KR102410503B1 - 안구 장애를 치료하기 위한 옥시메타졸린 조성물 및 방법 - Google Patents

안구 장애를 치료하기 위한 옥시메타졸린 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 옥시메타졸린을 포함하는 조성물 및 장기 저장을 위해 옥시메타졸린 조성물을 안정화시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 옥시메타졸린을 포함하는 조성물, 및 옥시메타졸린을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 처진 눈꺼풀과 관련된 다양한 눈 장애, 예컨대, 하수증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

안구 장애를 치료하기 위한 옥시메타졸린 조성물 및 방법{Oxymetazoline Compositions and Methods for Treating Ocular Disorders}
발명의 기술분야
본 발명은 눈꺼풀 처짐과 관련된 장애를 포함하는 다양한 안구 장애 또는 이의 병태를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 옥시메타졸린, 옥시메타졸린의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물, 및 이들의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
안검하수증(통상적으로 하수증으로 알려짐)은 상부 눈꺼풀을 들어올리는 근육(상안검거근(levator palpebrae superioris muscle) 및/또는 뮬러근(M
Figure 112020043186154-pat00001
ller's muscle)의 부분 또는 완전 기능장애로부터 일반적으로 발생하는 상부 눈꺼풀의 비정상적인 부분 또는 완전 처짐이다. 하수증은 눈꺼풀을 올리는 근육(상안검거근 및/또는 뮬러근)이 제대로 작동하기에 충분히 강하지 않은 경우 발생한다. 이는 한쪽 눈 또는 양쪽 눈 모두에 영향을 줄 수 있으며 눈꺼풀의 근육이 악화되기 시작하는 노인에서 더 흔하다. 이는 가장 흔한 눈꺼풀 장애 중 하나이며 50 세 이상 성인의 대략 12 %에서 발생한다(G. V. Sridharan, R. C. Tallis, B. Leatherbarrow, W. M. Forman, A., Community Survey of Ptosis of the Eyelid and Pupil Size of Elderly People,　Age and Ageing, Volume 24, Issue 1, January 1995, pp. 21-24). 하수증은 선천성 또는 후천성으로서 분류된다. 후천성 하수증은 수많은 병인이 있지만, 대부분은 종종 건막성이거나, 거근건막(levator aponeurosis)에 대한 퇴행 변화의 결과 또는 백내장 수술 동안 신장(stretching) 또는 파열의 결과이거나, 렌즈 교체, 또는 장기 콘택트 렌즈, 즉 하드 및 소프트 렌즈 둘다의 착용의 결과이다.(Custer P.L.,(2008) Blepharoptosis. In: Yanoff M., Duker J.S., editors. Ophthalmology. 3rd ed. St. Louis, MO: Mosby Elsevier; p. 1397-1403; van den Bosch WA, Lemij H.G., Blepharoptosis induced prolonged hard contact lens wear. Ophthalmology. 1992;99:1759-65; Kersten R.C., Conciliis C., Kulwin D.R., Acquired ptosis in the young and middle-aged adult population. Ophthalmology. 1995;102:924-8; Reddy A.K., Foroozan R., Arat Y.O., Edmond J.C., Yen M.T., Ptosis in young soft contact lens wearers. Ophthalmology. 2007;114:2370.)
하수증 환자는 일상 활동, 예컨대, 운전, 거리 횡단 및 독서에 영향을 줄 수 있는, 유의한 상위 시야 결함(superior visual field defects)을 경험할 수 있다. 후천성 하수증의 치료는 보통 감염, 출혈, 과다- 또는 과소-교정, 감소된 시력 및 토안증(눈꺼풀을 완전히 닫기 불능)의 위험이 있는 수술을 포함한다(Finsterer J., Ptosis: causes, presentation, and management. Aesthetic Plast. Surg. 2003;27(3):193-204). 하수증의 기계적 치료(눈꺼풀을 들어 올리는 바(bar)가 있는 공막 콘택트 렌즈, 안경에 부착된 눈꺼풀 하수증 크러치(crutch), 또는 상부 눈꺼풀을 안와상 구조물에 붙이는 접착 테이프 또는 퍼티(putty))는 신체적 외관, 접촉 알레르기, 또는 피부 자극을 비롯한 환자 불만에 의해 제한된다.(Shah-Desai S.D., Aslam S.A., Pullum K., Beaconsfield M., Rose G.E., Scleral contact lens usage in patients with complex blepharoptosis. Ophthal. Plast. Reconstr. Surg. 2011 Mar-Apr;27(2):95-8.) 하수증의 약리학적 치료는, 평가된 약제(예컨대, 에피네프린, 디피베프린, 아프라클로니딘, 페닐에프린, 브리모니딘)가 산동(mydriasis)을 야기하여 흐린 시력 또는 광선기피증을 유발하거나 허용가능하지 않는 전신 부작용을 유발하기 때문에 추구되지 않는다.(Matjucha I.C., The nonsurgical treatment of ptosis. In: Cohen A.J., Weinberg D.A., editors: Evaluation and management of blepharoptosis. New York: Springer, 2011. pp. 155-61; Scheinfeld N., The use of apraclonidine eyedrops to treat ptosis after the administration of botulinum toxin to the upper face. Dermatol. Online J. 2005 Mar 1;11(1):9; Kass M.A., Mandell A.I., Goldberg I., Paine J.M., Becker B., Dipivefrin and epinephrine treatment of elevated intraocular pressure: a comparative study. Arch. Ophthalmol. 1979 Oct;97(10):1865-6; Fraunfelder F.T., Scafidi A.F., Possible adverse effects from topical ocular 10% phenylephrine. Am. J. Ophthalmol. 1978;85(4):447-53.)
옥시메타졸린 하이드로클로라이드, 6-tert-부틸-3-(2-이미다졸린-2-일메틸)-2,4-디메틸페놀 모노하이드로클로라이드 또는 페놀, 3-[(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-(1,1-디메틸에틸)-2,4-디메틸-, 모노하이드로클로라이드는 α-아드레날린성 작용제이다. 옥시메타졸린은 직접 작용 교감신경흥분성 아민이며, 이는 결막 및 코 점막의 소동맥에서 알파-아드레날린성 수용체에 작용한다.
이상 반응(adverse event)의 상대적 위험과 효능의 균형을 맞추는 것에 대한 지속적인 과제를 해결하기 위해, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 신규 안과용 제제가 개발되었다.
발명의 간략한 요약
일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드; 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%의 소듐 클로라이드; 약 0.05 중량% 내지 약 0.10 중량%의 포타슘 클로라이드; 약 0.02 중량% 내지 약 0.06 중량%의 칼슘 클로라이드; 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%의 마그네슘 클로라이드; 하나 이상의 적합한 완충제; 약 0.1 중량% 내지 약 0.90 중량%의 하이프로멜로스; 및 임의로 pH 조정제를 포함하는 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제에 관한 것으로, 여기서 제제는 약 6.3 내지 약 6.5의 pH 범위를 갖는다. 일부 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 약 0.05 중량% 내지 약 1.0 중량%를 포함한다. 일부 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 소듐 아세테이트 3수화물 및 소듐 시트레이트를 포함한다. 일부 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 약 0.39 중량%의 소듐 아세테이트 3수화물 및 약 0.17 중량%의 소듐 시트레이트를 포함한다. 일부 양태에서, 제제는 약 0.64 중량%의 소듐 클로라이드, 약 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드, 약 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물, 및 약 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물을 포함한다. 일부 양태에서, pH 조정제는 아세트산, 염산, 황산, 푸마르산, 인산, 칼슘 아세테이트, 칼슘 카보네이트, 암모늄 바이카보네이트, 암모늄 설페이트, 소듐 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 암모늄 포스페이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, pH 조정제는 염산을 포함한다. 일부 양태에서, 제제는 보존제를 포함하지 않는다. 일부 양태에서, 제제는 0-24 개월의 기간 동안 안정하다. 일부 양태에서, 제제는 24 개월 이상의 기간 동안 안정하다. 일부 양태에서, 제제는 24 개월 이상의 기간 동안 25 ℃ 및 40 % 상대 습도에서 안정하다. 일부 양태에서, 조성물은 일회용 용기에서 제형화된다. 일부 양태에서, 일회용 용기의 부피는 약 0.5 mL이다. 일부 양태에서, 일회용 용기는 어린이 보호용 포장재(child resistant packaging) 내에 있다. 일부 양태에서, 일회용 용기는 방울 당 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 약 0.035 mg을 전달한다.
본 발명의 조성물은 또한 약 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드; 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%의 소듐 클로라이드; 약 0.05 중량% 내지 약 0.10 중량%의 포타슘 클로라이드; 약 0.02 중량% 내지 약 0.06 중량%의 칼슘 클로라이드; 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%의 마그네슘 클로라이드; 하나 이상의 적합한 완충제; 약 0.1 중량% 내지 약 0.90 중량%의 하이프로멜로스; 및 임의로 pH 조정제로 이루어진 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제에 관한 것으로, 여기서 제제는 약 6.3 내지 약 6.5의 pH 범위를 갖는다. 일부 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 약 0.05 중량% 내지 약 1.0 중량%를 포함한다. 일부 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 소듐 아세테이트 3수화물 및 소듐 시트레이트를 포함한다. 일부 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 약 0.39 중량%의 소듐 아세테이트 3수화물 및 약 0.17 중량%의 소듐 시트레이트를 포함한다. 일부 양태에서, 제제는 약 0.64 중량%의 소듐 클로라이드, 약 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드, 약 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물, 및 약 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물을 포함한다. 일부 양태에서, pH 조정제는 아세트산, 염산, 황산, 푸마르산, 인산, 칼슘 아세테이트, 칼슘 카보네이트, 암모늄 바이카보네이트, 암모늄 설페이트, 소듐 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 암모늄 포스페이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, pH 조정제는 염산을 포함한다. 일부 양태에서, 제제는 0-24 개월의 기간 동안 안정하다. 일부 양태에서, 제제는 24 개월 이상의 기간 동안 안정하다. 일부 양태에서, 제제는 24 개월 이상의 기간 동안 25 ℃ 및 40 % 상대 습도에서 안정하다. 일부 양태에서, 조성물은 일회용 용기에서 제형화된다. 일부 양태에서, 일회용 용기의 부피는 약 0.5 mL이다. 일부 양태에서, 일회용 용기는 어린이 보호용 포장재 내에 있다. 일부 양태에서, 일회용 용기는 방울 당 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 약 0.035 mg을 전달한다.
본 발명의 조성물은 또한 약 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드; 약 0.64 중량%의 소듐 클로라이드; 약 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드; 약 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물; 약 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물; 하나 이상의 적합한 완충제; 약 0.5 중량%의 하이프로멜로스; 및 임의로 염산을 포함하는 약학적으로 안정한 수성 안과용 무보존제 제제에 관한 것으로, 여기서 제제는 약 6.3 내지 약 6.5의 pH 범위를 갖는다.
본 발명의 방법은 약 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드; 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%의 소듐 클로라이드; 약 0.05 중량% 내지 약 0.10 중량%의 포타슘 클로라이드; 약 0.02 중량% 내지 약 0.06 중량%의 칼슘 클로라이드; 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%의 마그네슘 클로라이드; 하나 이상의 적합한 완충제; 약 0.1 중량% 내지 약 0.90 중량%의 하이프로멜로스; 및 임의로 염산을 포함하는 약학적으로 안정한 수성 안과용 무보존제 제제의 치료적 유효량을 대상체의 적어도 한쪽 눈에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 하수증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제는 약 6.3 내지 약 6.5의 pH 범위를 갖는다. 일부 양태에서, 하수증은 후천성 안검하수증이다. 일부 양태에서, 제제는 약 0.07 mg의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 총 일일 용량에 대해 각각의 눈에 한 방울의 용량으로 1일 이상의 연속 일로 대상체에 투여된다.
일부 양태에서, 제제의 단일-용량 투여 후 평균 Cmax는 약 25 내지 약 35 pg/ml이다. 일부 양태에서, 제제의 단일-용량 투여 후 평균 AUC0-∞는 약 300 내지 약 700 pg·h/mL이다. 일부 양태에서, 제제의 단일-용량 투여 후 Tmax는 약 0.5 내지 약 6 시간이다. 일부 양태에서, 본 발명의 방법은 약 0.64 중량%의 소듐 클로라이드; 약 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드; 약 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물; 약 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물; 및 약 0.5 중량%의 하이프로멜로스를 포함하는 약학적으로 안정한 수성 안과용 무보존제 제제를 사용하여 하수증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 또한 약 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드; 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%의 소듐 클로라이드; 약 0.05 중량% 내지 약 0.10 중량%의 포타슘 클로라이드; 약 0.02 중량% 내지 약 0.06 중량%의 칼슘 클로라이드; 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%의 마그네슘 클로라이드; 하나 이상의 적합한 완충제; 약 0.1 중량% 내지 약 0.90 중량%의 하이프로멜로스; 및 임의로 염산을 포함하는 약학적으로 안정한 수성 안과용 무보존제 제제를 대상체의 적어도 한쪽 눈에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 상부 및 하부 눈꺼풀의 수직적 분리를 증가시키는 방법에 관한 것으로, 여기서 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제는 약 6.3 내지 약 6.5의 pH 범위를 갖는다.
