準にばらつきが生じ得る。本発明者は、これら従来の定量的試験方法に改良を加えることにより、より客観的に定量評価を行うことを可能とした。すなわち、試験前に基準となる刺激（例えば一定の温度の温度刺激）を与え、それを基準（例えば、１０段階評価の５）として、試験時に感じる痛みを定量的に評価してもらうことにより、対象の経験や感度などの個体差による評価のばらつきを低減することに成功した。したがって本発明は一側面において、かかる改良された痛みの定量評価方法も提供するものである。 
　工程（ｂ）において、上記試験において得られた結果が、様々な項目について、当該技術分野において知られた任意の方法により解析される。評価項目としては、これに限定するものではないが、例えば、痛みのピークとピーク後のオフセット状態における値の差、ピークそのものの値、所定の時点（例えば試験開始時またはオフセット開始時など）から痛みを感じなくなるまでの時間、オフセット後痛みが消失後に再度増加する疼痛の程度などが挙げられる。試験の結果をグラフなどにより可視化してもよい。 
　工程（ｃ）において、上記で解析された結果と比較される基準値としては、典型的には健常な対象における同一の項目の値が挙げられる。かかる項目は、検査対象に対する試験と同時に、健常であることがわかっている対象に対して同一の試験を行って得られた結果であってもよいし、事前に均一な条件で計測した健常な対象の集団における平均値または統計的中間値などであってもよい。また、試験の結果を可視化したグラフと基準値を可視化したグラフとを用いて、両グラフの形状を比較することにより、視覚的に比較してもよい。
　また基準値として、所定の慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患に罹患していることがわかっている対象における同一の項目の値を用いてもよい。かかる項目は、検査対象に対する試験と同時に、所定の慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患に罹患していることがわかっている対象に対して同一の試験を行って得られた結果であってもよいし、事前に均一な条件で計測した所定の慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患に罹患していることがわかっている対象の集団における平均値または統計的中間値などであってもよい。また、試験の結果を可視化したグラフを用いて、グラフの形状を比較することにより、視覚的に比較してもよい。所定の慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患に罹患していることがわかっている対象を基準値とすることにより、検査対象が罹患している慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患の鑑別を簡易に行うことができる。例えば、検査対象の検査結果を可視化したグラフの形状が、線維筋痛症に罹患している対象の同一検査における結果のグラフと類似する場合、検査対象が線維筋痛症に罹患していると判断することが可能である。
　本発明者により初めて、解剖学的な神経障害を有しない対象においても、痛みのオフセット試験の結果が健常な対象の結果と異なる対象が存在すること、どの項目がどのように異なるかを判断基準として、かかる対象が有する慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患の種類を鑑別できることが見出された。例えば、ピークの強度やピークに至るまでの時間は健常対照の値と同程度であるが、その後のオフセットの程度が健常対照の値と比較して有意に低い（すなわちオフセット時に感じる痛みが顕著に強い）および／または痛みを感じなくなるまでの時間が健常対照の値と比較して有意に長い場合、かかる対象は線維筋痛症に罹患していると判断することができる。またオフセット後痛みが消失後に再度増加する疼痛の程度が、健常対照やその他の神経障害疼痛と分類されている疾患に罹患している対象と比較して線維筋痛症に罹患している対象では有意に増加していることが本発明者により見出された。したがってかかる再度増加する疼痛の程度が健常対照の値と比較して有意に大きい場合もまた、線維筋痛症に罹患していると判断することができ、これによりその他の神経障害疼痛と分類されている疾患と鑑別が可能である。 
　また痛みを感じる時間やオフセット後の痛みの程度自体は健常対照の値と同程度であるが、感じる痛みのピーク値の程度が健常対照の値と比較して有意に低い場合、かかる対象はうつ病に罹患していると判断することができる。 
　また、痛みを感じる時間は健常対照の値と同程度であるが、感じる痛みのピーク値の程度およびオフセット後の痛みの程度の両方が健常対照の値と比較して有意に低い場合、かかる対象はリウマチに罹患していると判断することができる。
