KR102417080B1 - 신규한 노카르다민의 금속 착물 및 약제 조성물에서의 이의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 적어도 하나의 금속, 상세하게는, Zn²⁺ 또는 Ga³⁺ 또는 은 또는 금 또는 이들의 임의의 조합들을 갖는 노카르다민(데스페리옥사민 E)의 착물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 착물의 제조를 위한 절차 및 상기 착물 또는 상기 착물들의 임의의 조합을 포함하는 약제 조성물, 뿐만 아니라, 대상체에서 시토카인 수준을 조절하고, 이에 의해 염증-관련 장애들을 치료하는데 있어서, 본 발명의 조성물 및 착물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

신규한 노카르다민의 금속 착물 및 약제 조성물에서의 이의 용도

본 발명은 금속 또는 금속들의 조합을 갖는 노카르다민(nocardamine)(데스페리옥사민 E(desferrioxamine E))의 신규한 착물, 및 세포 내에서 그리고 세포 밖에서, 항생제(anti-biotic)로서 작용하고 불안정하고 레독스-활성 철을 킬레이팅(chelating)하는, 전염증성 시토카인 및 항염증성 시토카인을 조절하는 것 중 적어도 하나에서의 이의 용도에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 염증, 감염 및 철분 과다(iron overload)와 관련된 질환들을 치료하기 위한 조성물, 방법 및 키트를 제공한다.

배경 참조 문헌

배경으로서 현재 개시된 주제와 관련된 것으로 여겨지는 참조 문헌들은 하기에 나열되어 있다:

1. Ferrero-Milani L et al. Clin Exp Immunol. 2007; 147(2): 227-235

2. Andersen CJ. Nutrients. 2015; 7(9):7889-913

3. Diaz-Gonsalez F et al. Eur J Immunol. 2015; 45(3):679-86

4. Nohl H et al. Free. Radic. Biol. Med. 1991; 11(6):581-8

5. Konijn AM, Baillieres Clin. Haematol. 1994; 7(4):829-49

6. Goldoni P et al. J. Med. Microbiol. 1991; 34(2):113-8

7. Gutteridge JM et al. Biochem. J. 1979; 184(2):469-72

8. Dhungana S et al. J.Biol.Inorg.Chem. 2001; 6:810-818

9. Banin E et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008; 105(43): 16761-16766

10. Obolensky A et al. Free Radic. Biol. Med. 2011; 51(8):1482-91

11. US 5,075,469

12. WO 2011/021203

13. WO 2004060490

14. US 5,051,523

15. Faulkner KM et al. Arch Biochem Biophys. 1994; 310(2):341-6.

16. EP2129762

17. US 5,618,838

18. Meiwes et al. Appl Microbiol Biotechnol 1990 32:505-510

19. Goebeler M et al. Arch. Dermatol. Res. 1991; 283:246-250

본원에서 상기 참조 문헌들의 사례들은 이러한 것들이 어떠한 방식으로든 현재 개시된 주제의 특허성에 관련이 있다는 것을 의미하는 것으로서 추론되어서는 안된다.

본 발명의 배경

염증은 병원균, 손상된 세포 또는 자극원(irritant)과 같은 자극에 대한 신체 조직의 복잡한 생물학적 반응의 일부이다. 염증은 면역 세포, 혈관 및 분자 매개체와 관련된 보호 반응이다(1). 염증의 목적은 세포 손상의 초기 원인을 제거하고, 본래 상해(insult) 및 염증성 과정으로부터 손상된, 괴사성 세포 및 조직을 제거하고, 조직 복원을 개시하기 위한 것이다. 급성 염증의 전통적인 생리학적 징후들에는 통증, 열, 발적(redness), 부기(swelling), 및 기능 상실이 있다. 염증은 일반적인 반응으로서, 이에 따라, 선천 면역의 메카니즘으로서 여겨진다. 염증은 급성 또는 만성 중 어느 하나로서 분류될 수 있다. 급성 염증은 유해한 자극에 대한 신체의 초기 반응이고, 혈액으로부터 손상된 조직으로의 백혈구, 특히 과립구의 증가된 이동에 의해 달성된다. 일련의 생화학적 사건들이 전파되고 염증 반응을 증진시키고, 국소 혈관계, 면역계, 및 손상된 조직 내의 다양한 세포와 관련이 있다. 만성 염증은 지속성 염증으로서, 이는 염증 부위에 존재하는 세포의 타입의 진행성 이동(progressive shift)을 초래하고, 염증성 과정과 관련된 조직의 동시 파괴 및 치유에 의해 특징된다(2).

다수의 생활성 화합물들은 다양한 메카니즘들을 통해 작용하는, 항염증성 성질들을 지니고 있다. 메카니즘들 중 하나는 시클로옥시게나아제 활성의 직접적인 중단(direct interruption)을 수반할 수 있고, 이에 의해 전염증성 분자들, 즉 프로스타글란딘의 생산을 방해할 수 있다. 다른 생활성 분자들은 전염증성 시토카인의 활성을 억제하거나, 염증 반응 동안 호중구에서 L-셀렉틴 기능을 방해한다(3).

이에 따라, 면역 반응을, 상세하게는 전염증성 시토카인 및 항염증성 시토카인 및 임의의 다른 면역-조절제들의 조절을 통해, 조절하는 화합물들은 면역 반응을 조절하고 관련된 장애를 제어하기 위한 툴(tool)로서 가치가 있다.

노카르다민, 즉, 사이드로포어(siderophore)(CAS # 26605-16-3)는 박테리아, 진균 및 식물 세포로의 철 운반과 관련이 있다. 철은 생물학적 시스템에서 중요한 역할을 하는 필수 요소이다. 철은 인간 신체에서 풍부한 금속이다. 건강한 성인들에서, 철의 총량은 3 내지 4 그램으로서, 이들 중 대부분은 헤모글로빈, 즉, 산소 운반 단백질 및 적혈구 중의 주요 단백질 성분 내에 위치되어 있다. 신체 철(body iron)의 일부는 근육에, 산소 결합 단백질, 즉 미오글로빈으로서 위치되어 있다. 신체 철의 약 1%는 다양한 철-함유 효소들, 및 호흡 및 전자 운반과 관련된 단백질들을 포함하는 과잉의 철-의존적 레독스 단백질에 결합되어 있다. 다른 한편으로, "불안정한" 및 레독스-활성 철 풀(pool)의 일부는 펜톤(Fenton) 반응을 통해 히드록실 라디칼을 포함하는, 반응성 산소-유래 종들(ROS; reactive oxygen-derived species)의 형성에서 중요한 참가자의 역할을 하고, 이에 따라, 염증성 질환의 발달과 같은, 조직-유발된 손상을 촉진시키는데 중요한 참가자의 역할을 한다(4). 실제로, 과도한 조직 철과 상이한 장기들 및 조직들에서의 여러 병리학적 현상 및 염증 현상 간에 직접적인 연관성이 있다(5). 이에 따라, 철 격리(iron sequestration)는 병원성 미생물에 대한 세균발육 저지 효과 및 살균 효과를 가질 수 있다(6,7).

철은 미생물 성장을 포함하는, 세포 증식을 위해 요구된다. 미생물에서, 철 획득(iron acquisition)은 세포-결합 수용체 및 결합된 세포내 사용 성분들과 균등한, 수용체-매개된 메카니즘을 통해 철을 세포로 실어 나르는, 저분자량 페릭 이온(ferric ion)-선택적 리간드, 즉 사이드로포어의 패밀리에 의해 매개된다.

금속 이온을 갖는 사이드로포어의 착물의 형성은 금속의 용해도 증가에 기여할 수 있고, 세포막을 통과하고 착물로서 세포 및 조직에 침투하는 전이 금속 이온들의 능력 향상에 기여할 수 있다. 또한, 이러한 전이 금속 이온들은 항염증 활성 및/또는 항생 활성을 향상시킬 수 있다(8,9). 몇몇 금속들은 그 자체로 항염증 활성을 나타내지만, 이러한 것들이 사이드로포어를 갖는 착물로서 투여될 때 상승 효과가 나타날 수 있다(10).

US 5,075,469호(11)는 철-매개 손상의 치료를 위해 사용되는 약제 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 허혈성 손상, 지중해 빈혈(thallasaemia) 및 혈색소증(haemochromatosis)의 치료에서, 데스페리옥사민 B 또는 페니실라민의 아연 착물을 함유한다.

WO 2011/021203호(12)는 본 발명자들의 이전 공개문으로서, 이는 천식, 제2 형 진성 당뇨병 및 제1 형 진성 당뇨병, 및 건선을 포함하는 상이한 면역-관련 장애들을 예방하거나, 치료하거나, 개선시키거나, 억제하기 위해 사용되는, DFO-B 금속 착물들을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.

WO 2004/060490호(13)는 무기 작용제(warfare agent)에 노출된 조직에 대한 손상, 예를 들어, 머스타드 가스-유발 피부 화상 및 손상의 국소 치료 및/또는 예방을 위한 데스페리옥사민 B-금속 착물의 용도에 관한 것이다.

US 5,051,523호(14)는 망간 및 방사성 동위원소 Ga-67을 갖는 노카르다민(데스페리옥사민 E) 착물의 형성에 관한 것이다. 후자는 암 진단에서 그리고 사르코이드증(sarcoidosis) 또는 결핵증(tuberculosis)에서 염증 과정의 국소화에서 PET 스캔에 적용하지만, 치료에서는 적용 가능하지 않다.

노카르다민을 갖는 망간 착물은 수퍼옥사이드 디스무타제 활성을 모방하는 것으로 나타났다. 이러한 착물은 짐작컨대 수퍼옥사이드 라디칼 이온에 의해 매개되지만, 불변화 반응(dismutation reaction), 예를 들어, 국소 빈혈-재관류 손상 및 여러 다른 염증 과정의 산물인 하이드로겐-퍼옥시다아제의 증가된 수준에 의해 영향을 받지 않는, 한 가지 라인의 질병에 대한 치료법으로서 적용될 수 있다(15).

EP2129762호(16)에는 금속-사이드로포어 착물, 상세하게는, DFO-E 금속 착물을 포함하는 세제 및 세정제, 및 표백 촉매로서의 이의 용도가 기재되어 있다.

이에 따라, 매우 다양한 질병들에 대해 적용 가능할 수 있는 효율적인 항염증성 화합물들을 개발하는 것이 요구되고 있으며, 이러한 질병들의 병인 발생(pathogenesis)은 항염증성 화합물, 항생제, 및 철 킬레이트제로서, 신규한 금속-노카르다민 착물의 여러 작용 모드와 관련이 있다.

일 양태에 따르면, 본 발명은 적어도 하나의 금속을 갖는 노카르다민(데스페리옥사민 E)의 적어도 하나의 착물을 포함하는 조성물을 제공한다. 더욱 상세하게는, 아연, 갈륨, 알루미늄, 은, 금, 코발트, 몰리브덴, 바나듐 또는 이들의 임의의 이온 형태들 중 적어도 하나를 갖는 노카르다민의 착물. 또 다른 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 선택적으로 희석제(들), 담체(들), 부형제(들) 중 적어도 하나를 추가로 포함할 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 세포에서 시토카인 수준을 조절하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 세포를 유효량의 적어도 하나의 금속 또는 이들의 임의의 유도체를 갖는 노카르다민의 적어도 하나의 착물, 이를 포함하는 조성물 또는 임의의 비히클, 매트릭스, 나노- 또는 마이크로-입자와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에 유효량의 적어도 하나의 금속 또는 이들의 임의의 유도체들을 갖는 노카르다민의 적어도 하나의 착물, 이의 조성물 또는 이를 포함하는 임의의 비히클, 매트릭스, 나노- 또는 마이크로-입자를 투여함으로써, 대상체에서 시토카인 수준을 조절하는 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 양태는 병리학적 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 감소, 제거, 보호 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에서 병리학적 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나, 감소시키거나, 제거하거나, 보호하거나, 이의 발병을 지연시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 방법은 대상체에, 치료학적 유효량의 적어도 하나의 금속 또는 이들의 임의의 조합을 갖는 노카르다민의 적어도 하나의 착물, 또는 이를 포함하는 임의의 약제 조성물, 비히클, 매트릭스, 나노- 또는 마이크로-입자를 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한, 적어도 하나의 금속, 상세하게는, 아연, 갈륨, 은, 금, 알루미늄, 코발트, 몰리브덴 또는 바나듐을 갖는 노카르다민의 착물을 제공한다.

본 발명의 다른 양태는 병리학적 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 감소, 제거, 보호 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에서 병리학적 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나, 감소시키거나, 제거하거나, 보호하거나, 이의 발병을 지연시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 조성물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 (i) 란타나이드(들), 악티나이드(들), 전이후 금속(들) 또는 전이 금속(들), 또는 이들의 임의의 조합 중 적어도 하나로부터 선택된 적어도 하나의 금속, 이들의 임의의 형태의 염, 에스테르 및 아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제(들), 담체(들), 부형제(들) 또는 희석제, 및 (ii) 노카르다민, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 키트에 관한 것이다.

본 발명의 이러한 양태들 및 다른 양태들은 설명이 진행됨에 따라 명백해질 것이다.

본원에 개시된 주제를 보다 잘 이해하고 이를 실제로 수행할 수 있는 방법을 예시하기 위하여, 구현예들은 첨부된 도면을 참조로 하여 오로지 비-제한적인 예로서 기술될 것이다.
도 1a 내지 도 1c. 노카르다민, 아연-노카르다민 착물 및 갈륨-노카르다민 착물의 비교 질량-분광 분석
도 1a는 노카르다민의 질량-스펙트럼을 도시한 것이다.
도 1b는 아연-노카르다민 착물의 질량-스펙트럼을 도시한 것이다.
실험 절차에서 개략된 바와 같이 제조되고 89.8%로 정제된 아연-노카르다민 착물을 질량 분광법을 이용하여 연구하였다. 직접 주사(이온 소스: 전기분무 이온화(양성); 증발기 온도: 200℃; 모세관 온도 100℃; 유량: 0.005 ml/min(100% 물); 주사 부피: 5 ㎕) 후에, 대표적인 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 1c는 갈륨-노카르다민 착물의 질량-스펙트럼을 도시한 것이다.
실험 절차에 개략된 바와 같이 갈륨 클로라이드(99.999% 초과의 순도) 용액(제조업체 세부 정보에 따름) 및 노카르다민(98% 초과의 순도)으로부터 제조된 갈륨-노카르다민 착물을 제조하였다. 착물을 질량 분광법을 이용하여 연구하였다. 직접 주사(이온 소스: 전기분무 이온화(양성); 증발기 온도: 200℃; 모세관 온도 100℃; 유량: 0.005 ml/min(100% 물); 주사 부피: 5 ㎕) 후에, 대표적인 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 2a 및 도 2b. 마우스 귀에서의 파두유(croton oil)-유발 자극원 접촉 피부염(ICD; irritant contact dermatitis) 모델의 치료
도 2a. 2 그룹의 마우스를 사용하였으며, 둘 모두를 파두유에 노출시켰다. 노출 후 3시간 후에, 하나의 그룹을 오로지 바셀린(오로지 비히클)을 함유한 연고로 치료하고, 두번째 그룹은 치료하지 않았다. 이러한 도면은 자극원에 대한 노출 후 시간에 따른 귀 두께의 델타를 도시한 것이다. 평균 ㅁ SEM으로 나타내었다.
도 2b. 4 그룹의 마우스를 사용하였다. 치료되지 않은 마우스(그룹 4)와 비교하여, 3 그룹을 노카르다민(0.5%)(그룹 1), 아연-노카르다민(0.5%)(그룹 2), 또는 베타메타손 발레레이트(0.1%)(그룹 3) 중 어느 하나를 함유한 연고로 치료하였다. 평균 ㅁ SEM으로 나타내었다.
도 3. 아연-노카르다민 연고로 ICD의 뮤린 모델의 치료: 용량-반응
12주령의 Balb/c 암컷 마우스를 사용하였다. 32마리의 마우스를 하기와 같이 그룹당 8마리가 되게 4 그룹으로 나누었다: 그룹 1 - 치료하지 않은 대조군; 그룹 2 - 아연-노카르다민 0.1%로 치료함; 그룹 3 - 아연-노카르다민 0.2%로 치료함; 그룹 4 - 아연-노카르다민 0.5%로 치료함. 개개 연고를 자극원에 노출시키고 3시간 후에 노출된 귀 상에 손가락끝으로 적용하였다. 평균 ㅁ SEM으로 나타내었다.
도 4. ICD의 뮤린 모델을 이용한 아연-노카르다민 착물-함유 연고로의 치료 또는 이에 의한 염증성 과정의 예방
12주령의 Balb/c 암컷 마우스를 사용하였다. 40마리의 마우스를 그룹 당 8마리가 되게 5 그룹으로 나누었다: 그룹 1 - 자극원에 노출하기 1시간 전에 아연-노카르다민(0.5% 연고)으로 치료된 마우스; 그룹 2 - 치료하지 않은 대조군; 그룹 3 - 자극원에 노출 후 3시간 후에 아연-노카르다민(0.5% 연고)으로 치료함; 그룹 4 - 자극원에 노출하고 3시간 및 6시간 후에 아연-노카르다민(0.5% 연고)으로 치료함; 그룹 5 - 자극원에 노출하고 6시간 후에 아연-노카르다민(0.5% 연고)으로 치료함. 평균 ㅁ SEM으로 나타내었다.
도 5. ICD의 뮤린 모델에 대한 국소 적용된 아연-노카르다민의 전신 효과
12주령의 Balb/c 암컷 마우스를 사용하였다. 20마리의 마우스를 하기와 같이 그룹 당 5마리가 되게 4 그룹으로 나누었다: 그룹 1 - 치료하지 않은 대조군; 그룹 2 - 오른쪽 귀를 파두유에 노출시키고, 노출 후 3시간 후에 아연-노카르다민 0.5%로 치료함; 그룹 3 - 양쪽 귀 모두를 파두유에 노출시키고, 노출 후 3시간 후에 오른쪽 귀만 아연-노카르다민 0.5%로 치료함; 그룹 4 - 오른쪽 귀를 파두유에 노출시키고, 노출 후 3시간 후에 아연-노카르다민 0.5% 연고를 손가락끝으로 꼬리의 중간 부분 상에 적용하였다. 평균 ㅁ SEM으로 나타내었다.
도 6a 내지 도 6d. 전염증성 시토카인의 수준에 대한 ICD의 아연-노카르다민으로의 치료 효과
도 6a는 파두유에 노출된 마우스의 귀에서 IL-1α의 수준을 도시한 것이다.
도 6b는 파두유에 노출된 마우스의 귀에서 IL-6의 수준을 도시한 것이다.
도 6c는 파두유에 노출된 마우스의 귀에서 TNF-α의 수준을 도시한 것이다.
도 6d는 파두유에 노출된 마우스의 귀에서 IL-17의 수준을 도시한 것이다.
평균 ㅁ SEM으로 나타내었다.
도(6a 내지 도 6d)의 각 패널에서 왼쪽 막대는 자극원에 노출 전(t=0) 상응하는 시토카인의 수준을 도시한 것이며, 왼쪽으로부터 두번째 막대는 자극원에 노출 후 t=6h에서 상응하는 시토카인의 수준을 도시한 것이다. 오른쪽으로부터 두번째 막대는 자극원에 노출 후 t=6h에 상응하는 시토카인의 수준을 도시한 것이지만, 이러한 귀들은 자극원에 노출 후 t=3h에 연고로 1회 치료된 것이다. 오른쪽 막대는 자극원에 노출 후 t=3h에 상응하는 시토카인의 수준을 도시한 것이다.
도 7. 항염증성 시토카인 IL-13의 수준에 대한 ICD의 아연-노카르다민 치료 효과
왼쪽 막대는 자극원에 노출 전(t=0) IL-13의 수준을 도시한 것이며, 왼쪽에서 두번째 막대는 자극원에 노출 후 t=6h에 IL-13의 수준을 도시한 것이다. 오른쪽에서 두번째 막대는 (본 발명의 착물로의 치료를 노출 후 t=3h에서 수행하면서) 자극원에 노출 후 t=6h에 IL-13의 수준을 도시한 것이다. 오른쪽 막대는 자극원에 노출 후 t=3h에 IL-13의 수준을 도시한 것이다(치료하지 않음). 평균 ㅁ SEM으로 나타내었다.
도 8a 내지 도 8c: 박테리아 성장에 대한 아연-노카르다민 착물의 항박테리아 효과
도 8a는 병원성 에스케리키아 콜리(Escherichia coli)에 대한 아연-노카르다민의 효과를 도시한 것이다.
도 8b는 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa)에 대한 아연-노카르다민의 효과를 도시한 것이다.
도 8c는 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 대한 아연-노카르다민의 효과를 도시한 것이다.
도 9a 내지 도 9c. 에스케리키아 콜리, 슈도모나스 에어루지노사, 및 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 아연-노카르다민의 살균능
아연-노카르다민 착물의 살균능을 하기 박테리아에 대해 평가하였다: 적절한 배지를 갖는 페트리 접시(Petri dish) 상에서 성장된, 도 9a. E. 콜리; 도 9b. P. 에어루지노사; 및 도 9c. S. 아우레우스.
페트리 접시의 4개의 사분면(1 내지 4)에서의 아연-노카르다민의 농도를 하기와 같이 설정하였다: 1 내지 0 mg/ml; 2 내지 5 mg/ml; 3 내지 1.7 mg/ml; 4 내지 0.5 mg/ml.

본 발명자들은 본원에서 처음으로, 아연 이온을 갖는 사이드로포어(노카르다민)의 착물이 높은 항염증성 활성을 나타낸다는 것을 보고한다. 본 발명자들은 또한, 이러한 활성을 기초로 하는 메카니즘을 밝힌다. 실시예 2 내지 실시예 7에 나타내는 바와 같이, 이러한 항염증성 착물은 자극원 접촉 피부염(ICD) 모델에서 시험되었는데, 여기서, 국소 염증 반응이 마우스 귀 상에 파두유의 적용에 의해 유발된다. 손가락끝으로의 비교적 소량의 아연-노카르다민 착물을 함유한 연고의 치료는 ICD 모델에서 발생된 염증을 빠르게 감소시킨다.

금속-데스페리옥사민 B 착물들의 항염증성 효과가 본 발명자들에 의해 이전에 보여졌지만(12), 본 발명에 의해 나타낸 바와 같은 금속-노카르다민 착물의 항염증성 효과는 예상치 못한 것이다. 더욱 상세하게는, 둔가나(Dhungana) 등의 문헌(8)의 교시와는 상반되게, 노카르다민의 금속 착물이 세포에 빠르게 침투할 수 있다는 것이 놀랍게도 본 발명자들에 의해 발견되었다. 데스페리옥사민 B 및 노카르다민의 페릭(ferric) 착물들의 결정 구조들은 서로 비교되었다. 데스페리옥사민 B 착물에서, 분자의 단부에서 양성자화된 1차 아미노 기를 갖는 펜던트 펜탄 사슬은 이의 나선형 구조에서 발견되었다. 이러한 사슬은 이의 폐쇄된 환형 구조 및 1차 아미노 기의 결여로 인하여 철-노카르다민에서 검출될 수 없다. 또한, 이러한 사슬은 아미드 연결 고리로에서 멀어지고 카보닐 기를 함유한 분자의 표면을 향하는 것으로 확인되었다. 노카르다민에서 이러한 특징의 결여는 막 수송 과정을 악화시킬 것으로 예상된다(8). 이에 따라, 노카르다민이 세포에 효율적으로 침투한다는 사실은 예상치 못한 것이다. 이에 따라, 노카르다민은 세포로 침투하여, 세포내 철 활성, 항생제 활성, 및 항염증성 활성의 즉각적인 킬레이트화의 성질들을 나타내는 약물의 제조를 위해 선택되지 않을 것이다. 또한, 데스페리옥사민 B는 약 50 mg/ml의 수용해도를 갖는 고도의 친수성 분자이다. 다른 한편으로, 노카르다민은 가열과 함께 수중에 용해 가능한 것으로서 기술되는, 훨씬 더 친유성인 화합물이다. 데스페리옥사민 B와 더욱 유사한 화학적 성질을 지니는 다른 사이드로포어들이 존재한다. 이에 따라, 노카르다민의 선택은 본 분야에서 학자의 자연스러운 선택과는 상반되는 것이다. 또한, 데스페리옥사민 B와는 달리, 노카르다민은 누에나방(Bombyx mori)(누에(silkworm)) 난소-유도 배양된 세포주 세포의 모폴로지를 스핀들-유사 구성으로 변경시키는 것으로 보고되었다. 변형된 구성을 갖는 이러한 세포들은 일반적인 것 보다 배양 플라스크에 훨씬 더 강력하게 부착된 채로 유지된다. 이러한 변경 메카니즘은 아직 명확하지 않지만, 난소 세포에서의 이러한 특징은 종양성 과정의 지표로서 해석되었고, 또한, 난소암을 초래하였다. 노카르다민의 이러한 보고된 위험의 측면에서, 본 발명의 금속-노카르다민 착물들의 안전한 사용 및 항암성 적용은 놀라운 것이다. 또한, 실시예 7에 기술되어 있는 바와 같이, 본 발명의 금속-노카르다민 착물들은 예상치 못한 항박테리아 효과를 명확하게 나타낸다. 더욱 상세하게는, 다수의 이전 공개문들에서, 본 발명자들은 이의 아포-상태(apo-state)에서의 선형 구조에서 공(ball)-형상의 나선형 구조로의 데스페리옥사민 B의 공간 구조의 명확한 구조적 변화가 금속 이온(예를 들어, 페릭 철, 갈륨 및 아연)의 결합 시에 일어난다는 것을 나타내었다. 금속 결합 시에 이러한 변화는 이러한 착물의 세포내 진입을 용이하게 하고 이의 항균 효과를 제공하는데 중추적인 역할을 한다(17). (아포-)사이드로포어의 선형 구조가 타겟 미생물의 사이드로포어 수용체에 의해 인식되지는 않지만, 철-결합 형태 사이드로포어를 일부 모방하는 더욱 구형의 아연-사이드로포어 착물은 수용체에 결합하고, 미생물 세포에 주입되지만, 이의 아연 착물로부터 (아포-)사이드로포어를 방출시키지 못하고, 이에 따라, 박테리아 발육 억제 효과 및 살균 효과를 야기시키는 유기체의 철 주입 기구(iron import machinery)를 오염시킨다. 이에 따라, 본 발명의 금속-노카르다민 착물의 효과적인 항균 성질들은 예상치 못한 것이다. 또한, 본 발명은 놀랍게도, 금속-노카르다민 착물의 예상치 못한 항염증성 효과를 나타낸다.

이에 따라, 제1 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 금속-킬레이팅 착물 및 상세하게는, 금속을 갖는 환형 사이드로포어, 데스페리옥사민 E(또한, 노카르다민 또는 DFO-E로서 나타냄)의 착물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 선택적 구현예에서, 본 발명의 조성물은 희석제(들), 담체(들) 및 부형제(들) 중 적어도 하나를 추가로 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물이 여러 상이한 금속-DFO E 착물들 또는 이들의 임의의 조합들을 포함할 수 있다는 것이 인식되어야 한다.

용어 "킬레이트화(chelation)"는 이온 및 분자가 금속 이온과 결합하는 특정 방식에 관한 것이다. 국제 순수 및 응용 화학 연합(IUPAC; International Union of Pure and Applied Chemistry)에 따르면, 킬레이트화는 여러자리(다중 결합된) 리간드와 단일 중심 원자 간의 둘 이상의 별도의 배위 결합의 형성 또는 존재를 수반한다. 대개, 이러한 리간드들은 유기 화합물이고, 킬란트(chelant), 킬레이터(chelator), 킬레이트제(chelating agent), 또는 금속이온 봉쇄제(sequestering agent)라 불리워진다. 킬레이트 효과는 동일한 금속에 대한 유사한 비킬레이트화(한자리) 리간드들의 콜렉션(collection)의 친화력과 비교하여, 금속 이온에 대한 킬레이트화 리간드들의 향상된 친화력을 기술한다.

노카르다민은 일반적으로 안전한 것으로서 인식된(GRAS; generally recognized as safe) 박테리아 스트렙토마이세스 올리바세우스(Streptomyces olivaceus)를 포함하는, 여러 미생물들에 의해 합성된 사이드로포어(CAS# 26605-16-3)이다. 노카르다민은 개개 히드록사메이트 기들 사이에 -(CH₂)₅- 및 -(CH₂)₂-의 스페이서를 갖는 환형 트리히드록사메이트 분자이다. 노카르다민은 전이 금속 및 전이후 금속들과 비-공유적으로 상호작용하여, 1:1의 화학양론의 착물들을 형성시킨다. 페릭(Fe³⁺) 착물은 매우 높은 안정성 상수를 나타내고, 왜곡된 팔면체에 의해 구조적으로 특징된다.

일부 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물의 노카르다민은 하기 화학식 I의 구조로 제시되는 바와 같다:

[화학식 I]

본원에 상세히 기술되는 바와 같이, 노카르다민은 킬레이트제이다. 이는 여러 히드록삼산 기들을 포함하며, 이는 착물을 형성시키기 위해 금속 이온에 결합하는 히드록사메이트로 탈양성자화한다.

본원에서 사용되는 용어 "착물" (또한, 착물 이온 또는 배위 착물 로서 알려짐)은 다수의 결합 사이트를 갖는 리간드(여러자리 리간드) 및 금속 이온을 포함하는 화학적 화합물을 지칭한다. 킬레이트제인 리간드는 적어도 하나의 금속 이온과 회합된다.

본원에서 사용되는 용어 " 회합 "은 두 개의 독립체(entity)(즉, 리간드 및 금속 이온)를 함께 보유하는 화학적 또는 물리적 힘을 지칭한다. 이러한 힘은 당업자에게 공지된 임의의 타입의 화학적 또는 물리적 결합 상호작용일 수 있다. 이러한 회합 상호작용의 비제한적인 예에는 이온 결합, 공유 결합, 배위 결합, 착화, 수소 결합, 반 데르 발스 결합, 소수성-친수성 상호작용, 등이 있다.

일부 구현예에서, 회합은 공유 결합을 통한 것일 수 있다. 다른 특정 구현예에서, 회합은 배위 결합을 통한 것일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 배위 결합하는(coordinative bonding) 또는 배위 결합(coordinate bond)은 두 개의 공유 전자들이 동일한 원자로부터 비롯된 한 타입의 공유 결합을 지칭한다(부여 결합(dative bond)으로서 공지됨). 본 발명의 문맥에서, 리간드와 금속 간의 회합은 금속 상의 여러 사이트에 대한 리간드에서의 다수의 원자들을 통한 회합을 포함한다. 이에 따라, 회합은 1개 초과의 결합, 때때로, 두 개의 공유 결합, 때때로 하나의 공유 결합 및 하나의 배위 결합, 때때로, 두 개의 배위 결합을 포함하는 것으로서 보여질 수 있다. 결합의 수는 착물의 배위 수로서 공지되어 있다. 결합은 단일(시그마 결합) 및/또는 이중(pi) 결합을 포함할 수 있고, 쌍극자 결합일 수 있다.

당업자라면, 일부 경우에, 두 개의 원자들 또는 두 개의 화학적 독립체들 간의 회합성 상호작용이 하나 타입을 초과하는 화학적 및/또는 물리적 상호작용을 수반할 수 있다는 것으로 이해될 수 있다.

금속을 지칭할 때, 전이 금속, 전이후 금속(들), 란타나이드(들), 악티나이드(들) 및 메탈로이드(metalloid)로서 통상적으로 알려진 원소들 중 임의의 하나 이상을 포함하는 것으로서 이해될 것이다.

일부 구현예에서, 금속은 공여체 루이스 염기(즉, 킬레이트제)로부터 전자 쌍들을 수용하고, 이에 따라, 착물 또는 착물 이온을 형성시킴으로써 루이스로서 작용할 수 있다. 공여 전자들이 빈 금속 궤도에 공여된 전자 쌍으로서 보여질 수 있다는 것이 주지될 것이다. 본 발명의 문맥에서, 금속은 "중심 금속"으로서 지칭될 수 있다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 금속은 아연, 갈륨, 알루미늄, 은, 금, 코발트, 몰리브덴, 바나딜 기를 포함하는 바나듐, 또는 이들의 임의의 이온 형태들로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 금속은 인간 신체에서 발견될 수 있고, 즉, 내인성, 비-독성 금속일 수 있다.

본 발명에 따르면, 적어도 하나의 금속은 금속 이온이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 금속 이온은 Zn²⁺, Ga³⁺, Al³⁺, Ag¹⁺, Au³⁺, Au¹⁺, Co³⁺, V⁴⁺, V⁵⁺, [VO]²⁺, Mo⁴⁺, Mo⁶⁺로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

본원에 상세히 기술된 바와 같이, 조직 또는 유기체에 착물의 투여 시에, 리간드와 금속 간의 회합이 가역적이기 때문에, 금속 이온은 내인성 소스로부터 상이한 금속 이온에 의해 대체될 수 있고, 또한, 다른 세포 성분에 결합할 수 있거나, 리간드-유리/비결합된 형태로 순환계로 방출될 수 있다. 리간드-유리/비결합된 형태를 지칭할 때, 금속 이온이 유리 형태이거나 리간드(즉, 노카르다민)에 비결합된다는 것이 주지될 것이다.

착물로부터의 금속 이온의 방출 및 상이한 금속 이온에 의한 부수적인 대체가 리간드(즉, 노카르다민)로부터 두 개의 금속 이온들 중 각 하나의 해리 상수의 차이로부터 유래된다는 것이 제시되었다. 다시 말해서, 해리 상수의 차이가 본래 리간드(즉, 노카르다민)을 갖는 '신규한' 금속의 해리 상수가 금속 이온에 대한 것 보다 더욱 높기 때문에 착물의 해리와 금속 이온의 방출이 열역학적으로 바람직하게 하는 경우에 대체는 바람직할 것이다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 데스페리옥사민 E 및 Zn²⁺의 착물이 금속 이온(즉, Zn²⁺)을 방출시키고 Fe³⁺와 결합하는 경향을 가질 것이라는 것이 제안되었다. 일부 구현예에서, 비결합된 유리 형태의 금속 이온은 생리학적 효과, 예를 들어, 항산화 효과를 가질 수 있다. 명칭 노카르다민, 데스페리옥사민 E 또는 DFO E가 동일한 화합물에 관한 것이고, 문헌 전반에 걸쳐 서로 교대로 사용될 것으로 이해될 것이다. 일부 다른 구현예에서, 이러한 화합물은 본원의 상기의 화학식 I에 의해 기술된다.