일부 양태에서, 제제는 약 0.035 mg의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 총 일일 용량에 대해 단일 눈에 한 방울의 용량으로 1 일 이상의 연속 일로 대상체에 투여된다. 일부 양태에서, 제제는 약 0.07 mg의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 총 일일 용량에 대해 각각의 눈에 한 방울의 용량으로 1 일 이상의 연속 일로 대상체에 투여된다. 일부 양태에서, 제제의 단일-용량 투여 후 평균 Cmax는 약 25 내지 약 35 pg/ml이다. 일부 양태에서, 제제의 단일-용량 투여 후 평균 AUC0-∞는 약 300 내지 약 700 pg·h/mL이다. 일부 양태에서, 제제의 단일-용량 투여 후 Tmax는 약 0.5 내지 약 6 시간이다.
일부 양태에서, 약학적으로 안정한 수성 안과용 무보존제 제제는 약 0.64 중량%의 소듐 클로라이드; 약 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드; 약 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물; 약 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물; 및 약 0.5 중량%의 하이프로멜로스를 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 약 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드; 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%의 소듐 클로라이드; 약 0.05 중량% 내지 약 0.10 중량%의 포타슘 클로라이드; 약 0.02 중량% 내지 약 0.06 중량%의 칼슘 클로라이드; 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%의 마그네슘 클로라이드; 하나 이상의 적합한 완충제; 약 0.1 중량% 내지 약 0.90 중량%의 하이프로멜로스; 및 임의로 염산을 포함하는 약학적으로 안정한 수성 안과용 무보존제 제제를 대상체의 적어도 한쪽 눈에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 레스터 주변 시야 검사(Leicester Peripheral Field Test)(LPFT) 점수를 개선시키는 방법에 관한 것으로, 여기서 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제는 약 6.3 내지 약 6.5의 pH 범위를 가지며, 이에 의해, 평균 LPFT 점수는 투여 후 약 0.1-16 시간 후에 약 5-10 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 제제는 약 0.07 mg의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 총 일일 용량에 대해 각각의 눈에 한 방울의 용량으로 1 일 이상의 연속 일로 대상체에 투여된다. 일부 양태에서, 제제의 단일-용량 투여 후 평균 Cmax는 약 25 내지 약 35 pg/ml이다. 일부 양태에서, 제제의 단일-용량 투여 후 평균 AUC0-∞는 약 300 내지 약 700 pg·h/mL이다. 일부 양태에서, 제제의 단일-용량 투여 후 Tmax는 약 0.5 내지 약 6 시간이다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 중앙값 점수는 투여 후 약 6 시간 후에 약 5-10 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 타키필락시스는 6 주 이상 동안 나타나지 않는다. 일부 양태에서, 약학적으로 안정한 수성 안과용 무보존제 제제는 약 0.64 중량%의 소듐 클로라이드; 약 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드; 약 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물; 약 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물; 및 약 0.5 중량%의 하이프로멜로스를 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 약 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드; 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%의 소듐 클로라이드; 약 0.05 중량% 내지 약 0.10 중량%의 포타슘 클로라이드; 약 0.02 중량% 내지 약 0.06 중량%의 칼슘 클로라이드; 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%의 마그네슘 클로라이드; 하나 이상의 적합한 완충제; 약 0.1 중량% 내지 약 0.90 중량%의 하이프로멜로스; 및 임의로 염산을 포함하는 약학적으로 안정한 수성 안과용 무보존제 제제를 대상체의 적어도 한쪽 눈에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 눈꺼풀각막반사간거리 시험 1(Marginal Reflex Distance Test 1)(MRD-1) 점수를 개선시키는 방법에 관한 것으로, 여기서 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제는 약 6.3 내지 약 6.5의 pH 범위를 가지며, 이에 의해, 평균 점수는 투여 후 약 1-20 분 후에 또는 투여 후 약 1-6 시간, 예컨대, 8 시간 후에 약 0.2-1.5 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제는 약 0.07 mg의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 총 일일 용량에 대해 각각의 눈에 한 방울의 용량으로 1 일 이상의 연속 일로 대상체에 투여된다. 일부 양태에서, 제제의 단일-용량 투여 후 평균 Cmax는 약 25 내지 약 35 pg/ml이다. 일부 양태에서, 제제의 단일-용량 투여 후 평균 AUC0-∞는 약 300 내지 약 700 pg·h/mL이다. 일부 양태에서, 제제의 단일-용량 투여 후 Tmax는 약 0.5 내지 약 6 시간이다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 시험 1(MRD-1) 중앙값 점수는 투여 후 약 5 분 후에 약 0.2-1.0 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 타키필락시스는 6 주 이상 동안 나타나지 않는다. 일부 양태에서, 약학적으로 안정한 수성 안과용 무보존제 제제는 약 0.64 중량%의 소듐 클로라이드; 약 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드; 약 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물; 약 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물; 및 약 0.5 중량%의 하이프로멜로스를 포함한다. 일부 양태에서, 본 조성물 및 방법의 사용은 타키필락시스를 나타내지 않는다. 일부 양태에서, 타키필락시스는 6 주 동안 나타나지 않는다. 일부 양태에서, 타키필락시스는 6 주 내지 3 개월의 기간 동안 나타나지 않는다. 일부 양태에서, 타키필락시스는 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 1 개월, 2 개월 또는 3 개월의 기간 동안 나타나지 않는다. 일부 양태에서, 타키필락시스는 본 발명의 조성물 또는 방법의 사용 동안에 나타나지 않는다.
도 1은 각각의 눈에 한 방울을 사용하여 0.1 중량%의 옥시메타졸린 HCl 안과용 용액의 단일-용량 국소 투여 후 도달한 평균 농도를 도시한다.
도 2는 레스터 주변 시야 검사의 다이어그램을 도시한다.
도 3a 및 3b는 옥시메타졸린 조성물 배치(batch) R60681에 대한 24-개월 및 30-개월 안정성 데이터를 도시한다.
도 4a 및 4b는 옥시메타졸린 조성물 배치 R60701에 대한 24-개월 및 30-개월 안정성 데이터를 도시한다.
도 5a 및 5b는 옥시메타졸린 조성물 배치 R60711에 대한 24 개월 및 30 개월 안정성 데이터를 도시한다.
발명의 상세한 설명
I. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우, 정의를 포함하여 본 출원이 제어할 것이다. 문맥 상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함해야 하고 복수 용어는 단수를 포함해야 한다. 본원에 언급된 모든 공개물, 특허 및 기타 참고 문헌은 각각의 개별 공개물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고로 원용된 것으로 표시되는 것처럼 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 원용된다.
본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 하기 기술된다. 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한하려는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 다른 특징 및 장점은 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백할 것이다.
본 발명을 추가로 정의하기 위해, 다음의 용어 및 정의가 제공된다.
단수는 문맥 상 명백하게 규정하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 단수형 용어 뿐만 아니라 용어 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 단수형 용어는 "단일"을 의미한다. 다른 양태에서, 단수형 용어는 "2 개 이상" 또는 "다수"를 포함한다.
용어 "약"은 본원에서 약, 대략, 주변 또는 정도를 의미하는 것으로 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 관련하여 사용되는 경우, 이는 제시된 수치 값의 초과 및 미만으로 경계를 확장함으로써 그 범위를 변형한다. 일반적으로, 용어 "약"은 본원에서 10 %, 위 또는 아래(더 높거나 더 낮은)의 분산에 의해 명시된 값 초과 및 미만의 수치 값을 변형하기 위해 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "및/또는"은 다른 것의 유무에 관계없이 2 개의 구체적 특징 또는 구성요소 각각의 구체적 발명으로서 간주되어야한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 다음 양태들 각각을 포함하도록 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비율에 비례하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여량 형태를 지칭한다.
용어 "약학적으로 안정한"은 환자에 의한 저장 및 사용 시간 동안 물리적, 화학적, 치료적 및 미생물적 특성을 유지하기 위한 약학적 투여량 형태의 능력을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "약학적 유효량"은 요구된 또는 원하는 치료적 반응을 이끌어 내기에 충분한 약물 또는 약학적 활성 물질의 양 또는 수량, 즉, 환자에 투여되는 경우 상당한 생물학적 반응을 이끌어 내기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유닛(unit) 투여량 형태" 또는 "유닛 용량 조성물"은 일정량의 치료적 화합물을 함유하는 장치를 지칭하며, 상기 수량은 하나 이상의 미리결정된 유닛이 단일 치료적 투여로서 제공될 수 있도록 한다.
본원에 사용된 용어 "중량%" 또는 "중량/부피"는 부피에 대한 구성요소들 간의 비율을 지칭한다. 예를 들어, 수용액에서의 5 중량% 에탄올은 100 mL 물마다 5 g 에탄올을 포함하는 용액을 나타낼 것이다.
본원에 사용된 용어 "Cmax"는 약물이 대상체에 투여된 후 약물의 최대 혈장 농도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Tmax"는 약물 투여 후 최대 혈장 농도("Cmax")에 도달하는 데 필요한 시간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "AUC"는 약물 투여 이후 혈장 농도 대 시간의 플롯의 곡선 아래 면적을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "AUC0-t"는 제로 시간에서 최종 측정가능한 농도의 시간(Ct)까지의 약물 농도-시간 곡선 아래 면적을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "AUC0-∞"는 제로 시간에서 무한대까지 약물 농도-시간 곡선 아래 면적을 지칭한다. AUC0-∞는 약물의 흡수 정도에 대해 최종 측정된 농도(AUC0-T)로 계산되고 무한대(AUCt-∞)로 외삽된다.
본원에 사용된 용어 "유리 염기 당량" 또는 "FBE"는 옥시메타졸린 또는 이의 염에 존재하는 옥시메타졸린의 양을 지칭한다. 즉, 용어 "FBE"는 옥시메타졸린 유리 염기의 양 또는 옥시메타졸린의 염에 의해 제공되는 옥시메타졸린 유리 염기의 당량을 의미한다. 예를 들어, 하이드로클로라이드 염의 중량으로 인해, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 100 mg은 옥시메타졸린의 유리 염기 형태의 88 mg만큼 많은 옥시메타졸린만을 제공한다. 다른 염은 염의 분자량에 따라 상이한 전환 인자를 가질 것으로 예상된다.
용어 "레스터 주변 시야 검사(Leicester Peripheral Field Test)" 또는 "LPFT"는 하수증을 평가하기 위해 구체적으로 설계된 맞춤형 시야 테스트(Ho S.F., Morawski A., Sampath R., Burns J., Modified visual field test for ptosis surgery(Leicester Peripheral Field Test). Eye(Lond). 2011 Mar;25(3):365-9. doi:10.1038/eye.2010.210. Epub 2011 Jan 21)를 지칭하며, 험프리 시야 분석기(Humphrey Visual Field Analyzer)를 사용하여 수행된다. 이는 상위 시야에서 35 포인트가 시험되고, 하위 시야에서 14 포인트가 시험되는 연령-교정 스크리닝 검사(age-corrected screening test)이다. 상위 시야에서 최대 48°가 테스트된다. 주시(fixation)의 중심은 최대 상위 시야 시험을 허용하기 위해 하위방향으로 15°이동된다. 하위 시야 시험은 기준으로서 사용되나 분석에는 사용되지 않는다.
용어 "눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD)"은 두 가지 시험 중 하나를 지칭한다. MRD-1은 중심 동공 빛 반사에서 상부 눈꺼풀의 중심 가장자리(margin)까지의 거리의 사진 측정을 사용하는 테스트를 지칭한다. 외부 디지털 사진은 MRD-1을 측정하는 데 사용된다. 측정은 중심 동공 빛 반사에서 상부 눈꺼풀의 중앙 가장자리까지의 거리, ≤ 2 mm(가시 중심 동공 빛 반사는 기본값 0이 아님)에 기초하여 수행된다. MRD-2는 동공 중심과 하부 눈꺼풀 가장자리에서 수직 거리의 측정을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 치료적 목적을 위해 대상체에 조성물의 투여를 지칭한다.
요어 "평균"은 환자 집단의 평균 값을 지칭한다. 예를 들어, "평균 Cmax"는 환자 집단에서 약물의 최대 혈장 농도 값의 평균을 지칭한다.
용어 "성인"은 18 세 이상의 사람을 지칭한다.
II. 조성물
본 발명의 조성물은 안과용 투여를 위해 제형화된 알파-아드레날린성 작용제의 유효량을 포함한다. 본 발명은 하수증의 치료에 유용한 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 안과용 용액이다. 일부 양태에서, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드는 무균적으로 제조된, 무균의, 무보존제 안과용 용액(점안액)으로서 국소 안구 전달을 위해 제형화된다. 안과용 용액은 점도 개질제(하이프로멜로스)가 첨가된 평형 염 용액에서 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 0.1 중량%를 함유할 수 있다. 이는 호일(foil) 파우치에 개별적으로 포장될 수 있는 투명한, 유닛-용량, 0.5-mL 저-밀도 폴리에틸렌(LDPE) 블로우-필-시일(blow-fill-seal)(BFS) 바이알 내에 충전될 수 있다.
