KR102404016B1 - 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 균주 및 이의 퇴행성 뇌질환에 대한 예방, 개선 또는 치료 용도 - Google Patents
락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 균주 및 이의 퇴행성 뇌질환에 대한 예방, 개선 또는 치료 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128(Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128; 수탁번호 KCCM12976P)를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환; 또는 이에 의한 운동실조, 우울증 또는 불안장애 증상의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128(Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128; 수탁번호 KCCM12976P) 균주는 파킨슨병 동물 모델에 상기 WiKim0128 균주를 투여시킴으로써 상기 동물 모델에서 신경염증이 감소하고, 운동실조, 우울증 및 불안장애 증상을 개선시킬 수 있으므로, 퇴행성 뇌질환; 또는 이에 의한 운동실조, 우울증 또는 불안장애 증상의 예방, 개선 및 치료 용도를 위해 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 (Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128)를 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
퇴행성 뇌질환은 나이가 들어감에 따라 발생하는 퇴행성 질환 중에서도 뇌에서 발생하는 질환을 의미한다. 퇴행성 뇌질환은 주요 증상과 침범되는 뇌 부위를 고려해 구분할 수 있는데, 대표적으로는 알츠하이머병과 파킨슨병이 있다. 퇴행성 뇌질환은 노화에 따른 신경 퇴화와 유전적, 환경적 요인들로 인해 단백질이 응집되어 신경세포가 사멸되어 유발되는 것으로 알려져 있지만, 아직 정확한 원인은 밝혀진 바 없다.
파킨슨병(Parkinson's disease)은 퇴행성 뇌질환 중에서 유병율이 알츠하이머 질환에 이어 2위에 해당하는 질환으로서, 50세 이상의 인구 중 약 1% 정도가 이 질환으로 고통 받는 것으로 보고되어 있다. 파킨슨병은 떨림, 경직, 행동이 느려짐 및 자세 이상증 등을 주된 증상으로 하는 질병이며, 뇌에서 도파민(dopamine)이라는 신경전달물질이 부족하게 되어 생기는 만성 질환이다. 도파민은 뇌의 흑색질이라는 신경세포에서 생성되며, 흑색질의 신경세포는 뇌의 운동피질 및 기타 여러 부위와 복잡하게 연결되어 있다. 파킨슨병은 흑색질에서 기저핵의 기능을 조절하기 위해 분비되는 물질인 도파민이 부족하면 발병하게 된다.
파킨슨병의 주요 증상으로는 1) 운동완만(bradykinesia), 2) 안정시 진전(tremor-at-rest), 3) 근육경직(muscle rigidity), 4) 자세 반사 이상(loss of postural reflexes), 5) 비정상적으로 구부정한 자세(flexed posture) 또는 6) 동작동결(freezing) 등의 운동 실조 증상이 대표적이다.
현재 파킨슨병의 치료법으로는 약물 치료법, 수술 치료법 및 물리 치료법 등이 있는데, 약물 치료의 경우, 일반적으로 뇌에서 부족해진 도파민을 보충해주고, 도파민의 부족으로 인한 신경전달물질의 불균형을 맞추어 신경세포의 파괴를 예방 또는 지연시키고자 하는 목적과 기타 우울증 등의 증상을 조절하기 위한 약물들이 사용되고 있다. 예컨대, 파킨슨병의 약물 치료제로는 L-DOPA와 같은 도파민 대체 약물 및 도파민 수용체에 작용하는 약물이 사용되고 있으나, 이러한 약물들은 사멸된 신경세포를 다시 재생시키는 것이 불가하기 때문에 증상의 조절을 목적으로 한다는 점에서 한계가 있고, 장기간 투여 시에는 불수의적인 운동(dyskinesia), 구토 등의 심각한 부작용이 나타난다. 따라서, 증상의 개선과 더불어 안전성이 확보된 신경보호 효과가 있는 약물의 개발이 시급한 실정이다.
