KR102399272B1 - 근적외선 폐환, 설포-시아닌 염료 및 전립선 특이적 막 항원 리간드의 조성물 - Google Patents

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Abstract

근적외선, 폐환, 설포-시아닌 염료 및 전립선 특이적 막 항원 리간드를 사용하여 근적외선의 융합 화합물로의 조명 하에 조직을 시각화하기 위한 조성물 및 방법이 제공된다.

Description

근적외선 폐환, 설포-시아닌 염료 및 전립선 특이적 막 항원 리간드의 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 9월 9일에 "근적외선 폐환, 설포-시아닌 염료 및 전립선 특이적 막 항원 리간드"라는 제목으로 출원된 미국 정규 특허 출원 번호 15/261,357 및 2016년 4월 18일에 "근적외선 폐환, 설포-시아닌 염료 및 전립선 특이적 막 항원 리간드"라는 제목으로 출원된 예비 출원 번호 62/324,097의 이익을 주장하며, 상기 출원들은 그 전문이 모든 목적에 대해 본훤에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 근적외선(Near IR) 폐환(closed chain), 설포-시아닌 염료 및 전립선 특이적 막 항원 리간드의 조성물에 관한 것이다.
최소 침습성 의료 기법들은 진단 또는 수술 절차 중에 손상되는 외부 조직의 양을 줄임으로써, 환자의 회복까지의 시간, 불편함, 및 해로운 부작용을 감소시키기 위해 의도된다. 미국에서는 해마다 수백만건의 "개복술" 또는 전통적인 수술이 수행되는 한편, 이 수술들 중 많은 경우가 잠재적으로 최소 침습 방식으로 수행될 수 있다. 최소 침습 수술의 한 가지 효과는, 예를 들어, 감소된 수술 후 회복까지의 시간 및 관련된 병원 체류기간이다. 표준 수술에 대한 평균 병원 체류 기간이 전형적으로 유사한 최소 침습 수술에 대한 평균 체류 기간보다 유의미하게 길기 때문에, 최소 침습 기법의 사용의 증가로 해마다 수백만 달러의 병원 비용을 절감할 수 있을 것이다. 미국에서 수행된 수술건 중 많은 수가 잠재적으로 최소 침습 방식으로 수행될 수 있는 한편, 현재 기기 제한, 방법의 한계, 및 기법에 통달하는 데 포함된 추가적인 수술 훈련으로 인해 단지 일부의 수술만이 이런 기법을 사용한다.
외과의사가 원격지로부터 환자에 대한 수술을 수행할뿐만 아니라 외과의사의 기교를 증가시키기 위하여 최소 침습 원격-수술 시스템들(Minimally invasive tele-surgical systems)이 개발중에 있다. 원격수술은 외과의사가 수술 기구 움직임을 조작하기 위하여 직접적으로 손에 기구들을 잡고 움직이기보다는 원격 조절의 일부 형태, 예컨대 서보기구(servomechanism) 등을 사용하는 수술 시스템에 대한 일반적인 용어이다. 그런 원격수술 시스템에서, 외과의사에게는 원격지에서의 수술 부위의 영상이 제공된다. 적합한 뷰어 또는 디스플레이상에서 수술 부위를 보면서, 외과의사는 기기들의 움직임을 차례로 조절하는 마스터 제어 입력 장치들을 조작함으로써 환자에 대한 수술 절차를 수행한다. 이런 입력 장치들은 꽤 복잡한 수술 과제를 수행하기에 충분한 기교로 수술 기구들의 작업 단부를 움직일 수 있다.
원격-수술 시스템을 포함하여 최소 침습 의료 기법은 수술이 수행될 조직의 시각화를 개선함으로써 추가로 도움을 받을 수 있다. 조직의 시각화를 개선하는 한 가지 방법은 조직을 표적화하여 시각화함으로써 외과의사가 상기 조직을 제거하거나 살리는 것을 허용하는 염료들의 사용을 통한 것이다.
그러므로, 근적외선(IR), 폐환, 설포-시아닌 염료 및 전립선 특이적 막 항원 (PSMA) 리간드의 신규한, 융합 조성물, 뿐만 아니라 근적외선으로의 조명 하에 조직을 시각화하는 신규한 방법에 대한 요구가 있다. 놀랍게도, 본 발명은 이 요구 및 기타 요구를 충족한다.
본 발명은 일반적으로 근적외선(near IR), 폐환, 설포-시아닌 염료 및 전립선 특이적 막 항원 리간드를 사용하여 근적외선을 포함하는 융합 화합물로의 조명 하에서 조직을 가시화하기 위한 신규한, 조성물 및 방법을 제공한다.
제 1 구체예에서, 본 발명은 하기 식을 가지는 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며:
Figure 112018097163122-pct00001
식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알킬, 또는 -CO2T이며;
X는 단일 결합, -O-, 또는 -S-이고;
첨자 a, b, c, d, e, f, g, 및 h는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이며,
T는 각각 독립적으로 금속 이온, H, 또는 음전하이고;
Z는 각각 독립적으로 H, C1-6 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, C6-12 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, C6-12 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
조성물은 근적외선으로의 조명하에 조직의 시각화를 위해 적합하게 된다.
일부 경우에, 조성물은 하기 식을 가진다:
Figure 112018097163122-pct00002
.
일부 경우에, 조성물은 하기 식을 가진다:
Figure 112018097163122-pct00003
.
일부 경우에, 조성물은 식 I, II 또는 III의 화합물의 단일 투여 형태를 포함하는 제약학적 조성물이며, 조성물은 환자에게 투여하도록 적합하게 되고; 이때 화합물의 단위 투여 형태는 0.01 내지 8 mg/kg의 양을 환자에게 전달한다. 일부 경우에, 조성물 단위 투여 형태는 0.01, 0.05, 0.10, 0.20, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.90, 1, 2, 4, 6, 또는 8 mg/kg의 양을 환자에게 전달한다. 일부 경우에, 조성물은 건조 상태이고 단일 용량 형태이다.
일부 구체예에서, 조성물은 멸균된 용기에서 동결건조된다. 일부 경우에, 조성물은 멸균된 용기 내에 함유되고, 이때 용기는 의료 장치에 의해 판독 가능한 기계 검출 가능한 식별자를 가진다.
일부 구체예에서, 조성물은 경구 투여 형태로 제약학적으로 허용되는 부형제들과의 조합을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 주사 가능한 투여 형태로 제약학적으로 허용되는 담체들과의 조합을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 수술 부위로의 직접 전달을 위한 투여 형태로 제약학적으로 허용되는 부형제들과의 조합을 더 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 근적외선으로의 조명 하에 PSMA를 발현하는 조직의 시각화를 얻기 위해 환자에게 투여하도록 적합하게 된 조성물의 사용을 제공하며, 이때 단위 투여 형태는 0.01 내지 8 mg/kg의 양을 환자에게 전달한다. 일부 경우에, 사용은 근적외선으로의 조명 하에 인간 조직의 시각화를 얻기 위해 인간 환자에게 투여하도록 적합하게 되며, 이때 단위 투여 형태는 0.01 내지 8 mg/kg의 양을 환자에게 전달한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 PSMA를 발현하는 조직의 시각화 방법을 제공하며, 그 방법은 본원에 기술되는 식 I, II 또는 III의 화합물의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 그 방법은 하기 식을 가지는 화합물의 조성물을 환자에게 투여하는 단계:
Figure 112018097163122-pct00004
식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알킬, 또는 -CO2T이고;
X는 단일 결합, -O-, 또는 -S-이며;
첨자 a, b, c, d, e, f, g, 및 h는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
T는 각각 독립적으로 금속 이온, H, 또는 음전하이며; Z는 각각 독립적으로 H, C1-6 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, C6-12 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 또는 C6-12 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이고; 화합물은 근적외선으로의 조명 하에 조직을 영상화하기에 충분한 양으로 투여되며;
근적외선으로의 조명 하에 조직을 영상화하는 단계; 및
조성물을 사용하여 환자로부터 조직의 적어도 하나의 영상을 얻는 단계
를 포함한다.
일부 구체예에서, 방법은 환자에게 식 I의 화합물의 단위 투여 형태를 포함하는 제약학적 조성물을 투여하며, 이때 조성물은 멸균되고, 무독성이며, 환자에게 투여하도록 적합하게 되고; 또한 화합물의 단위 투여 형태는 0.1 내지 8 mg/kg의 양을 환자에게 전달한다. 일부 경우에, 방법은 조성물의 투여 중에, 투여 후에, 투여 중과 후에 모두 영상을 얻는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 방법은 식 I의 조성물을 환자에게 정맥내로 주사하는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 순환계로 주사된다.
일부 구체예에서, 방법은 수술이 수행되거나 수행될 환자의 영역을 시각화하는, 또는 그렇지 않으면 의료 전문가에 의해 검사되는 환자의 영역을 보기 위한 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 방법은 수술 영역의 시각화를 기반으로 환자 영역에서의 수술 절차를 수행하는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 방법은 눈의, 관절경 검사의, 복강경 검사의, 흉부의, 근육의, 또는 신경학적 절차가 수행되거나 또는 수행될 환자 영역을 보는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 방법은 환자의 적어도 일부분의 생체외 영상들을 얻는 단계를 더 포함한다.
