KR102413030B1 - 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립 조성물 - Google Patents

봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립 조성물 Download PDF

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김주연
김철구
박관규
구혜민
배성재
권미경
안현진
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Abstract

본 발명은 봉독 유래 성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 장용성 과립 조성물은 마우스에서 림프절 (lymph node) 무게를 증가시키고, cytotoxic T cell, Helper T cell 및 B cell 을 증가시킴으로써 면역증진 효능을 나타내고, TNF-α, IL-1β, NGAL의 발현을 감소시킴으로써 신장손상에 대한 회복 효능을 나타낸다.

Description

봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립 조성물{Enteric-coated granular composition comprising ingredients derived from bee venom and lactic acid bacteria}
본 발명은 면역 증진을 가지는 봉독 유래 물질 및 유산균을 함유한 장용성 과립 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 봉독으로부터 정제하여 얻은 물질과 유산균을 적절한 양으로 포함하는 경구 투여용 면역 증진용 조성물 및 이를 과립화하는 제조방법에 관한 것이다.
면역은 체내에 존재하는 자기방어체계로서 인체가 외부로부터 침입해 오는 각종 물질이나 생명체를 자기 자신에 대한 이물질로 인식하여 제거하고 대사시키는 과정이다. 외부 자극에 의한 손상이나 병원 미생물의 침입으로부터 자신을 방어하기도 하지만, 염증반응 등과 같이 자기 자신의 조직에 손상을 줄 수도 있다.
봉독은 일벌과 여왕벌의 독낭에 저장되어 있는 효소, 폴리펩티드, 작은 분자량을 가진 다양한 물질 등으로 이루어진 복잡한 혼합체로 다른 동물로부터 자신을 보호하기 위한 방어수단으로 사용된다. 알려져 있는 봉독 성분의 효과는 다음과 같다. 1) 강력한 항염증효과, 2) 면역기능 조절, 3) 신경계 조절, 4) 혈액순환 조절, 5) 생체호르몬 분비 조절, 6) 항산화 기능, 7) 미백 및 주름개선, 8) 항균 효과 등이 있다. 이러한 다양한 봉독의 효과 중에서도 면역기능 조절 효과를 갖는 봉독의 주요성분인 멜리틴과 유산균을 함께 배합하여 보다 효과적인 건강기능식품 개발이 필요한 실정이다. 국내 봉독의 면역증진 관련 개발연구 및 이를 활용한 응용기술은 공개되어 있다. 하지만 봉독 유래 성분 멜리틴과 유산균을 활용한 면역 증진용 조성물 및 면역기능개선 과립 제조 방법에 대하여 활용되지 않고 있다.
(선행기술문헌) 한국 공개특허공보 제10-2019-0014787호 (2019.02.13)
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 면역 증진 효능 및 신장 손상 회복 효능을 가지는 봉독 유래 성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립 조성물 및 이를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따라, 봉독 유래 멜리틴 및 유산균을 포함하는, 장용성 과립 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 상기 봉독 유래 멜리틴은 최종 멜리틴 성분이 멜리틴 분말 기준으로 60 중량% 이상 65 중량% 미만일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 유산균은 락토바실러스 플란타륨(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus delbrueckii ssp), 락토바실러스 퍼멘툼(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus), 락토바실루스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 락토바실루스 락티스(Lactobacillus lactis), 락토바실러스 스포로제네스(Lactobacillus sporogenes), 스트렙토코커스 써모필러스(Streptococcus thermophilus), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 브리브(Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis), 비피도박테리움 비피움(Bifidobacterium bifium), 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium), 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus faecalis) 및 류코노스톡(Leuconostoc) 속의 균주로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나 이상일 수 있다.
일 구현예에서, 봉독 유래 멜리틴 및 유산균을 1 : 10 내지 1 : 10000의 중량 비율로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물의 과립의 크기는 0.9 내지 1.0 mm 일 수 있다.
일 구현예에서, cytotoxic T cell, Helper T cell 및 B cell 로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나 이상을 증가시킴으로써 면역 증진 효능을 가지거나, 염증성 인자인 사이토카인 TNF-α, IL-1β 및 NGAL의 발현을 감소시킴으로써 신장손상에 대한 회복 효능을 가질 수 있다.