0.1 중량%로 투여되는 경우, 옥시메타졸린은 뮬러근에서 α2 아드레날린성 수용체를 자극하여 이것이 수축하도록 야기하고, 이에 따라 상부 눈꺼풀을 들어 올리고, 하부 눈꺼풀을 더 적은 정도로 당기는 것으로 여겨진다.
일부 양태에서, 용액은 약 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드; 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%의 소듐 클로라이드; 약 0.05 중량% 내지 약 0.10 중량%의 포타슘 클로라이드; 약 0.02 중량% 내지 약 0.06 중량%의 칼슘 클로라이드; 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%의 마그네슘 클로라이드; 하나 이상의 적합한 완충제; 약 0.1 중량% 내지 약 0.90 중량%의 하이프로멜로스; 및 임의로 pH 조정제로 이루어지는 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제이며, 여기서 제제는 약 6.3 내지 약 6.5의 pH 범위를 갖는다.
일부 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 약 0.05 중량% 내지 약 1.0 중량%를 포함한다. 일부 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 소듐 아세테이트 3수화물 및 소듐 시트레이트를 포함한다. 일부 양태에서, 제제는 약 0.64 중량%의 소듐 클로라이드, 약 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드, 약 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물, 및 약 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물을 포함한다. 일부 양태에서, pH 조정제는 아세트산, 염산, 황산, 푸마르산, 인산, 칼슘 아세테이트, 칼슘 카보네이트, 암모늄 바이카보네이트, 암모늄 설페이트, 소듐 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 암모늄 포스페이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, pH 조정제는 염산을 포함한다.
일부 양태에서, 용액은 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드; 0.64 중량%의 소듐 클로라이드; 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드; 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물; 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물; 하나 이상의 적합한 완충제; 0.5 중량%의 하이프로멜로스; 및 임의로 염산을 포함하는 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제이며, 여기서 제제는 6.3 내지 6.5의 pH 범위를 갖는다. 일부 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 소듐 아세테이트 3수화물, 소듐 시트레이트, 붕산, 소듐 보레이트, 포타슘 시트레이트, 시트르산, 소듐 바이카보네이트, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS), 및 다양한 혼합 포스페이트 완충제(Na2HPO4, NaH2PO4, 및 KH2PO4의 조합을 포함함) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 0.39 중량%의 소듐 아세테이트 3수화물 및 0.17 중량%의 소듐 시트레이트를 포함한다.
일부 양태에서, 용액은 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드; 0.64 중량%의 소듐 클로라이드; 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드; 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물; 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물; 하나 이상의 적합한 완충제; 0.5 중량%의 하이프로멜로스; 및 임의로 염산으로 본질적으로 이루어진 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제이며, 여기서 제제는 6.3 내지 6.5의 pH 범위를 갖는다. 일부 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 소듐 아세테이트 3수화물, 소듐 시트레이트, 붕산, 소듐 보레이트, 포타슘 시트레이트, 시트르산, 소듐 바이카보네이트, TRIS, 및 다양한 혼합 포스페이트 완충제(Na2HPO4, NaH2PO4, 및 KH2PO4의 조합을 포함함) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 0.39 중량%의 소듐 아세테이트 3수화물 및 0.17 중량%의 소듐 시트레이트를 포함한다.
일부 양태에서, 용액은 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드; 0.64 중량%의 소듐 클로라이드; 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드; 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물; 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물; 하나 이상의 적합한 완충제; 0.5 중량%의 하이프로멜로스; 및 임의로 염산으로 이루어진 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제이며, 여기서 제제는 6.3 내지 6.5의 pH 범위를 갖는다. 일부 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 소듐 아세테이트 3수화물, 소듐 시트레이트, 붕산, 소듐 보레이트, 포타슘 시트레이트, 시트르산, 소듐 바이카보네이트, TRIS, 및 다양한 혼합 포스페이트 완충제(Na2HPO4, NaH2PO4, 및 KH2PO4의 조합을 포함함) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 0.39 중량%의 소듐 아세테이트 3수화물 및 0.17 중량%의 소듐 시트레이트를 포함한다.
본 발명의 일 양태는 대상체에서 하수증을 치료하는 방법이다. 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체의 눈에 옥시메타졸린의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드; 0.64 중량%의 소듐 클로라이드; 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드; 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물; 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물; 하나 이상의 적합한 완충제; 0.5 중량%의 하이프로멜로스; 및 임의로 염산을 포함하는 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제의 치료적 유효량을 대상체의 적어도 한쪽 눈에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제제는 6.3 내지 6.5의 pH 범위를 갖는다. 일부 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 소듐 아세테이트 3수화물, 소듐 시트레이트, 붕산, 소듐 보레이트, 포타슘 시트레이트, 시트르산, 소듐 바이카보네이트, TRIS, 및 다양한 혼합 포스페이트 완충제(Na2HPO4, NaH2PO4, 및 KH2PO4의 조합을 포함함) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 0.39 중량%의 소듐 아세테이트 3수화물 및 0.17 중량%의 소듐 시트레이트를 포함한다.
본 발명의 일부 양태에서, 대상체는 포유동물이다. 다른 양태에서, 포유동물은 인간이다.
일부 양태에서, 제제는 약 0.07 mg의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 총 일일 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 한 방울의 평균 중량은 0.035 g이다. 일부 양태에서, 한 방울이 각각의 눈에 투여되고, 각각의 방울은 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 대략 0.035 mg(0.0308 mg의 옥시메타졸린 유리 염기)을 함유한다.
일부 양태에서, 방법은 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드; 0.64 중량%의 소듐 클로라이드; 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드; 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물; 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물; 하나 이상의 적합한 완충제; 0.5 중량%의 하이프로멜로스; 및 임의로 염산으로 본질적으로 이루어진 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제의 치료적 유효량을 적어도 한쪽 눈에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제제는 6.3 내지 6.5의 pH 범위를 갖는다. 일부 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 소듐 아세테이트 3수화물, 소듐 시트레이트, 붕산, 소듐 보레이트, 포타슘 시트레이트, 시트르산, 소듐 바이카보네이트, TRIS, 및 다양한 혼합 포스페이트 완충제(Na2HPO4, NaH2PO4, 및 KH2PO4의 조합을 포함함) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 0.39 중량%의 소듐 아세테이트 3수화물 및 0.17 중량%의 소듐 시트레이트를 포함한다. 일부 양태에서, 제제는 약 0.07 mg의 양으로 투여된다.
일부 양태에서, 방법은 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드; 0.64 중량%의 소듐 클로라이드; 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드; 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물; 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물; 하나 이상의 적합한 완충제; 0.5 중량%의 하이프로멜로스; 및 임의로 염산으로 이루어진 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제의 치료적 유효량을 적어도 한쪽 눈에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제제는 6.3 내지 6.5의 pH 범위를 갖는다. 일부 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 소듐 아세테이트 3수화물, 소듐 시트레이트, 붕산, 소듐 보레이트, 포타슘 시트레이트, 시트르산, 소듐 바이카보네이트, TRIS, 및 다양한 혼합 포스페이트 완충제(Na2HPO4, NaH2PO4, 및 KH2PO4의 조합을 포함함) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 0.39 중량%의 소듐 아세테이트 3수화물 및 0.17 중량%의 소듐 시트레이트를 포함한다.
일부 양태에서, 용액은 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드; 0.64 중량%의 소듐 클로라이드; 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드; 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물; 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물; 하나 이상의 적합한 완충제; 0.5 중량%의 하이프로멜로스; 및 임의로 염산을 포함하는 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제이며, 여기서 제제는 6.3 내지 6.5의 pH 범위를 갖는다. 일부 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 붕산, 소듐 보레이트, 포타슘 시트레이트, 시트르산, 소듐 바이카보네이트, TRIS, 및 다양한 혼합 포스페이트 완충제(Na2HPO4, NaH2PO4, 및 KH2PO4의 조합을 포함함) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 0.39 중량%의 소듐 아세테이트 3수화물 및 0.17 중량%의 소듐 시트레이트를 포함한다.
일부 양태에서, 용액은 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 또는 약 1.0 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 포함하는 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제이다. 일부 양태에서, 용액은 약 0.10 중량%, 약 0.12 중량%, 약 0.13 중량%, 약 0.14 중량%, 약 0.15 중량%, 약 0.16 중량%, 약 0.17 중량%, 약 0.18 중량%, 약 0.19 중량%, 또는 약 0.20 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 포함하는 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제이다. 일부 양태에서, 용액은 약 0.01 중량%, 약 0.02 중량%, 약 0.03 중량%, 약 0.04 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.06 중량%, 약 0.07 중량%, 약 0.08 중량%, 또는 약 0.09 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 포함하는 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제이다.
일부 양태에서, 용액은 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드; 0.64 중량%의 소듐 클로라이드; 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드; 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물; 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물; 하나 이상의 적합한 완충제; 0.5 중량%의 하이프로멜로스; 및 임의로 염산으로 본질적으로 이루어진 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제이며, 여기서 제제는 6.3 내지 6.5의 pH 범위를 갖는다. 다른 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 붕산, 소듐 보레이트, 포타슘 시트레이트, 시트르산, 소듐 바이카보네이트, TRIS, 및 다양한 혼합 포스페이트 완충제(Na2HPO4, NaH2PO4, 및 KH2PO4의 조합을 포함함) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 0.39 중량%의 소듐 아세테이트 3수화물 및 0.17 중량%의 소듐 시트레이트를 포함한다.
일부 양태에서, 용액은 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드; 0.64 중량%의 소듐 클로라이드; 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드; 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물; 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물; 하나 이상의 적합한 완충제; 0.5 중량%의 하이프로멜로스; 및 임의로 염산으로 이루어진 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제이며, 여기서 제제는 6.3 내지 6.5의 pH 범위를 갖는다. 다른 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 붕산, 소듐 보레이트, 포타슘 시트레이트, 시트르산, 소듐 바이카보네이트, TRIS, 및 다양한 혼합 포스페이트 완충제(Na2HPO4, NaH2PO4, 및 KH2PO4의 조합을 포함함) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 양태에서, 하나 이상의 적합한 완충제는 0.39 중량%의 소듐 아세테이트 3수화물 및 0.17 중량%의 소듐 시트레이트를 포함한다.
일 양태에서, 제제는 소듐 클로라이드를 포함하며, 제제에서의 소듐 클로라이드의 양은 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 또는 약 1.0 중량%이다.
일 양태에서, 제제는 포타슘 클로라이드를 포함하며, 제제에서의 포타슘 클로라이드의 양은 약 0.01 중량%, 약 0.02 중량%, 약 0.03 중량%, 약 0.04 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.06 중량%, 약 0.07 중량%, 약 0.08 중량%, 약 0.09 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 또는 약 0.5 중량%이다.
일 양태에서, 제제는 칼슘 클로라이드를 포함하며, 제제에서의 칼슘 클로라이드의 양은 약 0.01 중량%, 약 0.02 중량%, 약 0.03 중량%, 약 0.04 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.06 중량%, 약 0.07 중량%, 약 0.08 중량%, 약 0.09 중량%, 약 0.1 중량%, 또는 약 0.2 중량%이다.
일 양태에서, 제제는 마그네슘 클로라이드를 포함하며, 제제에서의 마그네슘 클로라이드의 양은 약 0.01 중량%, 약 0.02 중량%, 약 0.03 중량%, 약 0.04 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.06 중량%, 약 0.07 중량%, 약 0.08 중량%, 약 0.09 중량%, 약 0.1 중량%, 또는 약 0.2 중량%이다.
일 양태에서, 제제는 하이프로멜로스를 포함하며, 제제에서의 하이프로멜로스의 양은 약 0.08 중량%, 약 0.09 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1.0 중량%, 또는 약 2.0 중량%이다.
일부 양태에서, 옥시메타졸린은 옥시메타졸린의 약학적으로 허용가능한 염으로서 제공된다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 당업계에 인식되어 있으며, 본 발명의 조성물, 또는 치료제, 부형제, 다른 재료 등을 비제한적으로 포함하는 이의 임의의 구성요소의 비교적 비-독성의, 무기 및 유기산 부가 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 미네랄 산, 예컨대, 염산 및 황산으로부터 유래된 것, 및 유기산, 예컨대, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등으로부터 유래된 것을 포함한다. 염의 형성에 적합한 무기 염기의 예는 마니아, 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 아연 등의 하이드록사이드, 카보네이트 및 바이카보네이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 염은 또한 비-독성이고 이러한 염을 형성하기에 충분히 강한 것을 포함하여 적합한 유기 염기를 이용하여 형성될 수 있다.
III. 조성물 안정성
본 발명의 조성물은 안정하다. 장기(long-term) 안정성은 안과용 제제, 특히 보존제를 함유하지 않는 제제를 제조하는 경우 고려해야 할 중요한 속성이다. 검정(assay), 삼투압, 불순물, 점도, 중량 손실 및 무균성을 포함하여 다양한 중요한 품질 속성이 조성물의 장기 안정성을 보장하기 위해 조성물의 유효 기간에 걸쳐 유지되어야 한다. 이러한 속성은 온도, 상대 습도 및/또는 pH를 포함하여 다양한 인자의 영향을 받는다.
