CN108884036B - 近ir闭链、硫代-花青染料和前列腺特异性膜抗原配体的组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了使用近IR、闭链、硫代‑花青染料和前列腺特异性膜抗原配体的融合化合物，在近红外辐射的照射下可视化组织的组合物和方法。

Description

近IR闭链、硫代-花青染料和前列腺特异性膜抗原配体的组 合物
相关申请数据的交叉引用
本申请要求2016年9月9日提交的美国非临时专利申请号15/261,357，名称为“COMPOSITIONS OF NEAR IR CLOSED CHAIN,SULFO-CYANINE DYES AND PROSTATESPECIFIC MEMBRANE ANTIGEN LIGANDS(近IR闭链、硫代-花青染料和前列腺特异性膜抗原配体的组合物)”和2016年4月18日提交的临时申请号62/324,097，名称为“COMPOSITIONSOF NEAR IR CLOSED CHAIN,SULFO-CYANINE DYES AND PROSTATE SPECIFIC MEMBRANEANTIGEN LIGANDS(近IR闭链、硫代-花青染料和前列腺特异性膜抗原配体的组合物)”的权益，其出于全部目的通过引用以其全部并入本文。
背景技术
微创医疗技术旨在降低在诊断或外科手术过程期间受损的无关组织的量，由此降低患者恢复时间、不适和有害的副作用。虽然在美国每年执行数百万例“开放”或传统外科手术，但是这些外科手术中许多可以潜在地以微创方式执行。例如，微创外科手术的一个作用是降低的术后恢复时间和相关的医院停留。因为标准外科手术的平均医院停留通常显著地长于类似的微创外科手术的平均停留，微创技术的使用增加每年可以节约数百万美元的医院成本。虽然在美国执行的外科手术中许多可以潜在地以微创方式执行，但是由于仪器限制、方法限制和掌握技术中牵涉的额外的外科手术训练，当前仅有一部分采用这些技术。
微创远距外科系统正发展以增加外科医生的熟练以及允许外科医生从远程位置对患者进行操作。远距外科是外科医生使用一些形式的远程控制(如，伺服机构等)等来操纵外科仪器移动而不是直接通过手握住和移动仪器的外科系统的上位概念。在这样的远距外科系统中，在远程位置为外科医生提供外科部位的图像。在适合的观察器或屏幕上观察外科部位的同时，外科医生通过操纵主控制输入装置——其又控制仪器的运动——对患者执行外科手术过程。这些输入装置可以充分熟练移动外科仪器的工作端部以执行非常复杂的外科任务。
可以通过改进待进行手术的组织的可视化来进一步辅助微创医疗技术，包括远距外科系统。改进组织的可视化的一个方式是通过使用能够靶向可视化组织的染料，允许外科医生移除或让出(spare)所述组织。因此，存在对近红外(IR)、闭链、硫代-花青染料和前列腺特异性膜抗原(PSMA)配体的新的融合组合物以及在近红外辐射的照射下可视化组织的新的方法的需要。令人惊讶地，本发明满足了这些和其他需要。
发明内容
本发明一般地提供新的组合物和方法，用于使用融合化合物在照射下可视化组织，包括使用近IR、闭链、硫代-花青染料和前列腺特异性膜抗原配体的近红外辐射。
在第一实施方式中，本发明提供包括具有下式的化合物的组合物：
Figure GDA0003468432480000021
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7每个独立地为氢、C1-4烷基、取代的C1-4烷基或-CO2T；
X为单键、-O-或-S-；
下标a、b、c、d、e、f、g和h每个独立地为从1至6的整数，和
T每个独立地为金属离子、H或负电荷；
Z每个独立地为H、C1-6取代的或未取代的烷基、C6-12取代的或未取代的芳基、或C6-12取代的或未取代的杂芳基；并且
其中，组合物适合于在近红外辐射的照射下可视化组织。
在一些情况中，组合物具有下式：
Figure GDA0003468432480000031
在一些情况中，组合物具有下式：
Figure GDA0003468432480000032
在一些情况中，组合物是包括式I、II或III的化合物的单位剂型的药物组合物，其中，组合物适合于施用至患者；并且其中，化合物的单位剂型以0.01和8mg/kg之间的量输送至患者。在一些情况中，组合物单位剂型以0.01、0.05、0.10、0.20、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.90、1、2、4、6或8mg/kg的量输送至患者。在一些情况中，组合物是干燥的和单剂量形式(single dose form)。
在一些实施方式中，组合物在无菌容器中被冻干。在一些情况中，组合物包含在无菌容器中，其中容器具有医疗装置可读取的机器可检测的识别物(identifier)。
在一些实施方式中，组合物进一步包括在口服剂型中与药学上可接受的赋形剂组合。在一些实施方式中，组合物进一步包括在可注射剂型中与药学上可接受的载体组合。在一些实施方式中，组合物进一步包括在用于直接输送至外科部位的剂型中与药学上可接受的赋形剂组合。