　さらにまた、痛みを感じる時間は健常対照の値と同程度であるが、感じる痛みのピーク値の程度およびオフセット後の痛みの程度の両方が健常対照の値と比較して有意に高い場合、かかる対象は慢性疲労症候群に罹患していると判断することができる。
　上述のとおり、オフセット後の痛みの程度が健常対照と比較して有意に高い場合、すなわちオフセットの程度が低く、オフセット時に有意に強い痛みを感じる対象は、線維筋痛症および／または慢性疲労症候群に罹患していると考えることができる。したがって別の一態様において、オフセット後の痛みの程度が健常対照と比較して有意に高い場合、かかる対象は線維筋痛症および／または慢性疲労症候群に罹患していると判断することができる。
　線維筋痛症は、現在診断基準が一つしかなく、またバイオマーカーとしてコンセンサスが得られている指標がない。そして上記判断基準も３ヶ月という長期に亘る慢性疼痛があることが必要であるため、線維筋痛症の確定診断まで少なくとも３ヶ月以上の時間を要することになる。しかしながら本発明の方法によれば、簡便かつ非侵襲的に、短時間で診断を下すことが可能となる。 
　慢性疲労症候群もまた、症状として疼痛を伴う群を有する疾患であり、現在まで慢性疲労症候群を客観的に診断できるバイオロジカルなマーカーは見いだされていない。しかしながら本発明者により、痛みのオフセットを測定し、解析すると、健常対照や線維筋痛症など他の慢性疼痛関連疾患を罹患する対象と比較して特徴的な結果を示すことが初めて見いだされた。したがって本発明の方法によれば、慢性疲労症候群もまた、簡便かつ非侵襲的に、短時間で的確な診断を下すことが可能となる。また慢性疲労症候群は２０～５０％が線維筋痛症との合併症であると考えられている。したがって一態様において、慢性疲労症候群に罹患しているか、または罹患していることが疑われる対象は、線維筋痛症を併発していない。
　線維筋痛症の処置においては、一般に非ステロイド抗炎症薬やオピオイドといった通常の鎮痛薬はあまり効果的ではなく、疼痛に効果を認める特定の抗うつ薬であるアミトリプチリン（三環系抗うつ薬）やデュロキセチン（セロトニン再取込阻害剤：ＳＮＲＩ）などが有効である。その他、プレガバリンが効果的であることが知られている。現在では線維筋痛症とうつ病を鑑別することは非常に困難であるため、臨床現場では、線維筋痛症をうつ病と誤診され、疼痛に効果がない抗うつ薬で治療され、疼痛が改善しないことが頻回に認められている。しかしながら本発明の方法によれば、痛みのオフセット評価試験への応答の際により簡単に両疾患を鑑別することが可能となり、患者に対して適切な処置を施すことが可能となる。 
　また、線維筋痛症とよく似た症状を呈し、鑑別が困難な他の疾患として、リウマチおよび慢性疲労症候群が挙げられる。これらの疾患もまた有効な処置がそれぞれ異なるため、誤診によって症状が長引くことが多い。しかしながら本発明の方法によれば、線維筋痛症、リウマチ、慢性疲労症候群および上記うつ病を全て１つの試験により鑑別することが可能となる。したがって本発明により、慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患に罹患したと考えられる患者に対して適切な診断および処置を迅速に施すことが可能となる。
　本発明の痛みのオフセット試験について、特定の態様を例として以下に詳説するが、本発明はかかる態様に限定されるものではない。本発明の好ましい一態様において、痛みのオフセット測定試験に用いる侵害刺激として、温度刺激を用いる。かかる態様において、痛みのオフセット測定試験は以下の（ａ－１）～（ａ－４）の工程および任意に（ａ－５）の工程を含む： 
（ａ－１）刺激発生部分の温度を、室温から第１の温度まで変化させる工程、 
（ａ－２）刺激発生部分の温度を、第１の温度でしばらく保つ工程、 
（ａ－３）刺激発生部分の温度を、第２の温度まで変化させた後、しばらく保つ工程 
（ａ－４）刺激発生部分の温度を、第１の温度まで変化させた後、しばらく保つ工程 
（ａ－５）刺激発生部分の温度を、室温に戻す工程。 
　工程（ａ－１）において、刺激発生部分（典型的には小径線維ニューロパチー評価装置のプローブ）の温度を、室温から第１の温度まで変化させる。第１の温度は室温より高くても低くてもよい。室温より高い場合、発生する侵害刺激は温感刺激となり、低い場合は冷感刺激となる。第１の温度は、人体に傷害を与えないが刺激を与える程度の温度であれば特に限定されず、これに限定するものではないが、例えば室温より高い場合は約４０～４５℃、好ましくは約４３～４５℃、より好ましくは約４５℃が挙げられ、室温より低い場合は、約５～１５℃、好ましくは約５～１０℃、より好ましくは約５℃などが挙げられる。続いて工程（ａ－２）において、第１の温度にしばらく保たれる。 