일부 구체예에서, 시각화되는 조직은 종양 조직이다. 일부 경우에, 시각화되는 조직은 이형성 조직이거나 암성 조직이다. 일부 경우에, 시각화되는 조직은 전립선 조직이다. 일부 경우에, 시각화되는 조직은 전립선 종양 조직이다.
도 1은 4개의 형광 영상을 도시한다. 4개의 형광 영상은 각각 상이한 염료 및 표적화 리간드를 포함하는 상이한 융합 화합물들로 처리된 유사한 종양 조직을 나타낸다. 4개의 영상 각각에서 처리된 종양 조직은 좁은 밴드의 근적외선 여기 광에 노출되었다. 좁은 밴드의 근적외선 여기 광은 융합 화합물들의 각각과 관련된 각각의 형광단에 대한 여기 최대 파장에 상응하는 것으로 예상된 광파장을 포함하였다.
o 도 1A는 조성물 DyLight800 + PSMA-표적화 리간드를 가진 융합 화합물로 처리된 종양 조직을 나타낸다.
o 도 1B는 조성물 ZW800 + PSMA-표적화 리간드를 가진 융합 화합물로 처리된 종양 조직을 나타낸다. ZW800은 FLARE Foundation 또는 Curadel에 의해 제조된 ZW800-1이다.
o 도 1C는 조성물 IRDye800 CW + PSMA-표적화 리간드를 가진 융합 화합물로 처리된 종양 조직을 나타낸다. IRDye800 CW는 Li-Cor에 의해 제조된다.
o 도 1D는 조성물 인도시아닌 그린 (ICG) + PSMA-표적화 리간드를 가진 융합 화합물로 처리된 종양 조직을 나타낸다.
도 2는 각각의 영상이 포획되었을 때 이미지 센서에 의해 검출된 평균 신호 세기를 도표로 그린 막대 그래프를 도시한다. 각 막대 그래프 상부의 "I"-자형 막대는 영상 센서를 구성하는 픽셀의 배열 전체에서의 신호 세기 표준 편차에 상응한다.
o Dylight로 표지된 막대는 DyLight800CW + PSMA-표적화 리간드에 상응한다.
o IRDye800으로 표지된 막대는 IRDye800 + PSMA-표적화 리간드에 상응한다.
o ZW800으로 표지된 막대는 ZW800 + PSMA-표적화 리간드에 상응한다.
o ICG로 표지된 막대는 ICG + PSMA-표적화 리간드에 상응한다.
o "대조군"으로 표지된 막대는 발색단-함유 융합 화합물의 어떠한 유형으로도 처리되지 않은 종양 조직에 상응한다. 대조군에 상응하는 평균 신호 세기는 사용된 형광 영상화 장비의 고유 노이즈 (intrinsic noise)로 인해 ZW800 및 ICG에 상응하는 평균 신호 세기보다 더 높다.
I. 일반적 사항
본 발명은 근적외선, 폐환, 설포-시아닌 염료 및 전립선 특이적 막 항원 (PSMA) 리간드를 포함하는 융합 화합물을 사용하여 근적외선으로의 조명 하에 조직을 시각화하는 신규한 조성물 및 방법을 제공한다. 놀랍게도, 본 발명의 융합 화합물은 염료들의 다른 조합과 비교하여 PSMA 리간드에 대한 상당히 증가된 형광을 증명하였다.
II. 정의
본원에서 사용된 약어들은 화학 및 생물학 기술분야 내에서의 종래의 의미를 가진다.
본원에서 사용되는 용어 "금속 이온"은 금속이며 중성의 금속 원소에 대해 존재하는 것보다 원자가 껍질에서 더 적은 수의 전자를 가지는 결과로서 양으로 대전된, 주기율표의 원소들을 나타낸다. 본 발명에 유용한 금속은 제약학적으로 허용되는 조성물을 형성할 수 있는 금속들을 포함한다. 유용한 금속으로는 Li, Na, K, Rb, Cs, Be, Mg, Ca, Sr, 및 Ba을 포함한다. 당업자는 상기 기술된 금속들이 각각 여러 상이한 산화 상태를 채택할 수 있음을 인지할 것이다. 일부 경우에, 가장 안정한 산화 상태가 형성되지만, 다른 산화 상태도 본 발명에서 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형의 포화된 지방족 라디칼은 나타낸다. 예를 들어, C1-C6 알킬은, 한정하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차-부틸, 삼차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등을 포함한다. 다른 알킬기로는, 한정하는 것은 아니지만, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함한다. 알킬은 임의의 수, 예컨대 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-5, 4-6 및 5-6개의 탄소를 포함할 수 있다. 알킬기는 전형적으로 일가이지만, 이가일 수 있는데, 예컨대 알킬기는 두 개의 모이어티를 함께 연결시킨다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 원자, 또는 표시된 수의 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환형, 융합된 쌍환형 또는 가교를 형성한 다환형 고리 어셈블리를 나타내며, 단환형 고리는 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 쌍환형 및 다환형 고리는, 예를 들어 노르보르난, 데카하이드로나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 예를 들어, C3-8사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸, 및 노르보르난을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 수소 원자의 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 알킬을 나타낸다. 할로겐 (할로)을 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내지만, 브로모 또는 요오도일 수도 있다. 예를 들어, 할로알킬은 트라이플루오로메틸, 플루오로메틸, 1,2,3,4,5-펜타플루오로-페닐, 등을 포함한다. 용어 "퍼플루오로"는 플루오르로 치환된 적어도 2개의 활용 가능한 수소를 가진 화합물 또는 라디칼을 정의한다. 예를 들어, 퍼플루오로페닐은 1,2,3,4,5-펜타플루오로페닐을 나타내고, 퍼플루오로메탄은 1,1,1-트라이플루오로메틸을 나타내며, 퍼플루오로메톡시는 1,1,1-트라이플루오로메톡시를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 6 내지 16개의 고리 탄소 원자를 함유하는 단환형 또는 융합된 쌍환형, 삼환형 또는 그 이상의 고리를 가진 방향족 고리 어셈블리를 나타낸다. 예를 들어, 아릴은 페닐, 벤질 또는 나프틸일 수 있고, 바람직하게는 페닐이다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 아릴기는 알킬, 알콕시, 아릴, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노-알킬, 트라이플루오로메틸, 알킬렌다이옥시 및 옥시-C2-C3-알킬렌으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고; 상기의 라디칼은 모두, 예를 들어 지금까지 정의된 것과 같이 추가로 치환되며; 또는 아릴기는 1- 또는 2-나프틸; 또는 1- 또는 2-페난트레닐이다. 알킬렌다이옥시는 페닐의 2개의 인접한 탄소 원자에 부착된 2가의 치환기로서, 예컨대 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시이다. 옥시-C2-C3-알킬렌 또한 페닐의 2개의 인접한 탄소 원자에 부착된 2가 치환기로서, 예컨대 옥시에틸렌 또는 옥싶로필렌이다. 옥시-C2-C3-알킬렌-페닐에 대한 예는 2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 16개의 고리 원자를 함유하는 단환형 또는 융합된 쌍환형 또는 삼환형 방향족 고리 어셈블리를 나타내는 것으로, 여기서 고리 원자들 중 1 내지 4개는 각각 N, O 또는 S인 헤테로 원자이다. 예를 들어, 헤테로아릴은 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 퓨라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 예컨대 알킬, 니트로 또는 할로겐에 의해 치환된, 특히 단일- 또는 이중-치환된 임의의 다른 라디칼을 포함한다. 피리딜은 2-, 3- 또는 4-피리딜, 유리하게는 2- 또는 3-피리딜을 나타낸다. 티에닐은 2- 또는 3-티에닐을 나타낸다. 퀴놀리닐은 바람직하게는 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐을 나타낸다. 이소퀴놀리닐은 바람직하게는 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀리닐을 나타낸다. 벤조피라닐, 벤조티오피라닐은 바람직하게는 각각 3-벤조피라닐 또는 3-벤조티오피라닐을 나타낸다. 티아졸릴은 바람직하게는 2- 또는 4-티아졸릴을 나타내고, 가장 바람직하게는 4-티아졸릴을 나타낸다. 트라이아졸릴은 바람직하게는 1-, 2- 또는 5-(1,2,4-트라이아졸릴)을 나타낸다. 테트라졸릴은 바람직하게는 5-테트라졸릴을 나타낸다.
바람직하게, 헤테로아릴은 피리딜, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조퓨라닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 옥사졸릴, 인다졸릴, 또는 치환된, 특히 단일- 또는 이중-치환된 임의의 라디칼이다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환기는 다양하고 다음: 방향족 고리 시스템에서 0 내지 오픈 원자가의 총 수의 범위의 수의, -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', ,-NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되며; 여기서 R', R" 및 R"'는 수소, (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 치환되지 않은 아릴 및 헤테로아릴, (치환되지 않은 아릴)-(C1-C4)알킬, 및 (치환되지 않은 아릴)옥시-(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "시각화"는 근적외선으로의 조명을 포함하여, 임의의 수단에 의해 조직의 그래픽 영상을 얻는 방법을 나타낸다.