일 구현예에서, 림프절 (lymph node) 의 무게를 증가시킴으로써 면역 증진 효능을 가질 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 장용성 과립 조성물을 포함하는 캡슐 제제가 제공된다.
본 발명에 따른 봉독 유래 성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립 조성물은 cytotoxic T cell, Helper T cell 및 B cell 을 증가시키고, 림프절 (lymph node) 무게를 증가시킴으로써 면역증진 효능을 가진다. 또한, TNF-α, IL-1β, NGAL의 발현을 감소시킴으로써 신장손상에 대한 회복 효능을 가진다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
첨부된 도면은 해당 기술 분야의 통상의 기술자에게 본 발명의 내용을 보다 상세하게 설명하기 위한 것으로 본 발명의 기술적 사상이 이에 한정되는 것은 아니다.
도 1은 본 발명의 제조예에 따른 장용성 과립(BVLS)형태를 나타낸 사진이다.
도 2는 본 발명의 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립(BVLS)을 pH 3.4의 위장내 환경 및 pH 6.8의 소장내 환경에 투입하여 용해도를 비교한 결과이다.
도 3은 본 발명의 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립(BVLS)의 경구투여 독성시험을 확인하기 위하여 5,000 mg/kg 투여군(BVLS)과 대조군의 체중변화를 비교한 결과로서, (a) 는 시간에 따른 수컷 쥐의 체중 변화 그래프이고 (b) 는 시간에 따른 암컷 쥐의 체중 변화 그래프이다.
도 4는 본 발명의 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립(BVLS)의 면역증진 효능시험을 확인하기 위한, 장용성 과립(BVLS) 의 농도에 따른 림프절 (Lymph node) 의 무게변화 그래프이다. (각각의 포인트는 평균 +S.D 를 나타낸다 (n=8). 물질군은 정상 대조군 (G1) 과 통계적으로 유의한 차이가 없었다. (p<0.05, t-test))
도 5는 본 발명의 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립(BVLS)의 면역증진 효능시험을 확인하기 위한, 장용성 과립(BVLS) 의 농도에 따른 (a) Cytotoxic T cell, (b) Helper T cell 및 (c) B cell population 그래프이다. (각각의 포인트는 평균 +S.D 를 나타낸다 (n=8). ¶¶p<0.01, 정상대조군 (G1) 과 통계적으로 유의한 차이 (t-test). **p<0.01, 음성대조군 (G2) 과 통계적으로 유의한 차이 (Dunnett t-test). ##p<0.01, 음성대조군(G2) 와 통계적으로 유의한 차이 (Steel t-test).)
도 6은 본 발명의 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립(BVLS)의 LPS로 유도된 마우스의 신장 치료 효능 시험 일정을 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립(BVLS)의 LPS처리 후 마우스 혈장의 사이토카인(TNF-α, IL-1β), 관상손상마커(NGAL), 혈관내피세포 (VE-cadherin) 의 Western blot 결과 및 발현 level그래프이다.
도 8은 본 발명의 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립(BVLS)의 LPS처리 후 신장 기능 검사를 확인한 Creatine 및 BUN 의 농도 그래프이다.
도 9는 본 발명의 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립(BVLS)의 LPS처리 후 H&E의 염색을 통해 신장조직의 변화를 확인한 결과이다.
도 10은 본 발명의 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립(BVLS)의 LPS처리 후 신장조직에서 CD4 염증 및 면역반응을 확인한 결과이다.
도 11은 본 발명의 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립(BVLS)의 LPS처리 후 TIM-1 및 Galectin3의 IHC 염색을 통해 신장조직의 변화를 확인한 결과로서, (a) 는 Marker of Tubular injury 를 나타낸 것이고, (b) 는 면역세포에서의 섬유질화 인자를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 다만, 이는 예시로서 제시되는 것으로, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않으며, 본 발명은 후술할 청구범위의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 발명은 봉독 유래 멜리틴 및 유산균을 포함하는, 장용성 과립 조성물을 제공한다.