일부 다른 구현예에서, 금속 이온은 레독스 불활성 금속(redox inert metal)이다. 다시 말해서, 금속 이온은 신체에서 산화-환원 반응에 참여하지 않는다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 금속 이온은 Zn²⁺이다. 일부 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 금속 이온은 Ga³⁺이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 금속 이온은 Ag¹⁺이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 금속 이온은 Al³⁺이다. 일부 다른 구현예에서, 적어도 하나의 금속 이온은 Au³⁺ 또는 Au¹⁺이다. 일부 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 금속 이온은 Co³⁺이다. 일부 다른 구현예에서, 적어도 하나의 금속 이온은 V⁴⁺, V⁵⁺ 또는 [VO]²⁺이다. 일부 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 금속 이온은 Mo⁴⁺ 또는 Mo⁶이다.

또한, 본 발명의 조성물은 Zn²⁺를 갖는 노카르다민의 적어도 하나의 착물을 포함할 수 있다. 일부 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물의 착물은 화학식 II 또는 유사한 것으로서 제시된 바와 같은 구조를 가질 수 있으며, 여기서, (노카르다민에서 존재하는 3개로부터) 임의의 두 개의 히드록사메이트 기가 아연 금속에 결합된다.

[화학식 II] 아연-노카르다민 착물

일부 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 Ga³⁺를 갖는 노카르다민의 적어도 하나의 착물을 포함할 수 있다. 또한, 특정 구현예에서, Ga³⁺를 갖는 노카르다민의 착물은 화학식 III에 의해 표현될 수 있다. 화학식 III이 갈륨-노카르다민 착물의 구조를 나타낸다는 것이 주지되어야 하며, 이는 상응하는 철 착물과 유사한 것으로서, 여기서, 3개의 히드록사메이트 기가 금속 이온에 결합된다.

[화학식 III] 갈륨-노카르다민 착물

본 발명의 조성물이 금속-노카르다민의 적어도 하나의 착물을 포함할 수 있다는 것이 인식될 것이다. 일부 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본 발명에 의해 기술되는 바와 같이 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 50, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 착물들을 포함할 수 있다. 또한, 이러한 착물들 또는 이들의 임의의 조합들이 본 발명의 조성물에 임의의 비로, 예를 들어, 1:1, 내지 0,0001-100,000 이상의 비로 나타낼 수 있다는 것이 인식되어야 한다.

일부 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 Ga³⁺를 갖는 노카르다민의 적어도 하나의 착물 및 Zn²⁺를 갖는 노카르다민의 적어도 하나의 착물을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 이러한 조합들이 상기 조성물에 임의의 비로, 예를 들어, 약 1:1 내지 0.0001:100,000 내지 100,000:0.0001의 범위의 비로 존재할 수 있다는 것이 주지되어야 한다. 보다 상세하게는, 0.1:1, 0.2:1, 0.3:1, 0.4:1, 0.5:1, 0.6:1, 0.7:1, 0.8:1, 0.9:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 또는 그 이상.

일 구현예에 의하여, 금속 이온 또는 노카르다민 중 어느 하나는 산을 갖는 염의 형태이고/거나, 착물은 사이드로포어 및 금속 이온 이외에 산을 포함한다. 산은 비제한적인 예들로부터 선택될 수 있으며, 이는 1-히드록시-2-나프토산, 2,2-디클로로아세트산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 임의의 치환체를 갖는 알칸설폰산, 알켄설폰산, 알킨설폰산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 데칸산, 헥산산, 옥탄산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산 또는 이의 유도체, 또는 치환된 히드로카르빌 설폰산, 예를 들어, 히드록시-, 알콕시-, 아실옥시-, 알콕시카보닐-, 할로겐-, 방향족- 또는 아미노-치환된 알킬설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, 피로글루탐산, 살리실산, 세박산, 셀레닌산, 셀레논산, 또는 이전에 언급된 설폰 화합물의 임의의 셀레닌 또는 셀레노 유사체, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 운데실렌산이다.

금속-노카르다민 착물은 그 자체적으로 적용되거나, 당, 전분, 아미노산, 폴리에틸렌-글리콜, 또는 폴리글리세롤-기반 화합물과 콘쥬게이션될 수 있다.

금속-노카르다민 착물은 자체적으로 적용되거나, 히드라진, 히드록실아민, 아민, 할라이드, 지방족, 방향족, 헤테로시클릭 화합물 또는 임의의 다른 약제학적으로 허용 가능한 기와 콘쥬게이션될 수 있다.

다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약제 조성물에서 제형화될 수 있다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 조성물은 활성 성분으로서 상술된 바와 같은 본 발명의 금속-노카르다민 착물들 중 적어도 하나, 또는 이들의 임의의 조합, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체(들), 희석제(들), 부형제(들)를 포함한다.

본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 제제들의 사용은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 비혼화성인 경우 이외에, 치료 조성물에서의 이의 사용이 고려된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 약제 조성물은 전신 투여를 위해 적합하다. 본 발명의 약제 조성물은 양호한 의료 실무에 따라, 본 발명의 방법에 의해 투여되거나 투약될 수 있다. 더욱 상세하게는, 본원의 하기에 기술된, 본 발명의 방법 및 키트에서 사용되는 조성물은 전신, 비경구, 복강내, 경피, 경구(협측 또는 설하를 포함함), 직장, 국소(협측 또는 설하를 포함함), 질, 비강내, 및 임의의 다른 적절한 경로에 의한 투여를 위해 조정될 수 있다. 이러한 제형들은 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어, 담체(들) 또는 부형제(들)를 활성 성분과 회합시킴으로써 제조될 수 있다.

본원에서 사용되는 구 "전신 투여," "전신으로 투여되는"은 중추 혈액계에 직접적으로 화합물, 약물 또는 그밖의 다른 물질의 투여를 의미하며, 이에 따라, 이는 환자의 시스템에 들어가고, 이에 따라, 대사작용 및 다른 유사한 과정들로 처리되게 한다. 본원에서 사용되는 구 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여되는"은 대개 주사에 의해 장내 및 국소 투여 이외의 투여 모드를 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안와내, 심장내, 진피내, 복강내, 기관경유, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.

전신 투여는 정맥내 볼루스 주사(intravenous bolus injection)에 의한, 정맥내 주입에 의한, 피하, 근육내, 복강내 주사에 의한, 또는 좌제에 의한, 패치에 의한, 또는 허용 가능한 담체에 적용될 때 이러한 착물 및 이들의 조합을 함유한 정제, 환제, 로젠지, 향로(pastilles), 캡슐, 음용 가능한 제조물, 연고, 크림, 페이스트, 캡슐형 겔, 패치, 볼루스, 또는 분무 가능한 에어로졸 또는 증기를 포함하는 임의의 다른 임상적으로 허용되는 방법에 의한 비경구 주사를 포함한다. 대안적으로, 액체 네불라이져, 에어로졸-기반 계량 투여 흡입기(MDI), 또는 건조 분말 분산 디바이스를 사용하는 것과 같은 경구 흡입에 의한 임의의 폐 전달로.

다른 구현예에서, 약제 조성물은 국소 투여를 위해 구성된다. "국소 투여"는 약제 조성물 및 담체가 외피(epicutaneous), 경구, 기관지폐포세척(bronchoalveolar lavage), 안구 투여, 관장, 비강 투여, 귀에 투여, 흡입에 의한 투여를 포함하는 임의의 국소 투여 모드로 조정될 수 있음을 의미한다.

선택된 투여 경로와는 무관하게, 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물, 및/또는 본 발명의 약제 조성물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 투여 형태로 제형화된다.

본 발명에 따라 이를 필요로 하는 대상체를 치료하기 위해 사용되는 약제 조성물은 일반적으로, 완충제, 이의 삼투성을 조절하는 제제, 및 선택적으로, 당해 분야에 공지된 바와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 첨가제를 포함한다. 보충 활성 성분들이 또한, 조성물에 도입될 수 있다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산물의 경우에 요망되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

일부 구현예에서, 활성 성분으로서, 금속을 갖는 데스페리옥사민 E를 포함하는 약제 조성물은 단독으로 또는 다른 금속-노카르다민 착물(들)과의 조합으로 투여될 수 있다.

특히, 나노- 또는 마이크로-입자로서 사용하기 위해 조정된 본 발명의 착물 또는 임의의 조성물의 제형들이 특히 관련이 있다. 리포솜 및 나노입자를 사용한 나노스케일 약물 전달 시스템은 적절한 약물 전달을 위한 최신 기술로서, 이는 개선된 약동학 성질들, 약물의 제어된 및 지속 방출, 및 더욱 중요하게, 보다 낮은 전신 독성을 제공한다. 특히 요망되는 용액은 캡슐화된 화합물의 외부 촉발 방출을 가능하게 한다. 외부 조절된 방출은, 약물 전달 비히클, 예를 들어, 리포좀 또는 다가전해질 다중층 캡슐이 나노입자(NP) 구동기에 도입하는 경우에 달성될 수 있다. 더욱 상세하게는, 제어된 약물 전달 시스템(DDS)은 전통적인 형태의 약물과 비교하여 여러 장점들을 갖는다. 약물은 작용 부위로 이동되며, 이에 따라, 생체 조직에 대한 이의 영향 및 요망되지 않는 부작용이 최소화될 수 있다. 타겟 부위에서 치료 화합물들의 축적이 증가하며, 결과적으로, 약물의 요망되는 용량이 낮아진다. 이러한 치료 형태는 약물의 용량 또는 농도와 이의 치료 결과 또는 독성 효과 간에 차이가 있을 때 특히 중요하다. 세포-특이적 타겟화는 특별히 설계된 담체에 약물들을 부착시킴으로써 수행될 수 있다. 리포좀, 폴리머, 덴드리머, 실리콘 또는 탄소 물질을 포함하는 다양한 나노구조, 및 자성 나노입자는 약물 전달 시스템에서 담체로서 시험되었다. 이에 따라, 본 발명의 착물들 또는 이들의 임의의 조성물이 본원에 기술된 임의의 나노- 또는 마이크로-입자에 제형화될 수 있는 것으로 인식될 것이다.

본 발명의 다른 양태는 세포에서 시토카인 수준을 조절하는 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 방법은 상기 세포를 유효량의 적어도 하나의 금속 또는 이들의 임의의 유도체들을 갖는 노카르다민의 적어도 하나의 착물, 이를 포함하는 조성물 또는 임의의 비히클, 매트릭스, 나노- 또는 마이크로-입자와 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 이에 따라, 일부 구현예에서, 본 발명의 금속-노카르다민 착물은 세포에서 시토카인 수준을 조절한다. 본원의 하기에 명시되는 바와 같이, 본원에서 사용되는 조절하는(modulating)은 세포에서 또는 본원의 하기에 기술되는 바와 같은 대상체에서 시토카인의 수준을 증가시키거나 감소시킬 수 있다.

또한, 일부 구현예에서, 세포에서 시토카인 수준을 조절하기 위해, 본 발명의 착물은 세포와 접촉될 수 있다. 용어 "접촉하는"은 함께 가져오거나, 넣거나, 인큐베이션하거나, 혼합하는 것을 의미한다. 이와 같이, 제1 항목은 두 개의 항목들이 예를 들어, 이러한 것들을 서로 접촉시키거나 이러한 것들을 조합함으로써 함께 가져오거나 넣을 때 제2 항목과 접촉된다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "접촉하는"은 본원의 하기에 특정되는 바와 같이, 본 발명의 착물과 조절될 세포 또는 대상체 간에 상호작용을 가능하게 하는, 모든 수단 또는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 사용되는 착물의 금속은 란타나이드(들), 악티나이드(들), 전이후 금속(들) 또는 전이 금속(들)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 사용되는 착물의 금속은 아연, 갈륨, 알루미늄, 은, 금, 코발트, 몰리브덴, 바나듐 또는 이들의 임의의 이온 형태들로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

다른 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 사용되는 착물의 금속 이온은 Zn²⁺, Ga³⁺, Al³⁺, Ag⁺ 및 Au³⁺, Co³⁺, 바나듐 및 몰리브덴으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

일부 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 사용된 착물의 금속 이온은 Zn²⁺일 수 있다. 일부 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원의 상기에 기술된 바와 같이 Zn²⁺를 갖는 노카르다민의 적어도 하나의 착물을 사용할 수 있다.

대안적인 특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 사용되는 착물의 금속 이온은 Ga³⁺일 수 있다.

일부 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Ga³⁺를 갖는 데스페리옥사민 E의 적어도 하나의 착물을 사용할 수 있다.

상기에 명시된 바와 같이, 본 발명은 세포에서 시토카인 수준을 조절하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 조절(modulation)은 상기 세포에서 시토카인 수준의 감소 또는 대안적으로, 상승을 지칭한다.

보다 특정 구현예에서, 본 발명의 금속-노카르다민 착물은 본 발명의 착물로 처리되지 않은 세포 또는 대상체와 비교하여, 본 발명의 착물과 접촉된 세포에서 또는 본 발명의 착물이 투여된 대상체에서, 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 약 100%의 시토카인 수준의 감소, 감축, 제거, 감쇠 또는 억제를 초래할 수 있다. 대안적으로, 일부 구현예에서, 조절은 본 발명의 착물로 처리되지 않은 세포 또는 대상체와 비교하여 본 발명의 착물과 접촉되거나 이러한 착물이 투여된 세포 또는 대상체에서 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900% 또는 약 1000%의 시토카인 수준의 증가, 상승, 향상 또는 증강에 관한 것일 수 있다.

상세하게는, 본 발명에 의해 시토카인을 조절하는 방법은 적어도 하나의 전염증성 시토카인 및 적어도 하나의 항염증성 시토카인의 조절에 관한 것이다.

"시토카인"은 세포들에 의해 배출되는 작은 단백질(약 5 내지 20 kDa)의 카테고리로서, 세포들 간의 상호작용, 세포들 간의 소통, 또는 세포들의 거동에 대해 특별한 효과를 갖는다. 시토카인은 또한, 자가분비 신호전달에 관여될 수 있다. 시토카인은 케모카인, 인터페론, 인터루킨, 림포카인, 종양 괴사 인자를 포함하지만, 일반적으로 호르몬 또는 성장 인자(일부 용어 중첩(terminologic overlap)에도 불구하고)를 포함하지 않는다. 시토카인은 대식세포, B 림프구, T 림프구 및 비만 세포와 같은 면역 세포, 뿐만 아니라, 내피 세포, 섬유아세포 및 다양한 기질 세포들을 포함하는 광범위한 세포들에 의해 형성되며, 제공된 시토카인은 한 가지가 넘는 타입의 세포에 의해 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법이 상술된 바와 같이 임의의 시토카인의 수준을 조절하는데 적용될 수 있다는 것이 주지되어야 한다.

또한, 일부 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 세포에서 전염증성 시토카인의 수준을 조절하기 위해 사용될 수 있다. "전염증성 시토카인"은 전신 염증을 증진시키는 시토카인이다. 이의 전염증 작용으로 인하여, 이러한 것은 병리학적 과정을 개시하거나, 열, 부종, 염증, 조직 파괴, 및 일부 경우에, 심지어 쇼크(shock) 및 사망을 초래함으로써 이를 악화시킨다. 전염증성 시토카인에 대한 비-제한적인 예는 IL1-α, IL1-β, IL6, 및 TNF-α, IL20 패밀리의 일원들, IL33 LIF, IFN-γ, OSM, CNTF, TGF-β, GM-CSF, IL11, IL12, IL17, IL18, IL8 및 염증성 세포를 화학적-공격하는 다양한 다른 케토카인들을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

여러 구현예들에서, 본원에서 사용되는 바와 같은 전염증성 시토카인의 조절은 하기 시토카인들을 지칭한다: IL-1α, TNF-α, IL-6 및 IL-17. 보다 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 전염증성 시토카인의 수준의 감소, 상세하게는, IL-1α, TNF-α, IL-6 및 IL-17 중 적어도 하나의 수준의 감소를 야기시킬 수 있다.

일부 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 세포에서 항염증성 시토카인의 수준을 조절하기 위해 사용될 수 있다. 항염증성 시토카인은 전염증성 시토카인 반응을 조절하고 염증성 면역 반응을 하향 조절하기 위해 특정 시토카인 억제제 및 가용성 시토카인 수용체와 함께 작용하는 일련의 면역-조절 분자이다. 주요 항염증성 시토카인은 인터루킨 IL-1 수용체 길항제, IL-4, IL-10, IL-11, 및 IL-13을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 백혈병 억제 인자, 인터페론-알파 및 형질전환생장인자(transforming growth factor) TGF-β는 다양한 환경 하에서 항염증성 시토카인 또는 전염증성 시토카인 중 어느 하나로서 분류된다. IL-1, TNF-α, 및 IL-18에 대한 특정 시토카인 수용체는 또한, 전염증성 시토카인에 대한 억제제로서 기능한다. 일부 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 IL-13, IL-10 및 IL-4 중 적어도 하나의 수준의 조절을 야기시킬 수 있다.

일부 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 세포에서 적어도 하나의 항염증성 시토카인의 수준 및 더욱 상세하게는, IL-13, IL-4 및 IL-10 중 적어도 하나의 수준의 상승을 야기시킬 수 있다.

다른 구현예에 의해, 본 발명은 대상체에서 시토카인 수준을 조절하는 방법을 제공한다. 더욱 상세하게는, 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 상기 대상체에, 유효량의 이의 적어도 하나의 금속을 갖는 노카르다민의 적어도 하나의 착물 및 이를 포함하는 임의의 조성물 또는 임의의 비히클, 매트릭스, 나노- 또는 마이크로-입자를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 이러한 방법이 본 발명에 의해 기술된 임의의 착물, 다른 금속-노카르다민 착물(들)과의 이의 임의의 조합물, 또는 이를 포함하는 임의의 조성물, 상세하게는, 본 발명에 의해 기술된 것들을 사용할 수 있다는 것이 인식될 것이다.

이에 따라, 일부 특정 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 전염증성 시토카인(들) 수준을 조절하는 방법을 제공한다. 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체에서 적어도 하나의 전염증성 시토카인의 수준을 감소시킬 수 있다. 보다 특정 구현예에서, 이러한 전염증성 시토카인은 IL-1α, IL-6, TNF-α 및 IL-17 중 적어도 하나일 수 있다.

또한, 일부 특정 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 항염증성 시토카인(들) 수준을 조절하는 방법을 제공한다. 보다 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체에서 적어도 하나의 항염증성 시토카인의 수준을 상승시킬 수 있다. 보다 특정 구현예에서, 이러한 항염증성 시토카인은 IL-13, IL-4 및 IL-10 중 적어도 하나일 수 있다.

전염증성 시토카인의 생물학적 활성을 감소시키는 것, 또는 대안적으로 또는 추가적으로, 항염증성 시토카인의 수준 또는 활성을 상승시키는 것은 전염증성 시토카인에 의해 매개된 질병 공격의 중증도를 감소시킬 수 있다. 이에 따라, IL-1α 및 TNF-α의 생물학적 활성을 감소시키는 것은 상이하지만 매우 특이적인 여러 전략들에 의해 달성될 수 있는데, 이러한 전략들은 중화 항체, 가용성 수용체, 수용체 길항제, 및 비활성 전구체를 활성의 성숙한 분자로 전환시키는 프로테아제의 억제제를 포함한다. IL-1α 또는 TNF-α를 차단하는 것은 건선, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질병, 또는 이식편-대-숙주 질병을 갖는 환자들에서 매우 성공적이었다.

이에 따라, 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 전염성 시토카인(들)의 상승된 수준 및 항염증성 시토카인(들)의 감소된 수준 중 적어도 하나와 관련된 장애 또는 임의의 다른 면역-매개된 또는 관련된 장애로 고통당하는 대상체에 대해 특히 적용 가능할 수 있다.

더욱 상세하게는, 본 발명은 염증성, 감염성, 증식성, 신경-퇴행성, 허혈성, 대사성, 척수 손상, 외상, 자가면역 장애 및 급성 또는 만성 상처 또는 손상과 같은 장애로 고통당하는 대상체에 대해 적절하다.

일부 구현예에서, 이러한 장애 그룹들의 공통 분모는 상승되는 전염증성 시토카인, 즉 IL-1α, IL-6, TNF-α 및 IL-17, 및/또는 장애가 활성적인 동안 감소되는 항염증성 시토카인, 상세하게는, IL-13, IL-10 또는 IL-4 중 임의의 하나에 대한 이의 관련성일 수 있으며, 이러한 것은 특정 치료 후에 베이스 라인 수준으로 되돌아간다는 것이 주지되어야 한다.

실시예 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 방법은 전염증성 시토카인, 상세하게는, IL-1α, IL-6, TNF-α 및 IL-17 중 적어도 하나의 수준의 명확한 감소를 야기시킬 수 있다. 일부 구현예에 따르면, 전염증성 시토카인, 예를 들어, IL-1α, IL-6, TNF-α 및 IL-17 중 임의의 하나의 발현 또는 수준을 "감소시키는(decreasing)" 또는 저감시키는(reducing)" 것이 명시되어 있는데, 이러한 감소(decrease) 또는 저감(reduction)이 이러한 시토카인의 발현의 약 10% 내지 100%의 감소 또는 억제일 수 있는 것으로 의미된다. 본원에서 사용되는 용어 "감소," "감쇠(attenuation)," 및 "제거"는 크기, 양, 수, 또는 세기에 있어서 점진적으로 더욱 작아지는 행위에 관한 것이다. 특히, 적합한 대조군과 비교하여 발현의 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 감소. 감소가 또한 약 2배 내지 100배의 감소일 수 있다는 것이 또한 주지되어야 한다. 또한, 상기 전염증성 시토카인(들)의 수준 또는 발현의 감소가 상기 시토카인의 전사, 번역 또는 안정성 중 어느 하나일 수 있는 것으로 인식될 것이다. 상술된 것과 관련하여, 백분율 수치, 예를 들어, 10%, 50%, 120%, 500%, 등이, 제공되는 경우에, "배수 변화" 수치, 즉, 각각 0.1, 0.5, 1.2, 5, 등과 교체 가능할 수 있는 것으로 이해될 것이다.

일부 구현예에서, 헤마토포이에틴-1로서도 알려진, 본원에서 사용되는 인터루킨-1 알파(IL-1α)는 인간에서 IL1A 유전자에 의해 엔코딩되는 인터루킨 1 패밀리의 단백질이다. 일반적으로, 인터루킨 1은 염증 형성, 뿐만 아니라, 열 및 패혈증의 촉진의 원인이 된다. IL-1α 억제제는 그러한 과정들을 방해하고 질병을 치료하기 위해 개발된 것이다.

IL-1α는 주로 활성화된 대식세포, 뿐만 아니라, 호중구, 상피 세포, 및 내피 세포에 의해 형성된다. 자극 시에 매우 다양한 다른 세포들은 IL-1α의 전구체 형태를 형성시킬 수 있다. 이러한 것들 중에는 섬유아세포, 대식세포, 과립구, 호산구, 비만 세포 및 호염기성 세포, 내피 세포, 혈소판, 단핵구 및 골수성 세포주, 혈액 T-림프구 및 B-림프구, 성상 세포, 신장 혈관사이 세포, 랑게르한스 세포, 피부 수지상 세포, 자연 살생 세포, 대형 과립 림프구, 미세아교세포, 호중구, 림프절 세포, 모계 태반 세포 및 여러 다른 세포 타입들이 있다. IL-1α는 대사 활성, 생리학적 활성, 조혈 활성을 지니고, 면역 반응의 조절에서 중추적인 역할들 중 하나의 역할을 한다. 이는 인터루킨-1 수용체에 결합하고, 이에 의해, 종양 괴사 인자-알파를 활성화시키는 경로를 개시한다.

또한, 본원에서 사용되는 인터루킨-6(IL-6)은 전통적인 전염증성 시토카인으로서 작용하는 인터루킨이다. 이는 급성 상 반응(acute phase response)의 중요한 매개체이다. 이는 다수의 스트레스 매개체에 대한 반응에서 대식세포, 호중구, 지방세포 및 근육 세포에 의해 분비될 수 있고, 이에 따라, 호중구의 추가 형성을 자극시키고, 수 개의 세포 스트레스-유발 메카니즘을 개시할 수 있다. IL-6은 여러 질병들, 예를 들어, 건선, 두 가지 형의 당뇨병 모두, 류마티스성 관절염, 아토피 피부염, 자극원 접촉 피부염 및 패혈증에서 염증 과정 및 자가-면역 과정을 자극시킨다.

칵헥신(cachexin), 또는 칵헥틴(cachectin)으로서도 알려진 종양 괴사 인자-알파(TNF-α)는 전신 염증과 관련된 시토카인이다. TNF-α는 급성 상 반응을 자극시키는 시토카인의 그룹의 일원이다. 이는 주로 활성화된 대식세포에 의해 형성되지만, 또한 호중구, 비만 세포, 호산구, 근세포, 내피 세포, 섬유아세포, 및 자연 살생 세포에 의해 분비될 수 있다. 이러한 시토카인의 주요 기능은 면역 세포를 조절하는 것이지만, 이러한 기능만을 갖는 것은 아니다. 상이한 스트레스-관련 자극에 의한 활성화 후에, 이는 여러 타입의 세포들에서 수 개의 상이한 메카니즘을 이용하여, 열, 염증, 및 아폽토시스성 세포 사멸을 유도할 수 있다. TNF-α 농도의 증가는 매우 다양한 염증성 질병들에 연관되어 있다. TNF-α 농도의 국소 증가(local increase)가 통상적인 염증의 징후(sign), 즉 열, 부기, 발적, 통증 및 기능 상실을 유발시키는 것으로 나타났다. IL-1 수퍼 패밀리(super family), IL-6 및 TNF-α와 같은 시토카인의 상호간섭(cross-talk) 및 상호 활성화에 대한 여러 보고서가 존재한다.

본래 설치류 T-세포 하이브리도마로부터의 전사물로서 동정되는 본원에서 사용되는 인터루킨 17A(IL-17 또는 IL-17A)는 IL-17 패밀리로 불리워지는 시토카인의 그룹의 최초 일원이다. 설치류에서 CTLA8로서 알려진, IL-17은 T-림프친화 라디노바이러스 헤르페스바이러스 사이미리(rhadinovirus Herpesvirus saimiri)의 오픈 리딩 프레임에 의해 엔코딩된 바이러스 IL-17에 대한 높은 상동성을 나타낸다. 인터루킨 17은 인터페론 감마와 유사한, 염증 부위에 단핵구 및 호중구를 모집하기 위해 다양한 조직에서 케모카인 생성을 증가시킴으로서, 지연-타입 반응에서 강력한 매개체로서 작용하는 시토카인이다. IL-17은 T-헬퍼 세포에 의해 형성되고, IL-23에 의해 유도되는데, 이는 지연-타입 반응에서 파괴적 조직 손상을 야기시킨다. 인터루킨 17은 세포외 병원균에 의한 면역계의 침입에 반응하고 병원균의 세포 매트릭스의 파괴를 유도하는 전염증성 시토카인으로서 기능한다. 인터루킨 17은 종양 괴사 인자 및 인터루킨-1과 상승적으로 작용한다. 이의 기능들을 유도하기 위하여, IL-17은 적어도 세 가지 변형체 IL17RA, IL17RB, 및 IL17RC가 존재하는 IL-17R로 불리워지는 타입 I 세포 표면 수용체에 결합한다.

어쩌면 다수의 면역 신호전달 분자의 유도로 인한, 시토카인의 IL-17 패밀리에 대한 여러 면역 조절 기능들이 보고되었다. IL-17의 가장 주목할 만한 역할은 전염증 반응을 유도하고 매개함에 있어서 이의 관여이다. IL-17은 통상적으로 알레르기 반응과 관련이 있다. IL-17은 다수의 세포 타입(섬유아세포, 내피 세포, 상피 세포, 케라틴세포, 및 대식세포)으로부터 다수의 다른 시토카인(예를 들어, IL-6, G-CSF, GM-CSF, IL-1β, TGF-β, TNF-α), 케모카인(IL-8, GRO-α, 및 MCP-1을 포함함), 및 프로스타글란딘(예를 들어, PGE2)의 생성을 유도한다. 시토카인의 방출은 여러 기능들, 예를 들어, IL-17 반응의 특징인, 기도 리모델링(airway remodeling)을 야기시킨다. 케모카인의 발현 증가는 호중구를 포함하지만 호산구를 포함하지 않는 다른 세포들을 공격한다. IL-17 기능은 또한 T 헬퍼 17(T_h17) 세포라 불리워지는 CD4+ T-세포의 서브세트에 필수적이다. 이러한 역할의 결과로서, IL-17 패밀리는 류마티스성 관절염, 천식, 낭창(lupus), 동종이식 거부반응, 항종양 면역성 및 최근에 건선 및 다발성 경화증을 포함하는 다수의 면역/자가면역 관련 질병들과 연관되어 있다. 특히, 이러한 패밀리 중에서, IL-17F는 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 잘 특징되었고, 천식에서 전염증성 역할을 갖는 것으로 나타났으며, 이의 발현 수준은 질병 중증도와 연관되어 있다. 이에 따라, IL-17F는 알레르기성 기도 염증에서 중요한 역할을 가질 수 있고, 천식에서 중요한 치료학적 영향을 가질 수 있다. 면역 조절 기능에서의 이의 관여로 인하여, IL-17 억제제는 류마티스성 관절염, 건선 및 염증성 장 질병과 같은 자가면역 질병에 대한 가능한 치료법으로서 조사되었다.

최근에, 염증성 장애들의 신규한 치료법들이 개발되었으며, 여기서, 이러한 근거들 중 적어도 하나는, 전염증성 시토카인의 수준을 감소시키기는 것이었다. 예를 들어, TNF-α가 염증 반응을 증진시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 건선, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 및 강직성 척수염(ankylosing spondylitis)과 같은 염증과 관련된 질병들을 치료하기 위하여 이러한 시토카인을 억제시키는 모노클로날 항체가 개발되었다. 다른 TNF-α 억제제, 순환 수용체 융합 단백질은 건선, 류마티스성 관절염 및 강직성 척수염의 치료를 위해 사용되었다.

IL-1 및 TNF의 생물학적 활성을 감소시키는 것은 중화 항체, 가용성 수용체, 수용체 길항제, 및 비활성 전구체를 활성의 성숙한 분자로 전환시키는 프로테아제의 억제제를 포함하는, 상이하지만 매우 특이적인 여러 전략들에 의해 달성된다. IL-1 또는 TNF를 차단하는 것은 류마티스성 관절염, 염증성 장 질병, 또는 이식편-대-숙주 질병을 갖는 환자들의 매우 성공적인 치료로 입증되었다. 마찬가지로, IL-17의 억제제를 사용하는 것은 또한 염증과 관련된 다른 장애들의 치료를 위한 전략이었다. 동물 모델로부터의 드러난 증거를 기초로 하여, IL-17은 회복 후-뇌졸중을 개선시키고 피부암의 형성을 감소시키기 위한 항염증성 치료법에 대한 타겟으로서 제시되었다. IL-17은 또한, 다발성 경화증에 연관되어 있다. IL-17A, IL-17F 및 IL-17A/F-수용체 억제제, 브로달루맙(brodalumab), 익세키주맙(ixekizumab) 및 세쿠키누맙(secukinumab)은 최근에 건선의 치료를 위한 것으로 승인받았다. 이에 따라, 본 발명의 기술된 금속-DFO E 착물, 조성물, 키트 및 방법은 전염증성 시토카인의 상승된 수준과 관련된 임의의 장애, 상세하게는, 본원의 상기에서 언급된 장애를 치료하고 예방하기 위한 신규한 툴(tool)을 제공한다.

또한, 실시예 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 방법은 항염증성 시토카인, 상세하게는, IL-13, IL-10 및 IL-4 중 적어도 하나의 수준의 증가를 야기시킬 수 있다. 일부 구현예에 따르면, 항염증성 시토카인, 예를 들어, IL-13, IL-10 및 IL-4 중 임의의 하나, 상세하게는, IL-13의 수준을 "증가시키거나" "향상시킨다"는 표현이 명시되어 있는데, 이러한 증가 또는 향상이 이러한 시토카인 발현의 약 10% 내지 100%의 증가 또는 상승일 수 있다는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "증가," "증강" 및 "향상"은 크기, 양, 수 또는 세기에 있어서 점진적으로 더욱 커지는 행위에 관한 것이다. 특히, 적합한 대조군과 비교하여 발현의 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 증가. 증가 또는 상승이 또한 약 2배 내지 100배의 증가일 수 있다는 것이 또한 주지되어야 한다. 또한, 상기 IL-13 시토카인의 수준 또는 발현의 증가가 상기 시토카인의 전사, 번역 또는 안정성 중 어느 하나일 수 있다는 것이 인식될 것이다. 상술한 것과 관련하여, 백분율 수치, 예를 들어, 10%, 50%, 120%, 500%, 등이, 제공되는 경우에, "배수 변화" 수치, 즉 각각 0.1, 0.5, 1.2, 5, 등과 교체 가능하다는 것으로 이해될 것이다.

본원에서 사용되는 인터루킨-13(IL-13)은 항염증성 시토카인에 대한 일례이다. IL-13은 다수의 세포 타입들에 의해 분비되지만, 특히, T-헬퍼 타입 2(Th2) 세포에 의해 분비된다. 여러 공개문에서는 이러한 것이 알레르기성 "염증" 및 질병의 매개체로서 기재되어 있으며, 다른 한편으로, 또한, 강력한 항염증성 역할을 하는 매개체로서 기술되어 있다. 추가적으로, IL-13은 기생충(유충류)에 대해 적대적인 환경을 생성시키고 궁극적으로, 소화관 벽으로부터의 기생충 유기체의 탈착 및 이의 제거를 초래하는 소화관에서 여러 변형을 유도하는 것으로 나타난다.

