JP2021191802A - 眼疾患を処置するためのオキシメタゾリン組成物および方法 - Google Patents
眼疾患を処置するためのオキシメタゾリン組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021191802A JP2021191802A JP2021155526A JP2021155526A JP2021191802A JP 2021191802 A JP2021191802 A JP 2021191802A JP 2021155526 A JP2021155526 A JP 2021155526A JP 2021155526 A JP2021155526 A JP 2021155526A JP 2021191802 A JP2021191802 A JP 2021191802A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- weight
- points
- hours
- item
- oxymetazoline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 183
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 97
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 93
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 title abstract description 55
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 94
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 82
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 82
- BEEDODBODQVSIM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 BEEDODBODQVSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 66
- 229960005162 oxymetazoline hydrochloride Drugs 0.000 abstract description 61
- 239000000872 buffer Substances 0.000 abstract description 51
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 abstract description 50
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 abstract description 49
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 abstract description 41
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 abstract description 41
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 abstract description 41
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 32
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 22
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 abstract description 22
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 22
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 abstract description 16
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 abstract description 16
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 abstract description 15
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 abstract description 15
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 abstract description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 100
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 230000005043 peripheral vision Effects 0.000 description 59
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 54
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 41
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 39
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 35
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 33
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 32
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 27
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 26
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 26
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 25
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 24
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- 206010043087 Tachyphylaxis Diseases 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 15
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 14
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 10
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 9
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 9
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 9
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 9
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 9
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 9
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 230000004446 light reflex Effects 0.000 description 6
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 6
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 6
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 5
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 5
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 5
- 208000008025 hordeolum Diseases 0.000 description 5
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 5
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000001179 pupillary effect Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 4
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 3
- 208000029728 Eyelid disease Diseases 0.000 description 3
- 206010034944 Photokeratitis Diseases 0.000 description 3
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 3
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 3
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- -1 mania Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016495 Horner Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000008017 Hypohidrosis Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 206010002512 anhidrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000037001 anhydrosis Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N dipivefrin Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000966 dipivefrine Drugs 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002589 oculomotor nerve Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229940021506 stye Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004130 Blepharoptosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008685 Chondritis Diseases 0.000 description 1
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010015993 Eyelid oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010015996 Eyelid ptosis congenital Diseases 0.000 description 1
- 208000003084 Graves Ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 102000010029 Homer Scaffolding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010077223 Homer Scaffolding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020675 Hypermetropia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010415 Low Vision Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000426 Microplastic Polymers 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002389 Pouchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000593989 Scardinius erythrophthalmus Species 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 241001227561 Valgus Species 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047555 Visual field defect Diseases 0.000 description 1
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 description 1
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000009310 astigmatism Diseases 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 201000003002 congenital ptosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 201000010251 cutis laxa Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 230000023753 dehiscence Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003000 extruded plastic Substances 0.000 description 1
- XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N falecalcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000006589 gland dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000001882 hereditary congenital 1 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 201000006318 hyperopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004305 hyperopia Effects 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 206010023683 lagophthalmos Diseases 0.000 description 1
- 238000005339 levitation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 206010069732 neurotrophic keratopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012148 non-surgical treatment Methods 0.000 description 1
- 201000005111 ocular hyperemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000012536 packaging technology Methods 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000088 plastic resin Substances 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099402 potassium metaphosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 208000011725 subconjunctival bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
- A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
- A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
- A61J1/10—Bag-type containers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
【課題】オキシメタゾリンを含む組成物、および長期保存のためにオキシメタゾリン組成物を安定化する方法を提供すること。【解決手段】本開示は、オキシメタゾリンを含む組成物、およびオキシメタゾリンを含む組成物を被験体に投与することを含む、被験体における下垂などの眼瞼の垂れ下がりに関連する様々な眼障害を処置する方法にも関する。一部の態様では、本開示の組成物は、約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;約0.2〜約1.0重量%の塩化ナトリウムと;約0.05〜約0.10重量%の塩化カリウムと;約0.02〜約0.06重量%の塩化カルシウムと;約0.01〜約0.05重量%の塩化マグネシウムと;1またはそれを超える適した緩衝液と;約0.1〜約0.90重量%のヒプロメロースと;必要に応じてpH調整剤とを含む、pHが約6.3〜約6.5の範囲である、薬学的に安定した水性の眼科用製剤に関する。【選択図】なし
Description
本開示は、眼瞼の垂れ下がり(drooping)またはその状態に関連する障害を含む様々な眼の障害を処置するための組成物および方法に関する。本開示は、オキシメタゾリンを含む組成物、オキシメタゾリンの薬学的に許容される塩、ならびにそれらを調製および使用するための方法にも関する。
眼瞼下垂(一般に下垂として公知)は、上眼瞼の異常な部分的または完全な垂れ下がり(drooping)であり、通常、上眼瞼を持ち上げる筋肉、つまり上眼瞼挙筋および/またはミュラー筋の部分的または完全な機能不全から起こる。下垂は、眼瞼を挙上する筋肉(上眼瞼挙筋および/またはミュラー筋)が適切に挙上するほど強くない場合に起こる。それは片目または両目で発症する可能性があり得、眼瞼の筋肉が劣化し始めるため、高齢者においてより一般的である。それは最も一般的な眼瞼の疾患の1つであり、50歳以上の成人の約12%に起こる(G.V.Sridharan,R.C.Tallis,B.Leatherbarrow,W.M.Forman,A.,Community Survey of Ptosis of the Eyelid and Pupil
Size of Elderly People,Age and Ageing,Volume 24,Issue 1,January 1995,pp.21−24)。下垂は、先天性かまたは後天性のいずれかに分類される。後天性下垂には多数の病因があるが、ほとんどの場合、腱膜性であり、挙筋腱膜に対する退行性変化の結果あるいは白内障手術、レンズ交換中、またはハードレンズとソフトレンズの両方の長期コンタクトレンズ装用の結果としての伸張または断裂の結果である。(Custer P.L.,(2008)Blepharoptosis.In:Yanoff M.,Duker J.S.,editors.Ophthalmology.3rd ed.St.Louis,MO:Mosby Elsevier;p.1397−1403;van den Bosch WA,Lemij H.G.,Blepharoptosis induced
by prolonged hard contact lens wear.Ophthalmology.1992;99:1759‐65;Kersten R.C.,Conciliis C.,Kulwin D.R.,Acquired ptosis
in the young and middle−aged adult population.Ophthalmology.1995;102:924‐8;Reddy A.K.,Foroozan R.,Arat Y.O.,Edmond J.C.,Yen M.T.,Ptosis in young soft contact lens wearers.Ophthalmology.2007;114:2370)。
Size of Elderly People,Age and Ageing,Volume 24,Issue 1,January 1995,pp.21−24)。下垂は、先天性かまたは後天性のいずれかに分類される。後天性下垂には多数の病因があるが、ほとんどの場合、腱膜性であり、挙筋腱膜に対する退行性変化の結果あるいは白内障手術、レンズ交換中、またはハードレンズとソフトレンズの両方の長期コンタクトレンズ装用の結果としての伸張または断裂の結果である。(Custer P.L.,(2008)Blepharoptosis.In:Yanoff M.,Duker J.S.,editors.Ophthalmology.3rd ed.St.Louis,MO:Mosby Elsevier;p.1397−1403;van den Bosch WA,Lemij H.G.,Blepharoptosis induced
by prolonged hard contact lens wear.Ophthalmology.1992;99:1759‐65;Kersten R.C.,Conciliis C.,Kulwin D.R.,Acquired ptosis
in the young and middle−aged adult population.Ophthalmology.1995;102:924‐8;Reddy A.K.,Foroozan R.,Arat Y.O.,Edmond J.C.,Yen M.T.,Ptosis in young soft contact lens wearers.Ophthalmology.2007;114:2370)。
