CN117045596A - 羟甲唑啉组合物和用于治疗眼障碍的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开内容涉及包含羟甲唑啉的组合物和为了长期贮存而稳定羟甲唑啉组合物的方法。本公开内容也涉及包含羟甲唑啉的组合物和治疗受试者的多种与眼睑下垂有关的眼病(诸如上睑下垂)的方法,所述方法包括给所述受试者施用包含羟甲唑啉的组合物。
Description
本申请是申请日为2020年4月1日、申请号为202010249167.7、发明名称为“羟甲唑啉组合物和用于治疗眼障碍的方法”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本公开内容涉及用于治疗多种眼障碍(包括与眼睑下垂(eyelid drooping)或其病症有关的障碍)的组合物和方法。本公开内容也涉及包含羟甲唑啉(oxymetazoline)、羟甲唑啉的药学上可接受的盐的组合物、以及用于制备和使用它们的方法。
背景技术
眼睑下垂(blepharoptosis)(通常称作上睑下垂(ptosis))是上眼睑的异常部分或完全下垂,其经常源自提起上眼睑的肌肉(上睑提肌(levator palpebrae superioris)和/或米勒肌(Müller’s muscle))的部分或完全功能障碍。当提起眼睑的肌肉(上睑提肌和/或米勒肌)不是足够强以适当地这样做时发生上睑下垂。它可以影响一只眼或双眼且更常见于老年人,因为眼睑中的肌肉开始退化。它是最常见的眼睑障碍之一,发生在大约12%的超过50岁的成年人中(G.V.Sridharan,R.C.Tallis,B.Leatherbarrow,W.M.Forman,A.,Community Survey of Ptosis of the Eyelid and Pupil Size of Elderly People,Ageand Ageing,第24卷,第1期,1995年1月,第21-24页)。将上睑下垂分类为先天性的或获得性的(acquired)。获得性的上睑下垂具有众多病因,但是最常见的病因是腱膜病因,这是上睑提肌腱膜(levator aponeurosis)的退化改变的结果或在白内障外科手术、晶状体置换过程中拉伸或断裂的结果,或作为长期接触镜片佩戴(硬和软透镜)的结果(Custer P.L.,(2008)Blepharoptosis.In:Yanoff M.,Duker J.S.,编.Ophthalmology.第3版.St.Louis,MO:Mosby Elsevier;第1397-1403页;van den Bosch WA,Lemij H.G.,Blepharoptosisinduced by prolonged hard contact lens wear.Ophthalmology.1992;99:1759-65;Kersten R.C.,Conciliis C.,Kulwin D.R.,Acquired ptosis in the young andmiddle-aged adult population.Ophthalmology.1995;102:924-8;Reddy A.K.,ForoozanR.,Arat Y.O.,Edmond J.C.,Yen M.T.,Ptosis in young soft contact lenswearers.Ophthalmology.2007;114:2370.)。
具有上睑下垂的患者可能经历显著的上视野缺陷,这可以影响日常活动诸如驾驶、过街和阅读。获得性的上睑下垂的治疗经常包含外科手术,其具有感染、出血、校正过度或校正不足、视力下降和睑裂闭合不全(lagophthalmos)(不能完全闭合眼睑)的风险(Finsterer J.,Ptosis:causes,presentation,and management.AestheticPlast.Surg.2003;27(3):193-204)。上睑下垂的机械治疗(具有用于提起眼睑的杆的巩膜接触镜片,附着于玻璃的眼睑上睑下垂支器(crutches),或用于将上眼睑粘附至眶上结构的胶带或油灰(putty))受限于患者对物理外观、接触过敏或皮肤刺激的不满(Shah-DesaiS.D.,Aslam S.A.,Pullum K.,Beaconsfield M.,Rose G.E.,Scleral contact lensusage in patients with complex blepharoptosis.Ophthal.Plast.Reconstr.Surg.2011年3-4月;27(2):95-8.)。因为已经评价的药剂(例如,肾上腺素、地匹福林、安普乐定、去氧肾上腺素、溴莫尼定)造成瞳孔散大(导致视力模糊或畏光)或不可接受的全身性副作用,尚未开始上睑下垂的药理学治疗(Matjucha I.C.,The nonsurgical treatment ofptosis.In:Cohen A.J.,Weinberg D.A.,编:Evaluation and management ofblepharoptosis.New York:Springer,2011.第155-61页;Scheinfeld N.,The use ofapraclonidine eyedrops to treat ptosis after the administration of botulinumtoxin to the upper face.Dermatol.Online J.2005年3月1日;11(1):9;Kass M.A.,Mandell A.I.,Goldberg I.,Paine J.M.,Becker B.,Dipivefrin and epinephrinetreatment of elevated intraocular pressure:a comparativestudy.Arch.Ophthalmol.1979年10月;97(10):1865-6;Fraunfelder F.T.,Scafidi A.F.,Possible adverse effects from topical ocular 10%phenylephrine.Am.J.Ophthalmol.1978;85(4):447-53.)。
盐酸羟甲唑啉,6-叔丁基-3-(2-咪唑啉-2-基甲基)-2,4-二甲基苯酚单盐酸盐或苯酚,3-[(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(1,1-二甲基乙基)-2,4-二甲基-,单盐酸盐,是一种α-肾上腺素能激动剂。羟甲唑啉是一种直接起作用的拟交感神经胺(sympathomimetic amine),其作用于结膜和鼻粘膜的微动脉中的α-肾上腺素能受体。
为了解决持续存在的平衡效力与不利事件的相对风险的挑战,开发了一种新的盐酸羟甲唑啉的眼用制剂。
发明内容
在某些方面,本公开内容的组合物涉及一种水性的药学上稳定的眼用制剂,其包含:约0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;约0.2重量%至约1.0重量%的氯化钠;约0.05重量%至约0.10重量%的氯化钾;约0.02重量%至约0.06重量%的氯化钙;约0.01重量%至约0.05重量%的氯化镁;一种或多种合适的缓冲剂;约0.1重量%至约0.90重量%的羟丙甲纤维素;和任选的pH调节剂;其中所述制剂具有约6.3至约6.5的pH范围。在某些方面,所述一种或多种合适的缓冲剂占约0.05重量%至约1.0重量%。在某些方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含三水合乙酸钠和柠檬酸钠。在某些方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含约0.39重量%的三水合乙酸钠和约0.17重量%的柠檬酸钠。在某些方面,所述制剂包含约0.64重量%的氯化钠、约0.075重量%的氯化钾、约0.048重量%的二水合氯化钙和约0.03重量%的六水合氯化镁。在某些方面,所述pH调节剂选自乙酸、盐酸、硫酸、富马酸、磷酸、乙酸钙、碳酸钙、碳酸氢铵、硫酸铵、氢氧化钠、氢氧化铵、磷酸铵和它们的组合。在某些方面,所述pH调节剂包含盐酸。在某些方面,所述制剂不包含防腐剂。在某些方面,所述制剂稳定0-24个月的时期。在某些方面,所述制剂稳定至少24个月的时期。在某些方面,所述制剂在25℃和40%相对湿度稳定至少24个月的时期。在某些方面,在一次性使用的容器中配制所述组合物。在某些方面,所述一次性使用的容器的容积是约0.5mL。在某些方面,所述一次性使用的容器是在儿童防护包装(child resistant packaging)中。在某些方面,所述一次性使用的容器每滴递送约0.035mg盐酸羟甲唑啉。
本公开内容的组合物也涉及一种水性的药学上稳定的眼用制剂,其由以下组成:约0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;约0.2重量%至约1.0重量%的氯化钠;约0.05重量%至约0.10重量%的氯化钾;约0.02重量%至约0.06重量%的氯化钙;约0.01重量%至约0.05重量%的氯化镁;一种或多种合适的缓冲剂;约0.1重量%至约0.90重量%的羟丙甲纤维素;和任选的pH调节剂;其中所述制剂具有约6.3至约6.5的pH范围。在某些方面,所述一种或多种合适的缓冲剂占约0.05重量%至约1.0重量%。在某些方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含三水合乙酸钠和柠檬酸钠。在某些方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含约0.39重量%的三水合乙酸钠和约0.17重量%的柠檬酸钠。在某些方面,所述制剂包含约0.64重量%的氯化钠、约0.075重量%的氯化钾、约0.048重量%的二水合氯化钙和约0.03重量%的六水合氯化镁。在某些方面,所述pH调节剂选自乙酸、盐酸、硫酸、富马酸、磷酸、乙酸钙、碳酸钙、碳酸氢铵、硫酸铵、氢氧化钠、氢氧化铵、磷酸铵和它们的组合。在某些方面,所述pH调节剂包含盐酸。在某些方面,所述制剂稳定0-24个月的时期。在某些方面,所述制剂稳定至少24个月的时期。在某些方面,所述制剂在25℃和40%相对湿度稳定至少24个月的时期。在某些方面,在一次性使用的容器中配制所述组合物。在某些方面,所述一次性使用的容器的容积是约0.5mL。在某些方面,所述一次性使用的容器是在儿童防护包装中。在某些方面,所述一次性使用的容器是在儿童防护囊袋(child resistant pouch)中。在某些方面,所述一次性使用的容器每滴递送约0.035mg盐酸羟甲唑啉。
本公开内容的组合物也涉及一种水性的药学上稳定的眼用的不含防腐剂的制剂,所述制剂包含:约0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;约0.64重量%的氯化钠;约0.075重量%的氯化钾;约0.048重量%的二水合氯化钙;约0.03重量%的六水合氯化镁;一种或多种合适的缓冲剂;约0.5重量%的羟丙甲纤维素;和任选的盐酸;其中所述制剂具有约6.3至约6.5的pH范围。
本公开内容的方法涉及一种治疗受试者中的上睑下垂的方法,所述方法包括给所述受试者的至少一只眼施用治疗有效量的水性的药学上稳定的眼用的不含防腐剂的制剂,所述制剂包含:约0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;约0.2重量%至约1.0重量%的氯化钠;约0.05重量%至约0.10重量%的氯化钾;约0.02重量%至约0.06重量%的氯化钙;约0.01重量%至约0.05重量%的氯化镁;一种或多种合适的缓冲剂;约0.1重量%至约0.90重量%的羟丙甲纤维素;和任选的盐酸;其中所述水性的药学上稳定的眼用制剂具有约6.3至约6.5的pH范围。在某些方面,所述上睑下垂是获得性眼睑下垂(acquired blepharoptosis)。在某些方面,在一个或多个连续天以每只眼一滴的剂量将所述制剂施用给所述受试者,达到约0.07mg盐酸羟甲唑啉的总每日剂量。
在某些方面,在所述制剂的单剂量施用以后的平均Cmax是约25至约35pg/ml。在某些方面,在所述制剂的单剂量施用以后的平均AUC0-∞是约300至约700pg·h/mL。在某些方面,在所述制剂的单剂量施用以后的Tmax是约0.5至约6小时。在某些方面,本公开内容的方法涉及使用水性的药学上稳定的眼用的不含防腐剂的制剂治疗上睑下垂的方法,所述制剂包含:约0.64重量%的氯化钠;约0.075重量%的氯化钾;约0.048重量%的二水合氯化钙;约0.03重量%的六水合氯化镁;和约0.5重量%的羟丙甲纤维素。
本公开内容的方法也涉及一种增加受试者中的上眼睑和下眼睑的垂直分离的方法,所述方法包括给所述受试者的至少一只眼施用水性的药学上稳定的眼用的不含防腐剂的制剂,所述制剂包含:约0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;约0.2重量%至约1.0重量%的氯化钠;约0.05重量%至约0.10重量%的氯化钾;约0.02重量%至约0.06重量%的氯化钙;约0.01重量%至约0.05重量%的氯化镁;一种或多种合适的缓冲剂;约0.1重量%至约0.90重量%的羟丙甲纤维素;和任选的盐酸;其中所述水性的药学上稳定的眼用制剂具有约6.3至约6.5的pH范围。