인터루킨-10(IL-10)은 인간 면역 반응 내에서 발견된 주요 항염증성 시토카인이다. 이는 IL-2 및 IFN-γ 둘 모두를 포함하는 Th1 시토카인의 강력한 억제제이다. 이러한 활성은 시토카인 합성 억제 인자로서 이의 초기 명칭의 이유가 된다. Th2 림프구 시토카인으로서 이의 활성 이외에, IL-10은 또한, 단핵구/대식세포 전염증성 시토카인 합성의 강력한 탈활성화제이다. 이의 고-친화력 110-kd 세포 수용체를 참여시킨 후에, IL-10은 단핵구/대식세포-유도 TNF-알파, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, 과립구 콜로니-자극 인자, MIP-1a, 및 MIP-2a를 억제한다.

실시예 5 및 실시예 6(상세하게는, 도 2 내지 도 7)에서 본 발명에 의해 제시된 결과들은 염증-관련 피부염의 뮤린 모델에서 염증의 징후를 감소시키는데 아연-노카르다민 착물의 치료 가능성을 명확하게 나타낸다. 이에 따라, 본 발명의 약제 조성물은 염증과 관련된 장애를 치료하기에 특이적으로 적합할 수 있다.

특정 항염증성 치료의 불충분한 이용 가능성 및 여러 그룹들의 장애의 발병에서 전염증성 시토카인의 역할의 인식을 기초로 하여, 신규한 항염증성 치료의 개발이 기대된다. 이에 따라, 치료법에서 본 발명의 이용에 대한 현 요구가 존재한다.

이에 따라, 본 발명의 다른 양태는 병리학적 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 감소, 제거, 보호, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에서 병리학적 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나, 감소시키거나, 제거하거나, 보호하거나, 이의 발병을 지연시키는 방법에 관한 것이다. 일부 특정 구현예에서, 본 방법은 치료되는 대상체에 치료학적 유효량의 적어도 하나의 금속을 갖는 노카르다민의 적어도 하나의 착물 또는 다른 금속-노카르다민 착물(들)과의 이의 임의의 조합물, 또는 이를 포함하는 임의의 약제 조성물, 담체, 매트릭스 또는 비히클을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 특정 구현예에서, 이러한 장애 및/또는 질병은 불안정한 철 또는 구리가 킬레이트화될 때, 그리고 더욱 상세하게는, 이러한 장애과 관련된 전염증성 시토카인이 감소될 때(하향 조절될 때) 및/또는 이러한 장애와 관련된 항염증성 시토카인이 상승될 때(상향 조절될 때) 임상적 유익한 효과를 갖는 것으로서 특징될 수 있다. 보다 특정 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 상기 대상체에 치료학적 유효량의 적어도 하나의 금속을 갖는 노카르다민의 적어도 하나의 착물, 이를 포함하는 담체, 매트릭스 또는 비히클을 투여함으로서 상승된 전염증성 시토카인과 관련된 장애를 치료하고, 예방하고, 감소시키고, 약화시키고, 억제하고, 제거하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 사용된 착물의 금속은 란타나이드(들), 악티나이드(들), 전이후 금속(들) 또는 전이 금속(들)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

다른 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 사용되는 착물의 금속은 아연, 갈륨, 알루미늄, 은, 금, 코발트, 몰리브덴, 바나듐, 또는 이들의 임의의 이온 형태들로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

다른 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 사용되는 착물의 금속 이온은 Zn²⁺, Ga³⁺, Al³⁺, Ag⁺ 및 Au³⁺, Co³⁺, 바나듐 및 몰리브덴으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

다른 특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 사용되는 착물의 금속 이온은 Zn²⁺일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원의 상기에서 기술된 바와 같은 Zn²⁺를 갖는 노카르다민의 적어도 하나의 착물을 사용할 수 있다.

대안적인 특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 사용되는 착물의 금속 이온은 Ga³⁺일 수 있다.

일부 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Ga³⁺를 갖는 노카르다민의 적어도 하나의 착물을 사용할 수 있다.

본원에서 이전에 기술된 바와 같이, 특정 구현예에 따르면, 본 발명은 질병 또는 병리학적 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나, 감소시키거나, 제거하거나, 보호하거나, 이의 발병을 지연시키는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 장애는 전염증성 시토카인(들)의 상승된 수준 및 항염증성 시토카인의 감소된 수준 중 적어도 하나와 관련되어 있다. 상세하게는, 전염증성 시토카인은 IL-1α, TNF-α, IL-6 및 IL-17 중 적어도 하나일 수 있다. 일부 다른 구현예에서, 항염증성 시토카인은 IL-13, IL-10 및 IL-4 중 적어도 하나일 수 있다.

상기에 주지된 바와 같이, 일부 구현예에서, 본 발명은 전염증성 시토카인(들)의 상승된 수준 및 항염증성 시토카인(들)의 감소된 수준(들) 중 적어도 하나와 관련된, 질병 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나, 감소시키거나, 제거하거나, 보호하거나, 이의 발병을 지연시키는 방법에 관한 것이다. 보다 특정 구현예에서, 장애는 염증성, 감염성, 증식성, 신경-퇴행성, 허혈성, 대사성, 척수 손상, 외상, 자가면역 장애 및 급성 또는 만성 상처 또는 손상 중 적어도 하나일 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명은 염증성 장애의 치료를 필요로 하나는 대상체에서 염증성 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 치료학적 유효량의 적어도 하나의 금속을 갖는 노카르다민의 적어도 하나의 착물, 이를 포함하는 담체, 매트릭스 또는 비히클을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 여기서, 염증성 장애는 염증성 피부 장애, 염증성 장 질병(IBD), 상세하게는, 궤양성 대장염 및 크론병, 관절염 및 염증성 호흡기 장애, 상세하게는, 천식으로부터 선택된 임의의 장애/질병, 질환에 관한 것이다.

일반 용어 "염증성 장애"는 염증이 유해한 자극, 예를 들어, 병원균, 손상된 세포, 또는 자극원에 대한 주요 반응인 장애들에 관한 것이다. 염증은 면역 세포, 혈관, 및 분자 매개체, 뿐만 아니라, 장기간의 산화성 스트레스의 최종 결과를 포함하는 보호 반응이다.

"염증성 장애"는 매우 다양한 인간 질병의 기저를 이루는 큰 그룹의 장애이다. 또한, 면역계는 물질 자체에 대한 유기체의 비정상적인 면역 반응, 또는 알려져지 않은 이유로 염증성 과정의 개시, 즉, 자가면역 및 자가-염증성 장애, 각각에 기인한 염증성 장애들에 관여될 수 있다. 염증 과정에서 병인 기원(etiological origin)을 갖는 비-면역 질병들은 암, 아테롬성 동맥 경화증, 및 허혈성 심장 질병을 포함한다.

염증의 목적은 세포 손상의 초기 원인을 제거하고 괴사성 세포 및 조직을 처리하고, 조직 복구를 개시하기 위한 것이다. 급성 염증의 전통적인 생리학적 징후들에는 통증, 열, 발적, 부기, 및 기능 상실이 있다. 일련의 생화학적 사건들은 염증 반응을 전파시키고 성숙시켜, 손상된 조직 내의 국소 혈관계, 면역계, 및 다양한 세포와 관련되어 있다. "만성 염증"으로서 알려진, 장기간의 염증은 염증 부위에 존재하는 세포의 타입의 점진적인 이동을 야기시키고, 염증 과정으로부터 조직의 동시 파괴 및 치유에 의해 특징된다. 염증은 또한, IL-1α, IL-6, IL-8, IFN-γ, TNF-α, IL-17 및 IL-18을 포함하는 전염증성 시토카인으로서 지정된 특정 시토카인의 높은 전신 수준을 유도한다. 염증 반응은 조직에 대한 불필요한 "방관자(bystander)" 손상을 예방하기 위해 더 이상 필요치 않을 때 능동적으로 종결되어야 한다. 그렇게 하지 않으면 만성 염증 및 세포 파괴가 야기된다. 염증의 해결은 상이한 조직에서 상이한 메카니즘에 의해 일어난다. 급성 염증은 일반적으로, 다소 애매한 메카니즘에 의해 해결된다. 드러난 증거는, 능동적인 조정된 해결 프로그램이 염증 반응이 시작된 후 첫 수 시간에 개시된다는 것을 제시한다. 조직에 들어간 후에, 아라키돈산-유도 프로스타글란딘 및 류코트리엔의 과립구는 종결 서열을 개시하는 리폭신으로의 스위치를 촉진시킨다. 이에 따라, 호중구 모집이 중지되며, 아폽토시스에 의한 프로그래밍된 사멸(프로그래밍된 세포 사멸)이 관련된다. 이러한 사건들은 아폽토시스를 개시함으로써 호중구 침입의 기간을 임계적으로 단축된, 레솔빈 및 프로텍틴의, 오메가-3 다중불포화 지방산으로부터의 생합성과 동시에 일어난다. 결과적으로, 아폽토시스성 호중구는 대식세포에 의해 식균 작용을 일으켜서, 호중구 제거 및 형질전환생장인자-β1과 같은 항염증성 및 복구 시토카인의 배출을 야기시킨다. 항염증성 프로그램은 림프관을 통한 대식 세포의 이탈로 종결된다.

본원에서 사용되는 용어 "염증과 관련된 병리학적 질환"은 관절염(강직성 척수염, 전신 홍반성 낭창, 골관절염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염), 천식, 아테롬성 동맥 경화증, 염증성 장 질병(크론병, 궤양성 대장염), 피부염(건선을 포함함) 중 적어도 하나에 관한 것이지만, 이로 제한되지 않는다.

실시예(상세하게는, 도 2 내지 도 6)에 나타낸 바와 같이, ICD 모델을 이용한 본 발명의 아연-노카르다민 착물의 적용은 염증의 현저한 감소를 나타내었다. 또한, 본 발명의 아연-노카르다민 착물의 이러한 항염증성 효과는 전염증성 시토카인 IL-1α, TNF-α, IL-6 및 IL-17의 유의미한 감소에 의해 달성되었다(도 6). 이에 따라, 염증의 제거와 함께 전염증성 시토카인의 수준을 감소시키는 본 발명의 아연-노카르다민 착물의 능력은 이의 항염증성 성질에 대한 실질적인 증거를 제공한다. 이러한 결과와 일치하여, 도 7에 나타낸 바와 같이, 항염증성 시토카인 IL-13의 증가는 본 발명의 아연-노카르다민 착물로의 치료 후에 관찰되었다. 함께 고려하여, 본 발명의 금속-노카르다민 착물이 염증이 기본적인 메카니즘인 장애에 대한 적합한 치료로서 사용될 수 있다고 결론지을 수 있다.

상기에 명시된 바와 같이, 염증의 뮤린 모델(ICD)을 이용하여, 하기 실시예(상세하게는, 도 2 내지 도 6)는, 급성 및 만성 염증성 피부 장애를 치료하기 위한, 본 발명의 착물, 뿐만 아니라, 이의 조성물, 방법 및 키트의 적용 가능성을 명확하게 나타낸다. 이에 따라, 일부 구현예에서, 본 발명에서 상세히 기술된 바와 같은 치료 방법은 만성 또는 급성 염증성 피부 장애와 같은 염증성 장애를 치료하기 위해 적합할 수 있다.

만성 또는 급성 염증성 피부 병리학적 질환은 피부염, 염증성 피부 손상, 피부 침착의 염증-관련 장애(disturbance), 예를 들어, 백반 및 습진을 포함한다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 특정 구현예는 피부염을 치료하기 위한, 본 발명의 착물, 뿐만 아니라, 이의 조성물, 방법 및 키트의 용도에 관한 것이다. 용어 "피부염"은 일반적으로, 피부의 염증을 지칭한다. 상이한 부류들은 대개 특정 알레르겐(allergen)에 대한 알레르기 반응을 공통으로 갖는다. 이러한 용어는 습진을 지칭하기 위해 사용될 수 있는데, 이는 또한, 피부염 습진 또는 습진성 피부염으로서 알려져 있다. 습진의 진단은 종종 아토피성 피부염(유아기 습진)을 시사하지만, 적절한 문맥이 없는 경우에, "발진," 즉, 일시적 피부 염증 이상을 의미하는 것은 아니다. 일부 언어들에서, "피부염" 및 습진은 동의어이며, 다른 언어들 "피부염"은 급성 질환을 시사하며, "습진"은 만성 질환을 시사한다. 두 가지 질환들은 종종 함께 분류된다. 일부 특정 구현예에서, 본 발명의 방법, 착물, 및 조성물은 임의의 타입의 피부염, 상세하게는, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 지루성(seborrhoeic) 피부염 또는 지루성(seborrheic) 피부염 및 건성 습진(xerotic eczema)에 대해 적용 가능할 수 있다. 더욱 상세하게는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 아토피성 피부염은 유전적 성분을 갖는 것으로 사료되는 알레르기 질병이고, 종종 일원들이 또한 천식을 갖는 패밀리에 속한다. 가려운 발진(itchy rash)은 두부 및 두피, 목, 팔꿈치 안쪽, 무릎 뒤, 및 엉덩이 상에서 특히 두드러진다. 이는 선진국에서 매우 일반적이고, 증가하고 있다. 자극원 접촉 피부염은 때때로 아토피성 피부염으로서 오진된다. 또한, 본원에서 사용되는 접촉 피부염은 두 가지 타입, 즉 알레르기성(포이존 아이비(poison ivy), 니켈, 또는 페루 발삼(Balsam of Peru)과 같은, 알레르겐에 대한 지연 반응으로부터 형성됨) 및 자극원(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트와 같은, 세제에 대한 직접적인 반응으로부터 형성됨)이 있다. 본원에서 사용되는 건성 습진(건조 습진(asteatotic e.), 균열 습진(e. craquele 또는 craquelatum), 겨울가려움증(winter itch), 동기소양증(pruritus hiemalis)으로도 알려짐)은 너무 심각해서 습진으로 변하는 건조 피부이다. 이는 건조한 겨울 날씨에 악화되며, 사지 및 몸통이 가장 자주 영향을 받는다. 가렵고 연한 피부는 마른 갈라진 강바닥과 닮았다. 마지막으로, 본 발명의 방법은 본원에서 사용되는 바와 같이, 때때로, 비듬과 밀접하게 관련이 있는 습진 형태로서 분류되는 질환인 지루성 피부염 또는 지루성(Seborrheic) 피부염(유아에서 "유아지방관(cradle cap)")을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이는 두피, 눈썹, 및 안면, 및 때때로 몸통의 건조하거나 기름진 벗겨짐(dry or greasy peeling)을 야기시킨다. 이러한 질환은 심한 경우에 유아지방관을 제외하고 무해하다. 신생아에서, 이는 유아지방관이라 불리워지는 두껍고 황변화되고 딱딱한 껍질의 두피 발진을 야기시키는데, 이는 바이오틴의 결여와 관련된 것으로 보이고, 종종 치료 가능하다. 본 발명의 방법이 본원에 기술된 임의의 형태의 피부염에 대해 적용할 수 있다는 것이 인식될 것이다.

이의 항염증성 질을 기초로 하여, 본 발명의 착물, 및 조성물이 다른 염증성 피부 장애, 상세하게는, 건선의 치료를 위해 적용 가능할 수 있는 것이 인식될 것이다.

건선은 또한, 전염증성 시토카인 및 항염증성 시토카인에 의해 매개된 염증성 장애이다. 건선의 정확한 원인 및 발병과정은 알려져 있지 않지만, 전염증성, 타입 1(Th1) 시토카인의 과발현이 건선에서 나타났고, 병리생리학적으로 중요하다고 여겨진다. 중요하게, 다른 염증성 피부병과 비교하여 피부 IL-10 mRNA 발현의 상대적인 결핍이 입증되었다. 또한, 종래 공개문들에서는, 확립된 항건선 치료 동안 환자가 치료 전 환자 보다 말초 혈액 단핵 세포의 보다 높은 IL-10 mRNA 발현을 나타낸다는 것을 입증하고 있다. 이러한 것은 IL-10이 항건선 능력을 가질 수 있다는 것을 시사한 것이다. 실제로, IL-10의 피하 투여는 환자에서의 면역억제 효과(하락된 단핵구 HLA-DR 발현, TNF-알파 및 IL-12 분비 능력, IL-12 혈장 수준, 및 항원을 회수하는 반응성)를 나타내었을 뿐만 아니라, 타입 2(Th2) 시토카인 패턴 쪽으로의 이동(T 세포를 형성시키는 IL-4, IL-5, 및 IL-10의 비율을 증가시킴, IgE 혈청 수준의 선택적 증가)이 관찰되었다. 더욱 상세하게는, 건선은 스케일링(scaling)과 함께, 반점형의 부풀어 오른 붉은 구역의 피부 염증을 특징으로 하는 일반적인 피부 질환이다. 건선은 종종 팔꿈치 및 무릎의 첨단(tip), 두피, 배꼽, 및 생식기 또는 항문 주변의 구역에 영향을 미친다. 이는 면역계가 피부 세포의 성장 사이클을 가속화시키는 오류 신호를 보낼 때 일어난다. 건선 플라크(psoriatic plaque)로 불리워지는, 일반적으로 건선에 의해 야기된 비늘 조각(scaly patch)은 염증 구역 및 과도한 피부 생성이다. 피부는 은백색 외관을 제공하는 이러한 부위에서 빠르게 축적한다. 플라크는 팔꿈치 및 무릎의 피부 상에서 자주 일어나지만, 두피, 손바닥 및 발바닥, 및 생식기를 포함하는 임의의 구역에 영향을 미칠 수 있다. 습진과는 상반되게, 건선은 관절의 바깥쪽 상에서 더 많이 발견된다. 이러한 장애는 중증도에 있어서 경미한 국소화된 조각(minor localized patch)에서 완전한 신체 범위로 달라지는 만성 재발 질환이다. 손톱과 발톱이 종종 영향을 받고(건성성 손발톱 이상증(psoriatic nail dystrophy)), 고립된 증상으로서 보여질 수 있다. 건선은 또한 관절의 염증을 야기시킬 수 있는데, 이는 건선성 관절염으로서 알려져 있다. 건선을 지닌 사람들 중 10% 내지 15%는 건선성 관절염으로 발달하는데, 이는 만성 재발 특성을 갖는 것이다. 건선의 증상은 다양한 형태로 나타낼 수 있다. 변형들은 플라크, 농포, 물방울 및 굽힘쪽 건선(flexural psoriasis)을 포함한다. 건선은 비농포성 타입 및 농포성 타입으로 분류될 수 있다.

비농포성 건선은 심상성 건선 및 건선성 홍피증을 포함한다. 심상성 건선(또한 만성 정적 건선 또는 플라크-유사 건선으로서 알려짐)은 건선의 가장 일반적인 형태이다. 이는 건선을 지닌 사람들 중 80% 내지 90%에 영향을 미친다. 플라크 건선은 통상적으로 은백색 비늘 피부로 덮혀진 염증 피부의 부어오른 구역으로서 나타난다. 이러한 구역은 플라크라 불리워진다.

건선성 홍피증(홍피성 건선)은 대부분의 신체 표면에 걸쳐 광범위한 염증 및 피부의 박리를 수반한다. 이는 심한 가려움증, 부기 및 통증이 동반될 수 있다. 이는 종종 특히 전신 치료의 갑작스런 중단 이후에, 불안정한 플라크 건선의 악화의 결과이다. 이러한 형태의 건선은 치명적일 수 있는데, 왜냐하면, 극단적인 염증 및 박리가 온도를 조절하는 신체의 능력 및 피부가 장벽 기능을 수행하는 것을 방해하기 때문이다.

또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 농포성 건선을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 농포성 건선은 비-감염성 고름(농포)이 채워진 돌출된 융기(raised bump)로서 나타난다. 농포 아래 및 주변의 피부는 붉고 연하다. 농포성 건선은 통상적으로, 손 및 발에 국소화될 수 있거나(손발바닥 농포증(palmoplantar pustulosis)), 신체의 임의의 부분 상에 무작위적으로 일어나는 광범위한 비늘로 전신화될 수 있다. 농포성 건선 서브타입은 전신 농포성 건선(본 줌부시(von Zumbusch)의 농포성 건선), 손발바닥 농포증(지속적 손발바닥농포증, 바버(Barber) 타입의 농포성 건선, 사지의 농포성 건선), 고리형 농포성 건선, 지속성 말단피부염 및 포진성 농가진(Impetigo herpetiformis)을 포함한다.

본 발명의 방법이 또한, 임의의 추가적인 타입의 건선, 예를 들어, 약물-유발 건선, 부위바뀜 건선, 또는 굽힘쪽 건선을 치료하기 위해 적용될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 후자는 피부 주름에서의 피부, 특히 생식기(허벅지와 서혜부 사이), 겨드랑이 주변, 과체중 복부(파누스(pannus)) 아래, 및 유방(유선하 주름) 아래의 피부의 매끄러운 염증발생 부분으로서 나타난다. 이는 마찰과 땀에 의해 악화되고, 진균 감염에 취약하다.

또한, 본 발명의 방법은 물방울 건선(guttate psoriasis)을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 타입의 건선은 여러 작고, 비늘 모양이고, 붉은 색 또는 핑크색의 눈물-형상의 병소에 의해 특징된다. 이러한 다수의 건선 스폿들은 신체의 넓은 구역, 주로, 몸통, 또한, 팔다리, 및 두피에 걸쳐 나타난다. 물방울 건선은 종종 스트렙토코커스 감염증, 통상적으로, 스트렙토코커스 인두염에 선행된다.

본 발명의 방법에 의해 또한 치료될 수 있는 손톱 건선은 손톱 및 발톱의 모습의 다양한 변형을 형성시킨다. 이러한 변형은 손톱 플레이트 아래의 변색, 손톱의 딱지(pitting), 손톱을 가로지르는 라인, 손톱 아래 피부의 농화(thickening), 및 손톱의 이완(손발톱박리증(onycholysis)) 및 붕괴(crumbling)를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 건선성 관절염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 건선성 관절염은 관절 및 결합 조직 염증을 수반한다. 건선성 관절염은 임의의 관절에 영향을 미칠 수 있지만, 손가락 및 발가락의 관절에서 가장 일반적이다. 이는 지염(dactylitis)으로서 알려진 손가락 및 발가락의 소세지-형상의 부기를 야기시킬 수 있다. 건선성 관절염은 또한, 엉덩이, 무릎 및 척추(척추염(spondylitis))에 영향을 미칠 수 있다. 건선을 갖는 사람들 중 약 10% 내지 15%는 또한 건선성 관절염을 갖는다.

일부 구현예에서, 건선으로 고통당하는 대상체의 치료는 대상체의 생리학적 상태를 개선시킬 수 있고, 예를 들어, 질병으로 인해 거칠어진 피부를 매끄럽게 할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 이러한 정신적 개선은 본 발명의 금속-착물의 국소 적용에 의해 달성될 수 있으며, 이는 피부를 자극시키지 않고 염증을 증진시키지 않는다.

본 발명의 착물, 뿐만 아니라, 이의 조성물, 및 방법이 건선, 뿐만 아니라, 건선성 관절염을 포함하는 건선의 추가-피부과학적 특징을 치료하기 위해 적용 가능할 수 있다는 것이 인식될 것이다.

여드름은 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 피부 염증성 장애에 대한 다른 비-제한적인 예이다. 여드름은 피부의 발진성 질병을 위해 사용되는 일반적인 용어이다. 이는 때때로, 심상성 여드름(acne vulgaris)에 대한 동의어로서 사용된다. 그러나, 여러 상이한 타입의 여드름이 존재한다. 이러한 것들은 심상성 여드름, 응괴성 여드름, 속립성 괴사성 여드름, 열대성 여드름, 영아기 여드름/신생아 여드름, 찰상성 여드름, 전격성 여드름, 약물-유발 여드름/약물성 여드름(스테로이드 여드름), 할로겐 여드름(요오드진(iododerma), 브롬진(bromoderma), 염소여드름), 유성 여드름, 타르 여드름, 화장품 여드름, 직업성 여드름, 하계 여드름, 목덜미 케로이드성 여드름, 기계적 여드름, 안면 부종을 갖는 여드름, 포마드 여드름, 괴사성 여드름, 블랙 헤드(blackhead), 및 안면파종상 범발성 낭창(Lupus miliaris disseminatus faciei)을 포함한다.

본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 염증-관련 피부 장애는 또한, 곤충 물림(insect bite) 및 쏘임(sting)을 포함할 수 있다. 쏘임 동안, 곤충은 포름산 및/또는 독소를 주입한다. 이러한 것들은 손상된 구역에서 즉각적인 피부 반응을 야기시켜, 종종 발적 및 부기를 야기시킬 수 있다. 히메노프테라 목(Hymenoptera order)으로부터의 쏘임은 대개 고통스럽고, 위험한 환자에서 과민증(anaphylaxis)으로 불리워지는 치명적인 전신 알레르기 반응을 자극시킬 수 있다. 전신 알레르기성 쏘임 반응(systemic allergic sting reaction)은 종종 피부, 혈관 또는 호흡기 증상 및 징후를 단독으로 또는 다른 덜 일반적인 타겟 조직의 가능한 관련성과 임의의 조합하여 초래한다. 심장 과민증은 또한, 서맥, 부정맥, 협심증 또는 심근 경색을 야기시킬 수 있다. 모기, 벼룩, 및 진드기로부터의 물림(bite)은 통증 보다 가려움을 야기시킬 가능성이 더 크다. 곤충 물림 및 쏘임에 대한 피부 반응은 최대 수 일 동안 지속된다. 그러나, 일부 경우에, 국소 반응은 최대 2년 동안 지속할 수 있다. 쏘임에 대한 반응은 3가지 타입을 갖는다. 일반 반응은 물림 주변에 발적, 가려움 및 통증을 갖는 구역을 포함한다. 큰 국소 반응은 부기의 구역이 5 cm(직경) 보다 클 때 일어난다. 전신 반응은 물린 구역 이외의 구역에 증상이 나타날 때 일어난 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 백반(vitiligo)을 치료하기 위해 적용 가능할 수 있다. 본원에서 사용되는 백반은 피부 조각의 탈색화를 야기시키는 만성 장애이다. 이는 멜라닌 세포가 죽거나 기능할 수 없을 때 일어난다. 백반의 원인은 알려져 있지 않지만, 연구에서는 자가 면역, 유전적, 산화적 스트레스, 신경 또는 바이러스 원인으로부터 발생할 수 있다고 제안한다. 전세계의 발병률은 1% 미만으로서, 가장 통상적인 형태는 비-분절성 백반이다. 헤어의 백화 또는 회색화, 입안의 피부색 손실 및 눈 색깔의 손실을 포함하는, 증상은 대개 10세 내지 30세 사이에서 시작한다. 백반의 가장 주목할 만한 증상은 팔다리 상에서 일어나는 피부의 조각의 탈색이다. 비-분열성 백반(NSV; non-segmental vitiligo)에서, 대개 탈색 조각의 위치에는 일부 대칭 형태가 존재한다. 새로운 패치는 또한 시간에 따라 나타나고, 신체의 대부분에 걸쳐 전신화되거나 특정 영역으로 국소화될 수 있다. 거의 착색되지 않은 피부가 존재하는 백반은 전신성 백반으로서 지칭된다. NSV는 10대에서 훨씬 더 널리 퍼지는 분열성 백반과는 달리, 임의의 연령에서 발생할 수 있다. 비-분열성 백반의 클래스는 전신 백반, 보편 백반(universal vitiligo), 안면 백반, 선단얼굴 백반(acrofacial vitiligo) 및 점막 백반을 포함한다. 분열성 백반(SV)은 외관, 병인학 및 관련된 병으로부터의 유병률에 있어서 상이하다. 이의 치료는 NSV의 치료와는 상이하다. 이는 척추로부터 배근과 관련된 피부의 구역에 영향을 미치는 경향이 있다. 이는 NSV에 비해 훨씬 더욱 빠르게 퍼지며, 치료 없이, 물론 훨씬 더욱 안정적/정적이고, 국소 치료에 반응하는 치료 가능한 질환인 자가-면역 질병과 관련이 없다.

본 발명의 금속-노카르다민 착물, 본 발명에 의해 기술된 조성물, 착물, 키트 및 방법이 임의의 형태의 염증성 피부 장애, 상세하게는, 본원에 기술된 임의의 형태의 피부염 또는 건선에 대해 적용 가능할 수 있다는 것이 인식될 것이다.

또한, 특정 구현예에서, 본 발명의 방법이 급성 또는 만성 상처를 치료하기 위해 적용 가능할 수 있다는 것이 인식될 것이다. 일부 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학적 또는 열적 화상에 의해, 및 기계적 강타/타격에 의해 야기된 급성 또는 만성 손상을 치료하기 위해 적용 가능할 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 상처 치유를 위한 방법을 제공한다.

본원에서 사용되는 용어 상처(wound)는 피부가 찢어지거나, 잘려지거나, 천공되는 경우(개방된 상처), 또는 무딘힘 외상이 타박상을 야기시키는 경우(폐쇄된 상처)에 비교적 빠르게 발생하는 타입의 손상이다. 병리학에서, 이는 상세하게는 피부의 진피를 손상시키는 날까로운 손상을 지칭한다. 상처는 관통 및 비-관통으로서 추가로 분류될 수 있다. 관통형 상처는 피부의 전체 두께를 통해 파괴되어 기저 조직 및 장기까지 도달하는 외상으로부터 형성된다. 비-관통형 상처는 대개 무딘 외상 또는 다른 표면과의 마찰의 결과이며, 이러한 부류의 상처는 피부를 통해 파괴되지 않는다. 여러 종류의 상처들은 열적 상처(thermal wound)를 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 뜨겁거나 차가운 극한 온도들은 열적 손상으로 야기될 수 있다(화상, 일광화상 및 동상(frostbite)과 같음). 열 화상은 가열된 물체, 예를 들어, 끓는 물, 스팀, 뜨거운 조리용 오일, 화염, 및 고온 물체와 접촉하는 것으로부터 형성된 타입의 화상이다. 데인 상처(Scald)는 어린이에 의해 고통 당하는 가장 일반적인 타입의 열적 화상이며, 성인의 경우에, 열적 화상은 화염에 의해 가장 일반적으로 야기된다. 화상은 일반적으로 1도 내지 4도의 중증도에 의해 분류되지만, 미국화상협회(American Burn Association; ABA)는 거의 오로지 화상의 깊이 및 크기를 기초로 하여, 가벼움, 중간 및 중대로서 열적 화상을 분류하였다. 화학적 상처: 이러한 것들은 피부 또는 폐 손상을 야기시키는 화학물질들과의 접촉 또는 흡입으로부터 형성된다. 화학적 화상은 살아있는 조직이 강산 또는 염기와 같은 부식성 물질에 노출될 때 일어난다. 화학적 화상은 표준 화상 분류를 따르고, 광범위한 조직 손상을 야기시킬 수 있다. 주요 타입의 자극원 및/또는 부식성 제품에는 산, 염기, 산화제/환원제, 용매, 및 알킬화제가 있다. 추가적으로, 화학적 화상은 일부 타입의 화학 무기, 예를 들어, 발포제, 예를 들어, 머스타드 가스 및 루이사이트, 또는 발진 작용제, 예를 들어, 포스겐 옥심에 의해 야기될 수 있다. 물림 및 쏘임: 물림은 인간, 개, 박쥐, 설치류, 뱀, 전갈, 거미 및 진드기로부터 일어날 수 있다. 전기적 상처: 이러한 것들은 대개 신체를 통한 고전압 전기 전류의 통과에 대해 이차로 표피상 화상-유사 또는 쏘임-유사 상처로 존재하고, 더욱 심각한 내부 손상을 포함할 수 있다.

상처의 치유 시간에 따라, 이는 급성 또는 만성으로서 분류될 수 있다. 급성 상처로서 분류된 것은 예측된 시간 양에서 별탈없이(합병증이 없음)치유한다. 만성 상처로서 분류된 것은 치유하는데 보다 긴 시간이 소요되고, 일부 합병증을 가질 수 있다. 비-치유 만성 상처에 기여하는 인자들은 당뇨병, 정맥 또는 동맥 질병, 감염증, 및 노인의 대사성 결핍이다.

당뇨병 환자 발의 비-치유 상처는 당뇨병의 가장 중요한 합병증들 중 하나로서 여겨지는데, 이는 환자의 삶의 질에 크게 영향을 미치는 세계의 주요 의학적, 사회적, 및 경제적 부담을 나타낸다. 부적절한 순환, 제대개 기능하지 않는 정맥 및 부동성(immobility)과 관련하여, 비-치유 상처는 노인에서 그리고 당뇨병을 지닌 사람들에서 가장 흔히 일어나며, 즉 국민이 나이가 듦에 따라 급격하게 증가하는 인구 및 만성 질병이 증가한다.

당뇨병이 다양한 방식으로 신체를 파괴할 수 있지만, 발 및 하지 상의 비-치유 궤양은 질병의 일반적인 외측 증상이다. 또한, 당뇨병은 종종 이의 발 및 다리의 신경 손상으로 고통을 주어서, 작은 상처 또는 자극들을 의식하지 못하면서 발달하게 할 수 있게 한다. 미소혈관의 이상 및 당뇨병의 다른 부작용들을 고려할 때, 이러한 상처들은 치유하는데 오랜 시간이 소요되고 적절한 치유를 위한 특별한 치료 방법을 필요로 한다.

압박 상처(pressure sore), 욕창(bedsore) 및 욕창 궤양(decubitus ulcer)으로서도 알려진 압박 궤양은 압력, 또는 전단력 및/또는 마찰과 결합된 압력의 결과로서 뼈 돌출부(bony prominence) 위에서 대개 일어나는 피부 및/또는 하부 조직에 대한 국소화된 손상이다. 가장 일반적인 부위는 천골, 미골, 발 뒤꿈치 또는 엉덩이를 감싸고 있는 피부이지만, 다른 부위, 예를 들어, 팔꿈치, 무릎, 발목 또는 두개골 후부가 영향을 받을 수 있다.