下垂を有する患者は、顕著な上方視野欠損を経験することがあり、これは、運転、道路の横断、および読書などの日常活動に影響を及ぼし得る。後天性下垂の処置には、通常、感染、出血、過剰矯正または過小矯正、視力低下、および兎眼症(眼瞼を完全に閉じられない)のリスクを伴う手術が含まれる(Finsterer J.,Ptosis:causes,presentation,and management.Aesthetic Plast.Surg.2003;27(3):193−204)。下垂の機械的処置(眼瞼を持ち上げるバー付きの強膜コンタクトレンズ、メガネに取り付けられた眼瞼下垂の支柱、または上眼瞼を眼窩上構造に貼る粘着テープまたはパテ)は、身体的外観、接触アレルギー、または皮膚刺激に対する患者の不満によって制限される。(Shah−Desai S.D.,Aslam S.A.,Pullum K.,Beaconsfield M.,Rose G.E.,Scleral contact lens usage in patients with complex blepharoptosis.Ophthal.Plast.Reconstr.Surg.2011 Mar−Apr;27(2):95−8)。下垂の薬理学的処置は、評価した薬剤(例、エピネフリン、ジピベフリン、アプラクロニジン、フェニレフリン、ブリモニジン)が散瞳を引き起こし、霧視または羞明をもたらすか、または容認できない全身性副作用を引き起こすため、これまで追求されていなかった。(Matjucha I.C.,The nonsurgical treatment of ptosis.In:Cohen A.J.,Weinberg D.A.,editors:Evaluation and
management of blepharoptosis.New York:Springer,2011.pp.155−61;Scheinfeld N.,The
use of apraclonidine eyedrops to treat ptosis after the administration of botulinum toxin to the upper face.Dermatol.Online J.2005 Mar 1;11(1):9;Kass M.A.,Mandell A.I.,Goldberg I.,Paine J.M.,Becker B.,Dipivefrin and epinephrine treatment of elevated intraocular pressure:a comparative study.Arch.Ophthalmol.1979 Oct;97(10):1865−6;Fraunfelder F.T.,Scafidi A.F.,Possible adverse effects from topical ocular 10% phenylephrine.Am.J.Ophthalmol.1978;85(4):447−53)。
management of blepharoptosis.New York:Springer,2011.pp.155−61;Scheinfeld N.,The
use of apraclonidine eyedrops to treat ptosis after the administration of botulinum toxin to the upper face.Dermatol.Online J.2005 Mar 1;11(1):9;Kass M.A.,Mandell A.I.,Goldberg I.,Paine J.M.,Becker B.,Dipivefrin and epinephrine treatment of elevated intraocular pressure:a comparative study.Arch.Ophthalmol.1979 Oct;97(10):1865−6;Fraunfelder F.T.,Scafidi A.F.,Possible adverse effects from topical ocular 10% phenylephrine.Am.J.Ophthalmol.1978;85(4):447−53)。
オキシメタゾリン塩酸塩、6−tert−ブチル−3−(2−イミダゾリン−2−イルメチル)−2,4−ジメチルフェノール一塩酸塩またはフェノール、3−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−6−(1,1−ジメチルエチル)−2,4−ジメチル−、一塩酸塩は、α−アドレナリン作動薬である。オキシメタゾリンは、結膜および鼻粘膜の細動脈のαアドレナリン受容体に作用する直接作用性交感神経刺激アミンである。
有効性と有害事象の相対リスクのバランスを取るという継続的な課題に対処するために、オキシメタゾリン塩酸塩の新規な眼科用製剤が開発された。
有効性と有害事象の相対リスクのバランスを取るという継続的な課題に対処するために、オキシメタゾリン塩酸塩の新規な眼科用製剤が開発された。
Finsterer J. Aesthetic Plast.Surg.(2003)27(3):193〜204
Shah−Desai S.D.ら、Ophthal.Plast.Reconstr.Surg.(2011)Mar−Apr;27(2):95〜8
一部の態様では、本開示の組成物は、約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;約0.2重量%〜約1.0重量%の塩化ナトリウムと;約0.05重量%〜約0.10重量%の塩化カリウムと;約0.02重量%〜約0.06重量%の塩化カルシウムと;約0.01重量%〜約0.05重量%の塩化マグネシウムと;1またはそれを超える、適した緩衝液と;約0.1重量%〜約0.90重量%のヒプロメロースと;必要に応じて、pH調整剤と;を含む、薬学的に安定した水性の眼科用製剤であって、前記製剤のpHが約6.3〜約6.5の範囲である、製剤に関する。一部の態様では、前記1またはそれを超える、適した緩衝液が、約0.05重量%〜約1.0重量%を構成する。一部の態様では、前記1またはそれを超える、適した緩衝液が、酢酸ナトリウム三水和物およびクエン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、前記1またはそれを超える、適した緩衝液が、約0.39重量%の酢酸ナトリウム三水和物および約0.17重量%のクエン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、前記製剤が、約0.64重量%の塩化ナトリウム、約0.075重量%の塩化カリウム、約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物、および約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物を含む。一部の態様では、前記pH調整剤が、酢酸、塩酸、硫酸、フマル酸、リン酸、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム、およびそれらの組合せからなる群より選択される。一部の態様では、前記pH調整剤が塩酸を含む。一部の態様では、前記製剤が防腐剤を含まない。一部の態様では、前記製剤が0〜24カ月間安定している。一部の態様では、前記製剤が少なくとも24カ月間安定している。一部の態様では、前記製剤が25℃および相対湿度40%で少なくとも24カ月間安定している。一部の態様では、組成物は、含む使い捨て容器中に製剤化される。一部の態様では、前記使い捨て容器の容積が約0.5mLである。一部の態様では、前記使い捨て容器が、子供が開けられない包装に入っている。一部の態様では、前記使い捨て容器が、1滴あたり約0.035mgのオキシメタゾリン塩酸塩を送達する。
本開示の組成物は、約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;約0.2重量%〜約1.0重量%の塩化ナトリウムと;約0.05重量%〜約0.10重量%の塩化カリウムと;約0.02重量%〜約0.06重量%の塩化カルシウムと;約0.01重量%〜約0.05重量%の塩化マグネシウムと;1またはそれを超える、適した緩衝液と;約0.1重量%〜約0.90重量%のヒプロメロースと;必要に応じて、pH調整剤と;からなる、薬学的に安定した水性の眼科用製剤であって、前記製剤のpHが約6.3〜約6.5の範囲である、製剤にも関する。一部の態様では、前記1またはそれを超える、適した緩衝液が、約0.05重量%〜約1.0重量%を構成する。一部の態様では、前記1またはそれを超える、適した緩衝液が、酢酸ナトリウム三水和物およびクエン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、前記1またはそれを超える、適した緩衝液が、約0.39重量%の酢酸ナトリウム三水和物および約0.17重量%のクエン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、前記製剤が、約0.64重量%の塩化ナトリウム、約0.075重量%の塩化カリウム、約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物、および約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物を含む。一部の態様では、前記pH調整剤が、酢酸、塩酸、硫酸、フマル酸、リン酸、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム、およびそれらの組合せからなる群より選択される。一部の態様では、前記pH調整剤が塩酸を含む。一部の態様では、前記製剤が0〜24カ月間安定している。一部の態様では、前記製剤が少なくとも24カ月間安定している。一部の態様では、前記製剤が25℃および相対湿度40%で少なくとも24カ月間安定している。一部の態様では、組成物は、使い捨て容器中に製剤化される。一部の態様では、前記使い捨て容器の容積が約0.5mLである。一部の態様では、前記使い捨て容器が、子供が開けられない包装に入っている。一部の態様では、前記使い捨て容器が、子供が開けられないパウチに入っている。一部の態様では、前記使い捨て容器が、1滴あたり約0.035mgのオキシメタゾリン塩酸塩を送達する。
本開示の組成物は、薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤であって:約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;約0.64重量%の塩化ナトリウムと;約0.075重量%の塩化カリウムと;約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物と;約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物と;1またはそれを超える、適した緩衝液と;約0.5重量%のヒプロメロースと;必要に応じて塩酸と;を含み、前記製剤のpHが約6.3〜約6.5の範囲である、製剤にも関する。
本開示の方法は、被験体の下垂を処置する方法であって、前記方法は、前記被験体の少なくとも一方の眼に、以下:約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;約0.2重量%〜約1.0重量%の塩化ナトリウムと;約0.05重量%〜約0.10重量%の塩化カリウムと;約0.02重量%〜約0.06重量%の塩化カルシウムと;約0.01重量%〜約0.05重量%の塩化マグネシウムと;1またはそれを超える、適した緩衝液と;約0.1重量%〜約0.90重量%のヒプロメロースと;必要に応じて塩酸とを含む、治療有効量の薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を投与することを含み、ここで前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤のpH範囲が約6.3〜約6.5である、方法に関する。一部の態様では、前記下垂が、後天性腱膜下垂である。一部の態様では、前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤が、総1日用量を約0.07mgのオキシメタゾリン塩酸塩として、各眼に1滴の用量で、1日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される。
一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の平均Cmaxが約25〜約35pg/mlである。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の平均AUC0−∞が約300〜約700pg・h/mLである。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の後のTmaxが約0.5〜約6時間である。一部の態様では、本開示の方法は、約0.64重量%の塩化ナトリウムと;約0.075重量%の塩化カリウムと;約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物と;約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物と;約0.5重量%のヒプロメロースとを含む薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を使用して下垂を処置する方法に関する。
本開示の方法は、被験体の上瞼と下瞼との垂直分離を増大させる方法であって、前記方法は、前記被験体の少なくとも一方の眼に、以下:約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;約0.2重量%〜約1.0重量%の塩化ナトリウムと;約0.05重量%〜約0.10重量%の塩化カリウムと;約0.02重量%〜約0.06重量%の塩化カルシウムと;約0.01重量%〜約0.05重量%の塩化マグネシウムと;1またはそれを超える、適した緩衝液と;約0.1重量%〜約0.90重量%のヒプロメロースと;必要に応じて塩酸と;を含む、薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を投与することを含み、ここで前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤のpH範囲が約6.3〜約6.5である、方法にも関する。
一部の態様では、前記製剤が、総1日用量を約0.035mgのオキシメタゾリン塩酸塩として、単一の眼に1滴の用量で、1日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される。一部の態様では、前記製剤が、総1日用量を約0.07mgのオキシメタゾリン塩酸塩として、各眼に1滴の用量で、1日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の平均Cmaxが約25〜約35pg/mlである。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の平均AUC0−∞が約300〜約700pg・h/mLである。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の後のTmaxが約0.5〜約6時間である。
一部の態様では、前記薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤が、約0.64重量%の塩化ナトリウムと;約0.075重量%の塩化カリウムと;約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物と;約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物と;約0.5重量%のヒプロメロースとを含む。
本開示の方法は、被験体のレスター周辺視野試験(LPFT)スコアを改善する方法であって、前記方法は、前記被験体の少なくとも一方の眼に、以下:約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;約0.2重量%〜約1.0重量%の塩化ナトリウムと;約0.05重量%〜約0.10重量%の塩化カリウムと;約0.02重量%〜約0.06重量%の塩化カルシウムと;約0.01重量%〜約0.05重量%の塩化マグネシウムと;1またはそれを超える、適した緩衝液と;約0.1重量%〜約0.90重量%のヒプロメロースと;必要に応じて塩酸と;を含む、薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を投与することを含み、ここで 前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤のpH範囲が約6.3〜約6.5であり、そして投与の約0.1〜16時間後に平均LPFTスコアが、約5〜10ポイント増加する、方法にも方向付けられる。一部の態様では、前記製剤が、総1日用量を約0.07mgのオキシメタゾリン塩酸塩として、各眼に1滴の用量で、1日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の平均Cmaxが約25〜約35pg/mlである。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の平均AUC0−∞が約300〜約700pg・h/mLである。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の後のTmaxが約0.5〜約6時間である。一部の態様では、前記レスター周辺視野試験(LPFT)のメジアンスコアが、投与の約6時間後に約5〜10ポイント増加する。一部の態様では、タキフィラキシーが少なくとも6週間示されない。一部の態様では、前記薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤が、約0.64重量%の塩化ナトリウムと;約0.075重量%の塩化カリウムと;約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物と;約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物と;約0.5重量%のヒプロメロースとを含む。
本開示の方法は、被験体の瞼縁角膜反射間距離試験1(MRD−1)スコアを改善する方法であって、前記方法は、前記被験体の少なくとも一方の眼に、以下:)約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;約0.2重量%〜約1.0重量%の塩化ナトリウムと;約0.05重量%〜約0.10重量%の塩化カリウムと;約0.02重量%〜約0.06重量%の塩化カルシウムと;約0.01重量%〜約0.05重量%の塩化マグネシウムと;1またはそれを超える、適した緩衝液と;約0.1重量%〜約0.90重量%のヒプロメロースと;必要に応じて塩酸と;を含む、薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を投与することを含み、ここで 前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤のpH範囲が約6.3〜約6.5であり、そして投与の約1〜20分後または投与の約1〜6時間、例えば、8時間後に平均スコアが、約0.2〜1.5ポイント増加する、方法にも関する。一部の態様では、前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤が、総1日用量を約0.07mgのオキシメタゾリン塩酸塩として、各眼に1滴の用量で、1日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の平均Cmaxが約25〜約35pg/mlである。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の平均AUC0−∞が約300〜約700pg・h/mLである。一部の態様では、前記製剤の単回用量投与後の後のTmaxが約0.5〜約6時間である。一部の態様では、前記瞼縁角膜反射間距離試験1(MRD−1)の平均スコアが、投与の約5分後に約0.2〜1.0ポイント増加する。一部の態様では、タキフィラキシーが少なくとも6週間示されない。一部の態様では、前記薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤が、約0.64重量%の塩化ナトリウムと;約0.075重量%の塩化カリウムと;約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物と;約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物と;約0.5重量%のヒプロメロースとを含む。一部の態様では、本発明の組成物および方法の使用は、タキフィラキシーを示さない。一部の態様では、タキフィラキシーは、6週間、示されない。一部の態様では、タキフィラキシーは、6週間から3カ月の期間、示されない。一部の態様では、タキフィラキシーは、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、1カ月、2カ月、または3カ月の期間、示されない。一部の態様では、タキフィラキシーは、本開示の組成物または方法の使用中には示されない。
本開示は、オキシメタゾリンを含む組成物、および長期保存のためにオキシメタゾリン組成物を安定化する方法に関する。本開示は、オキシメタゾリンを含む組成物、およびオキシメタゾリンを含む組成物を被験体に投与することを含む、被験体における下垂などの眼瞼の垂れ下がりに関連する様々な眼障害を処置する方法にも関する。
本開示は、オキシメタゾリンを含む組成物、および長期保存のためにオキシメタゾリン組成物を安定化する方法に関する。本開示は、オキシメタゾリンを含む組成物、およびオキシメタゾリンを含む組成物を被験体に投与することを含む、被験体における下垂などの眼瞼の垂れ下がりに関連する様々な眼障害を処置する方法にも関する。
I.定義
別に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。矛盾する場合には、定義を含む本出願が支配する。文脈で特に必要とされない限り、単数形の用語には複数形が含まれ、複数形の用語には単数形が含まれるものとする。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許および他の参考文献は、あたかも個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、あらゆる目的のために参照によりその全文が組み込まれる。
別に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。矛盾する場合には、定義を含む本出願が支配する。文脈で特に必要とされない限り、単数形の用語には複数形が含まれ、複数形の用語には単数形が含まれるものとする。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許および他の参考文献は、あたかも個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、あらゆる目的のために参照によりその全文が組み込まれる。
本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を本開示の実施または試験において使用することができるが、適した方法および材料を以下に記載する。材料、方法、および例は一例にすぎず、限定することを意図するものではない。本開示の他の特徴および利点は、詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
本開示をさらに定義するために、以下の用語および定義が提供される。
単数形の「a」、「an」および「the」は、文脈上明らかに示されている場合を除き、複数の指示対象を含む。用語「a」(または「an」)、ならびに用語「1またはそれを超える」、および「少なくとも1つの」は本明細書において同義的に使用することができる。特定の態様では、用語「a」または「an」とは、「単一」を意味する。他の態様では、用語「a」または「an」には「2またはそれを超える」または「複数」が含まれる。