장과 뇌는 호르몬, 신경회로, 면역세포, 사이토카인, 대사산물 등을 통해 신호를 주고 받으며(장-뇌 축), 최근에는 파킨슨병을 갖는 환자에서 유발되는 장내 균총의 변화가 파킨슨병, 스트레스, 자폐증, 우울증 및 치매를 비롯한 다양한 신경정신적 질환의 병인 및 진행과 병태생리학적으로 관련됨이 보고 되었으며, 더욱이 파킨슨병 동물 모델에 대변세균총이식(fecal microbiota transplantation, FMT)한 결과, 신경염증 조절 작용에 의해 신경보호 효과가 나타남이 알려졌다(비특허문헌 1).
최근 프로바이오틱스를 이용한 장-뇌 축 조절을 통한 파킨슨병, 치매 등의 치료 시도가 전임상 및 임상실험을 통해 진행되고 있으나, 변비 개선, 인지능력 일부 개선 등으로 질병 개선 연구가 부족하며, 건강기능성 효과가 현상적으로만 규정되었을 뿐 이에 대한 구체적인 메커니즘은 거의 규명되지 않은 실정이다.
이러한 배경 하에서 최근 유산균을 이용한 파킨슨병의 예방 및 치료 연구가 진행되고 있지만 파킨슨병의 증상 중 변비를 제외한 운동 실조, 우울증 또는 불안장애 증상에 직접적으로 영향을 주는 유산균에 대해서는 아직 밝혀지지 않은바, 파킨슨병에 의한 운동실조, 우울증 및 불안장애 증상을 개선 또는 치료할 수 있는 유산균의 개발이 요구되고 있다.
Xin Fang, Microbial treatment: the potential application for Parkinson's disease, Neurological Sciences, 2018
본 발명은 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128(Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128) 균주를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환; 또는 이에 의한 운동실조, 우울증 또는 불안장애 증상의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하고자 한다.
이에, 본 발명자들은 퇴행성 뇌질환을 갖는 개체에서 운동실조 증상에 대한 개선 효능을 갖는 균주를 찾고자 노력한 결과, 김치로부터 분리한 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128(Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128) 균주를 파킨슨병 마우스 모델에 직접 투여한 결과, 신경염증이 감소하고, 마우스의 운동실조, 우울증 및 불안장애 증상이 개선되는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에 따른 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128(Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128) 균주는 김치 유래의 락토코커스 락티스 균주이다. 비록 본 발명에서의 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주를 김치에서 분리 및 동정하기는 했으나, 이의 입수 경로가 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 김치로부터 분리된 미생물의 동정 및 분류를 위한 16s rRNA 염기서열 분석 결과, SEQ ID NO: 1의 핵산서열을 갖는 것으로 나타났으며, Lactococcus lactis subsp. hordniae 와 가장 높은 분자계통학적 유연관계를 보이는 것을 확인하였다.
따라서, SEQ ID NO: 1의 16s rRNA 염기서열을 갖는 본 발명의 미생물을 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128(Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128)로 명명하였으며, 한국미생물보존센터에 2021년 04월 22일자로 기탁하였다(수탁번호 KCCM12976P).
본 발명의 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128(Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128; 수탁번호 KCCM12976P) 균주는 그람 양성균이고 호기적 조건과 혐기적 조건에서 모두 성장이 가능한 통성 혐기성(facultative anaerobe)이며, 구균의 형태를 취하고 있다.