압박 궤양은 연질 조직으로의 완전히 또는 부분적으로 막혀진 혈류를 야기시키는 연질 조직에 가해지는 압력으로 인해 일어난다. 피부에 공급되는 혈관을 빨아들일 수 있기 때문에, 전단이 또한 한 원인이다. 압력 궤양은 누워있거나 휠체어로 규정된 것과 같이 움직이지 못하는 개체에서 가장 일반적으로 발달한다. 널리, 다른 인자들이 압력 및 전단에 대한 피부의 내성에 영향을 미칠 수 있으며, 이에 의해, 압박 궤양 발달의 위험을 증가시킨다. 이러한 인자들은 단백질-칼로리 영양실조, 미기후(microclimate)(발한 또는 요실금에 의한 피부 습윤화), 동맥경화와 같은, 피부로의 혈류를 감소시키는 질병, 또는 마비 또는 신경병증과 같은 피부 감각을 감소시키는 질병이다. 압박 궤양의 치유는 사람의 연령, 의학적 상태(예를 들어, 동맥경화증, 당뇨병 또는 감염증), 흡연 및 항염증 약물과 같은 약제에 의해 느려질 수 있다.

상기에 명시된 바와 같이, 일부 구현예에서, 본 발명은 상처 치유 방법을 추가로 제공한다. 상처 치유는 피부 또는 다른 신체 조직이 자체적으로 복구되거나 손상 후 복구되는 복잡한 과정이다. 정상 피부에서, 표피(표면층) 및 진피(보다 깊은 층)는 외부 환경에 대한 보호 배리어를 형성한다. 배리어가 파괴될 때, 조직된 케스케이드(orchestrated cascade)의 생화학적 사건은 손상을 복구시키기 위해 빠르게 움직이기 시작한다. 이러한 과정은 예측 가능한 시기로 나누어진다: 혈액 응고(지혈), 염증, 새로운 조직의 성장(증식), 및 조직의 리모델링(성숙).

본 발명의 조성물이 특히, 염증성 피부 장애를 치료하기 위해 사용될 때, 국소 적용되는 조성물로서 허용 가능할 수 있다는 것은 간과되지 않는다. 특정 구현예는 착물을 함유한 연고, 크림, 현탁액, 페이스트, 로션, 분말, 용액, 오일, 캡슐화된 젤, 리포솜, 본 발명의 착물을 함유한 임의의 나노-입자, 또는 이러한 착물들의 조합을 함유한 분무 가능한 에어로졸 또는 증기의 감염된 피부 구역의 국소 투여에 의한 피부 염증성 질환, 상세하게는, 건선 치료를 고려한다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 오일성 베이스, 증점제, 등이 필수적이거나 요망될 수 있다. 용어 "국소 적용되는" 또는 "국소적으로 투여되는"은 연고(ointment), 크림, 연화제, 밤(balm), 로션, 용액, 고약(salve), 연고(unguent), 또는 임의의 다른 약제학적 형태가 건선의 하나 이상의 증상들 또는 다른 피부 병소이거나 이었던, 이에 의해 영향을 받거나, 나타내거나, 나타낸 환자의 피부의 그러한 부분 중 일부 또는 전부에 적용된다는 것을 의미한다.

유사하게, 본 발명의 금속-노카르다민 착물, 또는 이의 임의의 약제 조성물, 뿐만 아니라, 본 발명의 방법은 다른 염증/면역-매개 장애, 예를 들어, 염증성 장 질병(IBD), 상세하게는, 궤양성 대장염 및 크론병을 예방하거나, 치료하거나, 개선시키거나, 억제하기 위해 적용될 수 있다.

염증성 장 질병(IBD)은 면역 반응들의 Th1-전염증성 서브타입과 Th2-항염증성 서브타입 간의 불균형의 결과로서 인식될 수 있는, 흔한 위장 장애이다. IBD는 결장 및 소장의 염증성 질환의 그룹이다. 주요 타입의 IBD는 크론병 및 궤양성 대장염(UC)이다. 다른 형태의 IBD는 훨씬 적은 경우를 설명한다. 이러한 것들에는 콜라겐성 결장염, 림프구성 장염, 허혈성 대장염, 전환 결장염, 및 불확정 대장염(indterminate colitis)이 있으며, 그러한 경우에, 궤양성 대장염과 크론병을 구별하는 확진 진단을 만드는 것이 불가능하다.

크론병과 UC 간의 주요 차이는 염증성 변화의 위치 및 특성이다. 크론병은 구강에서 항문까지(피부 병소), 위장관의 임의의 부분에 영향을 미칠 수 있으며, 대부분의 경우들은 말단 회장(terminal ileum)에서 시작한다. 상반되게, 궤양성 대장염은 결장 및 직장으로 제한된다. 미시적으로, 궤양성 대장염은 점막(소화관의 상피 라이닝(epithelial lining))으로 제한되는 반면, 크론병은 전체 장벽에 영향을 미친다. 마지막으로, 크론병 및 궤양성 대장염은 상이한 비율로 장외 증상(extra-intestinal manifestation)(예를 들어, 간 문제, 관절염, 피부 증상 및 안구 문제)를 나타낸다. 크론병 및 궤양성 대장염은 설사, 구토, 체중 손실, 열 및 복부 통증과 같은 동일한 증상들을 공유한다.

최근 가설은, IBD가 기생충 및 벌레와 같은 전통적인 타겟의 결여로 인하여, 다양한 소화관 조직을 공격하는 과활성 면역계에 의해 야기될 수 있다고 받아들이고 있다. IBD로 진단된 다수의 사람들은 회충, 십이지장충 및 인간 편충과 같은 기생충에 의한 감염증들의 수가 줄어듦에 따라 증가하였으며, 이러한 질환은 기생충 감염증이 흔한 국가에서 여전히 드물다.

IBD를 동반하는 여러 장외 증상, 예를 들어, 자가면역 현상이 존재하며, 여기서, 면역 착물들은 타겟 장기 손상에서 역할을 한다. IBD를 지닌 환자들은 결장 세포의 구성요소들 및 여러 상이한 박테리아 항원에 대한 항체를 갖는다. 이러한 항원들은 상피 손상의 결과로서 면역계에 접근한다. T 세포 자극에 대한 반응성 감소와 같은 T 세포-매개 면역력의 이상은 또한, 이러한 환자들에서 나타났다. 또한, 점막 IgG 세포의 농도 증가 및 T 세포 서브세트의 변화를 포함하는 점막 세포 매개 면역력의 변화가 확인되었는데, 이는 항원 자극을 시사하는 것이다. 감염성, 면역, 또는 독성 손상 후 타겟 항원의 노출은 점막 염증 반응을 야기시키는 시토카인에서 초래되는 점막 면역 세포의 활성화를 야기시킨다. IFN-γ와 같은 전염증성 시토카인의 분비는 점막 침투성의 증가에 기여하고, IBD의 동물 모델에서 나타났다.

크론병은 여러 다른 만성 염증성 질병들과 같이 다양한 전신 증상을 야기시킬 수 있다. 어린이들 중에는 발육 부진이 일반적이다. 여러 어린이들은 최초로 성장의 유지불능을 기초로 하여 크론병(소아 크론병)으로 진단된다. 전신 및 위장 관여 이외에, 크론병은 다수의 다른 장기 시스템에 영향을 미칠 수 있다. 포도막염으로서 알려진, 안구의 내부 부분의 염증은, 특히 광에 노출될 때 안구 통증을 야기시킬 수 있다(광선공포증(photophobia)). 염증은 또한, 안구의 백색 부분(공막)에 관련될 수 있으며, 이는 상공막염(episcleritis)으로 불리워지는 질환이다. 상공막염 및 포도막염 둘 모두는 치료하지 않는 경우에 실명에 이를 수 있다.

크론병은 혈청반응음성 척추관절병(seronegative spondyloarthropathy)으로서 알려진 류마티즘 질병의 한 타입과 관련이 있다. 이러한 질병 그룹은 하나 이상의 관절의 염증(관절염) 또는 근 삽입부(골부착부위염(enthesitis))의 염증에 의해 특징된다. 관절염은 무릎 또는 어깨와 같은 보다 큰 관절에 영향을 미칠 수 있거나, 배타적으로, 손 및 발의 작은 관절에 관여할 수 있다. 관절염은 또한, 척추에 관여할 수 있으며, 척추 전체가 관여되는 경우에 강직성 척수염을, 또는 단지 하부 척추만 관여되는 경우에 단순히 천장관절염(sacroiliitis)을 야기시킬 수 있다. 관절염의 증상은 고통스럽고, 열이 나고, 붓고, 뻣뻣한 관절, 및 관절 이동성 또는 기능의 상실을 포함한다.

대장 내시경 검사는 결장 및 말단 회장의 직접적인 시각화를 가능하게 하여, 질병 관여 패턴을 확인할 수 있기 때문에 크론병을 진단하기 위한 최상의 시험이다. 결정 또는 회장에 관여하지만 직장에 관여하지 않는, 질병의 고르지 않는 분포의 발견은 크론병을 암시하는 것이다.

현재, 크론병에 대한 치료법이 존재하지 않으며, 치료법이 달성되는 경우에 완화가 가능하거나 연장될 수 없다. 크론병에 대한 치료는 단지, 질병이 활성화되었을 때에만 지시되고, 급성 문제를 먼저 치료하고 이후에 완화를 유지시키는 것을 수반한다.

궤양성 대장염은 위장관의 라이닝(lining)의 다른 만성 염증이다. 궤양성 대장염은 미국에서 100,000명 당 35명 내지 100명의 사람에게서 발생하거나, 인구의 0.1% 미만으로 일어난다. 이러한 질병은 세계의 북부 국가들뿐만 아니라, 개개 국가의 북쪽 지역 또는 다른 영역에서 더욱 널리 퍼져 있다. 북아메리카에서 궤양성 대장염의 발생 빈도는 매년 100,000명 당 10개 내지 12개의 새로운 경우이며, 15세 내지 25세에서 궤양성 대장염의 피크 발생 빈도가 발생한다. 유병률은 1000명 당 1명이다. 발병 연령에 있어서 바이모달 분포인 것으로 사료되며, 60년의 생애에서 두 번째의 발생 빈도 피크로 발생된다. 질병은 남성 보다 여성에서 더 크게 영향을 미친다. 궤양성 대장염 및 크론병의 지리적 분포는 전세계에서 유사하며, 미국, 캐나다, 영국 및 스칸디나비아에서 가장 높은 발생 빈도를 나타낸다. 유럽 및 미국의 남쪽 위치와 비교하여 북쪽 위치에서 보다 높은 발생 빈도가 나타난다.

크론병과 같이, 궤양성 대장염의 유병률은 아슈케나지 유대인(Ashkenazi Jews)들 중에서 더욱 크고, 다른 그룹의 유대인 혈통, 비-유대인계 백인, 아프리카인, 히스패닉 및 아시아인들에서 점진적으로 감소한다.

궤양성 대장염의 임상적 증상은 질병 과정의 정도에 따른다. 환자는 대개 혈액 및 점액과 혼합된 설사를 나타내고, 점진적으로 개시된다. 이들은 또한, 체중 손실의 징후, 및 직장 검사에서의 혈액을 가질 수 있다. 이러한 질병은 대개 가벼운 불편함에서 심하게 고통스러운 경련의 상이한 정도의 복부 통증을 동반한다.

궤양성 대장염은 대개 결장에서 국한되며(대장), 직장은 거의 보편적으로 관련되어 있다. 감염된 결장의 라이닝은 염증이 발생하고 아물지 않은 상처 또는 궤양에 의해 특징되는데, 이는 출혈 및 고름을 형성시킨다. 결장에서의 염증은 또한, 결장을 자주 비우게 하여, 혈액이 혼합된 설사를 야기시킨다. 궤양성 대장염은 악화된 증상의 기간 및 비교적 증상이 없는 기간을 갖는, 간헐적 질병이다. 궤양성 대장염의 증상들이 때때로 그 자체적으로 감소할 수 있지만, 질병은 대개 완화되게 하는 치료를 필요로 한다.

궤양성 대장염은 신체의 여러 부분에 영향을 미치는 일반적인 염증 과정과 관련이 있다. 때때로, 이러한 관련된 장외 증상들은 질병의 초기 징후, 예를 들어, 십대에서 고통스로운 관절염성 무릎이다. 그러나, 질병의 존재는 장 증상이 개시될 때까지 확인할 수 없다.

궤양성 대장염으로 진단된 사람들 중 약 절반은 경증 증상들을 갖는다. 나머지는 잦은 열, 혈액 포함 설사, 메스꺼움, 및 심한 복부 경련을 겪는다. 궤양성 대장염은 또한, 관절염(혈청검사음성 관절염, 강직성 척수염, 천장관절염), 안구의 염증(홍채염, 포도막염, 상공막염), 간 질병, 및 골다공증과 같은 문제점들을 야기시킬 수 있다. 이러한 합병증은, 궤양성 대장염을 지닌 사람들이 면역계의 이상을 갖기 때문에, 면역계에 의해 촉발된 염증의 결과일 수 있다.

일부 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 특히, 염증성 관절염을 예방하거나, 치료하거나, 개선시키거나, 억제하기 위해 적용 가능할 수 있다.

관절염의 대하여, 관련된 질환들은, 일례로서, 모든 타입의 1차성 염증성 관절염, 예를 들어, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척수염(종래에 베크테레프병(Bechterew's disease) 또는 베크테레프 증후군(Bechterew syndrome)으로서 알려짐), 소아기 특발성 관절염(JIA) 및 통풍(대사성 관절염)을 포함할 수 있다. 명시된 모든 1차 형태의 관절염 이외에, 본 발명에 의해 치료되는 질환은 모든 2차 형태의 관절염, 예를 들어, 홍반성 낭창, 헤노흐-쇤라인자반병(Henoch-Schㆆnlein purpura), 혈색소증, 간염, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)(및 여러 다른 맥관염 증후군(vasculitis syndrome)), 라임(Lyme)병 및 가족성 지중해 열을 포함할 수 있다.

염증 과정이 면역-매개 장애의 주류이기 때문에, 본 발명의 조성물의 항염증 효과는 면역-매개 장애, 예를 들어, 다양한 형태의 관절염으로부터 고통 당하는 대상체들의 치료를 위해 적절하게 한다.

다양한 형태의 관절염이 일반적으로 두 가지 주요 카테고리, 즉, 염증성 관절염 및 퇴행성 관절염으로 그룹화될 수 있다는 것이 인식될 것이며, 이러한 관절염들 각각은 상이한 원인을 갖는다. 이에 따라, 하나의 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 금속-노카르다민 착물, 또는 이의 임의의 약제 조성물은 특별히 염증성 장애, 예를 들어, 염증성 관절염의 치료 및/또는 개선을 위해 의도될 수 있다.

염증성 관절염은 활액막염, 골 침식(bone erosion), 골연화증, 연조직 부기, 및 균일한 관절 공간 협소(uniform joint space narrowing)에 의해 특징된다. 더욱 상세하게는, 관절 염증의 특징은 활액막염 및 골의 침식이다. 후자는 초기에 엷은 백색의 연하골 플레이트의 초점 불연속(focal discontinuity)으로서 나타날 것이다. 일반적으로, 연하골 플레이트는 심지어 심한 골연화증의 경우에서도 보여질 수 있지만, 이의 불연속성은 침식을 나타낸다. 관절주위 골연화증 및 중심 준연골 골연화증이 실제 골 침식 이전에 나타날 수 있지만, 골 침식의 존재는 명확한 관절 염증을 지시하는 것이다. 골 침식이 증가함에 따라, 골 파괴는 골수 공간 내에서 골반 내로 확대된다. 염증성 관절염의 하나의 중요한 특징은 한계 골 침식의 개념에 관한 것이다. 이러한 용어는 염증이 있는 활액 관절의 가장자리에 위치되어 있는 골 침식에 제공되는 것이다. 이러한 특정 위치는 관절내이지만 관절 연골에 의해 덮혀 있지 않은 관절의 부분을 나타낸다. 이에 따라, 초기 관절 염증은 관절면 아래의 연하골 플레이트의 침식 이전에 가장자리 침식을 형성시킬 것이다. 골 침식을 찾을 때, 다양한 골 표면을 프로파일링하기 위해 다수의 관절 관찰이 필수적이다. 염증성 관절 과정의 두번째 중요한 특징은 균일한 관절 공간 협소이다. 이는 관절 연골의 파괴가 관절내 공간 전반에 걸쳐 균일하기 때문에 일어난다. 염증성 관절 질병의 세번째 발견은 연조직 부기이다.

염증성 관절염이 추가로 여러 서브그룹들로 나누어질 수 있으며, 이에 따라, 본원에 기술된 본 발명의 금속-노카르다민 착물, 조성물, 및 방법이 상이한 서브그룹의 관절염을 포함하는 모든 염증성 관절염을 치료하기 위해 적용 가능할 수 있다는 것이 인식될 것이다.

전신 관절염은 다수의 관절의 관여에 의해 특징되고, 두 가지 주요 카테고리, 즉, 류마티스성 관절염 및 혈청반응음성 척추관절병을 포함한다.

일 구현예에 따르면, 본 발명의 금속-노카르다민 착물, 조성물, 뿐만 아니라, 방법은 류마티스성 관절염의 치료 및/또는 개선을 위해 사용될 수 있다. 류마티스성 관절염(RA)은 가장 일반적으로, 빈혈증과 함께, 관절(관절염) 및 힘줄집에 염증 및 조직 손상을 야기시키는 만성의 전신 자가면역 장애이다. 이는 또한, 폐, 심낭, 흉막, 및 안구의 공막, 및 또한 결절성 병소에, 가장 일반적으로 피하 조직에 광범위 염증을 형성시킬 수 있다. 이는 불능화 및 고통스러운 상태일 수 있는데, 이는 기능 및 이동의 실질적인 상실을 초래할 수 있다. 혈청학적 마커, 예를 들어, 류마티스 인자 및 사이클릭 시트룰린화된 펩티드에 대한 항체는 류마티스성 관절염의 중요한 지표이다. 류마티스성 관절염의 방사선 특징은 관절 염증의 방사선 특징이고, 특정 골연화증, 균일한 관절 공간 상실, 골 침식, 및 연조직 부기를 포함한다. 염증의 만성 특성으로 인하여, 관절 탈구 및 연골하 낭포과 같은 추가적인 발견이 또한 명백할 수 있다.

혈청반응음성 척추관절병 카테고리는 건선성 관절염, 반응성 관절염, 및 강직성 척수염을 포함하고, 염증의 징후들, 다수의 관절 관여, 및 골 증식의 부가된 특징을 갖는 손 및 발에서의 원위 관여에 의해 특징된다. 이에 따라, 일 구현예에 따르면, 본 발명의 금속-노카르다민 착물, 조성물, 및 방법은 혈청반응음성 척추관절병 카테고리의 임의의 질환의 치료 및/또는 개선을 위해 사용될 수 있다.

더욱 상세하게는, 비제한적인 구현예에 따르면, 본 발명의 금속-노카르다민 착물, 조성물, 및 방법은 건선성 관절염을 포함하는, 임의의 타입의 관절염을 예방하거나, 치료하거나, 개선시키거나, 억제하기 위해 사용될 수 있다. 건선성 관절염은 피부(건선) 및 관절(관절염)의 염증에 의해 특징되는 만성 질병이다.

남성 및 여성은 동일하게 건선으로부터 고통받을 가능성이 있다. 건선성 관절염의 경우, 남성은 더욱 척추염성 형태(척추가 영향을 받음)를 가질 가능성이 있으며, 여성은 더욱 류마티스성 형태(다수의 관절이 관여될 수 있음)를 가질 가능성이 있다. 건선성 관절염은 대개 35세 내지 55세의 사람에서 발달한다. 그러나, 이는 거의 임의의 연령의 사람에서 발달할 수 있다. 건선성 관절염은 강직성 척수염, 반응성 관절염, 및 크론병 및 궤양성 대장염과 관련된 관절염과 같은 여러 다른 관절염 질환과 많은 특징들을 공유한다. 이러한 모든 질환들은 척추 및 관절에서, 안구, 피부, 입 및 다양한 장기에서 염증을 야기시킬 수 있다.

다른 비제한적인 구현예에 따르면, 본 발명의 금속-노카르다민 착물, 조성물, 및 방법은 강직성 척수염을 예방하거나, 치료하거나, 개선시키거나, 억제하기 위해 사용될 수 있다.

강직성 척수염(AS, 종래에 베크테레프병, 베크테레프 증후군, 마리-스트럼펠병(Marie-Struempell disease) 및 한 형태의 척추관절염으로서 알려짐)은 대개 다수의 관절, 특징적으로, 척추면 관절 및 척추 바닥에서의 천장 관절의 염증으로 인해 야기되는 만성 및 진행 형태의 관절염이다. 강직성 관절염이 이러한 관절 및 척추 주변의 연조직에 영향을 미치는 경향이 있지만, 다른 관절, 뿐만 아니라, 관절 주변의 조직(인공물(enthesis), 여기서, 힘줄 및 인대는 뼈에 부착됨)이 또한 영향을 받을 수 있다. 강직성 척수염은 또한, 관절 이외의 신체 구역, 예를 들어, 안구, 심장 및 폐와 관련될 수 있다. 이러한 장애는 종종, 골수 강직증(또는 융합)을 야기시키며, 이에 따라, 그리스어 안킬로스(ankylos)로부터 유래된 용어 강직성은 관절의 뻣뻣함을 의미한다. 척추(spondylos)는 척추골(또는 척추)를 의미하고, 하나 이상의 척추골의 염증을 지칭한다.

이러한 질병은 일반 인구의 대략 0.1% 내지 0.2%에 영향을 미치는 것으로 추정된다. 강직성 척수염은 주로 젊은 남성에게 영향을 미친다. 남성은 여성 보다 4배 내지 10배 더 강직성 척수염을 가질 가능성이 있다. 이러한 질병을 갖는 대부분의 사람들은 15세 내지 35세에 이를 발달시키며, 개시는 평균 26세이다.

정확한 원인은 알려져 있지 않지만, 강직성 척수염은 유전적 영향 및 유발 환경 인자의 결합으로 인한 것으로 사료된다. 강직성 척수염을 지닌 환자들 중 대략 90% 내지 95%는 일반 인구의 7%와 비교하여, 조직 항원 인간 백혈구 항원 B27(HLA-B27)을 갖는다. 강직성 척수염을 갖는 사람은 종종 질병의 가족력을 갖는다.

또 다른 구현예에서, 본 발명의 금속-노카르다민 착물, 조성물, 뿐만 아니라 방법은 반응성 관절염(ReA)을 예방하거나, 치료하거나, 개선시키거나, 억제하기 위해 사용될 수 있다. 다른 타입의 혈청반응음성 척추관절병인 반응성 관절염은 신체의 다른 부분에서 감염에 대한 반응으로 발달하는 자가면역 질환이다. 박테리아와 접촉하고 감염증을 발달시키는 것은 반응성 관절염을 촉발시킬 수 있다. 이는 총괄적으로 "관절염," 예를 들어, 류마티즘으로서 공지된 다양한 다른 질환들과 유사한 증상을 갖는다. 이는 다른 감염에 의해 야기되고, 이에 따라, 즉 다른 조건에 따라 "반응성"이다. "촉발제" 감염증은 종종 치료되거나 만성 경우에 개선되고, 이에 따라, 초기 원인을 결정하기 어렵게 한다.

반응성 관절염의 증상들은 아주 종종 큰 관절의 염증성 관절염, 안구의 염증(결막염 및 포도막염), 및 요도염의 외견상 연결되지 않은 세 가지 증상들의 조합을 포함한다. ReA가 또한 독일 의사 한스 라이터(Hans Reiter) 이후에 라이터 증후군으로서 알려져 있으며, 또한, 이는 또한 요도염성 관절염, 성병 관절염 및 다발동맥염성 장염으로서 알려져 있다는 것이 인식될 것이다.

소아기 특발성 관절염, 통풍 및 유사 통풍, 뿐만 아니라 대장염 또는 건선과 관련된 관절염을 포함하는 여러 다른 형태의 염증성 관절염이 존재한다는 것이 인식될 것이다. 이에 따라, 본 발명의 금속-노카르다민 착물, 조성물, 뿐만 아니라, 방법이 또한 이러한 질환들에 대해 적용 가능하다는 것이 인식될 것이다.

이에 따라, 본 발명의 금속-노카르다민 착물, 조성물, 및 방법은 소아기 특발성 관절염(JIA)을 예방하거나, 치료하거나, 완화시키거나, 억제시키기 위해 사용될 수 있다. JIA는 어린이에서 지속성 관절염의 가장 일반적인 형태이다(이러한 문맥에서 청소년은 16세 이전의 발병을 지칭하며, 특발성은 명확한 원인이 없는 질환을 지칭하며, 관절염은 관절의 활액막의 염증임). JIA는 유년기에서 나타나는 관절염의 서브세트로서, 이는 일시적이고 자기-제한적이거나 만성일 수 있다. 이는 성인에서 일반적으로 나타나는 관절염(류마티스성 관절염), 및 만성 질환인 유년기에 존재할 수 있는 다른 타입의 관절염(예를 들어, 건선성 관절염 및 강직성 척수염)과 상당히 다르다.

또한, 염증성 장애에 대한 일부 특정 구현예에서, 임의의 염증성-호흡기 질병, 예를 들어, 천식은 본 발명의 금속-노카르다민 착물, 조성물로의 치료로부터 혜택을 누릴 수 있으며, 여기서, 치료학적 유효량의 이의 조성물은 질병으로부터 고통 당하는 대상체에 투여된다. 이에 따라, 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 호흡기 장애, 상세하게는, 천식의 예방, 치료, 및/또는 개선을 위해 사용될 수 있다.

천식은 가변적이고 재발하는 증상, 가역적 기류 장애 및 기관지 경련에 의해 특징되는 기도의 일반적인 만성 염증성 질병이다. 일반적인 증상들은 천명음, 기침, 흉부 압박감, 및 호흡 곤란을 포함한다.

천식은 유전적 인자 및 환경적 인자의 조합에 의해 야기되는 것으로 사료된다. 이의 진단은 대개 증상의 패턴, 시간에 따른 치료에 대한 반응, 및 폐활량 측정을 기초로 한다. 이는 임상적으로, 증상의 빈도, 1초 강조 호기량(forced expiratory volume in one second, FEV1), 및 최고 호기 유량(peak expiratory flow rate)에 따라 분류된다. 천식은 또한, 아토피성(외인성) 또는 비-외인성(내인성)으로서 분류될 수 있으며, 여기서, 아토피는 발달하는 제1 형 과민 반응에 대한 경향을 지칭한다.

천식의 급성 증상들의 치료는 대개 흡입형 단기 작용 베타-2 작용제(예를 들어, 살부타몰) 및 경구 코르티코스테로이드를 사용한다. 매우 심각한 경우에, 정맥내 코르티코스테로이드, 마그네슘 설페이트, 및 입원이 요구될 수 있다. 증상들은 알레르겐 및 자극원과 같은 촉발제를 방지함으로써, 그리고 흡입형 코르티코스테로이드의 사용에 의해 예방될 수 있다. 장기 작용 베타 작용제(LABA) 또는 항류코트리엔제는 천식 증상이 조절되지 않게 유지되는 경우에, 흡입형 코르티코스테로이드 이외에 사용될 수 있다.

천식은 후속하여 주변 평활근의 수축력 증가를 야기시키는 기도의 만성 염증의 결과이다. 이는 다른 인자들 중에 기도의 협착 및 천명음의 전형적인 증상들을 야기시킨다. 협착은 전통적으로 치료와 함께 또는 치료 없이 가역적이다. 가끔, 기도 자체가 변형된다. 기도의 통상적인 변화는 호산구의 증가 및 망상판의 증대(thickening)를 포함한다. 만성적으로 기도 평활근은 점액샘(mucous gland)의 수의 증가와 함께 크기를 증가시킬 수 있다. 관련된 다른 세포 타입은 T 림프구, 대식세포, 및 호중구를 포함한다. 또한, 시토카인, 케모카인, 히스타민, 및 류코트리엔을 포함하는 면역계의 다른 구성요소들이 관여될 수 있다.

천식에 대한 치료법이 존재하지 않지만, 증상들은 통상적으로 개선될 수 있다. 사전에 증상들을 모니터링하고 관리하기 위한 특정의 맞춤 계획이 수립되어야 한다. 이러한 계획은 알레르겐에 대한 노출의 감소, 증상의 중증도를 평가하기 위한 시험, 및 약제의 사용법을 포함하여야 한다. 증상의 변화에 따라 치료 계획은 기록되고 치료에 대한 조정을 권고해야 한다.

중요하게, 본 발명의 금속-사이드로포어, 상세하게는, 금속-노카르다민 착물은 기술된 호흡기 장애 병리학의 발달에 대한 예방적 수단으로서 역할을 할 뿐만 아니라 후속하는 조직 손상을 감소시키기 때문에, 현재 이용 가능한 약물에 대한 추가적인 치료적 차원을 제공한다.

천식 및 다른 호흡기-관련 장애에 대한 약제가 통상적으로, 천식 스페이서와 조합한 계량된 용량 흡입기(MDI)로서 또는 건조 분말 흡입기로서 제공된다는 것이 주지되어야 한다. 스페이서는 공기와 약제를 혼합하는 플라스틱 실린더로서, 이는 전체 용량의 약물을 수용하기 더욱 쉽게 만든다. 네뷸라이져가 또한 사용될 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 금속-DFO E 착물은 이러한 MDI를 사용하여 투여될 수 있고, 또한, 임의의 다른 천식 약제, 상세하게는, 상기에 명시된 바와 같은 것과 조합될 수 있다.

상기에 명시된 바와 같이, 본 발명은 다양한 면역-관련 호흡기 질병의 치료를 위한 방법을 고려한다. 천식 이외에, 이러한 호흡기 질병은 기도에서의 임의의 다른 급성 알레르기 징후, 축농증(CRS), 알레르기성 비염, COPD, 비강 폴립증(NP), 혈관운동비염, 기도 과-반응성, 낭포성 섬유증 및 폐 섬유증, 또는 알레르기 부비동염을 포함할 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 상술된 임의의 호흡기 질병들을 예방하거나, 치료하거나, 개선시키거나, 억제하기 위한 방법, 조합된 조성물, 및 키트를 제공한다.

이에 따라, 특정 구현예에서, 본 발명은 부비강염(sinusitis)을 치료하기 위한 방법, 조성물, 및 키트를 제공한다. 부비강염은 부비강(paranasal sinuses)의 염증으로서, 이는 감염증, 알레르기 또는 자가면역 문제로 인한 것일 수 있다. 대부분의 경우는 바이러스 감염증에 인한 것으로서, 이는 10일의 과정에 걸쳐 해결된다. 매년 미국에서 2천 4백만이 넘는 경우가 발생하는 일반적인 질환이다.

만성 부비강염은 정의상으로, 3개월 이상 지속되고, 일반적인 증상으로서 부비동염의 만성 염증을 공유하는 여러 상이한 질병들에 의해 야기될 수 있다. 만성 부비강염의 경우는 폴립을 갖는 경우 및 폴립을 가지지 않는 경우로 세분된다. 폴립이 존재하는 경우에, 질환은 만성 증식 부비강염이라 불리워진다; 그러나, 원인은 잘 이해되지 못하고 있고, 알레르기, 환경 인자, 예를 들어, 먼저 또는 오염, 박테리아 감염 또는 진균(알레르기성, 감염성, 또는 반응성 중 어느 하나)을 포함할 수 있다. 혈관운동비염과 같은 비-알레르기성 인자는 또한 만성 부비동 문제를 야기시킬 수 있다.

본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 알레르기성 비염, 화분증(pollinosis) 또는 건초열은 비강 기도의 알레르기성 염증이다. 이는 알레르겐, 예를 들어, 꽃가루 또는 먼지가 감작된 면역계를 갖는 개체에 의해 흡입되고 항체 생산을 촉발시킬 때 일어난다. 이러한 항체는 비만 세포에 거의 결합하는데, 이는 히스타민을 함유한다. 비만 세포가 꽃가루 및 먼지에 의해 자극될 때, 히스타민(및 다른 화학물질)이 방출된다. 이는 가려움증, 부기 및 점액 형성을 야기시킨다. 증상들은 개체들 간에 중증도에 있어서 다르다. 매우 민감한 개체들은 두드러기 또는 다른 발진을 경험할 수 있다.

만성 폐쇄성 폐 질병(COLD), 만성 폐쇄성 기도 질병(COAD), 만성 기류 제한(CAL) 및 만성 폐쇄성 호흡기 질병(CORD)으로도 알려진 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD)은 기도가 좁아지는 폐의 한 쌍의 일반적으로 동시 존재하는 질병인 만성 기관지염 및 폐기종을 지칭한다. 이는 호흡 곤란을 야기시키는 폐로 그리고 폐로부터의 공기의 흐름 제한을 야기시킨다. 천식과는 상반되게, 기류의 제한은 가역적이지 못하고, 대개 시간에 따라 점진적으로 악화된다. COPD는 가장 일반적으로 담배 연기로부터의, 비독성 입자 또는 가스에 의해 야기되는데, 이는 폐에서 비정상적인 염증 반응을 촉발시킨다. 보다 큰 기도에서의 염증 반응은 만성 기관지염으로서 알려져 있는데, 이는 사람이 정기적으로 가래를 기침할 때 임상적으로 진단된다. 폐포에서, 염증 반응은 폐 조직의 파괴, 폐기종으로서 알려진 과정을 야기시킨다. COPD의 자연 과정은 급성 악화라 불리워지는 증상의 갑작스러운 악화에 의해 특징되며, 대부분은 감염 또는 공기 오염에 의해 야기된다. 본 발명의 방법, 조합된 조성물 및 키트는 COAD 및 COPD를 치료하기 위해 적용 가능하다.

또한, 본 발명의 방법은 비강 폴립(nasal polyp)을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 비강 폴립은 코와 부비강의 점막으로부터 주로 발생하는 폴립모양 종괴(polypoidal mass)이다. 이러한 것은 흔히 알레르기성 비염을 동반하는 점막의 과다성장이다. 이러한 것은 자유롭게 이동 가능하고 부드럽지 않다. 비강 폴립은 대개 상악동후비공 폴립(antrochoanal polyp) 및 사골동 폴립(ethmoidal polyp)으로 분류된다. 상악동후비공 폴립은 상악동에서 발생하며, 훨씬 덜 일반적인 사골동 폴립은 사골동에서 발생한다. 상악동후비공 폴립은 대개 단일 및 일방적이며, 사골동 폴립은 복수 및 양방향이다.

