CN106659727A - 治疗和预防血管不稳定性疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了通过施用四甲基哌啶、胆钙化醇、其衍生物、其药学上可接受的盐或其组合来治疗和预防诸如脑海绵状血管瘤的血管不稳定性疾病的方法。公开了有至少一个CCM病灶或存在出现至少一个CCM病灶危险的患者中脑海绵状血管瘤(CCM)病灶数目的减少方法。公开了有至少一个CCM病灶或存在出现至少一个CCM病灶危险的患者中脑海绵状血管瘤(CCM)病灶数目增长速度的降低方法。公开了有至少一个CCM病灶的患者中脑海绵状血管瘤(CCM)的症状或病症的预防或治疗方法。公开了有一个脑海绵状血管瘤(CCM)病灶或存在出现一个脑海绵状血管瘤(CCM)病灶危险的患者中减少脑血管炎症的方法、降低脑血管渗透性的方法、或这两者。公开了有一个脑海绵状血管瘤(CCM)病灶或存在出现一个脑海绵状血管瘤(CCM)病灶危险的患者脑血管健康的改善方法。

Description

治疗和预防血管不稳定性疾病的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求下述申请的优先权：2015年6月2日提交的、题目是“治疗和预防血管不稳定疾病的方法”的第14/728,800号美国专利申请，和2014年6月19日提交的、题目是“治疗和预防血管不稳定疾病的方法”的第62/014,540号美国临时专利申请，这两项申请的全部内容通过引用方式包括在本申请中。
技术领域
本公开涉及治疗和/或预防疾病的方法。尤其是，本公开涉及治疗和/或预防血管不稳定性疾病的方法。
背景技术
脑海绵状血管瘤(CCM)是一种中风病，其包括中枢神经系统(即，脑、视网膜或脊柱)内毛细血管产生的血管瘤(即，血管畸形)。CCM病灶(lesion)可能是渗漏的(leaky)和不稳定的，伴随慢性的和急性的出血，分别有可能会引起炎症和中风(参见Gault J et al.，Neurosurgery 55，1-16(2004))。CCM患者还可能经历癫痫和/或局灶性神经功能缺陷(参见Al-Shahi Salman R et al.，Stroke 39，3222-3230(2008)；和Josephson CB et al.，Neurology 76，1548-1554(2011))。对CCM的主要治疗是神经外科切除，如果病灶出现在精巧的或深的结构中或其周围或者出现在有多个病灶的患者中，那么神经外科切除会是困难的或不可能的(Batra S et al.，Nat Rev Neurol 5，659-670(2009))。CCM通常以两种形式发生：偶发性的和家族性的(或者分别是躯体的或种系的)，在美国这两种形式的发病率合计可达200-600人中有一人发病(参见Otten PG et al.，Neurochirurgie 35，82-83(1989)；Vemooij MW et al.，N Engl J Med 357，1821-1828(2007)；和Al Shahi Salman Ret al.，Lancet Neurol 11，217-224(2012))。
附图说明
由下面的描述和所附权利要求并结合附图，本文公开的具体实施方式将更明显。
图1A描绘了实施例1所描述的处理和分析的时间线。
图1B是描绘实施例1所描述的脑海绵状血管瘤(CCM)病灶数目的图。
图1C是描绘实施例1所描述的CCM病灶数目与尺寸的图。
图1D描绘了实施例1所描述的鼠脑和CCM病灶的重构。
图2A描绘了实施例2所描述的RHOA活性。
图2B描绘了实施例2所描述的pMLC活性。
图2C描绘了实施例2所描述的ARF6活性。
图3A描绘了实施例2所描述的RAC1活性。
图3B描绘了实施例2所描述的CDC-42活性。
图3C描绘了实施例2所描述的R-RAS活性。
图4A描绘了实施例2所描述的CCM2-诱导的ARF6活性的胆钙化醇救援(rescue)。
图4B是描绘图4A结果的定量化的图。
发明详述
本公开提供了治疗血管不稳定性疾病的方法，所述血管不稳定性疾病包括但不限于中风病，诸如脑海绵状血管瘤(CCM)。本公开还提供了预防包括但不限于CCM的血管不稳定性疾病的方法。
