KR102419504B1 - 혈관 불안정 질환의 치료 및 예방 방법 - Google Patents

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Abstract

템폴, 콜레칼시페롤, 이들의 유도체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 조합을 투여함으로써 대뇌 해면 기형(cerebral cavernous malformation, CCM)과 같은 혈관 불안정 질환을 치료하고 예방하기 위한 방법이 개시된다. 적어도 하나의 대뇌 해면 기형(CCM) 병변을 갖거나 CCM 병변이 발생할 위험이 있는 환자에서 CCM 병변의 수를 감소시키기 위한 방법이 개시된다. 적어도 하나의 대뇌 해면 기형(CCM) 병변을 갖거나 CCM 병변이 발생할 위험이 있는 환자에서 CCM 병변의 수의 성장률을 감소시키기 위한 감소시키기 위한 방법이 개시된다. 적어도 하나의 대뇌 해면 기형(CCM) 병변을 갖는 환자에서 CCM의 징후 또는 증상을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 개시된다. 적어도 하나의 대뇌 해면 기형(CCM) 병변을 갖거나 CCM 병변이 발생할 위험이 있는 환자에서 뇌혈관 염증을 감소시키거나, 뇌혈관 투과성을 감소시키거나, 또는 이 둘을 감소시키기 위한 방법이 개시된다. 대뇌 해면 기형(CCM) 병변을 갖거나 CCM 병변이 발생할 위험이 있는 환자에서 뇌혈관 건강을 개선시키기 위한 방법이 개시된다.

Description

혈관 불안정 질환의 치료 및 예방 방법{METHODS OF TREATING AND PREVENTING VASCULAR INSTABILITY DISEASES}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 "혈관 불안정 질환의 치료 및 예방 방법"이란 제목으로 2015년 6월 2일자로 출원된 미국 특허 출원 제14/728,800호 및 "혈관 불안정 질환의 치료 및 예방 방법"이란 제목으로 2014년6월 19일자로 출원된 미국 가특허 출원 제 62/014,540호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시는 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 본 개시는 혈관 불안정 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
대뇌 해면 기형(cavernous malformation, CCM)은 중추 신경계(즉, 뇌, 망막, 또는 척추) 내의 모세 혈관에서 발생하는 혈관종(angiomas)(즉, 혈관 기형)을 포함하는 뇌졸중 장애이다. CCM 병변은 누출되고 불안정할 수 있으며, 만성 및 급성 출혈은 각각 염증과 뇌졸중으로 이어질 수 있다(Gault J et al., Neurosurgery 55, 1-16 (2004) 참조). CCM 환자는 또한 간질 및/또는 국소 신경학적 결손(focal neurologic deficit)을 경험할 수 있다(Al-Shahi Salman R et al., Stroke 39, 3222-3230 (2008); and Josephson CB et al., Neurology 76, 1548-1554 (2011) 참조) . CCM에 대한 일차 치료는 신경외과적 절제술이며, 이는 복잡하거나 깊은 구조물에서 또는 그 주위에서 발생하는 병변의 경우 또는 많은 병변이 있는 환자에서는 어렵거나 불가능할 수 있다(Batra S et al., Nat Rev Neurol 5, 659-670 (2009))). CCM은 일반적으로 두 가지 형태, 즉, 산발성 및 가족성(또는 각각 체세포 및 생식세포)으로 발생하며, 이들은 함께 미국에서 200 내지 600 명 중 1 명에 영향을 미칠 수 있다(Otten PG et al., Neurochirurgie 35, 82-83 (1989); Vernooij MW et al., N Engl J Med 357, 1821-1828 (2007); and Al Shahi Salman R et al., Lancet Neurol 11, 217-224 (2012)).
본 개시는 대뇌 해면 기형(CCM)과 같은 뇌졸중 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 혈관 불안정 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 개시는 CCM을 포함하지만 이에 제한되지 않는 혈관 불안정 질환을 예방하는 방법을 제공한다.
본원에 일반적으로 기술된 실시형태는 예시적인 것임을 쉽게 이해할 것이다. 다양한 실시형태에 대한 다음의 더욱 상세한 설명은 본 개시의 범위를 제한하려는 것이 아니라 다양한 실시형태를 나타내는 것이다. 또한, 본원에 개시된 방법의 단계 또는 동작의 순서는 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 본 기술 분야의 숙련자에 의해 변경될 수 있다. 다시 말해, 단계 또는 동작의 특정 순서가 실시형태의 적절한 구현을 위해 요구되지 않는 한, 특정 단계 또는 동작의 순서 또는 이용은 변경될 수 있다.