삼투압은 물의 주어진 중량에서의 모든 용질의 농도이며 삼투압의 유닛으로서 표현되며 안과용 제제의 유지에 중요한 속성이다. 대부분의 대상체의 눈은 대략 300 mOsm의 삼투압을 가지므로, 눈에 투여되는 임의의 제제가 이 범위 근처, 예컨대, 약 290 내지 약 365 mOsm/kg으로 유지되어 제제가 잘 용인되도록하는 것이 중요하다.
용액의 pH의 안정성은 또한 편안함과 안전성을 위해 중요하다. 안과용 제제의 요소가 시간 경과에 따라 pH를 변화시키는 경우, 제제는 불안정해질 수 있다. 또한, pH의 변화는 눈을 손상시킬 수 있는 제제의 투여로 이어질 수 있다. 따라서, 원하는 생리학적 pH가 제제의 전체 수명에 걸쳐 유지되는 것이 중요하다. pH를 중성에 가깝게 유지하고 눈의 천연 pH를 유지하는 것이 안전성에 중요하다.
점도는 눈에서 제제의 체류 시간을 유지하는 데 중요한 안과용 제제의 품질이다. 점도가 일정하고 활성 성분의 전달 및 체류 시간이 유지되도록 제제의 점도가 제제의 수명에 걸쳐 유지되는 것이 중요하다. 예를 들어, 일 양태에서, 점도는 눈에서의 체류 시간 및 눈의 편안함을 유지하기 위해 약 15 내지 약 35 cPs이다.
불안정한 용액은 시간 경과에 따라 분해되어 원치 않는 분해 생성물을 생산할 수 있다. 이들 생성물은 가수분해 및 산화를 비롯한 활성 성분이 관여하는 원치 않는 화학 반응의 결과일 수 있다. 분해 생성물에 대한 용액의 불안정성은 이들 불순물의 생성의 결과로서 독성, 및 분해로 인한 활성 성분의 더 낮은 농도 둘 모두를 야기할 수 있다. 원치 않는 분해 생성물은 N-(2-아미노에틸)-2-[4-(1,1-디메틸에틸)-3-하이드록시-2,6-디메틸페닐]아세트아미드, 하이드록실화된 이미다졸린 유도체, 하이드록실아민, 및 N-옥사이드 유도체를 포함한다. 옥시메타졸린 분해로부터 생성된 분해 생성물의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure 112020043186154-pat00002
따라서, 이들 분해 생성물의 존재는 활성 성분의 활성의 잠재적인 손실을 방지하고 발생하는 임의의 분해 생성물로부터 유래된 잠재적인 원치 않는 독성을 방지하기 위해 제제 수명으로서 제한되고 모니터링되어야 한다.
제제의 무균 유지가 또한 중요하다. 무균 시험은 안과용 제제가 감염 또는 다른 합병증을 잠재적으로 야기할 수 있는 미생물의 오염이 없다는 것을 보장한다.
제제에서의 물 함량의 유지는 제제에 존재하는 구성요소의 원하는 농도를 유지하는데 중요하므로, 물 중량의 손실은 구성요소의 농도에 영향을 줄 것이다. 유사하게, 분해 생성물이 또한 구성요소의 농도, 용액의 pH에 영향을 미칠 수 있고 눈의 안전성에 위험을 초래할 수 있는 원치 않는 오염물질을 도입할 수 있기 때문에 구성요소의 분해에 대한 유지 및 모니터링이 또한 중요하다. 분해 생성물의 한계는 약물 제품 안전성에 중요하며, 제제 및 공정 변수는 분해 생성물에 영향을 줄 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 3 개월, 약 6 개월, 약 9 개월, 약 12 개월, 약 14 개월, 약 18 개월, 약 21 개월, 약 24 개월, 약 30 개월, 약 36 개월, 약 42 개월, 약 48 개월, 약 54 개월, 또는 약 60 개월 동안 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 3 개월 동안 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 6 개월 동안 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 9 개월 이상 동안 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 12 개월 이상 동안 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 14 개월 동안 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 18 개월 이상 동안 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 21 개월 동안 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 24 개월 이상 동안 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 30 개월 이상 동안 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 36 개월 이상 동안 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 42 개월 이상 동안 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 48 개월 이상 동안 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 54 개월 이상 동안 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 60 개월 이상 동안 안정하다.
안정성은 또한 저장 동안 존재하는 환경 조건에 의해 영향을 받는다. 주변 온도 및/또는 습도는 안과용 제제의 장기 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 4℃ 내지 약 30℃, 약 4℃ 내지 약 25℃, 약 4℃ 내지 약 20℃, 약 10℃ 내지 약 20℃, 약 15℃ 내지 약 20℃, 또는 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 15℃, 약 16℃, 약 17℃, 약 18℃, 약 19℃, 약 20℃, 약 21℃, 약 22℃, 약 23℃, 약 24℃, 약 25℃, 약 26℃, 약 27℃, 약 28℃, 약 29℃, 또는 약 30℃에서 안정하다.
일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 60%의 상대 습도에서 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 10% 내지 약 70%의 상대 습도에서 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 40% 내지 약 60%의 상대 습도에서 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 또는 약 80%의 상대 습도에서 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 10%의 상대 습도에서 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 20%의 상대 습도에서 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 30%의 상대 습도에서 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 40%의 상대 습도에서 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 50%의 상대 습도에서 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 60%의 상대 습도에서 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 70%의 상대 습도에서 안정하다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 약 80%의 상대 습도에서 안정하다.
IV. 치료 방법
상부 눈꺼풀은 보통 상안검거근 및/또는 뮬러근의 수축에 의해 들어 올려진다. 하수증은 피곤해 보이는 외관을 만들어서 미용상으로 원하지 않을 수 있으며; 보다 심한 경우, 하수증은 영향을 받는 눈의 시력을 방해할 수 있다. 하수증의 근본 원인으로서 피로 및 연령-관련 상안검거근 및/또는 뮬러근의 약화 외에도 하수증을 유발하는 것으로 인식되는 다수의 다른 조건이 있다. 예를 들어, 하수증은 또한 근원성, 신경원성, 건막성, 기계적 또는 외상성 원인으로 인한 것일 수 있으며; 보통 분리되어 발생하지만 다양한 다른 병태, 예컨대, 유전성, 면역성 또는 퇴행성 장애, 종양 및 감염과 연관될 수 있다. 본 발명의 방법은 하수증의 치료에 유용하다. 일부 양태에서, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 치료적 유효량은 안과적으로 허용가능한 담체에 전달된다. 일부 양태에서, 담체는 에멀젼, 현탁액, 겔, 연고 또는 용액이다.
특정 양태에서, 용액은 점안제로서 투여되는 국소 안과용 용액이다. 하수증의 근원성 원인은 근육 약화 및 신경 손상을 유발할 수 있는 질환, 예컨대, 중증 근무력증 및 만성 진행성 외안근마비를 포함할 수 있다. 거상근 및/또는 뮬러근의 이영양증(dystrophy) 또는 이형성증(dysgenesis)은 선천적 하수증의 가장 흔한 원인이다. 하수증은 상부 눈꺼풀을 높이는 근육을 제어하는 제3 뇌 신경(동안 신경)의 손상에 의해 유발될 수 있다. 선천적 신경원성 하수증은 호너 증후군(Horner syndrome)(또한 호너의 증후군(Horner's syndrome)으로서 알려짐)에 의해 유발되는 것으로 여겨지며, 여기서 뮬러근의 마비로 인한 경증 하수증은 동측 축동(동공 수축) 및 무한증과 연관될 수 있다. 후천성 호머 증후군은 외상, 신생물 발작 또는 심지어 혈관 질환 후의 결과일 수 있다. 후천성 하수증은 일반적으로 건막성 하수증에 의해 유발된다. 이는 거근 건막의 노화, 열개 또는 변연부 망막 박리(disinsertion)의 결과로 발생할 수 있다.
또한, 만성 염증 또는 안내 수술은 동일한 효과를 유발할 수 있다. 외상으로 인한 하수증은 상부 눈꺼풀 거상근의 절단 또는 신경 입력의 붕괴와 함께 눈꺼풀 열상(laceration) 후에 발생할 수 있다. 하수증의 다른 원인은 눈꺼풀 신생물, 신경섬유종, 또는 염증 또는 수술 후의 반흔화를 포함한다. 경증 하수증이 노화로 인해 발생할 수 있다. 놀랍게도, 이러한 약제의 농도 범위에 걸쳐 다수의 약제를 평가하는 과정을 통해, 특히 옥시메타졸린 HCl 0.1 중량%를 포함하는 특정 알파 아드레날린성 작용제가 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 수행에 의해 측정된 바와 같이 놀라운 치료 결과를 생성하는 매우 효과적인 조성물을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 이 조성물은 영향을 받는 눈에 이러한 약제의 단일 방울의 국소 투여 후, 일 양태에서 4-10 시간 또는 6 시간 동안 지속하면서 하수증의 치료에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
놀랍게도, 이는 또한 이러한 약제의 농도 범위에 걸쳐 다수의 약제를 평가하는 공정을 통해, 특히 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 0.1 중량%를 포함하는 특정 알파 아드레날린 작용제가 눈꺼풀각막반사간거리(MRD-1) 시험 수행에 의해 측정된 바와 같이 놀라운 치료 결과를 생성하는 매우 효과적인 조성물을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 이 조성물은 영향을 받은 눈에 이러한 약제의 단일 방울의 국소 투여 후, 4-10 시간 또는 6 시간 동안 지속하면서 하수증의 치료에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 0.1 중량%의 효과의 신속한 개시가 또한 본 발명의 조성물의 투여 5 분 후에 하수증의 개선을 입증하면서 밝혀졌다. 또한 MRD-1 성능 개선은 용량 투여 후 6 시간 이상 동안 지속되는 것으로 밝혀졌다. 또한 MRD-1 성능 개선이 8 시간 이상 동안 지속되는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물 및 방법은 타키필락시스를 나타내지 않았으며, 이는 약물의 연속 용량에 대한 반응이 급격히 감소하여 덜 효과적이게 만든다. 일부 양태에서, 타키필락시스는 6 주 동안 나타나지 않는다. 일부 양태에서, 타키필락시스는 6 주 내지 3 개월의 기간 동안 나타나지 않는다. 일부 양태에서, 타키필락시스는 6 주, 7 주, 9 주, 10 주, 11 주, 1 개월, 2 개월 또는 3 개월의 기간 동안 나타나지 않는다. 일부 양태에서, 타키필락시스는 본 발명의 조성물 또는 방법의 사용 중에 나타나지 않는다. 일부 양태에서, 타키필락시스는 약 1 주, 약 90 일, 약 180 일, 또는 약 1 년의 기간 동안 나타나지 않는다. 일부 양태에서, 타키필락시스는 약 1 년, 약 2 년, 약 3 년, 약 5 년, 또는 약 10 년의 기간 동안 나타나지 않는다.
본 발명의 일 양태는 대상체에서 하수증을 치료하는 방법이다. 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체의 눈의 외부 표면에 옥시메타졸린의 유효량을 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 사용된 "치료하는"은 비록 일시적인 경우일지라도 이러한 병태 또는 질환을 갖는 대상체에서 병태 또는 질환의 중증도를 감소시키는 것을 의미한다. 일 양태에서, 감소는 비록 일시적인 경우일지라도 제거하는 것이다. 예를 들어, 대상체의 하수증이 비록 일시적일지라도 감소되거나 제거되는 경우 방법에 따라 치료된다고 한다.
본 발명의 방법은 또한 다른 눈꺼풀 질환 또는 비특이적 병태를 치료하여 눈꺼풀을 들어 올림으로써 병태가 치료되는 것에 관한 것이다. 본 발명의 제제에 의해 치료될 수 있는 다른 병태는 호너 증후군 및 중증근무력증을 포함한다. 본 발명의 방법은 눈과 연관된 다른 임상 병태, 예컨대, 눈 장애 또는 눈 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 방법은 본 발명의 조성물의 치료적 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체의 하나 이상의 눈에 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 눈과 연관된 임상 병태는 안구 건조증(예컨대, 건성각결막염), 쇼그렌 증후군, 선천성 무루증(congenital alacrima), 각막건조증(비타민 A 결핍으로 인한 안구 건조), 각막연화증, 갑상선 안 질환, 안구 주사(ocular rosacea), 눈꺼풀 장애, 마이봄샘 질환, 마이봄샘 기능이상, 안검외반, 안검염, 상안검이완증(blepharochalasis), 사르코이드증, 다래끼, 맥립종(hordeolum), 산립종(chalazion), 하수증, 익상편(pterygium), 눈꺼풀 부종, 눈꺼풀 피부염, 첩모난생(trichiasis), 속눈썹탈락증(madarosis), 눈물샘염, 스티븐스-존슨 증후군, 안구 이식편 대 숙주병, 눈물주머니염, 결막염, 각결막염, 안검결막염, 눈꺼풀각결막염(blepharokeratoconjunctivitis), 알레르기성 결막염, 봄철결막염(vernal conjunctivitis), 결막 홍조(conjunctival suffusion), 결막 이완증(conjunctivochalasis), 결막하 출혈, 익상편, 검열반, 결막부종(chemosis), 홍채염, 홍채모양체염, 녹내장, 고안압증, 적목(red eye), 각막염, 공막염, 상공막염, 주변 궤양성 각막염(peripheral ulcerative keratitis), 신경영양 각막염(neurotrophic keratitis), 신경영양 눈 질환, 각막 궤양, 궤양성 각막염(ulcerative keratitis), 각막 찰과상(corneal abrasion), 광각막염(photokeratitis), 자외선 각막염(ultraviolet keratitis), 노출 각막염, 및 각막 이영양증(corneal dystrophy)을 포함한다.