在一些实施方式中，本发明提供了组合物的适合于施用至患者以在近红外辐射的照射下获得表达PSMA的组织的可视化的用途，其中单位剂型以0.01和8mg/kg之间的量输送至患者。在一些情况中，用途适合于施用至人类患者以在近红外辐射的照射下获得人类组织的可视化，其中单位剂型以0.01和8mg/kg之间的量输送至患者。
在一些实施方式中，本发明提供用于可视化表达PSMA的组织的方法，方法包括向患者施用本文描述的式I、II或III化合物的组合物。在一些实施方式中，方法包括向患者施用具有下式的化合物的组合物：
Figure GDA0003468432480000041
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7每个独立地为氢、C1-4烷基、取代的C1-4烷基或-CO2T；
X为单键、-O-或-S-；
下标a、b、c、d、e、f、g和h每个独立地为从1至6的整数；
T每个独立地为金属离子、H或负电荷；Z每个独立地为H、C1-6取代的或未取代的烷基、C6-12取代的或未取代的芳基、或C6-12取代的或未取代的杂芳基；并且其中以足以在近红外辐射的照射下使组织成像的量施用化合物；
在近红外辐射的照射下使组织成像；和使用组合物获得来自患者的组织的至少一个图像。
在一些实施方式中，方法向患者施用药物组合物，药物组合物包括式I的化合物的单位剂型，其中组合物是无菌、无毒的并且适合于施用至患者；并且其中，化合物的单位剂型以0.01和8mg/kg之间的量输送至患者。在一些情况中，方法进一步包括在组合物的施用期间、在组合物的施用之后或在组合物的施用期间和之后获得图像。在一些情况中，方法进一步包括静脉内注射式I的组合物进入患者。在一些情况中，组合物被注射入循环系统。
在一些实施方式中，方法进一步包括可视化在其上执行或将执行外科手术的患者区域，或可视化患者区域以便观察以其它方式由医疗专业人员检查的患者区域。在一些情况中，方法进一步包括基于外科区域的可视化对患者区域执行外科手术过程。在一些情况中，方法进一步包括观察在其上执行或将执行眼、关节内窥镜、腹腔镜、心胸、肌肉或神经手术的患者区域。在一些情况中，方法进一步包括获得患者的至少部分的离体图像。
在一些实施方式中，被可视化的组织为肿瘤组织。在一些情况中，被可视化的组织为发育不良的或癌性的组织。在一些情况中，被可视化的组织为前列腺组织。在一些情况中，被可视化的组织为前列腺肿瘤组织。
附图说明
图1显示了四个荧光图像。四个荧光图像中每个显示了以包括不同染料和靶向配体的不同融合化合物处理的类似肿瘤组织。四个图像的每个中的经处理的肿瘤组织被暴露至窄带近IR激发光。窄带近IR激发光包括预期对应于与融合化合物中每个相关联的每个荧光团的激发最大值波长的光波长。
ο图1A显示了利用具有组成DyLight800+PSMA靶向配体的融合化合物处理的肿瘤组织。
ο图1B显示了利用具有组成ZW800+PSMA靶向配体的融合化合物处理的肿瘤组织。ZW800为由FLARE Foundation或Curadel制造的ZW800-1。
ο图1C显示了利用具有组成IRDye800CW+PSMA靶向配体的融合化合物处理的肿瘤组织。IRDye800CW由Li-Cor制造。
ο图1D显示了利用具有组成吲哚花青绿(Indocyanine green)(ICG)+PSMA靶向配体的融合化合物处理的肿瘤组织。
图2显示了描绘当拍摄每个图像时由成像传感器检测的平均信号强度的柱状图。在每个柱状图的顶部的“I”形柱对应于构成图像传感器的像素阵列上的信号强度标准偏差。
ο标记Dylight的柱对应DyLight800CW+PSMA靶向配体。
ο标记IRDye800的柱对应IRDye800+PSMA靶向配体。
ο标记ZW800的柱对应ZW800+PSMA靶向配体。
ο标记ICG的柱对应ICG+PSMA靶向配体。
ο标记“对照”的柱对应没有经任何类型的含荧光团的融合化合物处理的肿瘤组织。由于使用的荧光成像装置的固有噪音，对应于对照的平均信号强度高于对应于ZW800和ICG的平均信号强度。
具体实施方式
I.概述
本发明提供了新的组合物和方法，用于使用包括近IR、闭链、硫代-花青染料和前列腺特异性膜抗原(PSMA)配体的融合化合物在近红外辐射的照射下可视化组织。令人惊讶地，本发明的融合化合物显示了与染料和PSMA配体的其他组合相比显著增加的荧光。
II.定义
本文中使用的缩写具有它们在化学和生物领域内的传统含义。
如本文中使用，术语“金属离子”指周期表中这样的元素，其是金属的并且是带正电荷的，由此在价电子层中具有比在中性金属元素中存在的更少的电子。本发明中有用的金属包括能够形成药学上可接受的组合物的金属。有用的金属包括Li、Na、K、Rb、Cs、Be、Mg、Ca、Sr和Ba。本领域技术人员将认识到，上面描述的金属可以各自采用若干不同的氧化态。在一些例子中，形成最稳定的氧化态，但是在本发明中其他氧化态也是有用的。