용어 "근적외선" 또는 "근IR"은 약 700 nm 내지 1400 nm의 범위의 파장을 가지는 광학적 복사선(radiation)을 나타낸다. 본원에서 선택적으로 복수 형태 "파장(들)"에 대한 언급은 복사선이 단일 파장 또는 상이한 파장들을 가지는 복사선 스펙트럼일 수 있음을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "환자"는 포유동물, 예컨대 설치류, 고양이과, 개과, 및 영장류를 나타내며; 가장 바람직하게는 상기 환자는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "조직"은, 한정하는 것은 아니지만, 동종성 또는 이종성 뼈, 신경 조직, 힘줄 및 인대를 포함하여 섬유상 연결 조직, 연골, 경막(dura), 근막(fascia), 심막(pericardia), 근육, 심장 판막, 정맥 및 동맥 및 기타 혈관, 진피, 지방 조직, 선조직(glandular tissue), 전립선 조직, 신장 조직, 뇌 조직, 망막 조직, 방광 조직, 폐 조직, 유방 조직, 췌장 조직, 혈관 조직, 종양 조직, 암성 조직, 또는 전립선 종양 조직을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "멸균된"은 박테리아, 바이러스, 및 생체활성 RNA 또는 DNA를 포함하여 감염성 작용제가 없는 시스템 또는 시스템의 성분들을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "무독성"은 근적외선으로의 조명 하에 조직의 시각화에 효과적인 수준 (치료 수준)에서 제약학적 조성물을 사용하는 결과로서 척추동물에게 투여될 때 해로운 효과가 발생하지 않는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "단위 투여 형태"는 환자에게 제약학적 조성물을 투여하기 위해 적합하게 사용될 수 있는 임의의 측정량을 포함한다. 바람직하게, 단위 투여 형태는 0.01 내지 8 mg/kg, 또는 0.01 내지 5 mg/kg, 또는 0.01 내지 1 mg/kg이다. 적합한 투여량 범위는 또한 0.01, 0.05, 0.10, 0.20, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.90, 1, 2, 4, 6, 또는 8 mg/kg을 포함한다. 당업자에 의해 인지되는 것과 같이, 다른 형태 (예컨대 또 다른 염 제약학적 조성물)가 제제에 사용될 때, 중량은 동등한 양의 제약학적 조성물을 제공하기 위해 조정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "경구 투여 형태"는 기술분야에서의 일반적인 의미를 나타낸다 (즉 정제, 캡슐, 당의정, 젤라틴 캡슐, 젤라틴 정제, 환 등의 형태의 제약학적 조성물).
본원에서 사용되는 용어 "주사용 투여 형태"는 기술분야에서의 일반적인 의미를 나타낸다 (즉 용액, 현탁액, 및 에멀션, 예를 들어 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액의ㅣ 형태의 제약학적 조성물을 나타낸다).
"제약학적으로 허용되는 부형제" 및 "제약학적으로 허용되는 담체"는 활성 작용제의 환자로의 투여 및 환자에 의한 흡수를 돕는 물질을 나타내며 환자에게 유의미한 해로운 독물학적 영향을 유발하지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 물질을 나타낸다. 제약학적으로 허용되는 부형제의 비-제한적인 예로는 물, NaCl, 생리 식염수, 링거 젖산 용액, 일반 수크로오스, 일반 글루코오스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 풍미제 및 착색제, 등을 포함한다. 당업자는 다른 제약학적 부형제들이 본 발명에 유용한 것을 인지할 것이다. 제약학적으로 허용되는 담체는 한정하는 것은 아니지만, 임의의 보조제, 부형제, 유동화제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 풍미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장성 작용제, 용매 또는 유화제(emulsors)를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "기계 검출 가능한 식별자"는 의료 장치를 포함하여 기계에 의해 가시적이거나 검출 가능한 식별자를 포함한다. 일부 경우에, 의료 장치는 원격 수술 시스템이다. 기계 검출 가능한 식변자는 기계 검출 가능한 식별자에 직접적으로 삽입된, 또는 그 외 다른 곳에 저장된 정보의 접근 또는 활용을 용이하게 할 수 있다. 기계 검출 가능한 식별자의 실례는 마이크로칩, 고주파 식별 (RFID) 태그, 바코드 (예컨대 1차원 또는 2차원 바코드), 데이터 매트릭스, 고속 응답 (QR) 코드, 및 홀로그램을 포함한다. 당업자는 다른 기계 검출 가능한 식별자들도 본 발명에서 유용한 것을 인지할 것이다.
III. 조성물
A. 화합물
본 발명의 화합물들은 전자기 범위의 근적외선 영역의 파장에서 빛을 흡수하는, 식 I, II 및 III의 융합 화합물들을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 하기 식을 가지는 화합물을 포함하는 화합물을 제공하며:
Figure 112018097163122-pct00005
식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알킬, 또는 -CO2T이며;
X는 단일 결합, -O-, 또는 -S-이고;
첨자 a, b, c, d, e, f, g, 및 h는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이며,
T는 각각 독립적으로 금속 이온, H, 또는 음전하이고;
Z는 각각 독립적으로 H, C1-6 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, C6-12 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, C6-12 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
조성물은 근적외선으로의 조명하에 조직의 시각화에 적합하게 된다.
일부 다른 구체예에서, 조성물은 하기 식을 가진다:
Figure 112018097163122-pct00006
.
일부 다른 구체예에서, 조성물은 하기 식을 가진다:
Figure 112018097163122-pct00007
.
본 발명의 화합물들은 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 염을 포함한다. 적용되는 염 형태의 예는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 메탄설폰산염, 질산염, 말레산염, 아세트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 주석산염 (예컨대 (+)-주석산염, (-)-주석산염 또는 라세미 혼합물을 포함하여 그것들의 혼합물), 석신산염, 벤조산염 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 이 염들은 당업자들에게 알려져 있는 방법들에 의해 제조될 수 있다. 또한 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염과 같은 염기 부가 염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 기능성을 함유할 때, 산 부가염은 그러한 화합물의 중성 형태를, 그 자체의 또는 적합한 비활성 용매 중의 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 허용된 산 부가염의 실례는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유래된 것들, 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, 등과 같은 유기 산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한 아르긴산염 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다. 본 발명의 특정한 특이적 화학물은 화합물이 염기 또는 산 부가염 중 어느 하나로 전환되는 것을 허용하는 염기성 및 산성 기능성을 둘 다 함유한다.
다른 염은 본 발명의 방법에 사용된 화합물들의 산 또는 염기 염을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 염의 예시적인 실례는 미네랄 산 (염산, 브롬화수소산, 인산, 등) 염, 유기 산 (아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 염, 및 사차 암모늄 (요오드화 메틸, 요오드화 에틸 등) 염을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 염은 무독성인 것으로 인지된다. 적합한 제약학적으로 허용되는 염에 대한 추가적인 정보는 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985에서 찾아볼 수 있고, 상기 문헌은 참조로 본원에 포함된다.
제약학적으로 허용되는 염은 본원에서 기술된 화합물들에서 발견된 특정 치환기들에 따라, 상대적으로 무독성인 산 또는 염기들로 제조되는 활성 화합물들의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성 기능성을 함유할 때, 염기 부가염은 그러한 화합물의 중성 형태를, 그 자체의 또는 적합한 비활성 용매 중의 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염기 부가 염의 실례는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 기능성을 함유할 때, 산 부가염은 그러한 화합물의 중성 형태를, 그 자체의 또는 적합한 비활성 용매 중의 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 제약학적으로 허용되는 산 부가 염의 실례는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것들, 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, 등과 같은 상대적으로 무독성 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한 아르긴산염 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다 (예를 들어, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 특정한 특이적 화학물은 화합물이 염기 또는 산 부가염 중 어느 하나로 전환되는 것을 허용하는 염기성 및 산성 기능성을 둘 다 함유한다.
화합물의 중성 형태는 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 종래 방식으로 모 화합물(parent compound)을 분리함으로써 재생된다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태들과 상이하다.