다른 병태는 안구 수술(예컨대, 눈꺼풀 수술, 백내장 수술, 각막 수술, 굴절교정레이저각막절제술을 비롯한 굴절고정 수술, 녹내장 수술, 눈물샘 수술, 결막 수술, 눈 근육 수술) 후 수술-후 염증, 신체적 외상, 다음 자가면역 또는 혈관 장애에 의해 유발된 안구 병태를 포함한다: 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 강직성 척추염(ankulosing spondylitis), 라이터 증후군, 장병성 관절염(enteropathic arthritis), 건선성 관절염, 원판상 및 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 그레이브스병, 항인지질 증후군, 사르코이드증, 베거너 육아종증(wegner's granulomatosis), 베체트병, 결절성 다발동맥염(polyarteritis nodosa), 타까야수 동맥염(takayasu's arteritis), 피부근육염, 건선, 재발성 다발연골염, 혈관염, 겸상 적혈구 빈혈, II 형 당뇨병, 당뇨병성 망막증 및 이들의 조합.
V. 투여 빈도 및 투여량 단계적 확대(dose escalation)
본 발명에 따르면, 하수증을 갖거나 가질 위험이 있는 대상체(예컨대, 인간)는 본원에 기술된 임의의 약학 조성물이 투여된다. 일부 양태에서, 약학 조성물은 요법의 개시로부터 일정한, 치료적 유효 용량으로 투여된다. 치료적 유효 용량은 0.1 중량%의 옥시메타졸린 HCl을 함유할 수 있고 눈당 한 방울일 수 있다. 일 양태에서, 용량은 약 0.07 mg의 총 용량에 대해 0.1 중량% 용액의 약 0.035 g/방울의 2 방울을 포함하며, 여기서 약학 조성물은 각각의 방울에서 약 0.035 mg 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 포함한다.
약학 조성물은 유닛 용량으로 하루에 3 회, 하루에 2 회 또는 하루에 1 회 투여될 수 있으며, 여기서 총 일일 조성물 용량은 약 0.005 g, 약 0.01 g, 약 0.02 g, 약 0.03 g, 약 0.04 g, 약 0.05 g, 약 0.06 g, 약 0.07 g, 약 0.08 g, 약 0.09 g, 또는 약 0.10 g이다. 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 0.1 중량%를 함유하는 약학 조성물은 유닛 용량으로 하루에 3 회, 하루에 2 회 또는 하루에 1 회 투여될 수 있으며, 여기서 총 일일 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 용량은 약 0.050 mg, 약 0.010 mg, 약 0.020 mg, 약 0.030 mg, 약 0.035 mg, 약 0.040 mg, 약 0.050 mg, 약 0.060 mg, 약 0.070 mg, 약 0.080 mg, 약 0.090 mg, 약 0.1 mg 약 0.14 mg 또는 약 0.21 mg이다. 일부 양태에서, 약학 조성물은 각각의 눈에서 유닛 용량으로 하루에 3 회, 하루에 2 회 또는 하루에 1 회 투여된다. 일부 양태에서, 총 일일 조성물 용량은 약 0.07 mg, 약 0.14 mg 또는 약 0.21 mg이다.
일부 양태에서, 제제는 약 0.07 mg의 양으로 투여된다. 일부 양태에서, 제제는 약 0.035 mg의 총 일일 용량에 대해 단일 눈에 한 방울의 용량으로 1 일 이상의 연속 일로 투여된다. 일부 양태에서, 제제는 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 약 0.07 mg의 총 일일 용량에 대해 각각의 눈에 한 방울의 용량으로 1 일 이상의 연속 일로 투여된다.
일 양태에서, 약학 조성물은 한쪽 눈 또는 양쪽 눈 모두에 일일 1 회 투여된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 아침에 투여된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 오후에 투여된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 저녁에 투여된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 취침 4 시간 초과 전에 투여된다. 일부 양태에서, 옥시메타졸린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조성물은 약 0.015 mg, 약 0.035 mg 또는 약 0.07 mg을 포함하는 유닛 용량으로 하루의 2 회 또는 하루의 1 회 투여된다. 일부 양태에서, 단일 방울은 각각의 용량 투여 동안 각각의 눈에 투여된다. 일부 양태에서, 단일 방울은 각각의 용량 투여 동안 한쪽 눈에만 투여된다.
VI. 약학 조성물
본 발명의 다른 양태는 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 안과적 적용을 위해, 바람직하게 용액은 비히클로서 생리 식염수 용액을 사용하여 제조된다. 이상적으로는, 이러한 안과용 용액의 pH는 적절한 완충 시스템을 이용하여 4.5 및 8.0으로 유지되어야 한다. 이상적으로, 이러한 용액의 pH는 6.3 및 6.5로 유지된다. 제제는 또한 통상적인 약학적으로 허용가능한 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다. 장성 조절제(Tonicity adjustor)가 필요 또는 편리에 따라 첨가될 수 있다. 이들은 염, 특히 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용가능한 장성 조절제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다양한 완충제 및 pH 조절 수단은 생성된 제제가 안과적으로 허용되는 한, 사용될 수 있다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한다. 일부 양태에서, 약학 조성물은 안과용 투여량 형태이다. 본 발명은 특정 안과용 투여량 형태로 제한되지 않으며, 환자에 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 전달할 수 있는 임의의 투여량 형태는 투여량 형태가 본 발명에 기술된 약동학적 및 치료적 효과를 달성하는 한, 본 발명에 적합하다.
일 양태에서, 제제는 보존제(들)를 함유하지 않는다.
일부 양태에서, 약학 조성물은 흡착제, 산화방지제, 완충제 및/또는 희석제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "흡착제"는 물리적 또는 화학적(화학흡착) 수단에 의해 다른 분자를 이의 표면 상에 보유할 수 있는 약제를 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 예로서 및 비제한적으로, 분말화 및 활성화된 목탄 및 당업자에게 공지된 다른 재료를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "산화방지제"는 산화를 억제하는 약제를 의미하므로 산화 공정에 의한 제제의 열화(deterioration)를 방지하기 위해 사용된다. 이러한 화합물은, 예로서 및 비제한적으로, 아스코르브 산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 바이설파이트, 소듐 시트레이트, 소듐 포름알데히드 설폭실레이트 및 소듐 메타바이설파이트 및 당업자에게 공지된 다른 재료를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "완충제"는 산 또는 알칼리의 희석 또는 첨가시 pH의 변화에 저항하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 예로서 및 비제한적으로, 포타슘 메타포스페이트, 포타슘 포스페이트, 일염기 소듐 아세테이트 및 소듐 시트레이트 무수화물 및 디하이드레이트 및 당업자에 공지된 다른 재료를 포함한다.
VII. 레스터 주변 시야 검사(LPFT)
본 발명의 조성물의 효능은 환자 개선을 평가하기 위해 다양한 시험을 사용하여 평가될 수 있다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT)가 환자 개선 결과를 평가하기 위해 사용된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT)가 평가를 위해 사용되고, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수 및 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 중앙값 점수가 결정된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 0.1-16 시간 후에 약 5-10 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 0.1-16 시간 후에 약 5.2 포인트 또는 약 6.3 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 6 시간 후에 약 5.2 포인트 또는 약 6.3 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 10-15 일 후에 약 5-10 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 10-15 일 후에 약 6 포인트 내지 약 8 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 10-15 일 후에 약 6.4 포인트 또는 약 7.7 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 14 일 후에 약 6.4 포인트 또는 약 7.7 포인트 증가된다.
일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 0.1-16 시간 후에 약 5-10 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 5 내지 약 10 분 후에 약 5-10 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 0.1-16 시간 후에 약 5.2 포인트 또는 약 6.3 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 6 시간 후에 약 5.2 포인트 또는 약 6.3 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 6 시간 후에 약 5.2 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 6 시간 후에 약 6.3 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 2 시간 후에 약 7.7 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 2 시간 후에 약 6.4 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 10-15 일 후에 약 5-10 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 10-15 일 후에 약 6 포인트 내지 약 8 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 10-15 일 후에 약 6.4 포인트 또는 약 7.7 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 14 일 후에 약 6.4 포인트 또는 약 7.7 포인트 증가된다.
일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 중앙값 점수는 약 0.1-16 시간 후에 약 5-10 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 중앙값 점수는 약 0.1-16 시간 후에 약 7 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT)가 평가를 위해 사용되고, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수 및 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 중앙값 점수가 결정된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 2 시간 후 또는 약 6 시간 후 약 5-10 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 중앙값 점수는 약 6 시간 후에 약 7 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 중앙값 점수는 약 10-15 일 후에 약 5-10 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 중앙값 점수는 약 10-15 일 후에 약 9 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 중앙값 점수는 약 14 일 후에 약 9 포인트 증가된다.
일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 1-9 시간 후에 약 5-20 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 0.1-16 시간 후에 약 5-15 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 0.1-16 시간 후에 약 10-15 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 2 내지 약 6 시간 후에 약 5-15 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 1-14 일 후에 약 5-15 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 1 일 후에 약 5-10 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 14 일 후에 약 5-10 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 14 일 후에 약 5-10 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 0.1-16 시간 후에 약 5-10 포인트 증가된다.
일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 0.1-16 시간 후에 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 6 시간 후에 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 10-15일 후에 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 평균 점수는 약 14일 후에 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20 포인트 증가된다.
일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 중앙값 점수는 약 0.1-16 시간 후에 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 중앙값 점수는 약 6 시간 후에 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 중앙값 점수는 약 10-15 일 후에 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 중앙값 점수는 약 14 일 후에 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20 포인트 증가된다.
일부 양태에서, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 중앙값 점수는 약 10 분, 약 20 분, 약 1 시간, 약 6 시간, 약 8 시간, 약 12 시간, 또는 약 24 시간의 기간 동안 상승된 상태로 유지된다.
VIII. 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 시험
눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 시험은 중심 동공 빛 반사에서 상부 눈꺼풀의 중심 가장자리까지의 거리를 평가하기 위해 사진 측정을 사용하여 수행된다. 외부 디지털 사진은 MRD-1을 측정하는 데 사용된다. 측정은 중심 동공 빛 반사에서 상부 눈꺼풀의 중앙 가장자리까지의 거리, ≤ 2 mm(가시 중심 동공 빛 반사는 기본값 0이 아님)에 기초하여 수행된다. MRD-1 시험은 치료 효능을 평가하는데 유용하다.
일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1)는 환자 개선 결과를 평가하기 위해 사용된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 시험이 평가를 위해 사용되고, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 시험 평균 점수 및 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 시험 중앙값 점수가 결정된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 시험이 수행되고, 이의 평균 점수는 약 1-10 분 후에 약 0.2-1.0 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 시험 평균 점수는 약 5 분 후에 약 0.2-1.0 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1 시험(MRD-1) 평균 점수는 약 5 분 후에 약 0.6 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 시험 평균 점수는 약 10-20 분 후 약 0.5-1.5 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 시험 평균 점수는 약 15 분 후에 약 0.5-1.5 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 시험 평균 점수는 약 15 분 후에 약 0.9 포인트 증가된다.
일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 시험 평균 점수는 약 5 분 내지 약 16 시간 후에 약 0.5-1.5 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 시험 평균 점수는 약 15 분 내지 약 16 시간 후에 약 0.5-1.5 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 시험 평균 점수는 약 15 분 후에 약 0.5-1.5 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 평균 점수는 약 5 분 내지 약 16 시간 후에 약 0.2-1.0 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 평균 점수는 약 5 분 내지 약 42 일 후에 약 0.5-1.5 포인트 증가된다.
일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 시험 평균 점수는 약 5 분 내지 약 16 시간 후에 약 1.5 포인트, 약 1.4 포인트, 약 1.3 포인트, 약 1.2 포인트, 약 1.1 포인트, 약 1.0 포인트, 약 0.9 포인트, 약 0.8 포인트, 약 0.7 포인트, 약 0.6 포인트, 약 0.5 포인트, 약 0.4 포인트, 또는 약 0.3 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 시험 평균 점수는 약 5 분 후에 약 1.5 포인트, 약 1.4 포인트, 약 1.3 포인트, 약 1.2 포인트, 약 1.1 포인트, 약 1.0 포인트, 약 0.9 포인트, 약 0.8 포인트, 약 0.7 포인트, 약 0.6 포인트, 약 0.5 포인트, 약 0.4 포인트, 또는 약 0.3 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 시험 평균 점수는 약 15 분 후에 약 1.5 포인트, 약 1.4 포인트, 약 1.3 포인트, 약 1.2 포인트, 약 1.1 포인트, 약 1.0 포인트, 약 0.9 포인트, 약 0.8 포인트, 약 0.7 포인트, 약 0.6 포인트, 약 0.5 포인트, 약 0.4 포인트, 또는 약 0.3 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 시험 평균 점수는 약 16 시간 후에 약 1.5 포인트, 약 1.4 포인트, 약 1.3 포인트, 약 1.2 포인트, 약 1.1 포인트, 약 1.0 포인트, 약 0.9 포인트, 약 0.8 포인트, 약 0.7 포인트, 약 0.6 포인트, 약 0.5 포인트, 약 0.4 포인트, 또는 약 0.3 포인트 증가된다.