在某些方面,在一个或多个连续天以单只眼一滴的剂量将所述制剂施用给所述受试者,达到约0.035mg盐酸羟甲唑啉的总每日剂量。在某些方面,在一个或多个连续天以每只眼一滴的剂量将所述制剂施用给所述受试者,达到约0.07mg盐酸羟甲唑啉的总每日剂量。在某些方面,在所述制剂的单剂量施用以后的平均Cmax是约25至约35pg/ml。在某些方面,在所述制剂的单剂量施用以后的平均AUC0-∞是约300至约700pg·h/mL。在某些方面,在所述制剂的单剂量施用以后的Tmax是约0.5至约6小时。
在某些方面,所述水性的药学上稳定的眼用的不含防腐剂的制剂包含:约0.64重量%的氯化钠;约0.075重量%的氯化钾;约0.048重量%的二水合氯化钙;约0.03重量%的六水合氯化镁;和约0.5重量%的羟丙甲纤维素。
本公开内容的方法也涉及一种改善受试者中的莱斯特周围视野试验(LeicesterPeripheral Field Test,LPFT)评分的方法,所述方法包括给所述受试者的至少一只眼施用水性的药学上稳定的眼用的不含防腐剂的制剂,所述制剂包含:约0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;约0.2重量%至约1.0重量%的氯化钠;约0.05重量%至约0.10重量%的氯化钾;约0.02重量%至约0.06重量%的氯化钙;约0.01重量%至约0.05重量%的氯化镁;一种或多种合适的缓冲剂;约0.1重量%至约0.90重量%的羟丙甲纤维素;和任选的盐酸;其中所述水性的药学上稳定的眼用制剂具有约6.3至约6.5的pH范围,且由此平均LPFT评分在施用后约0.1-16小时以后增加了约5-10点。在某些方面,在一个或多个连续天以每只眼一滴的剂量将所述制剂施用给所述受试者,达到约0.07mg盐酸羟甲唑啉的总每日剂量。在某些方面,在所述制剂的单剂量施用以后的平均Cmax是约25至约35pg/ml。在某些方面,在所述制剂的单剂量施用以后的平均AUC0-∞是约300至约700pg·h/mL。在某些方面,在所述制剂的单剂量施用以后的Tmax是约0.5至约6小时。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)中值评分(median score)在施用后约6小时以后增加了约5-10个点。在某些方面,至少6周没有表现出快速耐受(tachyphylaxis)。在某些方面,所述水性的药学上稳定的眼用的不含防腐剂的制剂包含:约0.64重量%的氯化钠;约0.075重量%的氯化钾;约0.048重量%的二水合氯化钙;约0.03重量%的六水合氯化镁;和约0.5重量%的羟丙甲纤维素。
本公开内容的方法也涉及一种改善受试者中的边缘反射距离试验1(MarginalReflex Distance Test 1,MRD-1)评分的方法,所述方法包括给所述受试者的至少一只眼施用水性的药学上稳定的眼用的不含防腐剂的制剂,所述制剂包含:约0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;约0.2重量%至约1.0重量%的氯化钠;约0.05重量%至约0.10重量%的氯化钾;约0.02重量%至约0.06重量%的氯化钙;约0.01重量%至约0.05重量%的氯化镁;一种或多种合适的缓冲剂;约0.1重量%至约0.90重量%的羟丙甲纤维素;和任选的盐酸;其中所述水性的药学上稳定的眼用制剂具有约6.3至约6.5的pH范围,且由此平均评分在施用后约1-20分钟以后或在施用后约1-6小时以后(例如,8小时)增加了约0.2-1.5个点。在某些方面,在一个或多个连续天以每只眼一滴的剂量将所述水性的药学上稳定的眼用制剂施用给所述受试者,达到约0.07mg盐酸羟甲唑啉的总每日剂量。在某些方面,在所述制剂的单剂量施用以后的平均Cmax是约25至约35pg/ml。在某些方面,在所述制剂的单剂量施用以后的平均AUC0-∞是约300至约700pg·h/mL。在某些方面,在所述制剂的单剂量施用以后的Tmax是约0.5至约6小时。在某些方面,所述边缘反射距离试验1(MRD-1)平均评分在施用后约5分钟以后增加了约0.2-1.0个点。在某些方面,至少6周没有表现出快速耐受。在某些方面,所述水性的药学上稳定的眼用的不含防腐剂的制剂包含:约0.64重量%的氯化钠;约0.075重量%的氯化钾;约0.048重量%的二水合氯化钙;约0.03重量%的六水合氯化镁;和约0.5重量%的羟丙甲纤维素。在某些方面,本发明组合物和方法的使用没有表现出快速耐受。在某些方面,6周没有表现出快速耐受。在某些方面,在6周至3个月的时期没有表现出快速耐受。在某些方面,6周、7周、8周、9周、10周、11周、1个月、2个月或3个月的时期没有表现出快速耐受。在某些方面,在本公开内容的组合物或方法的使用过程中没有表现出快速耐受。
附图说明
图1显示了使用每只眼一滴单剂量局部施用0.1重量%的盐酸羟甲唑啉眼用溶液以后达到的平均浓度。
图2显示了莱斯特周围视野试验的简图。
图3A和3B显示了羟甲唑啉组合物批次R60681的24-月和30-月稳定性数据。
图4A和4B显示了羟甲唑啉组合物批次R60701的24-月和30-月稳定性数据。
图5A和5B显示了羟甲唑啉组合物批次R60711的24-月和30-月稳定性数据。
发明详述
I.定义
除非另外定义,否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。在冲突的情况下,以本申请(包括定义)为准。除非上下文有其它规定,否则单数术语应包括复数,且复数术语应包括单数。在本文中提及的所有出版物、专利和其它参考文献通过引用整体并入用于所有目的,如同明确地且单独地指出每篇单独的出版物或专利申请通过引用并入。
尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于实践或测试本公开内容,但是在下面描述了合适的方法和材料。所述材料、方法和实例仅仅是示例性的,且不意图是限制性的。本公开内容的其它特征和优点将从发明详述和权利要求书显而易见。
为了进一步限定本公开内容,提供了以下术语和定义。
单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物,除非上下文另外清楚地指明。术语“一个(a)”(或“一种(an)”)、以及术语“一种/个或多种/个”和“至少一种/个”可以在本文中互换使用。在某些方面,术语“一个”或“一种”是指“单个/种”。在其它方面,术语“一个”或“一种”包括“两种/个”或“更多种/个”或“多种/个”。
术语“约”在本文中用于表示大约、大致、左右或附近。当术语“约”与数字范围结合使用时,它通过将边界向上和向下延伸所述数值来修饰该范围。一般而言,术语“约”在本文中用于修饰在所述值以上和以下(高或低)变动10%的数值。
本文中使用的术语“和/或”应当视作两个指定的特征或组分中的每个与或不与另一个一起的具体公开。因而,本文中在短语诸如“A和/或B”中使用的术语“和/或”意图包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样地,在短语诸如“A、B和/或C”中使用的术语“和/或”意图包括以下方面中的每个:A、B和C;A、B或C;A或C;A或B;B或C;A和C;A和B;B和C;A(单独);B(单独);和C(单独)。
本文中使用的术语“药学上可接受的”表示这样的化合物、材料、组合物和/或剂型:在合理的医学判断范围内,其适用于接触人类和动物的组织,而没有过度的毒性、刺激、变应性应答或其它问题或并发症,与合理的收益/风险比相称。
术语“药学上稳定的”是指药物剂型在贮存和患者使用期间维持物理、化学、治疗和微生物性能的能力。
本文中使用的术语“有效量”或“药学有效量”表示足以引起要求的或期望的治疗应答的药物或药学活性物质的量或数量,或换而言之,当施用给患者时足以引起可察觉的生物学应答的量。
本文中使用的术语“单位(unit)剂型”或“单位剂量组合物”表示含有一定量的治疗性化合物的装置,所述量使得一个或多个预定的单位可以作为单次治疗施用来提供。
本文中使用的术语“重量%的”或“重量/体积”表示组分相对于体积的比率。例如,在水溶液中的5重量%的乙醇表示每100mL水含有5g乙醇的溶液。
本文中使用的术语“Cmax”表示在将它施用给受试者以后药物的最大血浆浓度。
本文中使用的术语“Tmax”表示在药物施用后达到最大血浆浓度(“Cmax”)所需的时间。
本文中使用的术语“AUC”表示药物施用以后血浆浓度相对于时间的图的曲线下面积。
本文中使用的术语“AUC0-t”表示从时间零点至最后可测量浓度(Ct)的时间在药物浓度-时间曲线下的面积。
本文中使用的术语“AUC0-∞”表示从时间零点至无穷大在药物浓度-时间曲线下的面积。将AUC0-∞计算为最后测量的浓度(AUC0-T)并外推至无穷大(AUCt-∞)(对于药物的吸收程度)。
本文中使用的术语“游离碱当量”或“FBE”表示在羟甲唑啉或其盐中存在的羟甲唑啉的量。换而言之,术语“FBE”是指羟甲唑啉游离碱的量,或由羟甲唑啉的盐提供的羟甲唑啉游离碱的当量。例如,由于盐酸盐的重量,100mg盐酸羟甲唑啉仅提供与88mg羟甲唑啉的游离碱形式一样多的羟甲唑啉。预见到其它盐具有不同的换算因子,取决于所述盐的分子量。
术语“莱斯特周围视野试验”或“LPFT”表示特别设计成评估上睑下垂的定制视野试验(Ho S.F.,Morawski A.,Sampath R.,Burns J.,Modified visual field test forptosis surgery(Leicester Peripheral Field Test).Eye(Lond).2011年3月;25(3):365-9.doi:10.1038/eye.2010.210.2011年1月21日Epub),并使用Humphrey视野分析仪执行。它是一种年龄校正的筛选试验,其中在上视野(superior field)中试验35个点,而在下视野(inferior field)中试验14个点。在上视野(superior visual field)中试验48°的最大值。固定的中心向下偏移15°以允许最大上视野试验。下视野试验充当参照,但是不用在分析中。
术语“边缘反射距离1(MRD)”表示两个试验之一。MRD-1表示使用从中央瞳孔光反射至上眼脸的中央边缘的距离的照相测量的试验。使用外部数字照片测量MRD-1。基于从中央瞳孔光反射至上眼脸的中央边缘的距离≤2mm做出测量(没有可见的中央瞳孔光反射默认为0)。MRD-2表示从瞳孔中央和下眼睑边缘的垂直距离的测量。
本文中使用的术语“治疗”表示为了治疗目的将组合物施用给受试者。
术语“平均”表示在患者群体中的平均值。例如,“平均Cmax”表示患者群体中的药物的最大血浆浓度值的平均值。
术语“成年人”表示18岁或更大的人。
II.组合物
本公开内容的组合物包括有效量的α-肾上腺素能激动剂,配制成用于眼施用。本公开内容提供了可用于治疗上睑下垂的组合物和方法。在某些方面,所述组合物是眼用溶液。在某些方面,为了局部眼递送将盐酸羟甲唑啉配制为无菌地制备的、无菌的、无防腐剂的眼用溶液(滴眼剂)。所述眼用溶液可以含有在平衡盐溶液中的0.1重量%的盐酸羟甲唑啉,所述平衡盐溶液具有添加的粘度改进剂(羟丙甲纤维素)。可以将它灌装进澄清的单位剂量0.5-mL低密度聚乙烯(LDPE)吹型-灌装-密封(BFS)小瓶中,其可以单个地包装在箔囊袋中。
当在0.1重量%的施用时,相信羟甲唑啉刺激米勒肌中的α2肾上腺素能受体,从而造成它收缩,由此提起上眼睑,并收缩下眼睑至更小的程度。
在某些方面,所述溶液是水性的药学上稳定的眼用制剂,其由以下组成:约0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;约0.2重量%至约1.0重量%的氯化钠;约0.05重量%至约0.10重量%的氯化钾;约0.02重量%至约0.06重量%的氯化钙;约0.01重量%至约0.05重量%的氯化镁;一种或多种合适的缓冲剂;约0.1重量%至约0.90重量%的羟丙甲纤维素;和任选的pH调节剂;其中所述制剂具有约6.3至约6.5的pH范围。
在某些方面,所述一种或多种合适的缓冲剂占约0.05重量%至约1.0重量%。在某些方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含三水合乙酸钠和柠檬酸钠。在某些方面,所述制剂包含约0.64重量%的氯化钠、约0.075重量%的氯化钾、约0.048重量%的二水合氯化钙和约0.03重量%的六水合氯化镁。在某些方面,所述pH调节剂选自乙酸、盐酸、硫酸、富马酸、磷酸、乙酸钙、碳酸钙、碳酸氢铵、硫酸铵、氢氧化钠、氢氧化铵、磷酸铵和它们的组合。在某些方面,所述pH调节剂包含盐酸。
在某些方面,所述溶液是水性的药学上稳定的眼用制剂,其包含:0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;0.64重量%的氯化钠;0.075重量%的氯化钾;0.048重量%的二水合氯化钙;0.03重量%的六水合氯化镁;一种或多种合适的缓冲剂;0.5重量%的羟丙甲纤维素;和任选的盐酸;其中所述制剂具有6.3-6.5的pH范围。在某些方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含三水合乙酸钠、柠檬酸钠、硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠、三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS)和多种混合的磷酸盐缓冲剂(包括Na2HPO4、NaH2PO4和KH2PO4的各种组合)及其混合物。在一个方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含0.39重量%的三水合乙酸钠和0.17重量%的柠檬酸钠。