如本文中使用，术语“烷基”指具有指定的碳原子数的直的或分支的、饱和的、脂肪族的自由基。例如，C1-C6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。其他烷基基团包括但不限于庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可以包括任意数目的碳，诸如1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、2-3、2-4、2-5、2-6、3-4、3-5、3-6、4-5、4-6和5-6。烷基基团通常是单价的，但可以是二价的，诸如当烷基将两个部分链接在一起时。
如本文中使用，术语“环烷基”指包含3至12个环原子或指定原子数的饱和的或部分饱和的、不饱和的、单环的、稠合双环或桥联多环系集。单环包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。双环和多环包括例如降冰片烷、十氢化萘和金刚烷。例如，C3-8环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基和降冰片烷。
如本文中使用，术语“卤代烷基”指上面限定的烷基，其中一些或全部的氢原子被卤素原子所取代。卤素(卤代)优选地表示氯代或氟代，但是也可以是溴代或碘代。例如，卤代烷基包括三氟甲基、氟甲基、1,2,3,4,5-五氟-苯基等。术语“全氟”限定具有至少两个被氟取代的可用氢的化合物或自由基。例如，全氟苯基指1,2,3,4,5-五氟苯基，全氟甲烷指1,1,1-三氟甲基和全氟甲氧基指1,1,1-三氟甲氧基。
如本文中使用，术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
如本文中使用，术语“芳基”指包含6至16个环碳原子的单环或稠合双环、三环或更大芳香环系集。例如，芳基可以是苯基、苄基或萘基，优选地苯基。“亚芳基”意思是由芳基衍生的二价自由基。芳基基团可以是被选自烷基、烷氧基、芳基、羟基、卤素、氰基、氨基、氨基-烷基、三氟甲基、亚烷基二氧基和氧-C2-C3-亚烷基的一个、两个或三个自由基单、二或三取代；其所有任选地被进一步取代，比如前述所定义的；或1-或2-萘基；或1-或2-菲基取代。亚烷基二氧基是附接至苯基的两个相邻碳原子的二价取代基，如亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。氧-C2-C3-亚烷基也是附接至苯基的两个相邻碳原子的二价取代基，如氧亚乙基或氧亚丙基。氧-C2-C3-亚烷基-苯基的实例是2,3-二氢苯并呋喃-5-基。
如本文中使用，术语“杂芳基”指包含5至16个环原子的单环或稠合双环或三环芳香环系集，其中环原子中的1至4个是杂原子，每个是N、O或S。例如，杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、
Figure GDA0003468432480000071
唑基、异
Figure GDA0003468432480000072
唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、或由如烷基、硝基或卤素取代的，尤其是单或双取代的任何其他自由基。吡啶基表示2-、3-或4-吡啶基，有利地2-或3-吡啶基。噻吩基表示2-或3-噻吩基。喹啉基优选地表示2-、3-或4-喹啉基。异喹啉基优选地表示1-、3-或4-异喹啉基。苯并吡喃基、苯并噻喃基分别优选地表示3-苯并吡喃基或3-苯并噻喃基。噻唑基优选地表示2-或4-噻唑基，和最优选，4-噻唑基。三唑基优选地是1-、2-或5-(1,2,4-三唑基)。四唑基优选地是5-四唑基。
优选地，杂芳基是吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、异
Figure GDA0003468432480000081
唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻吩基、
Figure GDA0003468432480000082
唑基、吲唑基、或任意的取代的，尤其是单或双取代的自由基。
类似地，芳基和杂芳基基团的取代基是变化的并选自：-卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烷氧基、和全氟(C1-C4)烷基，其数目处于从零至芳香环系统上开放价总数目的范围内；和其中R’、R”和R”’独立地选自氢、(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基、和(未取代的芳基)氧-(C1-C4)烷基。
如本文中使用，术语“可视化”指通过任意手段，包括近红外辐射的照射获得组织的图形图像的方法。
术语“近红外辐射”或“近IR辐射”指具有大约700nm至1400nm的范围中的波长的光辐射。本文提及任选地复数术语“波长(一个或多个)”指示辐射可以是单波长或具有不同波长的辐射的光谱。
如本文中使用，术语“患者”指代哺乳动物，诸如啮齿动物、猫科动物、犬科动物和灵长类动物；最优选地所述患者是人类。
如本文中使用，术语“组织”包括但不限于同种或异种骨、神经组织、纤维结缔组织(包括肌腱和韧带)、软骨、硬膜、筋膜、心包、肌肉、心脏瓣膜、静脉和动脉和其他血管、真皮、脂肪组织、腺体组织、前列腺组织、肾脏组织、脑组织、肾组织、膀胱组织、肺组织、乳腺组织、胰腺组织、血管组织、肿瘤组织、癌性组织、或前列腺肿瘤组织。