상기 봉독은 벌이 가지고 있는 독으로, 주요 성분인 멜리틴(melittin)은 약 40~50 %로 함유되어 있다. 멜리틴을 포함하여 주요 구성성분들은 복잡한 구조의 펩티드와 단백질, 또한 낮은 분자량의 활성아민 등을 포함하여 40가지 이상의 물질로 구성되어 있다. 최근 연구에 따르면, 봉독에 포함되어 있는 멜리틴이 마우스의 일측성 요관 폐쇄 후 신장 손상과 섬유증을 개선한 것으로 나타났다.
일 구현예에서, 상기 봉독 유래 멜리틴은 최종 멜리틴 성분이 멜리틴 분말 기준으로 60 중량% 이상 65 중량% 미만일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 유산균은 락토바실러스 플란타륨(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus delbrueckii ssp), 락토바실러스 퍼멘툼(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus), 락토바실루스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 락토바실루스 락티스(Lactobacillus lactis), 락토바실러스 스포로제네스(Lactobacillus sporogenes), 스트렙토코커스 써모필러스(Streptococcus thermophilus), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 브리브(Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis), 비피도박테리움 비피움(Bifidobacterium bifium), 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium), 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus faecalis) 및 류코노스톡(Leuconostoc) 속의 균주로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나 이상일 수 있고, 바람직하게는 락토바실러스 스포로제네스(Lactobacillus sporogenes) 일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 장용성 과립 조성물은 봉독 유래 멜리틴 및 유산균을 1 : 10 내지 1 : 10000, 바람직하게는 1 : 100 내지 1 : 10000, 더욱 바람직하게는 1 : 100 내지 1 : 1000, 가장 바람직하게는 1 : 1000 의 중량 비율로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 장용성 과립 조성물의 과립의 크기는 0.9 내지 1.0 mm 일 수 있다.
장용성 제제는 제제가 경구 투여 후 위에서 붕해되지 않고 소장에 도달해서야 붕해되어 흡수되도록 설계한 제제이다. 따라서 이 제제를 복용할 때 씹거나 분할해서는 안 된다. 특히 주성분이 위산에 의해 불활성화 되거나 위장자극을 유발하는 경우에 적용하는 가장 기초적이고도 고전적인 약물전달 기술이다.
과립을 제조하는 공정 중 하나인 유동층 공정(Fluid bed process)은 스프레이 노즐의 위치에 따라 top spray, bottom spray, tangential spray 3가지로 분류된다. 유동층에 의한 습식조립은 밀폐된 공간(Chamber)에서 단계별로 이루어지는 조작으로서, 의약품제조, 식품, 비료 등에 걸쳐 많은 산업분야에 적용되어 사용하고 있다. 한 용기 안에서 분체의 혼합, 조립, 건조, 코팅이 이루어질 수 있으므로 이 방식은 다른 습식조립보다 원료의 수율이 좋고 공정시간을 단축시킬 수 있다. 타정용 과립제조 외에 Top spray 방식은 물을 잘 흡수할 수 있는 다공성의 구조를 지닌 분산성이 매우 좋은 과립을 만들어준다. 그런 과립은 분말식품, 영양제, 화학제품 등에 응용된다. 유동층은 분말 코팅(Powder Coating), 분말 레이어링(Powder layering), 펠릿화(Pelletizin)g에도 이용된다. Bottom spray 방식의 유동층은 다른 코팅기술에 비해 우수한 필름을 형성시켜주므로 약제방출을 조정하거나 통제하는 목적으로 Active Layering과 Coating 목적으로 제약산업 및 비료산업에 응용되고 있다. Tangential spray(Rotor)방식은 Pelletzing & Layering에 응용효과가 크다.
본 발명의 장용성 과립 조성물을 효과적으로 제조하기 위해 동결건조된 봉독 유래 멜리틴 분말 및 유산균 분말을 사용하였다.
본 발명의 장용성 과립조성물에 사용될 수 있는 적당한 담체, 부형제 또는　희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 알긴산염, 젤라틴, 올리고당, 식이섬유, 칼슐 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상이 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 과립은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 장용성 과립 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 장용성 과립 조성물에 함유되는 유효성분의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 유효성분 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르며, 환자에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 예를 들면, 상기 유효성분은 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 1000 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 유효성분을 0.001 내지 90 % 중량 백분율로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 장용성 과립 조성물은 cytotoxic T cell, Helper T cell 및 B cell 로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나 이상을 증가시킴으로써 면역 증진 효능을 가지거나, 염증성 인자인 사이토카인 TNF-α, IL-1β 및 NGAL의 발현을 감소시킴으로써 신장손상에 대한 회복 효능을 가질 수 있다.