在某些方面,所述溶液是水性的药学上稳定的眼用制剂,其基本上由以下组成:0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;0.64重量%的氯化钠;0.075重量%的氯化钾;0.048重量%的二水合氯化钙;0.03重量%的六水合氯化镁;一种或多种合适的缓冲剂;0.5重量%的羟丙甲纤维素;和任选的盐酸;其中所述制剂具有6.3-6.5的pH范围。在某些方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含三水合乙酸钠、柠檬酸钠、硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠、TRIS和多种混合的磷酸盐缓冲剂(包括Na2HPO4、NaH2PO4和KH2PO4的各种组合)及其混合物。在一个方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含0.39重量%的三水合乙酸钠和0.17重量%的柠檬酸钠。
在某些方面,所述溶液是水性的药学上稳定的眼用制剂,其由以下组成:0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;0.64重量%的氯化钠;0.075重量%的氯化钾;0.048重量%的二水合氯化钙;0.03重量%的六水合氯化镁;一种或多种合适的缓冲剂;0.5重量%的羟丙甲纤维素;和任选的盐酸;其中所述制剂具有6.3-6.5的pH范围。在某些方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含三水合乙酸钠、柠檬酸钠、硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠、TRIS和多种混合的磷酸盐缓冲剂(包括Na2HPO4、NaH2PO4和KH2PO4的组合)及其混合物。在一个方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含0.39重量%的三水合乙酸钠和0.17重量%的柠檬酸钠。
本公开内容的一个方面是用于治疗受试者中的上睑下垂的方法。所述方法包括将有效量的羟甲唑啉施用至需要这种治疗的受试者的眼的步骤。在某些方面,所述方法包括向所述受试者的至少一只眼施用治疗有效量的水性的药学上稳定的眼用制剂,其包含:0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;0.64重量%的氯化钠;0.075重量%的氯化钾;0.048重量%的二水合氯化钙;0.03重量%的六水合氯化镁;一种或多种合适的缓冲剂;0.5重量%的羟丙甲纤维素;和任选的盐酸;其中所述制剂具有6.3-6.5的pH范围。在某些方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含三水合乙酸钠、柠檬酸钠、硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠、TRIS和多种混合的磷酸盐缓冲剂(包括Na2HPO4、NaH2PO4和KH2PO4的各种组合)及其混合物。在一个方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含0.39重量%的三水合乙酸钠和0.17重量%的柠檬酸钠。
在本公开内容的某些方面,所述受试者是哺乳动物。在另一个方面,所述哺乳动物是人。
在某些方面,以约0.07mg盐酸羟甲唑啉的总每日剂量施用所述制剂。在某些方面,一滴的平均重量是0.035g。在某些方面,将一滴施用至每只眼,且每滴含有大约0.035mg盐酸羟甲唑啉(0.0308mg羟甲唑啉游离碱)。
在某些方面,所述方法包括向至少一只眼施用治疗有效量的水性的药学上稳定的眼用制剂,其基本上由以下组成:0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;0.64重量%的氯化钠;0.075重量%的氯化钾;0.048重量%的二水合氯化钙;0.03重量%的六水合氯化镁;一种或多种合适的缓冲剂;0.5重量%的羟丙甲纤维素;和任选的盐酸;其中所述制剂具有6.3-6.5的pH范围。在某些方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含三水合乙酸钠、柠檬酸钠、硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠、TRIS和多种混合的磷酸盐缓冲剂(包括Na2HPO4、NaH2PO4和KH2PO4的各种组合)及其混合物。在某些方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含0.39重量%的三水合乙酸钠和0.17重量%的柠檬酸钠。在某些方面,以约0.07mg的量施用所述制剂。
在某些方面,所述方法包括向至少一只眼施用治疗有效量的水性的药学上稳定的眼用制剂,其由以下组成:0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;0.64重量%的氯化钠;0.075重量%的氯化钾;0.048重量%的二水合氯化钙;0.03重量%的六水合氯化镁;一种或多种合适的缓冲剂;0.5重量%的羟丙甲纤维素;和任选的盐酸;其中所述制剂具有6.3-6.5的pH范围。在某些方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含三水合乙酸钠、柠檬酸钠、硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠、TRIS和多种混合的磷酸盐缓冲剂(包括Na2HPO4、NaH2PO4和KH2PO4的各种组合)及其混合物。在某些方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含0.39重量%的三水合乙酸钠和0.17重量%的柠檬酸钠。
在某些方面,所述溶液是水性的药学上稳定的眼用制剂,其包含:0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;0.64重量%的氯化钠;0.075重量%的氯化钾;0.048重量%的二水合氯化钙;0.03重量%的六水合氯化镁;一种或多种合适的缓冲剂;0.5重量%的羟丙甲纤维素;和任选的盐酸;其中所述制剂具有6.3-6.5的pH范围。在其它方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠、TRIS和多种混合的磷酸盐缓冲剂(包括Na2HPO4、NaH2PO4和KH2PO4的各种组合)及其混合物。在某些方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含0.39重量%的三水合乙酸钠和0.17重量%的柠檬酸钠。
在某些方面,所述溶液是水性的药学上稳定的眼用制剂,其包含约0.1重量%、约0.2重量%、约0.3重量%、约0.4重量%、约0.5重量%、约0.6重量%、约0.7重量%、约0.8重量%、约0.9重量%或约1.0重量%的盐酸羟甲唑啉。在某些方面,所述溶液是水性的药学上稳定的眼用制剂,其包含约0.10重量%、约0.12重量%、约0.13重量%、约0.14重量%、约0.15重量%、约0.16重量%、约0.17重量%、约0.18重量%、约0.19重量%或约0.20重量%的盐酸羟甲唑啉。在某些方面,所述溶液是水性的药学上稳定的眼用制剂,其包含约0.01重量%、约0.02重量%、约0.03重量%、约0.04重量%、约0.05重量%、约0.06重量%、约0.07重量%、约0.08重量%或约0.09重量%的盐酸羟甲唑啉。
在某些方面,所述溶液是水性的药学上稳定的眼用制剂,其基本上由以下组成:0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;0.64重量%的氯化钠;0.075重量%的氯化钾;0.048重量%的二水合氯化钙;0.03重量%的六水合氯化镁;一种或多种合适的缓冲剂;0.5重量%的羟丙甲纤维素;和任选的盐酸;其中所述制剂具有6.3-6.5的pH范围。在其它方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠、TRIS和各种混合的磷酸盐缓冲剂(包括Na2HPO4、NaH2PO4和KH2PO4的各种组合)及其混合物。在某些方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含0.39重量%的三水合乙酸钠和0.17重量%的柠檬酸钠。
在某些方面,所述溶液是水性的药学上稳定的眼用制剂,其由以下组成:0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;0.64重量%的氯化钠;0.075重量%的氯化钾;0.048重量%的二水合氯化钙;0.03重量%的六水合氯化镁;一种或多种合适的缓冲剂;0.5重量%的羟丙甲纤维素;和任选的盐酸;其中所述制剂具有6.3-6.5的pH范围。在其它方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠、TRIS和各种混合的磷酸盐缓冲剂(包括Na2HPO4、NaH2PO4和KH2PO4的各种组合)及其混合物。在某些方面,所述一种或多种合适的缓冲剂包含0.39重量%的三水合乙酸钠和0.17重量%的柠檬酸钠。
在一个方面,所述制剂包含氯化钠,且所述制剂中氯化钠的量是约0.2重量%、约0.3重量%、约0.4重量%、约0.5重量%、约0.6重量%、约0.7重量%、约0.8重量%、约0.9重量%或约1.0重量%。
在一个方面,所述制剂包含氯化钾,且所述制剂中氯化钾的量是约0.01重量%、约0.02重量%、约0.03重量%、约0.04重量%、约0.05重量%、约0.06重量%、约0.07重量%、约0.08重量%、约0.09重量%、约0.1重量%、约0.2重量%、约0.3重量%、约0.4重量%或约0.5重量%。
在一个方面,所述制剂包含氯化钙,且所述制剂中氯化钙的量是约0.01重量%、约0.02重量%、约0.03重量%、约0.04重量%、约0.05重量%、约0.06重量%、约0.07重量%、约0.08重量%、约0.09重量%、约0.1重量%或约0.2重量%。
在一个方面,所述制剂包含氯化镁,且所述制剂中氯化镁的量是约0.01重量%、约0.02重量%、约0.03重量%、约0.04重量%、约0.05重量%、约0.06重量%、约0.07重量%、约0.08重量%、约0.09重量%、约0.1重量%或约0.2重量%。
在一个方面,所述制剂包含羟丙甲纤维素,且所述制剂中羟丙甲纤维素的量是约0.08重量%、约0.09重量%、约0.1重量%、约0.2重量%、约0.3重量%、约0.4重量%、约0.5重量%、约0.6重量%、约0.7重量%、约0.8重量%、约0.9重量%、约1.0重量%或约2.0重量%。
在某些方面,将羟甲唑啉提供为羟甲唑啉的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是本领域公知的,且表示本公开内容的组合物或其任何组分(包括但不限于,治疗剂、赋形剂、其它物质等)的相对无毒的无机和有机酸加成盐。药学上可接受的盐的例子包括源自无机酸(诸如盐酸和硫酸)的盐,以及源自有机酸(诸如乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)的盐。用于形成盐的合适无机碱的例子包括、但不限于氨、钠、锂、钾、钙、镁、铝、锌等的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。还可以用合适的有机碱形成所述盐,所述有机碱包括无毒的并且足够强以形成这样的盐的那些。
III.组合物稳定性
本公开内容的组合物是稳定的。当制备眼科制剂、尤其是不含有防腐剂的那些制剂时,长期稳定性是一个要考虑的重要属性。为了确保组合物的长期稳定性,必须在组合物的货架期内维持多种关键质量属性,包括含量测定(assay)、同渗质量摩尔浓度(osmolality)、杂质、粘度、重量减轻和无菌度(sterility)。这些属性受多种因素影响,包括温度、相对湿度和/或pH。
同渗质量摩尔浓度是在给定重量的水中的所有溶质的浓度,并表达为任一同渗质量摩尔浓度的单位,并且是对于眼科制剂的维持而言重要的属性。大多数受试者的眼具有大约300mOsm的同渗质量摩尔浓度,且因此重要的是,将向眼施用的任何制剂维持在该范围附近,例如,约290至约365mOsm/kg,使得制剂被较好耐受。
溶液的pH的稳定性对于舒适和安全性而言也是重要的。如果眼科制剂的要素随时间改变pH,所述制剂可能变得不稳定。并且,pH的变化可以导致会损伤眼的制剂的施用。因此,重要的是,在制剂的整个寿命内维持期望的生理pH。维持pH接近中性和眼的天然pH对于安全性而言是重要的。