容易理解的是，本文一般描述的具体实施方式是示例性的。下面的对各种具体实施方式更详细的描述不旨在限制本公开的范围，而只是代表各种具体实施方式。此外，本领域技术人员在不脱离本公开范围的前提下可以对本文公开的方法的步骤或工序的顺序进行改变。换言之，除非特定顺序的步骤或工序是正确操作具体实施方式所需要的，否则特定步骤或工序的顺序或使用可被修改。
本公开的第一方面涉及减少有至少一个CCM病灶的患者中CCM病灶数目的方法。患者中CCM病灶的生长速度和/或数目的降低可以减少CCM-相关症状或病症的出现，所述CCM-相关症状或病症包括但不限于癫痫、出血(例如，脑内出血)和局灶性神经功能缺陷。
在一些具体实施方式中，本公开提供了减少有至少一个CCM病灶的患者中CCM病灶数目的方法，其中所述方法包括施用治疗有效量的四甲基哌啶(tempol)和/或其药学上可接受的盐。治疗有效量的四甲基哌啶(4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基)和/或其药学上可接受的盐还可包括药学上可接受的载体。
本文公开的方法可进一步包括测定患者中CCM病灶的数目。例如，所述方法可包括测定患者是有一个CCM病灶、两个CCM病灶或是多于两个CCM病灶。治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐，至少是部分地取决于或由患者中CCM病灶的数目而决定。例如，只有一个CCM病灶的患者会比有两个或多个CCM病灶的患者需要更少的或更小剂量的四甲基哌啶。在某些具体实施方式中，核磁共振成像(MRI)可用于计算或测定患者中CCM病灶的数目。计算或测定患者中CCM病灶数目的其它合适方法也可被使用。
家族遗传形式的CCM大约占CCM病例的20％，并且通常与下述三个基因中的一个的功能缺失突变有关：脑海绵状血管瘤2(CCM2)；KRIT1，锚蛋白重复包含(KRIT1)；和/或程序性细胞死亡10(PDCD10)(参见Riant F et al.，FEBS J 277，1070-1075(2010))。有多个(即两个或更多个)CCM病灶和/或CCM家族病史的个体通常被认为患有家族遗传形式的CCM，并且患CCM-相关症状或病症例如出血的风险更高或频率更高(参见Al-Shahi Salman R etal.，Lancet Neurol 11，217-224(2012)和FlemmingKDet al.，Neurology 78，632-636(2012))。不希望受理论的约束，家族遗传形式的CCM可由选自CCM2、KRIT1和/或PDCD10中至少一个的基因的杂合种系突变(heterozygous germline mutation)所引起。有单一CCM病灶和/或无CCM家族病史的个体通常被认为是患有偶发形式的CCM。
在一些具体实施方式中，公开的方法可以进一步包括识别有至少一个CCM病灶的患者，其中识别包括识别患者中与CCM有关的至少一个基因的至少一个突变。例如，可以在选自CCM2、KRIT1和/或PDCD10中至少一个的至少一个基因中识别所述至少一个突变。在某些具体实施方式中，可以在CCM2或KRIT1中识别所述至少一个突变。
在其它具体实施方式中，减少患者中CCM病灶数目的方法可以进一步包括或可选地包括施用治疗有效量的胆钙化醇(cholecalciferol)(维生素D3)、胆钙化醇的衍生物(包括但不限于骨化二醇和骨化三醇)和/或其药学上可接受的盐。例如，减少有至少一个CCM病灶的患者中CCM病灶数目的方法可以包括施用治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的胆钙化醇、胆钙化醇的衍生物和/或其药学上可接受的盐。
在一些具体实施方式中，患者可以是哺乳动物。在某些具体实施方式中，患者可以是人。患有CCM或具有患CCM风险或者有至少一个CCM病灶的任何患者或受治疗者都可能是接受下述药物治疗的人选：四甲基哌啶、其药学上可接受的盐、胆钙化醇、胆钙化醇的衍生物和/或其药学上可接受的盐。
本公开的另一方面涉及减少存在出现至少一个CCM病灶危险的患者中CCM病灶数目或抑制其一个或多个CCM病灶恶化的方法。