본 발명의 특정 화합물들은 수화된 형태를 포함하여, 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동등하며 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물들은 다수의 결정 형태 또는 비결정 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 사용에 대해 동등하며 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
B. 합성
상기 구체예들에서 기술된 화합물들은 업계에 공지되어 있는 과정들을 사용하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 융합 화합물들은 근적외선, 폐환, 설포-시아닌 염료를 전립선 특이적 막 항원 리간드에 결합(linkage)을 통해 부착시킴으로써 합성될 수 있다. 사용된 물질은 원하는 구조, 및 사용된 결합의 유형에 의해 결정될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 조성물에 사용된 전립선 특이적 막 항원 리간드는 PCT 출원 WO 2010/108125에서 기술된 것과 같이 합성될 수 있고 상기 출원은 본원에 그 전문이 포함된다. 화합물들은 상이한 성분들간의 반응에 의해 조립되어 우레아 (-NRC(O)NR-), 티오우레아 (-NRC(S)NR-), 아미드 (-C(O)NR- 또는 -NRC(O)-), 또는 에스테르 (-C(O)O- 또는 -OC(O)-)와 같은 결합이 형성될 수 있다. 우레아 결합은 아민과 이소시아네이트 사이의 반응, 또는 아민과 활성화된 카본아미드 (-NRC(O)-) 사이의 반응에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 티오우레아는 아민의 이소티오시아네이트와의 반응으로부터 쉽게 제조될 수 있다. 아미드 (-C(O)NR- 또는 -NRC(O)-)는 아민과 활성화된 카르복실산 또는 에스테르, 예컨대 아실 할로겐화물 또는 N하이드록시석신이미드 에스테르 사이의 반응에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 카르복실산은 또한 인시튜로, 예를 들어 결합 시약, 예컨대 카보다이이미드, 또는 카보닐다이이미다졸 (CDI)로 활성화될 수 있다. 에스테르는 알코올과 활성화된 카르복실산 사이의 반응에 의해 형성될 수 있다. 트라이아졸은 아지드와 알킨 사이의 반응에 의해, 선택적으로 구리 (Cu) 촉매의 존재하에 쉽게 제조된다.
전립선 특이적 막 항원 리간드는 또한 사전형성된 우레아, 예컨대 Banerjee 등에 의해 기술된 (J.Med. Chern. vol. 51, pp. 4504-4517, 2008) 리신-우레아-글루타메이트 화합물에 성분들을 차례로 첨가함으로써 제조될 수 있다. 다른 우레아-계 화합물들도 또한 구성 블록으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용된 근적외선, 폐환, 설포-시아닌 염료의 예시적인 합성은 미국 특허 제 6,887,854호 및 미국 특허 제 6,159,657호에 기술되어 있고, 그것들의 전문은 본원에 포함된다 (도 1). 추가적으로, 본 발명의 일부 IR, 폐환, 설포-시아닌 염료는, DyLight 800 (ThermoFisher)을 포함하여 상업적으로 활용 가능하다.
도식 1
Figure 112018097163122-pct00008
상기에서 언급된 것과 같이, 본 발명의 융합 조성물은 리간드 상의 반응성 아민의 근적외선 염료와의 반응에 의해 근적외선, 폐환, 설포-시아닌 염료의 전립선 특이적 막 항원 리간드에의 부착을 통해 합성될 수 있다 (도식 2). 아민과의 반응을 위한 활성화된 기능성 기를 가진, 광범위한 근적외선 염료는 업계에 알려져 있다.
도식 2
Figure 112018097163122-pct00009
C. 제제
본 발명의 조성물은 광범위한 경구, 비경구 및 국소 투여 형태로 제조될 수 있다. 경구 조제물은 환자가 섭취하기에 적합한 정제, 알약, 분말, 당의정, 캡슐, 액체, 로젠지, 카세(cachet), 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등을 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 주사, 즉 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내, 또는 복강내 주사에 의해 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 조성물은 흡입에 의해, 예를 들면 비강내로 투여될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 조성물은 경피적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 안내(intraocular), 흡입제, 분말, 및 에어로졸 제제에 의해 투여될 수 있다 (스테로이드 흡입제의 예는 Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995 참조함). 따라서, 본 발명은 또한 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
본 발명으로부터 제약학적 조성물을 제조하기 위하여, 제약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 조제물은 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카세, 좌제, 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 제제 및 투여를 위한 기법에 대한 상시한 설명은 과학 및 특허 문헌에 잘 기술되어 있는데, 예를 들면 최신판의 Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA ("Remington's")을 참조한다.
분말에서, 담체는 미세하게 분할된 고체로, 미세하게 분할된 활성 성분과 혼합되어 있다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 결합 특성을 가진 담체와 혼합되고 원하는 형상 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게 본 발명의 화합물을 5% 또는 10% 내지 70%로 함유한다.
적합한 고체 부형제는, 한정하는 것은 아니지만, 탄산 마그네슘; 스테아르산 마그네슘; 탈크; 덱스트린; 전분; 트라가칸트; 저융점 왁스; 코코아 버터; 탄수화물; 한정하는 것은 아니지만 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨, 옥수수, 및, 쌀, 감자 또는 다른 식물로부터의 전분을 포함하여 당; 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 또는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스; 및 아라비아 고무 및 트라가칸트 고무를 포함하여 고무; 뿐만 아니라 한정하는 것은 아니지만 젤라틴 및 콜라겐을 포함하여 단백질을 포함한다. 필요에 따라, 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 알긴산, 또는 그것의 염, 예컨대 알긴산 나트륨이 첨가될 수 있다.
당의정 코어에는 농축된 당 용액과 같은 적합한 코팅이 제공되는데, 그것은 또한 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화 티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 제품 확인을 위해 또는 활성 화합물의 양 (즉 투여량)을 특성화하기 위해 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다. 발명의 제약학적 조성물은, 예를 들어, 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴으로 만들어진 연질의 밀봉 캡슐 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 코팅을 사용하여 경구로 사용될 수 있다. 푸시-핏 캡슐은 락토오스 또는 전분과 같은 충전제 또는 결합제, 탈크 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제, 및, 선택적으로, 안정화제와 혼합된 본 발명의 조성물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 본 발명의 조성물은 안정화제를 포함하거나 포함하지 않은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다.
액체 형태 조제물은 용액, 현탁액, 및 에멀션, 예를 들어 물, 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사의 경우, 액체 조제물은 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액에 용액으로 제제화될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수용액은 본 발명의 조성물을 물에 용해시키고 필요에 따라 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제, 및 점증제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 미세하게 분할된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무, 및 분산 또는 습윤제, 예컨대 자연적으로 발생하는 포스파타이드 (예컨대 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물 (예컨대 스테아르산 폴리옥시에틸렌), 에틸렌 옥사이드와 긴 사슬 지방족 알코올과의 축합 생성물 (예컨대 헵타데카에틸렌 옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올레에이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트)을 포함한 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 또한 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트와 같은 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스, 아스파탐 또는 사카린을 함유할 수 있다. 제제는 오스몰 농도에 대해 조정될 수 있다.
또한 경구 투여를 위해 액체 형태 조제물로, 사용 직전에 전환되도록 의도된 고체 형태 조제물이 포함된다. 그러한 액체 형태는 용액, 현탁액, 및 에멀션을 포함한다. 이 조제물들은 활성 성분에 더불어, 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 점증제, 가용화제, 등을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 본 발명의 조성물을 식물성 오일, 예컨대 땅콩 기름, 올리브유, 참깨 기름 또는 코코넛 기름에, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에; 또는 이것들의 혼합물에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 오일 현탁액은 점증제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제는 맛좋은 경구 조제물, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로오스를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이 제제들은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다. 주사용 오일 비히클의 실례로서, Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997을 참조한다. 발명의 제약학적 제제는 또한 수-중-유 에멀션의 형태로 있을 수 있다. 유성 상은 상기에서 기술된 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 또는 이것들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연-발생 고무, 예컨대 아카시아 고무 및 트라가칸트 고무, 자연적으로 발생하는 포스파타이드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노-올레에이트, 및 이 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트를 포함한다. 에멀션은 또한 시럽 및 엘릭서의 제제에서와 같이 감미제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 그러한 제제는 또한 자극 완화제, 보존제, 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 신체에서의 느린 방출을 위해 미소구로서 전달될 수 있다. 예를 들어, 미소구는 피하로 서서히 방출되는 약물-함유 미소구의 피내 주사를 통한 투여를 위해 (Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995 참조); 생분해성 및 주사용 겔 제제로서 (예컨대 Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995 참조); 또는 경구 투여용 미소구로서 (예컨대 Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997 참조) 제제화될 수 있다. 경피 및 피내 경로도 둘 다 수 주 또는 수 개월 동안 일정한 전달을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 비경구 투여, 예컨대 정맥매 (IV) 투여 또는 체강 또는 기관의 루멘(lumen) 내로의 투여를 위해 제제화될 수 있다. 투여를 위한 제제는 통상적으로 제약학적으로 허용되는 담체에 용해된 본 발명의 조성물의 용액을 포함할 것이다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물 및 링거액, 등장성 염화나트륨이 있다. 이에 더불어, 멸균된 고정 오일이 용매 또는 현탁 배지로서 편리하게 사용될 수 있다. 이 목적에 대해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 임의의 혼합 고정 오일이 사용될 수 있다. 이에 더불어, 올레산과 같은 지방산이 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 이 용액들은 멸균된 것이고 보통 바람직하지 못한 물질이 없다. 이 제제들은 복사선, 화학적, 열/압력, 및 여과 멸균 기법을 포함하여 종래의, 널리 알려진 기법들에 의해 멸균될 수 있다. 제제는 생리 조건에 비슷하게 하기 위해 필요에 따라 제약학적으로 허용되는 보조 물질, 예컨대 pH 조정제 및 완충제, 등장성 조정제, 예컨대 아세트산 나트륨, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 칼슘, 락트산 나트륨 등을 함유할 수 있다. 이 제제들에서 본 발명의 조성물의 농도는 광범위하게 달라질 수 있고, 선택된 투여의 특정 방식 및 환자의 요구에 따라, 주로 유체 부피, 점도, 체중, 등을 기반으로 선택될 것이다. IV 투여의 경우, 제제는 멸균된 주사용 조제물, 예컨대 멸균된 주사용 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균된 주사용 조제물은 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 1,3-부탄다이올의 용액 중의 멸균된 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물의 제제는 세포막과 융합하거나 이물로 흡수되는 리포좀의 사용에 의해, 즉 리포좀에 부착되거나, 또는 올리고뉴클레오타이드에 직접 부착되어 세포의 표면 막 단백질에 결합됨으로써 세포 이물 흡수를 초래하는 리간드를 사용함으로써 전달될 수 있다. 리포좀을 사용함으로써, 특히 리포좀 표면이 표적 세포에 특이적이거나, 또는 그렇지 않으면 특이적 기관에 대해 우선적으로 지시되는 리간드를 포함하는 경우에, 당업자는 본 발명의 조성물의 생체내에서의 표적 세포로의 전달에 초점을 맞출 수 있다 (예컨대 Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989 참조).