염증성 인자인 사이토카인 TNF-α, IL-1β와 관상 손상 마커인 NGAL는 신장 손상에 의해 증가되는데, 본 발명의 장용성 과립 조성물에 의해 현저하게 감소되는 것이 확인되었다.
상기 신장 손상은 급성 신장 손상일 수 있으며, 신체 기관으로서의 신장이 손상되어 발생할 수 있는 모든 하위 질환들을 포함하는 개념일 수 있고, 구체적인 예로서, 급성 신부전 또는 신장 손상으로 인한 요로 질환까지 모두 포함하는 것일 수 있다.
일 구현예에서, 림프절 (lymph node) 의 무게를 증가시킴으로써 면역 증진 효능을 가질 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 장용성 과립 조성물을 포함하는 캡슐 제제가 제공된다.
캅셀 형태의 제제 중 경질캅셀제는 통상의 경질캅셀에 상기 장용성 과립 조성물 및 부형제 등의 첨가제와의 혼합물 또는 그의 입상물 또는 제피한 입상물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질캅셀제는 상기 장용성 과립 조성물 및 부형제 등의 첨가제와의 혼합물을 젤라틴 등 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
과립 형태의 제제은 상기 장용성 과립 조성물, 부형제, 결합제, 붕해제 등의 혼합물을 적당한 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 교미제, 착향제, 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일내지 유사한 것들을 포함한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 면역 증진 개선용 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립(BVLS) 제조방법
면역 증진 개선용 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립(BVLS, Bee Venom + Lactobacillus Sporogenes)을 만들기 위해 다양한 농도 조합으로 봉독 유래 멜리틴 분말, 유산균 분말, 장용성 제제, 부형제 분말을 혼합하여 제조하였다. 봉독 유래 멜리틴 분말 은 최종 멜리틴 성분이 60% 이상 65% 미만인 봉독 유래 멜리틴을 동결건조한 분말을 사용하였다.
본 발명에서 유산균 분말은 시중에서 판매하는 재료를 구입하여 사용하였으며, 락토바실러스 (Lactobacillus) 속 plantarum, acidophilus, rhamnosus, casei, paracasei, reuteri, delbrueckii spp, fermentum, helveticus, salivarius, gasseri, lactis, sporogenes, 스트렙토코커스(Streptococcus) 속 thermophilus, 비피도박테리움(Bifidobacterium) 속 longum, breve, lactis, bifium, 엔터로코커스(Enterococcus) 속 faecium, faecalis, 루코노스톡(Leuconostoc) 속 등의 균주로 이루어진 군 중에서 1종 이상의 유산균을 선택하여 사용하였다. 최종적으로 락토바실러스 스포로게네스(Lactobacillus sporogenes)를 사용하였으며, 각각의 유산균 분말에는 유산균이 viable cell count 가 3.8 x 1010 cfu/g 이상 포함되어 있는 유산균을 사용하였다. 과립을 만들기 위한 유동층 코팅기는 ㈜청진바이오텍에서 구입하여 장용성 과립을 제조 실험에 사용하였다 (모델명: Fluid-Bed Granulator-(주)서원 ENG 제작).
장용성 과립을 제조하기 위해 구성성분과 중량비는 표 1과 같이 혼합하여 면역 증진 조성물로 제조하였으며, 최종적으로 봉독 유래 멜리틴 : 유산균 = (1 : 1000)의 조성물로 선택하였다.
제조예 체 크기
(16 mesh)
0.9~1mm		 봉독 유래 멜리틴 분말 (g) 유산균 분말
(Lactobacillus sporogenes) (g)		 장용성 제제, 결합제, 유동화제, 활택제 등 (%)
1 부적합 1 20,000 7.2%
2 부적합 1 10,000 7.2%
3 부적합 1 5,000 7.2%
4 부적합 1 4,000 7.2%
5 부적합 1 3,000 7.2%
6 적합 1 1000 7.3%
7 부적합 1 500 7.5%
8 부적합 1 100 8.6%
(ㄱ) 유동층 코팅기 챔버안에 유당수화물(lactose hydrate) 500.0 g을 넣은 후, 봉독 유래 멜리틴 분말 1.0 g 과 유산균 분말 1000.0 g 을 유동층 코팅기 챔버 안으로 일정한 속도로 분사하여 투입하였다.