在一些具体实施方式中，本公开提供了减少存在出现至少一个CCM病灶危险的患者中CCM病灶数目或抑制其一个或多个CCM病灶恶化的方法，其中所述方法可包括施用治疗有效量的四甲基哌啶。在一些其它具体实施方式中，减少存在出现至少一个CCM病灶危险的患者CCM病灶数目或抑制其一个或多个CCM病灶恶化的方法可包括施用治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐。治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐还可包括药学上可接受的载体。
在一些具体实施方式中，所述方法可以进一步包括识别存在出现至少一个CCM病灶危险的患者，其中识别包括识别患者中与CCM有关的至少一个基因的至少一个突变。例如，可以在选自CCM2、KRIT1和/或PDCD10中至少一个的基因中识别所述至少一个突变。在某些具体实施方式中，可以在CCM2或KRIT1中识别所述至少一个突变。在一些其它具体实施方式中，识别存在出现至少一个CCM病灶危险的患者的方法可以包括识别选自CCM2、KRIT1和/或PDCD10中至少一个的基因的杂合种系突变。在其它具体实施方式中，识别存在出现至少一个CCM病灶危险的患者的方法可以包括识别CCM2的杂合种系突变。
在其它具体实施方式中，减少患者CCM病灶数目或防止其一个或多个CCM病灶恶化的方法可以进一步包括或可选地包括施用治疗有效量的胆钙化醇、胆钙化醇的衍生物和/或其药学上可接受的盐。例如，减少患者CCM病灶数目或防止其一个或多个CCM病灶恶化的方法可包括施用治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的胆钙化醇、胆钙化醇的衍生物和/或其药学上可接受的盐。在一些具体实施方式中，患者可以是哺乳动物。在某些具体实施方式中，患者可以是人。
本公开的另一方面涉及抑制或防止有至少一个CCM病灶的患者出血的方法。出血或脑内出血可能是CCM的后果(迹象)或症状。接近17％的CCM患者因为脑内出血而死亡。另外，脑内出血可对个体生活质量产生极大影响。出血发病风险最高的个体通常是有多CCM病灶的那些个体和/或近期已经经历过出血的那些个体。例如，有临床症状性出血的CCM患者中复发性出血的比率在第一年是20％(参见FlemmingKDet al.，Neurology 78，632-636(2012))。进一步，通过外科切除来治疗有家族遗传形式的CCM和/或有多CCM病灶的患者会是更加困难的。因此，稳定CCM病灶数目可以防止或减少CCM患者出血。
在一些具体实施方式中，抑制或防止有至少一个CCM病灶的患者出血的方法可包括施用治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐。所述治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐还可包括药学上可接受的载体。
在其它具体实施方式中，抑制或防止有至少一个CCM病灶的患者出血的方法可进一步包括识别有至少一个CCM病灶的患者，所述患者在施用四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐之前的预定时间段内已经经历过出血。在某些具体实施方式中，预定时间段可以是一年。在某些其它具体实施方式中，预定时间段可以是两年。也可以采用其它预定时间段。
在一些具体实施方式中，出血可能与CCM有关、由CCM引起和/或是CCM的症状。出血也可能已发生在患者的脑血管中。
在其它具体实施方式中，抑制或防止患者出血的方法可进一步包括或可选地包括施用治疗有效量的选自胆钙化醇、胆钙化醇的衍生物和/或其药学上可接受的盐中至少一种的化合物。例如，抑制或防止有至少一个CCM病灶的患者出血的方法可包括施用治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的胆钙化醇、胆钙化醇的衍生物和/或其药学上可接受的盐。在一些具体实施方式中，患者可以是哺乳动物。在某些具体实施方式中，患者可以是人。
本公开的另一方面涉及降低患有CCM或存在患CCM危险的患者脑血管渗透性的方法。
在一些具体实施方式中，本公开提供了降低患有CCM的患者脑血管渗透性的方法，其中所述方法包括施用治疗有效量的四甲基哌啶。在一些其它具体实施方式中，降低患有CCM的患者脑血管渗透性的方法可包括施用治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐。所述治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐还可包括药学上可接受的载体。