본 발명에서는, 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128(Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128; 수탁번호 KCCM12976P), 이의 배양물, 이의 파쇄물, 이의 발효물 또는 이의 추출물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물에 포함되는 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주는 생균체 또는 사균체로서 존재할 수 있으며, 또한 건조 또는 동결건조된 형태로 존재할 수도 있다. 다양한 조성물 내에 포함시키기 적합한 유산균의 형태 및 제제화 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주는 공지의 액체 배지 또는 고체 배지에서 배양시켜 수득한 배양물이거나, 상기 배양물의 농축액이거나, 상기 배양물의 건조물이거나, 상기 균주와 추가의 성분을 함께 배양하여 수득한 발효물이거나, 상기 균주를 유기용매로 추출한 추출물, 상기 균주의 세포막을 용해시키거나, 파쇄 또는 균질화 처리한 용해물(또는 파쇄물) 등의 형태로 제제화할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 생균 또는 사균으로 존재하는 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주를 포함하는 조성물일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주의 배양여액을 포함할 수 있다. 즉, 상기 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주의 배양물은 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주가 제거된 배양여액을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명은, 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128(Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128; 수탁번호 KCCM12976P), 이의 배양물, 이의 파쇄물 또는 이의 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환; 또는 이에 의한 운동실조, 우울증 또는 불안장애 증상의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물에 있어서, 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주는 김치로부터 유래된 것일 수 있으며, 앞서 기술한 모든 내용을 그대로 적용할 수 있다.
상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 루게릭병(amyotrophic lateral sclerosis), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzgeldt-Jacob disease), 뇌졸중(stroke) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, “운동실조 증상”은 퇴행성 뇌질환의 발병으로 인해 운동실조 증상이 발생하는 것일 수 있다. 상기 운동실조 증상은 근육의 힘 자체는 괜찮지만, 근육 움직임 조절에 장애가 생겨 섬세한 움직임이나 중심을 잡는 기능에 이상이 발생하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, “우울증(우울 장애)”은 퇴행성 뇌질환의 발병으로 인해 우울증이 발생하는 것일 수 있다. 상기 우울증은 의욕 저하와 우울감을 주요 증상으로 하여 다양한 인지 및 정신 신체적 증상을 일으켜 일상 기능의 저하를 가져오는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, “불안장애”는 퇴행성 뇌질환의 발병으로 인해 다양한 형태의 비정상적, 병적인 불안과 공포로 인해 일상생활에 장애를 일으키는 것을 의미한다. 상기 불안장애는 이유없이 불안을 느끼거나 불안의 정도가 지나친 증상을 나타낼 수 있다.
본 발명에서는, 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128(Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128; 수탁번호 KCCM12976P)의 투여에 따른 퇴행성 뇌질환; 또는 이에 의한 운동실조, 우울증 또는 불안장애 증상에 대한 예방 또는 개선 효과를 확인하기 위해, 동물 모델에 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주를 투여하고 파킨슨병을 유도한 후 로타로드와 악력 평가를 수행하였다. 그 결과, 대조군에 비해 본 발명의 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주를 섭취시킨 실험군에서 회전 드럼 위에서 균형을 유지하는 시간이 증가하고, 앞발의 악력이 증가하였음을 확인할 수 있었다. 파킨슨병이 발병된 개체에서 운동실조 증상이 나타나는 것을 고려할 때, 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주의 섭취에 의해 운동실조 증상이 개선되었음을 확인할 수 있다. 또한, 오픈필드 분석을 통해 파킨슨병이 유도된 동물 모델이 중심 부위에서의 머문 시간 및 탐색 행동 빈도가 증가하는 결과를 통해 우울증 및 불안장애 증상이 개선됨을 확인할 수 있었다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 활용될 경우, 상기 식품 조성물은 건강기능식품 또는 조미료, 음료, 바 등의 형태를 포함할 수 있다. 또한, 상기 균주를 유효성분으로 포함하는 식품 조성물은 발효유 등의 음료를 포함할 수 있다. 이에, 본 발명은 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 또는 이의 배양물로 이루어지는 발효용 유산균 스타터를 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 상기 유효성분 이외에 식품학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 식품 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 식품학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연당, 옥수수감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄검 등을 포함한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 비타민복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 식품 제조시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아추출물 (예를 들어 레바우디오시드A, 글리시르히진 등]) 및 합성향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128(Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128; 수탁번호 KCCM12976P), 이의 배양물, 이의 파쇄물, 이의 발효물 또는 이의 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환; 또는 이에 의한 운동실조, 우울증 또는 불안장애 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료상 유효량의 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주, 이의 배양물, 이의 파쇄물, 이의 발효물 또는 이의 추출물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 퇴행성 뇌질환; 또는 이에 의한 운동실조, 우울증 또는 불안장애 증상의 치료 방법을 제공한다.