일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 평균 점수는 약 1-20 분 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 평균 점수는 약 5 분 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다.
일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 평균 점수는 약 10-20 분 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 평균 점수는 약 15 분 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다.
일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 평균 점수는 약 2-12 시간 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 평균 점수는 약 2 시간 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 평균 점수는 약 6 시간 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다.
일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 평균 점수는 약 5-20 일 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 평균 점수는 약 14 일 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다.
일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 평균 점수는 약 30-60 일 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 평균 점수는 약 42 일 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다.
일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 중앙값 점수는 약 1-20 분 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 중앙값 점수는 약 0.1-16 시간, 예컨대, 8 시간 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 중앙값 점수는 약 5 분 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다.
일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 중앙값 점수는 약 10-20 분 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 중앙값 점수는 약 15 분 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다.
일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 중앙값 점수는 약 2-12 시간 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 중앙값 점수는 약 2 시간 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 중앙값 점수는 약 6 시간 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다.
일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 중앙값 점수는 약 5-20 일 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 중앙값 점수는 약 14 일 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다.
일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 중앙값 점수는 약 30-60 일 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다. 일부 양태에서, 눈꺼풀각막반사간거리 1(MRD-1) 중앙값 점수는 약 42 일 후에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0 포인트 증가된다.
IX. 약동학
일 양태에서, 용량은 약 0.070 mg의 총 용량에 대해 0.1 중량% 조성물의 약 0.035 g/방울의 2 방울을 포함하고, 여기서 약학 조성물은 각각의 방울에서 약 0.035 mg의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 포함한다. 다른 양태에서, 안과용 용액의 각각의 방울은 0.035 mg의 0.1 % 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 함유하며, 이는 0.031 mg의 옥시메타졸린 유리 염기 당량의 0.088 %와 등가이다.
본 발명의 조성물 및 방법은 옥시메타졸린 하이드로클로라이드에 대한 환자의 전신 노출을 최소화하는데 유용하다. 일부 양태에서, 단일-용량 투여 후 약학 조성물의 평균 AUC0-∞는 약 300 내지 약 700 pg·h/mL이다. 일부 양태에서, 단일-용량 투여 후 약학 조성물의 평균 AUC0-∞는 약 468 pg·h/mL이다.
일부 양태에서, 단일-용량 투여 후 약학 조성물의 Tmax는 약 0.5 내지 약 6 시간이다. 일부 양태에서, 단일-용량 투여 후 약학 조성물의 Tmax는 약 2-4 시간이다. 일부 양태에서, 단일-용량 투여 후 약학 조성물의 Tmax는 약 0.5-4 시간이다. 일부 양태에서, 단일-용량 투여 후 약학 조성물의 Tmax는 약 2 시간이다.
일부 양태에서, 환자에 단일 용량 투여 후 약학 조성물의 평균 Tmax는 약 0.5 시간 내지 약 12 시간, 약 0.5 시간 내지 약 10 시간, 약 0.5 시간 내지 약 8 시간, 약 0.5 시간 내지 약 6 시간, 약 6 시간 내지 약 12 시간, 약 6 시간 내지 약 10 시간, 약 6 시간 내지 약 8 시간, 약 7 시간 내지 약 12 시간, 약 7 시간 내지 약 10 시간, 약 7 시간 내지 약 8 시간, 약 8 시간 내지 약 12 시간, 약 8 시간 내지 약 10 시간, 약 9 시간 내지 약 12 시간, 약 9 시간 내지 약 10 시간, 또는 약 10 시간 내지 약 12 시간이다. 일부 양태에서, 약학 조성물의 평균 Tmax는 약 0 시간 내지 약 6 시간, 약 1 시간 내지 약 6 시간, 약 1 시간 내지 약 5 시간, 약 2 시간 내지 약 5 시간, 약 2 시간 내지 약 4 시간, 또는 약 2 시간 내지 약 3 시간이다. 일 양태에서, 약학 조성물의 평균 Tmax는 약 2.5 시간이다. 일부 양태에서, 약학 조성물의 중앙값 Tmax는 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간, 약 8 시간, 약 9 시간, 또는 약 10 시간이다.
일부 양태에서, 단일-용량 투여 후 약학 조성물의 평균 Cmax는 약 25 pg/ml 내지 약 35 pg/ml이다. 일부 양태에서, 단일-용량 투여 후 약학 조성물의 평균 Cmax는 약 28-32 pg/ml이다. 일부 양태에서, 단일-용량 투여 후 약학 조성물의 평균 Cmax는 약 30.5 pg/ml이다.
일 양태에서, 용량은 총 약 0.070 g에 대해 0.1 중량% 조성물의 약 0.035 g/방울의 2 방울을 포함하고, 여기서 약학 조성물은 각각의 방울에서 약 0.035 mg의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 포함한다. 일부 양태에서, 환자에 단일-용량 투여 후 약학 조성물의 평균 Cmax는 약 10 pg/ml 내지 약 40 pg/ml, 약 12 pg/ml 내지 약 38 pg/ml, 약 14 pg/ml 내지 약 36 pg/ml, 약 16 pg/ml 내지 약 34 pg/ml, 약 18 pg/ml 내지 약 32 pg/ml, 또는 약 20 pg/ml 내지 약 30 pg/ml이다. 일부 양태에서, 단일-용량 투여 후 약학 조성물의 평균 Cmax는 약 20 pg/ml, 약 21 pg/ml, 약 22 pg/ml, 약 22 pg/ml, 약 23 pg/ml, 약 24 pg/ml, 약 25 pg/ml, 약 26 pg/ml, 약 27 pg/ml, 약 28 pg/ml, 약 29 pg/ml, 약 30 pg/ml, 약 31 pg/ml, 약 32 pg/ml ml, 약 33 pg/ml, 약 34 pg/ml, 약 35 pg/ml, 약 36 pg/ml, 약 37 pg/ml, 약 38 pg/ml, 약 39 pg/ml 또는 약 40 pg/ml이다. 일부 양태에서, 단일-용량 투여 후 약학 조성물의 평균 Cmax는 약 25 pg/ml 내지 약 35 pg/ml이다. 일부 양태에서, 단일-용량 투여 후 약학 조성물의 평균 Cmax는 약 28-32 pg/ml이다. 일부 양태에서, 단일-용량 투여 후 약학 조성물의 평균 Cmax는 약 30.5 pg/ml이다. 일부 양태에서, 단일-용량 투여 후 약학 조성물의 평균 Cmax는 약 30.5 pg/ml이고, 기하 평균 Cmax는 약 28.3 pg/mL이다.
일부 양태에서, 평균 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0-∞)이 측정된다. 일부 양태에서, 단일-용량 투여 후 약학 조성물의 평균 AUC0-∞는 약 0 pg·h/mL 내지 약 800 pg·h/mL, 약 50 pg·h/mL 내지 약 800 pg·h/mL, 약 50 pg·h/mL 내지 약 750 pg·h/mL, 약 100 pg·h/mL 내지 약 750 pg·h/mL, 약 100 pg·h/mL 내지 약 700 pg·h/mL, 약 150 pg·h/mL 내지 약 700 pg·h/mL, 약 150 pg·h/mL 내지 약 650 pg·h/mL, 약 200 pg·h/mL 내지 약 650 pg·h/mL, 약 200 pg·h/mL 내지 약 600 pg·h/mL, 약 250 pg·h/mL 내지 약 600 pg·h/mL, 약 250 pg·h/mL 내지 약 550 pg·h/mL, 약 300 pg·h/mL 내지 약 550 pg·h/mL, 약 300 pg·h/mL 내지 약 500 pg·h/mL, 약 350 pg·h/mL 내지 약 500 pg·h/mL, 약 400 pg·h/mL 내지 약 500 pg·h/mL, 또는 약 420 pg·h/mL 내지 약 480 pg·h/mL이다. 일부 양태에서, 단일-용량 투여 후 약학 조성물의 평균 AUC0-∞는 약 468 pg·h/mL이다.
일부 양태에서, 단일-용량 투여 후 약학 조성물의 기하 평균 AUC0-∞는 약 0 pg·h/mL 내지 약 800 pg·h/mL, 약 50 pg·h/mL 내지 약 800 pg·h/mL, 약 50 pg·h/mL 내지 약 750 pg·h/mL, 약 100 pg·h/mL 내지 약 750 pg·h/mL, 약 100 pg·h/mL 약 700 pg·h/mL, 약 150 pg·h/mL 내지 약 700 pg·h/mL, 약 150 pg·h/mL 내지 약 650 pg·h/mL, 약 200 pg·h/mL mL 내지 약 650 pg·h/mL, 약 200 pg·h/mL 내지 약 600 pg·h/mL, 약 250 pg·h/mL 내지 약 600 pg·h/mL, 약 250 pg·h/mL 내지 약 550 pg·h/mL, 약 300 pg·h/mL 내지 약 550 pg·h/mL, 약 300 pg·h/mL 내지 약 500 pg·h/mL, 약 350 pg·h/mL 내지 약 500 pg·h/mL, 약 400 pg·h/mL 내지 약 500 pg·h/mL, 또는 약 420 pg·h/mL 내지 약 480 pg·h/mL이다. 일부 양태에서, 단일-용량 투여 후 약학 조성물의 기하 평균 AUC0-∞는 약 439 pg·h/mL이다.
X. 포장
제제의 저장 포맷 및 포장은 또한 일관된 제품을 유지하고 전달하기 위해 중요하다. 본 발명의 포장 방법은 투명한, 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 수지로 형성된 단일 유닛-용량 용기의 사용을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 일회용 용기는 블로우/충전/밀봉(blow/fill/seal)("B/F/S" 또는 "BFS") 공정에 의해 형성된다. 일부 양태에서, BFS 공정은 무균 환경에서 수행된다. BFS 공정은 용기가 하나의 연속된, 자동화 시스템에서 형성되고, 충전되고, 밀봉되는 공정으로서, 내용물은 무균 상태로 유지된다. BFS 바이알은 고온에서 플라스틱 수지를 압출하여 수지를 무균으로 만드는 기계에서 연속적으로 생산된다. 펠렛은 중력을 통해 BFS 기계 상단의 호퍼로부터 압출기로 공급된다. 압출기는 수지 펠렛을 약 170 ℃ 내지 약 230 ℃로 가열하고, 플라스틱 과립을 용융시켜 무균된, 압출 플라스틱 튜브(패리슨(parison))를 생산한다. 이 공정은 패리슨(고온 레진의 중공 튜브 형태)을 형성하기 위해 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 수지를 용융 및 압출함으로써 시작된다. 그런 다음, 밀봉 몰드가 닫히고, 바이알이 밀봉되고, 몰드가 충전된 및 밀봉된 바이알을 해제한다. 전체 공정은 인간 개입없이 수행되므로 오염 위험이 감소한다. BFS 바이알은 일정한 충전을 보장하기 위해 거꾸로 충전되고 다중 바이알을 함유하는 "카드"를 형성하기 위해 밀봉될 수 있다. 무균 포장 기술은 내용물이 보존제 또는 항-미생물제를 함유하지 않는 경우 중요하다. 일부 양태에서, BFS 바이알은 약 0.1 mL, 약 0.2 mL, 약 0.3 mL, 약 0.4 mL, 약 0.5 mL, 약 0.6 mL, 약 0.7 mL, 약 0.8 mL, 약 0.9 mL 또는 약 1.0 mL의 부피를 갖는다. 일부 양태에서, BFS 바이알은 약 1 mL, 약 2 mL, 약 3 mL, 약 4 mL, 약 5 mL, 약 6 mL, 약 7 mL, 약 8 mL, 약 9 mL 또는 약 10 mL의 부피를 갖는다. 일부 양태에서, BFS 바이알은 약 0.5 mL의 부피를 갖는다. 일부 양태에서, BFS 바이알은 0.34 mL의 부피를 갖는다.
BFS 포장 후, 용기는 개별 포장을 위해 호일 라미네이트 파우치에 동봉되거나/동봉되고 원치 않는 접근을 방지하기 위해 어린이 보호용 지퍼 백에 동봉될 수 있다. 의약품은 일반적으로 정부 규정을 준수하는 제품 포장이 요구되어, 어린이, 예컨대, 5 세 이하의 어린이가 심각한 병이나 상해를 일으킬 수 있는 제품에 접근하는 것을 방지하는 어린이 보호 특징을 포함한다. 대안적으로, 용기는 어린이 보호용 호일 라미네이트 파우치로 밀봉될 수 있다. 어린이 보호용 파우칭 재료는 펑크 저항성, 기계 가공성(machinability), 무결성 및 어린이 보호를 제공할 수 있는 PET, 알루미늄 호일 및/또는 실런트(sealant)를 포함할 수 있다.