用語「約」は、本明細書において、約、大体、周辺、またはその領域内を意味するために使用される。用語「約」が数値範囲と共に使用される場合、それは記載された数値の上および下に境界を広げることによって、その範囲を変更する。一般に、用語「約」は、本明細書において、記載された値の上および下の数値を上または下に10パーセントの変動分だけ(より高くまたは低く)修正するために使用される。
本明細書で使用される「および/または」という用語は、2つの指定された特徴または成分のそれぞれが他方の有無にかかわらず具体的に開示されると解釈されるべきである。したがって、本明細書において「Aおよび/またはB」などの語句で使用される「および/または」という用語は、「AおよびB」、「AまたはB」、「A」(単独)、および「B」(単独)を含むことを意図する。同様に、「A、B、および/またはC」などの語句で使用される「および/または」という用語は、次の態様:A、B、およびC;A、B、またはC;AまたはC;AまたはB;BまたはC;AおよびC;AおよびB;BおよびC;A(単独);B(単独);およびC(単独)の各々を包含することを意図する。
本明細書において使用される「薬学的に許容され得る」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答、またはその他の問題または合併症なく、人間および動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益/リスク比に見合った化合物、材料、組成物、および/または剤形を指す。
用語「薬学的に安定した」とは、患者による保管および使用時に物理的、化学的、治療的および微生物的特性を維持する医薬剤形の能力を意味する。
本明細書において使用される「有効量」または「薬学的有効量」という用語は、必要なまたは望ましい治療応答を引き出すのに十分な薬物または薬学的活性物質の量(amount)または分量(quantity)、言い換えれば、患者に投与した場合に認識できる生物学的応答を引き出すのに十分な量を指す。
本明細書において使用される「単位剤形」または「単位用量組成物」という用語は、ある分量の治療化合物を含む装置を指し、前記分量は、1またはそれを超える所定の単位が単一の治療投与として提供され得るような分量である。
本明細書において使用される「重量%」または「重量/体積」という用語は、体積に対する成分間の比を指す。例えば、5重量%エタノール水溶液は、100mLの水ごとに5gのエタノールを含む溶液を表すことになる。
本明細書において使用される「Cmax」という用語は、被験体に投与された後の薬物の最大血漿濃度を指す。
本明細書において使用される「Tmax」という用語は、薬物の投与後に最大血漿濃度(「Cmax」)に達するのに必要な時間を指す。
本明細書において使用される「AUC」という用語は、薬物の投与後の時間に対する血漿濃度のプロットの曲線下面積を指す。
本明細書において使用される「AUC0−t」という用語は、時間ゼロから最終測定可能濃度の時間(Ct)までの薬物濃度−時間曲線下面積を指す。
本明細書において使用される「AUC0−∞」という用語は、時間ゼロから無限大までの薬物濃度−時間曲線下面積を指す。AUC0−∞は、薬物の吸収の程度について、最後に測定された濃度(AUC0−T)に対して計算され、無限大に外挿される(AUCt−∞)。
本明細書において使用される「遊離塩基等価物」または「FBE」という用語は、オキシメタゾリンまたはその塩に存在するオキシメタゾリンの量を指す。言い換えれば、「FBE」という用語は、オキシメタゾリン遊離塩基の量、またはオキシメタゾリンの塩によって提供されるオキシメタゾリン遊離塩基の等価量のいずれかを意味する。例えば、塩酸塩の重量のために、100mgのオキシメタゾリン塩酸塩は、オキシメタゾリンの遊離塩基形態88mgと同程度のオキシメタゾリンしか提供しない。他の塩は、塩の分子量に応じて異なる変換係数を有すると予想される。
用語「レスター周辺視野試験」または「LPFT」とは、下垂を評価するために特別に設計された、カスタマイズされた視野試験を指し(Ho S.F.,Morawski A.,Sampath R.,Burns J.,Modified visual field test for ptosis surgery(Leicester Peripheral Field Test).Eye(Lond).2011 Mar;25(3):365−9.doi:10.1038/eye.2010.210.Epub 2011 Jan 21)、ハンフリー視野アナライザー(Humphrey Visual Field Analyzer)を使用して実行される。これは年齢補正されたスクリーニング試験であり、35ポイントが上方視野で試験され、14ポイントが下方視野で試験される。最大48°が上方視野で試験される。固視の中心は、最大上方視野試験を可能にするために15°下方にシフトされる。下方視野試験は基準として役立つが、分析には使用されない。
用語「瞼縁角膜反射間距離(Marginal Reflex Distance)1(MRD)」は、2つの試験のうちの1つを指す。MRD−1とは、中央瞳孔光反射(central pupillary light reflex)から上眼瞼の中央縁(central margin)までの距離の写真測定を使用する試験を指す。外部のデジタル写真を使用して、MRD−1を測定する。測定は、中央瞳孔光反射から上眼瞼の中央縁までの距離、≦2mmに基づいて行われる(目に見える中央瞳孔光反射は、デフォルトで0にならない)。MRD−2は、瞳孔の中心および下眼瞼の縁からの垂直距離の測定値を指す。
本明細書において使用される「処置する」または「処置」という用語は、治療目的のために被験体に組成物を投与することを指す。
用語「平均」とは、患者集団の平均値を指す。例えば、「平均Cmax」とは、患者集団における薬物の最大血漿濃度値の平均を指す。
用語「成人」とは、18歳またはそれより年長の人を指す。
II.組成物
本開示の組成物は、眼投与用に処方された有効量のα−アドレナリン作動薬を含む。本開示は、下垂の処置において有用な組成物および方法を提供する。一部の態様では、組成物は点眼液である。一部の態様では、オキシメタゾリン塩酸塩は、無菌的に調製された、無菌で防腐剤を含まない点眼液(点眼薬)として、局所眼送達用に処方されている。点眼液は、粘度調整剤(ヒプロメロース)を添加した平衡塩類溶液中に0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩を含み得る。点眼液は、透明な単位用量の0.5mL低密度ポリエチレン(LDPE)ブローフィルシール(blow−fill−seal)(BFS)バイアルに充填することができ、それは箔パウチに個別に包装することができる。
本開示の組成物は、眼投与用に処方された有効量のα−アドレナリン作動薬を含む。本開示は、下垂の処置において有用な組成物および方法を提供する。一部の態様では、組成物は点眼液である。一部の態様では、オキシメタゾリン塩酸塩は、無菌的に調製された、無菌で防腐剤を含まない点眼液(点眼薬)として、局所眼送達用に処方されている。点眼液は、粘度調整剤(ヒプロメロース)を添加した平衡塩類溶液中に0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩を含み得る。点眼液は、透明な単位用量の0.5mL低密度ポリエチレン(LDPE)ブローフィルシール(blow−fill−seal)(BFS)バイアルに充填することができ、それは箔パウチに個別に包装することができる。
0.1重量%で投与されると、オキシメタゾリンは、ミュラー筋のα2アドレナリン受容体を刺激してミュラー筋を収縮させ、それにより上眼瞼を持ち上げ、下眼瞼を少しだけ収縮させると考えられる。
一部の態様では、溶液は、約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩;約0.2重量%〜約1.0重量%の塩化ナトリウム;約0.05重量%〜約0.10重量%の塩化カリウム;約0.02重量%〜約0.06重量%の塩化カルシウム;約0.01重量%〜約0.05重量%の塩化マグネシウム;1またはそれを超える、適した緩衝液;約0.1重量%〜約0.90重量%のヒプロメロース;および必要に応じてpH調整剤からなる薬学的に安定した水性の眼科用製剤であり;製剤のpH範囲は約6.3〜約6.5である。
一部の態様では、1またはそれを超える、適した緩衝液は、約0.05重量%〜約1.0重量%を構成する。一部の態様では、1またはそれを超える、適した緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物およびクエン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、製剤は、約0.64重量%の塩化ナトリウム、約0.075重量%の塩化カリウム、約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物、および約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物を含む。一部の態様では、pH調整剤は、酢酸、塩酸、硫酸、フマル酸、リン酸、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム、およびそれらの組合せからなる群より選択される。一部の態様では、pH調整剤は塩酸を含む。
一部の態様では、溶液は、0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩;0.64重量%の塩化ナトリウム;0.075重量%の塩化カリウム;0.048重量%の塩化カルシウム二水和物;0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物;1またはそれを超える、適した緩衝液;0.5重量%のヒプロメロース;および必要に応じて塩酸を含む薬学的に安定した水性の眼科用製剤であり;製剤のpH範囲は6.3〜6.5である。一部の態様では、1またはそれを超える、適した緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)、および様々な混合リン酸緩衝液(Na2HPO4、NaH2PO4、およびKH2PO4の組合せを含む)およびそれらの混合物を含む。一態様では、1またはそれを超える、適した緩衝液は、0.39重量%の酢酸ナトリウム三水和物および0.17重量%のクエン酸ナトリウムを含む。
一部の態様では、溶液は、0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩;0.64重量%の塩化ナトリウム;0.075重量%の塩化カリウム;0.048重量%の塩化カルシウム二水和物;0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物;1またはそれを超える、適した緩衝液;0.5重量%のヒプロメロース;および必要に応じて塩酸から本質的になる薬学的に安定した水性の眼科用製剤であり;製剤のpH範囲は6.3〜6.5である。一部の態様では、1またはそれを超える、適した緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、TRIS、および様々な混合リン酸緩衝液(Na2HPO4、NaH2PO4、およびKH2PO4の組合せを含む)およびそれらの混合物を含む。一態様では、1またはそれを超える、適した緩衝液は、0.39重量%の酢酸ナトリウム三水和物および0.17重量%のクエン酸ナトリウムを含む。
一部の態様では、溶液は、0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩;0.64重量%の塩化ナトリウム;0.075重量%の塩化カリウム;0.048重量%の塩化カルシウム二水和物;0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物;1またはそれを超える、適した緩衝液;0.5重量%のヒプロメロース;および必要に応じて塩酸からなる薬学的に安定した水性の眼科用製剤であり;製剤のpH範囲は6.3〜6.5である。一部の態様では、1またはそれを超える、適した緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、TRIS、および様々な混合リン酸緩衝液(Na2HPO4、NaH2PO4、およびKH2PO4の組合せを含む)およびそれらの混合物を含む。一態様では、1またはそれを超える、適した緩衝液は、0.39重量%の酢酸ナトリウム三水和物および0.17重量%のクエン酸ナトリウムを
本開示の一態様は、被験体において下垂を処置するための方法である。この方法には、そのような処置を必要とする被験体の眼に有効量のオキシメタゾリンを投与するステップが含まれる。一部の態様では、この方法は、0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩;0.64重量%の塩化ナトリウム;0.075重量%の塩化カリウム;0.048重量%の塩化カルシウム二水和物;0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物;1またはそれを超える、適した緩衝液;0.5重量%のヒプロメロース;および必要に応じて塩酸を含む治療有効量の薬学的に安定した水性の眼科用製剤を被験体の少なくとも一方の眼に投与するステップを含み;製剤のpH範囲は6.3〜6.5である。一部の態様では、1またはそれを超える、適した緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、TRIS、および様々な混合リン酸緩衝液(Na2HPO4、NaH2PO4、およびKH2PO4の組合せを含む)およびそれらの混合物を含む。一態様では、1またはそれを超える、適した緩衝液は、0.39重量%の酢酸ナトリウム三水和物および0.17重量%のクエン酸ナトリウムを含む。
本開示の一部の態様では、被験体は哺乳動物である。別の態様では、哺乳動物はヒトである。
一部の態様では、製剤は、約0.07mgのオキシメタゾリン塩酸塩の総1日用量で投与される。一部の態様では、1滴の平均重量は0.035gである。一部の態様では、1滴が各眼に投与され、それぞれの1滴にはおよそ0.035mgのオキシメタゾリン塩酸塩(0.0308mgのオキシメタゾリン遊離塩基)が含まれる。
一部の態様では、この方法は、0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩;0.64重量%の塩化ナトリウム;0.075重量%の塩化カリウム;0.048重量%の塩化カルシウム二水和物;0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物;1またはそれを超える、適した緩衝液;0.5重量%のヒプロメロース;および必要に応じて塩酸から本質的になる治療有効量の薬学的に安定した水性の眼科用製剤を被験体の少なくとも一方の眼に投与するステップを含み;製剤のpH範囲は6.3〜6.5である。一部の態様では、1またはそれを超える、適した緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、TRIS、および様々な混合リン酸緩衝液(Na2HPO4、NaH2PO4、およびKH2PO4の組合せを含む)およびそれらの混合物を含む。一部の態様では、1またはそれを超える、適した緩衝液は、0.39重量%の酢酸ナトリウム三水和物および0.17重量%のクエン酸ナトリウムを含む。一部の態様では、製剤は、約0.07mgの量で投与される。
一部の態様では、この方法は、0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩;0.64重量%の塩化ナトリウム;0.075重量%の塩化カリウム;0.048重量%の塩化カルシウム二水和物;0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物;1またはそれを超える、適した緩衝液;0.5重量%のヒプロメロース;および必要に応じて塩酸からなる治療有効量の薬学的に安定した水性の眼科用製剤を被験体の少なくとも一方の眼に投与するステップを含み;製剤のpH範囲は6.3〜6.5である。一部の態様では、1またはそれを超える、適した緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、TRIS、および様々な混合リン酸緩衝液(Na2HPO4、NaH2PO4、およびKH2PO4の組合せを含む)およびそれらの混合物を含む。一部の態様では、1またはそれを超える、適した緩衝液は、0.39重量%の酢酸ナトリウム三水和物および0.17重量%のクエン酸ナトリウムを含む。
一部の態様では、溶液は、0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩;0.64重量%の塩化ナトリウム;0.075重量%の塩化カリウム;0.048重量%の塩化カルシウム二水和物;0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物;1またはそれを超える、適した緩衝液;0.5重量%のヒプロメロース;および必要に応じて塩酸を含む薬学的に安定した水性の眼科用製剤であり;製剤のpH範囲は6.3〜6.5である。他の態様では、1またはそれを超える、適した緩衝液は、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、TRIS、および様々な混合リン酸緩衝液(Na2HPO4、NaH2PO4、およびKH2PO4の組合せを含む)およびそれらの混合物を含む。一部の態様では、1またはそれを超える、適した緩衝液は、0.39重量%の酢酸ナトリウム三水和物および0.17重量%のクエン酸ナトリウムを含む。
一部の態様では、溶液は、約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、または約1.0重量%メタゾリン塩酸塩を含む薬学的に安定した水性の眼科用製剤である。一部の態様では、溶液は、約0.10重量%、約0.12重量%、約0.13重量%、約0.14重量%、約0.15重量%、約0.16重量%、約0.17重量%、約0.18重量%、約0.19重量%、または約0.20重量%メタゾリン塩酸塩を含む薬学的に安定した水性の眼科用製剤である。一部の態様では、溶液は、約0.01重量%、約0.02重量%、約0.03重量%、約0.04重量%、約0.05重量%、約0.06重量%、約0.07重量%、約0.08重量%、または約0.09重量%メタゾリン塩酸塩を含む薬学的に安定した水性の眼科用製剤である。
一部の態様では、溶液は、0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩;0.64重量%の塩化ナトリウム;0.075重量%の塩化カリウム;0.048重量%の塩化カルシウム二水和物;0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物;1またはそれを超える、適した緩衝液;0.5重量%のヒプロメロース;および必要に応じて塩酸から本質的になる薬学的に安定した水性の眼科用製剤であり;製剤のpH範囲は6.3〜6.5である。他の態様では、1またはそれを超える、適した緩衝液は、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、TRIS、および様々な混合リン酸緩衝液(Na2HPO4、NaH2PO4、およびKH2PO4の組合せを含む)およびそれらの混合物を含む。一部の態様では、1またはそれを超える、適した緩衝液は、0.39重量%の酢酸ナトリウム三水和物および0.17重量%のクエン酸ナトリウムを含む。
一部の態様では、溶液は、0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩;0.64重量%の塩化ナトリウム;0.075重量%の塩化カリウム;0.048重量%の塩化カルシウム二水和物;0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物;1またはそれを超える、適した緩衝液;0.5重量%のヒプロメロース;および必要に応じて塩酸からなる薬学的に安定した水性の眼科用製剤であり;製剤のpH範囲は6.3〜6.5である。他の態様では、1またはそれを超える、適した緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、TRIS、および様々な混合リン酸緩衝液(Na2HPO4、NaH2PO4、およびKH2PO4の組合せを含む)およびそれらの混合物を含む。一部の態様では、1またはそれを超える、適した緩衝液は、0.39重量%の酢酸ナトリウム三水和物および0.17重量%のクエン酸ナトリウムを含む。
一態様では、製剤は塩化ナトリウムを含み、製剤中の塩化ナトリウムの量は、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、または約1.0重量%である。
一態様では、製剤は塩化カリウムを含み、製剤中の塩化カリウムの量は、約0.01重量%、約0.02重量%、約0.03重量%、約0.04重量%、約0.05重量%、約0.06重量%、約0.07重量%、約0.08重量%、約0.09重量%、約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、または約0.5重量%である。
一態様では、製剤は塩化カルシウムを含み、製剤中の塩化カルシウムの量は、約0.01重量%、約0.02重量%、約0.03重量%、約0.04重量%、約0.05重量%、約0.06重量%、約0.07重量%、約0.08重量%、約0.09重量%、約0.1重量%、または約0.2重量%である。
一態様では、製剤は塩化マグネシウムを含み、製剤中の塩化マグネシウムの量は、約0.01重量%、約0.02重量%、約0.03重量%、約0.04重量%、約0.05重量%、約0.06重量%、約0.07重量%、約0.08重量%、約0.09重量%、約0.1重量%、または約0.2重量%である。
一態様では、製剤はヒプロメロースを含み、製剤中のヒプロメロースの量は、約0.08重量%、約0.09重量%、約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1.0重量%、または約2.0重量%である。
一部の態様では、オキシメタゾリンは、オキシメタゾリンの薬学的に許容される塩として提供される。用語「薬学的に許容される塩」は、当技術分野で認識されており、本開示の組成物またはその任意の成分の比較的無毒の無機および有機酸付加塩を指し、限定されるものではないが、治療剤、賦形剤、その他の材料などが含まれる。薬学的に許容される塩の例としては、塩酸および硫酸などの鉱酸に由来するもの、ならびにエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの有機酸に由来するものが挙げられる。塩の形成に適した無機塩基の例としては、限定されるものではないが、マニア(mania)、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩が挙げられる。塩は適切な有機塩基で形成することもでき、それには、無毒で、そのような塩を形成するのに十分に強いものが挙げられる。
III.組成物安定性
本開示の組成物は安定している。長期安定性は、眼科製剤、特に防腐剤を含まない製剤を調製する際に考慮すべき重要な属性である。アッセイ、質量オスモル濃度、不純物、粘度、重量損失、および無菌性をはじめとする、組成物の長期安定性を確保するために、様々な重要な品質属性を組成物の有効期間にわたって維持する必要がある。これらの属性は、温度、相対湿度、および/またはpHをはじめとする様々な要因の影響を受ける。