여기에서 사용된 “대상체”는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 퇴행성 뇌질환; 또는 이에 의한 운동실조, 우울증 또는 불안장애 증상의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물일 수 있다.
한 구체예에서, 상기 대상체는 파킨슨병이 발병된 개체일 수 있다.
본 발명에 의한 약학 조성물은 경구, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 또는 흉골내 등의 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 본 발명에서 용어, “약학적으로 허용가능한 담체”란 생물체를 상당히 자극하지 않고 투여 성분의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다. 본 발명에서의 약학적으로 허용가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 또는 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 및 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가하여, 조직 또는 장기에 주입하기에 적합한 주사제의 형태로 제형화할 수 있다. 또한, 등장성 멸균 용액, 또는 경우에 따라 멸균수나 생리식염수를 첨가하여 주사 가능한 용액이 될 수 있는 건조 제제(특히 동결 건조 제제)로 제형화할 수도 있다. 또한, 표적 기관에 특이적으로 작용할 수 있도록 표적 기관 특이적 항체 또는 기타 리간드를 상기 담체와 결합하여 사용할 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용할 수 있다.
또한, 바람직하게 본 발명의 조성물은 충진제, 부형제, 붕해제, 결합제 및 활택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다.
본 발명에서, “투여”는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 본 발명의 조성물은 임상 투여시에 음용수에 균주를 희석하거나 사료에 첨가하여 경구투여될 수 있다.
주사를 위해서, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액, 또는 생리 식염수 버퍼와 같은 약리학적으로 맞는 버퍼로 제형될 수 있다. 점막 투과 투여를 위해서, 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다. 그러한 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 명세서에서, "유효량"은 목적하는 치료되어야 할 특정 질환의 발병 또는 진행을 지연하거나 전적으로 중지시키는 데 필요한 양을 의미하며, 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주의 유효량은 퇴행성 뇌질환; 또는 이에 의한 운동실조, 우울증 또는 불안장애 증상의 예방 또는 치료 효과를 이루는데 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 상기 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 다른 성분의 종류 및 함량, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단 범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다는 것은 당업자에게 자명한 일이다.
본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 명세서에서, “치료”는 이롭거나 바람직한 임상적 결과를 수득하기 위한 접근을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해서, 이롭거나 바람직한 임상적 결과는 비제한적으로, 증상의 완화, 질병 범위의 감소, 질병 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질병 진행의 지연 또는 속도의 감소, 질병 상태의 개선 또는 일시적 완화 및 경감(부분적이거나 전체적으로), 검출 가능하거나 또는 검출되지 않거나의 여부를 포함한다. 또한, “치료”는 치료를 받지 않았을 때 예상되는 생존율과 비교하여 생존율을 늘이는 것을 의미할 수도 있다. “치료”는 치료학적 치료 및 예방적 또는 예방 조치 방법 모두를 가리킨다. 상기 치료들은 예방되는 장애뿐만 아니라 이미 발생한 장애에 있어서 요구되는 치료를 포함한다. 질병을 “완화”하는 것은 치료를 하지 않은 경우와 비교하여, 질병 상태의 범위 및/또는 바람직하지 않은 임상적 징후가 감소되거나 및/또는 진행의 시간적 추이(time course)가 늦춰지거나 길어지는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 조성물에 포함되는 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128(Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128; 수탁번호 KCCM12976P) 균주의 양은 1회를 기준으로 약 106 내지 1012 cfu/ml일 수 있으며, 예컨대 107 내지 1011 cfu/ml, 108 내지 1010 cfu/ml일 수 있다. 균주를 투여할 경우에는 생균 상태로 투여하는 것이 바람직하며, 섭취 전에 사멸시키거나 감쇄(attenuation) 상태로 투여할 수 있다. 또한, 배양 상등액 등을 사용하여 제조할 경우에는 열처리 과정을 통한 멸균화 과정을 추가적으로 거칠 수 있다. 최소의 효능을 가지는데 필요한 균주량 및 일일 섭취 정도는 섭취자의 신체 또는 건강상태에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 약 106 내지 1012 cfu/ml일 수 있으며, 예컨대 107 내지 1011 cfu/ml, 108 내지 1010 cfu/ml일 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 발명에 따른 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128(Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128; 수탁번호 KCCM12976P) 균주는 파킨슨병 동물 모델에 상기 WiKim0128 균주를 투여시킴으로써 상기 동물 모델에서 신경염증이 감소하고, 운동실조, 우울증 및 불안장애 증상을 개선시킬 수 있으므로, 퇴행성 뇌질환; 또는 이에 의한 운동실조, 우울증 또는 불안장애 증상의 예방, 개선 및 치료 용도를 위해 활용될 수 있다.