비-알레르기성 비염은 알레르기로 인한 것이 아닌 콧물을 지칭한다. 비-알레르기성 비염은 비-염증성 비염 또는 염증성 비염 중 어느 하나로서 분류될 수 있다. 때때로 알레르기와 혼동되는 비-염증성, 비-알레르기성 비염의 하나의 매우 일반적인 타입은 혈관운동비염으로 불리워지는 것으로서, 여기서, 특정의 비-알레르기성 촉발제, 냄새, 연기, 스모크, 먼지, 및 온도 변화가 비염을 야기시킨다. 비-알레르기 촉발제가 코의 라이닝에서 혈관의 확장을 야기시키는 것으로 사료되며, 이는 부기 및 배수를 야기시킨다. 혈관운동비염은 알레르기성 비염과 동시에 존재할 수 있으며, 이는 "혼합된 비염"으로 불리워진다. 혈관운동비염은 여성 및 남성에서 훨씬 더 일반적인 것으로 보이는데, 이는 일부 연구자들이 호르몬이 역할을 하는 것으로 여기고 있다. 일반적으로, 발병 연령은 임의의 연량에서 발달될 수 있는 알레르기성 비염과는 달리, 20세 이후에 발생한다. 혈관운동비염으로부터 고통당하는 개체들은 통상적으로, 1년 내내 증상을 경험하지만, 급격한 기후 변화가 더욱 일반적인 봄 및 가을에서 악화될 수 있다. 약 1천7백만명의 미국 시민들이 혈관운동비염을 가지고 있다. 항히스타민 아젤라스틴은 알레르기성, 혼합 및 혈관운동비염에 대해 효과적인 것으로 나타났다.

기도 과민반응(또는 기관지 또는 과반응성을 갖는 다른 조합)은 용이하게 촉발된 기관지경련(세기관지 또는 작은 기도의 수축)에 의해 특징되는 상태이다. 기도 과민반응은 기관지 유발 검사로 평가될 수 있다. 이는 가장 흔히 메타콜린 또는 히스타민과 같은 제품을 사용한다. 이러한 화학물질은 정상 개체에서 기관지경련을 촉발시키지만, 기관지 과민성을 갖는 사람은 더 낮은 한계값을 갖는다. 기관지 과민성은 천식의 특징이며, 또한 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD)으로 고통당하는 사람에서 자주 일어난다.

본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 질환에 대한 다른 예인 낭포성 섬유증(또한 CF로서 알려짐)은 전체 신체에 영향을 미치는 일반적인 질병으로서, 이는 점진적인 장애 및 종종 조기 사망을 야기시킨다. 낭포성 섬유증이란 이름은 췌장의 특징적인 흉터(섬유증)와 낭종 형성을 지칭한다. 호흡 곤란은 가장 심각한 증상이고, 항생제 및 다른 약제들에 의해, 치유되지 않지만, 치료되는 흔한 폐 감염증으로부터 형성된다. 부비동 감염, 성장 불량, 설사, 및 불임을 포함하는 여러 다른 증상들은 신체의 다른 부분 상에 CF의 효과에서 비롯된다. CF는 단백질 낭포성 섬유증 막관통 전도도 조절기(CFTR)에 대한 유전자에서 돌연변이에 의해 야기되고, 상염색체 열성 질병으로서 고려된다.

폐 섬유증은 폐에서 과도한 섬유성 결합 조직(섬유증)의 형성 또는 발달이다. 이는 "폐의 흉터"로서 기술될 수 있다. 폐 섬유증은 정상 폐 실질조직(normal lung parenchyma)을 섬유성 조직으로의 점진적인 대체를 포함한다. 흉터 조직의 두꺼워짐은 산소 확산 용량의 비가역적인 감소를 야기시킨다. 또한, 순응도 감소는 폐 섬유증을 제한적인 폐 질환으로 만든다. 이는 폐 실질에 내재적인 제한적인 폐 질환의 주요 원인이다.

일부 구현예는 특히 호흡기 질병을 치료하기 위한, 본 발명에 따른 방법에 관한 것이다. 일 구현예에 따르면, 이러한 조성물은 경구 또는 비강 흡입에 의한 폐 전달을 위해 특히 적합할 수 있다. 더욱 상세하게는, 폐 전달은 액체 네뷸라이져, 에어로졸-기반 계량 용량 흡입기(MDI), 또는 건조 분말 분산 디바이스의 사용을 필요로 할 수 있다.

다른 구현예에서, 본 발명은 임의의 병원균, 상세하게는, 박테리아 병원균, 바이러스 병원균 및 기생충 중 적어도 하나에 의해 야기된 포유류 대상체에서 감염성 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 더욱 상세하게는, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본 발명의 금속-노카르다민 착물 또는 이의 임의의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본원에서 사용되는 "감염증"은 질병-유발제, 이의 증식, 및 이러한 유기체 및 이러한 것이 형성되는 독소에 대한 숙주 조직의 반응에 의한 유기체의 신체 조직의 침입이다. 감염성 질병 또는 전염성 질병으로도 알려진 감염성 질병은 감염으로 인한 병이다. 본원에서 사용되는 감염성 질병이 또한 병원성 제제에 의해 야기되는 임의의 감염성 질병을 포함한다는 것이 인식될 것이다. 병원성 제제는 박테리아, 바이러스, 원핵 미생물, 하등 진행 미생물, 복잡한 진핵 유기체, 프리온, 기생충, 효모, 기생충 회충 및 요충과 같은 선충류, 진드기(tick, mite), 벼룩, 및 이(lice)와 같은 절지동물, 백선과 같은 진균, 및 촌충 및 다른 기생충과 같은 다른 거대 기생충을 포함한다.

원핵 미생물은 본원의 하기에서 상세히 기술되는 바와 같은 박테리아, 예를 들어, 그람 양성, 그람 음성, 그람 가변 박테리아, 항산 유기체(acid fast organism) 및 세포내 박테리아를 포함한다.

하등 진핵 유기체는 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스페르길루스(Aspergillus), 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum), 블라스토마이세스 데르마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 트리코피톤(Trichophyton) 및 미크로스포룸(Microsporum)와 같은 효모 또는 진균을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

복잡한 진핵 유기체는 벌레, 곤충, 거미류, 선충류, 호기성 균류, 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 기아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 트리코모나스 바기날리스(Trichomonas vaginalis), 트리파노소마 브루세이 감비엔스(Trypanosoma brucei gambiense), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 발란티디움 콜리(Balantidium coli), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 또는 레시스마니아(Leishmania)를 포함한다.

용어 "바이러스"는 가장 넓은 의미에서, 패밀리 아데노바이러스, 파포바이러스, 헤르페스비리다에(심플렉스(simplex), 바리세포라 조스터(varicella zoster), 엡스테인-바르(Epstein-Barr), CMV), 간염 A, 간염 B, 간염 C, 인플루엔자 바이러스 A 및 B, 폭스 바이러스: 스몰폭스(smallpox), 바시니아, 리노바이러스, 폴리오바이러스, 풍진 바이러스, 아르보바이러스, 광견병 바이러스, 플라비바이러스, 홍역 바이러스, 귀밑샘염 바이러스, HIV, HTLV I 및 II를 포함하기 위해 사용된다.

용어 "진균"은 예를 들어, 백선, 히스토플라스마증, 블라스토마에시스증, 아스페르길루스증, 크립토코커스증, 스포로트리코시스, 콕시디오이데스 진균증, 파라콕시디오-이도이니코시스, 및 칸디다증과 같은 질병을 야기시키는 진균을 포함한다.

용어 "기생충"은 체액 촌충, 혈액 덩어리, 조직 회충, 아메바, 및 열원충, 트리파노소마, 레이스마니아, 및 톡소플라즈마 종들에 의해 야기된 감염증을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

적어도 하나의 금속을 갖는 노카르다민의 착물이 불안정한 철 및/또는 구리를 킬레이트화시키고, 미생물의 합성 및 증식 목적을 위해 불안정한 철의 이용 가능성을 감소시키고, 이에 의해 병원성 미생물의 성장을 억제하고, 감염증/염증의 정도를 감소시킬 수 있다는 것이 주지되어야 한다.

이에 따라, 일부 구현예에서, 본 발명은 박테리아 병원균에 의해 야기된 감염성 질병을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 특정 구현예에서, 박테리아 병원균은 장병원성 에스케리키아 콜리(EPEC), 슈도모나스 에어루지노사 및 스타필로코쿠스 아우레우스 중 적어도 하나일 수 있다.

박테리아 감염증은 염증-관련 장애에 대한 일례이다. 본 발명은 박테리아 감염증을 예방하거나, 치료하거나, 개선시키거나, 억제하기 위한, 본 발명의 착물 또는 이의 임의의 조합, 뿐만 아니라, 이의 약제 조성물을 사용하는 방법을 추가로 제공한다. 도 8 및 도 9에 제시된 바와 같이, 아연-노카르다민의 항박테리아 효과는 하기 타입의 병원성 박테리아 상에서 나타내었다: E. 콜리, P. 에어루지노사 및 S. 아우레우스. 더욱 상세하게는, E. 콜리, P. 에어루지노사 및 S. 아우레우스의 성장 억제는 본 발명의 착물의 살균능(박테리아 생존력의 억제)에 의해 나타내었다.

더욱 상세하게는, 용어 "박테리아 감염증"은 박테리아에 의해 야기된 감염증에 관한 것이다. 이러한 문맥에서 용어 "박테리아"(단수로 "박테리움")는 임의의 타입의 단세포 미생물을 지칭한다. 이러한 용어는 본원에서 이의 기본 형상, 즉, 구형(콕시), 막대(바실리), 나선형(스피릴라), 콤마(comma)(비브리오스) 또는 코르크스크류(스피로카에데스)에 따라 일반적인 클래스에 속하는 박테리아, 뿐만 아니라 단세포로서, 쌍, 사슬 또는 클러스터로 존재하는 박테리아를 포함한다.

더욱 특정의 구현예에서, 용어 "박테리아"는 상세하게는, 그람 양성, 그람 음성, 또는 항산 유기체를 지칭한다. 그람-양성 박테리아는 박테리아 분화의 그람 염색 방법에서 사용되는 결정 바이올렛 염색을 유지시키는 것으로 인식될 수 있고, 이에 따라, 현미경에서 보라색으로 보여진다. 그람-음성 박테리아는 결정 바이올렛을 유지시키지 못하여, 양성 확인을 가능하게 만든다. 다시 말해서, 용어 '박테리아'는 본원에서 세포막 외측의 세포벽에 보다 두꺼운 펩티도글리칸 층을 갖는 박테리아(그람-양성), 및 내부 세포질 세포막과 박테리아 외막 사이에 샌드위칭된 이의 세포벽의 얇은 펩티도글리칸 층을 갖는 박테리아(그람-음성)로 적용한다.

본 발명은 또한, 아연-노카르다민 착물의 생물학적 활성에 관한 것이다. 이는 항염증제로서, 박테리아 발육억제제 및/또는 항박테리아제로서, 그리고, 불안정하고 레독스-활성 철의 강력한 킬레이트제로서 작용한다.

일부 구현예에서, 본원에서 고려되는 박테리아의 예는 속 트레포네마 sp..(Treponema sp.), 보렐리아 sp.(Borrelia sp.), 네이세리아 sp.(Neisseria sp.), 레기오넬라 sp.(Legionella sp.), 보르텔라 sp.(Bordetella sp.), 에스케리키아 sp.(Escherichia sp.), 살모넬라 sp.(Salmonella sp.), 시겔라 sp.(Shigella sp.), 클레브시엘라 sp.(Klebsiella sp.), 예르시니아 sp.(Yersinia sp.), 비브리오 sp.(Vibrio sp.), 헤모필루스 sp.(Hemophilus sp.), 릭케트시아 sp.(Rickettsia sp.), 클라미디아 sp.(Chlamydia sp.), 미코플라스마 sp.(Mycoplasma sp.), 스타필로코쿠스 sp.(Staphylococcus sp.), 스트렙토코쿠스 sp.(Streptococcus sp.), 바실러스 sp.(Bacillus sp.), 클로스트리디움 sp.(Clostridium sp.), 코리네박테리움 sp.(Corynebacterium sp.), 프로프리오니박테리움 sp.(Proprionibacterium sp.), 미코박테리움 sp.(Mycobacterium sp.), 우레아플라스마 sp.(Ureaplasma sp.) 및 리스테리아 sp.(Listeria sp.)의 종들을 포함한다. 일부 더욱 특정의 구현예에서, 본 발명의 문맥에서 박테리아 병원균은 장병원성 에스케리키아 콜리(EPEC), 슈도모나스 에어루지노사, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 클로스티디움 디피실레(Clostidium difficile), 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 클레브시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumonia), 아시네토박테르 바우만니(Acinetobacter baumanni) 및 엔테로박테르 종(Enterobacter species), 미코박테룸 튜베르쿨로시스(Mycobacterum tuberculosis), 알칼리게네스 파에칼리스(Alcaligenes faecalis), 네이세리아 메닌기티스(Neisseria meningitis), 프레보텔라 인테르메디아(Prevotella intermedia), 포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis), 살모넬라, 시겔라, 프로테우스, 프로비덴시아, 엔테로박테르 및 모르갈넬라의 종들을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다.

이에 따라, 본 발명의 조성물은 실질적인 항박테리아 효과를 나타내는데, 이는 감염-매개 장애의 치료를 위해 적용 가능하게 만든다. 또한, 본 발명의 금속-DFP E 착물 또는 본 발명의 임의의 조성물의 유익한 항박테리아 효과가 다른 공지된 항박테리아제와 이의 조합에 의해 향상될 수 있다는 것이 인식될 것이다.

일부 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 바이러스 병원균, 상세하게는, 헤르페스바이러스, (심플렉스, 바리세포라 조스터), 간염 A, 간염 B, 간염 C, 인플루엔자 바이러스 A 및 B, 아데노바이러스, 파포바바이러스, 엡스테인-바르, CMV, 폭스 바이러스: 스몰폭스, 바시니아, 간염 B, 라노바이러스, 폴리오바이러스, 풍진 바이러스, 아르보바이러스, 광견병 바이러스, 플라비바이러스, 홍역 바이러스, 귀밑샘염 바이러스, HIV, HTLV I 및 II 중 적어도 하나에 의해 야기된 감염성 질병을 치료하고/거나 예방하기 위해 특히 적용 가능할 수 있다.

다른 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 이를 필요로 하는 대상체에서 증식성 장애를 치료하기 위해 적용 가능할 수 있다. 일부 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체에, 치료학적 유효량의 적어도 하나의 금속을 갖는 노카르다민의 적어도 하나의 착물, 또는 본 발명에 의해 기술된 바와 같은 임의의 약제 조성물, 이를 포함하는 담체, 매트릭스 또는 비히클을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 방법이 상승된 전염증성 시토카인 및 항염증성 시토카인의 감소된 수준 중 적어도 하나와 관련된 악성 종양인 증식성 장애에 대해 특별히 관련될 수 있다는 것이 또한 인식될 것이다.

용어 "증식성 장애"는 정상 전체 유기체의 세포 턴오버(cellular turnover), 대사, 성장, 또는 증식의 일부가 아닌 세포 분화 및 성장을 의미한다. 세포의 원치않는 증식은 종양 및 세포의 다른 병리학적 증식에서 나타나며, 이는 정상 기능을 제공하지 못하고, 대부분은 외부 개입의 부재 하에 정상 조직의 세포의 성장률을 초과하는 성장률에서 억제도지 않고 지속될 것이다. 세포의 원치않는 증식으로 인하여 이어지는 병리학적 상태는 본원에서 "과증식성 질병" 또는 과증식성 장애"로서 지칭된다. 용어 "증식성 장애," "암," "종양" 및 "악성 종양" 모두가 조직 또는 장기의 과형성과 균등하게 관련된다는 것이 주지되어야 한다. 일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법은 비-고형 종양 및 고형 종양의 치료에서 사용될 수 있다.

또한, 악성 종양은 본 발명에서 고려되는 바와 같이, 암종, 흑색종, 림프종, 백혈병, 골수종 및 육종 중 임의의 하나일 수 있다.

본원에서 사용되는 암종은 형질전환 상피 세포로 이루어진 침습성 악성 종양을 지칭한다. 대안적으로, 이는 알려지지 않은 조직발생(histogenesis)의 형질전환 세포로 이루어진 악성 종양을 지칭하는 것으로서, 이는 시토케라틴 또는 세포내 브릿지의 생산과 같은, 상피 세포와 관련된 특정 분자 또는 조직학적 특징을 지닌다.

본원에서 사용되는 흑색종은 멜라노사이트의 악성 종양이다. 멜라노사이트는 피부 칼라의 원인이 되는 진한 안료인 멜라민을 형성시키는 세포이다. 이러한 것은 주로 피부에서 일어나지만, 또한, 장 및 안구를 포함하는, 신체의 다른 부분에서 확인된다. 흑색종은 멜라노사이트를 함유한 신체의 임의의 부분에서 일어날 수 있다.

백혈병은 혈액-형성 장기의 진행성 악성 질병을 지칭하는 것이고, 일반적으로, 혈액 및 골수에서 백혈구 및 이의 전구체의 왜곡된 증식 및 발달에 의해 특징된다. 백혈병은 일반적으로 임상적으로, (1) 질병-급성 또는 만성의 기간 및 성격; (2) 관여된 세포의 타입; 골수성(myeloid)(골수성(myelogenous)), 림프성(임파선), 또는 단핵구; 및 (3) 혈액-백혈병성 또는 무백혈병성(아백혈병성)에서 비정상 세포의 수의 증가 또는 비-증가를 기초로 하여 분류된다.

육종은 형질전환 결합 조직 세포로부터 발생하는 암이다. 이러한 세포는 배아 중배엽, 또는 중간층으로부터 유래하며, 이는 뼈, 연골, 및 지방 조직을 형성시킨다. 이는 상피에서 유래된 암종과는 대조적이다. 상피는 신체 전반에 걸쳐 구조물 표면을 라이닝하고, 유방, 결장, 및 췌장의 암의 기원이다.

본원에 언급된 바와 같은 골수종은 일반적으로 항체의 생산의 원인이 되는 백혈구의 타입인 혈장 세포의 암이다. 비정상 세포의 수집은 뼈 병소를 야기시키는 뼈에 그리고 정상 혈액 세포의 생산을 방해하는 골수에 축적한다. 대부분의 골수종 경우에는 또한, 신장 문제를 야기시킬 수 있고 면역결핍을 야기시키는 정상 항체의 생산을 방해할 수 있는 비정상 항체인 파라단백질의 생산을 특징으로 한다. 고칼슘혈증(높은 칼슘 수준)이 종종 발생한다.

림프종은 면역계의 림프계 세포에서의 암이다. 통상적으로, 림프종은 림프계 세포의 고형 종양으로서 존재한다. 이러한 악성 종양 세포는 종종 림프구에서 비롯되며, 이는 이러한 림프구의 확장으로서 나타난다(종양). 이는 또한, 외부결절성 림프종으로서 지칭되는 경우에서 다른 장기에 영향을 미칠 수 있다. 림프종에 대한 비-제한적인 예는 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 및 버키트 림프종을 포함한다.

본 발명에서 유용성을 확인할 수 있는 다른 악성 종양은 혈액 악성 종양(상술한 바와 같이, 림프종, 백혈병 및 척수증식성 장애를 포함함), 저형성 및 무형성 빈혈증(바이러스 유도된 및 특발성 둘 모두), 골수형성이상증후군, 모든 타입의 부종양증후군(면역 매개 및 특발성 둘 모두) 및 고형 종양(GI관, 결장, 폐, 간, 유방, 전립선, 췌장 및 카포시 육종을 포함함)을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 본 발명은 입술 및 구강, 인두, 후두, 부비강, 주침샘, 갑상샘, 식도, 위, 소장, 결장, 결장직장, 항문관, 간, 담낭, 간외 담관, 파터 팽대부(ampulla of Vater)(쓸개이자관(hepatopancreatic duct)), 외분비 이자, 폐, 흉막 중피종, 뼈, 연조직 육종에서의 종양, 피부, 유방, 음문, 질, 자궁경부, 자궁체, 난소, 나팔관, 융모 상피성 종양(gestational trophoblastic tumor), 음경, 전립선, 고환, 신장, 신장 골반, 수뇨관, 방광, 요도의 암종 및 악성 흑색종, 눈꺼풀의 암종, 결막의 암종, 결막의 악성 흑색종, 포도막의 악성 흑색종, 망막아종, 눈물샘의 암종, 안와, 뇌, 척수, 혈관계의 육종, 혈관육종 및 카포시 육종과 같은 고형 종양의 치료 또는 억제를 위해 또한 적용 가능할 수 있다.

일부 다른 구현예에서, 본 발명은 신경퇴행성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에, 치료학적 유효량의 적어도 하나의 금속을 갖는 노카르다민의 적어도 하나의 착물, 또는 이의 임의의 조합, 또는 이를 포함하는 임의의 약제 조성물, 담체, 매트릭스 또는 비히클을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 신경퇴행성 장애는 신경퇴행성 과정에 의해 특징되는 "신경퇴행성 질병들"의 그룹 중 적어도 하나이고, 하기 기술된 것들 중 적어도 하나를 포함한다: 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 헌팅턴병. 이러한 질병은 치료 가능하지 않고, 진행성 퇴화 및/또는 신경 세포의 사멸을 야기시킨다.

용어 "신경퇴행"은 신경 세포의 구조 또는 기능의 진행성 상실에 대한 일반적인 용어로서, 이의 사멸에 이르게 한다. 신경퇴행성 질병에 대한 가장 큰 위험 인자는 노화이다. 미토콘드리아 DNA 돌연변이, 뿐만 아니라, 산화성 스트레스 둘 모두는 노화에 기여한다. 다수의 이러한 질병들은 후기-발병으로서, 이는 각 질병에 대해, 사람들이 나이를 먹어감에 따라 변하는 몇몇 일자가 존재함을 의미한다. 하나의 상수 인자는 각 질병에서, 질병이 나이에 따라 진행함에 따라 신경 세포가 기능을 점진적으로 상실한다는 것이다.

일부 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 척수 손상 및 외상을 치료하기 위해 적용 가능할 수 있다.

척수 손상(SCI)은 이의 기능의 변화를 야기시키는 척수에 대한 손상이다. 손상은 척수의 임의의 수준에서 일어날 수 있고, 완전한 손상, 감각 및 근육 기능의 완전한 상실, 또는 불완전함으로서 분류될 수 있으며, 이는 일부 신경 신호들이 척수의 손상된 구역을 지나 이동할 수 있음을 의미한다. 척수를 따르는 손상의 위치 및 중증도에 따라, 증상은 온화함, 예를 들어, 통증 또는 무감각에서 심각, 예를 들어, 마비 및 요실금으로 매우 다양할 수 있다.

척수 손상은 외상형 또는 비-외상형일 수 있고, 원인을 기초로 하여 세 가지 타입으로 분류될 수 있다: 기계적 힘, 독성, 및 허혈성(불충분한 혈액 공급으로부터). 이러한 손상은 또한 1차 손상 및 2차 손상으로 나누어질 수 있다: 1차 손상에서, 최초 손상 직후에 일어나는 세포 사멸; 2차 손상에서, 최초 상해에 의해 개시된 생화학적 캐스케이드는 허혈성 캐스케이드의 활성화, 염증, 부기, 세포 자살, 및 신경전달 물질 불균형을 포함하는 추가 조직 손상을 야기시킬 수 있다. 이러한 것은 손상 이후 수 분 또는 수 주 동안 일어날 수 있다.

대개, 손상은 물리적 외상, 예를 들어, 자동차 사고, 총상, 낙상 또는 스포츠 부상으로부터 형성되지만, 이는 또한, 감염증, 불충분한 혈류, 또는 종양으로부터의 압박과 같은 다른 원인들로부터 형성될 수 있다.

비-물리적-외상성 SCI는 모든 SCI의 30 내지 80%의 범위이다. SCI는 감염, 추간판 질병, 및 척수 혈관 질병에서 일어날 수 있다. 자발적인 출혈은 척수를 라이닝하는 보호막 내에 또는 이의 외측에서 일어날 수 있으며, 추간판은 탈출할 수 있다. 손상은 동정맥 기형에서와 같이, 혈관의 기능장애로부터, 또는 혈전이 혈관에 잔류하고 척수로의 혈액 공급을 중단시킬 때, 생길 수 있다. 전신 혈압이 떨어질 때, 척수로의 혈류는 감소될 수 있고, 척수의 영향 받은 수준에 의해 공급된 구역에서 감각 및 자발 운동의 상실을 잠재적으로 야기시킬 것이다. 척수를 가압시키는 선천성 질환 및 종양은 또한, 척추증(vertebral spondylosis) 및 국소 빈혈일 수 있는 바와 같이, SCI를 야기시킬 수 있다. 다발성 경화증은 감염성 질환 또는 염증성 질환, 예를 들어, 결핵증, 헤르페스 조스터(herpes zoster) 또는 헤르페스 심플렉스(herpes simplex), 수막염, 척수염 및 매독일 수 있는 바와 같이, 척수를 손상시킬 수 있는 질병이다. 선진국에서, 비-외상형 SCI의 가장 일반적인 원인은 퇴행성 질병이고, 종양이 뒤따르며; 여러 개발도상국에서, 주된 원인은 HIV 및 결핵증과 같은 감염증이다.

SCI는 또한 손상 정도에 의해 분류된다. 미국 척수 손상 협회(American Spinal Injury Association; ASIA)에 의해 출판된 척수 손상의 신경학적 분류를 위한 국제 표준(The International Standards for Neurological Classification of Spinal cord Injury; ISNCSCI)은 SCI 이후 감각 및 운동 손상을 나타내기 위해 널리 사용된다. 이는 각 피부절(dermatome)에서 시험된 신경학적 반응, 터치 및 침통각(pinprick sensation), 및 신체의 양 측면 상에서 중요한 운동을 조절하는 근육의 강도를 기초로 한 것이다.

예후는 목 수준의 손상에서 사지마비(또는 팔다리마비라 불리워짐)로 불리워지는 4 팔다리의 완전한 회복에서 영구적인 마비, 및 하부 손상에서 양측 하지마비(2 팔다리의 마비)로 광범위하다. 손상 후 단기간 및 장기간에 일어날 수 있는 합병증은 근 위축, 압박 상처, 감염 및 호흡기 문제를 포함한다.

부기(swelling)는 혈액 공급을 감소시키고 허혈성을 야기시킴으로써 척수에 대한 추가 손상을 야기시킬 수 있으며, 이는 신경을 손상시키는 독소의 방출과 함께 허혈성 캐스케이드를 일으킬 수 있다.

본 발명의 방법이 본원에 기술된 임의의 척추 손상 및 임의의 관련된 질환 또는 합병증에 대해 적용 가능할 수 있다는 것이 추가로 인식될 것이다.

다른 구현예에서, 본 발명은 허혈성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 허혈성 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에, 치료학적 유효량의 적어도 하나의 금속을 갖는 노카르다민의 적어도 하나의 착물, 이의 임의의 조합, 또는 이를 포함하는 임의의 약제 조성물, 담체, 매트릭스 또는 비히클을 투여하는 단계를 포함하며, 허혈성 장애가 심장, 뇌, 팔, 다리, 골반, 및 신장에서 동맥의 아테롬성 동맥 경화증 중 적어도 하나인 방법을 제공한다.

용어 "국소 빈혈"은 "감소된 혈액 공급"을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "허혈성 장애"는 허혈성 혈관 질병, 즉, 혈관 내측에 축적하고 이에 의해 정상 혈류를 제한하는 플라크로 불리워지는 왁스형 물질레 의해 특징되는 장애의 그룹을 지칭한다. 플라크가 동맥에 축적할 때, 질환은 "아테롬성 동맥 경화증"이라 불리워진다. 아테롬성 동맥 경화증은 심장, 뇌, 팔, 다리, 골반, 및 신장에서의 동맥들을 포함하는, 신체에서의 임의의 동맥에 영향을 미칠 수 있다. 결과적으로, 상이한 질병들은 동맥이 영향을 받는 것을 기초로 하여 발달할 수 있다.

"허혈성 혈관 질병"(IVD)은 플라크의 축적에 의해 야기되는 질병들의 그룹을 포함하는 용어이다. IVD의 특정의 비-제한적인 예가 이어진다:

또한, 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 관상 동맥성 심장 질병(CHD)에 대해 적용 가능할 수 있다. 관상 동맥성 심장 질병은 아테롬성 동맥 경화증이 심장에서 관상 동맥에 영향을 미칠 수 있는 경우이다. 심근으로의 산소-풍부 혈액의 흐름이 감소되거나 차단되는 경우에, 협심증(통증) 또는 심근 경색 각각이 일어날 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 심근 경색에 대해 적용 가능할 수 있다. 심근 경색은, 심근의 섹션으로의 산소-풍부 혈액의 흐름이 차단되는 경우에 일어난다. 혈류가 빠르게 회복되지 않는 경우에, 심근의 섹션은 죽기 시작한다. 빠른 처리 없이, 심근 경색은 심각한 문제 및 심지어 사망에 이를 수 있다. 또한, 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 경동맥 질병(CAD)에 대해 적용 가능할 수 있다. 경동맥 질병은 경동맥의 임의의 측면 상의 동맥에 플라크가 축적되는 경우에 일어난다. 이러한 동맥은 뇌에 산소-풍부 혈액을 공급한다. 이에 따라, 뇌로의 혈류가 심지어 수 분 동안, 감소되거나 차단하는 경우에, 산소 부족은 손상, 또는 뇌 세포의 죽음을 야기시킬 수 있으며, 이는 뇌졸중이라 불리워진다. 뇌 세포가 사멸되거나 뇌졸중으로 인해 손상되는 경우에, 이러한 뇌 세포가 조절하는 신체의 일부에서 증상들이 일어난다. 뇌졸중 증상의 예는 급성 쇠약(sudden weakness); 안면, 팔, 또는 다리의 마비 또는 무감각; 말하기 또는 발언 이해의 곤란(trouble speaking or understanding speech); 및 시력 이상(trouble seeing)을 포함한다.

일부 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 말초 동맥 질병(PAD)에 대해 적용될 수 있다. PAD는 다리 또는 팔의 동맥에 플라크가 축적되는 질병이다. 다리로의 혈류의 차단은 통증 및 마비를 야기시킬 수 있다. 이는 또한, 영향을 받는 사지에 감염될 위험을 상승시킬 수 있다. 충분히 심각한 경우에, 차단된 혈류는 괴저(gangrene)(조직사(tissue death))를 야기시킬 수 있다.

상술된 바와 같이, 모든 타입의 허혈성 혈관 질병은 아테롬성 동맥 경화증에 의해 야기된다. 아테롬성 동맥 경화증은 특정 인자들이 동맥의 내부층을 손상시킬 때 시작할 수 있다. 이러한 인자들은 흡연, 혈액에서 많은 양의 특정 지방 및 콜레스테롤, 고혈압 및 인슐린 내성 또는 당뇨병으로 인한 혈액에서 많은 양의 당을 포함한다.

일부 다른 구현예에서, 본 발명은 대사성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에 대사성 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 치료학적 유효량의 적어도 하나의 금속을 갖는 노카르다민의 적어도 하나의 착물, 이의 임의의 조합, 또는 이를 포함하는 임의의 약제 조성물, 담체, 매트릭스 또는 비히클을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 상세하게는, 대사성 장애, 상세하게는, 제1 형 진성 당뇨병, 제2 형 진성 당뇨병 및 임의의 당뇨병 관련 질환들 중 적어도 하나에 관한 것일 수 있다.

대사는 에너지를 얻거나 만들기 위해 신체가 식품을 사용하는 과정이다. 식품은 단백질, 탄수화물, 및 지방으로 구성된다. 소화 시스템에서 화학물질들은 식품 부분들을 당 및 산으로 분해시키며, 신체는 이러한 분해된 생성물을 바로 사용할 수 있거나, 이는 신체 조직, 예를 들어, 간, 근육, 및 체지방에 에너지를 저장할 수 있다.

"대사성 장애"는 비정상적인 화학 반응이 이러한 과정을 방해할 때 일어난다. 개체는 일부 장기, 예를 들어, 간 또는 췌장이 병에 걸리거나 일반적으로 기능하지 않을 때 대사성 장애를 발달할 수 있다. 당뇨병은 대사성 장애의 비-제한적인 예이다. 일반적으로 당뇨병으로서 지칭되는 진성 당뇨병(DM)은 장기간에 걸쳐 높은 혈당 수준이 존재하는 대사성 질병의 한 그룹이다. 치료하지 않는 경우에, 당뇨병은 여러 합병증을 야기시킬 수 있다. 급성 합병증은 당뇨병성 케토산증(diabetic ketoacidosis) 및 고삼투압성 비토산성 혼수(nonketotic hyperosmolar coma)를 포함한다. 심각한 장기간 합병증은 심혈관 질병, 뇌졸중, 만성 신부전, 족부 궤양(foot ulcer), 및 안구에 대한 손상을 포함한다. 당뇨병은 췌장에 의해 충분한 인슐린을 형성시키지 못하거나(제1 형 진성 당뇨병), 형성된 인슐린에 대한 신체 세포에 의한 적절한 반응의 결여(제2 형 진성 당뇨병)에 기인한 것이다.

염증과 제2 형 당뇨병의 병인 간에 관계에 대한 증거가 분명해지고 있다. 인슐린 저항성 및 제2 형 당뇨병이 면역 성분을 가질 수 있다는 것을 시사하는 이러한 진화하는 개념은 제2 형 당뇨병에 대한 항염증 치료를 위한 새로운 방법을 제공한다. 이에 따라, 이의 항염증 효과를 기초로 하여, 본 발명의 조성물, 뿐만 아니라 방법은 당뇨병과 같은 자가면역 장애의 치료 및/또는 개선을 위해 사용될 수 있다.

진성 당뇨병은 호르몬 인슐린의 낮은 수준 또는 낮은 수준의 호르몬 인슐린으로부터 또는 보상하기 위한 적절하지 않은 수준의 인슐린 분비와 결합된 인슐린 효과에 대한 비정상적인 저항으로부터 형성되는 장애가 있는 대사 및 적절치 않게 높은 혈당(고혈당증)에 의해 특징되는 증후군이다. 특징적인 증상들에는 과도한 소변 생산(다뇨증), 과도한 갈증 및 증가된 유체 섭취(조갈증), 및 시력 저하(blurred vision)가 있으며; 혈당이 경미하게 높은 경우에 이러한 증상들이 없어질 수 있다.