本開示の組成物は安定している。長期安定性は、眼科製剤、特に防腐剤を含まない製剤を調製する際に考慮すべき重要な属性である。アッセイ、質量オスモル濃度、不純物、粘度、重量損失、および無菌性をはじめとする、組成物の長期安定性を確保するために、様々な重要な品質属性を組成物の有効期間にわたって維持する必要がある。これらの属性は、温度、相対湿度、および/またはpHをはじめとする様々な要因の影響を受ける。
質量オスモル濃度は、所与重量の水中のすべての溶質の濃度であり、どちらか一方の質量オスモル濃度の単位として表され、眼科製剤の維持に重要な属性である。大部分の被験体の眼の質量オスモル濃度はおよそ300mOsmであるので、眼に投与されるいずれの製剤もこの範囲の近く、例えば約290〜約365mOsm/kgに維持され、製剤が十分に許容されることが重要である。
溶液のpHの安定性は、快適さと安全性にとっても重要である。眼科製剤の要素が、時間をわたってpHを変化させると、製剤は不安定になり得る。また、pHの変化は、目を損傷することがあり得る製剤の投与を引き起こす可能性がある。そのため、望ましい生理学的pHが製剤の寿命全体にわたって維持されることが重要である。pHを中性付近に維持し、目の自然なpHを維持することは安全性にとって重要である。
粘度は、眼内の製剤の滞留時間を維持するために重要な眼科製剤の品質である。粘度が一定で、有効成分の送達および滞留時間が維持されるように、製剤の粘度は製剤の寿命にわたって維持されることが重要である。例えば、一態様では、眼内の滞留時間および眼の快適さを維持するために、粘度は約15〜約35cPsである。
不安定な溶液は、時間をわたって分解し、望ましくない分解生成物を生成する可能性がある。これらの生成物は、加水分解および酸化をはじめとする、有効成分が関与する望ましくない化学反応の結果である可能性がある。分解生成物に関する溶液の不安定性は、これらの不純物の生成の結果としての毒性と、分解に起因する有効成分の濃度の低下の両方を引き起こす可能性がある。望ましくない分解生成物には、N−(2−アミノエチル)−2−[4−(1,1−ジメチルエチル)−3−ヒドロキシ−2,6−ジメチルフェニル]アセトアミド、ヒドロキシル化イミダゾリン誘導体、ヒドロキシルアミン、およびN−オキシド誘導体が含まれる。オキシメタゾリン分解から生成される分解生成物の限定されない例としては、以下が挙げられる:
したがって、これらの分解生成物の存在は、有効成分の活性の潜在的な損失を防ぎ、発生する分解生成物に由来する潜在的な望ましくない毒性を防ぐために、製剤が古くなるにつれて制限および監視されなければならない。
製剤の無菌性の維持も重要である。無菌試験により、感染またはその他の合併症を引き起こす可能性があり得る微生物の眼科製剤への混入がないことが保証される。
製剤中の水分含有量を維持することは、製剤中に存在する成分の望ましい濃度を維持するために重要である。そのため、水の重量の損失は成分の濃度に影響を及ぼすことになる。分解生成物は成分の濃度、溶液のpHにも影響を与える可能性があり、目の安全にリスクをもたらし得る望ましくない汚染物質を導入する可能性があるため、成分の分解の維持および監視も重要である。分解生成物の制限は、薬物製品の安全性にとって重要であり、製剤およびプロセス変数は分解生成物に影響する可能性がある。
一部の態様では、本開示の組成物は、約3カ月、約6カ月、約9カ月、約12カ月、約14カ月、約18カ月、約21カ月、約24カ月、約30カ月、約36カ月、約42カ月、約48カ月、約54カ月、または約60カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約3カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約6カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、少なくとも約9カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、少なくとも約12カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約14カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、少なくとも約18カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約21カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、少なくとも約24カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、少なくとも約30カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、少なくとも約36カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、少なくとも約42カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、少なくとも約48カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、少なくとも約54カ月の間安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、少なくとも約60カ月の間安定である。
安定性は、保存の間に存在する環境条件によっても影響される。例えば、周囲温度および/または湿度は、眼科調製物の長期安定性に影響を及ぼし得る。一部の態様では、本開示の組成物は、約4℃〜約30℃、約4℃〜約25℃、約4℃〜約20℃、約10℃〜約20℃、約15℃〜約20℃、または約20℃〜約30℃の温度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約15℃、約16℃、約17℃、約18℃、約19℃、約20℃、約21℃、約22℃、約23℃、約24℃、約25℃、約26℃、約27℃、約28℃、約29℃、または約30℃の温度で安定である。
一部の態様では、本開示の組成物は、約10%〜約70%、約20%〜約60%、約30%〜約50%、約20%〜約80%、約30%〜約70%、約40%〜約60%の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約10%〜約70%の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約40%〜約60%の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、または約80%の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約10%の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約20%の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約30%の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約40%の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約50%の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約60%の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約70%の相対湿度で安定である。一部の態様では、本開示の組成物は、約80%の相対湿度で安定である。
IV.処置方法
上眼瞼は、通常、上眼瞼挙筋(挙筋)およびミュラー筋の収縮によって持ち上げられる。下垂は、美容上望ましくない可能性がある、疲れた外見を作り出す;より深刻な場合には、下垂は、罹患した1または複数の眼の視力を妨げ得る。下垂の根本的な原因としての疲労および加齢に伴う挙筋およびミュラーの筋肉の衰弱に加えて、下垂を引き起こすと認識されている多数のその他の状態がある。例えば、下垂は、筋原性、神経原性、腱膜性、機械的、または外傷性の原因に起因することもある;下垂は通常、孤立して発生するが、遺伝性疾患、免疫疾患、または変性疾患、腫瘍、および感染症のような、様々なその他の状態に関連していることもある。本開示の方法は、下垂の処置に有用である。一部の態様では、治療上有効な量のオキシメタゾリン塩酸塩は、眼科的に許容され得る担体で送達される。一部の態様では、担体は、エマルジョン、懸濁物、ゲル、軟膏、または溶液である。
上眼瞼は、通常、上眼瞼挙筋(挙筋)およびミュラー筋の収縮によって持ち上げられる。下垂は、美容上望ましくない可能性がある、疲れた外見を作り出す;より深刻な場合には、下垂は、罹患した1または複数の眼の視力を妨げ得る。下垂の根本的な原因としての疲労および加齢に伴う挙筋およびミュラーの筋肉の衰弱に加えて、下垂を引き起こすと認識されている多数のその他の状態がある。例えば、下垂は、筋原性、神経原性、腱膜性、機械的、または外傷性の原因に起因することもある;下垂は通常、孤立して発生するが、遺伝性疾患、免疫疾患、または変性疾患、腫瘍、および感染症のような、様々なその他の状態に関連していることもある。本開示の方法は、下垂の処置に有用である。一部の態様では、治療上有効な量のオキシメタゾリン塩酸塩は、眼科的に許容され得る担体で送達される。一部の態様では、担体は、エマルジョン、懸濁物、ゲル、軟膏、または溶液である。
特定の態様では、溶液は、点眼薬として投与される局所点眼液である。下垂の筋原性の原因には、重症筋無力症および慢性進行性外眼筋麻痺など、筋肉の衰弱または神経損傷を引き起こし得る疾患が含まれ得る。上挙筋および/またはミュラー筋のジストロフィーまたは発育不全は、先天性下垂の最も一般的な原因である。下垂は、上眼瞼を挙上する筋肉を制御する第三脳神経(動眼神経)の損傷によって引き起こされる場合がある。先天性神経原性下垂は、ミュラー筋の不全麻痺に起因する軽度の下垂が、同側縮瞳(瞳孔収縮)および無汗症に関連し得る、ホルネル(Horner)症候群(ホルネル(Horner’s)症候群としても公知)によって引き起こされると考えられている。後天性のホーマー(Homer)症状群は、外傷、新生物侵襲の後、または血管疾患の後にさえ生じることがある。後天性下垂は、一般に腱膜下垂によって引き起こされる。これは、挙筋腱膜の老化、裂開または離断の結果として起こり得る。
さらに、慢性炎症または眼内手術でも同じ効果を得ることができる。外傷に起因する下垂は、上眼瞼挙筋(elevator muscle)の切断または神経入力の破壊による眼瞼裂傷の後に続いて起こり得る。下垂のその他の原因には、眼瞼新生物、神経線維腫、または炎症または手術後の瘢痕形成が含まれる。軽度の下垂は、加齢とともに起こり得る。驚くべきことに、多くの薬剤をそのような薬剤の濃度範囲にわたって評価するプロセスを通じて、特に塩酸オキシメタゾリン0.1重量%を含む特定のαアドレナリン作動薬は、レスター周辺視野試験(LPFT)の成績で測定されるような驚くべき処置転帰をもたらす高度に有効な組成物を提供することが見出された。この組成物は、下垂の処置に使用することができ、それは、罹患した眼にそのような薬剤を1滴局所投与した後、4〜10時間、または一態様では6時間持続することが見出された。
また、驚くべきことに、多くの薬剤をそのような薬剤の濃度範囲にわたって評価するプロセスを通じて、特にオキシメタゾリン塩酸塩0.1重量%を含む特定のαアドレナリン作動薬が、瞼縁角膜反射間距離試験(MRD−1)の成績で測定されるような驚くべき処置転帰をもたらす、高度に有効な組成物を提供することも見出された。また、この組成物は、下垂の処置に使用することができ、それは、罹患した眼にそのような薬剤を1滴局所投与した後、4〜10時間、または6時間持続することも見出された。オキシメタゾリン塩酸塩0.1重量%の効果の急速な発現も見出され、本開示の組成物の投与後5分で下垂の改善が実証された。また、MRD−1の成績の改善が、用量投与後少なくとも6時間続いたことも見出された。また、MRD−1の成績の改善が、少なくとも8時間続いたことも見出された。本開示の化合物および方法は、逐次用量の薬物に対する反応を急速に減少させ、薬物の効果を低下させるタキフィラキシーを示さなかった。一部の態様では、タキフィラキシーは、6週間、示されない。一部の態様では、タキフィラキシーは、6週間から3カ月の期間、示されない。一部の態様では、タキフィラキシーは、6週間、7週間、9週間、10週間、11週間、1カ月、2カ月、または3カ月の期間、示されない。一部の態様では、タキフィラキシーは、本開示の組成物または方法の使用中には示されない。一部の態様では、タキフィラキシーは、約1週間、約90日、約180日、または約1年の期間、示されない。一部の態様では、タキフィラキシーは、約1年、約2年、約3年、約5年、または約10年の期間、示されない。
本開示の一態様は、被験体において下垂を処置するための方法である。この方法には、そのような処置を必要とする被験体の眼の外表面に有効量のオキシメタゾリンを局所投与することが含まれる。本明細書において使用される、「処置する」とは、たとえ一時的であっても、そのような状態または疾患を有する被験体において状態または疾患の重症度を軽減することを意味する。一態様では、たとえ一時的であっても、軽減することは除去することである。例えば、被験体の下垂は、たとえ一時的であっても、下垂が減少または除去される場合に、この方法に従って処置されると言われる。
本開示の方法は、眼瞼を挙上することによって状態が処置される、その他の眼瞼疾患または非特異的な状態を処置することにも関連している。本開示の製剤によって処置され得るその他の状態には、ホルネル症候群および重症筋無力症が含まれる。本開示の方法は、眼障害または眼疾患などの眼に関連するその他の臨床状態を処置するために使用することができる。この方法は、そのような処置を必要とする被験体の少なくとも1つの眼に、治療有効量の本開示の組成物を投与することを含む。一部の態様では、眼に関連する臨床的状態には、ドライアイ症候群(例えば、乾性角結膜炎)、シェーグレン症候群、先天性無涙症、眼球乾燥症(ビタミンA欠乏によるドライアイ)、角膜軟化症、甲状腺眼疾患、眼性酒さ、眼瞼障害、マイボーム腺疾患、マイボーム腺機能不全、外反、眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩症、サルコイドーシス、麦粒腫(stye)、麦粒腫(hordeolum)、霰粒腫、下垂、翼状片、眼瞼浮腫、眼瞼皮膚炎、睫毛乱生症、睫毛脱落、涙腺炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼移植片対宿主病、涙嚢炎、結膜炎、角結膜炎、眼瞼結膜炎、眼瞼角結膜炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、結膜充血(conjunctival
suffusion)、結膜弛緩症、結膜下出血、翼状片、瞼裂斑、結膜浮腫、虹彩炎、虹彩毛様体炎、緑内障、高眼圧症、赤目(red eye)、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、末梢性潰瘍性角膜炎、神経栄養性角膜炎、神経栄養性眼疾患、角膜潰瘍、潰瘍性角膜炎、角膜擦過傷、光線角膜炎、紫外線角膜炎(ultraviolet keratitis)、兎眼性角膜炎、および角膜ジストロフィーが含まれる。
suffusion)、結膜弛緩症、結膜下出血、翼状片、瞼裂斑、結膜浮腫、虹彩炎、虹彩毛様体炎、緑内障、高眼圧症、赤目(red eye)、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、末梢性潰瘍性角膜炎、神経栄養性角膜炎、神経栄養性眼疾患、角膜潰瘍、潰瘍性角膜炎、角膜擦過傷、光線角膜炎、紫外線角膜炎(ultraviolet keratitis)、兎眼性角膜炎、および角膜ジストロフィーが含まれる。
その他の状態には、眼科手術後の術後炎症が含まれる(例えば、眼瞼手術、白内障手術、角膜手術、フォトリフラクティブケラテクトミーを含む屈折矯正手術、緑内障手術、涙腺手術、結膜手術、眼筋手術、身体的外傷、次の自己免疫または血管障害によって引き起こされる眼の状態:関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎(ankulosing spondylitis)、ライター症候群、腸炎性関節炎、乾癬性関節炎、円板状および全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、グレーブス病、抗リン脂質抗体症状群、サルコイドーシス、ウェグナー肉芽腫症、ベーチェット症候群、結節性多発動脈炎、高安動脈炎、皮膚筋炎、乾癬、再発性多発性軟骨炎、血管炎、鎌状赤血球貧血、II型糖尿病、糖尿病性網膜症、およびそれらの組み合わせ。
V.投薬頻度および用量漸増
本開示によれば、下垂を有するまたは下垂を有するリスクのある被験体(例えば、ヒト)には、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが投与される。一部の態様では、薬学的組成物は、治療の開始から、一定の治療有効量で投与される。治療有効量は、0.1重量%の塩酸オキシメタゾリンを含み、各眼に1滴であり得る。一態様では、用量は、総用量を約0.07mgとして2滴の約0.035g/滴の0.1重量%の溶液を含み、薬学的組成物は各滴に約0.035mgのオキシメタゾリン塩酸塩を含む。
本開示によれば、下垂を有するまたは下垂を有するリスクのある被験体(例えば、ヒト)には、本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかが投与される。一部の態様では、薬学的組成物は、治療の開始から、一定の治療有効量で投与される。治療有効量は、0.1重量%の塩酸オキシメタゾリンを含み、各眼に1滴であり得る。一態様では、用量は、総用量を約0.07mgとして2滴の約0.035g/滴の0.1重量%の溶液を含み、薬学的組成物は各滴に約0.035mgのオキシメタゾリン塩酸塩を含む。
薬学的組成物は、単位用量で1日3回、1日2回、または1日1回投与することができ、1日の組成物の総用量は、約0.005g、約0.01g、約0.02g、約0.03g、約0.04g、約0.05g、約0.06g、約0.07g、約0.08g、約0.09g、または約0.10gである。オキシメタゾリン塩酸塩0.1重量%を含有する薬学的組成物は、単位用量で1日3回、1日2回、または1日1回投与することができ、1日のオキシメタゾリン塩酸塩の総用量は、約0.050mg、約0.010mg、約0.020mg、約0.030mg、約0.035mg、約0.040mg、約0.050mg、約0.060mg、約0.070mg、約0.080mg、約0.090mg、約0.1mg、約0.14mgまたは約0.21mgである。一部の態様では、薬学的組成物は、各眼に単位用量で1日3回、1日2回、または1日1回投与される。一部の態様では、1日の組成物の総用量は、約0.07mg、約0.14mg、または約0.21mgである。
一部の態様では、製剤は、約0.07mgの量で投与される。一部の態様では、製剤は、総1日用量を約0.035mgとして、1日またはそれを超えて連日、単一の眼に1滴の用量で投与される。一部の態様では、製剤は、総1日用量を約0.07mgのオキシメタゾリン塩酸塩として、1日またはそれを超えて連日、各眼に1滴の用量で投与される。
一態様では、薬学的組成物は、片目または両目に1日1回投与される。一態様では、薬学的組成物は朝に投与される。一態様では、薬学的組成物は午後に投与される。一態様では、薬学的組成物は夜に投与される。一態様では、薬学的組成物は就寝の4時間前よりも前に投与される。一部の態様では、オキシメタゾリンまたはその薬学的に許容される塩を含有する薬学的組成物は、約0.015mg、約0.035mg、または約0.07mgを含む単位用量で1日2回または1日1回投与される。一部の態様では、それぞれの用量投与中に、各眼に1滴が投与される。一部の態様では、それぞれの用量投与中に、一方の眼にのみ1滴が投与される。
VI.薬学的組成物
本開示のもう一つの態様は、オキシメタゾリン塩酸塩を含む薬学的組成物に関する。眼科適用には、好ましくは、溶液は生理食塩溶液をビヒクルとして使用して調製される。そのような点眼液のpHは、適当な緩衝系によって4.5から8.0に維持されることが好ましい。理想的には、そのような溶液のpHは、6.3から6.5に維持される。製剤は、従来の薬学的に許容され得る安定剤および界面活性剤も含むことができる。張度調整剤を、必要に応じてまたは都合よく追加することができる。これには、限定されるものではないが、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または任意のその他の適した眼科的に許容され得る張度調整剤が含まれる。得られる調製物が眼科的に許容され得る限り、様々な緩衝液およびpHを調整するための手段を使用することができる。したがって、緩衝液には、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液が含まれる。一部の態様では、薬学的組成物は、眼用剤形である。本開示は特定の眼用剤形に限定されず、剤形が本開示に記載される薬物動態および治療効果を達成する限り、オキシメタゾリン塩酸塩を患者に送達することの可能なあらゆる剤形が本開示に適している。
本開示のもう一つの態様は、オキシメタゾリン塩酸塩を含む薬学的組成物に関する。眼科適用には、好ましくは、溶液は生理食塩溶液をビヒクルとして使用して調製される。そのような点眼液のpHは、適当な緩衝系によって4.5から8.0に維持されることが好ましい。理想的には、そのような溶液のpHは、6.3から6.5に維持される。製剤は、従来の薬学的に許容され得る安定剤および界面活性剤も含むことができる。張度調整剤を、必要に応じてまたは都合よく追加することができる。これには、限定されるものではないが、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または任意のその他の適した眼科的に許容され得る張度調整剤が含まれる。得られる調製物が眼科的に許容され得る限り、様々な緩衝液およびpHを調整するための手段を使用することができる。したがって、緩衝液には、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液が含まれる。一部の態様では、薬学的組成物は、眼用剤形である。本開示は特定の眼用剤形に限定されず、剤形が本開示に記載される薬物動態および治療効果を達成する限り、オキシメタゾリン塩酸塩を患者に送達することの可能なあらゆる剤形が本開示に適している。
一態様では、製剤は1または複数の防腐剤を含まない。
一部の態様では、薬学的組成物は、吸着剤、酸化防止剤、緩衝化剤、および/または希釈剤を含む。
本明細書において使用される、用語「吸着剤」は、物理的または化学的(化学吸着)手段によってその表面に他の分子を保持することができる薬剤を意味することを意図している。そのような化合物には、例として、限定するものではないが、粉末炭および活性炭、および当業者に公知のその他の材料が含まれる。
本明細書において使用される、用語「酸化防止剤」は、酸化を阻害する薬剤を意味し、従って酸化プロセスによる調製物の劣化を防ぐために使用されることを意図している。そのような化合物としては、例として、限定するものではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムおよび当業者に公知のその他の材料が挙げられる。
本明細書において使用される、用語「緩衝化剤」は、酸またはアルカリの希釈または添加によるpHの変化に抵抗するために使用される化合物を意味することを意図している。そのような化合物には、例として、限定するものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性酢酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム無水物および二水和物、ならびに当業者に公知のその他の材料が含まれる。
VII.レスター周辺視野試験(LPFT)