如本文中使用，术语“无菌”指没有传染原(包括细菌、病毒和生物活性RNA或DNA)的系统或系统的成分。
如本文中使用，术语“无毒”指当作为以在近红外辐射的照射下可视化组织有效的水平(治疗水平)使用药物组合物的结果施用至脊椎动物时，不发生有害作用。
如本文中使用，术语“单位剂型”涵盖任何可以适合地用于向患者施用药物组合物的测量的量。优选地，单位剂型为0.01和8mg/kg，或0.01和5mg/kg，或0.01和1mg/kg之间。适合的剂量范围还包括0.01、0.05、0.10、0.20、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.90、1、2、4、6、或8mg/kg。如本文领域技术人员所认识，当在制剂中使用另一形式(如，药物组合物的另一种盐)时，可以调节重量以提供等效量的药物组合物。
如本文中使用，术语“口服剂型”指本领域中其普通含义(即，片剂、胶囊、囊剂(caplet)、凝胶胶囊(gelcap)、凝胶片(geltab)、丸剂等形式的药物组合物)。
如本文中使用，术语“可注射剂型”指本领域中其普通含义(即，指溶液、悬浮液和乳液——例如，水或水/丙二醇溶液——形式的药物组合物)。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”指有助于施用活性剂至患者并被患者吸收且能够被包括在本发明的组合物中而不引起对患者的显著的不良毒理作用的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸钠林格氏溶液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘结剂、填料、崩解剂、润滑剂、包衣、增甜剂、香料和色素等。本领域技术人员将认识到，在本发明中其他药物赋形剂是有用的。药学上可接受的载体包括但不限于任何佐剂、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/色料、调味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
如本文中使用，术语“机器可检测的识别物”包括可由机器(包括医疗装置)看到或检测到的识别物。在一些例子中，医疗装置是远距外科系统。机器可检测的识别物可以促进在机器可检测的识别物中直接编码的或在其他处储存的信息的存取或利用。机器可检测的识别物的实例包括微芯片、射频识别(RFID)标签、条码(如，1-维或2-维条码)、数据矩阵、快速响应(QR)码和全息图。本领域技术人员将认识到，在本发明中其他机器可检测的识别物是有用的。
III.组合物
A.化合物
本发明的化合物包括式I、II和III的融合化合物，其吸收电磁光谱的近红外区中的波长处的光。在一些实施方式中，本发明提供包括具有下式的化合物的组合物：
Figure GDA0003468432480000101
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7每个独立地为氢、C1-4烷基、取代的C1-4烷基或-CO2T；
X为单键、-O-或-S-；
下标a、b、c、d、e、f、g和h每个独立地为从1至6的整数，和
T每个独立地为金属离子、H或负电荷；Z每个独立地为H、C1-6取代的或未取代的烷基、C6-12取代的或未取代的芳基、或C6-12取代的或未取代的杂芳基；并且
其中，组合物适合于在近红外辐射的照射下可视化组织。
在一些其他实施方式中，组合物具有下式：
Figure GDA0003468432480000102
在一些其他实施方式中，组合物具有下式：
Figure GDA0003468432480000111
本发明的化合物可以作为盐存在。本发明包括这类盐。可应用的盐形式的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或包括外消旋混合物的其混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸(诸如谷氨酸)的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。还包括碱加成盐，诸如钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似的盐。当本发明的化合物包含相对碱性官能团时，可通过使中性形式的这样的化合物与足量的期望的酸(或者是纯净的或者在适合的惰性溶剂中)接触获得酸加成盐。可接受的酸加成盐的实例包括从无机酸衍生的那些以及从有机酸衍生的盐，无机酸比如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，有机酸比如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸精氨酸等的盐，和有机酸比如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。本发明的某些具体化合物包含碱性和酸性官能团两者，其允许化合物被转化为碱或酸加成盐。