지질-기반 약물 전달 시스템은 지질 용액, 지질 에멀션, 지질 분산액, 자체-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 및 자체-미소유화 약물 전달 시스템 (SMEDDS)을 포함한다. 특히, SEDDS 및 SMEDDS는 지질, 계면활성제 및 보조-계면활성제의 등방성 혼합물은 수성 매질에서 자연스럽게 분산되어 미세한 에멀션 (SEDDS) 또는 미소에멀션 (SMEDDS)을 형성할 수 있다. 본 발명의 제제에 유용한 지질은, 한정하는 것은 아니지만, 참깨 기름, 올리브유, 피마자유, 땅콩 기름, 지방산 에스테르, 글리세롤 에스테르, Labrafil®, Labrasol®, Cremophor®, Solutol®, Tween®, Capryol®, Capmul®, Captex®, 및 Peceol®을 포함하여 임의의 천연 또는 합성 지질을 포함한다.
일부 구체예에서 본 발명의 조성물은 멸균되어 있고 보통 바람직하지 못한 물질이 없다. 화합물 및 조성물은 열/압력, 가스 플라즈마, 스팀, 복사선, 화학적, 및 여과 멸균 기법을 포함하여 종래의, 널리 알려진 기법들에 의해 멸균될 수 있다.
예를 들어, 사후 열 멸균(terminal heat sterilization)이 최종 제제 내에서의 모든 생존 가능한 미생물을 파괴하기 위해 사용될 수 있다. 최종 포장에서 약물 제품의 사후 열-멸균을 이루기 위해 오토클레이브가 통상적으로 사용된다. 최종 제품의 사후 멸균을 이루기 위해 전형적인 오토클레이브 사이클은 15분 동안 121℃이다. 본 발명의 조성물은 안정성이 허용되면서 5 내지 40분 범위의 시간 동안 115 내지 130℃ 범위의 온도에서 오토클레이빙될 수 있다. 오토클레이빙은 바람직하게는 119 내지 122℃의 온도 범위에서 10 내지 36분 범위의 시간 동안 수행된다.
조성물은 또한 미국 특허 제 6,392,036호에서 Karlsson 등에 의해 기술된 것과 같이 건열에 의해 멸균될 수 있는데, 상기 특허는 약물 제제에 사용될 수 있는 건열 멸균 방법을 개시한다. 조성물은 또한 Breath Limited의 WO 02/41925에 기술된 것과 같이 멸균될 수 있고, 상기 공보는 조성물의 멸균을 위해, 저온살균과 유사한, 신속한 방법을 개시한다. 이 방법은 스테인레스 강 파이프를 통하여 멸균될 조성물을 펌핑하고 약 130 내지 145℃로 2 내지 20초 동안 조성물의 온도를 신속하게 상승시키고, 계속해서 수 초 내에 주변 조건으로 신속하게 냉각하는 것을 수반한다.
조성물은 또한 Arch. Pharm. Chemi. Sci., Ed. 2, 1974, pp. 167-174)에서 Illum 및 Moeller에 의해 기술된 것과 같이 복사선 조사(irradiation)에 의해 멸균될 수 있다. 조성물은 또한 UV, x-선, 감마선, 전자빔 복사선, 착염(flaming), 굽기, 및 화학적 멸균에 의해 멸균될 수 있다.
대안적으로는, 본 발명에 따르는 멸균된 제약학적 조성물은 무균 처리 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 열 멸균을 견디지 못하는 약물 제품을 제조하기 위해 무균 충전이 보통 사용되지만, 모든 성분은 멸균되어 있다. 멸균도는 멸균된 물질 및 제어된 작업 환경을 사용함으로써 유지된다. 모든 용기 및 장치는, 바람직하게는 열 멸균에 의해, 충전 전에 멸균된다. 용기 (예컨대 바이알, 앰플, 주사 백, 병, 또는 주사기)가 그 다음에 무균 조건하에서 충전된다.
일부 구체예에서, 화합물 및 본 발명의 조성물은 무독성이고 근적외선으로의 조명 하에 조직의 시각화를 위해 효과적인 수준으로 척추동물에게 투여될 때 일반적으로 해로운 영향이 없다. 화합물 및 본 발명의 조성물의 독성은 표적 (유기체, 기관, 조직 또는 세포)에 미치는 그것들의 영향을 측정함으로써 평가될 수 있다. 개별적인 표적들이 전형적으로 동일한 용량의 화합물에 대해 상이한 수준의 반응을 보이기 때문에, 집단의 주어진 개체에 대한 결과의 가능성과 관련된 독성의 집단-수준 측정이 자주 사용된다. 화합물의 독물학은 시험관내 (살아있는 유기체의 외부) 및 생체내 (살아있는 유기체의 내부) 연구를 포함하여 종래의 널리 알려진 기법에 의해 측정될 수 있다.
예를 들어, 화합물의 독성은 화합물의 경구 생체이용률 및 전신적 제거를 규정하는데 있어 여러 주요 결정요인 중 하나이기 때문에 그것을 평가할 때 대사 안정성의 측정이 자주 검사된다. 화합물이 경구 투여된 후에, 그것은 먼저 소장 내피에서뿐만 아니라 위장 루멘에서 대사관련 효소들을 만나게 된다. 화합물이 장의 내피를 통해 혈류로 흡수된 후에, 먼저 간문맥을 통해 간으로 전달된다. 화합물은 체순환에 도달하기 전에 장 또는 간에서의 대사에 의해 효과적으로 제거될 수 있고, 그 과정은 최초 통과 대사로서 알려져 있다. 간 외부 조직뿐만 아니라 간 내부에서의 대사를 향한 화합물의 안정성은 궁극적으로는 체순환에서 발견된 화합물의 농도를 결정하고 그것의 신체 내에서의 반감기 및 체류시간에 영향을 미칠 것이다. 사이토크롬 P450 (CYP) 효소들은 주로 간에서 발견되지만 장의 벽, 폐, 신장 및 다른 간이 아닌 기관에서도 발견되며 화합물 대사에 포함된 주요 효소이다. 많은 화합물이 CYP에 의해, 직접적으로 또는 신체로부터의 용이해진 배설에 의해 탈활성화가 진행된다. 또한, 많은 화합물이 CYP에 의해 생체에서 활성화되어 그것들의 활성 화합물을 형성한다. 그러므로, CYP 효소들에 대한 화합물의 반응성을 측정하는 것은 보통 화합물의 대사 안정성을 평가하기 위해 사용된다.
Ames 역돌연변이 검정은 화합물의 독성을 평가하기 위한 또 다른 흔한 독물학 검정이다. Ames 검정은 여러 상이한 테스터 스트레인을 활용하는데, 스트레인들은 각각 히스티딘 (his) 생합성 오페론을 포함하는 유전자들 중 한 유전자에 분명한 돌연변이를 가진다 (Ames, B.N., et al., (1975) Mutation Res. 31:347-363). 히스티딘의 부재하에 성장할 수 있는 테스트 샘플 중의 복귀 (즉 돌연변이) 박테리아의 검출은 평가받고 있는 화합물이 유전자독성 (즉 돌연변이 유발) 활성을 특징으로 하는 것을 가리킨다. Ames 검정은 하나 이상의 테스터 스트레인에서 발생할 수 있는 여러 상이한 유형의 돌연변이 (유전적 손상)를 검출할 수 있다. 약물 후보들의 유전자독성 활성을 평가하기 위한 시험관내 박테리아 검정을 사용하는 실제는 박테리아에서 돌연변이를 일으키는 물질이 실험실 동물에서도 발암성일 가능성이 있고, 확장에 의해 인간에 대해서도 발암성이거나 돌연변이를 유발할 가능성이 있다는 예측을 기반으로 한다.