(ㄴ) 결합제 히드록시프로필셀룰로오스 27.5 g 이 포함된 정제수를 70 ~ 80 ml을 분무하여 유당수화물에 봉독 유래 멜리틴 분말과 유산균 분말을 코팅하였다.
(ㄷ) 장용성 코팅을 위해 정제수 600 ~ 1000ml 에 190.0 ~ 210.0 g 의 히프로멜로오스, 43.0g 카보머(폴리머), 이산화규소 1.2g 및 소량의 활택제 등을 녹여 장용성 코팅액 조제후, 장용성 코팅액을 유동층 코팅기에 주입한 뒤, 유동층 코팅기에 분부하여 멜리틴과 유산균이 코팅된 유당수화물에 장용성 코팅을 하였다.
조건: 투입온도(30℃), 건조온도(40 ~ 50 ℃)에서 약 70 분(분무수행시간(40분 ~ 50분), 선별 시간(약 10분)), (평균 과립 크기 0.9 mm ~ 1.0mm 의 16메쉬(mesh)), 총 수행시간(약 2시간) 정도의 제조공정시간이 소요되었다. 도 1 에 본 발명의 제조예에 따른 과립형태를 나타내었다.
[실험예 1] 면역 증진 개선용 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립(BVLS)의 장용성 실험
상기 제조방법에 따라 제조된 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립의 장용성을 평가하고자, pH 3.4의 위장내 환경 및 pH 6.8의 소장내 환경을 제조하여 용해도를 실시하였다. 실험 결과, 상기 과립은 pH 6.8의 소장내 환경에서는 4분만에 붕해가 완료되었으나, pH 3.4의 위장내 환경에서는 24시간 후에도 붕해되지 않았다 (도 2).
[실험예 2] 면역 증진 개선용 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립의 단회 경구투여 독성시험
상기 제조방법에 따라 제조된 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립의 단회 경구투여 시 나타나는 독성을 평가하고, 개략의 치사량을 구하기 위하여 실시하였다.
군구성은 장용성 과립 5,000 mg/kg 투여군의 1개 용량과 대조군 (주사용수)를 설정하고, 군당 암수 각 5마리에 단회 경구투여 하였다(표 2). 투여 후 14일 동안, 일반증상의 관찰 및 체중측정을 실시하였다.
군 투여용량
(mg/kg)		 투여액량
(mL/kg)		 동물 수
수컷 암컷
대조군(G1) 0 10 5 5
시험물질 투여군(G2) 5,000 10 5 5
암수 5,000 mg/kg 투여군에서 사망사례는 관찰되지 않았다. 또한, 일반증상 및 부검에서 시험물질 투여군 투여에 의한 영향은 관찰되지 않았다. 관찰기간 동안, 암수 5,000 mg/kg 투여군에서 대조군과 비교 시 유의성 있는 체중변화는 없는 것으로 확인되었다(도 3).
본 시험의 조건 하에서 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립을 랫트(Rat)에 단회 경구투여한 결과, 개략의 치사량은 모두 5,000 mg/kg 이상으로 확인되었다.
[실험예 3] 면역 증진 개선용 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립(BVLS)에 대한 면역증진 효능시험
본 시험은 면역억제제(Cyclophosphamide)를 투여하여 면역저하를 유발한 수컷 BALB/c 마우스에 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립(BVLS)을 경구투여하여 면역증진효과를 평가하고자 실시하였다.
군 구성은 정상대조군(G1), 음성대조군(G2), 10 mg/kg 용량의 장용성 과립(BVLS) 투여군(G3), 20 mg/kg 용량의 장용성 과립(BVLS) 투여군(G4), 100 mg/kg 용량의 장용성 과립(BVLS) 투여군(G5)으로 구성하였다(표 3).