在一些具体实施方式中，公开的方法可进一步包括识别患有CCM的患者，其中所述识别包括识别患者中与CCM有关的至少一个基因的至少一个突变。例如，可以在选自CCM2、KRIT1和/或PDCD10中至少一个的基因中识别至少一个突变。在某些具体实施方式中，可以在CCM2或KRIT1中识别所述至少一个突变。
在其它具体实施方式中，降低患有CCM的患者脑血管渗透性的方法可进一步包括或可选地包括施用治疗有效量的选自胆钙化醇、胆钙化醇的衍生物和/或其药学上可接受的盐中至少一种的化合物。例如，降低患有CCM的患者脑血管渗透性的方法可包括施用治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的胆钙化醇、胆钙化醇的衍生物和/或其药学上可接受的盐。
在一些其它具体实施方式中，本公开提供了降低存在患CCM危险的患者脑血管渗透性的方法，其中所述方法包括施用治疗有效量的四甲基哌啶。在一些其它具体实施方式中，降低存在患CCM危险的患者脑血管渗透性的方法可包括施用治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐。所述治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐还可包括药学上可接受的载体。
在一些具体实施方式中，降低脑血管渗透性的方法可进一步包括识别存在患CCM危险的患者，其中所述识别包括识别患者中与CCM有关的至少一个基因的至少一个突变。例如，可以在选自CCM2、KRIT1和/或PDCD10中至少一个的基因中识别至少一个突变。在某些具体实施方式中，可以在CCM2或KRIT1中识别所述至少一个突变。在一些其它具体实施方式中，识别存在患CCM危险的患者的方法可包括识别选自CCM2、KRIT1和/或PDCD10中至少一个的基因的杂合种系突变。在其它具体实施方式中，识别存在患CCM危险的患者的方法可以包括识别CCM2的杂合种系突变。
在其它具体实施方式中，降低存在患CCM危险的患者脑血管渗透性的方法可进一步包括或可选地包括施用治疗有效量的选自胆钙化醇、胆钙化醇的衍生物和/或其药学上可接受的盐中至少一种的化合物。例如，降低存在患CCM危险的患者脑血管渗透性的方法可包括施用治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的胆钙化醇、胆钙化醇的衍生物和/或其药学上可接受的盐。在一些具体实施方式中，患者可以是哺乳动物。在某些具体实施方式中，患者可以是人。
本公开的另一方面涉及改善患有CCM的患者脑血管健康的方法。
在一些具体实施方式中，本公开提供了改善患有CCM的患者脑血管健康的方法，其中所述方法包括施用治疗有效量的四甲基哌啶。在一些具体实施方式中，改善患有CCM的患者脑血管健康的方法可包括施用治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐。所述治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐还可包括药学上可接受的载体。在一些具体实施方式中，公开的方法可进一步包括识别患有CCM的患者，如上所述。
在其它具体实施方式中，改善患有CCM的患者脑血管健康的方法可进一步包括或可选地包括施用治疗有效量的选自胆钙化醇、胆钙化醇的衍生物和/或其药学上可接受的盐中至少一种的化合物。例如，改善患有CCM的患者脑血管健康的方法可包括施用治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的胆钙化醇、胆钙化醇的衍生物和/或其药学上可接受的盐。
本公开的另一方面涉及减少患有CCM的患者脑血管炎症的方法。
在一些具体实施方式中，本公开提供了减少患有CCM的患者脑血管炎症的方法，其中所述方法包括施用治疗有效量的四甲基哌啶。在一些具体实施方式中，减少患有CCM的患者脑血管炎症的方法可包括施用治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐。所述治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐还可包括药学上可接受的载体。在一些具体实施方式中，公开的方法可进一步包括识别患有CCM的患者，如上所述。