本開示の組成物の有効性は、患者の改善を評価するための多様な試験を使用して評価することができる。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)を使用して、患者の改善転帰を評価する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)は評価に使用され、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアおよびレスター周辺視野試験(LPFT)メジアンスコアが決定される。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約0.1〜16時間後に約5〜10ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約0.1〜16時間後に約5.2ポイントまたは約6.3ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約6時間後に約5.2ポイントまたは約6.3ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約10〜15日後に約5〜10ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約10〜15日後に約6ポイント〜約8ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約10〜15日後に約6.4ポイントまたは約7.7ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約14日後に約6.4ポイントまたは約7.7ポイント増加する。
本開示の組成物の有効性は、患者の改善を評価するための多様な試験を使用して評価することができる。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)を使用して、患者の改善転帰を評価する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)は評価に使用され、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアおよびレスター周辺視野試験(LPFT)メジアンスコアが決定される。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約0.1〜16時間後に約5〜10ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約0.1〜16時間後に約5.2ポイントまたは約6.3ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約6時間後に約5.2ポイントまたは約6.3ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約10〜15日後に約5〜10ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約10〜15日後に約6ポイント〜約8ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約10〜15日後に約6.4ポイントまたは約7.7ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約14日後に約6.4ポイントまたは約7.7ポイント増加する。
一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約0.1〜16時間後に約5〜10ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約5〜約10分後に約5〜10ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約0.1〜16時間後に約5.2ポイントまたは約6.3ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約6時間後に約5.2ポイントまたは約6.3ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約6時間後に約5.2ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約6時間後に約6.3ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約2時間後に約7.7ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約2時間後に約6.4ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約10〜15日後に約5〜10ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約10〜15日後に約6ポイント〜約8ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約10〜15日後に約6.4ポイントまたは約7.7ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約14日後に約6.4ポイントまたは約7.7ポイント増加する。
一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)メジアンスコアは、約0.1〜16時間後に約5〜10ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)メジアンスコアは、約0.1〜16時間後に約7ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)が評価のために使用され、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアおよびレスター周辺視野試験(LPFT)メジアンスコアが決定される。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約2時間後または約6時間後に約5〜10ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)メジアンスコアは、約6時間後に約7ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)メジアンスコアは、約10〜15日後に約5〜10ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)メジアンスコアは、約10〜15日後に約9ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)メジアンスコアは、約14日後に約9ポイント増加する。
一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約1〜9時間後に約5〜20ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約0.1〜16時間後に約5〜15ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約0.1〜16時間後に約10〜15ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約2〜約6時間後に約5〜15ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約1〜14日後に約5〜15ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約1日後に約5〜10ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約14日後に約5〜10ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約14日後に約5〜10ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約0.1〜16時間後に約5〜10ポイント増加する。
一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約0.1〜16時間後に約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約6時間後に約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約10〜15日後に約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)平均スコアは、約14日後に約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20、ポイント増加する。
一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)メジアンスコアは、約0.1〜16時間後に約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)メジアンスコアは、約6時間後に約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)メジアンスコアは、約10〜15日後に約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20ポイント増加する。一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)メジアンスコアは、約14日後に約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20ポイント増加する。
一部の態様では、レスター周辺視野試験(LPFT)メジアンスコアは、約10分、約20分、約1時間、約6時間、約8時間、約12時間、または約24時間の期間上昇を維持する。
VIII.瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)試験
瞼縁角膜反射間距離 1(MRD−1)試験は、写真測定を使用して実施され、中央瞳孔光反射から上眼瞼の中央縁までの距離を評価する。外部のデジタル写真を使用して、MRD−1を測定する。測定は、中央瞳孔光反射から上眼瞼の中央縁までの距離、≦2mmに基づいて行われる(目に見える中央瞳孔光反射は、デフォルトで0にならない)。MRD−1試験は、処置の有効性を評価するために有用である。
瞼縁角膜反射間距離 1(MRD−1)試験は、写真測定を使用して実施され、中央瞳孔光反射から上眼瞼の中央縁までの距離を評価する。外部のデジタル写真を使用して、MRD−1を測定する。測定は、中央瞳孔光反射から上眼瞼の中央縁までの距離、≦2mmに基づいて行われる(目に見える中央瞳孔光反射は、デフォルトで0にならない)。MRD−1試験は、処置の有効性を評価するために有用である。
一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1試験(MRD−1)を使用して、患者の改善転帰を評価する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1試験(MRD−1)は評価に使用され、瞼縁角膜反射間距離1試験(MRD−1)平均スコアおよび瞼縁角膜反射間距離1試験(MRD−1)メジアンスコアが決定される。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1試験(MRD−1)が実施され、それにより、平均スコアが約1〜10分後に約0.2〜1.0ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1試験(MRD−1)平均スコアは、約5分後に約0.2〜1.0ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1試験(MRD−1)平均スコアは、約5分後に約0.6ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1試験(MRD−1)平均スコアは、約10〜20分後に約0.5〜1.5ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1試験(MRD−1)平均スコアは、約15分後に約0.5〜1.5ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1試験(MRD−1)平均スコアは、約15分後に約0.9ポイント増加する。
一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1試験(MRD−1)平均スコアは、約5分〜約16時間後に約0.5〜1.5ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1試験(MRD−1)平均スコアは、約15分〜約16時間後に約0.5〜1.5ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1試験(MRD−1)平均スコアは、約15分後に約0.5〜1.5ポイント増加する。一部の態様では、平均スコアは、約5分〜約16時間後に約0.2〜1.0ポイント増加する。一部の態様では、平均スコアは、約5分〜約42日後に約0.5〜1.5ポイント増加する。
一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1試験(MRD−1)平均スコアは、約5分〜約16時間後に約1.5ポイント、約1.4ポイント、約1.3ポイント、約1.2ポイント、約1.1ポイント、約1.0ポイント、約0.9ポイント、約0.8ポイント、約0.7ポイント、約0.6ポイント、約0.5ポイント、約0.4ポイント、または約0.3ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1試験(MRD−1)平均スコアは、約5分後に約1.5ポイント、約1.4ポイント、約1.3ポイント、約1.2ポイント、約1.1ポイント、約1.0ポイント、約0.9ポイント、約0.8ポイント、約0.7ポイント、約0.6ポイント、約0.5ポイント、約0.4ポイント、または約0.3ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1試験(MRD−1)平均スコアは、約15分後に約1.5ポイント、約1.4ポイント、約1.3ポイント、約1.2ポイント、約1.1ポイント、約1.0ポイント、約0.9ポイント、約0.8ポイント、約0.7ポイント、約0.6ポイント、約0.5ポイント、約0.4ポイント、または約0.3ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1試験(MRD−1)平均スコアは、約16時間後に約1.5ポイント、約1.4ポイント、約1.3ポイント、約1.2ポイント、約1.1ポイント、約1.0ポイント、約0.9ポイント、約0.8ポイント、約0.7ポイント、約0.6ポイント、約0.5ポイント、約0.4ポイント、または約0.3ポイント増加する。
一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)平均スコアは、約1〜20分後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)平均スコアは、約5分後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。
一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)平均スコアは、約10〜20分後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)平均スコアは、約15分後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。
一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)平均スコアは、約2〜12時間後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)平均スコアは、約2時間後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)平均スコアは、約6時間後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。
一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)平均スコアは、約5〜20日後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)平均スコアは、約14日後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。
一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)平均スコアは、約30〜60日後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)平均スコアは、約42日後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。
一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)メジアンスコアは、約1〜20分後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)メジアンスコアは、約0.1〜16時間、例えば、8時間後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)メジアンスコアは、約5分後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。
一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)メジアンスコアは、約10〜20分後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)メジアンスコアは、約15分後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。
一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)メジアンスコアは、約2〜12時間後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)メジアンスコアは、約2時間後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)メジアンスコアは、約6時間後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。
一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)メジアンスコアは、約5〜20日後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)メジアンスコアは、約14日後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。
一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)メジアンスコアは、約30〜60日後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。一部の態様では、瞼縁角膜反射間距離1(MRD−1)メジアンスコアは、約42日後に約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または約2.0ポイント増加する。
IX.薬物動態
一態様では、用量は、総用量を約0.070mgとして2滴の約0.035g/滴の0.1重量%の組成物を含み、薬学的組成物は各滴に約0.035mgのオキシメタゾリン塩酸塩を含む。もう一つの態様では、点眼液の各滴は、0.035mg(0.1%オキシメタゾリン塩酸塩、これは0.031mg(オキシメタゾリン遊離塩基等価物の0.088%)に相当)を含む。
一態様では、用量は、総用量を約0.070mgとして2滴の約0.035g/滴の0.1重量%の組成物を含み、薬学的組成物は各滴に約0.035mgのオキシメタゾリン塩酸塩を含む。もう一つの態様では、点眼液の各滴は、0.035mg(0.1%オキシメタゾリン塩酸塩、これは0.031mg(オキシメタゾリン遊離塩基等価物の0.088%)に相当)を含む。
本開示の組成物および方法は、オキシメタゾリン塩酸塩への患者の全身曝露を最小限に抑えるのに有用である。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均AUC0−∞は、約300〜約700pg・h/mLである。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均AUC0−∞は、約468pg・h/mLである。
一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物のTmaxは、約0.5〜約6時間である。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物のTmaxは、約2〜4時間である。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物のTmaxは、約0.5〜4時間である。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物のTmaxは、約2時間である。
一部の態様では、患者への単回用量投与後の薬学的組成物の平均Tmaxは、約0.5時間〜約12時間、約0.5時間〜約10時間、約0.5時間〜約8時間、約0.5時間〜約6時間、約6時間〜約12時間、約6時間〜約10時間、約6時間〜約8時間、約7時間〜約12時間、約7時間〜約10時間、約7時間〜約8時間、約8時間〜約12時間、約8時間〜約10時間、約9時間〜約12時間、約9時間〜約10時間、または約10時間〜約12時間である。一部の態様では、薬学的組成物の平均Tmaxは、約0時間〜約6時間、約1時間〜約6時間、約1時間〜約5時間、約2時間〜約5時間、約2時間〜約4時間、または約2時間〜約3時間である。一態様では、薬学的組成物の平均Tmaxは、約2.5時間である。一部の態様では、薬学的組成物のメジアンTmaxは、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、または約10時間である。
一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均Cmaxは、約25pg/ml〜約35pg/mlである。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均Cmaxは、約28〜32pg/mlである。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均Cmaxは、約30.5pg/mlである。