　工程（ａ－３）において、刺激発生部分の温度は、第１の温度から第２の温度に変化される。第２の温度は、第１の温度よりも強い侵害刺激を生じる温度である。すなわち侵害刺激が温感刺激の場合、第２の温度は第１の温度より高い温度となり、冷感刺激の場合は第２の温度は第１の温度より低い温度となる。第１の温度と第２の温度との差は、次の工程（ａ－３）において痛みのオフセットが生じるのに十分な程度に、侵害刺激の強度に差が生じれば何℃であってもよいが、好ましくは約１～５℃、より好ましくは約１～３℃、さらに好ましくは約１℃である。 
　工程（ａ－４）において、刺激発生部分の温度は、第２の温度から第１の温度に変化される。かかる工程において、侵害刺激がわずかに減少し、健常な対象においては痛みのオフセット現象が観察される。 
　工程（ａ－５）において、刺激発生部分の温度は、第１の温度から室温に変化される。かかる工程において、侵害刺激が徐々に低下し、それに伴って感じる痛みも徐々に低減していく。 
　各工程の所要時間は、特に制限されず、当業者であれば適切な時間を設定することができる。あまり短すぎると各工程における痛みの検出ができなくなり、あまり長すぎると試験が長時間に及ぶことになるため、好ましくない。これに限定するものではないが、典型的には例えば工程（ａ－１）に約１０秒、工程（ａ－２）に約５秒、工程（ａ－３）に約５秒、工程（ａ－４）に約２０秒、工程（ａ－５）に約１０秒などが挙げられる。 
＜２＞本発明の診断システム 
　本発明は一側面において、慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患の罹患の有無およびその種類を簡便、非侵襲的および短時間に検査するための診断システムを提供するものである。 
　本発明の診断システムは、（１）温度刺激発生部分、（２）（１）の温度刺激発生部分で発生した温度刺激に関連する情報を入力するための入力部分および（３）（２）で入力された情報を解析するための解析部分を具備する。 
　温度刺激発生部分は、同部分を対象の皮膚に密着させ、温度を変化させることにより、対象に様々な温度刺激を与える部分である。したがって、対象の皮膚に接触可能な面を有し、当該面が温度変化可能な構造であれ場いかなるものを用いてもよい。温度刺激は温感刺激であっても冷感刺激であってもよい。温度刺激発生部分において生じる温度刺激は、同部分の温度変化により生じ、かかる温度変化は温度変化制御プログラムによって管理されてよい。本発明の一態様において、対象は、かかる温度刺激を痛覚刺激として認識する。したがってかかる態様においては、温度変化制御プログラムは、温度刺激発生部分の温度変化を制御することにより、対象に与える痛覚刺激を制御することになる。温度刺激発生部分には、任意に皮膚表面温度を計測するセンサーなどを有していてもよい。 
　温度変化制御プログラムは、温度刺激発生部分の時間経過による温度変化を制御するプログラムである。本発明の一態様において、温度変化制御プログラムは、上記検査・診断方法における痛みのオフセット試験の開始から終了までの温度刺激発生部分の温度変化を秒単位で管理可能なものである。したがって本発明の好ましい一態様において、温度制御プログラムは、上記痛みのオフセット試験における温度刺激を適切に与えるように制御するためのプログラムである。 
　本態様の温度制御プログラムについて以下に例を挙げてさらに詳しく説明するが、本発明はかかる例示の態様に限定されるものではない。当業者であれば、自身の目的に適合するように、温度および時間を適宜選択することができる。 
　上記痛みのオフセット試験の一態様において、温度刺激発生部分は、試験の開始とともに第１の温度、例えば４５℃まで、例えば１０秒程度で徐々に温度を変化させる。その後所定の時間、例えば５秒、第１の温度に保たれる。次に温度刺激発生部分は、第２の温度、例えば４６℃まで加温され、そこでさらに所定の時間、例えば５秒、第２の温度に保たれる。次に温度刺激発生部分は、再度第１の温度に低下され、そこでさらに所定の時間、例えば２０秒保たれる。その後、例えば１０秒の時間をかけて、温度刺激発生部分の温度が室温まで低下させられる。 
　したがって本発明の好ましい一態様の例として、温度制御プログラムは、試験開始と同時に温度刺激発生部分の温度を、１０秒後に４５℃となるように加温し、その後５秒間４５℃に保ち、さらにその後４６℃まで加温し、４６℃に５秒間保ち、その後４５℃まで低下させ、４５℃に２０秒間保った後、１０秒かけて室温まで低下させて試験を終了するように動作する。 