粘度是对于维持制剂在眼中的停留时间而言至关重要的眼科制剂特性。重要的是,在制剂的寿命内维持制剂的粘度,使得粘度是一致的并维持活性成分的递送和停留时间。例如,在一个方面,粘度是约15至约35cPs以维持在眼中的停留时间和眼舒适。
不稳定的溶液可以随时间降解以产生不希望的降解产物。这些产物可以是涉及活性成分的不希望的化学反应(包括水解和氧化)的结果。就降解产物而言溶液的不稳定性可以导致毒性(作为这些杂质的产生的结果)和活性成分的更低浓度(由于降解)。不希望的降解产物包括N-(2-氨基乙基)-2-[4-(1,1-二甲基乙基)-3-羟基-2,6-二甲基苯基]乙酰胺、羟基化的咪唑啉衍生物、羟胺和N-氧化物衍生物。从羟甲唑啉降解产生的降解产物的非限制性例子包括:
这些降解产物的存在因此必须受到限制并随着制剂年龄而监测,以防止活性成分的活性的潜在损失和防止潜在的不希望的从产生的任何降解产物衍生出的毒性。
制剂的无菌度的维持也是重要的。无菌度试验确保眼科制剂没有微生物的污染,后者可能导致感染或其它并发症。
制剂中含水量的维持对于维持在制剂中存在的组分的所需浓度而言是重要的,且因此水重量的损失影响组分的浓度。类似地,组分的维持和降解的监测也是重要的,因为降解产物也可以影响组分的浓度、溶液的pH,并且可以引入不希望的污染物,所述污染物可能造成对眼的安全性的风险。降解产物的限制对于药物产品安全性而言是至关重要的,并且制剂和过程变量可以影响降解产物。
在某些方面,本公开内容的组合物稳定约3个月、约6个月、约9个月、约12个月、约14个月、约18个月、约21个月、约24个月、约30个月、约36个月、约42个月、约48个月、约54个月或约60个月。在某些方面,本公开内容的组合物稳定约3个月。在某些方面,本公开内容的组合物稳定约6个月。在某些方面,本公开内容的组合物稳定至少约9个月。在某些方面,本公开内容的组合物稳定至少约12个月。在某些方面,本公开内容的组合物稳定约14个月。在某些方面,本公开内容的组合物稳定至少约18个月。在某些方面,本公开内容的组合物稳定约21个月。在某些方面,本公开内容的组合物稳定至少约24个月。在某些方面,本公开内容的组合物稳定至少约30个月。在某些方面,本公开内容的组合物稳定至少约36个月。在某些方面,本公开内容的组合物稳定至少约42个月。在某些方面,本公开内容的组合物稳定至少约48个月。在某些方面,本公开内容的组合物稳定至少约54个月。在某些方面,本公开内容的组合物稳定至少约60个月。
在贮存期间存在的环境条件也影响稳定性。例如,环境温度和/或湿度可以影响眼科制品的长期稳定性。在某些方面,本公开内容的组合物在约4℃至约30℃、约4℃至约25℃、约4℃至约20℃、约10℃至约20℃、约15℃至约20℃或约20℃至约30℃的温度是稳定的。在某些方面,本公开内容的组合物在约15℃、约16℃、约17℃、约18℃、约19℃、约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、约25℃、约26℃、约27℃、约28℃、约29℃或约30℃是稳定的。
在某些方面,本公开内容的组合物在约10%至约70%、约20%至约60%、约30%至约50%、约20%至约80%、约30%至约70%、约40%至约60%的相对湿度是稳定的。在某些方面,本公开内容的组合物在约10%至约70%的相对湿度是稳定的。在某些方面,本公开内容的组合物在约40%至约60%的相对湿度是稳定的。在某些方面,本公开内容的组合物在约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%或约80%的相对湿度是稳定的。在某些方面,本公开内容的组合物在约10%的相对湿度是稳定的。在某些方面,本公开内容的组合物在约20%的相对湿度是稳定的。在某些方面,本公开内容的组合物在约30%的相对湿度是稳定的。在某些方面,本公开内容的组合物在约40%的相对湿度是稳定的。在某些方面,本公开内容的组合物在约50%的相对湿度是稳定的。在某些方面,本公开内容的组合物在约60%的相对湿度是稳定的。在某些方面,本公开内容的组合物在约70%的相对湿度是稳定的。在某些方面,本公开内容的组合物在约80%的相对湿度是稳定的。
IV.治疗的方法
上眼睑在正常情况下通过上睑提肌(提肌)和米勒(Mueller's)肌的收缩而提起。上睑下垂产生疲惫样子的外观,其可能是美观上不期望的;在更严重的情况下,上睑下垂可能干扰受影响的眼的视力。除了疲劳以及提肌和米勒肌的年龄相关衰弱(作为上睑下垂的根本原因)之外,有许多被公认为造成上睑下垂的其它病症。例如,上睑下垂也可能是由于肌源性的、神经源性的、腱膜的、机械的或创伤性的原因;它通常孤立地发生,但是它可能伴有各种其它病症,如遗传性、免疫性或退化性障碍、肿瘤和感染。本公开内容的方法可用于治疗上睑下垂。在某些方面,在眼睛可接受的载体中递送治疗有效量的盐酸羟甲唑啉。在某些方面,所述载体是乳剂、混悬剂、凝胶、软膏剂或溶液。
在一个特定方面,所述溶液是作为滴眼剂施用的局部眼用溶液。上睑下垂的肌源性原因可以包括可能造成肌肉衰弱或神经损伤的疾病,诸如重症肌无力和慢性进行性眼外肌麻痹。提肌和/或米勒肌的营养不良或发育不全是先天性上睑下垂的最常见原因。上睑下垂可能由第三颅神经(动眼神经)的损伤引起,该第三颅神经控制提起上眼睑的肌肉。先天性神经源性上睑下垂被认为由霍纳综合征(也被称作霍纳氏综合征)造成,其中由米勒肌的局部麻痹引起的轻度上睑下垂可能伴有同侧瞳孔缩小(瞳孔收缩)和无汗。获得性霍纳综合征可能在创伤、肿瘤损伤或甚至血管疾病后发生。获得性上睑下垂通常由腱膜上睑下垂造成。这可以作为上睑提肌腱膜的衰老、裂开或腱断裂的结果而发生。
此外,慢性炎症或眼内手术可以导致相同的效果。由创伤引起的上睑下垂可以发生在伴有上睑提肌的横断或神经输入的中断的眼睑撕裂之后。上睑下垂的其它原因包括眼睑瘤、神经纤维瘤或炎症或外科手术后的瘢痕形成。轻度上睑下垂可能随着衰老发生。通过在试剂的浓度范围内评价许多试剂的方法,已经令人惊讶地发现,某些α肾上腺素能激动剂(包括尤其是0.1重量%的盐酸羟甲唑啉)提供非常有效的组合物,其产生惊人的治疗结果,如通过莱斯特周围视野试验(LPFT)性能所测得的。已经发现,该组合物可以用于治疗上睑下垂,在向受影响的眼局部施用一滴这样的试剂以后,持续4-10小时,或在一个方面6小时。
通过在试剂的浓度范围内评价许多试剂的方法,还已经令人惊讶地发现,某些α肾上腺素能激动剂(包括尤其是0.1重量%的盐酸羟甲唑啉)提供非常有效的组合物,其产生惊人的治疗结果,如通过边缘反射距离试验(MRD-1)性能所测得的。已经发现,该组合物可以用于治疗上睑下垂,在向受影响的眼局部施用一滴这样的试剂以后,持续4-10小时,或6小时。还发现了0.1重量%的盐酸羟甲唑啉的快速起效,在本公开内容的组合物施用后5分钟表现出上睑下垂的改善。还发现,MRD-1性能改善在剂量施用后持续至少6小时。还发现,MRD-1性能改善持续至少8小时。本公开内容的化合物和方法没有表现出快速耐受,这是对药物的连续剂量的快速地逐渐减小的应答,从而使它不太有效。在某些方面,6周没有表现出快速耐受。在某些方面,在6周至3个月的时期没有表现出快速耐受。在某些方面,在6周、7周、9周、10周、11周、1个月、2个月或3个月的时期没有表现出快速耐受。在某些方面,在本公开内容的组合物或方法的使用过程中没有表现出快速耐受。在某些方面,在约1周、约90天、约180天或约1年的时期没有表现出快速耐受。在某些方面,在约1年、约2年、约3年、约5年或约10年的时期没有表现出快速耐受。
本公开内容的一个方面是用于治疗受试者中的上睑下垂的方法。所述方法包括将有效量的羟甲唑啉局部地施用至需要这种治疗的受试者的眼的外表面的步骤。本文中使用的“治疗”是指减少(即使仅仅暂时地)具有这样的病症或疾病的受试者中的病症或疾病的严重程度。在一个方面,所述减少是消除,即使仅仅暂时地。例如,如果上睑下垂被减少或消除,即使仅仅暂时地,那么就说受试者的上睑下垂根据该方法来治疗。
本公开内容的方法也涉及治疗其它眼睑疾病或不明病症,其中所述病症通过提起眼睑来治疗。本公开内容的制剂可以治疗的其它病症包括霍纳综合征和重症肌无力。本公开内容的方法可以用于治疗与眼有关的其它临床病症,诸如眼障碍或眼疾病。所述方法包括向需要这样的治疗的受试者的至少一只眼施用治疗有效量的本公开内容的组合物。在某些方面,所述与眼有关的临床病症包括干眼综合征(例如,干燥性角膜结膜炎)、舍格伦综合征、先天性无泪、干眼病(由维生素A缺乏引起的干眼)、角膜软化症、甲状腺性眼疾病、眼红斑痤疮、眼睑障碍、睑板腺疾病、睑板腺功能障碍、睑外翻、睑缘炎、眼睑皮肤松弛症、结节病、麦粒肿、睑腺炎、睑板腺囊肿、上睑下垂、翼状胬肉、眼睑水肿、眼睑皮炎、倒睫、睫毛脱落、泪腺炎、斯-约二氏综合征、眼移植物抗宿主病、泪囊炎、结膜炎、角膜结膜炎、睑缘结膜炎、睑缘炎相关角结膜病变(blepharokeratoconjunctivitis)、变应性结膜炎、春季结膜炎、结膜充血、结膜松弛、结膜下出血、翼状胬肉、睑裂斑、结膜水肿、虹膜炎、虹膜睫状体炎、青光眼、眼高血压、红眼、角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、外周溃疡性角膜炎、神经营养性角膜炎、神经营养性眼疾病、角膜溃疡、溃疡性角膜炎、角膜擦伤、光照性角膜炎、紫外线角膜炎、暴露性角膜炎和角膜营养不良。
其它病症包括在眼外科手术(例如眼睑外科手术、白内障外科手术、角膜外科手术、屈光外科手术包括光性屈光性角膜切除术、青光眼外科手术、泪腺外科手术、结膜外科手术、眼肌肉外科手术)以后的手术后炎症,物理创伤,由下述自身免疫或血管障碍造成的眼病症:类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎(ankulosingspondylitis)、莱特尔综合症、肠病性关节炎、银屑病关节炎、盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮、多发性硬化、格雷夫斯病、抗磷脂综合征、结节病、韦格纳氏肉芽肿病、贝赫切特综合征、结节性多动脉炎、大动脉炎(takayasu's arteritis)、皮肌炎、银屑病、复发性多软骨炎、血管炎、镰刀状细胞贫血、II型糖尿病、糖尿病性视网膜病变和它们的组合。
V.给药频率和剂量递增
根据本公开内容,给具有上睑下垂或处于具有上睑下垂的风险中的受试者(例如,人)施用本文描述的药物组合物中的任一种。在某些方面,从治疗开始以恒定的治疗有效剂量施用所述药物组合物。治疗有效剂量可以含有0.1重量%的盐酸羟甲唑啉且是每眼一滴。在一个方面,对于约0.07mg的总剂量,所述剂量包含2滴约0.035g/滴的0.1重量%的溶液,且其中药物组合物在每滴中包含约0.035mg盐酸羟甲唑啉。
可以将药物组合物在单位剂量中如下施用:每天3次、每天2次或每天1次,其中总每天组合物剂量是约0.005g、约0.01g、约0.02g、约0.03g、约0.04g、约0.05g、约0.06g、约0.07g、约0.08g、约0.09g或约0.10g。可以将含有0.1重量%的盐酸羟甲唑啉的药物组合物在单位剂量中如下施用:每天3次、每天2次或每天1次,其中总每天盐酸羟甲唑啉剂量是约0.050mg、约0.010mg、约0.020mg、约0.030mg、约0.035mg、约0.040mg、约0.050mg、约0.060mg、约0.070mg、约0.080mg、约0.090mg、约0.1mg、约0.14mg或约0.21mg。在某些方面,将所述药物组合物在每只眼中在单位剂量如下施用:每天3次、每天2次或每天1次。在某些方面,所述总每天组合物剂量是约0.07mg、约0.14mg或约0.21mg。
在某些方面,以约0.07mg的量施用所述制剂。在某些方面,在一个或多个连续天以单只眼一滴的剂量施用所述制剂,达到约0.035mg的总每日剂量。在某些方面,在一个或多个连续天以每只眼一滴的剂量施用所述制剂,达到约0.07mg盐酸羟甲唑啉的总每日剂量。
在一个方面,每天1次将所述药物组合物施用至一只或两只眼。在一个方面,在早晨施用所述药物组合物。在一个方面,在下午施用所述药物组合物。在一个方面,在晚上施用所述药物组合物。在一个方面,在睡前超过4小时施用所述药物组合物。在某些方面,在包含约0.015mg、约0.035mg或约0.07mg的单位剂量中每天2次或每天1次施用含有羟甲唑啉或其药学上可接受的盐的药物组合物。在某些方面,在每个剂量施用过程中向每只眼施用一滴。在某些方面,在每个剂量施用过程中向仅一只眼施用一滴。
VI.药物组合物
本公开内容的另一个方面涉及包含盐酸羟甲唑啉的药物组合物。对于眼科应用,优选地使用生理盐水溶液作为媒介物制备溶液。这样的眼用溶液的pH应当优选地用适当的缓冲系统维持在4.5至8.0。理想地,将这样的溶液的pH维持在6.3至6.5。所述制剂还可以含有常规的药学上可接受的稳定剂和表面活性剂。可以在需要或方便时加入张度调节剂。它们包括、但不限于盐,特别是氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油或任意其它合适的眼睛可接受的张度调节剂。可以使用多种缓冲剂和用于调节pH的方式,只要得到的制品是眼睛可接受的。因此,缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。在某些方面,所述药物组合物是眼科剂型。本公开内容不限于特定眼科剂型,且能够将盐酸羟甲唑啉递送给患者的任何剂型对于本公开内容而言是适合的,只要所述剂型实现在本公开内容中描述的药代动力学和治疗效果。