본 개시의 제 1 양태는 적어도 하나의 CCM 병변을 갖는 환자에서 CCM 병변의 수를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 환자에서 CCM 병변의 성장 속도 및/또는 수의 감소는 간질, 출혈(예를 들어, 뇌내 출혈) 및 국소 신경학적 결손을 포함하지만 이에 제한되지 CCM-관련 징후 또는 증상의 발생을 감소시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 적어도 하나의 CCM 병변을 갖는 환자에서 CCM 병변의 수를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 템폴(tempol) 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 치료학적 유효량의 템폴(4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실) 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 방법은 환자에서 CCM 병변의 수를 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 환자가 하나의 CCM 병변, 2 개의 CCM 병변 또는 3 개 이상의 CCM 병변을 갖는지 여부를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 환자의 CCM 병변의 수에 적어도 부분적으로 의존하거나 이에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 단지 하나의 CCM 병변을 갖는 환자는 둘 이상의 CCM 병변을 갖는 환자보다 적은 투여양의 템폴을 필요로 할 수 있다. 특정 실시형태에서, 자기 공명 영상(magnetic resonance imaging, MRI)이 환자의 CCM 병변의 수를 계산하거나 결정하는데 사용될 수 있다. 환자의 CCM 병변의 수를 계산하거나 결정하는 그 밖의 적절한 방법이 또한 사용될 수 있다.
가족성 CCM은 CCM 사례의 대략 20%를 차지하며 일반적으로 다음의 세 가지 유전자 중 하나에서 기능상실 돌연변이와 관련이 있다: 대뇌 해면 기형 2(CCM2); KRIT1, 안키린 반복 함유(ankyrin repeat containing)(KRIT1); 및/또는 예정 세포사 10(programmed cell death 10, PDCD10)(Riant F et al., FEBS J 277, 1070-1075 (2010) 참조). 다수의(즉, 둘 이상의) CCM 병변 및/또는 CCM 가족력이 있는 개인은 일반적으로 가족성 CCM을 갖는 것으로 간주되며 출혈과 같은 CCM-관련 징후 또는 증상의 높은 위험도 및/또는 높은 빈도를 가질 수 있다(Al-Shahi Salman R et al., Lancet Neurol 11, 217-224 (2012) and Flemming KD et al., Neurology 78, 632-636 (2012) 참조). 이론에 얽매이는 것을 바라는 것은 아니지만, 가족성 CCM은 적어도 하나의 CCM2, KRIT1 및/또는 PDCD10에서 선택되는 유전자에서 이형접합 생식세포 돌연변이(heterozygous germline mutation)가 원인일 수 있다. 단일 CCM 병변 및/또는 CCM 가족력이 없는 개인은 일반적으로 산발성 CCM으로 간주된다.
일부 실시형태에서, 개시된 방법은 적어도 하나의 CCM 병변을 갖는 환자를 확인하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 상기 확인 단계는 환자의 CCM과 관련된 적어도 하나의 유전자에서 적어도 하나의 돌연변이를 확인하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 상기 적어도 하나의 돌연변이는 적어도 하나의 CCM2, KRIT1 및/또는 PDCD10에서 선택되는 적어도 하나의 유전자에서 확인될 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 돌연변이는 CCM2 또는 KRIT1에서 확인될 수 있다.
다른 실시형태에서, 환자의 CCM 병변의 수를 감소시키는 방법은 치료학적 유효량의 콜레칼시페롤(비타민 D3), 콜레칼시페롤의 유도체(칼시디올(calcidiol) 및 칼시트리올(calcitriol)을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 더 포함하거나 대안적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 CCM 병변을 갖는 환자에서 CCM 병변의 수를 감소시키는 방법은 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 치료학적 유효량의 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤의 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 환자는 포유 동물일 수 있다. 특정 실시형태에서, 환자는 인간일 수 있다. CCM 또는 적어도 하나의 CCM 병변을 갖거나 CCM 병변이 발생할 위험이 있는 모든 환자 또는 대상은 잠재적으로 템폴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤의 유도체, 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 치료할 후보일 수 있다.