其他盐包括本发明的方法中使用的化合物的酸或碱盐。药学上可接受的盐的说明性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸和柠檬酸等)盐和季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。应当理解，药学上可接受的盐是无毒的。可以在Remingtοn'sPharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985中发现关于适合的药学上可接受的盐的额外的信息，其通过引用并入本文。
药学上可接受的盐包括活性化合物的盐，其利用相对无毒酸或碱制备，这取决于本文中描述的化合物上发现的特定取代基。当本发明的化合物包含相对酸性官能团的时候，可通过使中性形式的这样的化合物与足量的期望的碱(或者是纯净的或者在适合的惰性溶剂中)接触获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似的盐。当本发明的化合物包含相对碱性官能团时，可通过使中性形式的这样的化合物与足量的期望的酸(或者是纯净的或者在适合的惰性溶剂中)接触获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括从无机酸衍生的那些以及从相对无毒的有机酸衍生的盐，无机酸比如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，有机酸比如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸诸如精氨酸等的盐，和有机酸比如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等人，"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本发明的某些具体化合物包含碱性和酸性官能团两者，其允许化合物被转化为碱或酸加成盐。
优选地通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物，再生中性形式的化合物。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，诸如在极性溶剂中的溶解性。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。一般地，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。一般地，所有物理形式对于本发明所考虑的用途是等同的并且旨在在本发明的范围内。
在一些实施方式中，本发明提供包括药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
B.合成
可以使用本领域内已知的过程制造上面实施方式中描述的化合物。一般地，可以通过将近IR、闭链、硫代-花青染料经由键附接至前列腺特异性膜抗原配体来合成本发明的融合化合物。使用的材料可以通过期望的结构和使用的键的类型确定。
例如，本发明的组合物中使用的前列腺特异性膜抗原配体可以如PCT申请WO2010/108125中所描述的合成，并且以其全部并入本文。可以通过不同成分之间的反应以形成键来组装化合物，所述键诸如脲(-NRC(O)NR-)、硫脲(-NRC(S)NR-)、酰胺(-C(O)NR-或-NRC(O)-)、或酯(-C(O)O-或-OC(O)-)。可以通过胺和异氰酸酯之间，或胺和活化的羰酰胺(-NRC(O)-)之间的反应容易地制备脲键。可从胺与异硫氰酸酯的反应容易地制备硫脲。可通过胺和活化的羧酸或酯之间的反应容易地制备酰胺(-C(O)NR-或-NRC(O)-)，诸如酰卤或N羟基琥珀酰亚胺酯。羧酸可以还被原位活化，例如，利用偶联剂，诸如碳二亚胺，或羰基二咪唑(CDI)。可以通过醇和活化的羧酸之间的反应形成酯。通过叠氮化物和炔之间的反应，任选地在存在铜(Cu)催化剂的情况下，容易地制备三唑。
也可以通过将成分顺序添加到预形成的脲——诸如在Banerjee等人(J.Med.Chern.vol.51,pp.4504-4517,2008)中描述的赖氨酸-脲-谷氨酸化合物——中来制备前列腺特异性膜抗原配体。其他脲基化合物也可以被用作结构单元。
在美国专利号6,887,854和美国专利号6,159,657中描述了本发明的组合物中使用的近IR、闭链、硫代-花青染料的示例性合成，并以其全部并入本文(式1)。另外，本发明的一些IR、闭链、硫代-花青染料是商业上可获得的，包括DyLight 800(ThermoFisher)。
式1
Figure GDA0003468432480000131
如上面提到，可以通过使配体上的活性胺与近IR染料反应经由将近IR、闭链、硫代-花青染料附接至前列腺特异性膜抗原配体，合成本发明的融合组合物(式2)。本领域内已知多种近红外染料，其具有用于与胺反应的活化官能团。
式2
Figure GDA0003468432480000141