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본 발명은 추가의 제한으로서 해석되어서는 안되는 다음 실시예에 의해 추가로 설명된다. 본 출원 전체에 걸쳐 인용된 모든 참고 문헌의 내용은 본원에 명백히 참고로 원용된다.
실시예
실시예 1
제제
0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 안과용 용액을 200 kg의 배치 크기로 제조하였다. 의약품의 배치 포뮬라(formula)는 표 1에 제공된다.
표 1: 0.1 중량%의 옥시메타졸린 HCl 안과용 용액의 배치 포뮬라
Figure 112020043186154-pat00003
제제 향상이 보존제의 사용 없이 눈 안에서 옥시메타졸린의 전체 흡수를 개선하려는 시도에서 추구되었다. 비히클 제제는 생리학적 pH 및 등장성 염 농도로 만들어진 눈 세척를 위한 평형 염 용액이다. 점도 개질제인 부형제 하이프로멜로스의 첨가는 눈에서의 체류 시간을 추가할 뿐만 아니라 눈의 편안함을 향상시키는 것을 돕는다. 8 개의 개발 배치는 하이프로멜로스(HPMC) 또는 소듐 카복시메틸-셀룰로스(NA CMC)를 사용하여 시험하였다. pH에 대한 이러한 변화의 영향도 또한 결정되었다. 안정성 연구는 25 ℃ ± 2 ℃/40 % RH, 40 ℃ ± 2 ℃/NMT 25 % RH, 및 55 ℃/주변 RH에서 수행되었다. 3-개월 안정성 시험 데이터를 포함한 이들 시험의 조성 및 결과는 하기 표 2 및 표 3에서 볼 수 있다:
표 2: 8 개의 개발 배치(배치 크기 ~ 91-172 g)의 조성(% w/w)
Figure 112020043186154-pat00004
표 3: 8 개의 개발 배치에 대한 초기 데이터(배치 크기 ~ 91-172 g)
Figure 112020043186154-pat00005
Figure 112020043186154-pat00006
실시예 2
PK 분석
다음 약동학적 데이터는 각각의 눈에서의 단일 방울 용량에 기초하여 생성되었으며, 각각의 방울은 옥시메타졸린 HCl의 대략 0.035 mg을 함유하여 총 0.07 mg의 옥시메타졸린 HCl을 함유한다.
파라미터 Cmax, AUC0-∞ 및 Tmax는 24 명의 환자의 시험 집단에 기초하여 평가되었다.
연구는 0.1 중량%의 옥시메타졸린 HCl 안과용 용액의 단일-용량 투여 후, 평균 혈장 옥시메타졸린 농도를 결정하기 위해 수행되었다. 연구 결과는 도 1, 표 4 및 표 5에 상세히 설명된다.
표 4: 건강한 남성 및 여성 지원자에 옥시메타졸린의 안구 투여 후 약동학적 파라미터의 요약, PK 연구
Figure 112020043186154-pat00007
표 5: 0.1 %의 옥시메타졸린 HCl 안과용 용액의 단일-용량 투여 후 옥시메타졸린 농도-시간 데이터의 요약; 처리 A
Figure 112020043186154-pat00008
실시예 3
3 상 데이터, 연구 1
연구 1: 본 연구는 후천성 하수증을 갖는 대상체에서 비히클과 비교하여 0.1 %의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 안과용 용액을 이용한 하루에 1 회 투여(QD) 처리(눈 당 한 방울)의 안전성 및 효능에 대한 멀티센터(multicenter), 무작위화, 이중-마스크(double-masked), 위약-대조, 3 상 연구이다. 총 140 명의 대상체를 대략 2:1 비율로 무작위화하였다: 16 개 사이트(site)에서 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 0.1 중량% QD(N = 94); 비히클(N = 46). 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 42 일(6 주) 동안 국소적으로 투여하였다. 연구는 2 가지 기간으로 수행되었다; 기간 1(안전성 및 효능)은 2 주 기간이였고, 기간 2(확장된 안전성과 편안함)는 4 주 기간이였다. 대상체의 평균 연령은 64.2 세였다.
3.2 효능
효능은 LPFT(일차) 및 MRD-1의 사진 측정으로 평가되었다. 일차 효능 종말점은 다음 시점에서 연구 눈의 LPFT의 최상부 4 열에 나타난 포인트의 수의 기준선(1 일차 0 시간)으로부터 평균 증가에 대하여, 비히클에 대한 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 비교하기 위해 계층적으로 지시되었다:
1. 1 일차 6 시간
2. 14 일차 2 시간
이 연구가 완료되었으며 결과는 하기에 나타내었다. 비히클 그룹과 비교하여 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 그룹의 상위 시야에서 보이는 포인트의 수에서의 두 시점에서의 증가(LPFT의 변화)는 통계적으로 유의하며, 상위 시야에서의 개선은 1 일차에 6 시간 투약 후(hours post-dose), 및 제 14 일차에 2 시간 투약 후에 명백함을 보여주었다, 표 6. 14 일차, 6 시간, 14 일차, 8 시간 및 42 일차 시점에서의 시야 데이터에 대한 기준선으로부터의 평균 변화는 표 7에서 볼 수 있다.
표 6: 일차 효능 시점에서의 연구 눈(ITT 집단)의 LPFT에 대한 상위 시야에서 관찰된 평균 포인트의 기준선으로부터 관찰 및 변화, 연구 1
Figure 112020043186154-pat00009
표 7: 연구 눈(ITT 집단)에서 눈꺼풀각막반사간거리 1의 기준선으로부터의 평균 변화, 연구 1
Figure 112020043186154-pat00010
Figure 112020043186154-pat00011
실시예 4
3 상 데이터, 연구 2
연구 2: 본 연구는 후천성 하수증을 갖는 대상체에서 비히클과 비교하여 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 이용한 하루에 1 회 투여(QD) 처리(눈당 한 방울)의 안전성 및 효능에 대한 멀티센터, 무작위화, 이중-마스크, 위약-대조, 3 상 연구이다. 총 164 명의 대상체를 대략 2:1 비율로 무작위화하였다: 27 개 사이트에서 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 0.1 중량% QD(N = 109); 비히클(N = 55). 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 0.1 중량%를 42 일(6 주) 동안 국소적으로 투여하였다. 연구는 2 가지 기간으로 수행되었다; 기간 1(안전성 및 효능)은 2 주 기간이였고, 기간 2(확장된 안전성과 편안함)는 4 주 기간이였다. 대상체의 평균 연령은 63.5 세였다. 한 명의 대상체는 18 세 미만이었다.
4.1 효능
효능은 LPFT(일차) 및 MRD-1의 사진 측정으로 평가되었다. 일차 효능 종점은 다음 시점에서의 연구 눈의 LPFT의 최상부 4 열에 나타난 포인트의 수의 기준선(1 일차 0 시간)으로부터 평균 증가에 대하여 비히클에 대한 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 비교하기 위해 계층적으로 지시되었다:
1. 1 일차 6 시간
2. 14 일차 2 시간
결과를 하기에 나타내었다. 비히클 그룹과 비교하여 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 그룹의 상위 시야에서 보이는 포인트의 수의 두 시점에서의 증가(LPFT의 변화)는 통계적으로 유의하며, 상위 시야에서의 개선은 1 일차에 6 시간 투약 후, 및 제 14 일차에 2 시간 투약 후에 명백함을 보여주었다, 표 8.
MRD-1의 사진 측정은 또한 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 처리로 긍정적인 효과를 나타냈다. LPFT의 증가는 모든 투여 후 시점에서 비히클 그룹보다 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 그룹에서 수치적으로 더 높았다. 6 주 동안 모든 투여 후 시점에서 비히클 그룹보다 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 그룹에 대해 더 큰 MRD-1 증가가 관찰되었다, 표 9. 5 분 투약 후에 관찰된 증가된 MRD-1 값은 5 분의 작용 개시를 나타냈다.
4.2 안전성
옥시메타졸린 하이드로클로라이드는 잘 용인되며, 관찰된 AE는 대부분 강도가 경증이였다.
4.3 결과
LPFT는 험프리 시야 분석기를 사용하여 수행되었다. 3 가지-영역 전략으로 연령-수정된 선별 시험이다. 35 개 포인트는 상위 시야에서 시험되고 14 개 포인트는 하위 시야에서 시험된다. 상위 시야에서 최대 48°가 시험된다. 주시 중심은 최대 상위 시야 시험을 위해 하위방향으로 15°이동된다(Ho et al., 2011). 하위 시야 시험은 기준으로서 역할을 하나 분석에는 사용되지 않는다. 대표적인 레스터 주변 시야 테스트 좌표는 도 2에서 볼 수 있다. 대상체는 턱과 이마를 턱 및 이마 받침대에 대고 눈썹을 이완시킨다. 대상체는 시험 내내 주시 표적을 응시한다. 수정 렌즈는 대상체가 이것 없이 표적을 보는 데 어려움을 겪지 않는 한(예컨대, 높은 근시, 높은 원시 또는 높은 난시) LPFT에는 필요하지 않다.
표 8: 일차 효능 시점에서의 연구 눈(ITT 집단)의 LPFT에 대한 상위 시야에서 관찰된 평균 점에서 기준선으로부터 관찰 및 변화, 연구 2
Figure 112020043186154-pat00012
상기 LPFT로부터의 추가 데이터는 하기 표 9에 상세히 설명된다.
표 9: 연구 눈(ITT 집단)의 눈꺼풀각막반사간거리 1의 기준선으로부터의 평균 변화, 연구 2
Figure 112020043186154-pat00013
Figure 112020043186154-pat00014
실시예 5
옥시메타졸린 HCl 제제 안정성
안정성 시험을 40 % 상대 습도에서 24 개월 기간에 걸쳐 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 제제에 대해 수행하였다. 안정성 시험의 결과는 아래 표 10에 나와 있으며 비히클 안정성 데이터는 표 11에서 찾아볼 수 있다.
표 10: 25 ℃/40 % RH에서 6 개월마다의 안정성 결과
Figure 112020043186154-pat00015
Figure 112020043186154-pat00016
표 11: 25 ℃/40 % RH(비히클)에서 6 개월마다의 안정성 결과
Figure 112020043186154-pat00017
옥시메타졸린 하이드로클로라이드 용액은 0 개월, 6 개월, 12 개월, 18 개월 및 24 개월에 측정된 5 개의 시점에 걸쳐 안정하여, 제형화된 제제에 대한 우수한 안정성 및 저장 수명을 나타냈다.
실시예 6
옥시메타졸린 HCl 임상 공급 안정성 연구
옥시메타졸린 하이드로클로라이드 제제를 표 12에 따라 제조하였다. 안정성 시험을 24 개월 및 30 개월 기간에 걸쳐 옥시메타졸린 제제에 대해 수행하였다.
표 12: 임상 연구, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 안과용 용액, 0.1 %(RVL-1201)에 사용된 배치의 요약
Figure 112020043186154-pat00018
3 개의 상업적-규모의, 1-단계 공정 배치(R60681, R60701 및 R60711)를 저장 수명 종료시에 시험하였고, 결과는 제안된 24-개월 저장 수명을 지지한다. 각각의 배치(각각 R60681, R60701 및 R60711)에 대한 24 개월 및 30-개월 안정성 데이터는 3a-3b, 4a-4b 및 5a-5b에 제시된다.
***
본 출원 전체에서, 다양한 공개물이 저자 이름 및 날짜, 또는 특허 번호 또는 특허 공보 번호에 의해 괄호 안에 참조된다. 이들 공개물의 발명은 본원에 기술되고 청구된 발명의 날짜로 당업자에게 공지된 기술 상태를 보다 완전하게 기술하기 위해 본 출원 내에 참조로 그 전문이 원용된다. 그러나, 본원에서 참고의 인용은 이러한 참조가 본 발명의 선행 기술이라는 인정으로 해석되어서는 안된다.

Claims (63)

  1. a) 약 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드;
    b) 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%의 소듐 클로라이드;
    c) 약 0.05 중량% 내지 약 0.10 중량%의 포타슘 클로라이드;
    d) 약 0.02 중량% 내지 약 0.06 중량%의 칼슘 클로라이드;
    e) 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%의 마그네슘 클로라이드;
    f) 하나 이상의 적합한 완충제;
    g) 약 0.1 중량% 내지 약 0.90 중량%의 하이프로멜로스; 및
    h) 임의로 pH 조정제;
    를 포함하며, 약 5.8 내지 약 6.8의 pH 범위를 갖는, 하수증을 치료하기 위한 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    하나 이상의 적합한 완충제를 약 0.05 중량% 내지 약 1.0 중량% 포함하는, 제제.
  3. 제2항에 있어서,
    하나 이상의 적합한 완충제가 소듐 아세테이트 3수화물 및 소듐 시트레이트를 포함하는, 제제.