一態様では、用量は、総用量を約0.070mgとして2滴の約0.035g/滴の0.1重量%の組成物を含み、薬学的組成物は、各滴に約0.035mgのオキシメタゾリン塩酸塩を含む。一部の態様では、患者への単回用量投与後の薬学的組成物の平均Cmaxは、約10pg/ml〜約40pg/ml、約12pg/ml〜約38pg/ml、約14pg/ml〜約36pg/ml、約16pg/ml〜約34pg/ml、約18pg/ml〜約32pg/ml、または約20pg/ml〜約30pg/mlである。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均Cmaxは、約20pg/ml、約21pg/ml、約22pg/ml、約22pg/ml、約23pg/ml、約24pg/ml、約25pg/ml、約26pg/ml、約27pg/ml、約28pg/ml、約29pg/ml、約30pg/ml、約31pg/ml、約32pg/ml、約33pg/ml、約34pg/ml、約35pg/ml、約36pg/ml、約37pg/ml、約38pg/ml、約39pg/ml、または約40pg/mlである。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均Cmaxは、約25pg/ml〜約35pg/mlである。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均Cmaxは、約28〜32pg/mlである。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均Cmaxは、約30.5pg/mlである。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均Cmaxは、約30.5pg/mlであり、幾何平均Cmaxは約28.3pg/mLである。
一部の態様では、平均血漿濃度−時間曲線下面積(AUC0−∞)が測定される。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均AUC0−∞は、約0pg・h/mL〜約800pg・h/mL、約50pg・h/mL〜約800pg・h/mL、約50pg・h/mL〜約750pg・h/mL、約100pg・h/mL〜約750pg・h/mL、約100pg・h/mL〜約700pg・h/mL、約150pg・h/mL〜約700pg・h/mL、約150pg・h/mL〜約650pg・h/mL、約200pg・h/mL〜約650pg・h/mL、約200pg・h/mL〜約600pg・h/mL、約250pg・h/mL〜約600pg・h/mL、約250pg・h/mL〜約550pg・h/mL、約300pg・h/mL〜約550pg・h/mL、約300pg・h/mL〜約500pg・h/mL、約350pg・h/mL〜約500pg・h/mL、約400pg・h/mL〜約500pg・h/mL、または約420pg・h/mL〜約480pg・h/mLである。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の平均AUC0−∞は、約468pg・h/mLである。
一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の幾何平均AUC0−∞は、約0pg・h/mL〜約800pg・h/mL、約50pg・h/mL〜約800pg・h/mL、約50pg・h/mL〜約750pg・h/mL、約100pg・h/mL〜約750pg・h/mL、約100pg・h/mL〜約700pg・h/mL、約150pg・h/mL〜約700pg・h/mL、約150pg・h/mL〜約650pg・h/mL、約200pg・h/mL〜約650pg・h/mL、約200pg・h/mL〜約600pg・h/mL、約250pg・h/mL〜約600pg・h/mL、約250pg・h/mL〜約550pg・h/mL、約300pg・h/mL〜約550pg・h/mL、約300pg・h/mL〜約500pg・h/mL、約350pg・h/mL〜約500pg・h/mL、約400pg・h/mL〜約500pg・h/mL、または約420pg・h/mL〜約480pg・h/mLである。一部の態様では、単回用量投与後の薬学的組成物の幾何平均AUC0−∞は、約439pg・h/mLである。
X.包装
製剤の保存型式および包装も、一貫した製品を維持および送達するために重要である。本開示の包装方法は、透明な低密度ポリエチレン(LDPE)樹脂から形成された単一の単位用量容器の使用を伴い得る。一部の態様では、使い捨て容器は、ブロー/フィル/シール(「B/F/S」または「BFS」)プロセスによって形成される。一部の態様では、BFSプロセスは、無菌環境で実行される。BFSプロセスは、1つの連続する自動システムで容器を形成、充填、密封するプロセスであり、その際、内容物は無菌状態に保たれる。BFSバイアルは、プラスチック樹脂を高温で押出する機械で連続的に製造され、樹脂を無菌状態にする。ペレットは、重力を介してBFSマシンの上部のホッパーから押出機に供給される。押出機は、樹脂ペレットを約170℃〜約230℃に加熱し、プラスチック顆粒を溶融して、無菌の押出プラスチックチューブ(パリソン)を生成する。このプロセスは、低密度ポリエチレン(LDPE)樹脂を溶融および押出して、パリソン(中空の管状形態の熱い樹脂)を形成することによって始まる。次に、シール型が閉じてバイアルを密閉し、充填および密閉されたバイアルを型が解放する。プロセス全体が人間の介入なしに実行されるため、汚染のリスクが軽減される。BFSバイアルは、一貫した充填を確保するために上下を逆にして充填し、密封して複数のバイアルを含む「カード」を形成することができる。内容物に保存料または抗菌剤が含まれていない場合には、滅菌包装技術が重要である。一部の態様では、BFSバイアルの容積は約0.1mL、約0.2mL、約0.3mL、約0.4mL、約0.5mL、約0.6mL、約0.7mL、約0.8mL、約0.9mL、または約1.0mLである。一部の態様では、BFSバイアルの容積は約1mL、約2mL、約3mL、約4mL、約5mL、約6mL、約7mL、約8mL、約9mL、または約10mLである。一部の態様では、BFSバイアルの容積は約0.5mLである。一部の態様では、BFSバイアルの容積は0.34mLである。
製剤の保存型式および包装も、一貫した製品を維持および送達するために重要である。本開示の包装方法は、透明な低密度ポリエチレン(LDPE)樹脂から形成された単一の単位用量容器の使用を伴い得る。一部の態様では、使い捨て容器は、ブロー/フィル/シール(「B/F/S」または「BFS」)プロセスによって形成される。一部の態様では、BFSプロセスは、無菌環境で実行される。BFSプロセスは、1つの連続する自動システムで容器を形成、充填、密封するプロセスであり、その際、内容物は無菌状態に保たれる。BFSバイアルは、プラスチック樹脂を高温で押出する機械で連続的に製造され、樹脂を無菌状態にする。ペレットは、重力を介してBFSマシンの上部のホッパーから押出機に供給される。押出機は、樹脂ペレットを約170℃〜約230℃に加熱し、プラスチック顆粒を溶融して、無菌の押出プラスチックチューブ(パリソン)を生成する。このプロセスは、低密度ポリエチレン(LDPE)樹脂を溶融および押出して、パリソン(中空の管状形態の熱い樹脂)を形成することによって始まる。次に、シール型が閉じてバイアルを密閉し、充填および密閉されたバイアルを型が解放する。プロセス全体が人間の介入なしに実行されるため、汚染のリスクが軽減される。BFSバイアルは、一貫した充填を確保するために上下を逆にして充填し、密封して複数のバイアルを含む「カード」を形成することができる。内容物に保存料または抗菌剤が含まれていない場合には、滅菌包装技術が重要である。一部の態様では、BFSバイアルの容積は約0.1mL、約0.2mL、約0.3mL、約0.4mL、約0.5mL、約0.6mL、約0.7mL、約0.8mL、約0.9mL、または約1.0mLである。一部の態様では、BFSバイアルの容積は約1mL、約2mL、約3mL、約4mL、約5mL、約6mL、約7mL、約8mL、約9mL、または約10mLである。一部の態様では、BFSバイアルの容積は約0.5mLである。一部の態様では、BFSバイアルの容積は0.34mLである。
BFS包装の後、個別包装用の箔ラミネートパウチ、および/または、望ましくないアクセスを防ぐための子供が開けられないジッパーバッグに容器を封入することができる。医薬品は、通常、政府の規制に準拠した製品包装が、例えば5歳以下の幼児が重篤な病気や怪我を引き起こし得る製品にアクセスすることを防ぐために、子供に安全な特徴を含めることを必要とする。あるいは、容器は、子供が開けられない箔ラミネートパウチに封入することができる。子供が開けられないパウチ材料は、耐破壊性、機械加工性、完全性、およびチャイルドレジスタンス(child resistance)を提供することのできるPET、
アルミホイル、および/またはシーラントを含み得る。
アルミホイル、および/またはシーラントを含み得る。
本開示は、さらなる限定と解釈されるべきではない以下の実施例によってさらに説明される。本出願を通して引用されるすべての参考文献の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
眼内のオキシメタゾリンの全体的な吸収を、保存料を使用せずに改善するために、製剤の強化が追求された。ビヒクル製剤は、生理的pHおよび等張性塩濃度になるように作られた、眼洗浄を目的とした平衡塩類溶液である。粘度調整剤である賦形剤ヒプロメロースの添加は、眼内での滞留時間を追加し、眼の快適さを向上させるのに役立つ。ヒプロメロース(HPMC)かまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム(NA CMC)のいずれかを使用して、8つの開発バッチを試験した。この変化のpHへの影響も測定された。安定性試験は、25℃±2℃/40%RH、40℃±2℃/NMT25%RH、および55℃/周囲RHで実施した。3か月の安定性試験データを含むこれらの試験の組成および結果は、下の表2および表3に見ることができる。
実施例2
PK分析
以下の薬物動態データは、各眼において1滴の用量に基づいて生成されたものであり、各滴はおよそ0.035mgの塩酸オキシメタゾリン、合計0.07mgの塩酸オキシメタゾリンを含んでいた。
PK分析
以下の薬物動態データは、各眼において1滴の用量に基づいて生成されたものであり、各滴はおよそ0.035mgの塩酸オキシメタゾリン、合計0.07mgの塩酸オキシメタゾリンを含んでいた。
パラメータCmax、AUC0−∞、およびTmaxを、24名の患者の試験集団に基づいて評価した。
実施例3
第3相データ、研究1
研究1:この研究は、後天性下垂をもつ被験体のビヒクルと比較した、オキシメタゾリン塩酸塩点眼液、0.1%による1日1回投与(QD)処置(各眼1滴)の安全性および有効性の多施設無作為化二重盲検プラセボ対照、第3相試験であった。合計140名の被験体を約2:1の比で無作為化した、すなわち、16の場所でオキシメタゾリン塩酸塩0.1重量%のQD(N=94);ビヒクル(N=46)とした。オキシメタゾリン塩酸塩は、42日間(6週間)局所投与された。この研究は2つの期間で実施された、すなわち、期間1(安全性および有効性)の持続期間は2週間であり、期間2(長期安全性および快適性)の持続期間は4週間であった。被験体の平均年齢は64.2歳であった。
第3相データ、研究1
研究1:この研究は、後天性下垂をもつ被験体のビヒクルと比較した、オキシメタゾリン塩酸塩点眼液、0.1%による1日1回投与(QD)処置(各眼1滴)の安全性および有効性の多施設無作為化二重盲検プラセボ対照、第3相試験であった。合計140名の被験体を約2:1の比で無作為化した、すなわち、16の場所でオキシメタゾリン塩酸塩0.1重量%のQD(N=94);ビヒクル(N=46)とした。オキシメタゾリン塩酸塩は、42日間(6週間)局所投与された。この研究は2つの期間で実施された、すなわち、期間1(安全性および有効性)の持続期間は2週間であり、期間2(長期安全性および快適性)の持続期間は4週間であった。被験体の平均年齢は64.2歳であった。
3.2 有効性
有効性は、LPFT(主要)およびMRD−1の写真測定によって評価した。主要な有効性の評価項目は、以下の被験眼のLPFTの上位4行に見られるポイント数のベースライン(1日目、時間0)からの平均増加に関して、オキシメタゾリン塩酸塩とビヒクルを比較するために階層に並べられた:
1.1日目の時間6
2.14日目の時間2
この研究は完了しており、結果が以下に示される。両方の時点での、ビヒクル群と比較したオキシメタゾリン塩酸塩群の上方視野(LPFTの変化)に見られるポイント数の増加は、統計的に有意であった。これは、表6の1日目の用量後6時間および14日目の用量後2時間で、上方視野の改善が明白であることを示す。14日目、時間6、14日目、時間8、および42日目の時点での視野データのベースラインからの平均変化は、表7に見ることができる。
有効性は、LPFT(主要)およびMRD−1の写真測定によって評価した。主要な有効性の評価項目は、以下の被験眼のLPFTの上位4行に見られるポイント数のベースライン(1日目、時間0)からの平均増加に関して、オキシメタゾリン塩酸塩とビヒクルを比較するために階層に並べられた:
1.1日目の時間6
2.14日目の時間2
この研究は完了しており、結果が以下に示される。両方の時点での、ビヒクル群と比較したオキシメタゾリン塩酸塩群の上方視野(LPFTの変化)に見られるポイント数の増加は、統計的に有意であった。これは、表6の1日目の用量後6時間および14日目の用量後2時間で、上方視野の改善が明白であることを示す。14日目、時間6、14日目、時間8、および42日目の時点での視野データのベースラインからの平均変化は、表7に見ることができる。
実施例4
第3相データ、研究2
研究2:この研究は、後天性下垂をもつ被験体のビヒクルと比較した、オキシメタゾリン塩酸塩による1日1回投与(QD)処置(各眼1滴)の安全性および有効性の多施設無作為化二重盲検プラセボ対照、第3相試験であった。合計164名の被験体を約2:1の比で無作為化した、すなわち、27の場所でオキシメタゾリン塩酸塩0.1重量%のQD(N=109);ビヒクル(N=55)とした。オキシメタゾリン塩酸塩0.1重量%は、42日間(6週間)局所投与された。この研究は2つの期間で実施された、すなわち、期間1(安全性および有効性)の持続期間は2週間であり、期間2(長期安全性および快適性)の持続期間は4週間であった。被験体の平均年齢は63.5歳であった。1名の被験体は18歳未満であった。
第3相データ、研究2
研究2:この研究は、後天性下垂をもつ被験体のビヒクルと比較した、オキシメタゾリン塩酸塩による1日1回投与(QD)処置(各眼1滴)の安全性および有効性の多施設無作為化二重盲検プラセボ対照、第3相試験であった。合計164名の被験体を約2:1の比で無作為化した、すなわち、27の場所でオキシメタゾリン塩酸塩0.1重量%のQD(N=109);ビヒクル(N=55)とした。オキシメタゾリン塩酸塩0.1重量%は、42日間(6週間)局所投与された。この研究は2つの期間で実施された、すなわち、期間1(安全性および有効性)の持続期間は2週間であり、期間2(長期安全性および快適性)の持続期間は4週間であった。被験体の平均年齢は63.5歳であった。1名の被験体は18歳未満であった。
4.1 有効性
有効性は、LPFT(主要)およびMRD−1の写真測定によって評価した。主要な有効性の評価項目は、以下の被験眼のLPFTの上位4行に見られるポイント数のベースライン(1日目、時間0)からの平均増加に関して、オキシメタゾリン塩酸塩とビヒクルを比較するために階層に並べられた:
1.1日目の時間6
2.14日目の時間2
結果を下に示す。両方の時点での、ビヒクル群と比較したオキシメタゾリン塩酸塩群の上方視野(LPFTの変化)に見られるポイント数の増加は、統計的に有意であった。これは、表8の1日目の用量後6時間および14日目の用量後2時間で、上方視野の改善が明白であることを示す。
有効性は、LPFT(主要)およびMRD−1の写真測定によって評価した。主要な有効性の評価項目は、以下の被験眼のLPFTの上位4行に見られるポイント数のベースライン(1日目、時間0)からの平均増加に関して、オキシメタゾリン塩酸塩とビヒクルを比較するために階層に並べられた:
1.1日目の時間6
2.14日目の時間2
結果を下に示す。両方の時点での、ビヒクル群と比較したオキシメタゾリン塩酸塩群の上方視野(LPFTの変化)に見られるポイント数の増加は、統計的に有意であった。これは、表8の1日目の用量後6時間および14日目の用量後2時間で、上方視野の改善が明白であることを示す。
MRD−1の写真測定でも、オキシメタゾリン塩酸塩処置によるプラスの効果が示された。LPFTの増加は、投与後のすべての時点で、オキシメタゾリン塩酸塩群がビヒクル群よりも数値的に大きかった。より大きいMRD−1の増加は、6週間の投与後のすべての時点で、ビヒクル群よりもオキシメタゾリン塩酸塩群に関して観察された、表9。用量後5分で観察されたMRD−1値の増加は、5分までに作用が開始したことを示した。
4.2 安全性
オキシメタゾリン塩酸塩は忍容性が高く、観察されたAEの強度は主に軽度であった。
オキシメタゾリン塩酸塩は忍容性が高く、観察されたAEの強度は主に軽度であった。
4.3 結果
LPFTは、ハンフリー視野アナライザーを使用して実行された。これは、3ゾーン戦略を用いる年齢補正スクリーニング試験である。35ポイントが上方視野で試験され、14ポイントが下方視野で試験される。最大48°が上方視野で試験される。固視の中心は、最大上方視野試験を可能にするために15°下方にシフトされる(Hoら、2011)。下方視野試験は基準として役立つが、分析には使用されない。代表的なレスター周辺視野試験のグリッドは、図2に見ることができる。被験体は、頤および頤に対して前頭部を保持し、前頭部を静止させ、額を弛緩させる。被験体は、試験を通して固視標的を視る。被験体が矯正レンズなしで目標を見るのが難しい(例えば、強度近視者、強度遠視者、または強度乱視者)ということがない限り、LPFTで矯正レンズは必要ではない。
LPFTは、ハンフリー視野アナライザーを使用して実行された。これは、3ゾーン戦略を用いる年齢補正スクリーニング試験である。35ポイントが上方視野で試験され、14ポイントが下方視野で試験される。最大48°が上方視野で試験される。固視の中心は、最大上方視野試験を可能にするために15°下方にシフトされる(Hoら、2011)。下方視野試験は基準として役立つが、分析には使用されない。代表的なレスター周辺視野試験のグリッドは、図2に見ることができる。被験体は、頤および頤に対して前頭部を保持し、前頭部を静止させ、額を弛緩させる。被験体は、試験を通して固視標的を視る。被験体が矯正レンズなしで目標を見るのが難しい(例えば、強度近視者、強度遠視者、または強度乱視者)ということがない限り、LPFTで矯正レンズは必要ではない。
実施例5
塩酸オキシメタゾリン製剤の安定性
安定性試験を、オキシメタゾリン塩酸塩調製物に関して相対湿度40%で24カ月にわたって実施した。安定性試験の結果は下の表10に示され、ビヒクル安定性データは表11に見ることができる。
塩酸オキシメタゾリン製剤の安定性
安定性試験を、オキシメタゾリン塩酸塩調製物に関して相対湿度40%で24カ月にわたって実施した。安定性試験の結果は下の表10に示され、ビヒクル安定性データは表11に見ることができる。
オキシメタゾリン塩酸塩溶液は、0ヵ月、6ヵ月、12ヵ月、18ヵ月、および24ヵ月の5つの測定時点にわたり安定しており、処方された調製物の良好な安定性および有効期間を示した。
3つの商業規模の1段階プロセスバッチ(R60681、R60701、およびR60711)を有効期間の終了時に試験した。結果は提案された24か月の有効期間を裏付ける。24か月および30か月の安定性データは、各バッチについて図3A〜図3B、図4A〜図4B、および図5A〜図5B(それぞれR60681、R60701、およびR60711)に示されている。
本出願を通して、様々な刊行物が括弧内に示されて著者名および日付、または特許番号または特許公開番号で参照されている。これらの刊行物の開示は、本明細書に記載され、特許請求される本開示の日付現在の当業者に公知の最新技術をより完全に説明するために、本明細書によって参照によりその全文が本出願に組み込まれる。しかし、本明細書中の参考文献の引用が、そのような参考文献が本開示の先行技術であることの承認として解釈されるべきではない。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
a)約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;
b)約0.2重量%〜約1.0重量%の塩化ナトリウムと;
c)約0.05重量%〜約0.10重量%の塩化カリウムと;
d)約0.02重量%〜約0.06重量%の塩化カルシウムと;
e)約0.01重量%〜約0.05重量%の塩化マグネシウムと;
f)1またはそれを超える、適した緩衝液と;
g)約0.1重量%〜約0.90重量%のヒプロメロースと;
h)必要に応じて、pH調整剤と;
を含む、薬学的に安定した水性の眼科用製剤であって、
前記製剤のpHが約6.3〜約6.5の範囲である、製剤。
(項目2)
前記1またはそれを超える、適した緩衝液が、約0.05重量%〜約1.0重量%を構成する、項目1に記載の製剤。
(項目3)
前記1またはそれを超える、適した緩衝液が、酢酸ナトリウム三水和物およびクエン酸ナトリウムを含む、項目2に記載の製剤。
(項目4)
前記1またはそれを超える、適した緩衝液が、約0.39重量%の酢酸ナトリウム三水和物および約0.17重量%のクエン酸ナトリウムを含む、項目3に記載の製剤。
(項目5)
前記製剤が、約0.64重量%の塩化ナトリウム、約0.075重量%の塩化カリウム、約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物、および約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物を含む、項目1に記載の製剤。
(項目6)
前記pH調整剤が、酢酸、塩酸、硫酸、フマル酸、リン酸、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目1に記載の製剤。
(項目7)
前記pH調整剤が塩酸を含む、項目6に記載の製剤。
(項目8)
前記製剤が防腐剤を含まない項目1に記載の製剤。
(項目9)
前記製剤が0〜24カ月間安定している、項目8に記載の製剤。
(項目10)
前記製剤が少なくとも24カ月間安定している、項目8に記載の製剤。
(項目11)
前記製剤が25℃および相対湿度40%で少なくとも24カ月間安定している、項目10に記載の製剤。
(項目12)
項目8に記載の製剤を含む使い捨て容器。
(項目13)
前記使い捨て容器の容積が約0.5mLである、項目12に記載の使い捨て容器。
(項目14)
前記使い捨て容器が、子供が開けられないパウチに入っている、項目13に記載の使い捨て容器。
(項目15)
前記使い捨て容器が、1滴あたり約0.035mgのオキシメタゾリン塩酸塩を送達する、項目12に記載の使い捨て容器。
(項目16)
a)約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;
b)約0.2重量%〜約1.0重量%の塩化ナトリウムと;
c)約0.05重量%〜約0.10重量%の塩化カリウムと;
d)約0.02重量%〜約0.06重量%の塩化カルシウムと;
e)約0.01重量%〜約0.05重量%の塩化マグネシウムと;
f)1またはそれを超える、適した緩衝液と;
g)約0.1重量%〜約0.90重量%のヒプロメロースと;
h)必要に応じて、pH調整剤と;
からなる、薬学的に安定した水性の眼科用製剤であって、
前記製剤のpHが約6.3〜約6.5の範囲である、製剤。
(項目17)
前記1またはそれを超える、適した緩衝液が、約0.05重量%〜約1.0重量%を構成する、項目16に記載の製剤。
(項目18)
前記1またはそれを超える、適した緩衝液が、酢酸ナトリウム三水和物およびクエン酸ナトリウムを含む、項目17に記載の製剤。
(項目19)
前記1またはそれを超える、適した緩衝液が、約0.39重量%の酢酸ナトリウム三水和物および約0.17重量%のクエン酸ナトリウムを含む、項目18に記載の製剤。
(項目20)