본 개시의 다른 양태는 적어도 하나의 CCM 병변이 발생할 위험이 있는 환자에서 CCM 병변의 수를 감소시키거나, 또는 하나 이상의 CCM 병변의 발생을 억제하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 적어도 하나의 CCM 병변이 발생할 위험이 있는 환자에서 CCM 병변의 수를 감소시키거나, 또는 하나 이상의 CCM 병변의 발생을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 템폴을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 CCM 병변이 발생할 위험이 있는 환자에서 CCM 병변의 수를 감소시키거나, 또는 하나 이상의 CCM 병변의 발생을 억제하는 방법은 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 하나의 CCM 병변이 발생할 위험이 있는 환자를 확인하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 상기 확인 단계는 환자의 CCM과 관련된 적어도 하나의 유전자에서 적어도 하나의 돌연변이를 확인하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 상기 적어도 하나의 돌연변이는 적어도 하나의 CCM2, KRIT1 및/또는 PDCD10에서 선택되는 적어도 하나의 유전자에서 확인될 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 돌연변이는 CCM2 또는 KRIT1에서 확인될 수 있다. 일부 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 CCM 병변이 발생할 위험이 있는 환자를 확인하는 방법은 적어도 하나의 CCM2, KRIT1 및/또는 PDCD10에서 선택되는 적어도 하나의 유전자에서 이형접합 생식세포 돌연변이를 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 CCM 병변이 발생할 위험이 있는 환자를 확인하는 방법은 CCM2에서 이형접합 생식세포 돌연변이를 확인하는 단계를 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 환자에서 CCM 병변의 수를 감소시키거나, 또는 하나 이상의 CCM 병변의 발병을 예방하는 방법은 치료학적 유효량의 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤의 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 더 포함하거나 대안적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 환자에서 CCM 병변의 수를 감소시키거나, 또는 하나 이상의 CCM 병변의 발병을 예방하는 방법은 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 치료학적 유효량의 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤의 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 포유 동물일 수 있다. 특정 실시형태에서, 환자는 인간일 수 있다.
본 개시의 다른 양태는 적어도 하나의 CCM 병변을 갖는 환자에서 출혈을 억제하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 출혈 또는 뇌내 출혈은 CCM의 영향(징후) 또는 증상일 수 있다. CCM 환자의 최대 17%는 뇌내 출혈로 사망한다. 또한, 뇌내 출혈은 개인의 삶의 질에 심각한 영향을 미칠 수도 있다. 출혈의 가장 높은 위험을 갖는 개인은 일반적으로 다수의 CCM 병변을 갖는 개인 및/또는 최근에 출혈을 경험한 적이 있는 개인이다. 예를 들어, 임상적인 증상을 보이는 출혈을 갖는 CCM 환자 중에서 재발하는 출혈의 비율은 첫 해에 20%이다(Flemming KD et al., Neurology 78, 632-636 (2012) 참조). 또한, 수술적 절제를 통해 가족성 CCM 및/또는 다수의 CCM 병변을 갖는 환자를 치료하는 것이 더욱 어려울 수 있다. 따라서, CCM 병변 수를 안정화하는 것은 CCM 환자에서 출혈을 예방하거나 감소시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 CCM 병변을 갖는 환자에서 출혈을 억제하거나 예방하는 방법은 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 적어도 하나의 CCM 병변을 갖는 환자에서 출혈을 억제하거나 예방하는 방법은 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 이전의 소정 기간 내에 출혈을 경험한 적이 있는, 적어도 하나의 CCM 병변을 갖는 환자를 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 소정 기간은 1 년일 수 있다. 다른 특정 실시형태에서, 상기 기간은 2 년일 수 있다. 그 밖의 소정 기간도 이용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 출혈은 CCM과 관련이 있거나, CCM에 의해 유발되거나, 및/또는 CCM의 증상일 수 있다. 출혈은 또한 환자의 뇌 혈관계에서 발생할 수 있다.
다른 실시형태에서, 환자에서 출혈을 억제하거나 예방하는 방법은 적어도 하나의 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤의 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 더 포함하거나 대안적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 CCM 병변을 갖는 환자에서 출혈을 억제하거나 예방하는 방법은 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 치료학적 유효량의 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤의 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 포유 동물일 수 있다. 특정 실시형태에서, 환자는 인간일 수 있다.
본 개시의 또 다른 양태는 CCM을 갖거나 CCM이 발생할 위험이 있는 환자에서 뇌 혈관계의 투과성(permeability)을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 CCM을 갖는 환자에서 뇌 혈관계의 투과성을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 템폴을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 다른 실시형태에서, CCM을 갖는 환자에서 뇌 혈관계의 투과성을 감소시키는 방법은 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 개시된 방법은 CCM을 갖는 환자를 확인하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 상기 확인 단계는 환자의 CCM과 관련된 적어도 하나의 유전자에서 적어도 하나의 돌연변이를 확인하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 적어도 하나의 돌연변이는 적어도 하나의 CCM2, KRIT1 및/또는 PDCD10에서 선택되는 적어도 하나의 유전자에서 확인될 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 유전자는 CCM2 또는 KRIT1에서 확인될 수 있다.