군 투여경로 투여용량
(mg/kg)		 투여액량(CP) (mL/kg) 동물수 조제농도 (mg/mL)
정상대조군(G1) - - - 8 -
음성대조군(G2) P.O. 0 10 8 0
시험물질 투여군1(G3) P.O. 10 10 8 1
시험물질 투여군2(G4) P.O. 20 10 8 2
시험물질 투여군3(G5) P.O. 100 10 8 10
실험에서 얻어진 체중 및 면역분석 결과는 SAS (Version 9.3, SAS Institute Inc., U.S.A)를 사용하여 검정하였다. 체중 및 면역분석 결과는 Bartlett’s test를 실시하여 등분산성을 검정하였다(유의수준 : 0.05). 등분산성인 경우 One-way analysis of variance(ANOVA)를 실시(유의수준:0.05)하여 유의성이 관찰되면 음성대조군(G2)에 대한 각 시험군(G3~G5) 간의 유의성을 확인하기 위해 Dunnett’s t-test 의 다중검정을 실시하였다(유의수준: 단축 0.05 및 0.01). 등분산성이 기각되면 Kruskal-wallis test를 실시(유의수준:0.05)하여 유의성이 관찰되면 음성대조군 (G2)에 대한 각 시험군(G3~G5)간의 유의성을 확인하기 위해 Steel’s test의 다중검정을 실시하였다(유의수준:단축 0.05 및 0.01).
관찰기간 동안 매일 1 회 일반증상을 관찰하였고, 동물의 체중은 주 2회, 유발물질은 시험물질 투여 후 8 및 11 일째 투여하였고, 면역저하유발확인은 1, 11, 18 일 및 부검일에 채혈하여 확인하였다. 부검일에 채혈하여 Serum을 분리하였고, 림프절(Lymph node)을 적출하였다. 음성대조군(G2)과 비교하여 시험물질 투여군(G3~G5)의 림프절(Lymph node)의 무게가 증가하였다(도 4). 림프절(Lymph node)의 무게가 음성대조군과 비교하여 증가하면 면역증진효과가 있는 것으로 판정되므로, 본 시험은 면역증진효과가 있는 것으로 확인되었다.
관찰 종료일에 채취한 혈액에서의 immune Profile Analysis를 진행한 결과, cytotoxic T cell population 비율은 음성대조군(G2)에서 정상대조군(G1)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 감소했으며, 음성대조군(G2)과 비교하여 10 mg/kg 용량의 BVLS 투여군(G3)에서 통계학적으로 유의하게 증가하였다(도5(a)). Helper T cell population 비율은 음성대조군(G2)에서 정상대조군(G1)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 감소했으며, 음성대조군(G2)과 비교하여 10 mg/kg 용량의 BVLS 투여군(G3)에서 통계학적으로 유의하게 증가했다(도5(b)). B cell population 비율은 음성대조군(G2)에서 정상대조군(G1)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 감소하였고, 음성대조군(G2)과 비교하여 10, 20, 및 100 mg/kg 용량의 BVLS 투여군 (G3~G5)에서 통계학적으로 유의하게 증가하였다(도5(c)).
결론적으로 면역억제제(Cyclophosphamide)를 투여하여 면역저하를 유발한 수컷 BALB/c 마우스를 이용한 면역증진시험에서 시험물질인 봉독 유래물질(BVLS)의 경구투여는 음성대조군(G2)과 비교하여 시험물질 투여군(G3~G5)의 림프절(Lymph node)의 무게가 증가하였고, Cytotoxic T cell, Helper T cell 및 B cell 비율이 통계학적인 차이를 나타냈고, 시험물질 투여군(G3~G5)의 비율이 높게 나온 것으로 보아 면역증진효과 개선효과가 보이는 것으로 확인하였다.
[실험예 4] 면역 증진 개선용 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립(BVLS)에 대한 신장 손상 회복 효능 시험
본 시험은 Lipopolysaccharides(LPS)로 인한 염증 모델로서 염증 반응 유도를 위해 LPS를 복강 투여하여 신장 손상을 유발한 암컷 BALB/c 6주령 마우스에 봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립(BVLS)을 경구투여하여 신장 손상 치료효능 시험을 평가하고자 실시하였다.
군 구성은 정상대조군(NC), 음성대조군(LPS), 정상대조군(NC)과 10 mg/kg 용량의 장용성 과립(BVLS) 투여군(NC+BVLS), 음성대조군(LPS)과 10 mg/kg 용량의 장용성 과립(BVLS) 투여군(LSP+BVLS)으로 구성하였다(표 4).