前記製剤が、約0.64重量%の塩化ナトリウム、約0.075重量%の塩化カリウム、約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物、および約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物を含む、項目16に記載の製剤。
(項目21)
前記pH調整剤が、酢酸、塩酸、硫酸、フマル酸、リン酸、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目16に記載の製剤。
(項目22)
前記pH調整剤が塩酸を含む、項目21に記載の製剤。
(項目23)
前記製剤が0〜24カ月間安定している、項目16に記載の製剤。
(項目24)
前記製剤が少なくとも24カ月間安定している、項目16に記載の製剤。
(項目25)
前記製剤が25℃および相対湿度40%で少なくとも24カ月間安定している、項目24に記載の製剤。
(項目26)
項目16に記載の製剤を含む使い捨て容器。
(項目27)
前記使い捨て容器の容積が約0.5mLである、項目26に記載の使い捨て容器。
(項目28)
前記使い捨て容器が、子供が開けられない包装に入っている、項目26に記載の使い捨て容器。
(項目29)
前記使い捨て容器が、1滴あたり約0.035mgのオキシメタゾリン塩酸塩を送達する、項目26に記載の使い捨て容器。
(項目30)
薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤であって:
a)約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;
b)約0.64重量%の塩化ナトリウムと;
c)約0.075重量%の塩化カリウムと;
d)約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物と;
e)約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物と;
f)1またはそれを超える、適した緩衝液と;
g)約0.5重量%のヒプロメロースと;
h)必要に応じて塩酸と;を含み、
i)前記製剤のpHが約6.3〜約6.5の範囲である、製剤。
(項目31)
被験体の下垂を処置する方法であって、前記方法は、前記被験体の少なくとも一方の眼に、以下:
a)約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;
b)約0.2重量%〜約1.0重量%の塩化ナトリウムと;
c)約0.05重量%〜約0.10重量%の塩化カリウムと;
d)約0.02重量%〜約0.06重量%の塩化カルシウムと;
e)約0.01重量%〜約0.05重量%の塩化マグネシウムと;
f)1またはそれを超える、適した緩衝液と;
g)約0.1重量%〜約0.90重量%のヒプロメロースと;
h)必要に応じて塩酸と;
を含む、治療有効量の薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を投与することを含み、ここで
前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤のpH範囲が約6.3〜約6.5である、方法。
(項目32)
前記下垂が、後天性腱膜下垂である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤が、総1日用量を約0.07mgのオキシメタゾリン塩酸塩として、各眼に1滴の用量で、1日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記製剤の単回用量投与後の平均Cmaxが約25〜約35pg/mlである、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記製剤の単回用量投与後の平均AUC0−∞が約300〜約700pg・h/mLである、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記製剤の単回用量投与後の後のTmaxが約0.5〜約6時間である、項目33に記載の方法。
(項目37)
前記薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤が、
a)約0.64重量%の塩化ナトリウムと;
b)約0.075重量%の塩化カリウムと;
c)約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物と;
d)約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物と;
e)約0.5重量%のヒプロメロースと
を含む、項目31に記載の方法。
(項目38)
被験体の少なくとも一方の眼の上瞼と下瞼との垂直分離を増大させる方法であって、前記方法は、前記被験体の少なくとも一方の眼に、以下:
f)約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;
g)約0.2重量%〜約1.0重量%の塩化ナトリウムと;
h)約0.05重量%〜約0.10重量%の塩化カリウムと;
i)約0.02重量%〜約0.06重量%の塩化カルシウムと;
j)約0.01重量%〜約0.05重量%の塩化マグネシウムと;
k)1またはそれを超える、適した緩衝液と;
l)約0.1重量%〜約0.90重量%のヒプロメロースと;
m)必要に応じて塩酸と;
を含む、薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を投与することを含み、ここで
前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤のpH範囲が約6.3〜約6.5である、方法。
(項目39)
前記製剤が、総1日用量を約0.035mgのオキシメタゾリン塩酸塩として、単一の眼に1滴の用量で、1日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記製剤が、総1日用量を約0.07mgのオキシメタゾリン塩酸塩として、各眼に1滴の用量で、1日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される、項目38に記載の方法。
(項目41)
前記製剤の単回用量投与後の平均Cmaxが約25〜約35pg/mlである、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記製剤の単回用量投与後の平均AUC0−∞が約300〜約700pg・h/mLである、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記製剤の単回用量投与後の後のTmaxが約0.5〜約6時間である、項目40に記載の方法。
(項目44)
前記薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤が、
a)約0.64重量%の塩化ナトリウムと;
b)約0.075重量%の塩化カリウムと;
c)約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物と;
d)約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物と;
e)約0.5重量%のヒプロメロースと
を含む、項目38に記載の方法。
(項目45)
被験体のレスター周辺視野試験(LPFT)スコアを改善する方法であって、前記方法は、前記被験体の少なくとも一方の眼に、以下:
a)約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;
b)約0.2重量%〜約1.0重量%の塩化ナトリウムと;
c)約0.05重量%〜約0.10重量%の塩化カリウムと;
d)約0.02重量%〜約0.06重量%の塩化カルシウムと;
e)約0.01重量%〜約0.05重量%の塩化マグネシウムと;
f)1またはそれを超える、適した緩衝液と;
g)約0.1重量%〜約0.90重量%のヒプロメロースと;
h)必要に応じて塩酸と;
を含む、薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を投与することを含み、ここで
前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤のpH範囲が約6.3〜約6.5であり、そして投与の約0.1〜16時間後に平均LPFTスコアが、約5〜10ポイント増加する、方法。
(項目46)
前記製剤が、総1日用量を約0.07mgのオキシメタゾリン塩酸塩として、各眼に1滴の用量で、1日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記製剤の単回用量投与後の平均Cmaxが約25〜約35pg/mlである、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記製剤の単回用量投与後の平均AUC0−∞が約300〜約700pg・h/mLである、項目46に記載の方法。
(項目49)
前記製剤の単回用量投与後の後のTmaxが約0.5〜約6時間である、項目46に記載の方法。
(項目50)
前記レスター周辺視野試験(LPFT)のメジアンスコアが、投与の約6時間後に約5〜10ポイント増加する、項目45に記載の方法。
(項目51)
タキフィラキシーが少なくとも6週間示されない、項目45に記載の方法。
(項目52)
前記薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤が、
a)約0.64重量%の塩化ナトリウムと;
b)約0.075重量%の塩化カリウムと;
c)約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物と;
d)約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物と;
e)約0.5重量%のヒプロメロースと
を含む、項目45に記載の方法。
(項目53)
被験体の瞼縁角膜反射間距離試験1(MRD−1)スコアを改善する方法であって、前記方法は、前記被験体の少なくとも一方の眼に、以下:
a)約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;
b)約0.2重量%〜約1.0重量%の塩化ナトリウムと;
c)約0.05重量%〜約0.10重量%の塩化カリウムと;
d)約0.02重量%〜約0.06重量%の塩化カルシウムと;
e)約0.01重量%〜約0.05重量%の塩化マグネシウムと;
f)1またはそれを超える、適した緩衝液と;
g)約0.1重量%〜約0.90重量%のヒプロメロースと;
h)必要に応じて塩酸と;
を含む、薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を投与することを含み、ここで
前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤のpH範囲が約6.3〜約6.5であり、そして投与の約1〜20分後または投与の約0.1〜16時間後に平均スコアが、約0.2〜1.5ポイント増加する、方法。
(項目54)
前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤が、総1日用量を約0.07mgのオキシメタゾリン塩酸塩として、各眼に1滴の用量で、1日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記製剤の単回用量投与後の平均Cmaxが約25〜約35pg/mlである、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記製剤の単回用量投与後の平均AUC0−∞が約300〜約700pg・h/mLである、項目54に記載の方法。
(項目57)
前記製剤の単回用量投与後の後のTmaxが約0.5〜約6時間である、項目54に記載の方法。
(項目58)
前記瞼縁角膜反射間距離試験1(MRD−1)の平均スコアが、投与の約5分後に約0.2〜1.0ポイント増加する、項目53に記載の方法。
(項目59)
タキフィラキシーが少なくとも6週間示されない、項目53に記載の方法。
(項目60)
前記薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤が、
a)約0.64重量%の塩化ナトリウムと;
b)約0.075重量%の塩化カリウムと;
c)約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物と;
d)約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物と;
e)約0.5重量%のヒプロメロースと
を含む、項目53に記載の方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
a)約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;
b)約0.2重量%〜約1.0重量%の塩化ナトリウムと;
c)約0.05重量%〜約0.10重量%の塩化カリウムと;
d)約0.02重量%〜約0.06重量%の塩化カルシウムと;
e)約0.01重量%〜約0.05重量%の塩化マグネシウムと;
f)1またはそれを超える、適した緩衝液と;
g)約0.1重量%〜約0.90重量%のヒプロメロースと;
h)必要に応じて、pH調整剤と;
を含む、薬学的に安定した水性の眼科用製剤であって、
前記製剤のpHが約6.3〜約6.5の範囲である、製剤。
(項目2)
前記1またはそれを超える、適した緩衝液が、約0.05重量%〜約1.0重量%を構成する、項目1に記載の製剤。
(項目3)
前記1またはそれを超える、適した緩衝液が、酢酸ナトリウム三水和物およびクエン酸ナトリウムを含む、項目2に記載の製剤。
(項目4)
前記1またはそれを超える、適した緩衝液が、約0.39重量%の酢酸ナトリウム三水和物および約0.17重量%のクエン酸ナトリウムを含む、項目3に記載の製剤。
(項目5)
前記製剤が、約0.64重量%の塩化ナトリウム、約0.075重量%の塩化カリウム、約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物、および約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物を含む、項目1に記載の製剤。
(項目6)
前記pH調整剤が、酢酸、塩酸、硫酸、フマル酸、リン酸、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目1に記載の製剤。
(項目7)
前記pH調整剤が塩酸を含む、項目6に記載の製剤。
(項目8)
前記製剤が防腐剤を含まない項目1に記載の製剤。
(項目9)
前記製剤が0〜24カ月間安定している、項目8に記載の製剤。
(項目10)
前記製剤が少なくとも24カ月間安定している、項目8に記載の製剤。
(項目11)
前記製剤が25℃および相対湿度40%で少なくとも24カ月間安定している、項目10に記載の製剤。
(項目12)
項目8に記載の製剤を含む使い捨て容器。
(項目13)
前記使い捨て容器の容積が約0.5mLである、項目12に記載の使い捨て容器。
(項目14)
前記使い捨て容器が、子供が開けられないパウチに入っている、項目13に記載の使い捨て容器。
(項目15)
前記使い捨て容器が、1滴あたり約0.035mgのオキシメタゾリン塩酸塩を送達する、項目12に記載の使い捨て容器。
(項目16)
a)約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;
b)約0.2重量%〜約1.0重量%の塩化ナトリウムと;
c)約0.05重量%〜約0.10重量%の塩化カリウムと;
d)約0.02重量%〜約0.06重量%の塩化カルシウムと;
e)約0.01重量%〜約0.05重量%の塩化マグネシウムと;
f)1またはそれを超える、適した緩衝液と;
g)約0.1重量%〜約0.90重量%のヒプロメロースと;
h)必要に応じて、pH調整剤と;
からなる、薬学的に安定した水性の眼科用製剤であって、
前記製剤のpHが約6.3〜約6.5の範囲である、製剤。
(項目17)
前記1またはそれを超える、適した緩衝液が、約0.05重量%〜約1.0重量%を構成する、項目16に記載の製剤。
(項目18)
前記1またはそれを超える、適した緩衝液が、酢酸ナトリウム三水和物およびクエン酸ナトリウムを含む、項目17に記載の製剤。
(項目19)
前記1またはそれを超える、適した緩衝液が、約0.39重量%の酢酸ナトリウム三水和物および約0.17重量%のクエン酸ナトリウムを含む、項目18に記載の製剤。
(項目20)
前記製剤が、約0.64重量%の塩化ナトリウム、約0.075重量%の塩化カリウム、約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物、および約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物を含む、項目16に記載の製剤。
(項目21)
前記pH調整剤が、酢酸、塩酸、硫酸、フマル酸、リン酸、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目16に記載の製剤。
(項目22)
前記pH調整剤が塩酸を含む、項目21に記載の製剤。
(項目23)
前記製剤が0〜24カ月間安定している、項目16に記載の製剤。
(項目24)
前記製剤が少なくとも24カ月間安定している、項目16に記載の製剤。
(項目25)
前記製剤が25℃および相対湿度40%で少なくとも24カ月間安定している、項目24に記載の製剤。
(項目26)
項目16に記載の製剤を含む使い捨て容器。
(項目27)
前記使い捨て容器の容積が約0.5mLである、項目26に記載の使い捨て容器。
(項目28)
前記使い捨て容器が、子供が開けられない包装に入っている、項目26に記載の使い捨て容器。
(項目29)
前記使い捨て容器が、1滴あたり約0.035mgのオキシメタゾリン塩酸塩を送達する、項目26に記載の使い捨て容器。
(項目30)
薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤であって:
a)約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;
b)約0.64重量%の塩化ナトリウムと;
c)約0.075重量%の塩化カリウムと;
d)約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物と;
e)約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物と;
f)1またはそれを超える、適した緩衝液と;
g)約0.5重量%のヒプロメロースと;
h)必要に応じて塩酸と;を含み、
i)前記製剤のpHが約6.3〜約6.5の範囲である、製剤。
(項目31)
被験体の下垂を処置する方法であって、前記方法は、前記被験体の少なくとも一方の眼に、以下:
a)約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;
b)約0.2重量%〜約1.0重量%の塩化ナトリウムと;
c)約0.05重量%〜約0.10重量%の塩化カリウムと;
d)約0.02重量%〜約0.06重量%の塩化カルシウムと;
e)約0.01重量%〜約0.05重量%の塩化マグネシウムと;
f)1またはそれを超える、適した緩衝液と;
g)約0.1重量%〜約0.90重量%のヒプロメロースと;
h)必要に応じて塩酸と;
を含む、治療有効量の薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を投与することを含み、ここで
前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤のpH範囲が約6.3〜約6.5である、方法。
(項目32)
前記下垂が、後天性腱膜下垂である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤が、総1日用量を約0.07mgのオキシメタゾリン塩酸塩として、各眼に1滴の用量で、1日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記製剤の単回用量投与後の平均Cmaxが約25〜約35pg/mlである、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記製剤の単回用量投与後の平均AUC0−∞が約300〜約700pg・h/mLである、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記製剤の単回用量投与後の後のTmaxが約0.5〜約6時間である、項目33に記載の方法。
(項目37)
前記薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤が、
a)約0.64重量%の塩化ナトリウムと;
b)約0.075重量%の塩化カリウムと;
c)約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物と;
d)約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物と;
e)約0.5重量%のヒプロメロースと
を含む、項目31に記載の方法。
(項目38)
被験体の少なくとも一方の眼の上瞼と下瞼との垂直分離を増大させる方法であって、前記方法は、前記被験体の少なくとも一方の眼に、以下:
f)約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;
g)約0.2重量%〜約1.0重量%の塩化ナトリウムと;
h)約0.05重量%〜約0.10重量%の塩化カリウムと;
i)約0.02重量%〜約0.06重量%の塩化カルシウムと;
j)約0.01重量%〜約0.05重量%の塩化マグネシウムと;
k)1またはそれを超える、適した緩衝液と;
l)約0.1重量%〜約0.90重量%のヒプロメロースと;
m)必要に応じて塩酸と;
を含む、薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を投与することを含み、ここで
前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤のpH範囲が約6.3〜約6.5である、方法。
(項目39)
前記製剤が、総1日用量を約0.035mgのオキシメタゾリン塩酸塩として、単一の眼に1滴の用量で、1日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記製剤が、総1日用量を約0.07mgのオキシメタゾリン塩酸塩として、各眼に1滴の用量で、1日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される、項目38に記載の方法。
(項目41)
前記製剤の単回用量投与後の平均Cmaxが約25〜約35pg/mlである、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記製剤の単回用量投与後の平均AUC0−∞が約300〜約700pg・h/mLである、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記製剤の単回用量投与後の後のTmaxが約0.5〜約6時間である、項目40に記載の方法。
(項目44)
前記薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤が、
a)約0.64重量%の塩化ナトリウムと;
b)約0.075重量%の塩化カリウムと;
c)約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物と;
d)約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物と;