다른 실시형태에서, CCM을 갖는 환자에서 뇌 혈관계의 투과성을 감소시키는 방법은 적어도 하나의 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤의 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 더 포함하거나 대안적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, CCM을 갖는 환자에서 뇌 혈관계의 투과성을 감소시키는 방법은 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 치료학적 유효량의 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤의 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 다른 실시형태에서, 본 개시는 CCM이 발생할 위험이 있는 환자에서 뇌 혈관계의 투과성을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 템폴을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 다른 실시형태에서, CCM이 발생할 위험이 있는 환자에서 뇌 혈관계의 투과성을 감소시키는 방법은 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 뇌 혈관계의 투과성을 감소시키는 방법은 CCM이 발생할 위험이 있는 환자를 확인하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 상기 확인 단계는 환자의 CCM과 관련된 적어도 하나의 유전자에서 적어도 하나의 돌연변이를 확인하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 적어도 하나의 돌연변이는 적어도 하나의 CCM2, KRIT1 및/또는 PDCD10에서 선택되는 적어도 하나의 유전자에서 확인될 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 유전자는 CCM2 또는 KRIT1에서 확인될 수 있다. 일부 다른 실시형태에서, CCM이 발생할 위험이 있는 환자를 확인하는 방법은 적어도 하나의 CCM2, KRIT1 및/또는 PDCD10에서 선택되는 유전자에서 이형접합 생식세포 돌연변이를 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, CCM이 발생할 위험이 있는 환자를 확인하는 방법은 CCM2에서 이형접합 생식세포 돌연변이를 확인하는 단계를 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, CCM이 발생할 위험이 있는 환자에서 뇌 혈관계의 투과성을 감소시키는 방법은 적어도 하나의 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤의 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 더 포함하거나 대안적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, CCM이 발생할 위험이 있는 환자에서 뇌 혈관계의 투과성을 감소시키는 방법은 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 치료학적 유효량의 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤의 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 환자는 인간일 수 있다.
본 개시의 또 다른 양태는 CCM을 갖는 환자에서 뇌혈관 건강을 개선시키는 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 CCM을 갖는 환자에서 뇌혈관 건강을 개선시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 템폴을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 다른 실시형태에서, CCM을 갖는 환자에서 뇌혈관 건강을 개선시키는 방법은 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 개시된 방법은 위에서 논의한 CCM을 갖는 환자를 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, CCM을 갖는 환자에서 뇌혈관 건강을 개선시키는 방법은 적어도 하나의 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤의 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 더 포함하거나 대안적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, CCM을 갖는 환자에서 뇌혈관 건강을 개선시키는 방법은 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 치료학적 유효량의 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤의 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 개시의 또 다른 양태는 CCM을 갖는 환자에서 뇌혈관 염증을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 CCM을 갖는 환자에서 뇌혈관 염증을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 템폴을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 다른 실시형태에서, CCM을 갖는 환자에서 뇌혈관 염증을 감소시키는 방법은 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 개시된 방법은 CCM을 갖는 환자를 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, CCM을 갖는 환자에서 뇌혈관 염증을 감소시키는 방법은 적어도 하나의 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤의 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 더 포함하거나 대안적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, CCM을 갖는 환자에서 뇌혈관 염증을 감소시키는 방법은 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 치료학적 유효량의 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤의 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 유전성 출혈성 모세혈관 확장증(Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia, HHT)을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 템폴 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 상기한 실시형태의 방법은 적어도 하나의 템포(tempo; (2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-1-일), 4-아미노-템포(4-Amino-tempo; (4-아미노-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-1-일)옥실), CuSO4, MnCl2, 티론(Tiron; (4,5-디히드록시-1,3-벤젠 디술폰산), polyethylene glycol superoxide dismutase(PEG-SOD), 알로인(aloin; ((10S)-10-글루코피라노실-1,8-디히드록시-3-히드록시메틸-9(10H)-안트라세논), 염산 아포모르핀(apomorphine hydrochloride), 디메르카프롤(dimercaprol), 게두닌(gedunin) 및 핀돌롤(pindolol); 이들의 유도체; 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택되는 치료학적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 더 포함하거나 대안적으로 포함할 수 있다.
본원에 개시된 실시형태는 첨부한 도면과 관련하여 다음의 설명 및 첨부된 청구항으로부터 더욱 충분히 명백해질 것이다.
도 1A는 실시예1에 기재된 처리 및 분석의 시간표를 나타낸다.
도 1B는 실시예 1에 기재된 대뇌 해면 기형(CCM) 병변의 수를 나타내는 그래프이다.
도 1C는 실시예 1에 기재된 CCM 병변의 수 및 크기를 나타내는 그래프이다.
도 1D는 실시예 1에 기술된 쥐의 뇌 및 CCM 병변의 재구성을 나타낸다.
도 2A는 실시예 2에 기재된 RHOA 활성화를 나타낸다.
도 2B는 실시예 2에 기재된 pMLC 활성화를 나타낸다.
도 2C는 실시예 2에 기재된 ARF6 활성화를 나타낸다.