군 투여경로 투여용량
(mg/kg)		 투여액량
(LPS)
(mg/kg)
정상대조군(NC) - - -
음성대조군(LPS) - - 10
시험물질 투여군(NC +BVLS) P.O. 10 -
시험물질 투여군(LPS+BVLS) P.O. 10 10
관찰기간 동안 매일 1 회 일반증상을 관찰하였고, 시험물질은 10 mg/kg 농도로 LPS 투여 전 주 5일 1개월 간 경구투여 하였다. LPS를 주사 투여하고 24시간 후, 각 마우스의 혈액 및 신장 조직을 채취하여 확인하였다(도 6).
ELISA를 통해 염증성 인자인 사이토카인 TNF-α, IL-1β와 관상 손상 마커인 NGAL는 신장 손상에 의해 증가되는데, 조성물(BVLS)에 의해 현저하게 감소되는 것을 확인하였다(도7). 또한, 혈관내피세포 마커인 VE-cadherin 는 손상 받으면 발현이 감소되는데 조성물(BVLS)에 의해 증가하는 것을 확인하였다(도 7).
봉독 유래성분 및 유산균을 포함하는 장용성 과립(BVLS)은 LPS 주입된 마우스에서 저하된 신장 기능을 개선시켰으며, 신장조직 구조에 대한 손상을 회복시키는 효과를 나타내었다. LPS 처리 후 신장기능 장애 및 구조의 손상이 나타나, 신장 기능의 심각한 감소를 나타내는 크레아티닌과 BUN의 혈장 농도가 증가하였고, BVLS 처리시, 크레아티닌 및 BUN 의 혈장 농도가 감소하였다(도 8). LPS로 유도된 마우스에서 신장 조직을 H&E 염색을 통해, 세뇨관의 확장, 관상 상피 세포 손상 및 부종을 포함하여 조직 병리학적 변화를 나타내며, 신장기능 장애와 구조적 손상은 장용성 과립(BVLS)에 상당히 개선되었다(도 9).
CD4 면역세포에서 염증 및 면역 반응 유도를 신장조직의 염색 사진을 확인 하였다(도 10).
TIM-1은 관 손상 마커 (Tubular injury Marker)이고, IHC 염색의 갈색으로 표현되는 부분이 target gene의 발현이고 NC와 NC+BVLS 에서보다 LPS에서 관상손상이 많이 나타났다(도11). Galectin3는 면역세포에서 발현되는 인자로 섬유질화에 중요한 역할을 하며, NC와 NC+BVLS 에서보다 LPS에서 섬유질화가 많이 나타났다(도 11).
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (8)

  1. 봉독 유래 멜리틴 및 락토바실러스 스포로제네스(Lactobacillus sporogenes) 를 1 : 10 내지 1 : 10000의 중량 비율로 포함하고, 염증성 인자인 사이토카인 TNF-α, IL-1β 및 NGAL의 발현을 감소시킴으로써 신장손상에 대한 회복 효능을 가지는, 장용성 과립 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 봉독 유래 멜리틴은 최종 멜리틴 성분이 멜리틴 분말 기준으로 60 중량% 이상 65 중량% 미만인, 장용성 과립 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, 상기 조성물의 과립의 크기는 0.9 내지 1.0 mm 인, 장용성 과립 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 세포 독성 T 세포 (cytotoxic T cell), 보조 T 세포 (Helper T cell) 및 B 세포 (B cell) 로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나 이상을 증가시킴으로써 면역 증진 효능을 가지는, 장용성 과립 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 림프절 (lymph node) 의 무게를 증가시킴으로써 면역 증진 효능을 가지는, 장용성 과립 조성물.
  8. 제 1항에 따른 장용성 과립 조성물을 포함하는, 캡슐 제제.
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KR20190014787A (ko) * 2017-08-03 2019-02-13 주식회사 씨티씨바이오 유산균을 함유하는 장용성 과립 및 이의 제조방법

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한상미 외. 자돈에 투여한 봉독 및 생균제의 효과. Korean J Vet Serv, Vol. 31(2), 2008, pp. 229-23* *

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