e)約0.5重量%のヒプロメロースと
を含む、項目38に記載の方法。
(項目45)
被験体のレスター周辺視野試験(LPFT)スコアを改善する方法であって、前記方法は、前記被験体の少なくとも一方の眼に、以下:
a)約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;
b)約0.2重量%〜約1.0重量%の塩化ナトリウムと;
c)約0.05重量%〜約0.10重量%の塩化カリウムと;
d)約0.02重量%〜約0.06重量%の塩化カルシウムと;
e)約0.01重量%〜約0.05重量%の塩化マグネシウムと;
f)1またはそれを超える、適した緩衝液と;
g)約0.1重量%〜約0.90重量%のヒプロメロースと;
h)必要に応じて塩酸と;
を含む、薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を投与することを含み、ここで
前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤のpH範囲が約6.3〜約6.5であり、そして投与の約0.1〜16時間後に平均LPFTスコアが、約5〜10ポイント増加する、方法。
(項目46)
前記製剤が、総1日用量を約0.07mgのオキシメタゾリン塩酸塩として、各眼に1滴の用量で、1日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記製剤の単回用量投与後の平均Cmaxが約25〜約35pg/mlである、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記製剤の単回用量投与後の平均AUC0−∞が約300〜約700pg・h/mLである、項目46に記載の方法。
(項目49)
前記製剤の単回用量投与後の後のTmaxが約0.5〜約6時間である、項目46に記載の方法。
(項目50)
前記レスター周辺視野試験(LPFT)のメジアンスコアが、投与の約6時間後に約5〜10ポイント増加する、項目45に記載の方法。
(項目51)
タキフィラキシーが少なくとも6週間示されない、項目45に記載の方法。
(項目52)
前記薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤が、
a)約0.64重量%の塩化ナトリウムと;
b)約0.075重量%の塩化カリウムと;
c)約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物と;
d)約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物と;
e)約0.5重量%のヒプロメロースと
を含む、項目45に記載の方法。
(項目53)
被験体の瞼縁角膜反射間距離試験1(MRD−1)スコアを改善する方法であって、前記方法は、前記被験体の少なくとも一方の眼に、以下:
a)約0.1重量%のオキシメタゾリン塩酸塩と;
b)約0.2重量%〜約1.0重量%の塩化ナトリウムと;
c)約0.05重量%〜約0.10重量%の塩化カリウムと;
d)約0.02重量%〜約0.06重量%の塩化カルシウムと;
e)約0.01重量%〜約0.05重量%の塩化マグネシウムと;
f)1またはそれを超える、適した緩衝液と;
g)約0.1重量%〜約0.90重量%のヒプロメロースと;
h)必要に応じて塩酸と;
を含む、薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤を投与することを含み、ここで
前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤のpH範囲が約6.3〜約6.5であり、そして投与の約1〜20分後または投与の約0.1〜16時間後に平均スコアが、約0.2〜1.5ポイント増加する、方法。
(項目54)
前記薬学的に安定した水性の眼科用製剤が、総1日用量を約0.07mgのオキシメタゾリン塩酸塩として、各眼に1滴の用量で、1日またはそれを超えて連続して前記被験体に投与される、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記製剤の単回用量投与後の平均Cmaxが約25〜約35pg/mlである、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記製剤の単回用量投与後の平均AUC0−∞が約300〜約700pg・h/mLである、項目54に記載の方法。
(項目57)
前記製剤の単回用量投与後の後のTmaxが約0.5〜約6時間である、項目54に記載の方法。
(項目58)
前記瞼縁角膜反射間距離試験1(MRD−1)の平均スコアが、投与の約5分後に約0.2〜1.0ポイント増加する、項目53に記載の方法。
(項目59)
タキフィラキシーが少なくとも6週間示されない、項目53に記載の方法。
(項目60)
前記薬学的に安定した水性の眼科用防腐剤非含有製剤が、
a)約0.64重量%の塩化ナトリウムと;
b)約0.075重量%の塩化カリウムと;
c)約0.048重量%の塩化カルシウム二水和物と;
d)約0.03重量%の塩化マグネシウム六水和物と;
e)約0.5重量%のヒプロメロースと
を含む、項目53に記載の方法。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962844069P | 2019-05-06 | 2019-05-06 | |
US201962843819P | 2019-05-06 | 2019-05-06 | |
US62/844,069 | 2019-05-06 | ||
US62/843,819 | 2019-05-06 | ||
US16/715,998 | 2019-12-16 | ||
US16/716,014 | 2019-12-16 | ||
US16/716,014 US10799481B1 (en) | 2019-05-06 | 2019-12-16 | Compositions and methods for treating ocular disorders |
US16/715,998 US10814001B1 (en) | 2019-05-06 | 2019-12-16 | Oxymetazoline compositions |
JP2020045468A JP7141420B2 (ja) | 2019-05-06 | 2020-03-16 | 眼疾患を処置するためのオキシメタゾリン組成物および方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020045468A Division JP7141420B2 (ja) | 2019-05-06 | 2020-03-16 | 眼疾患を処置するためのオキシメタゾリン組成物および方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021191802A true JP2021191802A (ja) | 2021-12-16 |
JP2021191802A5 JP2021191802A5 (ja) | 2023-09-26 |
Family
ID=72750169
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020045468A Active JP7141420B2 (ja) | 2019-05-06 | 2020-03-16 | 眼疾患を処置するためのオキシメタゾリン組成物および方法 |
JP2021155526A Pending JP2021191802A (ja) | 2019-05-06 | 2021-09-24 | 眼疾患を処置するためのオキシメタゾリン組成物および方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020045468A Active JP7141420B2 (ja) | 2019-05-06 | 2020-03-16 | 眼疾患を処置するためのオキシメタゾリン組成物および方法 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (11) | US10799481B1 (ja) |
EP (1) | EP3965737A1 (ja) |
JP (2) | JP7141420B2 (ja) |
KR (3) | KR102410503B1 (ja) |
CN (2) | CN117045596A (ja) |
AU (1) | AU2020268329A1 (ja) |
BR (1) | BR112021022404A2 (ja) |
CA (1) | CA3139443A1 (ja) |
CL (1) | CL2021002918A1 (ja) |
CO (1) | CO2021015265A2 (ja) |
IL (1) | IL287831A (ja) |
MA (1) | MA55895A (ja) |
MX (1) | MX2021013516A (ja) |
PE (1) | PE20220384A1 (ja) |
SG (1) | SG11202112272TA (ja) |
WO (1) | WO2020227260A1 (ja) |
ZA (1) | ZA202108950B (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120225918A1 (en) * | 2011-03-03 | 2012-09-06 | Voom, Llc | Compositions and Methods for Non-Surgical Treatment of Ptosis |
US20240156786A1 (en) | 2021-03-03 | 2024-05-16 | Voom, Llc | Compositions and methods for treatment of blepharitis |
WO2023079427A1 (en) * | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Avaca Pharma Private Limited | Ophthalmic compositions and methods thereof |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE51421B1 (en) | 1980-08-01 | 1986-12-24 | Smith & Nephew Ass | Ophthalmic compositions containing triamterene |
US5459133A (en) | 1992-06-05 | 1995-10-17 | Telor Ophthalmic Pharmaceuticals, Inc. | Methods and products for treating presbyopia |
US5888493A (en) | 1996-12-05 | 1999-03-30 | Sawaya; Assad S. | Ophthalmic aqueous gel formulation and related methods |
DE10337186A1 (de) * | 2003-08-13 | 2005-03-17 | Merck Patent Gmbh | Wässrige Wirkstoff-Lösung |
US7812049B2 (en) | 2004-01-22 | 2010-10-12 | Vicept Therapeutics, Inc. | Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists |
JP2006131628A (ja) * | 2004-10-08 | 2006-05-25 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | オキシメタゾリン含有水性組成物 |
US8758816B2 (en) | 2004-11-24 | 2014-06-24 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
AU2007227091B2 (en) | 2006-03-17 | 2013-02-07 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Stabilized ophthalmic compositions comprising oxidatively unstable components |
AU2007243334A1 (en) | 2006-04-26 | 2007-11-08 | Aciex Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment and prevention of eyelid swelling |
US8466203B2 (en) * | 2006-12-06 | 2013-06-18 | David Choohyun Paik | Method of stabilizing human eye tissue by reaction with nitrite and related agents such as nitro compounds |
US20090281156A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-11-12 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc, | Enhancing photostabilization of oxymetazoline |
SI2262506T1 (sl) * | 2008-03-11 | 2014-07-31 | Alcon Research, Ltd. | Močno flokulirane suspenzije triamcinolon acetonida z nizko viskoznostjo za intravitrealno injekcijo |
EP2437602A4 (en) * | 2009-06-05 | 2014-02-19 | Aciex Therapeutics Inc | OPHTHALMIC FORMULATIONS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND METHOD FOR THEIR USE |
US20120082625A1 (en) | 2010-09-28 | 2012-04-05 | Michael Graeber | Combination treatment for rosacea |
AU2011327785A1 (en) * | 2010-11-08 | 2013-03-07 | Healor Ltd. | Buffered ophthalmic compositions and methods of use thereof |
AU2011336449B2 (en) | 2010-12-03 | 2016-07-07 | Epi Health, Llc | Pharmaceutical cream compositions comprising oxymetazoline |
US20120225918A1 (en) | 2011-03-03 | 2012-09-06 | Voom, Llc | Compositions and Methods for Non-Surgical Treatment of Ptosis |
WO2013177594A2 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Xlear, Inc. | Xylitol-based anti-mucosal compositions and related methods and compositions |
UA119324C2 (uk) | 2013-04-02 | 2019-06-10 | Теміс Медікер Лімітед | Композиції фармацевтично активних речовин, що містять моноетиловий ефір діетиленгліколю або інші алкільні похідні |
EP3047712B1 (en) | 2013-09-18 | 2021-04-21 | Mycronic AB | Method, system and device for handling pallets in a smt system |
ES2796871T3 (es) | 2014-06-11 | 2020-11-30 | Epi Health Llc | Formulaciones de oximetazolina estabilizadas y sus usos |
US11052094B2 (en) | 2015-05-29 | 2021-07-06 | Sydnexis, Inc. | D2O stabilized pharmaceutical formulations |
US20170312335A1 (en) * | 2015-12-30 | 2017-11-02 | Lubris Llc | Topical use of prg4 for treatment of allergy and symptoms of inflammation |
WO2017132410A1 (en) | 2016-01-26 | 2017-08-03 | Frank Litvack | Compositions and uses of alpha-adrenergic agents |
CN105997856A (zh) * | 2016-06-24 | 2016-10-12 | 魏威 | 盐酸羟甲唑啉滴眼液及其制备方法 |
US11246816B2 (en) | 2016-06-30 | 2022-02-15 | The Procter And Gamble Company | Shampoo compositions comprising a chelant |
-
2019
- 2019-12-16 US US16/716,014 patent/US10799481B1/en active Active
- 2019-12-16 US US16/715,998 patent/US10814001B1/en active Active
-
2020
- 2020-03-16 JP JP2020045468A patent/JP7141420B2/ja active Active
- 2020-04-01 CN CN202310901249.9A patent/CN117045596A/zh active Pending
- 2020-04-01 CN CN202010249167.7A patent/CN111888326B/zh active Active
- 2020-04-27 KR KR1020200050837A patent/KR102410503B1/ko active IP Right Grant
- 2020-05-05 PE PE2021001852A patent/PE20220384A1/es unknown
- 2020-05-05 MX MX2021013516A patent/MX2021013516A/es unknown
- 2020-05-05 SG SG11202112272TA patent/SG11202112272TA/en unknown
- 2020-05-05 BR BR112021022404A patent/BR112021022404A2/pt unknown
- 2020-05-05 AU AU2020268329A patent/AU2020268329A1/en active Pending
- 2020-05-05 EP EP20729894.4A patent/EP3965737A1/en active Pending
- 2020-05-05 WO PCT/US2020/031425 patent/WO2020227260A1/en unknown
- 2020-05-05 CA CA3139443A patent/CA3139443A1/en active Pending
- 2020-05-05 MA MA055895A patent/MA55895A/fr unknown
- 2020-10-05 US US17/063,416 patent/US10940138B2/en active Active
- 2020-10-07 US US17/064,915 patent/US10898573B1/en active Active
-
2021
- 2021-01-21 US US17/154,676 patent/US11103482B2/en active Active
- 2021-03-08 US US17/194,559 patent/US11324722B2/en active Active
- 2021-08-30 US US17/461,052 patent/US11311515B2/en active Active
- 2021-09-24 JP JP2021155526A patent/JP2021191802A/ja active Pending
- 2021-11-04 IL IL287831A patent/IL287831A/en unknown
- 2021-11-05 CL CL2021002918A patent/CL2021002918A1/es unknown
- 2021-11-11 ZA ZA2021/08950A patent/ZA202108950B/en unknown
- 2021-11-11 CO CONC2021/0015265A patent/CO2021015265A2/es unknown
-
2022
- 2022-04-25 US US17/728,860 patent/US11541036B2/en active Active
- 2022-05-09 US US17/662,494 patent/US11701343B2/en active Active
- 2022-06-14 KR KR1020220072209A patent/KR102663319B1/ko active IP Right Grant
- 2022-12-23 US US18/146,127 patent/US20230355587A1/en active Pending
-
2023
- 2023-06-08 US US18/331,688 patent/US20240033250A1/en active Pending
-
2024
- 2024-04-29 KR KR1020240057166A patent/KR20240060580A/ko active Application Filing
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10953002B2 (en) | Ophthalmic composition | |
US20230381016A1 (en) | Ophthalmic composition and delivery device thereof | |
JP2021191802A (ja) | 眼疾患を処置するためのオキシメタゾリン組成物および方法 | |
JP2023153905A (ja) | 近視進行の治療 | |
EA044560B1 (ru) | Водная композиция, содержащая атропин |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230315 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230913 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240425 |