도 3A는 실시예 2에 기재된 RAC1 활성화를 나타낸다.
도 3B는 실시예 2에 기재된 CDC-42 활성화를 나타낸다.
도 3C는 실시예 2에 기재된 R-RAS 활성화를 나타낸다.
도 4A는 실시예 2에 기재된 ARF6의 CCM2-유도 활성화의 콜레칼시페롤 구조(cholecalciferol rescue)를 나타낸다.
도 4B는 도 4A의 결과의 정량화를 나타내는 그래프이다.
실시예
이들 실시형태를 더 설명하기 위해, 다음의 실시예가 제공된다. 이들 실시예는 청구된 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니며, 청구된 발명의 범위는 오직 첨부된 청구항을 기반으로 결정되어야 한다.
실시예 1: Ccm2 ecKO 마우스에서 장기간 템폴 및 콜레칼시페롤 치료
본원에서 Ccm2 ecKO 마우스 또는 내피 녹아웃(knockout) 마우스로도 지칭되는 유도성 내피 특이적 Ccm2 녹아웃 마우스(Ccm2 f /-; +/Tg(Pdgfb - iCreER T2 ))에서의 템폴 및 콜레칼시페롤의 효과에 대한 장기간 치료 연구가 수행하여, 그 중에서도, CCM 질환의 치료를 위한 템폴 및/또는 콜레칼시페롤 투여의 가능성을 평가하였다(Ccm2 ecKO 마우스에 관한 Chan AC et al., J Clin Invest 121, 1871-1881 (2011) 참조). 출생 5 일(P5) 후, Ccm2 ecKO 마우스 한배 새끼(litter)들에게 표준 사료(HARLAN 2018, 1.5 IU/g D3), 표준 사료 및 식수 내 템폴(1 mM), 또는 콜레칼시페롤 강화식(HARLAN 2018 + 25 IU/g D3)이 제공되었다. 마우스가 P21에서 이유될 때까지 각각의 한배 새끼들의 어미에게 사료를 제공하였다. 100 %의 치료되지 않은 내피 특이성 Ccm2 녹아웃 마우스가 MRI로 검출 가능한 뇌혈관 병변을 갖는 시점인 생후 5 개월까지 각각의 한배 새끼들의 마우스는 이들 각각의 식이를 계속하였다. 도 1A는 본원에 기재된 Ccm2 ecKO 마우스에서 템폴 또는 콜레칼시페롤의 치료 및 분석의 시간표를 도시하고 있다.
생후 5 개월에, 마우스를 방혈(exsanguination)(이후 분석을 위해 채혈함)하고 식염수 및 이어서 4% 포름알테히드로 관류(perfusion)하여 희생시켰다. 뇌를 두개골에서 절개하고, 사후 MRI 스캐닝을 수행하였다. 경사 회복 에코 시퀀스(gradient recalled echo sequence)를 사용하여 전체 뇌에 걸친 관상 슬라이스(coronal slice)를 수득하였다. 시퀀스 파라미터는 다음과 같다: 반복 시간 - 328 ms; 에코 시간 - 5.4 ms; 플립 각도 - 40°; 12 개 평균 - 면상 해상도 - 125 μm × 125 μm; 슬라이스 두께 - 0.5 mm. 뇌의 대표적인 서브세트(3D 재구성용)의 경우, 다음과 같은 매개 변수를 사용하여 고해상도 3D 경사 에코를 획득하였다: 9 시간 동안 등방성 복셀 크기: 78 μm × 78 μm × 78 μm. 그 밖의 시퀀스 파라미터는 다음과 같다: 반복 시간 - 250 ms; 에코 시간 - 7.5 ms; 플립 각도 - 30°; 2 개 평균. 병변의 면적과 수는 IMAGEJ 및 OSIRIX 소프트웨어를 사용하여 2 명의 맹검 평가자에 의해 정량화되었다. 특히, 각각의 평가자는 무작위로 다시 표를 붙인 모든 MRI를 제공 받았다. 각 평가자는 모든 마우스의 모든 MRI의 모든 슬라이스에서 모든 크기의 모든 "병변"을 돌리는 소프트웨어를 사용하였다. 연속 병변은 하나의 큰 병변으로 나타냈다.