　入力部分は、温度刺激発生部分で発生した温度刺激に関連する情報を入力するための部分である。「温度刺激に関連する情報」としては、例えば対象が感じた温感刺激または冷感刺激の程度のみならず、例えば温度刺激を痛覚刺激として認識した場合の痛覚刺激の程度なども含まれる。情報の入力は、診断対象が直接行ってもよいし、診断を行うものが行ってもよいし、他の計測機により自動で入力されてもよい。温度刺激発生部分から対象に与えられる刺激は、基本的に感覚刺激であるため、入力は診断対象が直接行うことが好ましい。入力装置としては、当該技術分野において用いられる通常の入力装置であってよく、これに限定するものではないが、例えばキーボード、バーコードリーダー、タッチパネルなどの他、ボタンやスイッチ、スライダーレバーなどであってもよい。 
　解析部分は、入力部分から入力された情報を解析し、基準情報と比較するための部分である。かかる比較の結果により、診断対象が慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患に罹患しているか、しているならばその種類は何か、について診断することが可能となる。本発明の一態様において、解析は、上記診断方法における工程（ｂ）の解析と同一であってよい。したがって、解析の例としては、これに限定するものではないが、例えば、痛みのピークとピーク後のオフセット状態における値の差、ピークそのものの値、所定の時点（例えば試験開始時またはオフセット開始時など）から痛みを感じなくなるまでの時間などが挙げられる。試験の結果をグラフなどにより可視化してもよい。解析部分としては、当該技術分野において知られた演算処理装置であってよく、例えばプロセッサ、マイクロプロセッサなどが挙げられる。 
　本発明のシステムは、上記以外にさらに他の部分、例えば解析結果および／または比較結果を出力するための出力部分、必要なデータやプログラムを記録しておくための記録部分、温度制御プログラム、データ解析プログラム、データ比較プログラムなどを含んでもよい様々なプログラムを実行処理するなど、本発明のシステムを稼働させるための演算処理を行う演算部分などを含んでもよい。また、これら本発明のシステムを構成する各部分は一体となって一つの部分を構成していてもよい。例えば出力部と入力部、解析部分と演算部分などは同一であってもよい。 
　出力部分としては、解析結果および／または比較結果を外部に出力することができれば何でもよく、例えばディスプレイ、プロジェクターなど電子的に出力するものの他、プリンタなど紙等に出力するものであってもよい。 
　本発明のシステムによれば、診断対象が慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患に罹患しているか、罹患している場合はそれがどのような疾患であるかを非侵襲的かつ簡便に診断することが可能となる。とくに慢性疼痛関連疾患やそれと鑑別を要する疾患の中には、原因がわかりづらいかまたは不明であるものもあり、明確なバイオロジカルマーカーも存在せず、それでいて治療上鑑別が必要な疾患も存在するが、本発明のシステムによれば、このような疾患をそれぞれ正確に診断し、鑑別することが可能となる。上述のとおり、線維筋痛症、うつ病、リウマチおよび慢性疲労症候群は、治療上鑑別が必要な疾患であるにも関わらず鑑別そのものが困難であり、また線維筋痛症および慢性疲労症候群に至っては、コンセンサスの得られているバイオロジカルマーカーすら存在しないのが現状である。しかしながら本発明のシステムは、これらの疾患も全て簡便に鑑別可能である。したがって本発明のシステムは、好ましくは対象が線維筋痛症、うつ病、リウマチおよび慢性疲労症候群から選択される少なくとも１種に罹患している。
　本明細書中で言及する全ての特許、出願および他の出版物は、その全体を参照により本明細書に援用する。 
　以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。 
　以下の実施例において、「ＣＯＶＡＳ」とは、痛みのオフセット測定試験において、現在までに経験した最も強い痛みを１００として痛みの程度を数値化したものを意味する。また、以下の解析において、１６０００ｍｓｅｃ～３００００ｍｓｅｃの期間は、最初に４５℃に昇温してからさらに４６℃に昇温し、その後４５℃に降温した後までの期間であり、この間のＣＯＶＡＳの解析は主に「痛みのピーク強度」の解析を意味する。また、３００００ｍｓｅｃ～６００００ｍｓｅｃの期間は、４６℃から４５℃に降温し、しばらく４５℃で維持した後、室温まで降温し始めた辺りまでの期間であり、この間のＣＯＶＡＳの解析は主に「オフセット後の疼痛の強度」の解析を意味する。
例１．痛みのオフセット測定および解析
（１）試験対象 
　試験対象として、健常対照１７名、１９９０年にアメリカリュウマチ学会により作成された基準に基づいて線維筋痛症に罹患していると診断された対象１３３名、症状の一つとして慢性的に強い疼痛を訴えているうつ病の対象９名を選抜し、各対象に対して痛みのオフセット測定試験を実施した。 