在其它具体实施方式中，减少患有CCM的患者脑血管炎症的方法可进一步包括或可选地包括施用治疗有效量的选自胆钙化醇、胆钙化醇的衍生物和/或其药学上可接受的盐中至少一种的化合物。例如，改善患有CCM的患者脑血管健康的方法可包括施用治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的胆钙化醇、胆钙化醇的衍生物和/或其药学上可接受的盐。
在一些具体实施方式中，本公开提供了治疗或预防遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)的方法，其中所述方法包括施用治疗有效量的四甲基哌啶和/或其药学上可接受的盐。
在其它具体实施方式中，前述具体实施方式中任一个的方法可进一步包括或可选地包括施用治疗有效量的选自如下至少一个的化合物：四甲基哌啶氧化物(tempo)(2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-基)氧自由基)、4-氨基-四甲基哌啶氧化物(4-氨基-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-基)氧自由基)、CuSO4、MnCl2、钛铁试剂(4，5-二羟基-1，3-苯二磺酸)、PEG-SOD(聚乙二醇超氧化物歧化酶)、芦荟素((10S)-10-吡喃葡萄糖基-1，8-二羟基-3-(羟甲基)-9(10H)-蒽酮)、盐酸阿朴吗啡、二巯基丙醇、葛杜宁(gedunin)和心得乐(pindolol)，它们的衍生物，和/或它们药学上可接受的盐。
实施例
为了进一步说明这些具体实施方式，提供了下述实施例。这些实施例并不旨在限制本发明要求保护的范围，本发明要求保护的范围应当仅基于所附权利要求来确定。
实施例1-Ccm2ecKO小鼠中长期的四甲基哌啶和胆钙化醇处理
针对诱导的内皮-特异性Ccm2基因敲除小鼠(Ccm2f/-；+/Tg(Pdgfb-iCreERT2)中四甲基哌啶和胆钙化醇的效果专门进行了长期处理研究，以便评价四甲基哌啶和/或胆钙化醇施用对治疗CCM疾病的可能性(参见Chan AC et al.，J Clin Invest 121，1871-1881(2011)regarding the Ccm2ecKO mice)，前述的诱导的内皮-特异性Ccm2敲除小鼠在本文中也称作Ccm2ecKO小鼠或内皮敲除小鼠。出生后5天(P5)，向Ccm2ecKO小鼠幼崽分配标准食物(HARLAN 2018，1.5IU/g D3)、标准食物并在饮用水中加入四甲基哌啶(1mM)、或者胆钙化醇-增强食物(HARLAN 2018+25IU/g D3)。将食物提供给繁殖每窝小鼠的母鼠直到小鼠在P21断奶。继续单独喂养每窝小鼠直至5个月大，在5个月时，100％未经处理的内皮-特异性Ccm2基因敲除小鼠具有MRI可检测的脑血管病灶。图1A说明了上文描述的Ccm2ecKO小鼠中四甲基哌啶或胆钙化醇的处理和分析的时间线。
在5个月大时，采用放血法(收集血液用于后续分析)处死小鼠，接下来用生理盐水随后4％甲醛灌注。切开头骨取脑，并进行死后MRI扫描。使用梯度回波序列(gradientrecalled echo sequence)获得横跨整个脑的冠状切片。序列参数如下：重复时间，328ms；回波时间，5.4ms；翻转角，40°；12平均值，面内分辨率，125μm×125μm；和切片厚度，0.5mm。对脑的代表性子集(用于3D重构)，使用下述参数获得高分辨率3D梯度回波：各向同性体素尺寸78μm×78μm×78μm超过9小时。其它序列参数如下：重复时间，250ms；回波时间，7.5ms；翻转角，30°；和2平均值。使用IMAGEJ和OSIRIX软件通过双盲评审法(two blindedreviewers)量化病灶面积和数目。特别地，将已被随机重新标注的所有MRI提供给每个评审。然后，每个评审使用软件圈出来自所有小鼠的每个MRI的每个切片上任意尺寸的所有“病灶”。将邻近连续病灶归为一个大的病灶。