이에 더불어, 인간 에테르-어-고-고 관련 유전자(human ether-a-go-go related gene) (hERG) 검정은 화합물의 잠재적 심장독성을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 심장독성은 QT 간격이 연장되어 생명을 위협하는 부정맥의 위험의 상승으로 이어질 때 일어날 수 있다. QT 간격은 심장의 전기 사이클에서 Q 파의 시작과 T 파의 끝 사이의 시간의 척도이다. QT 간격은 심실의 전기적 탈분극과 재분극을 나타낸다. 길어진 QT 간격은 약물에 의한 또는 채널 단백질의 원형질막 발현의 억제에 의한 이온 채널의 직접적인 차단으로 인한 hERG 칼륨 이온 채널을 통한 전류의 손실과 가장 흔하게 관련되어 있다 (Su et al. J. Biomol Screen 2011, 16, 101-111). 그러므로, 시험관내 hERG 스크리닝 검정이 hERG 막 트래피킹 기능의 붕괴 또는 억제를 검출하고 화합물의 잠재적인 심장독성을 평가하기 위해 사용될 수 있다.
화합물의 독성을 평가하는 다른 방법은 집단의 백분율에 치명적인 수준 (평균 치사 용량 LD50 또는 평균 치사 농도 LC50)을 측정하기 위하여 동물 그룹에 상대적으로 대 용량의 테스트 화합물을 투여하는 생체내 연구를 포함한다. 화합물의 독성은 또한 화합물이 동물에서 심장, 혈압, 중추신경계 (CNS), 체중, 음식물 섭취, 총 또는 현미경적 병리적 특성, 임상 병리, 또는 호흡의 측정에 대해 통계학적으로 유의미한 부정적 영향을 미치는지의 여부를 조사함으로써 생체내에서 평가될 수 있다.
예를 들어, 식 III의 조성물의 대사 안정성을 평가하는 시험관내 연구 세트에서, 화합물은 래트, 개 및 인간의 혈장에서 안정적인 것으로 나타나고, 대사산물로 부서지는 것으로 보이지 않으며, 9개의 주요 CYP 간 효소에 대해 임의의 유의미한 반응성을 나타내지 않는 것으로 보였다. 추가적으로, 식 III의 조성물은 DNA에서 돌연변이를 유발하는 화학물질의 능력을 측정하는 시험관내 방법에서 광범위하게 사용된 Ames 역 돌연변이 검정에서 테스트된 임의의 용량에서 어떠한 돌연변이유발성도 나타내지 않는다. 추가의 안전성 약물학은 가능한 심장 독성 효과를 측정하기 위하여 인간 에테르-어-고-고 관련 유전자 (hERG) 검정을 사용하여 시험관내에서 평가되었다. 이 검정을 활용한 연구들은 식 III의 조성물이 시험된 최고 농도 (시각화에 효과적인 수준보다 30배 더 높음)에서 hERG 기능의 단지 적은 (11%) 억제를 보이는 것을 측정하였고, 이것은 이 농도에서도 식 III의 조성물이 임상적으로 위협적인 어떠한 생리적 심장 변화로 이어질 가능성이 없는 것을 가리킨다.
나아가, 식 III의 조성물의 독물학이 또한 래트 및 개에서 모두 비-임상적 생체내 연구에서 조사되었다. 무선-원격으로 모니터링되는 개에서 심장 및 호흡 안전성에 미치는 식 III의 조성물의 영향을 평가하는 연구는 시각화에 필요한 용량보다 최대 80배까지의 용량에서 심장, 혈압 또는 호흡 측정에 통계학적으로 유의미한 부정적 영향을 보이지 않았다. 1일당 시각화 수준보다 160배나 높은 용량이 표시된 래트에서 28일에 걸쳐 수행된 추가적인 안전성 약물학 연구는 중추신경계 (CNS)에 생물학적으로 의미있는 영향을 나타내지 않았다. 마지막으로, 개에서 독물학 연구 시리즈는 시각화 수준보다 100배나 높은 용량이 체중, 식품 섭취, 임상 병리 (임상 혈청 화학, 혈액학, 응고 및 소변검사)뿐만 아니라 총 또는 현미경적 병리적 특성에 유의미한 영향을 나타내지 않았음을 보였다. 래트, 개 또는 돼지 동물 모델에서 식 III의 조성물의 임의의 테스트 농도에서 사망률은 관찰되지 않았다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 편리한 건조 보관 및 전송을 위해 멸균 용기에 동결건조될 수 있다. 사용준비가 된 조제물은 계속해서 동결건조된 조성물은 멸균수로 복원시킴으로써 만들어질 수 있다. 용어 "동결건조", "동결건조된" 및 "냉동-건조된"은 건조될 물질이 먼저 냉동된 후 얼음 또는 냉동 용매가 진공 환경에서 승화에 의해 제거되는 과정을 나타낸다. 보관시 동결건조된 생성물의 안정성을 향상시키기 위하여 부형제가 사전-동결건조 제제에 포함될 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물은 멸균 용기 내에 함유될 수 있으며, 이때 용기는 의료 장치에 의해 판독 가능한 기계 검출 가능한 식별자를 가진다. 기계 검출 가능한 식별자의 예는 마이크로칩, 고주파수 식별 (RFID) 태그, 바코드 (예컨대 1차원 또는 2차원 바코드), 데이터 매트릭스, 빠른-반응 (QR) 코드, 및 홀로그램을 포함한다. 당업자는 본 발명에서 다른 기계 검출 가능한 식별자도 유용한 것을 인지할 것이다.
일부 경우에, 기계 검출 가능한 식별자는 마이크로칩, 집적 회로 (IC) 칩, 또는 의료 장치와 연통되는 컴퓨터 시스템에 의해 검출 가능한 및/또는 판독 가능한 마이크로칩으로부터의 전자 신호를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 기계 검출 가능한 식별자는 고주파수 식별 (RFID) 태그를 포함한다. RFID 태그는 때로 트랜스폰더로 불린다. RFID 태그는 일반적으로 IC 칩, 안테나, 부착 물질로 형성된 장치이고, 외부 판독기 또는 질문기로 소정의 데이터를 전송하거나 수용하는 데 사용된다. RFID 태그는 비접촉 방법을 사용함으로써 판독기로 데이터를 전송 또는 수용할 수 있다. 사용된 주파수의 진폭에 따라, 유도 결합, 후방 산란, 및 표면 탄성파 (SAW)가 사용될 수 있다. 전자기파를 사용하여 데이터는 풀 듀플렉스 방법 (full duplex method), 하프 듀플렉스 (HDX) 방법, 또는 순차적 (SEQ) 방법을 사용함으로써 판독기로부터 전송 또는 수용될 수 있다.
일부 경우에, 기계 검출 가능한 식별자는 바코드를 포함할 수 있다. 바코드는 1차원 및 2차원 포맷을 포함하여, 임의의 기계-판독 가능한 포맷을 포함한다. 1차원 포맷은, 예를 들어 국제 제품 코드(Universal Product Code) (UPC) 및 감소된 공간 기호(Reduced Space Symbology) (RSS)를 포함한다. 2차원 포맷, 또는 기계-판독 가능한 매트릭스는, 예를 들어, 빠른 반응 (QR) 코드 및 데이터 매트릭스를 포함한다.
일부 경우에, 의료 장치는 기계 검출 가능한 식별자를 검출하기 위해 구성될 수 있다. 한 실례에서, 의료 장치는 본 개시에서 기술된 것과 같은 염료와 같이 사용하기 위한 특수 영상화 모드 (예컨대 형광 영상화 모드)를 포함하는 원격-수술 시스템이다. 형광 영상화 모드를 포함하는 원격-수술 시스템의 한 실례는 U.S. 8,169,468에, "수술 로봇을 위한 증가된 입체적 시각화"라는 제목으로 기술되어 있고, 본원에 그 전문이 포함된다. 일부 경우에, 의료 장치는 영상화 장치에 표현되는 기계 검출 가능한 식별자를 스캔, 판독, 보기, 또는 그렇지 않으면 검출할 수 있는 영상화 장치를 포함할 수 있다. 한 측면으로, 의료 장치는, 의료 장치가 의료 장치와 같이 사용하기에 적합한 것으로서 확인된 염료에 상응하는 공지된 기계 검출 가능한 식별자의 존재를 검출하는 경우에만 사용자가 의료 장치의 형광 영상화 모드에 접근하는 것을 허용할 것이다. 대조적으로, 만약 의료 장치가 공지의 기계 검출 가능한 식별자를 검출하지 못한다면, 의료 장치는 사용자가 형광 영상화 모드 및 관련된 기능에 접근하는 것을 허용하지 않을 것이다. 영상화 장치는 광학 스캐너, 바코드 판독기, 카메라, 및 내시경과 같이 원격-수술 시스템 내에 포함된 영상화 장치를 포함할 수 있다. 기계 판독 가능한 식별자와 관련된 정보는 그런 다음 영상화 장치를 사용하여 회수될 수 있다. 식별자의 검출 시에, 자동 처리가 시작되어 예정된 작용이 일어나거나, 특정 데이터가 회수 또는 접근되는 것이 유발될 수 있다. 기계 검출 가능한 식별자 위에 암호화된 정보는 작용, 예컨대 환자에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 촉발하기 위한 지시를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 기계 검출 가능한 식별자는 원하는 포맷의 암호화되지 않은 전자-족보 정보를 포함한다. 전자-족보 정보는 예를 들어, 판매 가능한 단위의 로트, 효능, 유효 기한, 전국적인 약물 코드, 전자 제품 코드, 제조업체, 배급업체, 전체 판매자, 판매 약국 및/또는 고유 식별자를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 기계 검출 가능한 식별자를 가진 멸균 용기는 의료 장치와 접하도록 구성된 유체 출구를 포함한다. 일부 경우에, 기계 검출 가능한 식별자의 유체 출구는 의료 장치에 기계적으로 부착된다.