（２）痛みのオフセット測定試験 
　試験開始前に、対象の前腕部に、小径線維ニューロパチー評価装置の温度刺激発生部分（以下プローブという）を当て、一度４６℃まで上昇させ、５秒間刺激した。室温に戻し、しばらく待った後、対象の前腕部に再びプローブを当て、プローブの温度を直線的に４５℃まで上昇させた。４５℃で５秒間刺激し、すぐに４６℃まで上昇させ、さらに５秒間刺激し、その後再度４５℃に戻して２０秒間刺激した。その後プローブの温度を室温まで直線的に下げた。現在までに経験した最も強い痛みを１００として、試験中の痛みの程度を対象に０～１００で評価させた。 
（３）結果の解析 
　試験中の各時点における、各対象群の痛みの程度の平均値の推移をグラフにした。グラフを図１および図２に示す。 
　試験開始後３００００ｍｓｅｃの時点から６００００ｍｓｅｃまでの時点を１００００ｍｓｅｃごとに区切り、各区間における線維筋痛症の対象群の痛み強度と健常対照群の痛み強度との間で、ｔ検定による比較を行った。その結果、５００００～６００００ｍｓｅｃの区間において、最も顕著に有意差（ｐ＜０．０１）が生じていた（図１）。また、刺激発生部分周囲の血流について、健常対照群においては変化が認められなかったが、線維筋痛症対象群においては疼痛時に血流の低下が認められた。
　また、試験開始後３００００ｍｓｅｃ～４５０００ｍｓｅｃ、４５０００ｍｓｅｃ～６００００ｍｓｅｃ、および３００００ｍｓｅｃ～６００００ｍｓｅｃの各区間における線維筋痛症の対象群の痛み強度と健常対照群の痛み強度との間で、ｔ検定による比較を行った。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　表１に示したとおり、全ての期間において統計的に有意に健常対照群より線維筋痛症群がオフセット後の疼痛が増加していた。従って、オフセット後の疼痛は健常対照群より線維筋痛症が高く、両群の鑑別が可能であった。
　また、同様に健常対照群とうつ病対象群において、ピーク時における痛み強度の比較を行った。その結果、うつ病対象群において有意なピーク強度の低下（健常対照と比較して５～６割程度）が確認された（図２）。 
　また、試験開始後１６０００ｍｓｅｃ～３００００ｍｓｅｃ、３００００ｍｓｅｃ～４５０００ｍｓｅｃ、４５０００ｍｓｅｃ～６００００ｍｓｅｃ、および３００００ｍｓｅｃ～６００００ｍｓｅｃの各区間におけるうつ病の対象群の痛み強度と健常対照群の痛み強度との間で、ｔ検定による比較を行った。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 　表２に示したとおり、１６０００ｍｓｅｃ～３００００ｍｓｅｃにおいて、うつ病群のＣＯＶＡＳ値は有意に健常対照群と比較して低下していた。従って、オフセット時のピークの疼痛が健常対照より低下していることから両者の鑑別が可能であった。
　さらに、試験開始後３００００ｍｓｅｃ～４５０００ｍｓｅｃ、４５０００ｍｓｅｃ～６００００ｍｓｅｃ、および３００００ｍｓｅｃ～６００００ｍｓｅｃの各区間における線維筋痛症の対象群の痛み強度とうつ病対象群の痛み強度との間で、ｔ検定による比較を行った。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 　表３に示したとおり、全ての期間において、ＣＯＶＡＳ値はうつ病群と比較して線維筋痛症群では統計的に有意に高値を示した。従って、オフセット後の疼痛はうつ病より線維筋痛症が高く、両群の鑑別が可能であった。
例２．線維筋痛症対象における痛みのオフセットの詳細解析
（１）試験対象
　現在線維筋痛症の評価尺度として用いられている日本語版線維筋痛症質問票（Ｊ－ＦＩＱ）を用いて線維筋痛症であると評価された対象１１７名に対し、例1と同様に痛みのオフセット測定試験を行い、その結果を解析した。
（２）Ｊ－ＦＩＱの評価値と痛みのオフセット試験における３５０００～４００００ｍｓｅｃの区間の数値との相関解析
　Ｊ－ＦＩＱの評価値と３５０００～４００００ｍｓｅｃの区間のオフセット後の疼痛値（ＣＯＶＡＳ）の平均値の相関をみるために相関分析を行ったところ、ｒ＝０．３１９（ｐ＜０．００１）より弱い相関が見られた。即ち、Ｊ－ＦＩＱの値が高ければ、オフセット後の疼痛値（ＣＯＶＡＳ）の３５０００～４００００ｍｓｅｃの区間における平均値も高いということが示唆される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（３）Ｊ－ＦＩＱの評価値と４５０００～５５０００ｍｓｅｃの区間のオフセット後の疼痛値（ＣＯＶＡＳ）との相関解析