将两个评审的结果制成表。由一位盲审使用OSIRIX软件汇总3D重构。与接受标准食物的小鼠相比，接受富含四甲基哌啶或胆钙化醇的食物的小鼠具有接近一半的病灶。图1B描绘了使用MRI测量的Ccm2ecKO小鼠中CCM病灶的标准化数。本文中，特别是图1B和1C中，使用的术语“VD3-增强的”是指维生素D3-增强的或胆钙化醇增强的食物。当基于MRI量化的截面积来比较病灶数目时，两种处理都显示了在最常见的病灶尺寸范围内显著减少了病灶，并且，存在减少所有病灶尺寸的强大趋势。图1C是描绘MRI测量的Ccm2ecKO小鼠中各种尺寸病灶数目的图形。当比较基于MRI的小鼠脑三维重构时，补充四甲基哌啶和胆钙化醇的效果从定性角度看是明显的。图1D说明了上述每个处理组的代表性脑的脑(灰色/奶油色)和病灶(红色)的三维重构，其中显示了每个处理组中病灶数目是中位数的小鼠脑(最上面的脑是对照组；中间的脑是胆钙化醇组；且最下面的脑是甲基哌啶组)。图1B和1C的图形描绘了±平均数标准误差(SEM)。*表示P＜0.05，**表示P＜0.01，***表示P＜0.001，且****表示P＜0.0001。
实施例2-胆钙化醇对内皮细胞影响时机的分析
通过评估敲除CCM2且随后用胆钙化醇进行处理对与内皮不稳定性相关的一组信号通路的影响来评价胆钙化醇影响内皮的时机。评价的信号通路包括：ADP-核糖基化因子6(ARF6)，细胞分裂控制蛋白42同系物(CDC42)，转化蛋白RhoA(RHOA)，磷酸化肌球蛋白轻链(pMLC)，Ras-相关C3肉毒素底物1(RAC1)，和Ras-相关蛋白R-Ras(RRAS)(参见Broman MT etal.，Circ Res 98，73-80(2006)；Broman MT et al.，Trends Cardiovasc Med 17，151-156(2007)；Eliceiri BP et al.，Mol Cell 4，915-924(1999)；Sawada J et al.，CancerCell 22，235-249(2012)；Weis S et al.，J Cell Biol 167，223-229(2004)；Wojciak-Stothard B et al.，VasculPharmacol 39，187-199(2002)；和Zhu W et al.，Nature 492，252-255(2012))。
野生型、siCTRL或siCCM2处理的HMVEC-D细胞采用100nM或10μM的胆钙化醇(托克瑞斯生物科学公司)(TOCRIS BIOSCIENCE)、7-DHC(西格玛-奥德里奇)(SIGMA-ALDRICH)或载体(0.5％DMSO)进行孵育60分钟(pMLC、ARF6、RAC、CDC42、RRAS)或24小时(RHOA)，除非另有说明。处理之后，细胞用冰预冷的PBS洗涤并在50mM Tris pH 7.4、150mM NaCl、10mMMgCl2、10％甘油、1％NP-40、1X蛋白酶抑制剂和1X磷酸酶抑制剂中裂解。
对于RhoA、ARF6、Racl/cdc42和R-Ras活性试验，产生未加工的总细胞裂解物，并且，用Rhotekin-RBD(EMD米利波尔公司)(EMD MILLIPORE)、GGA3-PBD(细胞生物实验室公司)(CELL BIOLABS)、PAK-1-PBD(EMD米利波尔公司)和Raf-1 RBD分别沉淀GTP-RhoA、ARF6、Rac1/cdc42和R-Ras。使用裂解缓冲液洗涤三次之后，用2X样品缓冲液洗脱结合蛋白。使用抗体通过免疫印迹法检测RhoA、ARF6、Racl/cdc42和R-Ras(RhoA、Rac1和R-Ras、抗体购买自美国CST公司(CELL SIGNALINGTECHNOLOGY)；ARF6和cad42抗体购买自EMD米利波尔公司)。
胆钙化醇处理单层抑制了ARF6、RHOA和pMLC的CCM2敲除-诱导的活性(参见图2A-2C)。敲除CCM2似乎并没有影响CDC42、RAC1或RRAS的活性；达到10μM的胆钙化醇的处理似乎也没有从根本上抑制这些标记物的活性(参见图3A-3C)。由于ARF6作为内皮通透性的中心调节物的强大作用，进一步检测了胆钙化醇对ARF6活性的影响的时机，发现对ARF6活性的抑制发生在5分钟之内(参见图4A和4B)。图2A-2C、4A和4B描绘了三个或更多个独立实验的平均值±SEM。*表示P＜0.05，**表示P＜0.01，并且***表示P＜0.001。参见3A-3C，所有柱形代表平均值±SEM。