在一个方面,所述制剂不含有防腐剂。
在某些方面,所述药物组合物包含吸附剂、抗氧化剂、缓冲剂和/或稀释剂。
本文中使用的术语“吸附剂”意图指能够通过物理的或化学的(化学吸附)方式将其它分子保持在它的表面上的试剂。这样的化合物包括,作为示例且非限制,本领域普通技术人员已知的粉末状和有活性的炭和其它材料。
本文中使用的术语“抗氧化剂”意图指抑制氧化并因而被用于阻止氧化过程对制品的变质的试剂。这样的化合物包括,作为示例且非限制,抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴香醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、柠檬酸钠、甲醛合次硫酸氢钠和焦亚硫酸钠以及本领域普通技术人员已知的其它材料。
本文中使用的术语“缓冲剂”意图指用于抵抗在稀释或加入酸或碱后pH的变化的化合物。这样的化合物包括,作为示例且非限制,偏磷酸钾、磷酸钾、一元乙酸钠(monobasicsodium acetate)和无水柠檬酸钠和二水合柠檬酸钠和本领域普通技术人员已知的其它材料。
VII.莱斯特周围视野试验(LPFT)
使用多种试验可以评价本公开内容的组合物的效力以评估患者改善。在某些方面,使用莱斯特周围视野试验(LPFT)来评估患者改善结果。在某些方面,将莱斯特周围视野试验(LPFT)用于评估,并确定莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分和莱斯特周围视野试验(LPFT)中值评分。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约0.1-16小时以后增加了约5-10个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约0.1-16小时以后增加了约5.2个点或约6.3个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约6小时以后增加了约5.2个点或约6.3个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约10-15天以后增加了约5-10个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约10-15天以后增加了约6个点至约8个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约10-15天以后增加了约6.4个点或约7.7个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约14天以后增加了约6.4个点或约7.7个点。
在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约0.1-16小时以后增加了约5-10个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约5至约10分钟以后增加了约5-10个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约0.1-16小时以后增加了约5.2个点或约6.3个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约6小时以后增加了约5.2个点或约6.3个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约6小时以后增加了约5.2个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约6小时以后增加了约6.3个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约2小时以后增加了约7.7个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约2小时以后增加了约6.4个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约10-15天以后增加了约5-10个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约10-15天以后增加了约6个点至约8个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约10-15天以后增加了约6.4个点或约7.7个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约14天以后增加了约6.4个点或约7.7个点。
在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)中值评分在约0.1-16小时以后增加了约5-10个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)中值评分在约0.1-16小时以后增加了约7个点。在某些方面,将莱斯特周围视野试验(LPFT)用于评估,并确定莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分和莱斯特周围视野试验(LPFT)中值评分。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约2小时以后或在约6小时以后增加了约5-10个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)中值评分在约6小时以后增加了约7个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)中值评分在约10-15天以后增加了约5-10个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)中值评分在约10-15天以后增加了约9个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)中值评分在约14天以后增加了约9个点。
在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约1-9小时以后增加了约5-20个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约0.1-16小时以后增加了约5-15个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约0.1-16小时以后增加了约10-15个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约2至约6小时以后增加了约5-15个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约1-14天以后增加了约5-15个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约1天以后增加了约5-10个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约14天以后增加了约5-10个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约14天以后增加了约5-10个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约0.1-16小时以后增加了约5-10个点。
在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约0.1-16小时以后增加了约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约6小时以后增加了约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约10-15天以后增加了约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)平均评分在约14天以后增加了约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20个点。
在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)中值评分在约0.1-16小时以后增加了约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)中值评分在约6小时以后增加了约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)中值评分在约10-15天以后增加了约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20个点。在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)中值评分在约14天以后增加了约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20个点。
在某些方面,所述莱斯特周围视野试验(LPFT)中值评分保持升高约10分钟、约20分钟、约1小时、约6小时、约8小时、约12小时或约24小时的时期。
VIII.边缘反射距离1(MRD-1)试验
使用照相测量进行边缘反射距离1(MRD-1)试验以评估从中央瞳孔光反射至上眼脸的中央边缘的距离。使用外部数字照片测量MRD-1。基于从中央瞳孔光反射至上眼脸的中央边缘的距离≤2mm做出测量(没有可见的中央瞳孔光反射默认为0)。MRD-1试验可用于评估治疗的效力。
在某些方面,使用边缘反射距离1试验(MRD-1)评估患者改善结果。在某些方面,将边缘反射距离1试验(MRD-1)用于评估,并确定边缘反射距离1试验(MRD-1)平均评分和边缘反射距离1试验(MRD-1)中值评分。在某些方面,进行边缘反射距离1试验(MRD-1),且由此平均评分在约1-10分钟以后增加了约0.2-1.0个点。在某些方面,所述边缘反射距离1试验(MRD-1)平均评分在约5分钟以后增加了约0.2-1.0个点。在某些方面,所述边缘反射距离1试验(MRD-1)平均评分在约5分钟以后增加了约0.6个点。在某些方面,所述边缘反射距离1试验(MRD-1)平均评分在约10-20分钟以后增加了约0.5-1.5个点。在某些方面,所述边缘反射距离1试验(MRD-1)平均评分在约15分钟以后增加了约0.5-1.5个点。在某些方面,所述边缘反射距离1试验(MRD-1)平均评分在约15分钟以后增加了约0.9个点。
在某些方面,所述边缘反射距离1试验(MRD-1)平均评分在约5分钟至约16小时以后增加了约0.5-1.5个点。在某些方面,所述边缘反射距离1试验(MRD-1)平均评分在约15分钟至约16小时以后增加了约0.5-1.5个点。在某些方面,所述边缘反射距离1试验(MRD-1)平均评分在约15分钟以后增加了约0.5-1.5个点。在某些方面,所述平均评分在约5分钟至约16小时以后增加了约0.2-1.0个点。在某些方面,所述平均评分在约5分钟至约42天以后增加了约0.5-1.5个点。
在某些方面,所述边缘反射距离1试验(MRD-1)平均评分在约5分钟至约16小时以后增加了约1.5个点、约1.4个点、约1.3个点、约1.2个点、约1.1个点、约1.0个点、约0.9个点、约0.8个点、约0.7个点、约0.6个点、约0.5个点、约0.4个点或约0.3个点。在某些方面,所述边缘反射距离1试验(MRD-1)平均评分在约5分钟以后增加了约1.5个点、约1.4个点、约1.3个点、约1.2个点、约1.1个点、约1.0个点、约0.9个点、约0.8个点、约0.7个点、约0.6个点、约0.5个点、约0.4个点或约0.3个点。在某些方面,所述边缘反射距离1试验(MRD-1)平均评分在约15分钟以后增加了约1.5个点、约1.4个点、约1.3个点、约1.2个点、约1.1个点、约1.0个点、约0.9个点、约0.8个点、约0.7个点、约0.6个点、约0.5个点、约0.4个点或约0.3个点。在某些方面,所述边缘反射距离1试验(MRD-1)平均评分在约16小时以后增加了约1.5个点、约1.4个点、约1.3个点、约1.2个点、约1.1个点、约1.0个点、约0.9个点、约0.8个点、约0.7个点、约0.6个点、约0.5个点、约0.4个点或约0.3个点。
在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)平均评分在约1-20分钟以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)平均评分在约5分钟以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。
在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)平均评分在约10-20分钟以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)平均评分在约15分钟以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。