3가지 주요 형태의 당뇨병이 존재한다: 제1 형 당뇨병, 제2 형 당뇨병 및 임신성 당뇨병(임신 동안 발생함). 제1 형 진성 당뇨병은 인슐린의 결핍을 초래하는, 췌장에서 라게르한섬의 인슐린-생산 베타 세포의 상실에 의해 특징된다. 이러한 베타 세포 상실의 주요 원인은 T-세포 매개된 자가면역 공격이다. 제1 형 당뇨병에 대해 취할 수 있는 예방적 조치는 알려져 있지 않다. 대부분의 감염된 사람들은 발병 시에 건강하고 건강한 체중을 갖는다. 인슐린에 대한 감수성 및 반응성은 대개 정상적이고, 특히 초기 단계에서 정상적이다. 제1 형 당뇨병은 어린이 또는 성인에게 영향을 미칠 수 있고, 어린이에게 영향을 미치는 대다수의 당뇨병의 경우를 나타내기 때문에, 전통적으로, "청소년 당뇨병"으로 불리워진다.

또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 제2 형 당뇨병을 예방하거나, 치료하거나, 개선시키거나, 억제하기 위해 사용될 수 있다. 제2 형 진성 당뇨병, 또는 비-인슐린-의존 진성 당뇨병(NIDDM) 또는 성인-발병 당뇨병은 인슐린 저항 및 상대적 인슐린 결핍의 상황에서 고혈당에 의해 특징되는 대사성 장애이다. 질환이 진행함에 따라, 약제들이 요구될 수 있다. 고혈당으로부터의 장기 합병증들은 심근 경색, 뇌졸중, 절단, 및 신부전의 증가된 위험을 포함한다. 제2 형 당뇨병을 잠재적으로 일으키거나 악화시킬 수 있는 다수의 인자들이 존재한다. 이러한 것들은 비만, 고혈압, 상승된 콜레스테롤(결합성 고지혈증) 및 종종 대사성 증후군이라 불리워지는 질환(이는 또한, 증후군 X, 레아반 증후군(Reavan's syndrome) 또는 CHAOS로서 알려짐)을 포함한다. 다른 원인은 말단 비대증, 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome), 갑상선 중독증(thyrotoxicosis), 크롬친화성 세포종(pheochromocytoma), 만성 췌장염, 암 및 약물을 포함한다. 제2 형 당뇨병의 위험을 증가시키는 것으로 확인된 추가적인 인자들은 연령, 고지방 식사 및 덜 활성적인 생활 방식을 포함한다.

인슐린 저항은 인슐린이 존재할 때, 신체 세포가 적절하게 반응하지 않는 것을 의미한다. 제1 형 진성 당뇨병과는 달리, 인슐린 저항은 일반적으로 "후-수용체"로서, 이는 인슐린의 생산이 갖는 문제 보다는 인슐린에 반응하는 세포가 갖는 문제라는 것을 의미한다. 심각한 합병증은 신부전, 발기 부전, 맹목, 느린 상처 치유(수술 절개를 포함함), 및 관상 동맥 질병을 포함하는 동맥 질병을 포함하는 적절치 않게 관리된 제2 형 당뇨병으로부터 일어날 수 있다. 제2 형의 발병은 중년 및 그 이후의 삶에서 가장 일반적이지만, 아동 비만 및 비활성화의 증가로 인해 청년 및 청소년에서 더 흔히 볼 수 있다.

본 발명의 방법, 키트, 및 착물이 당뇨병-관련 질환들을 치료하기 위해 적용 가능할 수 있다는 것이 또한 인식될 것이다. 서로 교대로 사용되는 용어 "연관된(associated)" 및 "관련된(related)"이 본원에서 병리학에 대해 언급할 때, 인과 관계를 공유하거나 우발적인 빈도로 공존하거나 적어도 하나의 질병, 장애, 질환 또는 병리학이 제2 질병, 장애, 질환, 또는 병리학을 야기시키는 질병, 장애, 질환, 또는 임의의 병리학을 의미한다. 이러한 질환들은, 예를 들어, 눈 관련 합병증(백내장, 녹내장, 망막증), 신경병증, 신장증, 심근증, 뇌졸중, 고혈압, 말초 동맥 질병 및 상처 및 임의의 궤양들, 만성 궤양들 또는 임의의 느린 궤양 치유 또는 당뇨병 질환과 관련된 피부 또는 장기 손상을 포함할 수 있다. 본 발명에 따르면, 치료되거나 예방된 요망되지 않는 부작용은 바람직하게, 백내장과 같은 눈 및/또는 시력에 관련된 요망되지 않는 부작용이다.

본 발명의 치료 방법 및 사용 방법은 또한, 고인슐린혈증, 이상지혈증, 고콜레스테롤혈증, 내당능 손상, 고혈압, 심혈관 질병, 당뇨병성 심근증, 당뇨병성 부정맥, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병성 신장증, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증후군, 고혈압성 신장경화증, 말기 신장 질병, 미세알부민뇨 및 단백뇨증을 포함하는, 당뇨병-관련되거나 연관된 질병 또는 장애로 고통 당하는 대상체의 이점을 위하여 사용될 수 있다.

본원에서 사용되는 고인슐린혈증, 또는 고인슐린혈증은 혈액 중에 과량 수준의 순환하는 인슐린이 존재하는 질환이다. 또한, 전-당뇨병, 인슐린 저항, 및 증후군 X로서 알려진 바와 같이, 이는 암컷에서 PCOS(다낭성 난소 증후군)와 일반적으로 연관되어 있다. 고인슐린혈증은 종종 당뇨병 또는 저혈당증으로 오인되며, 둘 모두는 별개의 질환이다. 고인슐린혈증은 모니터링되지 않고 치료되지 않는 경우에, 당뇨병으로 발달할 수 있고, 당뇨병이 일어났을 때 존재할 수 있다. 이는 통상적으로 사료되는 바와 같이, 당뇨병에 의해 야기되지 않는다. 고인슐린혈증은 일부 환자에서 저혈당증을 야기시킬 수 있다.

본원에서 사용되는 이상지질혈증은 혈액 중 지질의 양의 붕괴(disruption)이다. 선진국의 사회에서, 대부분의 이상지질혈증은 고지방혈증이며, 즉, 종종 식사 및 생활 양식으로 인한, 혈액 중의 지질의 상승이다. 인슐린 수준의 지속적인 상승은 이상지질혈증을 야기시킬 수 있다. O-GlcNAc 트랜스페라제(OGT)의 증가된 수준은 이상지질혈증을 야기시키는 것으로 알려졌다.

내당능 손상(IGT; Impaired glucose tolerance)은 인슐린 저항 및 심혈관 병리학의 증가된 위험과 연관된 이상혈당증의 전-당뇨병 상태이다. IGT는 제2 형 진성 당뇨병에 수년 선행할 수 있다.

본원에서 사용되는 고혈압(HTN) 또는 높은 혈압은 동맥의 혈압이 상승되는 만성 의학적 질환이다. 이는 저혈압의 반대이다. 이는 1차(필수) 또는 2차 중 어느 하나로서 분류된다. 약 90% 내지 95%의 경우는 "1차 고혈압"으로서 지칭되며, 이는 의학적 원인이 발견되지 않는 높은 혈압을 지칭하는 것이다. 나머지 5 내지 10%의 경우(2차 고혈압)는 신장, 동맥, 심장 또는 내분비계에 영향을 미치는 다른 질환들에 의해 야기된다. 지속적 고혈압은 뇌졸중, 심근 경색, 심부전 및 동맥류(arterial aneurysm)에 대한 위험 인자들 중 하나이고, 만성 신부전의 주된 원인이다.

본원에서 사용되는 심근증은 심근 기능의 악화, 예를 들어, 관상 아테롬성 동맥 경화증 및 고혈압의 부재 하에 당뇨병을 갖는 환자에서 심실 기능 장애가 발달할 때 진단되는 임상적 질환 또는 서브-임상적 질환이다. 이는 이완기 장애의 존재 하에 뇌실 팽창(ventricular dilation), 근세포 비대, 세포간 섬유증, 및 감소되거나 보존된 수축 기능(systolic function)에 의해 기능적으로 특징된다.

아테롬성 동맥 경화증(또한, 동맥 경화 혈관 질병 또는 ASVD로서 알려짐)은 콜레스테롤과 같은 지방 물질의 축적의 결과로서 동맥벽이 두꺼워지는 질환이다. 이는 대부분 대식세포 백혈구의 축적으로 인하여, 동맥벽의 만성 염증 반응인 동맥 혈관에 영향을 받고 기능적 고밀도 지질단백질(HDL)에 의해 대식세포로부터 지방 및 콜레스테롤의 적절한 제거 없이 저밀도 지질단백질(콜레스테롤 또는 트리글리세라이드를 운반하는 혈장 단백질)에 의해 증진되는 증후군이다. 이는 통상적으로 동맥의 경화 또는 퍼링(furring)으로서 지칭된다. 이는 동맥 내에서 다수의 플라크의 형성에 의해 야기된다.

킴멜스틸-윌슨 증후군(Kimmelstiel-Wilson syndrome)으로서도 알려진 당뇨병성 신장증(nephropatia diabetica), 또는 결절성 당뇨병 사구체경화증 및 모세관간 사구체 신염은 신장 사구체에서 모세관의 혈관병에 의해 야기된 진행성 신장 질병이다. 이는 신증후군 및 확산성 사구체경화증에 의해 특징된다. 이는 오랜 진성 당뇨병에 기인한 것이고, 많은 서방 국가에서 투석에 대한 주요 징후이다.

사구체 신장염(GN)으로서도 알려진, 사구체 신염은 사구체, 또는 신장의 작은 혈관의 염증에 의해 특징되는 신장 질병이다. 이는 격리된 혈뇨 및/또는 단백뇨(소변에 혈액 및/또는 단백질 존재)로; 또는 신증후군, 신장염 증후군, 급성 신부전, 또는 만성 신부전으로서 나타날 수 있다. 이러한 것은 여러 상이한 병리학적 패턴들로 분류되는데, 이는 크게 비-증식성 타입 또는 증식성 타입으로 그룹핑된다. 주요 원인은 신장에 내재되어 있는 원인이며, 2차 원인은 특정 감염(박테리아, 바이러스 또는 기생충 병원체), 약물, 전신 장애(SLE, 맥관염), 또는 당뇨병과 관련이 있다.

사구체 경화증은 신장에서 사구체의 경화를 지칭한다. 이는 신장 사구체의 흉터를 기술하기 위한 일반적인 용어이다. 단백뇨(소변에 다량의 단백질)는 사구체경화증의 징후들 중 하나이다. 당뇨병은 사구체 경화증의 흔한 원인이다.

신증후군은 신장이 손상되는 비특이적 장애이며, 이는 혈액으로부터 소변으로의 대량의 단백질(체표면적 1.73 m² 당 하루 당 적어도 3.5 그램의 단백뇨)을 누출시킨다.

신증후군에 의해 영향을 받는 신장은 단백뇨(및 후속하여, 단백질 알부민 중 일부가 혈액에서 소변으로 진행하기 때문에, 저알부민혈증)를 허용하기에 충분히 크지만, 세포를 통과하기에 충분히 크지 않은(이에 따라, 혈뇨 아님), 족세포에 작은 기공들을 지닌다. 상반되게, 신장염 증후군, RBC는 기공을 통과하여, 혈뇨를 야기시킨다. 당뇨병은 종종 신증후군의 근본 원인이다.

고혈압성 신장증, 또는 고혈압성 신장경화증, 또는 고혈압성 신장 질병은 만성 높은 혈압으로 인한 신장에 대한 손상을 지칭하는 의학적 질환이다. 신장에서, 양성 동맥 고혈압의 결과로서, 히알린(분홍색의, 비정질, 균질한 물질)은 소동맥 및 세동맥의 벽에 축적하여, 이의 벽의 두꺼워짐 및 관내강의 좁혀짐, 즉 히알린 세동맥경화증을 형성시킨다. 결과적인 국소 빈혈은 관형 위축증(tubular atrophy), 세포간 섬유증, 사구체 변형(중간에서 사구체의 경화증까지의, 상이한 히알린화도를 갖는 보다 작은 사구체) 및 사구체 주위섬유증을 형성시킬 것이다. 발전된 단계에서, 신부전이 일어날 것이다. 기능적 네프론은 종종 루멘에서 히알린 캐스트와 함께 세관을 팽창시킨다. 종종 고혈압성 신장증과 연관된 추가적인 합병증은 단백뇨 및 혈뇨를 야기시키는 사구체 손상을 포함한다.

말기 신장 질병은 또한 만성 신장 질병으로서 공지된 진보 단계의 만성 신장 질병(CKD)이다. CKD는 몇 달 또는 몇 년의 시간에 걸쳐 신장 기능의 점진적인 상실으로서 나타난다. 신장 기능을 악화시키는 증상은 비특이적이고, 일반적으로 기분이 좋이 않고 식욕 감소를 경험하는 것을 포함할 수 있다. 최근 전문 가이드라인은 만성 심장 질병의 중증도를 5 단계들로 분류하며, 단계 1은 가장 완만하고 대개 수 개의 증상을 야기시키며, 단계 5는 치료하지 않는 경우에 불량한 기대 수명을 갖는 중병이다. 단계 5 CKD는 또한 확립된 만성 신장 질병이라고 불리워지고, 이전 용어 말기 신장 질병(ESRD), 만성 신부전(CKF) 또는 만성 신부전(CRF)과 동의어이다.

상기에 명시된 바와 같이, 본 발명의 방법은 임의의 면역-관련 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. "면역-관련 장애"가 면역계의 활성화 또는 억제를 통해 대상체의 면역계와 관련되거나, 후천성 또는 선천성 면역 반응과 같은, 대상체에서 면역 반응의 특정 성분을 타겟화함에 의해 치료되거나, 예방되거나 진단될 수 있는 질환이라는 것이 주지되어야 한다. 이러한 장애는 염증성 질병 또는 자가면역 질병 중 임의의 하나일 수 있다.

하나의 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 염증성 질병 또는 염증-관련 질환을 치료하기에 특별하게 적합할 수 있다. 용어 "염증성 질병" 또는 "염증-관련 질환"은 적어도 하나의 염증 파라미터, 예를 들어, IFN-감마 및 IL-2와 같은 염증성 시토카인의 유도의 감소로부터 유익할 수 있는 임의의 질병 또는 병리학적 질환을 지칭한다. 이러한 질환은 (주로) 염증으로부터 야기될 수 있거나, 염증은 다른 생리학적 원인에 의해 야기된 질병들의 징후들 중 하나일 수 있다.

본 발명의 방법, 및 키트에 의해 치료될 수 있는 다른 면역-관련 장애의 예는 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 장 질병(IBD), 원형 탈모증, 낭창, 강직성 척추염, 메니에르 병, 항인지질 증후군, 혼합 결합 조직 질병, 자가면역 애디슨병, 다발성 경화증, 자가면역 용혈성 빈혈증, 중증근무력증, 자가면역 간염, 심상성 천포창, 베체트 병, 악성 빈혈증, 수포성 유천포창, 결절성 다발관절염, 심근증, 다발연골염, 포진성 피부염, 다선성 증후군, 만성 피로 증후군(CFIDS), 류마티스성 다발 근통, 만성 염증성 말이집탈락병, 다발근육염 및 피부근염, 만성 염증성 다발신경병증, 원발성 무감마글로불린혈증, 척-스트라우스 증후군, 원발성 담즙성 간경화, 반흔성 유천포장, 건선, CREST 증후군, 레이노 현상, 저온 응집 질병, 러아터 증후군, 류마티스 열, 원반 낭창, 류마티스성 관절염, 필수 혼합 저온글로블린증, 사르코이드증, 섬유근육통, 경피증, 그레이브 병, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 병, 강직인간 증후군, 하시모토 갑상선염, 다카야수 동맥염, 특발성 폐 섬유증, 측두 동맥염/거대세포 동맥염, 특발성 혈소판 감소 자반병(ITP), IgA 신장증, 포도막염, 맥관염, 편평태선, 및 백반을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본원에 기술된 금속-노카르다민 착물은 비정상적인 또는 원치 않는 면역 반응 관련 상기 질병들과 관련된 장애들을 치료하거나 예방하기 위해 대상체에 투여될 수 있다.

본 발명은 또한, 상술된 장애들과 관련된 임의의 증상들을 치료하기 위한, 본 발명의 조성물의 용도를 포함한다. 서로 교환하여 사용되는 용어 "연관된" 및 "관련된"이 본원에서 병리학에 대해 언급할 때, 인과 관계를 공유하거나 우발적인 빈도로 공존하거나 적어도 하나의 질병, 장애, 질환 또는 병리학이 제2 질병, 장애, 질환, 또는 병리학을 야기시키는 질병, 장애, 질환, 또는 임의의 병리학을 의미하는 것으로 이해된다.

또한, 근위축성 측삭 경화증, 연령관련 황반 변성, 백내장, 패혈증, 상처 치유, 화학 시약에 대한 노출로 인한 손상, 열 또는 냉기, 빈혈 및 재관류 손상, 뇌졸중, 이온화 조사 손상, 지중해 빈혈과 관련된 손상, 및 혈색소 침착증 및 윌슨병의 치료를 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 본 발명의 이러한 착물에 대한 여러 가능한 임상적 적용이 존재한다는 것이 인식될 것이다.

또한, 특정 구현예에서, 본 발명의 방법이 IL-1α의 상승된 수준과 관련된 임의의 장애를 치료하기 위해 적용 가능할 수 있다는 것이 주지되어야 한다. 이러한 장애의 예는 패혈증, 류마티스성 관절염, 크론병, 염증성 장 질병, 심근 경색, 관상 동맥 질병, 테롬성 동맥 경화증, 염증성 심근증, 심장 비대, 골관절염, CAPS, 슈니츨러 증후군, 강직성 척수염, 전신 홍반성 낭창, 가족성 지중해 열, 전신-발병 소아기 특발성 관절염, 모클-웰스 증후군, 통풍, 유사통풍, 제2 형 당뇨병, 건선성 관절염, 건선, 항합성효소항체 증후군, 전방 십자인대 파열, 재발성 다발 연골염, 손의 혈액색소 침착증-관련 관절염, 만성 순환성 다초점 골수염, 손의 미란골관절염, 심부전, 당뇨병-유발 심근증, 무증상 골수종, 거대세포성 동맥염, 건조 안구 질병, 대사성 증후군, 화농성한선염, 여드름, 베세트 병(Behcett's disease), 블라우(Blau) 증후군/육아종성 관절염, 메발로네이트 키나아제 결핍, 마지드 증후군, 헤노흐-쇤라인자반병(Henoch-Schonlein purpura), 특발성 재발 심막염, 대식세포 활성화 증후군, 스위트 증후군/호중구성 피부병, 호중구성 지방층염, 에드헤임-체스터(Erdheim-Chester)/조직구증, 다중심적 캐슬맨병, 제스너-카노프(Jessner-Kanof)병, 카와사키병, 만성 육아종성 질병에서의 대장염, PAPA 증후군, SAPHO 증후군, 간세포 암종, 췌장 관 선암, 섬유육종, 제1 형 당뇨병, 뇌졸중, 급성 뇌 손상, 알츠하이머병, 대장암, 유방암, 흑색종, 신경교종, 전립선, 자궁경부, 폐 및 방광암, 파제트병, 종양 괴사 인자-관련 주기적 증후군 중 임의의 하나를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 TNF-α의 상승된 수준과 관련된 임의의 장애를 치료하기 위해 적용 가능할 수 있다. 비-제한적인 예는 패혈 쇼크, 염증성 장 질병, 궤양성 대장염, 소아기 특발성 관절염, 다카야수 동맥염, 병리학적 각막 혈관신생(hemangiogenesis) 및 림프관신생(lymphangiogenesis), 사르코이드증, 아밀로이드증, 수술후 인지 기능장애, 난소암, 뇌졸중, 류마티스성 관절염, 강직성 척수염, 크론병, 염증성 장 질병, 건선, 건선성 관절염, 소아 크론병, 소아 궤양성 대장염, 대장암, 특발성 폐 섬유증, 낭포성 섬유증, 색소성 망막염, 췌장암, 파제트병, 종양 괴사 인자-관련 주기적 증후군을 포함한다.

또한, 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 IL-6의 상승된 수준과 관련된 임의의 장애를 치료하기 위해 적용 가능할 수 있다는 것이 주지되어야 한다. 이러한 장애는 류마티스성 관절염, 크론병, 염증성 장 질병, 궤양성 대장염, 치주염, 폐렴, 특발성 폐 섬유증, 우울증, 대장암, 포도막염, 캐슬만병, 전신 소아기 특발성 관절염, 전신 낭창, 전신 경화증, 다발근육염, 맥관염 증후군, 척추관절염, 재발성 다발 연골염, 후천성 혈우병 A, 자가면역 용혈성 빈혈, 성인-발병 스틸병, 아밀로이드 A 아밀로이드증, 류마티스성 다발 근통, 피팅 부종을 갖는 이장 혈청반응음성 대칭 활액막염(remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema), 베세트병, 이식편-대-숙주 질병, 종양 괴사 인자-관련 주기적 증후군, 폐 동맥 고혈압, 아토피성 피부염, 좌골 신경통, 재발성 다발 연골염, 제2 형 당뇨병, 비만, 그레이브스 안병증, 류마티스성 관절염에서의 심혈관 질병, 거대세포성 동맥염, 비-ST 상승된 심근 경색, 조현병, 난소암, 뼈의 섬유형성이상, 1차 쇼그렌 증후군, 강직성 척수염, 에드헤임-체스터병, ANCA-관련 맥관염, 시신경척수염, 만성 사구체신염, 다카야수 동맥염, 전립선암, 신세포 암종, 다발성 골수종, 림프종, 시토카인 방출 증후군, 선회병, 천식, COPD, 건선, 다발성 경화증, 골관절염, 패혈증, 간질성 폐 질병, 안내 염증, 자궁내막증, 알츠하이머병, 뇌 외상, 유방암, 췌장암, AIDS-관련 질환들, 피부 및 전신 형질세포증가증, 위암, 자궁경부암, 흑색종, 간세포 암종, 백혈병, 교아세포종, 자궁 암종, 낭포성 섬유증, 구강암, 파제트병을 포함한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 IL-17의 상승된 수준과 관련된 임의의 장애를 치료하기 위해 적용 가능할 수 있다. 이러한 장애에 대한 예는 염증성 장 질병, 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추관절염, 다발성 경화증, 천식, 대장암, 폐암, 간세포 암종, 간 섬유증, 식도 편평 상피 세포 암종, 교아세포종, 난소암, 유방암, 흑색종, 위암, 두경부암, 비인두암, COPD, SAPHO 증후군, 폐 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 파제트병, 골육종, 위궤양, 방광암, 전신 소아기 특발성 관절염, 전신 홍반성 낭창, 기도 호중구증가증, 낭포성 섬유증, 알레르기성 비염, 원형 탈모증, 아토피성 피부염, 피부 T-세포 림프종, 비만 세포증를 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 "방법"은 화학적, 약리학적, 생물학적, 생화학적 및 의료 분야의 실무자에게 알려져 있거나, 이에 의해 공지된 방식, 수단, 기술 및 절차로부터 용이하게 개발된, 그러한 방식, 수단, 기술 및 절차를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 제공된 임무를 달성하기 위한 방식, 수단, 기술 및 절차를 지칭한다.

본원에서 사용되는 "질병(disease)", "장애(disorder)", "질환(condition)" 등은 대상체의 건강에 관한 것으로서, 이는 교대로 사용되고, 이러한 용어들 각각 및 모두에 주어진 의미를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "치료"는 질병과 관련된 요망되지 않는 증상을 개선시키거나, 증상이 일어나기 전에 이러한 증상들의 징후를 예방하거나, 질병의 진행을 늦추거나, 증상들의 악화를 늦추거나, 완화 주기의 개시를 향상시키거나, 질병의 진행성 만성 단계에서 야기되는 비가역적 손상을 늦추거나, 상기 진행성 단계의 발병을 지연시키거나, 중증도를 줄이거나 질병을 치료하거나, 생존률 또는 더욱 빠른 회복을 개선시키거나, 질병이 일어나는 것을 예방하거나, 상기한 것들 중 둘 이상의 조합을 위해 효과적인 치료 양의 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 지칭한다.

본원에 기술된 목적을 위한 "유효량"은 당해 분야에 공지될 수 있는 바와 같은 이러한 고려사항들에 의해 결정된다. 이러한 양은 그 중에서도, 치료될 질병의 타입 및 중증도 및 치료 요법에 따라, 상술된 바와 같이 요망되는 치료 효과를 달성하기에 효과적이어야 한다. 유효량은 통상적으로 적절하게 설계된 임상 시험(용량 범위 연구)에서 결정되며, 당업자는 유효량을 결정하기 위해 이러한 시험을 어떻게 적절하게 수행하는 지를 인지할 것이다. 일반적으로 알려진 바와 같이, 유효량은 신체 내에서의 분포 프로파일, 다양한 약리학적 파라미터, 예를 들어, 신체에서의 반감기, 요망되지 않는 부작용, 임의의 경우, 나이 및 성별, 등과 같은 인자를 포함하는 다양한 인자들에 따른다.

더욱 상세하게는, 본 발명의 금속-노카르다민 착물을 함유한 조성물, 또는 이들의 임의의 조합, 혼합물 또는 칵테일은 예방학적 및/또는 치료학적 처리를 위해 투여될 수 있다. 치료 적용에서, 조성물은 염증 또는 면역-관련 장애 또는 상세하게는, 전염증성 시토카인의 상승된 수준 및 항염증성 시토카인의 감소된 수준 중 적어도 하나와 관련된 장애에 의해 이미 고통 당하는 환자에게, 질환 및 이의 합병증을 치료하거나 적어도 일부 저지하기에 충분한 양으로 투여된다. 이를 달성하기에 적절한 양은 "치료학적 유효 용량"으로서 규정된다. 이러한 용도를 위해 효과적인 양은 질환의 중증도 및 환자의 면역계의 일반적인 상태에 따를 것이지만, 일반적으로, 약 0.01 내지 약 10,000 mg/kg, 상세하게는, 약 0.01 mg/kg 내지 약 1000, 500, 250, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.1 mg/kg의 범위이다. 특정 구현예에서, 유효량이 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10 mg/kg 또는 그 초과일 수 있다는 것이 주지되어야 한다. 일부 또 다른 구현예에서, 유효량은 2.5 mg/kg의 본 발명의 착물, 또는 이의 임의의 조합일 수 있다. 일 단위, 주 단위, 또는 월 단위 스케쥴의 단일 또는 다수 투여는 치료 의사에 의해 선택되는 용량 수준 및 패턴으로 수행될 수 있다. 보다 특정의 구현예는 통상적으로 주당 2 내지 3회 용량의 사용에 관한 것이다.

용어 "예방"은 생물학적 또는 의학적 사건의 발생 위험을 예방 또는 감소시키는 것을 지칭하며, 상세하게는, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해, 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 예방하고자 하는, 전염성 시토카인(들)의 상승된 수준 및 항염증성 시토카인(들)의 감소된 수준(들) 중 적어도 하나와 관련된 장애의 발생 또는 재발의 예방 또는 감소를 지칭하며, 용어 "예방학적 유효량"은 이러한 목적을 달성하는 약제 조성물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 이에 따라, 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 감염성 질병과 관련된 증상들의 예방, 즉 방지에서 특히 효과적이다. 이에 따라, 상기 조성물이 투여된 대상체는 또한 과거에 이미 경험된 대상체에서 재발 가능성이 적은 상기 감염성 질환과 관련된 증상들을 경험할 가능성이 적다.

본원에서 지칭되는 용어 "개선(amelioration)"은 본 발명에 따른 조성물 및 방법에 의해 야기되는 증상의 감소, 및 대상체의 질환의 개선에 관한 것이며, 여기서, 상기 개선은 본원에 기술된 면역-관련 장애와 관련된 병리학적 과정의 억제, 이의 크기의 상당한 감소, 또는 질병에 걸린 대상체의 생리학적 상태의 개선 형태로 명시될 수 있다.

용어 "억제하다" 및 이러한 용어의 모든 변형예들은 병리학적 과정 증상 또는 과정과 관련된, 병리학적 증상의 진행 및 악화 또는 병리학적 과정 진행의 제한 또는 금지를 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "제거하다"는 선택적으로, 하기에 기술된 본 발명의 방법에 따라, 병리학적 증상 및 가능하게 병리학적 병인의 실질적인 박멸 또는 제거에 관한 것이다.

용어 "지연하다(delay)", "발병을 지연하는(delaying the onset)", "저지하다(retard)" 및 이들의 모든 변형예들은 본 발명에 따른 치료의 부재에서 보다 후속하여 일어나게 하기 위하여, 병리학적 장애 또는 감염성 질병의 진행 및/또는 악화의 완화(slowing), 및 이의 진행, 추가 악화 또는 발달을 늦추는 이의 증상을 포함하는 것으로 의도된다.

더욱 상세하게는, 치료 또는 예방은 질병 발달의 예방 또는 유예, 증상 발달의 예방 또는 유예 및/또는 발달하거나 발달할 것으로 예상되는 이러한 증상들의 중증도의 감소를 포함한다. 이러한 것들은 존재하는 증상들을 완화시키고 추가적인 증상들을 예방하고 증상들의 기초 대사성 원인들을 완화시키거나 예방시키는 것을 추가로 포함한다. 본원에서 지칭되는 용어 "억제," "조절," "감소" 또는 "감쇠"가 약 1% 내지 99.9%, 상세하게는, 약 1% 내지 약 5%, 약 5% 내지 10%, 약 10% 내지 15%, 약 15% 내지 20%, 약 20% 내지 25%, 약 25% 내지 30%, 약 30% 내지 35%, 약 35% 내지 40%, 약 40% 내지 45%, 약 45% 내지 50%, 약 50% 내지 55%, 약 55% 내지 60%, 약 60% 내지 65%, 약 65% 내지 70%, 약 75% 내지 80%, 약 80% 내지 85%, 약 85% 내지 90%, 약 90% 내지 95%, 약 95% 내지 99%, 또는 약 99% 내지 99.9% 중 임의의 하나까지 과정의 지연, 억제 또는 감소에 관한 것이 인식될 것이다.

본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체 또는 환자의 치료에 관한 것이다. "환자" 또는 "필요로 하는 대상체"는 상기 언급된 병원체에 의해 감염될 수 있는 임의의 유기체를 의미하는 것이며, 여기에 본원에 기술된 예방 및 예방 키트(들), 시스템(들), 및 방법들이 요망되며, 인간, 가축 및 비-가축 포유동물, 예를 들어, 개 및 고양이 대상체, 소, 원숭이, 말 및 뮤린 대상체, 설치류, 가금류, 양식, 어류 및 외래 수족관 어류를 포함한다. 치료되는 대상체가 또한 임의의 파충류 또는 동물원 동물일 수 있다는 것이 인식될 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 키트(들) 및 방법(들)은 포유동물에서 병리학적 질환을 예방하기 위해 의도된다. "포유류 대상체"는 제안된 치료법이 요망되는 임의의 포유동물을 의미하는 것으로서, 인간, 말, 개, 및 고양이 대상체, 가장 상세하게는, 인간을 포함한다. 상세하게는, 비-인간 대상체의 경우에, 본 발명의 방법이 주사, 음료수, 공급물, 분무, 구강 세척을 통한 투여를 이용하여 그리고 이를 필요로 하는 대상체의 소화관에 직접적으로 투여를 이용하여 수행될 수 있다는 것이 주지되어야 한다.

본 발명의 다른 양태는 적어도 하나의 금속을 갖는 노카르다민의 착물에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 금속을 갖는 노카르다민의 착물로서, 여기서 적어도 하나의 금속은 란타나이드, 악티나이드, 전이후 금속 또는 전이 금속으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 구현예에서, 본 발명은 적어도 하나의 금속을 갖는 노카르다민의 착물에 관한 것이며, 여기서, 금속은 아연, 갈륨, 알루미늄, 은, 금, 코발트, 몰리브덴, 및 바나듐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 구현예에서, 착물은 적어도 하나의 금속을 갖는 노카르다민의 착물이며, 여기서, 금속은 Zn²⁺, Ga³⁺, Al³⁺, Ag⁺ 및 Au³⁺, Co³⁺로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 착물은 Zn²⁺를 갖는 노카르다민의 착물이다.

일부 또 다른 구현예에서, 본 발명의 착물은 Ga³⁺를 갖는 노카르다민일 수 있다.

일부 특정 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 병리학적 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나, 감소시키거나, 제거하거나, 보호하거나, 이의 발병을 지연시키는 방법에서 사용하기 위한 적어도 하나의 금속을 갖는 노카르다민의 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 다른 양태로서, 키트 형태로 별도의 약제 조성물들을 결합시키는 것에 관한 것이다. 키트는 적어도 두 개의 별개의 약제 조성물들, 즉 (i) 이들의 임의의 염, 에스테르 및 아미드 형태의 란타나이드(들), 악티나이드(들), 전이후 금속(들) 또는 전이 금속(들), 또는 이들의 임의의 조합 중 적어도 하나 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 및 (ii) 노카르다민, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체를 포함한다.

일부 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 키트에 함유된 금속은 아연, 갈륨, 알루미늄, 은, 금, 몰리브덴 및 바나듐 중 적어도 하나일 수 있다.

일부 특정 구현예에서, 본 발명의 키트는 아연을 포함할 수 있다. 일부 또 다른 구현예에서, 본 발명의 키트는 갈륨을 포함할 수 있다. 또한, 일부 구현예에서, 본 발명의 키트는 아연 및 갈륨을 포함할 수 있다.

더욱 상세하게는, 키트는 두 개의 별개의 조성물들을 함유하기 위한 용기 수단들, 예를 들어, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 그러나, 별개의 조성물들은 또한, 단일의, 분할되지 않은 용기 내에 함유될 수 있다. 통상적으로, 키트는 별개의 구성성분들의 투여를 위한 디렉션(direction)을 포함한다. 키트 형태는 별개의 구성성분들이 바람직하게 상이한 투약 형태(예를 들어, 비경구 대 국소)로 투여되거나, 상이한 투약 간격으로 투여되거나 조합의 개개 성분들의 적정이 처방 의사에 의해 요망될 때 특히 유리하다.