综合考虑，如上所述的数据表示胆钙化醇，即便是生理剂量的，也能够快速且直接地抑制多个关键的细胞内信号通路，这些信号通路在突变-诱导的不稳定的环境中对内皮活性与稳定发挥着作用。
对本领域技术人员而言显而易见的是，在不脱离本发明基本原则的前提下可以对上述具体实施方式的细节进行修改。

Claims (48)

1.一种降低患者脑海绵状血管瘤(CCM)的数目、生长速度或者这两者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的四甲基哌啶、胆钙化醇、这两者中任一者的衍生物、前述任一者的药学上可接受的盐、或者它们的组合，其中所述患者是有至少一个CCM病灶或者存在出现至少一个CCM病灶危险的患者。
2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括测定CCM病灶的数目、尺寸或两者。
3.根据权利要求2所述的方法，进一步包括在施药之前测定CCM病灶的数目和尺寸。
4.根据权利要求2或3所述的方法，进一步包括在施药之后测定CCM病灶的数目和尺寸。
5.根据权利要求2-4任一项所述的方法，其中，磁共振成像(MRI)被用于测定CCM病灶的数目、尺寸或两者。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中，所述四甲基哌啶的衍生物包括四甲基哌啶氧化物、4-氨基-四甲基哌啶氧化物或者它们药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中，所述患者有一个CCM病灶。
8.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中，所述患者有两个或更多个CCM病灶。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，进一步包括识别有至少一个CCM病灶或者存在出现至少一个CCM病灶危险的患者。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，识别有至少一个CCM病灶或者存在出现至少一个CCM病灶危险的患者包括识别患者中与CCM有关的至少一个基因的突变。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述与CCM有关的至少一个基因选自CCM2、KRIT1或PDCD10中至少一个。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述突变包括患者中CCM2基因的杂合种系突变。
13.根据权利要求1-12任一项所述的方法，进一步包括施用治疗有效量的芦荟素、盐酸阿朴吗啡、二巯基丙醇、葛杜宁或心得乐；它们的衍生物；或者它们药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其中，所述患者是人。
15.一种预防或治疗有至少一个CCM病灶的患者中脑海绵状血管瘤(CCM)的症状或病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的四甲基哌啶、胆钙化醇、这两者中任一者的衍生物、前述任一者的药学上可接受的盐、或者它们的组合。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述CCM的症状或病症选自脑内出血、脑血管渗透性提高、癫痫或局灶性神经功能缺陷。
17.根据权利要求15或16所述的方法，进一步包括识别有至少一个CCM病灶的患者，所述患者在施药之前在预定时间段内已经经历过脑内出血。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述预定时间段是至少约一年。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，所述预定时间段是至少约两年。
20.根据权利要求15-19任一项所述的方法，进一步包括测定CCM病灶的数目、尺寸或两者。
21.根据权利要求20所述的方法，进一步包括在施药之前测定CCM病灶的数目和尺寸。