두 명의 평가자의 결과가 도표화되었다. 3D 재구성은 맹검 평가자가 OSIRIX 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 템폴 또는 콜레칼시페롤이 강화된 식이를 공급받은 섭취한 마우스는 표준 사료를 섭취한 마우스에 비해 대략 절반 정도의 병변을 보였다. 도 1B는 Ccm2 ecKO 마우스에서 MRI로 측정한 정규화된 수의 CCM 병변을 도시하고 있다. 본원에서, 특히 도 1B 및 도 1C에서 사용되는 "VD3-강화"라는 용어는 비타민 D3-강화 또는 콜레칼시페롤-강화 식이를 나타낸다. 병변 수를 MRI에서 정량화된 단면적을 기준으로 비교했을 때, 두 치료법 모두 가장 일반적인 병변 크기에 걸쳐 병변을 크게 감소시키는 것으로 나타났으며, 모든 병변 크기를 감소시키는 경향이 강했다. 도 1C는 Ccm2 ecKO 마우스에서 MRI로 측정한 다양한 크기의 병변의 수를 나타내는 그래프이다. 템폴 및 콜레칼시페롤 보충의 효과는 마우스 뇌의 MRI 기반 3 차원 재구성을 비교할 때 질적으로 명백했다. 도 1D는 상기한 각각의 처리군으로부터의 대표적인 뇌에 대한 뇌(회색/미색) 및 병변(적색)의 3 차원 재구성을 나타내며, 각각의 처리군으로부터 중간 수의 병변을 갖는 마우스 뇌가 도시되어 있다(가장 위쪽의 뇌는 대조군에 대한 것이고, 가장 중간의 뇌는 콜레칼시페롤 처리군에 대한 것이며, 가장 아래쪽의 뇌는 템폴 처리군에 대한 것이다). 도 1B 및 도 1C의 그래프는 평균의 ± 표준 오차(SEM)를 나타낸다. *는 P<0.05를 나타내고, **는 P<0.01 를 나타내고, ***는 P<0.001 를 나타내며, ****는 P<0.0001을 나타낸다.
실시예 2 - 내피에 대한 콜레칼시페롤 효과의 타이밍의 분석
내피에 대한 콜레칼시페롤의 효과의 타이밍은 CCM2의 녹다운 및 내피 불안정과 관련된 신호 전달 경로 패널에서의 후속적인 콜레칼시페롤 처리 효과를 평가함으로써 평가되었다. 평가된 신호 전달 경로는 다음을 포함한다: ADP-리보실화 인자 6(ARF6), 세포 분열 조절 단백질 42 상동체(CDC42), 형질전환 단백질 RhoA(RHOA), 미오신 경쇄(pMLC)의 인산화, Ras-관련 C3 보툴리눔 독소 기질 1(RAC1) 및 Ras-관련 단백질 R-Ras(RRAS)(Broman MT et al., Circ Res 98, 73-80 (2006), Broman MT et al., Trends Cardiovasc Med 17, 151-156 (2007) Elseiri BP et al., Mol Cell 4, 915-924 (1999), Sawada J et al., Cancer Cell 22, 235-249 (2012), Weis S et al., J Cell Biol 167, 223-229 2004); Wojciak-Stothard B et al., Vascul Pharmacol 39, 187-199 (2002) and Zhu W et al., Nature 492, 252-255 (2012) 참조).
야생형, siCTRL 또는 siCCM2로 처리된 HMVEC-D 세포를, 달리 명시되지 않는 한, 100 nM 또는 10 μM 콜레칼시페롤(TOCRIS BIOSCIENCE), 7-DHC(SIGMA-ALDRICH) 또는 비히클(0.5 % DMSO)로 60 분간(pMLC, ARF6, RAC, CDC42, RRAS) 또는 24 시간(RHOA) 배양 하였다. 처리 후, 세포를 빙냉 PBS로 세척하고 50 mM 트리스 pH 7.4, 150 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 10 % 글리세롤, 1% NP-40, 1X 프로테아제 억제제, 및 1X 포스파타제 억제제로 용해시켰다.
RhoA, ARF6, Rac1/cdc42 및 R-Ras 활성화 분석에서 미가공 전세포 용해물을 생성하였고, GTP-RhoA, ARF6, Rac1/cdc42, 및 R-Ras를 Rhotekin-RBD(EMD MILLIPORE), GGA3-PBD(CELL BIOLABS), PAK-1-PBD(EMD MILLIPORE), 및 Raf-1 RBD로 각각 침전시켰다. 용해 완충액으로 3 회 세척한 후, 결합된 단백질을 2X 샘플 완충액으로 용리시켰다. RhoA, ARF6, Rac1/cdc42 및 R-Ras는 항체(RhoA, Rac1 및 R-Ras 항체는 CELL SIGNALING TECHNOLOGY에서 입수하였고, ARF6 및 cad42 항체는 EMD MILLIPORE에서 입수하였음)로 웨스턴 블롯팅하여 검출하였다.