　Ｊ－ＦＩＱの評価値とオフセット後の疼痛値（ＣＯＶＡＳ）の４５０００～５５０００ｍｓｅｃの区間における平均値の相関をみるために相関分析を行ったところ、 ｒ＝０．３４３（ｐ＜０．００１）より弱い相関が見られた。即ち、Ｊ－ＦＩＱの値が高ければ、オフセット後の疼痛値（ＣＯＶＡＳ）の４５０００～５５０００ｍｓｅｃの区間における平均値も高いということが示唆される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（４）Ｊ－ＦＩＱの評価値とオフセット後の疼痛（ＣＯＶＡＳ）との項目ごとの相関分析
　Ｊ－ＦＩＱとオフセット後の疼痛値（ＣＯＶＡＳ）の３００００～４５０００ｍｓｅｃ、４５０００～６００００ｍｓｅｃ、３００００～６００００ｍｓｅｃの各値との相関を項目ごとに相関分析を行った。合計値との相関もみられ、オフセット後の疼痛値（ＣＯＶＡＳ）が高いほど、Ｊ－ＦＩＱの値も高いということが示唆された。Ｊ－ＦＩＱの各項目とオフセット後の疼痛値（ＣＯＶＡＳ）と相関が認められた相関係数は、下表にまとめて記載した。一方、特性不安尺度（ＳＴＡＩ）やベック抑うつ尺度（ＢＤＩ）の値は、オフセット後の疼痛値（ＣＯＶＡＳ）との相関は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　これらの結果から、全ての区間のオフセット後の疼痛（ＣＯＶＡＳ）の値と線維筋痛症の臨床症状とは相関することが明らかとなった。現在まで、線維筋痛症において、臨床症状が相関する疼痛の客観的な指標は見つかっていないため、ＣＯＶＡＳは、線維筋痛症の症状のバイオロジカルマーカーとして非常に有用に用いることができる初めての指標であることが見いだされたことになる。したがって痛みのオフセットの測定により定量化されたＣＯＶＡＳ値を解析することにより、線維筋痛症を正確に診断可能であると考えられる。
例３．小児の線維筋痛症に対する痛みのオフセット測定試験
　小児の線維筋痛症は、成人の線維筋痛症と比較してさらに診断が困難であることが知られている。そこで例２において見出されたバイオロジカルマーカーが、小児の線維筋痛症の評価においても機能し得るか否かを試験した。
（１）試験対象
　横浜市立大学附属病院小児科において線維筋痛症と診断された５名および健常対照として１７名を選択し、例1と同様に痛みのオフセット測定試験を行い、その結果を解析した。
（２）結果
　結果を図３に示す。健常対照と比較して、線維筋痛症群では、全体的に痛み強度が明らかに大きかった。
　次に３００００～６００００ｍｓｅｃの区間における、健常対照と小児の線維筋痛症群のＣＯＶＡＳの平均値をｔ検定により解析した。結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　これらの結果から、小児においては、健常対照と比較して、線維筋痛症群のＣＯＶＡＳが、３００００～６００００ｍｓｅｃの区間において有意に大きいことが確認された。したがって、ＣＯＶＡＳは、小児の線維筋痛症においても有用なバイオロジカルマーカーであることが確認された。すなわち、痛みのオフセット測定試験を解析することにより、小児の線維筋痛症を診断可能であると考えられる。
例５．関節リウマチに対する痛みのオフセット測定試験
　線維筋痛症とよく似た症状を呈し、鑑別を要する疾患である関節リウマチの対象に対してオフセット疼痛の評価試験を行い、線維筋痛症群の評価試験結果と比較した。
（１）試験対象
　線維筋痛症群１３３名、関節リウマチ群１０名および健常対照群１７名を選抜し、例１と同様に痛みのオフセット測定試験を行い、その結果を解析した。
（２）健常対照群との比較
　結果を図４に示す。健常対照群と比較して、関節リウマチ群では、全体的に痛み強度が明らかに小さかった。
　次に１６０００ｍｓｅｃ～３００００ｍｓｅｃ、３００００～４５０００ｍｓｅｃ、４５０００～６００００ｍｓｅｃおよび３００００～６００００ｍｓｅｃの各区間における、健常対照群と関節リウマチ群のＣＯＶＡＳの平均値をｔ検定により解析した。結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
 　１６０００～３００００ｍｓｅｃ、３００００～４５０００ｍｓｅｃ、４５０００～６００００ｍｓｅｃおよび３００００～６００００ｍｓｅｃのいずれの区間においても健常対照群のＣＯＶＡＳ値と比較して、関節リウマチ群の対象のＣＯＶＡＳが有意に小さいことが確認された。したがって、ＣＯＶＡＳの測定により、関節リウマチを容易に診断することが可能である。
（３）線維筋痛症群との比較
　結果を図５に示す。線維筋痛症群と比較して、関節リウマチ群では、全体的に痛み強度が明らかに小さかった。
　次に３００００～４５０００ｍｓｅｃ、４５０００～６００００ｍｓｅｃおよび３００００～６００００ｍｓｅｃの各区間における、線維筋痛症群と関節リウマチ群のＣＯＶＡＳの平均値をｗｅｌｃｈのｔ検定により解析した。結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