22.根据权利要求20或21所述的方法，进一步包括在施药之后测定CCM病灶的数目和尺寸。
23.根据权利要求20-22任一项所述的方法，其中，磁共振成像(MRI)被用于测定CCM病灶的数目、尺寸或两者。
24.根据权利要求15-23任一项所述的方法，其中，所述四甲基哌啶的衍生物包括四甲基哌啶氧化物、4-氨基-四甲基哌啶氧化物或者它们药学上可接受的盐。
25.根据权利要求15-24任一项所述的方法，其中，所述患者有一个CCM病灶。
26.根据权利要求15-24任一项所述的方法，其中，所述患者有两个或更多个CCM病灶。
27.根据权利要求15-26任一项所述的方法，进一步包括识别有至少一个CCM病灶的患者。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，识别有至少一个CCM病灶的患者包括识别患者中与CCM有关的至少一个基因的突变。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述与CCM有关的至少一个基因选自CCM2、KRIT1或PDCD10中至少一个。
30.根据权利要求28所述的方法，其中，所述突变包括患者中CCM2基因的杂合种系突变。
31.根据权利要求15-30任一项所述的方法，进一步包括施用治疗有效量的芦荟素、盐酸阿朴吗啡、二巯基丙醇、葛杜宁或心得乐；它们的衍生物；或者它们药学上可接受的盐。
32.根据权利要求15-31任一项所述的方法，其中，所述患者是人。
33.一种减少患者脑血管炎症、降低其脑血管渗透性或者这两者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的四甲基哌啶、胆钙化醇、这两者中任一者的衍生物、前述任一者的药学上可接受的盐、或者它们的组合，其中所述患者是有一个脑海绵状血管瘤(CCM)病灶或者存在出现一个脑海绵状血管瘤(CCM)病灶危险的患者。
34.根据权利要求33所述的方法，进一步包括测定CCM病灶的数目、尺寸或两者。
35.根据权利要求34所述的方法，进一步包括在施药之前测定CCM病灶的数目和尺寸。
36.根据权利要求34或35所述的方法，进一步包括在施药之后测定CCM病灶的数目和尺寸。
37.根据权利要求34-36任一项所述的方法，其中，磁共振成像(MRI)被用于测定CCM病灶的数目、尺寸或两者。
38.根据权利要求33-37任一项所述的方法，其中，所述四甲基哌啶的衍生物包括四甲基哌啶氧化物、4-氨基-四甲基哌啶氧化物或者它们药学上可接受的盐。
39.根据权利要求33-38任一项所述的方法，其中，所述患者有一个CCM病灶。
40.根据权利要求33-38任一项所述的方法，其中，所述患者有两个或更多个CCM病灶。
41.根据权利要求33-40任一项所述的方法，进一步包括识别有至少一个CCM病灶或者存在出现至少一个CCM病灶危险的患者。
42.根据权利要求41所述的方法，其中，识别有至少一个CCM病灶或者存在出现至少一个CCM病灶危险的患者包括识别患者中与CCM有关的至少一个基因的突变。
43.根据权利要求42所述的方法，其中，所述与CCM有关的至少一个基因选自CCM2、KRIT1或PDCD10中至少一个。
44.根据权利要求42所述的方法，其中，所述突变包括患者中CCM2基因的杂合种系突变。
45.根据权利要求33-44任一项所述的方法，进一步包括施用治疗有效量的芦荟素、盐酸阿朴吗啡、二巯基丙醇、葛杜宁或心得乐；它们的衍生物；或者它们药学上可接受的盐。
46.根据权利要求33-45任一项所述的方法，其中，所述患者是人。
47.一种改善患者脑血管健康的方法，所述方法包括施用治疗有效量的四甲基哌啶、胆钙化醇、这两者中任一者的衍生物、前述任一者的药学上可接受的盐、或者它们的组合，其中所述患者是有一个脑海绵状血管瘤(CCM)病灶或者存在出现一个脑海绵状血管瘤(CCM)病灶危险的患者。
48.一种治疗有需要的患者的遗传性出血性毛细血管扩张症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的四甲基哌啶、胆钙化醇、这两者中任一者的衍生物、前述任一者的药学上可接受的盐、或者它们的组合。
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