본 발명의 키트는 별도의 용기에 산을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 산은 1-히드록시-2-나프토산, 2,2-디클로로아세트산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 임의의 치환체를 갖는 알칸설폰산, 알켄설폰산, 알킨설폰산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 데칸산, 헥산산, 옥탄산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산 또는 이의 유도체, 또는 치환된 히드로카르빌 설폰산, 예를 들어, 히드록시-, 알콕시-, 아실옥시-, 알콕시카보닐-, 할로겐-, 방향족- 또는 아미노-치환된 알킬설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, 피로글루탐산, 살리실산, 세박산, 셀레닌산, 셀레논산, 또는 상기 언급된 설폰 화합물의 임의의 셀레닌 또는 셀레논 유사체, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 운데실렌산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 키트는 이를 필요로 하는 대상체에서 병리학적 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나, 감소시키거나, 제거하거나, 보호하거나, 발병을 지연시키는 방법에서 활성 성분들을 사용할 수 있을 것이다.

일부 또 다른 특별한 그리고 비-제한적인 구현예에서, 본 발명은 상승된 IL-1α, TNF-α, IL-6 및 IL-17에 의해 동반되는 장애로부터 고통 당하는 대상체에서 IL-1α, TNF-α, IL-6 및 IL-17의 수준을 감소시키는 치료 방법으로서, 상기 개략된 바와 같은 병리학적 장애 또는 질병으로부터 고통 당하는 대상체에, 선택적으로, 적어도 하나의 치료 화합물과 조합하여, 치료학적 유효량의 본 발명의 키트를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 추가로 제공한다. 본 발명의 키트 또는 이의 임의의 구성요소의 적용이 상기에 개략된 바와 같은 병리학적 장애 또는 질병으로부터 고통 당하는 대상체에 대한 보완적인 치료 요법(complementary treatment regimen)을 형성할 수 있다는 것이 추가로 주지되어야 한다.

또한, 본 발명의 키트 및 착물, 및 임의의 구성요소들은 단일 일일 용량 또는 다수의 일일 용량, 바람직하게, 매 1일 내지 7일로서 적용될 수 있다. 이러한 적용이 하루에 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 수행될 수 있거나, 하루에 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 1주에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 4주에 1회, 또는 심지어 1개월에 1회 수행될 있다는 것이 특별하게 고려된다. 본 발명의 키트 또는 이의 임의의 구성요소의 적용은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 또는 심지어 그 이상까지 지속할 수 있다. 상세하게는, 적용은 1일 내지 1개월 지속할 수 있다. 가장 상세하게는, 적용은 1일 내지 7일 지속할 수 있다.

본 발명은 또한, 코발트, 또는 몰리브덴, 또는 바나딜 형태를 포함하는 바나듐, 또는 아연, 또는 알루미늄, 또는 은 또는 금 중 어느 하나를 갖는 노카르다민의 착물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 하기에 기술되는 조건 하에서, 1:0.01 내지 1:100, 통상적으로, 1:1의 금속 대 노카르다민의 몰비로 함유될 때, 노카르다민(데스페리옥사민 E)을 코발트, 또는 몰리브덴, 바나듐, 아연, 은 또는 금과 혼합하는 것을 포함한다.

하나의 선택으로서, 혼합은 1:0.01 내지 1:100, 통상적으로 1:1의 산 대 노카르다민의 몰비에서, 예를 들어, 1-히드록시-2-나프토산, 2,2-디클로로아세트산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 임의의 치환체를 갖는 알칸설폰산, 알켄설폰산, 알킨설폰산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 데칸산, 헥산산, 옥탄산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산 또는 이의 유도체, 또는 치환된 히드로카르빌 설폰산, 예를 들어, 히드록시-, 알콕시-, 아실옥시-, 알콕시카보닐-, 할로겐-, 방향족- 또는 아미노-치환된 알킬설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, 피로글루탐산, 살리실산, 세박산, 셀레닌산, 셀레논산, 또는 상기 언급된 설폰 화합물의 임의의 셀레닌 또는 셀레논 유사체, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 운데실렌산의 비제한적으로 이루어진 군으로부터의 산의 존재 하에서 이루어진다.

본 발명의 다른 양태는 금속 이온을 갖는 노카르다민의 착물을 제조하는 공정으로서, 1:0.01 내지 1:100의 금속 대 노카르다민의 몰비로 함유될 때, 노카르다민을 코발트, 또는 몰리브덴, 또는 바나딜 형태를 포함하는 바나듐, 또는 아연, 알루미늄, 은 또는 금으로 이루어진 군으로부터 선택되는 금속 이온과 접촉하는 것을 포함한다.

일부 선택적 구현예에서, 금속 대 노카르다민의 화학양론 비는 1:1이다.

일부 구현예에서, 금속 이온을 갖는 노카르다민의 착물을 제조하는 공정은 하기 단계들을 포함한다: 산의 존재 하에 1:0.01 내지 1:100의 금속 대 노카르다민의 몰비로 함유될 때 노카르다민(데스페리옥사민 E)을 코발트, 몰리브덴, 바나딜 형태를 포함하는 바나듐, 아연, 알루미늄, 은 또는 금으로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 이온과 접촉시키는 단계, 산은 1-히드록시-2-나프토산, 2,2-디클로로아세트산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 임의의 치환체를 갖는 알칸설폰산, 알켄설폰산, 알킨설폰산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 데칸산, 헥산산, 옥탄산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산 또는 이의 유도체, 또는 치환된 히드로카르빌 설폰산, 예를 들어, 히드록시-, 알콕시-, 아실옥시-, 알콕시카보닐-, 할로겐-, 방향족- 또는 아미노-치환된 알킬설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, 피로글루탐산, 살리실산, 세박산, 셀레닌산, 셀레논산, 또는 상기 언급된 설폰 화합물의 임의의 셀레닌 또는 셀레논 유사체, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 운데실렌산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 목적들 및 장점들은 설명이 진행됨에 따라 명백해질 것이다. 상기 설명이 단지 본 발명의 몇가지 특정 구현예들을 상세히 기술하고 있지만, 본 발명이 이로 제한되지 않으며, 형태 및 세부사항에서 있어서 다른 변형들이 본원에 기술되는 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않거나 청구범위를 초과하지 않으면서 가능할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.

청구범위에 의해 규정된 바와 같은 본 발명은 그 내용이 명세서의 설명 내에 포함되는 것으로서 읽혀질 것이고, 일례로서 첨부된 도면을 참조로 하여 기술될 것이다.

본원에서 사용되는 모든 과학적 용어 및 기술적 용어는 달리 기술하지 않는 한 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 의미를 갖는다. 본원에 제공된 정의는 본원에서 자주 사용되는 특정 용어들의 이해를 용이하게 하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "약"은 ㅁ 10%를 지칭한다. 용어 "포함하다", "포함하는", "함유하다", "함유하는", "갖는", 및 이의 콘쥬게이트는 "~를 포함하지만 이로 제한되지 않는다"는 것을 의미한다. 용어 "본질적으로 ~로 구성되는"은 조성물, 방법 또는 구조가 추가적인 구성성분들, 단계들 및/또는 부분들을 포함할 수 있수 있지만, 추가적인 성분, 단계 및/또는 부분들이 청구된 조성물, 방법 또는 구조의 기본적이고 신규한 특징을 실질적으로 변경하지 않는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "약"은 언급된 수치 보다 최대 1%, 더욱 상세하게는, 5%, 더욱 상세하게는, 10%, 더욱 상세하게는, 15%, 및 일부 경우에 최대 20% 높거나 낮게 벗어나 수 있는 수치, 및 적용 가능한 경우에, 또한 연속 범위를 구성하는 비-정수 수치를 명시하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "약"은 ㅁ10%를 지칭한다.

본 명세서 및 실시예, 및 하기의 청구범위 전반에 걸쳐, 문맥이 달리 요구되지 않는 한, 단어 "포함하다(comprise)", 및 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는"과 같은 변형은 기술된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹의 포함을 시사하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹의 배제를 시사하지 않는 것으로 이해될 것이다.

본 발명의 다양한 구현예가 범위 포맷으로 제시될 수 있다는 것이 주지되어야 한다. 범위 포맷의 설명이 단지 편의상 그리고 간략화를 위한 것이고, 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로서 해석되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 이에 따라, 범위의 설명은 상세하게 기술된 모든 가능한 서브 범위뿐만 아니라, 그러한 범위 내의 개개 수치들을 갖는 것으로 여겨져야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6, 등과 같은 상세하게 기술된 서브 범위, 뿐만 아니라, 그러한 범위 내의 개개 숫자, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6을 갖는 것으로 여겨져야 한다. 이는 범위의 폭과는 무관하게 적용한다. 본원에서 수치 범위가 명시되어있을 때마다, 명시된 범위 내에 임의의 인용된 수치(분수 또는 정수)를 포함하는 것을 의미한다. 제1 지시 숫자와 제2 지시 숫자 "사이의 범위인/범위", 및 제1 지시 숫자"에서" 제2 지시 숫자"의 범위인/범위"라는 구는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 제1 지시 숫자 및 제2 지시 숫자, 및 이들 사이의 모든 분수 및 정수를 포함한다는 의미를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "방법"은 화학적, 약리학적, 생물학적, 생화학적 및 의료 분야의 실무자에 의해 공지된 방식, 수단, 기술 및 절차로 공지되거나 이로부터 용이하게 개발된 그러한 방식, 수단, 기술 및 절차를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 제공된 임무를 수행하기 위한 방식, 수단, 기술 및 절차를 지칭한다.

명확하게 하기 위하여, 별개의 구현예들의 맥락에서 기술된 본 발명의 특정 특징들이 또한 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수 있는 것으로 인지된다. 상반되게, 간략하게 하기 위하여, 단일 구현예의 문맥에서 기술된 본 발명의 다양한 특징들은 또한, 별도로, 또는 임의의 적합한 서브-조합으로, 또는 본 발명의 임의의 다른 기술된 구현예에서 적합한 것으로서 제공될 수 있다. 다양한 구현예의 문맥에 기술된 특정 특징들은 구현예가 그러한 구성요소들 없이 작동하지 않는 한, 그러한 구현예들의 필수적인 특징으로 고려되어서는 안된다.

본원에서 상술되고 하기 청구범위 섹션에서 청구되는 바와 같은 본 발명의 다양한 구현예 및 양태들은 하기 실시예에서 실험적 지지를 발견한다.

개시되고 기술되어 있는 바와 같이, 본 발명이 본원에 기술된 특정 예, 방법 단계 및 조성물로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 하며, 그러한 방법 단계 및 조성물은 다소 다양할 수 있다. 또한, 본원에서 사용되는 용어가 단지 특정 구현예들을 기술하기 위한 목적으로 사용되고, 본 발명의 범위가 첨부된 청구범위 및 이의 균등물에 의해서만 제한될 것이기 때문에 제한하려고 의도된 것이 아님을 이해하여야 한다.

본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 부정관사("a" 및 "an") 및 정관사("the")는 내용이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다는 것이 주지되어야 한다.

하기 실시예는 본 발명의 양태들을 수행하는데, 발명자에 의해 사용되는 기술들을 대표한다. 이러한 기술들이 본 발명의 실행을 위한 바람직한 구현예의 예시이지만, 본 발명의 내용에 비추어, 당업자는 본 발명의 사상 및 의도된 범위를 벗어나지 않으면서 많은 변형들이 이루어질 수 있다는 것이 인식될 것이다.

실시예

추가 상세한 설명 없이, 당업자가 전술한 설명을 이용하여, 본 발명을 이의 최대 범위로 사용할 수 있다고 사료된다. 이에 따라, 하기 바람직한 특정 구현예는 단지 예시적인 것으로서 해석되어야 하고, 청구된 발명을 어떠한 방식으로도 제한되는 것으로서 해석되어서는 안된다.

본원에서 상세히 기술되지 않은 당해 분양 공지된 표준 분자 생물학 프로토콜은 일반적으로, 문헌[Sambrook et al., Molecular cloning: A laboratory manual, Cold Springs Harbor Laboratory, New-York (1989,1992), 및 Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1988)]으로서 본질적으로 이어진다.

본원에 상세하게 기술되지 않은 당해 분야에 공지된 표준 유기 합성 프로토콜은 일반적으로, 문헌[Organic syntheses : Vol. l-79, editors vary, J. Wiley, New York, (1941-2003); Gewert et al., Organic synthesis workbook, Wiley-VCH, Weinheim (2000); Smith & March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience ; 5th edition (2001)]에서와 같이 본질적으로 이어진다.

본원에서 상세하게 기술되지 않은 당해 분야에서 공지된 표준 의료 화학 방법은 일반적으로, 문헌["Comprehensive Medicinal Chemistry", 여러 저자 및 에디터에 의함, Pergamon Press.에 의해 발행됨]에 시리즈로서 본질적으로 이어진다.

추가 상세한 설명 없이, 당업자가 전술된 설명을 이용하여 본 발명을 이의 최대 범위에서 사용할 수 있는 것으로 사료된다. 이에 따라, 하기 바람직한 특정 구현예는 단지 예시적인 것으로서, 청구된 발명을 어떠한 방식으로도 제한하지 않은 것으로서 이해되어야 한다.

본원에서 상세히 기술되지 않는 표준 분자 생물학 프로토콜은 일반적으로, 문헌[Vanderkerken K The 5T2MM murine model of multiple myeloma: maintenance and analysis[Methods Mol. Med. 113:191-205 (2005); Epstein J. The SCID-hu myeloma model. Methods Mol. Med. 113:183-90 (2005)]]에서 본질적으로 따른다.

동물

* 자극원 접촉 피부염(ICD) 모델을 위하여, 12주령의 Balb/c 암컷 마우스를 사용하였다. 마우스의 오른쪽 귀에, 아세톤 및 올리브유(4:1) 중 1% 파두유 용액 15 ㎕의 외피 적용에 의해 자극원 접촉 피부염을 유발시켰다.

* 애쥬번트-유발 관절염 모델을 위하여, 6주령 내지 8주령의 암컷 동종 번식된 루이스 랫트((Harlan Laboratories, Israel)의 꼬리의 기저부(base)에 1 mg의 CFA(Difco) 중 미코박테륨 튜베르쿨로시스(MT) H37Ra(Difco, Detroit, MI)를 진피내로 주사하였다.

* 콜라겐-유발 관절염 모델을 위하여, 9주령의 수컷 DBA/1 마우스(Harlan Laboratories, Israel)를 사용하였다. 마우스의 꼬리의 기저부에 CFA(Difco)에 에멀젼화된 200 ㎍의 콜라겐 타입 II를 s.c.로 주사하였다. 3주 후에, 마우스를 동일한 농도의 콜라겐 II를 s.c.로 추가접종하였다.

* TNBS 대장염 모델을 위하여, Balb/C 마우스를 피부 페인팅(skin painting)에 의해 50% 에탄올 중 2.5%의 농도로 160 ㎕의 합텐화제(haptenizing agent) TNBS(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)로 감작화하였다.

* Harlan-Israel 설비로부터 구매된, 스프래그-다우리(Harlan-Israel, SD) 수컷 랫트를 제1 형 당뇨병 모델로서 사용하기 위해 스트렙토조토신(70 mg/kg)으로 처리하였다.

* 8주령 암컷 C57BL/6 마우스의 왼쪽 요추 주위의 영역에 MS 모델로서 사용하기 위해 5 mg/ml 열-사멸된 미코박테륨 튜베르쿨로시스를 함유한 완전 프로인트 애쥬번트(complete Freund's adjuvant, CFA)에 에멀젼화된 125 ㎍의 미엘린 올리고덴드로사이트 당단백질 35-55 펩티드(MOG35-55)를 s.c. 주사하였다.

실험 절차

노카르다민 단리

문헌[Meiwes et al. (18)]에 기술된 적용된 방법을 본 발명자들에 의해 수정하였다. S. 올리바세우스(S. olivaceus)를 pH 7.3에서 수돗물 1 리터 당 4 g의 글루코오스, 10 g의 맥아 추출물, 4 g의 효모 추출물, 20 g의 아가(agar)를 함유한 HA 배지 상에 시딩하고, 27℃에서 10일 동안 인큐베이션하였다. pH 7.5에서 탈이온수 1 리터 당 20 g의 콩가루 및 20 g의 만니톨을 함유한 사전-배양 배지를 S. 오리바세우스의 포자로 접종하고, 27℃에서 회전형 쉐이커(120 rpm) 상에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 생산 배지의 접종을 위하여 이러한 배양물들을 사용하였다. 기본 생산 배지는 탈이온수 1 리터 당 30 g의 수크로오스, 3 g의 (NH₄)₂SO₄, 0.5 g의 NaCl, 0.2 g의 MgSO₄*7H₂O, 0.1 g의 CaCl₂-2H₂0, 2 mg의 ZnSO₄-7H₂0, 1 g의 KH₂PO₄, 100 mM N-트리스(히드록시메틸)메틸-2-아미노에탄설폰산(TES), 5 g의 라이신을 함유하였고, 3 N NaOH로 pH를 7.5로 조절하였다. 각 하나의 배지 중의 철의 농도를 Chelex 100 비드 및 콘알부민을 사용하여 나노몰 수준으로 감소시켰다. 생산 배지를 갖는 플라스크를 사전-배양물로서 동일한 조건하에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 여과하고, 액체 상을 동결건조시켰다. 1-부탄올로의 수성 상의 추출을 수행하였다. 부탄올성 추출물을 증발시키고, 잔부를 에테르로 분쇄하고, 이를 제거하였다. 이후에, 잔부를 고온 메탄올에 용해시키고, 활성탄을 첨가하였다. -20℃에서 48시간의 인큐베이션 후에, 침전물을 형성시키고, 이를 추가로 여과하고, 건조시켰다. 이동 상으로서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물을 사용하여, 실리카겔(0.040 mm 내지 0.063 mm) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 얻어진 건조 침전물을 정제하였다. 용리액을 회전형 증발기를 이용하여 건조시키고, 수득된 노카르다민의 순도를 분광광도법적 적정(λ=435 nm)에 의해 시험하였다. 노카르다민을 질량 분석법에 의해 확인하였으며, 이는 Alexis Biochemicals(San Diego, CA, USA)로부터 얻어진 노카르다민과 동일한 것이었다.

아연-노카르다민 착물 제조 - 방법 I

아연-노카르다민 착물을 수득하기 위하여, 구조/화학적 연구를 위해, 동일한 몰의 아연 클로라이드 및 노카르다민의 수용액을 제조하였다. 착물을 형성시키기 위하여, 동일한 부피의 용액을 혼합하고, 이후에 4℃까지 냉각시키고, 포름산 98%를 사용하여 pH 2.96으로 적정하고, 이후에, 먼저 NH₄OH, 25%에 의해 그리고 이후에, NH₄OH, 5% 용액에 의해 pH를 7.06이 되게 하였다. 혼합물을 45℃에서 30분 동안 인큐베이션하고, 실온까지 냉각시켰다. 용액을 동결건조시키고, 이의 순도를 분광광도법적으로(λ=435 nm에서) 측정하였다. 아연에 대한 노카르다민의 결합이 완료된 것으로 가정하여, 아연-노카르다민 착물의 형성을 질량-분광법에 의해 입증하였다.

아연-노카르다민 착물 제조 - 방법 II

아연-노카르다민 착물을 수득하기 위하여, 약제학적 용도를 위하여, 동일한 몰의 아연 클로라이드 및 노카르다민의 수용액을 제조하였다. 착물을 형성시키기 위하여, 동일한 부피의 용액을 실온에서 혼합하였다. 착물 형성을 촉진하기 위하여, 혼합물의 pH를 1N HCl을 사용하여 3이 되게 하고, 이후에, NaOH 용액으로 7이 되게 하였다. 혼합물을 45℃에서 30분 동안 인큐베이션하고, 실온까지 냉각시켰다. 용액을 동결건조시키고, 이의 순도를 페릭 철과의 반응 후에 분광광도법적으로 측정하였고(λ=435 nm에서), 아연-노카르다민 착물의 형성이 완료된 것으로 가정하였다.

아연-노카르다민 연고 제조

0.5% 아연-노카르다민 착물을 함유한 3 g의 바셀린-기반 연고를 제조하기 위하여, 15 mg의 순수한 노카르다민을 사용하였고; 이를 위하여 (16.7 mg의 89.8% 순수한 노카르다민을 계량하였다). 노카르다민 분말을 유리 튜브에서, 465 ㎕의 DDW에 용해시켰다. 17 ㎕의 192 mg/ml Zn²⁺(ZnCl₂ 수용액으로서)를 첨가하고, 튜브를 와류시키고, 다시 초음파처리하였다. pH를 염산을 사용하여 3까지 낮추고, 이후에, NaOH 용액으로 7이 되게 하였다. 이후에, 135 ㎕의 Tween 80을 첨가하였다. 튜브를 2분 동안 와류시키고, 초음파처리하였다. 별도의 유리 튜브(튜브 B)에서, 2.4 g의 바세린을 65℃까지 예열된 수욕 위에서 용융시키고, 아연-노카르다민 착물 수용액을 함유한 튜브 A를 튜브 B에 부었다. 튜브 B를 65℃에서 15초 동안 교반하고, 얼음 상에 부었다. 3 g 양의 연고(unguent)를 수득하였다.

갈륨-노카르다민 착물 제조 - 방법 I

갈륨-노카르다민 착물을 수득하기 위하여, 구조적/화학적 연구를 위해, 동일한 몰의 갈륨 클로라이드(99.999%의 순도) 및 노카르다민(89.8%의 순도)의 수용액을 제조하였다. 동일한 부피의 용액들을 혼합하고, 이후에 10℃까지 냉각시키고, 포름산(98%)을 사용하여 pH 3.2로 적정하고, 이후에, pH를 먼저 NH₄OH, 25%에 의해 그리고 이후에 NH₄OH, 5% 용액으로 7.1이 되게 하였다. 혼합물을 45℃에서 30분 동안 인큐베이션하고, 실온까지 냉각시켰다. 용액을 동결건조시키고, 이의 순도를 분광광도법적으로(λ=435 nm에서) 측정하였다. 갈륨-노카르다민 착물의 형성을 질량-분광법에 의해 입증하였다.

갈륨-노카르다민 착물 제조 - 방법 II

갈륨-노카르다민 착물을 수득하기 위하여, 약제학적 용도를 위하여, 약제학적 용도를 위하여, 동일한 몰의 갈륨 클로라이드 및 노카르다민의 수용액을 제조하였다. 동일한 부피의 용액을 실온에서 혼합하였다. 혼합물의 pH를 1N HCl을 사용하여 3.2가 되게 하고, 이후에, NaOH 용액으로 7이 되게 하였다. 혼합물을 45℃에서 30분 동안 인큐베이션하고, 실온까지 냉각시켰다. 용액을 동결건조시키고, 이의 순도를 페릭 철과의 반응 후에 분광광도법적으로 측정하였다(λ=435 nm에서).

은-노카르다민 착물 제조

은-노카르다민 착물을 하기와 같이 제조하였다: 1 mmol(203 mg)의 은 메탄설포네이트를 100 ml 2회 증류된 물(DDW)에 용해시켰다. 동일한 양의 노카르다민(1 mmole - 600 mg)을 80 ml의 DDW에 용해시켰다. 용액들을 혼합하고, 합한 용액을 50℃에서 10분 동안 연속 교반 하에서 어두운 곳에 유지시켰다. 이후에, pH를 6.8 내지 7.4까지 조정하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 동결건조시켜, 회백색 분말을 수득하였다.

금-노카르다민 착물 제조 - 방법 I

금-노카르다민 착물을 하기와 같이 제조하였다: 20 μmol의 금 클로라이드([HAuCl₄ㅇ4H₂O]로서 MW = 412, 금 함량 48%)(8.2 mg)를 5 ml의 DDW에 용해시켰다. 동일한 양의 노카르다민(20 μmole - 12 mg)을 2 ml의 DDW에 용해시켰다. 두 개의 용액들을 혼합하고, pH를 3이 되게 하고, 합한 용액을 50℃에서 10분 동안 연속 교반하면서 어두운 곳에 유지시켰다. 이후에, pH를 6.8 내지 7.4로 조절하였다. 혼합물을 동결건조시켜 황색 분말을 수득하였다.

금-노카르다민 착물 제조 - 방법 II

금-노카르다민 메실레이트 착물을 하기와 같이 제조하였다: 20 μmol의 AuCl₃(6.0 mg) 및 20 μmol의 소듐 메탄설포네이트(2.2 mg)를 5 ml의 DDW에 용해시켰다. 동일한 양의 노카르다민(20 μmole = 12.0 mg)을 1.6 ml의 DDW에 용해시켰다. 용액들을 함께 혼합하고, pH를 50℃에서 10분 동안 연속 교반하면서 어두운 곳에서, 6.8 내지 7.4로 조절하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 동결건조시켜 황색 분말을 수득하였다.

금-노카르다민 착물 제조 - 방법 III

금-노카르다민 메실레이트 착물을 하기와 같이 제조하였다: 3 ml의 DDW 중 20 μmol의 AuCl₃(6.0 mg)의 용액, 및 1.6 ml의 DDW 중 동일한 양의 노카르다민(20 μmole = 12.0 mg)을 혼합하였다. 20 μmol의 소듐 메탄설포네이트(2.2 mg)를 400 ㎕의 DDW에 용해시키고, 금 클로라이드 및 노카르다민의 이미 혼합된 용액과 조합하였다. pH를 5로 조절하고, 20분 동안 5에서 유지시키고; 이후에, pH를 6.8로 조절하고, 50℃에서 10분 동안 연속 교반 하에 어두운 곳에 유지시켰다. 이후에, 이를 실온까지 냉각시키고, 동결건조시켜 황색 분말을 수득하였다.

질량-분광 분석

질량-분광 분석을 직접 주사에 의해 Thermo Scientific TSQ MS 장치(MA, USA) 상에서 수행하였다(전기분무 양성 이온화; 증발기 온도 200℃; 모세관 온도 100℃; 유량: 0.005 ml/min(100%의 물); 주사 부피: 5 ㎕).

항박테리아 효과

아연-노카르다민의 항박테리아 효과를 하기 타입의 병원성 박테리아에 대해 평가하였다: E. 콜리(그람-음성), P. 에어루지노사(그람-음성) 및 S. 아우레우스(그람-양성)(Hadassah-Ein Karem 병원에서 단리됨). 더욱 상세하게는, 실험을 하기와 같이 수행하였다: 각 박테리아 균주를 적절한 배지(LB 브로쓰(broth) 중 EPEC(E. 콜리)) 및 P. 에어루지노사, BHI 브로쓰 중 S. 아우레우스 중에서, 200 rpm의 통기(aeration) 하, 37℃에서 밤새 성장시켰다. 두 배지 모두는 BD(NJ, USA)로부터 구매한 것이다. 일련의 3배 연속 희석을 96-웰 플레이트에서 수행하였고, 박테리아를 이후에 0.01의 최종 OD₆₀₀에서 웰에 첨가하였다. 세 가지 균주 모두를 갖는 실험을 2회 수행하였다. 아연-노카르다민 10 mg/ml의 수용액을 미리 제조하였다; 실험 전에, 이를 1:2의 비율로 적절한 배지에 희석시켜 5 mg/ml의 모액 농도를 수득하였다. 이러한 모액을 1.7, 0.5, 0.18, 0.06, 0.02, 0.002, 0.0007, 및 0.0002 mg/ml까지 추가로 희석시키고, 적절한 웰에 첨가하였다. 이후에, 플레이트를 플레이트 판독기(plate reader)에서 24시간 동안 인큐베이션하고, OD 측정의 동력학을 Eon 플레이트 판독기(BioTek, VE,, USA)에 의해 20분 마다 기록하였다. 박테리아 성장 곡선을 각 균주에 대해 분석하였으며, 제시된 데이타는 2회의 평균 값을 나타낸 것이며, 이는 하기 농도, 즉 0, 5, 1.7 및 0.5 mg/ml의 아연-노카르다민을 수득하는 희석에 해당하는 것이며, 여기서, 성장에 대한 효과가 관찰되었다.

박테리아 생존력 실험을 적절한 배지를 갖는 페트리 접시(Petri dish) 상에서 수행하였다.

시토카인 수준의 측정

샘플들을 균질화하고, 단백질 농도를 브래드포드(Bradford) 절차에 의해 측정하였다. 시토카인의 농도를 제조업체 프로토콜에 따라 상업적으로 입수 가능한 키트(RayBiotech, GA, USA)를 이용하여, ELISA 방법에 의해 결정하였다.

자극원 접촉 피부염(ICD) 모델

파두유-유발 자극원 접촉 피부염(ICD) 모델은 피부 염증을 위한 잘 확립되고 널리 사용되는 모델이다(19). 12주령의 Balb/c 암컷 마우스를 사용하였다. ICD를 달리 언급되지 않는 한, 오른쪽 귀에 아세톤 및 올리브유(4:1) 중 15 ㎕의 1% 파두유 용액의 외피 적용에 의해 유발시켰다. 귀 두께를 파두유의 적용 직전에 그리고 파두유를 적용하고 3, 6, 8 및 10시간 후에, 공학자의 마이크로미터(engineer's micrometer)를 이용하여 측정하였다. 귀 부기를 측정하고, 노출 후 두께 값에서 노출 전 두께 값을 차감함으로써 표현하였다.

애쥬번트-유발 관절염의 유발 및 임상적 평가

6주령 내지 8주령의 암컷 동종 번식된 루이스 랫트의 꼬리의 기저부에 에 CFA(Difco) 중 1 mg의 미코박테륨 튜베르쿨로시스(MT) H37Ra(Difco, Detroit, MI)를 진피 내로 주사하였다. 관절염의 중증도(관절염 지수)를 하기와 같이 블라인드 관찰자(blinded observer)에 의해 2일에 한 번씩 평가하였다: 0, 관절염 없음; 1, 관절의 발적; 2, 관절의 발적 및 부기. 각 발(paw)의 발목 및 족근중족골 관절을 스코어링하였다. 최대 16의 스코어가 얻어질 수 있다.

애쥬번트-유발 관절염의 조직병리학 평가

랫트를 안락사시키고, 뒷다리들을 제거하고, 포르말린에서 고정시켰다. 관절을 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색시키고, 전문 수의 병리학자에 의해 평가하였다.

콜라겐-유발 관절염의 유발 및 임상적 평가

9주령 수컷 DBA/1 마우스의 꼬리의 기저부에 CFA(Difco) 중에 에멀젼화된 200 ㎍ 콜라겐 타입 II를 s.c. 주사하였다. 3주 후에, 마우스를 동일한 농도의 콜라겐 II를 s.c.로 추가접종하였다. 블라인드 관찰자에 의해 캘리퍼(caliper)로 뒷발 및 앞발의 발 직경을 측정함으로써 관절염의 중증도를 평가하였다. 대조군으로서 콜라겐이 주사되지 않은 동일한 연령의 4마리의 마우스를 사용하였다. 건강한 마우스의 평균은 "컷-오프" 측정으로서 제공되었다. 추가접종 주사(boost injection) 후 5일부터 시작하여, 건강한 마우스(하나 이상의 발에서)의 평균을 넘는 스코어 값을 갖는 모든 마우스를 처리군들 중 하나로 할당하였다.

합텐-매개(TNBS) 대장염의 유발 및 임상적 평가

Balb/C 마우스를 피부 페인팅에 의해 50% 에탄올 중 2.5%의 농도의 160 ㎕의 합텐화제 TNBS로 감작화하였다. 1주 후에, 50% 에탄올 중 120 ㎕의 1% TNBS를 3.5-프렌치 카테터를 통해 직장내로 투여하였다. 직장내 TNBS 투여하고 3일 후에 마우스를 희생시켰다. 동물들을 감작화 시에, 직장내 투여, 이후 희생까지 매일 계량하였다. 체중 손실 및 사후 결장 조직의 조직병리학을 평가함으로써 임상적 평가를 수행하였다.

TNBS 대장염의 조직병리학 평가

조직들을 4% 포르말린을 함유한 포스페이트 완충 염수에서 고정시키고, 파라핀에 엠베딩하였다. 섹션들(5 ㎛)을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 0 내지 4의 하기 스코어링 시스템을 이용하여 블라인드 병리학자에 의해 염증의 정도를 평가하였다: 0 - 염증의 징후가 없음; 1 - 낮은 수준의 백혈구 침입; 2 - 중간 수준의 백혈구 침입; 3 - 높은 수준의 백혈구 침입, 높은 혈관 밀도, 창자 벽의 두꺼워짐; 4 - 경벽 침입, 배상 세포의 손실, 높은 혈관 밀도, 강한 창자 벽 두꺼워짐, 부종.

MS에 대한 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 모델

왼쪽 요추 주위 영역 부위에 5 mg/ml 열-사멸된 미코박테륨 튜베르쿨로시스를 함유한 완전 프로인트 애쥬번트(CFA; complete Freund's adjuvant)에 에멀젼화된 125 ㎍의 미엘린 올리고덴드로사이트 당단백질 35-55 펩티드(MOG35-55)를 s.c. 주사함으로써 EAE를 8주령 암컷 C57BL/6 마우스에서 유발시켰다. 직후에, 그리고 다시 48시간에, 마우스에 0.5 ml의 백일해 독소(400 ng)를 i.p. 접종하였다. 7일 후에, 마우스의 오른쪽 요추 주위 부위에 주사된 CFA 중 MOG35-55 펩티드의 추가적인 주사로 마우스를 추가로 접종하였다. 마우스를 본 발명의 노카르다민-금속 착물로 처리하거나 명시된 적절한 대조군으로 처리하였다.

EAE 임상적 스코어를 하기와 같이 평가하였다:

0 - 임상적 질병이 없음;

1- 꼬리 약화;

2 - 직립(righting)을 손상시키기에 충분한 뒷다리 약화;

3 - 한쪽 다리의 마비(one limb plagic);

4 - 앞다리 약화와 함께 양측 하지마비;

5 - 사지마비;

6- 사망.