도 1은 신경염증을 유발한 신경교세포에서 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주의 처리에 따른 신경염증 억제 효과를 면역염색화학법을 통해 확인한 결과이다.
도 2는 신경염증을 유발한 신경교세포에서 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주의 처리에 따른 신경염증 억제 효과를 정량적으로 나타낸 그래프이다.
도 3은 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주를 섭취시킨 파킨슨병 동물 모델의 로타로드 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주를 섭취시킨 파킨슨병 동물 모델의 악력 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주를 섭취시킨 파킨슨병 동물 모델의 오픈필트 테스트 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 신경염증을 유발한 신경교세포에서 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주의 처리에 따른 신경염증 억제 효과를 정량적으로 나타낸 그래프이다.
도 3은 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주를 섭취시킨 파킨슨병 동물 모델의 로타로드 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주를 섭취시킨 파킨슨병 동물 모델의 악력 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주를 섭취시킨 파킨슨병 동물 모델의 오픈필트 테스트 분석 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통해 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주 배양액의 준비
김치로부터 유래하고, 한국미생물보전센터에 수탁번호 KCCM12976P로 수탁된 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128(Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128) 균주를 실험에 사용하였다. 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주는 MRS 배지에서 30℃, 24시간 동안 배양한 후, 균체를 8,000 rpm에서 5분동안 원심분리하고 PBS로 헹궈서 남아있는 배지 성분을 제거하였다. 이를 다시 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, Hyclone, 미국) 배지에 1×109 CFU/mL 균수로 접종하여, 30℃, 24시간 동안 배양한 후, 8,000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 균체를 제거하고, 상등액의 pH를 7.2로 보정한 후 syringe filter(0.22 ㎛ pore size)를 이용하여 여과한 후 사용하였다.
실시예 2: 신경교세포의 일차배양
생후 2일이 지난 Sprague-Dawley 랫트의 두피를 알코올로 소독한 후 손상 없이 빠르게 대뇌를 적출하였다. 적출한 대뇌를 차가운 HBSS (Hank's Balanced Salt Solution) 용액에 담그고, 해부현미경 하에서 대뇌피질만 분리한 뒤, 파스퇴르 파이펫을 이용하여 단일세포 현탁액으로 만든 후, 10일간 배양하였다. 신경교세포의 배양을 위하여 10% 우태아 혈청(fetal bovine serum, Hyclone, 미국), 10% 말 혈청(horse serum, Hyclone, 미국) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin, Gibco, 미국)을 포함하는 DMEM 배지를 사용하였으며, 5% CO2를 포함하는 배양기에서 37℃의 조건으로 배양하였다.