 　３００００～４５０００ｍｓｅｃ、４５０００～６００００ｍｓｅｃおよび３００００～６００００ｍｓｅｃのいずれの区間においても線維筋痛症群の対象のＣＯＶＡＳ値と比較して、関節リウマチ群の対象のＣＯＶＡＳ値が有意に小さいことが確認された。したがって、ＣＯＶＡＳの測定により、線維筋痛症と関節リウマチとを容易に鑑別することが可能である。
例６．慢性疲労症候群に対する痛みのオフセット測定試験
　線維筋痛症およびうつ病との鑑別を要する疾患である慢性疲労症候群の対象に対してオフセット疼痛の評価試験を行い、健常対照および線維筋痛症群の評価試験結果と比較した。
（１）試験対象
　大阪市立大学疲労センターにおいて慢性疲労症候群と診断された対象９０名を選抜し、線維筋痛症対象１３３名、健常対照１７名とともに、例１と同様に痛みのオフセット測定試験を行い、結果を解析した。
（２）健常対照との比較
　結果を図６に示す。健常対照と比較して、慢性疲労症候群対象は全体的に高い痛み強度を示した。
　次に３００００～４５０００ｍｓｅｃ、４５０００～６００００ｍｓｅｃおよび３００００～６００００ｍｓｅｃの各区間における、健常対照と慢性疲労症候群対象のＣＯＶＡＳの平均値をｗｅｌｃｈのｔ検定により解析した。結果をそれぞれ下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　３００００～４５０００ｍｓｅｃ、４５０００～６００００ｍｓｅｃおよび３００００～６００００ｍｓｅｃのいずれの区間においても、慢性疲労症候群対象のＣＯＶＡＳ値は、健常対照のＣＯＶＡＳ値と比較して有意に大きいことが確認された。したがって、ＣＯＶＡＳは慢性疲労症候群においても有用なバイオロジカルマーカーとなり得る可能性が示唆された。
　さらに、例１と同様に痛みのオフセット測定試験を健常対照群５０名、慢性疲労症候群対象９１名として、１６０００ｍｓｅｃ～３００００ｍｓｅｃの区間における、健常対照と慢性疲労症候群対象のＣＯＶＡＳの平均値をｔ検定により解析した。結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
 　１６０００～３００００ｍｓｅｃの区間においても、慢性疲労症候群対象のＣＯＶＡＳ値は、健常対照のＣＯＶＡＳ値と比較して有意に大きいことが確認された。したがって、ＣＯＶＡＳの測定により、健常対照と慢性疲労症候群とを容易に鑑別することが可能である。
（３）線維筋痛症群との比較
　結果を図７に示す。慢性疲労症候群対象は、線維筋痛症対象と類似の波形を示した一方で、高い痛みのピーク強度を示した。
　次に３００００～４５０００ｍｓｅｃ、４５０００～６００００ｍｓｅｃおよび３００００～６００００ｍｓｅｃの各区間における、健常対照と慢性疲労症候群対象のＣＯＶＡＳの平均値をｗｅｌｃｈのｔ検定により解析した。結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
 　３００００～４５０００ｍｓｅｃの区間において若干慢性疲労症候群対象のＣＯＶＡＳ値が大きくなる傾向が見られたものの、４５０００～６００００ｍｓｅｃおよび３００００～６００００ｍｓｅｃの区間においてはＣＯＶＡＳ値に有意な差が認められなかった。
　さらに、１６０００～３００００ｍｓｅｃの区間において、慢性疲労症候群（Ｎ＝９１）のＣＯＶＡＳの平均値と線維筋痛症群（Ｎ＝１１５）のＣＯＶＡＳの平均値とをｔ検定により解析した。結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
 　１６０００～３００００ｍｓｅｃの区間においては、慢性疲労症候群のＣＯＶＡＳ値が有意に大きかった。したがって、痛みのピーク強度を比較することにより、線維筋痛症と慢性疲労症候群を容易に鑑別可能であることが示された。
　また、Ｊ－ＦＩＱ、特性不安尺度（ＳＴＡＩ）、ベック抑うつ尺度（ＢＤＩ）の値と、慢性疲労症候群のＣＯＶＡＳ値（３００００ｍｓｅｃ～６００００ｍｓｅｃ、Ｎ＝９０）との間には有意な相関は見られなかった。
　本発明により、今まで鑑別が困難であった神経障害性疼痛以外の疼痛を有する患者を、簡便かつ非侵襲的な１つの試験によって、短時間で鑑別可能となる。とくに本発明の方法およびシステムは、線維筋痛症とうつ病など、今まで鑑別することが困難であり、時には同一視や誤診されてきた疾患に対し、明確な判断基準を与えることが可能となり、より効果的な治療を提供することが可能となる。また本発明は線維筋痛症や慢性疲労症候群など、今まで確立されたバイオロジカルマーカーが存在しなかった疾患に新たな診断基準を提供するものであり、本発明の方法およびシステムにより、従来診断が困難であった原因不明の疼痛を、簡便かつ正確に診断できる可能性が高められる。 
 

Claims (10)