실시예 1

노카르다민, 아연-노카르다민 및 갈륨-노카르다민 착물의 비교 질량-분광(MS) 분석

실험 절차에서 기술된 바와 같이 제조된 아연-노카르다민 착물을 MS를 이용하여 연구하였다. m/z = 663-667 주변의 피크들의 패밀리는 아연의 자연에서 풍부한 동위원소들을 갖는 노카르다민의 착물을 반영하는데, 이는 이러한 착물의 존재를 나타낸다(도 1b). m/z = 726.9 주변의 피크들의 패밀리는 실험 동안 MS 기기 내에서 형성된 Zn₂-노카르다민을 나타낸다(도 1b). 623.21의 피크는 실험 동안 MS 기기 내에서 형성된 소듐-노카르다민 종들을 나타낸다. 601.16의 피크는 단일 양성자화된 형태의 노카르다민만을 나타낸다(도 1a).

실험 절차에 기술된 바와 같이 갈륨-노카르다민 착물을 제조하였고, MS에 의해 연구하였다. m/z = 667 주변의 피크는 2개의 자연에서 풍부한 갈륨 동위원소들을 갖는 노카르다민의 착물을 반영하는 것으로서, 이러한 착물의 존재를 나타낸다(도 1c). 명백하게, 모든 노카르다민 분자들은 대부분 갈륨에 결합된다.

실시예 2

자극원 접촉 피부염(ICD) 모델을 이용한 피부 염증에 대한 아연-노카르다민 착물의 항염증 효과

항염증제로서 아연-노카르다민 착물의 치료 활성을 뮤린 ICD 모델에서 시험하였다.

연고의 치료 효과가 바셀린-기반 비히클이 아닌, 아연-노카르다민 착물로 기인한 것임을 확인하기 위하여, 적절한 사전 실험을 수행하였다. 16마리의 마우스를 그룹 당 8마리의 마우스로, 2 그룹으로 나누었다. 2 그룹의 마우스를 자극원, 즉 파두유에 노출시켰다. 노출 후 3시간 후에, 제1 그룹을 단지 비히클(바셀린)만이 함유된 연고로 치료하였으며, 제2 그룹은 전혀 치료되지 않았다. 이러한 그룹들 간에 차이가 관찰되지 않았으며, 비히클이 유익한 치료 효과를 제공하지 못함을 나타낸다(도 2a).

치료 효과가 아연-노카르다민 착물에 기인한 것인지의 여부를 시험하기 위하여, 본 발명자들은 실험 절차에 개략된 바와 같이 아연-노카르다민 착물(0.5%; w/w)을 함유한 연고를 제조하였다. 이러한 착물을 파두유에 노출 후 3시간 후에 마우스의 오른쪽 귀에 손가락끝으로 적용하고, 이러한 치료의 항염증 효과를 하기 실험 그룹들과 비교하였다: 그룹 1 - 파두유에 노출되었지만 치료하지 않음 - 대조군(n=8); 그룹 2 - 노출되고, 노카르다민(0.5%: w/w)을 함유한 연고로 치료함; 그룹 3 - 노출되고, 아연-노카르다민(0.5%; w/w)을 함유한 연고로 치료함; 및 그룹 4 - 노출되고, 상업적 베타메타손 발레레이트 연고 0.1%로 치료함. 동물을 t=0에 자극원에 노출시키고, 자극원에 노출 후 t=3h에 노출된 귀 상에 개개 연고를 손가락끝으로 적용함으로써 치료하였다. 시험을 노출 후 t=6h에서 수행하였다.

도 2b에 도시된 바와 같이, 자극원에 노출 후 3시간에, 두 그룹들 모두에서 노출된 귀들은 예상되는 바와 같이, 동일한 정도로 부어올랐다. 아연-노카르다민 연고로의 노출된 귀의 단일 치료는 상업적 베타메타손 연고에서 관찰된 것과 유사한 ICD에 대한 높은 효능을 나타내었다(도 2b). 아연-노카르다민 연고로의 치료는 부종의 빠르고 현저한 감소를 야기시켰다. 또한, 이러한 실험은 노크라다민 단독의 치료 효능과 비교하여 아연-노카르다민 착물의 치료 효능 간에 실질적인 차이를 나타내었다. 노카르다민 만으로 치료된 동물들이 치료되지 않은 동물 보다 더욱 양호하게 회복되었지만, 이러한 회복은 아연-노카르다민 착물을 수용한 마우스에서 관찰된 회복 보다 훨씬 더 느렸다(도 2b).

바셀린-기반 연고 중의 아연-노카르다민의 최적의 농도를 설정하기 위하여, 증가하는 농도의 아연-노카르다민을 자극원에 노출 후 3시간 후에 마우스의 오른쪽 귀 상에 적용하였다. 이러한 용량-반응 실험의 결과는, 바셀린-기반 연고 중의 아연-노카르다민 착물의 최적의 농도가 0.5%인 것을 나타낸다(도 3). 이에 따라, 이러한 농도는 다음 실험에서 이용하였다.

실시예 3

말기 염증에서 ICD에 대한 아연-노카르다민 착물의 항염증 효과

본 발명자들은 다음으로, 말기 염증 과정(노출 후 6시간에)에서 실험적 ICD의 치료가 여전히 유익할 것인지의 여부를 시험하였다(도 4). 또한, 파두유에 노출하기 1시간 전에 착물 함유 연고를 적용함으로써 아연-노카르다민 착물의 예방 효과를 연구하였다(도 4). 이러한 실험의 결과는, 자극원에 노출하기 1시간 전에 아연-노카르다민 연고로의 치료가 염증성 손상 효과를 거의 폐지함을 나타내었다. 또한, 발전된(말기) 단계의 염증 과정에 적용되는 경우에도 아연-노카르다민 연고가 효과적인 것으로 나타났다(도 4). 또한, 부종의 빠른 감소는, 치료가 자극원에 노출하고 6시간 후에 적용되었을 때 관찰되었다(도 4).

실시예 4

ICD 모델을 사용한 국소 적용된 아연-노카르다민 착물의 전신 치료 효과의 평가

국소 적용된 아연-노카르다민 연고의 국소 효과를 이러한 치료가 제공되는 이의 추정 가능한 전신 효과와 비교하기 위하여 이러한 실험을 수행하였다. 도 5에 도시된 바와 같이, ICD에 의해 유발된 귀 부종은 심지어 아연-노카르다민 연고가 대측성 귀에 적용되었을 때에도 상당히 감소되었다. 마찬가지로, 귀 부종의 감소는, 연고가 마우스 꼬리에 적용되었을 때 관찰되었다. 이러한 실험의 결과는, 아연-노카르다민 착물이 자극화된 피부의 부위 상에 직접적으로 적용되지 않을 지라도, 자극원 접촉 피부염에 대한 현저한 치료 효능을 나타내는 것으로 보인다(도 5). 이러한 발견들은 세포막을 통과하고 혈류에 도달하여 치료학적 활성 농도를 달성하는 아연-노카르다민 연고의 높은 능력을 나타낸다.

실시예 5

전염증성 시토카인에 대한 아연-노카르다민의 효과

아연-노카르다민 착물의 기본 메카니즘을 연구하기 위하여, 실험 프로토콜에 따라, 귀에서, 다양한 전염증성 시토카인, 상세하게는, IL-1α, IL-6, IL-17 및 TNF-α의 농도를 측정함으로써 이의 추정된 항염증 활성을 시험하였다. 이러한 시토카인의 농도를 파두유에 노출된(t=0에서)되고 t=6h까지 치료하지 않은 귀 조직에서 측정하였다. 이러한 농도를 t=0에서 노출되고 t=3h에서 착물로 치료된 귀에서, t=6h에서의 농도와 비교하였다.

귀 조직 내에서의 IL-1α, IL-6, TNF-α 및 IL-17의 농도에 대한 ICD-유발 염증 과정의 효과는 도 6a 내지 도 6d에 도시되어 있다. 더욱 상세하게는, 22마리의 마우스를 하기와 같이 4 그룹으로 나누었다: 그룹 1(n=6) - 대조군 마우스, 자극원에 노출되지 않고 치료되지 않음; 그룹 2(n=6): 파두유에 노출되고, 치료되지 않았고, 노출하고 6시간 후에 희생시켰으며, 염증은 이의 피크에 도달할 것으로 예상됨; 그룹 3(n=6): 귀를 파두유에 노출시키고(t=0) 아연-노카르다민(0.5%)을 함유한 연구로 손가락끝으로 국소 치료함(t=6h에서); 그룹 4(n=4): 귀를 파두유에 노출시키고, 치료하지 않고, 노출 후 t=3h에서 희생시켰고, 이에 따라, 염증 과정의 동력학을 평가하였다. 시토카인의 농도를 제조업체 프로토콜(RayBiotech, GA, USA)에 따라, 상업적으로 입수 가능한 키트를 이용하여 ELISA 방법에 의해 결정하였다.

파두유에 노출 후 3h에 IL-1α, IL-6, TNF-α의 농도는 IL-1α의 경우 2.8배, IL-6의 경우 1.8배, TNF-α의 경우 1.8배 현저하게 증가하였다.

그러나, 자극원에 노출 후 3h에 IL-17의 농도 변화는 통계학적으로 유의미하지 않았다(도 6d). 자극원에 노출하고 6시간 후에, 염증을 갖는 귀 조직 내에서 각 시토카인에서 더욱 현저한 증가가 관찰되었다. 증가 정도는 IL-1α의 경우 7.9배, IL-6의 경우 3.2배, TNF-α의 경우 3.7배, 및 IL-17의 경우 2.1배이었다. 아연-노카르다민(0.5%)로의 치료는 염증 효과를 줄였고, 시토카인의 농도를 거의 기저 수준까지 감소시켰다.

결과적인 치료 없이, 자극원에 노출된 마우스 귀에서 염증성 시토카인의 변화 패턴을 시험하는 경우에, 부종의 정도는 노출 후 t=6h에서 이의 피크에 도달함을 나타낼 수 있다. 노출 후 3시간 후에, 귀는 이의 피크의 절반의 크기까지 부어올랐다.

치료 후 시토카인 IL-1, IL-6 IL-17 및 TNF-α의 단백질 수준의 감소는 아연-노카르다민 착물의 항염증 효과에 대한 추가적인 증거를 제공하고, 이에 의해, 전염증성 시토카인의 감소가 요망되는 조건에서 본 발명의 금속-노카르다민 착물을 사용하는 가능성을 나타낸다.

실시예 6

항염증성 시토카인에 대한 아연-노카르다민 착물의 효과

마우스의 귀 조직에서 다양한 항염증성 시토카인, 상세하게는, IL-4, IL-10 및 IL-13의 농도를 측정함으로써 아연-노카르다민 착물의 추정된 항염증 활성을 시험하였다. 이러한 시토카인의 농도를 측정하고, 실험에 따른 이의 변화 패턴을 각각에 대해 베이스라인 t=0(노출 없음)에서, 파두유에 노출 후 t=3h에서, 파두유에 노출 후 t=6h에서, 및 이러한 귀를 파두유에 노출 후 t=3h에 아연-노카르다민 착물로 치료한, 파두유에 노출 후 t=6h에서 비교하였다.

귀 조직 내에서, 실험 프로토콜을 따른, IL-13의 수준은 도 7에 도시되어 있다. 더욱 상세하게는, 22마리의 마우스를 하기와 같이 4 그룹으로 나누었다: 그룹 1(n=6) - 대조군 마우스(노출되지 않고 치료되지 않음); 그룹 2(n=6): 파두유에 노출되고, 치료되지 않았고, 노출하고 6시간 후에 희생시켰으며, 염증은 이의 최대치에 도달할 것으로 예상됨; 그룹 3(n=6): 귀를 파두유에 노출시키고(t=0) 아연-노카르다민(0.5%)을 함유한 연구로 손가락끝으로 국소 치료함(t=3h에서); 그룹 4(n=4): 귀를 파두유(t=0)에 노출시키고, 치료하지 않고, 노출하고 t=3h 후에 희생시켰다. 도면은 염증 과정의 동력학을 도시한 것이다. 시토카인의 농도를 제조업체 프로토콜(RayBiotech, GA, USA; Diaclone, Besancon, France)에 따라, 상업적으로 입수 가능한 ELISA 키트를 이용하여 ELISA 방법에 의해 결정하였다.

파두유에 노출 후 3h에 측정된 IL-13의 농도는 베이스라인 수준과 비교할 때 2.5배 감소하였다(도 7). 자극원에 노출하고 6시간 후에, 이러한 감소는 일부 복원되었지만, 베이스라인 수준에서 1.4배 낮게 유지되었다. t=3h에서 아연-노카르다민(0.5% 연고)으로의 치료는 IL-13 수준을 t=6h에서 이의 베이스라인 수준으로 다시 복원시키는 것에 의해 명시된 바와 같이, 항염증 효과를 향상시켰다.

실시예 7

아연-노카르다민의 항박테리아 성질

아연-노카르다민의 항박테리아 성질은 도 8에 도시되어 있다. 아연-노카르다민의 항박테리아 효과를 하기 타입의 병원성 박테리아에 대해 평가하였다: E. 콜리(그람-음성), P. 에어루지노사(그람-음성) 및 S. 아우레우스(그람-양성)(Hadassah-Ein Karem 병원에서 단리됨). 더욱 상세하게는, 실험을 하기와 같이 수행하였다: 각 박테리아 균주들을 하기와 같이 밤새 성장시켰다: EPEC(E. 콜리) 및 P. 에어루지노사를 LB 브로쓰에서 성장시켰다. S. 아우레우스를 BHI 브로쓰에서 성장시켰다. 아연-노카르다민 10 mg/ml 수용액을 미리 제조하였고, 실험 전에 1:2의 비율로 적절한 매질로 희석시켜 5 mg/ml의 농도를 얻었다. 일련의 3배 연속 희석을 96-웰 플레이트에서 수행하였고, 박테리아를 이후에 웰에 0.01의 최종 OD₆₀₀으로 첨가하였다. 세 가지 균주 모두를 갖는 실험을 2회 수행하였다. 이후에, 플레이트를 24시간 동안 플레이트 판독기에서 인큐베이션하고, OD 측정의 동력학을 20분 마다 기록하였다. 박테리아 성장 곡선을 각 균주에 대해 분석하였으며, 제시된 데이타는 2회의 평균 값을 나타내는데, 이는 하기 농도, 즉 0, 5, 1.7 및 0.5 mg/ml의 아연-노카르다민을 수득하는 희석에 해당하는 것이며, 여기서, 성장에 대한 효과가 관찰되었다. 박테리아 생존력 실험을 적절한 배지를 갖는 페트리 접시 상에서 수행하였다.

도 8에 도시된 바와 같이, 1.7 mg/ml의 아연-노카르다민 착물에서, E. 콜리, P. 에어루지노사(중간 정도의 억제) 또는 S. 아우레우스 중 어느 하나와 관련하여 성장 억제가 관찰되었다. 또한, S. 아우레우스 성장 억제가 0.5 mg/ml의 착물에서 관찰되었다.

살균능(박테리아 생존력의 억제) 실험을 적절한 배지를 갖는 페트리 접시 상에서 수행하였고, 도 9에 도시되어 있다. 5mg/ml의 아연-노카르다민 착물에서, E. 콜리, P. 에어루지노사 및 S. 아우레우스 중 어느 하나와 관련하여 살균능이 얻어졌다.

실시예 8

천식의 실험 모델에 대한 아연-노카르다민 착물의 효과

오브알부민(OVA)-유발 천식의 뮤린 모델을 이용하여 실험을 수행하였다. 32마리의 BALB/c 암컷 8주령 마우스를 하기와 같이 4 그룹(n=8)으로 나누었다: (1) 대조군; (2) 가치료된 천식 환자; (3) 복막내(i/p)로 그리고 비강내로(i/n) 금속-노카르다민 착물로 치료된 천식 환자; (4) 단지 i/n로 금속-노카르다민 착물로 치료된 천식 환자. 동물들을 실험의 0일, 7일 및 14일에 복막내 100 ㎕ 주사(0.9% 염수 중 10 ㎍ 오브알부민 및 3 mg Al(OH)₃)에 의해 오브알부민으로 감작화하였다. 마우스를 17일, 19일, 20일 및 23일에 OVA(50 ㎕)의 비강내 설비에 추가로 노출하였다.

그룹 3의 마우스는 제1 감작화하기 5일 및 1일 전에 2 i/p 주사(각각, 염수 완충제에 용해된, 체중 1 kg당 1 mg의 금속-노카르다민 착물을 함유한, 100 ㎕)에 의해 예방 치료를 수용한다. 후속하여, 단지 1/3의 용량(0.3 mg/kg)을 함유한 i/p 주사를 OVA 감작화하기 1일 전에 및 OVA 감작화하고 1일 후에 제공하였으며, 1 mg/kg 체중의 용량을 감작화 일에 제공하였다. 15일부터, 착물을 i/n로 제공하였다.

그룹 4의 마우스는 그룹 3과 유사한 투여 패턴을 기초로 하여, 단지 i/n에 의해 5 mg/kg의 금속-노카르다민 착물을 수용한다. 그룹 1 및 그룹 2에서의 동물들은 동일한 요법에 따라 염수 주사 및 비강 점적을 수용할 것이다. 실험 종료 시에, 24일에, 동물을 케타민/자일라진 혼합물의 주사로 안락사시켰다.

안락사 직후에, 염수 용액으로의 기관지폐포세척(BAL)을 수행하였다. BAL 유체를 고정시키고, 시토스핀 슬라이드(cytospin slide) 상에서 염색하고, BAL 중 호산구 및 호중구를 계수하였다. 세척 후에, 폐를 절개하고, 폐 조직으로부터의 샘플을 균질화를 위해 취득하였다. 페리틴 및 페리틴-결합 철을 균질물에서 정량화하였다.

각 그룹으로부터의 5마리의 마우스의 폐들을 4% 파라포름알데하이드 용액으로 채우고, 종방향으로 3부분으로 얇게 썰었다. 중앙 3분점을 파라핀에 엠베딩하고, 무작위적으로 얇게 썰고, 에오신-헤마톡실린으로 염색하였다. 기관지주위 및 혈관주위 세포 침입의 세기 및 점액질 함량을 평가하였다. 상피 세포 이형성을 평가하기 위해 과요오드산 쉬프(Periodic Acid Schiff, PAS) 염색을 사용하였으며, 섬유성 결합 조직의 존재를 평가하기 위해 메이슨 트리크롬(Masson's trichrome) 염색을 사용하였다.

실시예 9

척수 손상 모델에 대한 아연-노카르다민 착물의 효과

좌상 척수 손상 모델을 Infinite Horizon 척수 충격기(spinal cord impactor)를 이용하여 연구하였다. 안락사되고 고정화된 마우스(C57BL 8주령, 수컷)의 노출된 T12 척추골 상에 100 ms 동안 70 kdyn으로 셋팅된 힘으로 손상을 일으켰다. 치료된 또는 치료하지 않은 마우스의 외상후 회복을 하기와 같은 오픈 필드 바쏘 마우스 스케일(open field Basso mouse scale(BMS))을 사용하여 다음 42일 동안 매일 평가하였다:

0 - 발목 움직임 없음;

1 - 약간의 발목 움직임;

2 - 폭넓은 발목 움직임;

3 -체중을 지지하거나 지지하지 않는 발의 발바닥 배치, 또는 가끔, 빈번한, 또는 일관된 등쪽 스텝핑(dorsal stepping), 그러나, 발바닥 스텝핑(plantar stepping)은 없음;

4 - 가끔 발바닥 스텝핑;

5 - 빈번하거나 일관된 발바닥 스텝핑, 조정되지 않음, 또는

빈번하거나 일관된 발바닥 스텝핑, 약간 조정됨, 초기 접촉 및 들어올릴 때 발이 회전함(R/R);

6 - 빈번하거나 일관된 발바닥 스텝핑, 약간 조정됨, 초기 접촉 시에 발바닥이 평행함(P/R, P/P), 또는

빈번하거나 일관된 발바닥 스텝핑, 대부분 조정됨, 초기 접촉 및 들어올릴 때 발바닥이 회전함(R/R);

7 - 빈번하거나 일관된 발바닥 스텝핑, 대부분 조정됨, 초기 접촉 및 들어올릴 때 발바닥이 평행하고 들어올릴때 회전함(P/R), 또는

빈번하거나 일관된 발바닥 스텝핑, 대부분 조정됨, 초기 접촉 및 들어올릴 때 발바닥이 평행함(P/P), 및 심각한 몸통 불안정성;

8 - 빈번하거나 일관된 발바닥 스텝핑, 대부분 조정됨, 초기 접촉 및 들어올릴 때 발바닥이 평행함(P/P), 및 중간 정도의 몸통 불안정성, 또는

빈번하거나 일관된 발바닥 스텝핑, 대부분 조정됨, 초기 접촉 및 들어올릴 때 발바닥이 평행함(P/P), 및 정상적인 몸통 안정성 및 꼬리 내림 또는 올림 및 내림;

9 - 빈번하거나 일관된 발바닥 스텝핑, 대부분 조정됨, 초기 접촉 및 들어올릴 때 발바닥이 평행함(P/P), 및 정상적인 몸통 안정성 및 항상 꼬리 올림;

P - 평행함; R - 회전함.

실시예 10

제2 형 당뇨병의 삼모미스 오베수스(Psammomys Obesus) 모델에 대한 아연-노카르다민 착물의 효과

제2 형 당뇨병은 인슐린 저항 및 진행성 베타-세포 부전에 의해 특징된다. 증가된 비율의 인슐린 전구체 분자로의 부족한 인슐린 분비는 제2 형 당뇨병의 일반적인 특징이다. 이는 적절치 않은 베타-세포 기능 및/또는 감소된 베타-세포 질량으로부터 형성될 수 있다. 게르빌 삼모미스 오베수스는 영양학적으로 유발된 당뇨병에서 인슐린 저항 및 베타-세포 부전의 역할에 관련된 의문점들을 다루기 위한 양호한 모델이다. 이의 자연 저-칼로리 식사에서 칼로리-풍부 실험실 식품으로의 변경 시에, P. 오베수스는 식후 고혈당증(postprandial hyperglycemia)과 관련된 중간 정도의 비만을 발달시킨다. 식후 고혈당증이 발달한 직후(단식하지 않은 혈당 > 8.3 mmol/l), 당뇨병의 진행은 매우 빠르고, 칼로리-풍부 식사를 개시하는 4주 내지 6주 내에, 저인슐린혈증, 고지지혈증, 및 케토시스(ketosis)에 의해 특징되는, 질병의 말기에 도달하였다. P. 오베수스에서의 고혈당증은, 질병의 저인슐린증 말기를 제외하고 가역적이다; 정상혈당은 칼로리 섭취를 제한함으로써 다시 얻어질 수 있다. 이의 선천적 인슐린 저항에 중첩된 연속적인 식이 로드(continued dietary load)는 췌장 및 혈액에서 증가된 비율의 인슐린 전구체 분자와 함께, 췌장 인슐린 저장의 결핍을 야기시킨다. 증가된 인슐린 필요에 대한 인슐린전구물질 유전자의 적절치 않은 반응은 당뇨병 진행의 중요한 원인이다. 주요 원인은 결과적으로 인슐린 저장물의 결핍과 함께 적절치 않은 인슐린 생산이다. 유사한 메카니즘은 인간에서 제2 형 당뇨병의 발전 동안 작동할 수 있다. 고혈당성 게르빌은 미소혈관증 합병증을 발달시키는 경향이 있고, 당뇨병성 신장증 및 당뇨병-유발 백내장을 야기시킨다.

체중에 160 내지 190 g인 32마리의 수컷 샌드 랫트(Psammomys Obesus)를 4개의 그룹(각각 n=8)으로 나누었다 - 그룹 1 - 대조군 동물에 저-에너지 식사를 공급함; 그룹 2 내지 그룹 4 - 고에너지 당뇨병유발 식사를 공급함. 혈당 수준 및 체중을 63일 동안 3일 내지 5일마다 모니터링하였다. 그룹 1 및 그룹 2의 동물들을 100 ㎕의 염수의 복강내 주사로 치료하였다. 그룹 3의 동물들을 아연-노카르다민(2.5 mg/kg)으로 치료하고, 그룹 4를 갈륨-노카르다민(2.5 mg/kg)으로 치료하였다. 치료를 첫 2주 동안 주당 3회, 및 실험의 종결까지 주당 2회 투여하였다.

실시예 11

당뇨병 마우스 모델을 이용한 당뇨병의 치료를 위한 금속-노카르다민 착물

ICD 모델을 이용하여 입증된 염증 질환에 대한 본 발명의 금속-노카르다민 착물의 유익한 효과를 고려하여, 본 발명자들은 다음에, 마우스 당뇨병 모델을 이용하여, 다른 면역-관련 장애에 대한 금속-노카르다민 착물의 가능한 유익한 효과를 시험하였다. 이에 따라, 당뇨병의 예방 및/또는 개선에서 금속-노카르다민 착물의 가능한 사용을 다음에 당뇨병에 대한 모델로서 NOD 마우스를 이용하여 시험하였다.

본 발명자들은 8주 및 12주에 본 발명의 금속-노카르다민 착물의 i.v. 투여에 의해 NOD 마우스를 이용하여 금속-노카르다민 착물의 효과를 시험한다. 대조군 마우스는 PBS를 수용하였다. 마우스를 혈당 수준 및 체중에 대해 2주 마다 모니터링하였다.

실시예 12

콜라겐-유발 관절염에 대한 금속-노카르다민 착물의 효과

마우스에서 콜라겐-유발 관절염(CIA) 모델의 실험적 모델을 이용하여 금속-노카르다민 착물의 생체내 효과를 시험하였다. 관절염을 유발시키기 위해 수컷 DBA/1 마우스를 0일째에 CFA 중에 에멀젼화된 콜라겐 타입 II로 면역화하고, 21일째에 추가접종 용량을 제공하였다. 대부분의 마우스는 추가접종 주사 후 2.5주 내에 CIA를 발달시켰다. 질병의 임상적 징후에 대해, 마우스를 단일 용량의 본 발명의 금속-노카르다민 착물로, 또는 적절한 대조군으로서 염수로 치료하였다.

실시예 13

확립된 애쥬번트-유발 관절염에 대한 금속-노카르다민 착물의 효과

확립된 관절염의 실험 모델에서 금속-노카르다민 착물의 생체내 효과를 다음으로 시험하였다. 루이스 랫트를 관절염을 유발시키기 위해 0일째에 MT/CFA로 면역화하였다; 관절염 중증도를 임상적 스코어링을 통해 측정하였다. 14일째에, 랫트를 실험 그룹들로 나누었다. 15일째에, 최대 질병에 대해, 랫트를 본 발명의 금속-노카르다민 착물로 치료하거나 적절한 조건으로서 염수로 치료하였다.

실시예 14

TNBS-유발 실험적 대장염, 염증성 장 질병(IBD)의 동물 모델에 대한 본 발명의 금속-노카르다민 착물의 효과

본 발명의 금속-노카르다민 착물의 효과를 자가면역 염증성 질병의 추가적인 실험 모델에서 시험하였다. 본원에 기술된 모델은 IBD의 널리 허용되고 사용되는 동물 모델인 TNBS 대장염 모델이다.

20마리의 Balb/C 마우스를 TNBS 피부-페인팅(-7일로 지정)에 의해, 이후에 1주 후에 TNBS의 직장내 투여(0일로 지정)에 의해 면역화하였다. 금속-노카르다민 착물을 치료된 그룹에서의 동물에 i.p. 주사를 통해 3개의 시점(-6, -2, +1)에 투여하였으며, 이를 치료되지 않은 대조군 동물과 비교하였다. 모든 동물들을 감작화 시에, 직장내 투여 및 매번 다음 날에 계량하였다. 동물들을 직장내 투여하고 3일 후에 희생시키고(+3일로 지정됨), 결장 조직을 제거하고, 조직병리학적 분석을 수행하였다.

실시예 15

인간 환자에서 건선의 치료를 위한 금속-노카르다민 착물

인간 실험을 20명의 환자, 즉 17세 내지 71세의 10명의 남성 및 10명의 여성에서 수행하였다. 모든 형태의 건선, 즉, 플라크 건선, 두피 건선, 물방울 건선, 홍피성 건선 및 역전된 건선(reversed psoriasis)을 나타낸다.

이러한 치료는 1, 2, 4, 7, 10 및 14일에 착물의 얇은 층의 적용을 이용한 본 발명의 금속-노카르다민 착물의 국소 적용으로 이루어진다. 필요한 경우에, 치료를 추가 한 주 동안 지속하였다.

이러한 연구 동안에 건선에 대한 일반적인 치료가, 얻어진 결과가 단지 본 발명의 금속-노카르다민 착물에 기인한 것일 수 있는 방식으로, 사용되지 않았다.

이러한 치료를 상기에 명시된 바와 같이 투여하였으며, 치료된 건선 플라크의 매끄러워짐(smoothening), 뿐만 아니라 정상적으로 보이는 피부로의 치유가 모니터링된다.

실시예 16

마우스에서 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)의 치료 및 예방에서의 금속-노카르다민 착물

면역-관련 장애에 대한 금속-노카르다민 착물의 효과를 추가로 조사하기 위하여, 다발성 경화증(MS)에 대한 모델로서의 EAE를 다음에 사용하였다. 실험 1일 및 7일에 미엘린 올리고덴트로사이트 당단백질 35-55 펩티드(MOG35-55)를 주사함으로써 8주령 암컷 C57BL/6 마우스에서 EAE를 유발시켰다. 마우스를 실험 절차에 명시된 바와 같이 실험 1일 및 2일에 백일해 독소로 추가로 접종하였다. 4개의 마우스 그룹(각각 10마리의 마우스)을 실험 절차에서 상세히 기술된 바와 같이 임상적 스코어로 평가하였다. 제1 그룹 (A) - 금속-노카르다민 착물의 주 단위 치료, 즉, 주당 3회 수용하는, 금속-노카르다민 착물의 가능한 예방 및 보호 효과를 시험함. 이러한 치료를 MOG 주사하기 3일 전에 개시하고, 37일째에 종결하고, 이후에, 37일에서 52일까지 비히클로 치료하였다. 제2 마우스 그룹(B)을 금속-노카르다민 착물로 주당 3회, 주 단위로 치료하였으며, 이는 MOG 주사 후 7일째에 출발하고 52일째에 실험의 종료하였다. 제3 그룹(C)은 금속-노카르다민 착물로 주당 3회 주 단위 치료를 수용하였으며, 이는 1일째에 출발하고 52일의 실험 종료 전반에 걸쳐 이루어졌다. 대조군(D)을 적절한 조절로서, 염수로 치료하였으며, 이는 1일째에 개시하고, 52일의 실험 종료 전반에 걸쳐 이루어졌다.

마우스를 실험 절차에 기술된 기준에 따라 임상적으로 스코어링하였다.

실시예 17

헤르페스(입술 발진(Cold Sore))의 치료를 위한 금속-노카르다민 착물

28주령 내지 38주령의 8명 환자(4명 남성 및 4명 여성)에 대한 시험을 수행하였다. 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV) 징후(헤르페스 라비알리스)를 연속 3일 동안 하루에 2회, 입술 상에 본 발명의 아연-노카르다민 착물(0.5%)을 함유한 연고의 국소 적용에 의해 모든 환자에서 치료하였다(모두 6회 투여).

본 발명의 아연-노카르다민 착물 연고의 적용과 병행하여 다른 약물(제제)를 사용하지 않았다.

Claims (45)

1. 유효량의 적어도 하나의 금속을 갖는 노카르다민(nocardamine)(데스페리옥사민 E(desferrioxamine E))의 적어도 하나의 착물을 포함하고, 선택적으로 약제학적으로 허용되는 담체, 매트릭스 또는 비히클을 포함하는,
   적어도 하나의 전염증성 시토카인의 상승된 수준 및 적어도 하나의 항염증성 시토카인의 감소된 수준 중 적어도 하나와 관련된 장애 치료용인 조성물로서,
   상기 장애는 염증성 장애, 감염성 장애, 자가면역 장애, 증식성 장애, 허혈성 장애, 대사성 장애, 신경퇴행성 장애, 척수 손상 및 외상, 및 급성 또는 만성 상처 또는 손상 중 적어도 하나이고,
   상기 착물은 Zn²⁺ 이온을 갖는 노카르다민의 착물인, 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 대상체에서 시토카인 수준을 조절하고, 상기 조절은 상기 대상체에서 시토카인 수준의 감소 또는 상승 중 적어도 하나인 조성물.
3. 제2항에 있어서, 상기 시토카인은 적어도 하나의 전염증성 시토카인 및 적어도 하나의 항염증성 시토카인 중 적어도 하나인 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   (a) 상기 대상체에서 적어도 하나의 전염증성 시토카인의 수준을 감소시키고, 상기 전염증성 시토카인은 IL-1α, IL-6, TNF-α 및 IL-17 중 적어도 하나이고;
   (b) 상기 대상체에서 적어도 하나의 항염증성 시토카인의 수준을 상승시키며, 상기 항염증성 시토카인은 각각 독립적으로 IL-13, IL-4 및 IL-10 중 적어도 하나인 조성물.
5. 삭제
6. (i) 란타나이드, 악티나이드, 전이후 금속 또는 전이 금속, 또는 이들 착물의 임의의 조합에서 선택된 적어도 하나의 금속를, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하고, 상기 금속 중 적어도 하나는 아연 이온 (Zn²⁺)이고; 및
   (ii) 노카르다민를 포함하는,
   적어도 하나의 전염증성 시토카인의 상승된 수준 및 적어도 하나의 항염증성 시토카인의 감소된 수준 중 적어도 하나와 관련된 장애 치료용 키트로서,
   상기 장애는 염증성 장애, 감염성 장애, 자가면역 장애, 증식성 장애, 허혈성 장애, 대사성 장애, 신경퇴행성 장애, 척수 손상 및 외상, 및 급성 또는 만성 상처 또는 손상 중 적어도 하나인 것인, 키트.
7. 제6항에 있어서, 상기 키트는 대상체에서 시토카인 수준을 조절하고, 상기 조절은 상기 대상체에서 시토카인의 수준의 감소 또는 상승 중 적어도 하나인 키트.
8. 제7항에 있어서, 상기 시토카인은 적어도 하나의 전염증성 시토카인 및 적어도 하나의 항염증성 시토카인 중 적어도 하나인 키트.
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
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