在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)平均评分在约2-12小时以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)平均评分在约2小时以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)平均评分在约6小时以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。
在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)平均评分在约5-20天以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)平均评分在约14天以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。
在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)平均评分在约30-60天以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)平均评分在约42天以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。
在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)中值评分在约1-20分钟以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)中值评分在约0.1-16小时(例如,8小时)以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)中值评分在约5分钟以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。
在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)中值评分在约10-20分钟以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)中值评分在约15分钟以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。
在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)中值评分在约2-12小时以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)中值评分在约2小时以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)中值评分在约6小时以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。
在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)中值评分在约5-20天以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)中值评分在约14天以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。
在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)中值评分在约30-60天以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。在某些方面,所述边缘反射距离1(MRD-1)中值评分在约42天以后增加了约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0个点。
IX.药代动力学
在一个方面,所述剂量包含2滴约0.035g/滴的0.1重量%的组合物以达到约0.070mg的总剂量,且其中所述药物组合物在每滴中包含约0.035mg盐酸羟甲唑啉。在另一个方面,每滴眼用溶液含有0.035mg(0.1%盐酸羟甲唑啉,其相当于0.031mg(0.088%的羟甲唑啉游离碱当量))。
本公开内容的组合物和方法可用于使患者向盐酸羟甲唑啉的全身性暴露最小化。在某些方面,在单剂量施用以后所述药物组合物的平均AUC0-∞是约300至约700pg·h/mL。在某些方面,在单剂量施用以后所述药物组合物的平均AUC0-∞是约468pg·h/mL。
在某些方面,在单剂量施用以后所述药物组合物的Tmax是约0.5至约6小时。在某些方面,在单剂量施用以后所述药物组合物的Tmax是约2-4小时。在某些方面,在单剂量施用以后所述药物组合物的Tmax是约0.5-4小时。在某些方面,在单剂量施用以后所述药物组合物的Tmax是约2小时。
在某些方面,在单剂量施用给患者以后所述药物组合物的平均Tmax是约0.5小时至约12小时、约0.5小时至约10小时、约0.5小时至约8小时、约0.5小时至约6小时、约6小时至约12小时、约6小时至约10小时、约6小时至约8小时、约7小时至约12小时、约7小时至约10小时、约7小时至约8小时、约8小时至约12小时、约8小时至约10小时、约9小时至约12小时、约9小时至约10小时或约10小时至约12小时。在某些方面,所述药物组合物的平均Tmax是约0小时至约6小时、约1小时至约6小时、约1小时至约5小时、约2小时至约5小时、约2小时至约4小时或约2小时至约3小时。在一个方面,所述药物组合物的平均Tmax是约2.5小时。在某些方面,所述药物组合物的中值Tmax是约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时或约10小时。
在某些方面,在单剂量施用以后所述药物组合物的平均Cmax是约25pg/ml至约35pg/ml。在某些方面,在单剂量施用以后所述药物组合物的平均Cmax是约28-32pg/ml。在某些方面,在单剂量施用以后所述药物组合物的平均Cmax是约30.5pg/ml。
在一个方面,所述剂量包含2滴的约0.035g/滴的0.1重量%的组合物以达到总计约0.070g,且其中所述药物组合物在每滴中包含约0.035mg盐酸羟甲唑啉。在某些方面,在单剂量施用给患者以后所述药物组合物的平均Cmax是约10pg/ml至约40pg/ml、约12pg/ml至约38pg/ml、约14pg/ml至约36pg/ml、约16pg/ml至约34pg/ml、约18pg/ml至约32pg/ml或约20pg/ml至约30pg/ml。在某些方面,在单剂量施用以后所述药物组合物的平均Cmax是约20pg/ml、约21pg/ml、约22pg/ml、约22pg/ml、约23pg/ml、约24pg/ml、约25pg/ml、约26pg/ml、约27pg/ml、约28pg/ml、约29pg/ml、约30pg/ml、约31pg/ml、约32pg/ml、约33pg/ml、约34pg/ml、约35pg/ml、约36pg/ml、约37pg/ml、约38pg/ml、约39pg/ml或约40pg/ml。在某些方面,在单剂量施用以后所述药物组合物的平均Cmax是约25pg/ml至约35pg/ml。在某些方面,在单剂量施用以后所述药物组合物的平均Cmax是约28-32pg/ml。在某些方面,在单剂量施用以后所述药物组合物的平均Cmax是约30.5pg/ml。在某些方面,在单剂量施用以后所述药物组合物的平均Cmax是约30.5pg/ml,且几何平均Cmax是约28.3pg/mL。
在某些方面,测量在血浆浓度-时间曲线下的平均面积(AUC0-∞)。在某些方面,在单剂量施用以后所述药物组合物的平均AUC0-∞是约0pg·h/mL至约800pg·h/mL、约50pg·h/mL至约800pg·h/mL、约50pg·h/mL至约750pg·h/mL、约100pg·h/mL至约750pg·h/mL、约100pg·h/mL至约700pg·h/mL、约150pg·h/mL至约700pg·h/mL、约150pg·h/mL至约650pg·h/mL、约200pg·h/mL至约650pg·h/mL、约200pg·h/mL至约600pg·h/mL、约250pg·h/mL至约600pg·h/mL、约250pg·h/mL至约550pg·h/mL、约300pg·h/mL至约550pg·h/mL、约300pg·h/mL至约500pg·h/mL、约350pg·h/mL至约500pg·h/mL、约400pg·h/mL至约500pg·h/mL或约420pg·h/mL至约480pg·h/mL。在某些方面,在单剂量施用以后所述药物组合物的平均AUC0-∞是约468pg·h/mL。
在某些方面,在单剂量施用以后所述药物组合物的几何平均AUC0-∞是约0pg·h/mL至约800pg·h/mL、约50pg·h/mL至约800pg·h/mL、约50pg·h/mL至约750pg·h/mL、约100pg·h/mL至约750pg·h/mL、约100pg·h/mL至约700pg·h/mL、约150pg·h/mL至约700pg·h/mL、约150pg·h/mL至约650pg·h/mL、约200pg·h/mL至约650pg·h/mL、约200pg·h/mL至约600pg·h/mL、约250pg·h/mL至约600pg·h/mL、约250pg·h/mL至约550pg·h/mL、约300pg·h/mL至约550pg·h/mL、约300pg·h/mL至约500pg·h/mL、约350pg·h/mL至约500pg·h/mL、约400pg·h/mL至约500pg·h/mL或约420pg·h/mL至约480pg·h/mL。在某些方面,在单剂量施用以后所述药物组合物的几何平均AUC0-∞是约439pg·h/mL。
X.包装
制剂的贮存形式和包装对于维持和递送一致的产品也是重要的。本公开内容的包装方法可以包括从澄清低密度聚乙烯(LDPE)树脂形成的单个单位剂量容器的应用。在某些方面,所述一次性使用的容器通过吹型/灌装/密封(“B/F/S”或“BFS”)工艺形成。在某些方面,在无菌环境中执行所述BFS工艺。所述BFS工艺是这样的工艺:其中在一个连续的自动化系统中形成、灌装和密封容器,其中将内容物保持无菌。在机器上连续地生产BFS小瓶,所述机器在高温挤出塑料树脂,从而使得所述树脂是无菌的。颗粒通过重力从在BFS机器顶部处的漏斗进料到挤出机中。所述挤出机将树脂颗粒加热至约170℃至约230℃,从而熔化塑料颗粒以产生无菌的、挤出的塑料管(型坯)。所述工艺通过熔化和挤出低密度聚乙烯(LDPE)树脂以形成型坯(热树脂的中空管形式)而开始。然后,密封模具关闭,从而密封小瓶,并且所述模具释放已灌装并密封的小瓶。整个工艺在没有人干预下进行,从而减小污染的风险。可以将BFS小瓶倒置灌装以确保一致的灌装,并密封以形成含有多个小瓶的“卡片”。当内容物不含有防腐剂或抗微生物剂时,无菌包装技术是重要的。在某些方面,所述BFS小瓶具有约0.1mL、约0.2mL、约0.3mL、约0.4mL、约0.5mL、约0.6mL、约0.7mL、约0.8mL、约0.9mL或约1.0mL的容积。在某些方面,所述BFS小瓶具有约1mL、约2mL、约3mL、约4mL、约5mL、约6mL、约7mL、约8mL、约9mL或约10mL的容积。在某些方面,所述BFS小瓶具有约0.5mL的容积。在某些方面,所述BFS小瓶具有0.34mL的容积。
在BFS包装以后,可以将所述容器包封在用于单个包装的箔层压囊袋中,和/或包封在儿童防护拉链袋中以防止不希望的接近。药物通常要求符合政府规章的产品包装以包括儿童防护部件来防止幼儿(例如,5岁或更小)接近可能造成严重疾病或损伤的产品。可替换地,可以将容器包封在儿童防护箔层压囊袋中。儿童防护囊袋材料可以包含PET、铝箔和/或可以提供抗穿刺性、机械加工性(machinability)、完整性和儿童防护的密封物。
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下述实施例进一步例证本公开内容,所述实施例不应解释为进一步限制。在本申请中引用的所有参考文献的内容明确地通过引用并入本文。
实施例
实施例1
制剂
以200kg的批次大小制备0.1重量%的盐酸羟甲唑啉眼用溶液。在表1中提供了药物产品的批次配方。
表1:0.1重量%的盐酸羟甲唑啉眼用溶液的批次配方
*基于测定值进行调节
**调节以补偿5kg净化
在不使用防腐剂的情况下,在改善羟甲唑啉在眼内的总吸收的尝试中进行制剂改善。媒介物制剂是意图用于眼灌洗的平衡盐溶液,使其达到生理pH和等渗盐浓度。赋形剂羟丙甲纤维素(它是一种粘度改进剂)的添加帮助增加在眼中的停留时间,以及增强眼舒适。使用羟丙甲纤维素(HPMC)或羧甲基纤维素钠(NA CMC)试验了8个开发批次。还确定了该变化对pH的影响。在25℃±2℃/40%相对湿度、40℃±2℃/NMT 25%相对湿度和55℃/环境相对湿度进行稳定性研究。在下面表2和表3中可以看到组合物和这些试验的结果,包括3个月稳定性试验数据:
表2:8个开发批次的组合物(%w/w)(批次大小~91-172g)
表3:8个开发批次的最初数据(批次大小~91-172g)
实施例2
PK分析