콜레칼시페롤을 이용한 단층 처리는 ARF6, RHOA 및 pMLC의 CCM2 녹다운 유도 활성화를 억제하였다(도 2A 내지 2C 참조). CCM2의 녹다운은 CDC42, RAC1 또는 RRAS의 활성화에 영향을 미치지 않는 것으로 보이며, 최대 10 μm의 콜레칼시페롤의 처리가 이들 마커의 활성화를 기본적으로 억제하는 것으로 보이지 않았다(도 3A 내지 도 3C 참조). 내피 투과성의 중심 조절자로서의 ARF6에 대한 강력한 역할로 인해, ARF6 활성화에 대한 콜레칼시페롤의 효과의 타이밍을 추가로 연구하였고, ARF6 활성화의 억제가 5 분 이내에 발생하는 것으로 밝혀졌다(도 4A 및 4B 참조). 도 2A 내지 도 2C, 도 4A 및 도 4B는 3 가지 이상의 독립적인 실험에 대한 평균 ± SEM을 나타낸다. *는 P <0.05를 나타내고, **는 P <0.01를 나타내며, ***은 P <0.001을 나타낸다. 도 3A 내지 도 3C에서, 모든 막대는 평균 ± SEM을 나타낸다.
종합적으로 데이터는, 상기한 바와 같이, 콜레칼시페롤이, 생리학적 투여량에서조차도, 돌연변이 유발 불안정 상황에서 내피 활성화 및 안정화에 역할을 하는 다수의 주요 세포내 신호 전달 경로를 신속하고 직접적으로 억제할 수 있음을 시사한다.
본 발명의 기본 원리를 벗어나지 않고 상기한 실시형태의 세부 사항에 많은 변경이 이루어질 수 있다는 것은 본 기술 분야의 숙련자에게 명백할 것이다.

Claims (48)

  1. 템폴, 템포, 4-아미노 템포, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 조합을 포함하는 적어도 하나의 대뇌 해면 기형(cerebral cavernous malformation, CCM) 병변의 수, 성장률, 또는 이 둘 모두를 감소시키기 위한 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 환자에서 적어도 하나의 CCM 병변의 수, 크기, 또는 이 둘 모두가 결정된 환자에게 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물은 조성물의 사용 이전에 환자에서 적어도 하나의 CCM 병변의 수 및 크기가 결정된 환자에게 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 조성물은 조성물의 사용 이후에 환자에서 적어도 하나의 CCM 병변의 수 및 크기가 결정된 환자에게 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물은 자기 공명 영상(magnetic resonance imaging, MRI)을 사용하여 환자에서 적어도 하나의 CCM 병변의 수, 크기, 또는 이 둘 모두가 결정된 환자에게 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 하나의 CCM 병변을 갖는 환자에게 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 둘 이상의 CCM 병변을 갖는 환자에게 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 적어도 하나의 CCM 병변을 갖거나 CCM 병변이 발생할 위험이 있는 환자에게 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 조성물은 환자에서 CCM과 관련된 적어도 하나의 유전자에 돌연변이가 있거나 돌연변이가 발생할 위험이 있는 환자에게 투여되고, 상기 CCM과 관련된 적어도 하나의 유전자는 CCM2, KRIT1, 또는 PDCD10에서 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 돌연변이는 환자의 CCM2 유전자에서 이형접합 생식세포 돌연변이(heterozygous germline mutation)를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 알로인(aloin), 염산 아포모르핀(apomorphine hydrochloride), 디메르카프롤(dimercaprol), 게두닌(gedunin), 또는 핀돌롤(pindolol); 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 인간에게 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  15. 템폴, 템포, 4-아미노 템포, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 조합을 포함하는 적어도 하나의 대뇌 해면 기형(CCM) 병변을 갖는 환자에서 CCM의 징후 또는 증상을 예방하거나 치료하기 위한 약학적 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 CCM의 징후 또는 증상은 적어도 하나의 대뇌 출혈, 뇌 혈관계의 높은 투과성(permeability), 간질, 또는 국소 신경학적 결손에서 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
    상기 조성물은 투여 이전의 소정 기간 내에 대뇌 출혈을 경험한 적이 있는, 적어도 하나의 CCM 병변을 갖는 환자에게 투여되고, 상기 소정 기간은 적어도 1년인 것인, 약학적 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 소정 기간은 적어도 1 년 이상 2 년 이하인 것인, 약학적 조성물.