실시예 3: 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주의 신경염증 억제 효과 확인
상기 실시예 1을 통해 준비한 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주 배양액의 신경염증 억제 효과를 확인하기 위해, LPS(lipopolysaccharide)로 신경교세포 염증을 유발한 후 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주의 배양액으로 처리하였다. 신경교세포를 24-웰(24-well) 플레이트에 1.0×105 세포수/ml 농도로 분주한 후, 24시간 후에 혈청이 없는 배지로 교체하고, 이후 16시간 후에 LPS를 100 ng/ml 농도로 처리하였으며, LPS 처리 2시간 후에 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128의 배양액을 신경교세포 배지의 1/5 부피가 되도록 처리하였다. 이때, 음성 대조군으로는 무처리군(-)을 사용하고, 유산균배양액에 대한 대조군으로는 김치에서 분리한 김치유산균 LAB1_CM(Lactococcus lactis) 및 LAB2_CM(Leuconostoc. holzapfelii)의 배양액을 사용하였다.
도 1 및 2에서 보는 것과 같이, WiKim0128 처리군(WiKim0128_CM)의 경우 LPS로 신경염증을 유발함에도 신경교세포(미세아교세포 및 성상세포) 활성이 유의하게 감소되는 것을 면역염색화학법을 통하여 확인하였으며(도 1), 이때, 선택적 표지자는 미세아교세포 및 성상세포 각각 Iba-1(ionized calcium-binding adapter molecule 1)와 GFAP(Glial fibrillary acidic protein)로 사용하였다. 즉, 상기 결과를 통해 WiKim0128 균주 배양액으로부터 신경염증이 완화됨을 확인하였다.
실시예 4: 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주의 준비 및 투여
락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주는 MRS 배지에서 30℃, 24시간 동안 배양한 후, 균체를 8,000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고 PBS로 헹궈서 남아있는 배지 성분을 제거하였다. 음용수를 이용하여 1×109 CFU/mL 균수로 정량하여 음수투여 하였으며, 매일 새로운 WiKim0128 균주를 포함하는 음용수로 교체하였다. 상기 WiKim0128 균주가 포함된 음용수는 실험 동물에 주 6회 투여하고, 음성 및 양성 대조군에는 음용수를 투여하였다.
실시예 5: 동물모델에서의 운동실조 증상 예방 또는 개선 효과 확인
7주령의 수컷 생쥐(C57BL/6)를 일주일간 사육실에 적응하게 하고, 30일간 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128(Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128) 균주를 음수투여하도록 하였다. 이후 MPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)를 복강내 주사하여 파킨슨병을 유발한 후, 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주의 운동실조 증상 개선 효과를 확인하였다. 이하 실험에서, Naive는 무처리군을, MPTP는 음성 대조군을, 셀레길린(Selegiline)은 양성 대조군을 나타내며, 셀레길린은 신경보호 물질인 MAO-B 억제제로서, MPTP 주사 전에 복강주사(10mg/kg) 하였다.
파킨슨병을 갖는 동물모델에서의 운동실조 증상의 개선 효과를 평가하기 위해 로타로드 평가(Rota-rod test)와 악력 평가(grip strength test)를 수행하였다.
구체적으로, 로타로드 평가는 베이스 플랫폼 및 표면이 미끄럽지 않은 회전막대로 구성된 로타로드 위에서 회전 드럼 위에서 균형을 유지하는 시간을 측정하여 운동수행능력을 평가하는 방법이다. 생쥐를 장치에 적응시키기 위해, 생쥐를 4 rpm의 속도로 2분간 장치에서 훈련시킨 후, 30분 후에 평가를 수행하였다. 평가는 4 rpm의 속도에서 시작하여 40 rpm의 최고 속력까지 8초당 1 rpm의 가속 패러다임을 적용하였고, 그 후의 회전 속력은 최대 300초동안 40 rpm으로 일정하게 유지하였다. 악력 평가는 생쥐의 앞발의 악력을 악력 측정기로 측정하여 평가하는 방법이다. 생쥐의 악력을 평가하기 위해 생쥐 앞발의 악력을 5번씩 3회에 걸쳐서 측정하였으며, 그 중 가장 높은 수치 3개를 평균으로 하여 해당 생쥐의 악력으로 표시하였다.