基于在每只眼中的单滴剂量产生下述药代动力学数据,每滴含有大约0.035mg盐酸羟甲唑啉,共计0.07mg盐酸羟甲唑啉。
基于24位患者的试验群体评估参数Cmax、AUC0-∞和Tmax。
在单剂量施用0.1重量%的盐酸羟甲唑啉眼用溶液以后,进行研究以确定平均血浆羟甲唑啉浓度。在图1、表4和表5中详述了研究的结果。
表4:在给健康男性和女性志愿者的眼施用羟甲唑啉以后药代动力学参数的总结,PK研究
治疗A:向每只眼一滴盐酸羟甲唑啉(眼用溶液,0.1重量%的)(试验)
注:将PK参数呈现为算术平均值、标准差(SD)和变异系数(CV%),除非另外指出。
从总结统计中排除具有>20%外推的AUCinf值。
a将tmax呈现为中值(min-max)
b将t1/2呈现为调和平均值
表5.在单剂量施用0.1%的盐酸羟甲唑啉眼用溶液以后羟甲唑啉浓度-时间数据的总结;治疗A
实施例3
3期数据,研究1
研究1:该研究是多中心的、随机化的、双盲的、设安慰剂对照的3期研究,它是在具有获得性上睑下垂的受试者中使用0.1%盐酸羟甲唑啉眼用溶液的每天1次给药(QD)治疗(每只眼一滴)与媒介物相比的安全性和效力研究。在16个地方将共140位受试者以大约2:1比率随机化:0.1重量%的盐酸羟甲唑啉QD(N=94);媒介物(N=46)。局部地施用盐酸羟甲唑啉42天(6周)。在2个阶段中进行研究;阶段1(安全性和效力)是2周持续时间,且阶段2(延长的安全性和舒适)是4周持续时间。受试者的平均年龄是64.2岁。
3.2效力
用LPFT(主要)和MRD-1的照相测量评估效力。将主要效力终点按等级排序以比较盐酸羟甲唑啉和媒介物在:
1.第1天6小时
2.第14天2小时
在研究眼的LPFT的头4行中看到的点数目从基线(第1天0小时)的平均增加。
该研究已经完成且结果如下所示。与媒介物组相比在盐酸羟甲唑啉组中在上视野中看到的点的数目在两个时间点的增加(在LPFT中的变化)都是统计学上显著的,表明在上视野中的改善在第1天给药后6小时和在第14天给药后2小时是明显的,见表6。在表7中可以看到在时间点第14天6小时、第14天8小时和第42天的视野数据从基线的平均变化。
表6:在主要效力时间点在研究眼中在LPFT中在上视野中看到的平均点的观察结果和从基线的变化(ITT群体),研究1
CI=置信区间;ITT=意向性治疗(intent-to-treat);LPFT=莱斯特周围视野试验;SD=标准差
a P-值=双侧t-检验
b P-值=Wilcoxon检验
表7:在研究眼中在边缘反射距离1中从基线的平均变化(ITT群体),研究1
CI=置信区间;ITT=意向性治疗;MRD-1=边缘反射距离-1;SD=标准差
a P-值=双侧t-检验
b P-值=Wilcoxon检验
实施例4
3期数据,研究2
研究2:该研究是多中心的、随机化的、双盲的、设安慰剂对照的3期研究,它是在具有获得性上睑下垂的受试者中使用盐酸羟甲唑啉的每天1次给药(QD)治疗(每只眼一滴)与媒介物相比的安全性和效力研究。在27个地方将共164位受试者以大约2:1比率随机化:0.1重量%的盐酸羟甲唑啉QD(N=109);媒介物(N=55)。局部地施用0.1重量%的盐酸羟甲唑啉42天(6周)。在2个阶段中进行研究;阶段1(安全性和效力)是2周持续时间,且阶段2(延长的安全性和舒适)是4周持续时间。受试者的平均年龄是63.5岁。1位受试者不到18岁。
4.1效力
用LPFT(主要)和MRD-1的照相测量评估效力。将主要效力终点按等级排序以比较盐酸羟甲唑啉和媒介物在:
1.第1天6小时
2.第14天2小时
在研究眼的LPFT的头4行中看到的点数目从基线(第1天0小时)的平均增加。
结果如下所示。与媒介物组相比在盐酸羟甲唑啉组中在上视野中看到的点的数目在两个时间点的增加(在LPFT中的变化)都是统计学上显著的,表明在上视野中的改善在第1天给药后6小时和在第14天给药后2小时是明显的,见表8。
MRD-1的照相测量也表明盐酸羟甲唑啉治疗的积极效果。在盐酸羟甲唑啉组中的LPFT的增加在所有给药后时间点在数字上大于媒介物组。在长6周的所有给药后时间点,在盐酸羟甲唑啉组中观察到比媒介物组更大的MRD-1增加,见表9。在给药后5分钟观察到的增加的MRD-1值指示到5分钟时已起效。
4.2安全性
盐酸羟甲唑啉被良好耐受,且观察到的副作用(AEs)在强度上是显著轻的。
4.3结果
使用Humphrey视野分析仪执行LPFT。它是具有三区域策略的年龄校正的筛选试验。在上视野中试验了35个点,而在下视野中试验了14个点。在上视野中试验最大值48°。固定的中心向下偏移15°以允许最大上视野试验(Ho等人,2011)。下视野试验充当参照,但是不用在分析中。在图2中可以看到代表性的莱斯特周围视野试验网格。受试者保持他们的下颚和前额靠在下颚和前额支托上,并保持他们的眉毛放松。受试者在整个试验中看着固定靶标。矫正透镜在LPFT上不是必要的,除非受试者在没有它的情况下难以看到靶标(例如,高近视患者、高远视患者或高散光患者)。
表8:在主要效力时间点在研究眼中在LPFT中在上视野中看到的平均点的观察结果和从基线的变化(ITT群体),研究2
CL=置信限;ITT=意向性治疗;SD=标准差
a从ANCOVA模型衍生出的p-值(双侧t-检验),其中治疗作为固定因素且基线评分作为协变量
b p-值(Wilcoxon秩和检验)
在下面表9中详述了来自以上LPFT的另外数据:
表9:在研究眼中在边缘反射距离1中从基线的平均变化(ITT群体),研究2
CL=置信限;ITT=意向性治疗;MRD-1=边缘反射距离1;SD=标准差
a从ANCOVA模型衍生出的p-值(双侧t-检验),其中治疗作为固定因素且基线评分作为协变量
b p-值(Wilcoxon秩和检验)
实施例5
盐酸羟甲唑啉制剂稳定性
在40%相对湿度在24个月跨度在盐酸羟甲唑啉制品上执行了稳定性试验。在下面表10中显示了稳定性试验的结果,在表11中可以发现媒介物稳定性数据。
表10:在25℃/40%相对湿度每6个月的稳定性结果
表11:在25℃/40%相对湿度每6个月的稳定性结果(媒介物)
在0个月、6个月、12个月、18个月和24个月所测量的5个时间点,盐酸羟甲唑啉溶液是稳定的,从而表明配制的制品的良好稳定性和货架期。
实施例6
盐酸羟甲唑啉临床供应稳定性研究
根据表12制备了盐酸羟甲唑啉制剂。在24和30个月跨度在羟甲唑啉制品上执行了稳定性试验。
表12:在临床研究中使用的批次的总结,0.1%盐酸羟甲唑啉眼用溶液(RVL-1201)
在货架期结束时试验了3个商业规模的单级工艺批次(R60681、R60701和R60711),且结果支持提议的24个月货架期。每批次(分别是R60681、R60701和R60711)的24个月和30个月稳定性数据呈现在图3A-3B、4A-4B和5A-5B中。
***
在本申请中,通过作者姓名和日期,或通过专利号或专利公开号,在括号中引用各种出版物。为了更充分地描述在本文描述和要求保护的公开内容的日期之前本领域技术人员已知的技术水平,这些出版物的公开内容特此通过引用整体并入本申请。但是,本文中对参考文献的引用不应解释为承认这样的参考文献是本公开内容的现有技术。
另外,本申请包括以下具体实施方案:
1.水性的药学上稳定的眼用制剂,所述制剂包含:
a)约0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;
b)约0.2重量%至约1.0重量%的氯化钠;
c)约0.05重量%至约0.10重量%的氯化钾;
d)约0.02重量%至约0.06重量%的氯化钙;
e)约0.01重量%至约0.05重量%的氯化镁;
f)一种或多种合适的缓冲剂;
g)约0.1重量%至约0.90重量%的羟丙甲纤维素;和
h)任选的pH调节剂;
其中所述制剂具有约6.3至约6.5的pH范围。
2.具体实施方案1的制剂,其中所述一种或多种合适的缓冲剂占约0.05重量%至约1.0重量%。
3.具体实施方案2的制剂,其中所述一种或多种合适的缓冲剂包含三水合乙酸钠和柠檬酸钠。
4.具体实施方案3的制剂,其中所述一种或多种合适的缓冲剂包含约0.39重量%的三水合乙酸钠和约0.17重量%的柠檬酸钠。
5.具体实施方案1的制剂,其中所述制剂包含约0.64重量%的氯化钠、约0.075重量%的氯化钾、约0.048重量%的二水合氯化钙和约0.03重量%的六水合氯化镁。
6.具体实施方案1的制剂,其中所述pH调节剂选自乙酸、盐酸、硫酸、富马酸、磷酸、乙酸钙、碳酸钙、碳酸氢铵、硫酸铵、氢氧化钠、氢氧化铵、磷酸铵和它们的组合。
7.具体实施方案6的制剂,其中所述pH调节剂包含盐酸。
8.具体实施方案1的制剂,其中所述制剂不包含防腐剂。
9.具体实施方案8的制剂,其中所述制剂稳定0-24个月的时期。
10.具体实施方案8的制剂,其中所述制剂稳定至少24个月的时期。
11.具体实施方案10的制剂,其中所述制剂在25℃和40%相对湿度稳定至少24个月的时期。
12.一次性使用的容器,其包含具体实施方案8的制剂。
13.具体实施方案12的一次性使用的容器,其中所述一次性使用的容器的容积是约0.5mL。
14.具体实施方案13的一次性使用的容器,其中所述一次性使用的容器是在儿童防护囊袋中。
15.具体实施方案12的一次性使用的容器,其中所述一次性使用的容器每滴递送约0.035mg盐酸羟甲唑啉。
16.水性的药学上稳定的眼用制剂,所述制剂由以下组成:
a)约0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;
b)约0.2重量%至约1.0重量%的氯化钠;
c)约0.05重量%至约0.10重量%的氯化钾;
d)约0.02重量%至约0.06重量%的氯化钙;
e)约0.01重量%至约0.05重量%的氯化镁;
f)一种或多种合适的缓冲剂;
g)约0.1重量%至约0.90重量%的羟丙甲纤维素;和
h)任选的pH调节剂;
其中所述制剂具有约6.3至约6.5的pH范围。
17.具体实施方案16的制剂,其中所述一种或多种合适的缓冲剂占约0.05重量%至约1.0重量%。
18.具体实施方案17的制剂,其中所述一种或多种合适的缓冲剂包含三水合乙酸钠和柠檬酸钠。
19.具体实施方案18的制剂,其中所述一种或多种合适的缓冲剂包含约0.39重量%的三水合乙酸钠和约0.17重量%的柠檬酸钠。
20.具体实施方案16的制剂,其中所述制剂包含约0.64重量%的氯化钠、约0.075重量%的氯化钾、约0.048重量%的二水合氯化钙和约0.03重量%的六水合氯化镁。
21.具体实施方案16的制剂,其中所述pH调节剂选自乙酸、盐酸、硫酸、富马酸、磷酸、乙酸钙、碳酸钙、碳酸氢铵、硫酸铵、氢氧化钠、氢氧化铵、磷酸铵和它们的组合。
22.具体实施方案21的制剂,其中所述pH调节剂包含盐酸。
23.具体实施方案16的制剂,其中所述制剂稳定0-24个月的时期。
24.具体实施方案16的制剂,其中所述制剂稳定至少24个月的时期。
25.具体实施方案24的制剂,其中所述制剂在25℃和40%相对湿度稳定至少24个月的时期。
26.一次性使用的容器,其包含具体实施方案16的制剂。
27.具体实施方案26的一次性使用的容器,其中所述一次性使用的容器的容积是约0.5mL。
28.具体实施方案26的一次性使用的容器,其中所述一次性使用的容器是在儿童防护包装中。
29.具体实施方案26的一次性使用的容器,其中所述一次性使用的容器每滴递送约0.035mg盐酸羟甲唑啉。
30.水性的药学上稳定的眼用的不含防腐剂的制剂,所述制剂包含:
a)约0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;
b)约0.64重量%的氯化钠;
c)约0.075重量%的氯化钾;
d)约0.048重量%的二水合氯化钙;
e)约0.03重量%的六水合氯化镁;
f)一种或多种合适的缓冲剂;
g)约0.5重量%的羟丙甲纤维素;和
h)任选的盐酸;
i)其中所述制剂具有约6.3至约6.5的pH范围。
31.治疗受试者中的上睑下垂的方法,所述方法包括给所述受试者的至少一只眼施用治疗有效量的水性的药学上稳定的眼用的不含防腐剂的制剂,所述制剂包含:
a)约0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;
b)约0.2重量%至约1.0重量%的氯化钠;
c)约0.05重量%至约0.10重量%的氯化钾;
d)约0.02重量%至约0.06重量%的氯化钙;
e)约0.01重量%至约0.05重量%的氯化镁;
f)一种或多种合适的缓冲剂;
g)约0.1重量%至约0.90重量%的羟丙甲纤维素;和
h)任选的盐酸;
其中所述水性的药学上稳定的眼用制剂具有约6.3至约6.5的pH范围。
32.具体实施方案31的方法,其中所述上睑下垂是获得性眼睑下垂。
33.具体实施方案31的方法,其中在一个或多个连续天以每只眼一滴的剂量将所述制剂施用给所述受试者,达到约0.07mg盐酸羟甲唑啉的总每日剂量。
34.具体实施方案33的方法,其中在所述制剂的单剂量施用以后的平均Cmax是在约25至约35pg/ml之间。
35.具体实施方案33的方法,其中在所述制剂的单剂量施用以后的平均AUC0-∞是在约300至约700pg·h/mL之间。
36.具体实施方案33的方法,其中在所述制剂的单剂量施用以后的Tmax是在约0.5至约6小时之间。
37.具体实施方案31的方法,其中所述水性的药学上稳定的眼用的不含防腐剂的制剂包含:
a)约0.64重量%的氯化钠;
b)约0.075重量%的氯化钾;
c)约0.048重量%的二水合氯化钙;
d)约0.03重量%的六水合氯化镁;和