D. 투여
화합물 및 본 발명의 조성물은 경구, 비경구 및 국소 방법을 포함하여, 임의의 적합한 수단에 의해 전달될 수 있다.
화합물 및 본 발명의 조성물은 경구, 비경구 및 국소 방법을 포함하여, 임의의 적합한 수단에 의해 전달될 수 있다. 국소 경로에 의한 경피 투여 방법은 어플리케이터 스틱, 용액, 현탁액, 에멀션, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 도료, 분말, 및 에어로졸로서 제제화될 수 있다.
제약학적 조제물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 있다. 그러한 형태에서 조제물은 적절한 양의 화합물 및 본 발명의 조성물을 함유하는 단위 용량으로 세분화된다. 단위 투여 형태는 포장된 조제물, 별개의 양의 조제물을 함유하는 포장, 예컨대 통에 들어있는 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세, 또는 로젠지 자체이거나, 또는 이 포장된 형태들 중 적절한 수의 어느 것일 수 있다.
일부 구체예에서, 공동-투여는 공동-제제화에 의해, 즉 화합물 및 본 발명의 조성물 및 임의의 다른 작용제를 포함하는 단일 제약학적 조성물을 제조함으로써 이루어질 수 있다. 대안적으로는, 다양한 성분들이 별도로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물, 및 임의의 다른 작용제는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있고, 한정하는 것은 아니지만, 환자의 체중 및 연령, 질환의 상태, 등을 포함한 다양한 인자들에 따라 좌우될 수 있다. 적합한 투여랑 범위는 약 0.01 내지 8 mg/kg, 또는 약 0.01 내지 5 mg/kg, 또는 약 0.01 내지 1 mg/kg을 포함한다. 적합한 투여량 범위는 또한 0.01, 0.05, 0.10, 0.20, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.90, 1, 2, 4, 6, 또는 8 mg/kg을 포함한다.
조성물은 또한 다른 부합하는 조성물을 함유할 수 있다. 본원에서 기술된 조성물은 서로, 근적외선으로의 조명 하에 조직의 시각화에 유용한 것으로 알려져 있는 다른 활성 조성물과, 또는 단독으로는 효과적이지 않지만, 활성 조성물의 효능에 기여할 수는 있는 조성물과 조합되어 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 및 표현들은 제한하는 것이 아닌 설명의 용어로서 사용되며, 제시되고 기술된 특징들 또는 그것이 일부분들의 동등물을 배제하는 그런 용어 및 표현을 사용하려는 의도는 없고, 다양한 변형이 청구된 발명의 범주 내에서 가능한 것이 인지된다. 더욱이, 발명의 임의의 구체예의 임의의 하나 이상의 특징은 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서, 발명의 임의의 다른 구체예의 임의의 하나 이상의 다른 특징과 조합될 수 있다. 본원에서 인용된 모든 공보물, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적에 대해 그 전문이 참조로 본원에 포함된다.
IV. 조직의 시각화 방법
본 발명은 일반적으로 근적외선을 포함하는 융합 화합물로의 조명하에 근적외선, 폐환, 설포-시아닌 염료 및 전립선 특이적 막 항원 리간드를 사용하여 조직을 시각화하기 위한 신규한 조성물 및 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 PSMA를 발현하는 조직의 시각화 방법을 제공하며, 방법은 환자에게 하기 식의 화합물의 조성물을 투여하는 단계:
Figure 112018097163122-pct00010
식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알킬, 또는 -CO2T이며;
X는 단일 결합, -O-, 또는 -S-이고;
첨자 a, b, c, d, e, f, g, 및 h는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이며,
T는 각각 독립적으로 금속 이온, H, 또는 음전하이고;
Z는 각각 독립적으로 H, C1-6 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, C6-12 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 또는 C6-12 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
조성물은 근적외선으로의 조명하에 조직을 영상화하기에 충분한 양으로 투여되고;
근적외선으로의 조명 하에 조직을 영상화하는 단계; 및
조성물을 사용하여 환자로부터 조직의 적어도 하나의 영상을 얻는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 방법은 식 I의 화합물의 단위 투여 형태를 포함하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여하며, 이때 조성물은 멸균되고, 무독성이며, 환자에게 투여하도록 적합하게 되고; 화합물의 단위 투여 형태는 환자에게 0.01 내지 8 mg/kg의 양을 전달한다. 일부 경우에, 방법은 조성물의 투여 중에, 투여 후에, 또는 투여 중과 후에 모두 영상을 얻는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 방법은 환자에게 식 I의 조성물을 정맥내로 주사하는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 순환계로 주사된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 근적외선으로의 조명 하에 PSMA를 발현하는 조직의 시각화를 얻기 위하여 환자에게 투여하도록 적합하게 된 조성물의 사용을 제공하며, 이때 단위 투여 형태는 0.01 내지 8 mg/kg의 양을 환자에게 전달한다. 일부 경우에, 사용은 근적외선으로의 조명 하에 인간 조직의 시각화를 얻기 위해 인간 환자에게 투여하도록 적합하게 되며, 이때 단위 투여 형태는 0.01 내지 8 mg/kg의 양을 환자에게 전달한다.
일부 구체예에서, 방법은 수술이 수행되거나 수행될 환자 영역을 시각화하는 단계, 또는 그렇지 않으면 의료 전문가에 의해 검사되고 있는 환자 영역을 보기 위한 시각화 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 방법은 수술 영역의 시각화를 기반으로 하여 환자 영역에 수술 절차를 수행하는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 방법은 눈의, 관절경 검사의, 복강경 검사의, 흉부의, 근육의, 또는 신경학적 절차가 수행되거나 또는 수행될 환자 영역을 보는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 방법은 환자의 적어도 일부분의 생체외 영상들을 얻는 단계를 더 포함한다.
일부 구체예에서, 조직의 시각화의 개선은 근적외선, 폐환, 설포-시아닌 염료 및 전립선 특이적 막 항원 (PSMA) 리간드의 융합 조성물에 의한 것을 포함하여, 조직의 표적화된 시각화를 가능하게 하는 염료의 사용을 통해 이루어질 수 있다. PSMA는 전립선 종양 상피에서 발현되는 한편, 또한 많은 고체 종양의 신생혈관에서도 발현된다 (Chang et al., Cancer Res., vol. 59, pp. 3192-3198, 1999; Chang et al., Clin. Cancer Res., vol. 5, pp. 2674-2681, 1999; Gong et al., Cancer Metastasis Rev., vol. 18, pp. 483-490, 1999; Chang et al., Mol. Urol., vol. 3, pp. 313-320, 1999; Baccala et al., Urology, vol. 70, pp. 385-390, 2007; Chang et al., Urology, vol. 57, pp. 801-805, 2001 Milowsky et al., J. Clin. Oncol., vol. 25, pp. 540-547, 2007). 그 결과로서, PSMA 리간드는 신장, 방광, 폐, 유방, 대장, 및 췌장 종양을 확인하기 위해 사용되어 왔다 (Milowsky et al., J. Clin. Oncol., vol. 25, pp. 540-547, 2007). PSMA 리간드는 인간 대상체에서 효과적인 혈관 표적화제인 것으로 증명되었다. 다른 보고들은 특정 종양 유형에서의 PSMA 발현을 추가로 연구하였다. 예를 들어, Baccala 등은 투명 세포 신장 세포 암종이 다양한 유두상에서보다 그것의 신생혈관에서 상당히 더 많은 PSMA를 발현하는 것을 지적하였다 (Baccala et al., Urology, vol. 70, pp. 385-390, 2007). 나아가, 양성 신장 병변인 혈관근지방종은 PSMA를 발현하지 않는 것으로 밝혀졌다. 세포외 활성 영역을 가진 효소로서, PSMA는 전립선 암 자체에 더불어 고체 종양 신생혈관을 향한 영상화 및 치료법에 대한 우수한 표적을 나타낸다. PSMA-기방 작용제들은 PCa에서 중요한 예측 결정요인으로서 점점 더 인지되고 있는 이 마커의 존재시에 기록할 수 있다 (Murphy et al., Urology, vol. 51, pp. 89-97, 1998). 그것은 또한 다양한 새로운 PCa 치료법들에 대한 표적이다 (Gal sky et al., J Clin Oneal, vol. 26, pp. 214 7-2154, 2008).
따라서, 근적외선, 폐환, 설포-시아닌 염료 및 PSMA 리간드의 융합 화합물을 포함하고 있는 본 발명의 조성물은 다양한 종양 조직을 시각화하기 위해 사용될 수 있다. 일부 경우에, 시각화되는 종양 조직은 전립선 조직, 신장 조직, 뇌 조직, 망막 조직, 방광 조직, 폐 조직, 유방 조직, 췌장 조직, 혈관 조직, 종양 조직, 암성 조직, 또는 전립선 종양 조직이다. 일부 경우에, 시각화되는 조직은 암성 조직이다. 일부 경우에, 시각화되는 조직은 전립선 조직이다. 일부 경우에, 시각화되는 조직은 전립선 종양 조직이다.