도 3에서 보는 바와 같이, 로타로드 평가 결과, PBS를 처리한 음성 대조군(MPTP)은 평균 15.6 rpm의 속도까지 균형을 유지하였으며, 본 발명의 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주 섭취군(WiKim0128)은 평균 22.24 rpm까지 균형을 유지하였다. 또한, 도 4의 악력평가 결과, 음성 대조군(MPTP)의 앞발 악력이 102.6 gram인 것에 비해, 본 발명의 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주 섭취군(WiKim0128)은 123.6 gram인 것으로 나타났다. 상기 결과를 통해, 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주의 섭취에 따라 로타로드 및 악력 평가 모두에서 음성 대조군에 비해 파킨슨병에 의한 운동실조 증상의 유의적으로 개선되는 것을 확인할 수 있었다(P<0.05).
실시예 6: 동물모델에서의 우울증 및 불안 장애 증상 예방 또는 개선 효과 확인
파킨슨병을 갖는 동물모델에서의 불안 장애 증상을 평가하기 위해 오픈필드(open field) 분석을 수행하였다. 이때, 동물의 행동은 TSE Multi Conditioning system (TSE systems, USA) Actimot 비디오 추적 시스템을 사용하였다. 비디오 카메라는 바닥으로부터 높이 100 cm인 천장 중앙부에 설치하였고, 각각의 오픈필드 테스트용 플라스틱 상자(가로 45cm, 세로 45cm, 높이 40cm)를 찍을 수 있게 하였다. 마우스를 플라스틱 상자 안에서 1분 동안 적응시키고, 다음 10분 동안의 행동을 기록하였다. 플라스틱 상자의 중심 부위(center zone)는 가로 15cm, 세로 15cm로 지정하였다.
오픈필드 분석 결과(도 5), 음성 대조군(MPTP)에 비해 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128(Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128) 섭취군(WiKim0128)에서 중심 부위에서 머문 시간의 백분율이 증가하는 것을 확인하였다. 또한, 음성 대조군과 비교하여, 탐색 행동 빈도가 유의적으로 증가하였다. 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128(Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128)의 섭취를 통해 MPTP 약물에 의한 우울증과 불안 장애 증상이 유의적으로 개선되는 것을 확인할 수 있었다.
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brain disease comprising Lactococcus lactis subsp. hordniae
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<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 1428
<212> DNA
<213> Lactococcus lactis
<400> 1
ggacgaacgc tggcggcgtg cctaatacat gcaagttgag cgctgaaggt tggtacttgt 60
accaactgga tgagcagcga acgggtgagt aacgcgtggg gaatctgcct ttgagcgggg 120
gacaacattt ggaaacgaat gctaataccg cataaaaact ttaaacacaa gttttaagtt 180
tgaaagatgc aattgcatca ctcaaagatg atcccgcgtt gtattagcta gttggtgagg 240
taaaggctca ccaaggcgat gatacatagc cgacctgaga gggtgatcgg ccacattggg 300
actgagacac ggcccaaact cctacgggag gcagcagtag ggaatcttcg gcaatggacg 360
aaagtctgac cgagcaacgc cgcgtgagtg aagaaggttt tcggatcgta aaactctgtt 420
ggtagagaag aacgttggtg agagtggaaa gctcatcaag tgacggtaac tacccagaaa 480
gggacggcta actacgtgcc agcagccgcg gtaatacgta ggtcccgagc gttgtccgga 540
tttattgggc gtaaagcgag cgcaggtggt ttattaagtc tggtgtaaaa ggcagtggct 600
caaccattgt atgcattgga aactggtaga cttgagtgca ggagaggaga gtggaattcc 660
atgtgtagcg gtgaaatgcg tagatatatg gaggaacacc ggtggcgaaa gcggctctct 720
ggcctgtaac tgacactgag gctcgaaagc gtggggagca aacaggatta gataccctgg 780
tagtccacgc cgtaaacgat gagtgctaga tgtagggagc tataagttct ctgtatcgca 840
gctaacgcaa taagcactcc gcctggggag tacgaccgca aggttgaaac tcaaaggaat 900
tgacgggggc ccgcacaagc ggtggagcat gtggtttaat tcgaagcaac gcgaagaacc 960
ttaccaggtc ttgacatact cgtgctattc ctagagatag gaagttcctt cgggacacgg 1020
gatacaggtg gtgcatggtt gtcgtcagct cgtgtcgtga gatgttgggt taagtcccgc 1080
aacgagcgca acccctattg ttagttgcca tcattaagtt gggcactcta acgagactgc 1140
cggtgataaa ccggaggaag gtggggatga cgtcaaatca tcatgcccct tatgacctgg 1200
gctacacacg tgctacaatg gatggtacaa cgagtcgcga gacagtgatg tttagctaat 1260
ctcttaaaac cattctcagt tcggattgta ggctgcaact cgcctacatg aagtcggaat 1320
cgctagtaat cgcggatcag cacgccgcgg tgaatacgtt cccgggcctt gtacacaccg 1380
cccgtcacac cacgggagtt gggagtaccc gaagtaggtt gcctaacc 1428
Claims (8)
- 수탁번호 KCCM12976P의 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 (Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128) 균주.