e)约0.5重量%的羟丙甲纤维素。
38.增加受试者中的至少一只眼的上眼睑和下眼睑的垂直分离的方法,所述方法包括给所述受试者的至少一只眼施用水性的药学上稳定的眼用的不含防腐剂的制剂,所述制剂包含:
f)约0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;
g)约0.2重量%至约1.0重量%的氯化钠;
h)约0.05重量%至约0.10重量%的氯化钾;
i)约0.02重量%至约0.06重量%的氯化钙;
j)约0.01重量%至约0.05重量%的氯化镁;
k)一种或多种合适的缓冲剂;
l)约0.1重量%至约0.90重量%的羟丙甲纤维素;和
m)任选的盐酸;
其中所述水性的药学上稳定的眼用制剂具有约6.3至约6.5的pH范围。
39.具体实施方案38的方法,其中在一个或多个连续天以单只眼一滴的剂量将所述制剂施用给所述受试者,达到约0.035mg盐酸羟甲唑啉的总每日剂量。
40.具体实施方案38的方法,其中在一个或多个连续天以每只眼一滴的剂量将所述制剂施用给所述受试者,达到约0.07mg盐酸羟甲唑啉的总每日剂量。
41.具体实施方案40的方法,其中在所述制剂的单剂量施用以后的平均Cmax是在约25至约35pg/ml之间。
42.具体实施方案40的方法,其中在所述制剂的单剂量施用以后的平均AUC0-∞是在约300至约700pg·h/mL之间。
43.具体实施方案40的方法,其中在所述制剂的单剂量施用以后的Tmax是在约0.5至约6小时之间。
44.具体实施方案38的方法,其中所述水性的药学上稳定的眼用的不含防腐剂的制剂包含:
a)约0.64重量%的氯化钠;
b)约0.075重量%的氯化钾;
c)约0.048重量%的二水合氯化钙;
d)约0.03重量%的六水合氯化镁;和
e)约0.5重量%的羟丙甲纤维素。
45.改善受试者的莱斯特周围视野试验(LPFT)评分的方法,所述方法包括给所述受试者的至少一只眼施用水性的药学上稳定的眼用的不含防腐剂的制剂,所述制剂包含:
a)约0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;
b)约0.2重量%至约1.0重量%的氯化钠;
c)约0.05重量%至约0.10重量%的氯化钾;
d)约0.02重量%至约0.06重量%的氯化钙;
e)约0.01重量%至约0.05重量%的氯化镁;
f)一种或多种合适的缓冲剂;
g)约0.1重量%至约0.90重量%的羟丙甲纤维素;和
h)任选的盐酸;
其中所述水性的药学上稳定的眼用制剂具有约6.3至约6.5的pH范围,且由此所述平均LPFT评分在施用后约0.1-16小时以后增加了约5-10个点。
46.具体实施方案45的方法,其中在一个或多个连续天以每只眼一滴的剂量将所述制剂施用给所述受试者,达到约0.07mg盐酸羟甲唑啉的总每日剂量。
47.具体实施方案46的方法,其中在所述制剂的单剂量施用以后的平均Cmax是在约25至约35pg/ml之间。
48.具体实施方案46的方法,其中在所述制剂的单剂量施用以后的平均AUC0-∞是在约300至约700pg·h/mL之间。
49.具体实施方案46的方法,其中在所述制剂的单剂量施用以后的Tmax是在约0.5至约6小时之间。
50.具体实施方案45的方法,其中所述莱斯特周围视野试验(LPFT)中值评分在施用后约6小时以后增加了约5-10个点。
51.具体实施方案45的方法,其中至少6周没有表现出快速耐受。
52.具体实施方案45的方法,其中所述水性的药学上稳定的眼用的不含防腐剂的制剂包含:
a)约0.64重量%的氯化钠;
b)约0.075重量%的氯化钾;
c)约0.048重量%的二水合氯化钙;
d)约0.03重量%的六水合氯化镁;和
e)约0.5重量%的羟丙甲纤维素。
53.改善受试者的边缘反射距离试验1(MRD-1)评分的方法,所述方法包括给所述受试者的至少一只眼施用水性的药学上稳定的眼用的不含防腐剂的制剂,所述制剂包含:
a)约0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;
b)约0.2重量%至约1.0重量%的氯化钠;
c)约0.05重量%至约0.10重量%的氯化钾;
d)约0.02重量%至约0.06重量%的氯化钙;
e)约0.01重量%至约0.05重量%的氯化镁;
f)一种或多种合适的缓冲剂;
g)约0.1重量%至约0.90重量%的羟丙甲纤维素;和
h)任选的盐酸;
其中所述水性的药学上稳定的眼用制剂具有约6.3至约6.5的pH范围,且由此平均评分在施用后约1-20分钟以后或在施用后约0.1-16小时以后增加了约0.2-1.5个点。
54.具体实施方案53的方法,其中在一个或多个连续天以每只眼一滴的剂量将所述水性的药学上稳定的眼用制剂施用给所述受试者,达到约0.07mg盐酸羟甲唑啉的总每日剂量。
55.具体实施方案54的方法,其中在所述制剂的单剂量施用以后的平均Cmax是在约25至约35pg/ml之间。
56.具体实施方案54的方法,其中在所述制剂的单剂量施用以后的平均AUC0-∞是在约300至约700pg·h/mL之间。
57.具体实施方案54的方法,其中在所述制剂的单剂量施用以后的Tmax是在约0.5至约6小时之间。
58.具体实施方案53的方法,其中所述边缘反射距离试验1(MRD-1)平均评分在施用后约5分钟以后增加了约0.2-1.0个点。
59.具体实施方案53的方法,其中至少6周没有表现出快速耐受。
60.具体实施方案53的方法,其中所述水性的药学上稳定的眼用的不含防腐剂的制剂包含:
a)约0.64重量%的氯化钠;
b)约0.075重量%的氯化钾;
c)约0.048重量%的二水合氯化钙;
d)约0.03重量%的六水合氯化镁;和
e)约0.5重量%的羟丙甲纤维素。
Claims (10)
1.水性的药学上稳定的眼用制剂,所述制剂包含:
a)约0.1重量%的盐酸羟甲唑啉;
b)约0.2重量%至约1.0重量%的氯化钠;
c)约0.05重量%至约0.10重量%的氯化钾;
d)约0.02重量%至约0.06重量%的氯化钙;
e)约0.01重量%至约0.05重量%的氯化镁;
f)一种或多种合适的缓冲剂;
g)约0.1重量%至约0.90重量%的羟丙甲纤维素;和
h)任选的pH调节剂;
其中所述制剂具有约6.3至约6.5的pH范围。
2.权利要求1的制剂,其中所述一种或多种合适的缓冲剂占约0.05重量%至约1.0重量%。
3.权利要求2的制剂,其中所述一种或多种合适的缓冲剂包含三水合乙酸钠和柠檬酸钠。
4.权利要求3的制剂,其中所述一种或多种合适的缓冲剂包含约0.39重量%的三水合乙酸钠和约0.17重量%的柠檬酸钠。
5.权利要求1的制剂,其中所述制剂包含约0.64重量%的氯化钠、约0.075重量%的氯化钾、约0.048重量%的二水合氯化钙和约0.03重量%的六水合氯化镁。
6.权利要求1的制剂,其中所述pH调节剂选自乙酸、盐酸、硫酸、富马酸、磷酸、乙酸钙、碳酸钙、碳酸氢铵、硫酸铵、氢氧化钠、氢氧化铵、磷酸铵和它们的组合。
7.权利要求6的制剂,其中所述pH调节剂包含盐酸。
8.权利要求1的制剂,其中所述制剂不包含防腐剂。
9.权利要求8的制剂,其中所述制剂稳定0-24个月的时期。
10.权利要求8的制剂,其中所述制剂稳定至少24个月的时期。
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JP2006131628A (ja) * | 2004-10-08 | 2006-05-25 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | オキシメタゾリン含有水性組成物 |
US8758816B2 (en) | 2004-11-24 | 2014-06-24 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
WO2007109523A2 (en) | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Stabilized ophthalmic compositions comprising oxidatively unstable components |
EP2015733A2 (en) | 2006-04-26 | 2009-01-21 | Aciex, Inc. | Compositions for the treatment and prevention of eyelid swelling |
US8466203B2 (en) | 2006-12-06 | 2013-06-18 | David Choohyun Paik | Method of stabilizing human eye tissue by reaction with nitrite and related agents such as nitro compounds |
CN101951886A (zh) * | 2007-12-21 | 2011-01-19 | 先灵-普劳健康护理产品公司 | 增强羟甲唑啉的光稳定性 |
WO2009114521A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Alcon Research, Ltd. | Low viscosity, highly flocculated triamcinolone acetonide suspensions for intravitreal injection |
CA2764477A1 (en) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations, methods of manufacture, and methods of using same |
US20120082625A1 (en) | 2010-09-28 | 2012-04-05 | Michael Graeber | Combination treatment for rosacea |
EP2637684A4 (en) * | 2010-11-08 | 2014-05-07 | Healor Ltd | BUFFERED OPHTHALMIC COMPOSITIONS AND USER METHOD THEREFOR |
JP6030067B2 (ja) | 2010-12-03 | 2016-11-24 | アラーガン、インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | 薬学的クリーム組成物および使用法 |
US20120225918A1 (en) * | 2011-03-03 | 2012-09-06 | Voom, Llc | Compositions and Methods for Non-Surgical Treatment of Ptosis |
AU2013266067B2 (en) | 2012-05-25 | 2016-10-06 | Xlear, Inc. | Xylitol-based anti-mucosal compositions and related methods and compositions |
UA119324C2 (uk) | 2013-04-02 | 2019-06-10 | Теміс Медікер Лімітед | Композиції фармацевтично активних речовин, що містять моноетиловий ефір діетиленгліколю або інші алкільні похідні |
EP3047716A2 (en) | 2013-09-18 | 2016-07-27 | Mycronic AB | Method, system and device for providing information to an smt system operator |
AU2015274532B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-06-11 | Epi Health, Llc | Stabilized oxymetazoline formulations and their uses |
CN107847432A (zh) | 2015-05-29 | 2018-03-27 | 西德奈克西斯公司 | D2o稳定化的药物制剂 |
US20170312335A1 (en) * | 2015-12-30 | 2017-11-02 | Lubris Llc | Topical use of prg4 for treatment of allergy and symptoms of inflammation |
CA3012660A1 (en) | 2016-01-26 | 2017-08-03 | Levation Pharma Ltd. | Composition of alpha-adrenergic agents for the treatment of ptosis |
CN105997856A (zh) * | 2016-06-24 | 2016-10-12 | 魏威 | 盐酸羟甲唑啉滴眼液及其制备方法 |
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