  19. 제 17 항에 있어서,
    상기 소정 기간은 적어도 2 년인 것인, 약학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9314457B2 (en) * 2014-06-19 2016-04-19 The University Of Utah Research Foundation Methods of treating and preventing vascular instability diseases
US20190111111A1 (en) * 2016-04-13 2019-04-18 The Regents Of The University Of California Treatment of Cerebral Cavernous Malformations
CN106226531B (zh) * 2016-07-25 2018-05-22 广州道瑞医药科技有限公司 Angpt2在筛选或制备用于诊断或治疗血管瘤的药物中的应用
US20210128527A1 (en) * 2017-12-08 2021-05-06 Graham Timmins Compositions and methods for treating hemorrhagic stroke
US20220378765A1 (en) * 2021-05-25 2022-12-01 Louis Habash Adjusting expression level of a gene encoding a sirtuin protein by treating a human subject with a nitroxide

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096759A (en) 1997-09-19 2000-08-01 Georgetown University Method for treating essential hypertension
JP4590523B2 (ja) 1997-11-25 2010-12-01 アンティポディーン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤
US6331532B1 (en) 1998-11-25 2001-12-18 University Of Otago Mitochondrially targeted antioxidants
AU2001293064A1 (en) 2000-09-26 2002-04-08 Georgetown University Use of nitroxides for the treatment of vascular disorders in a diabetic mammal
NZ513547A (en) 2001-08-13 2002-09-27 Antipodean Biotechnology Ltd Synthesis of triphenylphosphonium quinols (e.g. mitoquinol) and/or quinones (e.g. mitoquinone)
CN100469776C (zh) 2002-05-17 2009-03-18 奥特拉控股公司 白内障和其它眼病发展的改善
AU2005208821B8 (en) 2003-02-04 2010-10-14 Cornell Research Foundation, Inc. Methods for reducing oxidative damage
CA2523565A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Mitos Incorporated Prophylactic pretreatment with antioxidants
BRPI0413742B8 (pt) 2003-08-22 2021-05-25 Antipodean Pharmaceuticals Inc composto antioxidante quimicamente estável, composição farmacêutica, método de redução do estresse oxidativo em uma célula in vitro e métodos de preparo e de síntese do referido composto antioxidante
EP1691818A4 (en) 2003-11-25 2007-01-24 Univ Rochester COMPOUNDS FOR DELIVERING AMINO ACIDS OR PEPTIDES WITH ANTIOXIDANT ACTIVITY IN MITOCHONDRIES AND USE THEREOF
RU2264241C2 (ru) * 2004-02-05 2005-11-20 Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова Способ лечения поражений зрительного анализатора
US20070167419A1 (en) * 2005-03-02 2007-07-19 The Regents Of The University Of California Treatment for embolic stroke
WO2006113531A2 (en) 2005-04-14 2006-10-26 Cary Pharmaceuticals Combination formulation
US7691896B2 (en) 2005-08-10 2010-04-06 President And Fellows Of Harvard College Analogs of salinosporamide A
EP1954685A4 (en) 2005-11-16 2009-11-11 Nitromed Inc FUROXANE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
US7910607B2 (en) * 2006-03-10 2011-03-22 The Trustees Of California State University Nitroxide free radical synergized antineoplastic agents
US20070275944A1 (en) 2006-04-05 2007-11-29 The Board Of Trustees Operating Michigan State University Antioxidants and methods of their use
US7754463B2 (en) 2006-06-20 2010-07-13 Dana-Farber Cancer Institute Inhibitors of USP1 Deubiquitinating Enzyme Complex
US7923037B2 (en) 2006-10-05 2011-04-12 Ikaria, Inc. Liquid chalcogenide compositions and methods of manufacturing and using the same
EP2120942A2 (en) 2007-02-16 2009-11-25 Othera Holding, Inc. Drug resistance reversal in neoplastic disease
US8466130B2 (en) * 2009-09-04 2013-06-18 Colby Pharmaceutical Company Mitochondria targeted cationic anti-oxidant compounds for prevention, therapy or treatment of hyper-proliferative disease, neoplasias and cancers
NZ587105A (en) 2008-01-22 2012-09-28 Araim Pharmaceuticals Inc Tissue protective peptides and peptide analogs for preventing and treating diseases and disorders associated with tissue damage
US20100081689A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Georgetown University Methods and Compositions for the Treatment of Iron Toxicity
US20110130421A1 (en) 2009-10-29 2011-06-02 Georgetown University Methods and Compositions for the Treatment of Chronic Renal Hypertension
US8853277B2 (en) 2009-11-30 2014-10-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nitroxide therapy for the treatment of von Hippel—Lindau disease (VHL) and renal clear cell carcinoma (RCC)
RU2476249C2 (ru) * 2011-06-02 2013-02-27 Федеральное государственное учреждение "Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Способ лечения сосудистых мальформаций
KR20130016127A (ko) 2011-08-04 2013-02-14 의료법인 성광의료재단 외상성 뇌손상의 치료
US9314457B2 (en) * 2014-06-19 2016-04-19 The University Of Utah Research Foundation Methods of treating and preventing vascular instability diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
The FEBS journal, 2010, 277(5), 1070-1075

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015277341B2 (en) 2020-06-25
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