- 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128(Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128) 균주, 이의 배양물, 이의 파쇄물 또는 이의 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환; 또는 이에 의한 운동실조, 우울증 또는 불안장애 증상의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 식품은 건강기능식품인 퇴행성 뇌질환; 또는 이에 의한 운동실조, 우울증 또는 불안장애 증상의 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 제2항에 있어서,
퇴행성 뇌질환은 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 루게릭병(amyotrophic lateral sclerosis), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzgeldt-Jacob disease), 뇌졸중(stroke) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 퇴행성 뇌질환; 또는 이에 의한 운동실조, 우울증 또는 불안장애 증상의 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128(Lactococcus lactis subsp. hordniae WiKim0128) 균주, 이의 배양물, 이의 파쇄물 또는 이의 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환; 또는 이에 의한 운동실조, 우울증 또는 불안장애 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제5항에 있어서,
퇴행성 뇌질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 루게릭병, 크로이츠펠트-야콥병, 뇌졸중 및 다발성 경화증으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 퇴행성 뇌질환; 또는 이에 의한 운동실조, 우울증 또는 불안장애 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 약학 조성물은 경구 투여, 정맥내 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여로 이루어진 군에서 선택된 투여 경로로 투여되는 것인, 퇴행성 뇌질환; 또는 이에 의한 운동실조, 우울증 또는 불안장애 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 약학 조성물은 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 WiKim0128 균주를 1×106 CFU/ml 내지 1×1012 CFU/ml로 포함하는 퇴행성 뇌질환; 또는 이에 의한 운동실조, 우울증 또는 불안장애 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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| KR1020210075400A KR102404016B1 (ko) | 2021-06-10 | 2021-06-10 | 락토코커스 락티스 아종 호르드니아에 균주 및 이의 퇴행성 뇌질환에 대한 예방, 개선 또는 치료 용도 |
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| KR (1) | KR102404016B1 (ko) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20190192584A1 (en) * | 2010-12-28 | 2019-06-27 | Kirin Holdings Kabushiki Kaisha | Agent for inducing interferon production containing lactic acid bacteria |
| KR20200067299A (ko) * | 2018-12-03 | 2020-06-12 | 김상태 | 퇴행성 뇌질환의 치료 효과를 갖는 락토코커스 락티스 균주 및 이의 용도 |
-
2021
- 2021-06-10 KR KR1020210075400A patent/KR102404016B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20190192584A1 (en) * | 2010-12-28 | 2019-06-27 | Kirin Holdings Kabushiki Kaisha | Agent for inducing interferon production containing lactic acid bacteria |
| KR20200067299A (ko) * | 2018-12-03 | 2020-06-12 | 김상태 | 퇴행성 뇌질환의 치료 효과를 갖는 락토코커스 락티스 균주 및 이의 용도 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Xin Fang, Microbial treatment: the potential application for Parkinson's disease, Neurological Sciences, 2018 |
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