  4. 제3항에 있어서,
    하나 이상의 적합한 완충제가 약 0.39 중량%의 소듐 아세테이트 3수화물 및 약 0.17 중량%의 소듐 시트레이트를 포함하는, 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    제제가 약 0.64 중량%의 소듐 클로라이드, 약 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드, 약 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물, 및 약 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물을 포함하는, 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    pH 조정제가 아세트산, 염산, 황산, 푸마르산, 인산, 칼슘 아세테이트, 칼슘 카보네이트, 암모늄 바이카보네이트, 암모늄 설페이트, 소듐 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 암모늄 포스페이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 제제.
  7. 제6항에 있어서,
    pH 조정제가 염산을 포함하는, 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    제제가 보존제를 포함하지 않는, 제제.
  9. 제8항에 있어서,
    제제가 0-24 개월의 기간 동안 안정한, 제제.
  10. 제8항에 있어서,
    제제가 24 개월 이상의 기간 동안 안정한, 제제.
  11. 제10항에 있어서,
    제제가 24 개월 이상의 기간 동안 25 ℃ 및 40 % 상대 습도에서 안정한, 제제.
  12. 제8항의 제제를 포함하는 일회용 용기.
  13. 제12항에 있어서,
    부피가 약 0.5 mL인, 일회용 용기.
  14. 제13항에 있어서,
    어린이 보호용 파우치(child resistant pouch) 내에 있는, 일회용 용기.
  15. 제12항에 있어서,
    한 방울 당 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 약 0.035 mg을 전달하는, 일회용 용기.
  16. a) 약 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드;
    b) 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%의 소듐 클로라이드;
    c) 약 0.05 중량% 내지 약 0.10 중량%의 포타슘 클로라이드;
    d) 약 0.02 중량% 내지 약 0.06 중량%의 칼슘 클로라이드;
    e) 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%의 마그네슘 클로라이드;
    f) 하나 이상의 적합한 완충제;
    g) 약 0.1 중량% 내지 약 0.90 중량%의 하이프로멜로스; 및
    h) 임의로 pH 조정제;
    로 이루어지며, 약 5.8 내지 약 6.8의 pH 범위를 갖는, 하수증을 치료하기 위한 약학적으로 안정한 수성 안과용 제제.
  17. 제16항에 있어서,
    하나 이상의 적합한 완충제를 약 0.05 중량% 내지 약 1.0 중량% 포함하는, 제제.
  18. 제17항에 있어서,
    하나 이상의 적합한 완충제가 소듐 아세테이트 3수화물 및 소듐 시트레이트를 포함하는, 제제.
  19. 제18항에 있어서,
    하나 이상의 적합한 완충제가 약 0.39 중량%의 소듐 아세테이트 3수화물 및 약 0.17 중량%의 소듐 시트레이트를 포함하는, 제제.
  20. 제16항에 있어서,
    제제가 약 0.64 중량%의 소듐 클로라이드, 약 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드, 약 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물, 및 약 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물을 포함하는, 제제.
  21. 제16항에 있어서,
    pH 조정제가 아세트산, 염산, 황산, 푸마르산, 인산, 칼슘 아세테이트, 칼슘 카보네이트, 암모늄 바이카보네이트, 암모늄 설페이트, 소듐 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 암모늄 포스페이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제제.
  22. 제21항에 있어서,
    pH 조정제가 염산을 포함하는, 제제.
  23. 제16항에 있어서,
    제제가 0-24 개월의 기간 동안 안정한, 제제.
  24. 제16항에 있어서,
    제제가 24 개월 이상의 기간 동안 안정한, 제제.
  25. 제24항에 있어서,
    제제가 24 개월 이상의 기간 동안 25 ℃ 및 40 % 상대 습도에서 안정한, 제제.
  26. 제16항의 제제를 포함하는 일회용 용기.
  27. 제26항에 있어서,
    부피가 약 0.5 mL인, 일회용 용기.
  28. 제26항에 있어서,
    어린이 보호용 포장재 내에 있는, 일회용 용기.
  29. 제26항에 있어서,
    방울 당 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 약 0.035 mg을 전달하는, 일회용 용기.
  30. a) 약 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드;
    b) 약 0.64 중량%의 소듐 클로라이드;
    c) 약 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드;
    d) 약 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물;
    e) 약 0.03 중량% 마그네슘 클로라이드 6수화물;
    f) 하나 이상의 적합한 완충제;
    g) 약 0.5 중량%의 하이프로멜로스; 및
    h) 임의로 염산;
    을 포함하며, i) 약 5.8 내지 약 6.8의 pH 범위를 갖는, 하수증을 치료하기 위한 약학적으로 안정한 수성 안과용 무보존제 제제.
  31. a) 약 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드;
    b) 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%의 소듐 클로라이드;
    c) 약 0.05 중량% 내지 약 0.10 중량%의 포타슘 클로라이드;
    d) 약 0.02 중량% 내지 약 0.06 중량%의 칼슘 클로라이드;
    e) 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%의 마그네슘 클로라이드;
    f) 하나 이상의 적합한 완충제;
    g) 약 0.1 중량% 내지 약 0.90 중량%의 하이프로멜로스; 및
    h) 임의로 염산;
    을 포함하며, 약 5.8 내지 약 6.8의 pH 범위를 가지며, 치료적 유효량이 대상체의 적어도 한쪽 눈에 투여되는, 하수증을 치료하기 위한 약학적으로 안정한 수성 안과용 무보존제 제제.
  32. 제31항에 있어서,
    하수증이 후천성 안검하수증인, 제제.
  33. 제31항에 있어서,
    약 0.07 mg의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 총 일일 용량에 대해 각각의 눈에 한 방울의 용량으로 1 일 이상의 연속 일로 대상체에 투여되는, 제제.
  34. 제33항에 있어서,
    단일-용량 투여 후 평균 Cmax가 약 25 내지 약 35 pg/ml인, 제제.
  35. 제33항에 있어서,
    단일-용량 투여 후 평균 AUC0-∞가 약 300 내지 약 700 pg·h/mL인, 제제.
  36. 제33항에 있어서,
    단일-용량 투여 후 Tmax가 약 0.5 내지 약 6 시간인, 제제.
  37. 제31항에 있어서,
    a) 약 0.64 중량%의 소듐 클로라이드;
    b) 약 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드;
    c) 약 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물;
    d) 약 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물; 및
    e) 약 0.5 중량%의 하이프로멜로스
    를 포함하는, 제제.
  38. f) 약 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드;
    g) 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%의 소듐 클로라이드;
    h) 약 0.05 중량% 내지 약 0.10 중량%의 포타슘 클로라이드;
    i) 약 0.02 중량% 내지 약 0.06 중량%의 칼슘 클로라이드;
    j) 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%의 마그네슘 클로라이드;
    k) 하나 이상의 적합한 완충제;
    l) 약 0.1 중량% 내지 약 0.90 중량%의 하이프로멜로스; 및
    m) 임의로 염산;
    을 포함하며, 약 5.8 내지 약 6.8의 pH 범위를 가지며, 대상체의 적어도 한쪽 눈에 투여되는, 적어도 한쪽 눈의 상부 눈꺼풀 및 하부 눈꺼풀의 수직적 분리를 증가시키기 위한 약학적으로 안정한 수성 안과용 무보존제 제제.
  39. 제38항에 있어서,
    약 0.035 mg의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 총 일일 용량에 대해 단일 눈에 한 방울의 용량으로 1 일 이상의 연속 일로 대상체에 투여되는, 제제.
  40. 제38항에 있어서,
    약 0.07 mg의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 총 일일 용량에 대해 각각의 눈에 한 방울의 용량으로 1 일 이상의 연속 일로 대상체에 투여되는, 제제.
  41. 제40항에 있어서,
    단일-용량 투여 후 평균 Cmax가 약 25 내지 약 35 pg/ml인, 제제.
  42. 제40항에 있어서,
    단일-용량 투여 후 평균 AUC0-∞가 약 300 내지 약 700 pg·h/mL인, 제제.
  43. 제40항에 있어서,
    단일-용량 투여 후 Tmax가 약 0.5 내지 약 6 시간인, 제제.
  44. 제38항에 있어서,
    a) 약 0.64 중량%의 소듐 클로라이드;
    b) 약 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드;
    c) 약 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물;
    d) 약 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물; 및
    e) 약 0.5 중량%의 하이프로멜로스
    를 포함하는, 제제.
  45. a) 약 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드;
    b) 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%의 소듐 클로라이드;
    c) 약 0.05 중량% 내지 약 0.10 중량%의 포타슘 클로라이드;
    d) 약 0.02 중량% 내지 약 0.06 중량%의 칼슘 클로라이드;
    e) 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%의 마그네슘 클로라이드;
    f) 하나 이상의 적합한 완충제;
    g) 약 0.1 중량% 내지 약 0.90 중량%의 하이프로멜로스; 및
    h) 임의로 염산;
    을 포함하며 약 5.8 내지 약 6.8의 pH 범위를 갖고,
    대상체의 적어도 한쪽 눈에 투여되고,
    평균 LPFT 점수가 투여 후 약 0.1-16 시간 후에 약 5-10 포인트 증가되는, 레스터 주변 시야 검사(LPFT) 점수를 개선하기 위한 약학적으로 안정한 수성 안과용 무보존제 제제.
  46. 제45항에 있어서,
    약 0.07 mg의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 총 일일 용량에 대해 각각의 눈에 한 방울의 용량으로 1 일 이상의 연속 일로 대상체에 투여되는, 제제.
  47. 제46항에 있어서,
    단일-용량 투여 후 평균 Cmax가 약 25 내지 약 35 pg/ml인, 제제.
  48. 제46항에 있어서,
    단일-용량 투여 후 평균 AUC0-∞가 약 300 내지 약 700 pg·h/mL인, 제제.
  49. 제46항에 있어서,
    단일-용량 투여 후 Tmax가 약 0.5 내지 약 6 시간인, 제제.
  50. 제45항에 있어서,
    레스터 주변 시야 검사(LPFT) 중앙값 점수가 투여 후 약 6 시간 후에 약 5-10 포인트 증가되는, 제제.
  51. 제45항에 있어서,
    타키필락시스가 6 주 이상 동안 나타나지 않는, 제제.
  52. 제45항에 있어서,
    a) 약 0.64 중량%의 소듐 클로라이드;
    b) 약 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드;
    c) 약 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물;
    d) 약 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물; 및
    e) 약 0.5 중량%의 하이프로멜로스
    를 포함하는, 제제.
  53. a) 약 0.1 중량%의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드;
    b) 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%의 소듐 클로라이드;
    c) 약 0.05 중량% 내지 약 0.10 중량%의 포타슘 클로라이드;
    d) 약 0.02 중량% 내지 약 0.06 중량%의 칼슘 클로라이드;
    e) 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%의 마그네슘 클로라이드;
    f) 하나 이상의 적합한 완충제;
    g) 약 0.1 중량% 내지 약 0.90 중량%의 하이프로멜로스; 및
    h) 임의로 염산;
    을 포함하며 약 5.8 내지 약 6.8의 pH 범위를 갖고,
    대상체의 적어도 한쪽 눈에 투여되고,
    평균 점수가 투여 후 약 1-20 분 후 또는 투여 후 약 0.1-16 시간 후에 약 0.2-1.5 포인트 증가되는, 눈꺼풀각막반사간거리 시험 1(MRD-1) 점수를 개선하기 위한 약학적으로 안정한 수성 안과용 무보존제 제제.
  54. 제53항에 있어서,
    약 0.07 mg의 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 총 일일 용량에 대해 각각의 눈에 한 방울의 용량으로 1 일 이상의 연속 일로 대상체에 투여되는, 제제.
  55. 제54항에 있어서,
    단일-용량 투여 후 평균 Cmax가 약 25 내지 약 35 pg/ml인, 제제.
  56. 제54항에 있어서,
    단일-용량 투여 후 평균 AUC0-∞가 약 300 내지 약 700 pg·h/mL인, 제제.
  57. 제54항에 있어서,
    단일-용량 투여 후 Tmax가 약 0.5 내지 약 6 시간인, 제제.
  58. 제53항에 있어서,
    눈꺼풀각막반사간거리 시험 1(MRD-1) 평균 점수가 투여 후 약 5 분 후에 약 0.2-1.0 포인트 증가되는, 제제.
  59. 제53항에 있어서,
    타키필락시스가 6 주 이상 동안 나타나지 않는, 제제.
  60. 제53항에 있어서,
    a) 약 0.64 중량%의 소듐 클로라이드;
    b) 약 0.075 중량%의 포타슘 클로라이드;
    c) 약 0.048 중량%의 칼슘 클로라이드 2수화물;
    d) 약 0.03 중량%의 마그네슘 클로라이드 6수화물; 및
    e) 약 0.5 중량%의 하이프로멜로스
    를 포함하는, 제제.
  61. 제1항, 제16항, 제30항, 제31항, 제38항, 제45항 및 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 6.3 내지 약 6.5의 pH 범위를 갖는, 제제.
  62. 제30항, 제31항, 제38항, 제45항 및 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    24 개월 이상의 기간 동안 25 ℃ 및 40 % 상대 습도에서 안정한, 제제.
  63. 제1항, 제16항, 제30항, 제31항, 제38항, 제45항 및 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 15 cPs 내지 약 35 cPs의 점도를 갖는, 제제.
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