  1. 　神経障害を有しない対象において、慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患の有無および／または種類を判定するための指標を得る方法であって、 
    （ａ）対象に対し、痛みのオフセット測定試験を行うこと 
    （ｂ）（ａ）の試験で得られた結果を解析すること 
    （ｃ）（ｂ）で得られた解析結果を、基準値と比較すること 
    を含む、前記方法。 
  2. 　慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患が、線維筋痛症、うつ病、リウマチおよび慢性疲労症候群からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 　慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患が、線維筋痛症および／または慢性疲労症候群であり、（ｂ）において解析したオフセット後の疼痛の程度が基準値と比較して有意に高い場合、対象が線維筋痛症および／または慢性疲労症候群を有すると判定するための指標が得られたとする、請求項１または２に記載の方法。
  4. 　慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患が、線維筋痛症であり、（ｂ）において解析したオフセット後の疼痛の程度が基準値と比較して有意に高い、および／または痛みを感じなくなるまでの時間が基準値と比較して有意に長い場合、対象が線維筋痛症を有すると判定するための指標が得られたとする、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。 
  5. 　慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患が、慢性疲労症候群であり、（ｂ）において解析した疼痛のピークの程度およびオフセット後の疼痛の程度が共に有意に高い場合、対象が慢性疲労症候群を有すると判定するための指標が得られたとする、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  6. 　慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患が、うつ病であり、（ｂ）において解析した疼痛のピークの程度が、基準値と比較して有意に低い場合、対象がうつ病を有すると判定するため指標が得られたとする、請求項１または２に記載の方法。 
  7. 　慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患が、リウマチであり、（ｂ）において解析した疼痛のピークの程度が有意に低い、およびオフセット後の疼痛の程度が有意に低い場合、対象がリウマチを有すると判定するための指標が得られたとする、請求項１または２に記載の方法。
  8. 　痛みのオフセット測定試験が、 
    （１）刺激発生部分の温度を、室温から第１の温度まで変化させる工程、 
    （２）刺激発生部分の温度を、第１の温度でしばらく保つ工程、 
    （３）刺激発生部分の温度を、第２の温度まで変化させた後、しばらく保つ工程 
    （４）刺激発生部分の温度を、第１の温度まで変化させた後、しばらく保つ工程 
    （５）刺激発生部分の温度を、室温に戻す工程を含み、ここで第１の温度および第２の温度はともに、温度刺激が痛みとして認識される温度であり、第１の温度と第２の温度の差は、工程（４）において痛みのオフセットが生じるのに十分な差である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。 
  9. 　温度刺激発生部分、該温度刺激発生部分で発生した温度刺激に関連する情報を入力するための入力部分および入力された情報を解析するための解析部分を含む、慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患の診断システムであって、前記温度刺激発生部分が、温度変化制御プログラムに基づいて温感刺激を発生させるものであり、解析部分が、入力された情報と基準情報との比較により慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患の診断を行う、前記診断システム。 
  10. 　慢性疼痛関連疾患および／または慢性疼痛関連疾患と鑑別を要する疾患が、線維筋痛症、リウマチ、うつ病および慢性疲労症候群からなる群から選択される、請求項９に記載の診断システム。


     
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