일부 경우에, 방법은 외과의사에게 그/그녀가 모든 의도된 조직을 제거하고 있다는 신뢰 및 보장을 제공함으로써 수술 효능을 증가시키고, 손상률을 감소시키며, 가능하게는 수술 속도를 증가시키기 위하여 시각화가 어려운 조직을 개선시킨다는 증가된 견해를 제공함에 있어서, 다빈치 수술 시스템의 반딧불 형광과 조합된 본 발명의 조성물의 사용을 더 포함한다. 예를 들어, 전립선 암 수술 중에 포지티브 마진율(positive margin rates)은 30% 정도로 높을 수 있는데, 그것은 암성 조직이, 그것을 모두 제거하려는 시도에도 불구하고 남성에게 남겨진 것을 의미한다. 그러한 환자들은 한정하는 것은 아니지만 외부 빔 방사선 치료법, 근접치료법, 절제 치료법 및 호르몬 치료법을 포함하는 후속 치료법을 빈번하게 필요로 한다. 이에 더불어, 전립선 수술 중의 신경 손상으로부터 유발된 발기 부전 및 실금의 비율은 각각 50% 및 20%에 근접할 수 있다. 근적외선, 폐환, 설포-시아닌 염료 및 PSMA 리간드의 융합 화합물을 포함하고 있는 본 발명의 조성물은 또한 전립선과 신경 조직 사이의 대비를 증가시키기 위해 사용되어, 결과적으로 신경 및 괄약근 조직에 대한 손상을 피하는 것을 도울 수 있다. 따라서, 다빈치 수술 시스템의 반딧불 형광과 조합된 본 발명의 조성물의 사용은 포지티브 수술 마진율을 감소시키고, 해로운 부작용을 감소시키며, 가능하게는 수술 속도를 증가시키기 위하여 시각화가 어려운 조직을 개선시킨다는 증가된 견해를 제공한다.
V. 실시예
실시예 1. 조명 하에 종양 조직의 시각화
4개의 유사한 종양 조직을 상이한 염료 및 표적화 리간드를 포함하는 4개의 상이한 융합 화합물로 처리하였다. 4개의 융합 화합물은 DyLight800 및 PSMA-표적화 리간드, IRDye800CW 및 PSMA-표적화 리간드, ZW800 및 PSMA-표적화 리간드, 및 ICG 및 PSMA-표적화 리간드를 포함한다. 4개의 영상의 각각에서 처리된 종양 조직을 그런 다음 도 1A 내지 1D를 생성하기 위하여 좁은 밴드의 근적외선 여기광에 노출시켰다. 좁은 밴드의 근적외선 여기광은 상이한 화합물의 각각과 관련된 형광단의 각각에 대한 여기 최대 파장에 상응하는 것으로 예상된 광파장을 포함하였다.
도 2에서 나타낸 것과 같이, DyLight800 및 PSMA-표적화 리간드를 포함하는 융합 화합물은 상당히 더 많은 형광을 나타냈다. 형광의 유의미한 차이는 다음 이유들 중 적어도 하나에 기인하는 것일 수 있다: (1) ZW800, IRDye800CW, 또는 ICG를 PSMA-표적화 리간드에 부착시키는 것은 종양 조직 상의 PSMA 결합 영역들에 대한 PSMA-표적화 리간드의 결합 친화성에 불리하게 영향을 미쳤고; 및 (2) ZW800, IRDye800CW, 또는 ICG를 PSMA-표적화 리간드에 부착시키는 것은 ZW800, IRDye800CW, 또는 ICG 형광 모이어티의 형광 특성에 불리하게 영향을 미쳤다. 대조적으로, DyLight800을 PSMA-표적화 리간드에 컨쥬게이팅하는 것은 이 부작용들 중 어느 것도 나타내지 않았다.
실시예 2. 조명 하에 전립선 조직의 시각화
10 ml의 멸균수 중의 식 III의 화합물 20 mg을 환자에게 정맥내로 투여하였다. 그런 다음 복강경검사 포트를 배치하고 다빈치 수술 시스템을 포트에 연결시켰다. 그런 다음 시스템의 내시경을 환자의 전립선을 향하게 하고, 대략 800 nm에서의 레이저 여기를 사용하여 전립선 내의 식 III의 조성물을 자극할 수 있다. 소량의 청색 및 녹색 광이 또한 배경 해부학의 시각화를 허용하기 위하여 방출될 수 있다. 투여 후 대략 2 내지 24시간 후에, 식 III의 조성물이 PSMA에 결합됨에 따라 전립선 및 전립선 종양 조직의 시각화가 이루어질 수 있다.

Claims (27)

  1. 하기 식을 가지는 화합물을 포함하고, 근적외선으로의 조명 하에 PSMA를 발현하는 조직의 시각화를 위한, 조성물:
    Figure 112021132442216-pct00018

    식에서:
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    X는 단일 결합, -O-, 또는 -S-이며;
    첨자 a, b, c, d, e, f, g, 및 h는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
    T는 각각 독립적으로 금속 이온, H, 또는 음전하; 및
    Z는 각각 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-6 알킬.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 식을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물:
    Figure 112021132442216-pct00019
    .
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 식을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물:
    Figure 112021132442216-pct00020
    .
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 식 I의 화합물의 단위 투여 형태를 포함하는 제약학적 조성물이고,
    단위 투여 형태는 환자에게 0.01 내지 8 mg/kg의 식 I의 화합물을 전달하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 단위 투여 형태는 0.01, 0.05, 0.10, 0.20, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.90, 1, 2, 4, 6, 또는 8 mg/kg로 환자에게 전달하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서, 조성물은
    (a) 건조 상태이며 단일 용량 형태이고;
    (b) 멸균 용기에 동결건조되며;
    (c) 멸균 용기 내에 함유되고, 용기는 의료 장치에 의해 판독 가능한 기계 검출 가능한 식별자를 가지며;
    (d) 경구 투여 형태로 제약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하고;
    (e) 주사가능한 투여 형태로 제약학적으로 허용되는 담체를 더 포함하며; 및/또는
    (f) 수술 부위로의 직접적인 전달을 위한 투여 형태로 제약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하는
    것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 근적외선으로의 조명 하에 PSMA를 발현하는 조직의 시각화를 얻기 위해 환자에게 투여하도록 적합하게 되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 환자는 인간 환자이고, PSMA를 발현하는 조직은 인간 조직인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, PSMA를 발현하는 조직은
    (a) 종양 조직;
    (b) 암성 조직;
    (c) 전립선 조직:
    (d) 전립선 종양 조직;
    (e) 신경 조직;
    (f) 수술 절차가 수행되거나 수행될 환자 영역 내에 있는; 및/또는
    (g) 의료 전문가에 의해 검사되는 환자 영역 내에 있는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  10. 환자 내의 PSMA를 발현하는 조직의 시각화 방법으로서,
    방법은
    (i) 하기 식을 가지는 화합물의 단위 투여 형태를 포함하는, 멸균되고 무독성인, 제약학적 조성물을 복용한 환자의 조직을 영상화하는 단계:
    Figure 112022011940823-pct00021

    식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    X는 단일 결합, -O-, 또는 -S-이며;
    첨자 a, b, c, d, e, f, g, 및 h는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
    T는 각각 독립적으로 금속 이온, H, 또는 음전하이며; Z는 각각 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-6 알킬이고;
    단위 투여 형태는 0.01 내지 8 mg/kg의 식 I의 화합물을 전달하는 것이고, 상기 조직은 근적외선으로의 조명하에 영상화되는 조직인, 단계; 및
    (ii) 상기 PSMA를 발현하는 조직의 적어도 하나의 영상을 얻는 단계
    를 포함하는, 방법.
  11. 환자로부터의 조직 샘플에 기초하여 PSMA를 발현하는 조직의 적어도 하나의 생체외 영상을 얻기 위한 방법으로서,
    방법은
    (i) 하기 식을 가지는 화합물을 포함하는 조성물의 일정 양으로 조직 샘플을 처리하는 단계:
    Figure 112022011940823-pct00022

    식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    X는 단일 결합, -O-, 또는 -S-이며;
    첨자 a, b, c, d, e, f, g, 및 h는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
    T는 각각 독립적으로 금속 이온, H, 또는 음전하이며; Z는 각각 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-6 알킬이고;
    상기 조성물의 일정 양은 근적외선으로의 조명 하에 조직을 영상화하기에 충분한 양인, 단계; 및
    (ii) 근적외선으로의 조명 하에 조직 샘플을 영상화하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 영상을 얻는 단계는 조성물로 조직 샘플의 처리 중에, 처리 후에, 또는 처리 중과 처리 후에 모두, 발생하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  13. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, PSMA를 발현하는 조직은
    (a) 종양 조직;
    (b) 암성 조직;
    (c) 전립선 조직:
    (d) 전립선 종양 조직; 및/또는
    (e) 신경 조직인 것을 특징으로 하는, 방법.
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