C.制剂
本发明的组合物可以以多种口服、肠胃外和局部剂型制备。口服制品包括适合被患者摄取的片剂、丸剂、粉剂、糖衣片、胶囊、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。本发明的组合物还可以通过注射施用，即，静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内。还有，本文中描述的组合物可以通过吸入施用，例如，鼻内。额外地，本发明的组合物可以经皮施用。本发明的组合物还可以通过眼内、吹入、粉剂、和气溶胶制剂施用(对于类固醇吸入剂的实例，参见Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1187-1193,1995；Tjwa,Ann.AllergyAsthma Immunol.75:107-111,1995)。因此，本发明还提供了包括药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
对于制备本发明的药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制品包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其可以还起到稀释剂、调味剂、粘结剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的作用。在科技和专利文献中很好地描述了制剂和施用的技术的细节，参见，如，Remington'sPharmaceutical Sciences,Maack Publishing Co,Easton PA("Remington's")的最近版本。
在粉剂中，载体是细分固体，其在与细分活性成分的混合物中。在片剂中，活性成分与具有必要粘结性质的载体以适合的比例混合，并压制成期望的形状和大小。粉剂和片剂优选地包含5％或10％至70％的本发明的化合物。
适合的固体赋形剂包括但不限于碳酸镁；硬脂酸镁；滑石；果胶；糊精；淀粉；黄蓍胶；低熔蜡；可可脂；碳水化合物；糖类，包括但不限于乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨糖醇，来自玉米、小麦、大米、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素诸如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶包括阿拉伯树胶和黄蓍胶；以及蛋白质，包括但不限于明胶和胶原蛋白。如果需要，可以添加崩解剂或增溶剂，诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸，或其盐，诸如藻酸钠。
为糖衣片芯提供适合的包衣，诸如，浓缩的糖溶液，其还可以包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡伯波凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液、以及适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以在片剂或糖衣片包衣中加入染料或颜料进行产品标识或表征活性化合物的量(即，剂量)。本发明的药物组合物还可以使用例如由明胶制成的推入式(push-fit)胶囊，以及由明胶和包衣诸如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊经口服使用。推入式胶囊可以包含混合有填料或粘结剂诸如乳糖或淀粉、润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁以及任选地稳定剂的本发明的组合物。在软胶囊中，本发明的组合物可以溶解或悬浮在适合的液体中，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇，具有或不具有稳定剂。
液体形式制品包括溶液、悬浮液和乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，液体制品可以配制为聚乙二醇水溶液中的溶液。
适合于口服使用的水溶液可以通过将本发明的组合物溶解在水中并根据需要添加适合的色料、香料、稳定剂和增稠剂来制备。适合于口服使用的水性悬浮液可以通过在具有粘性材料和分散剂或润湿剂的水中分散细分活性成分来制备，粘性材料诸如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶，分散剂或润湿剂诸如天然存在的磷脂(如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(如，十七碳亚乙基氧基十六烷醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物(如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物(如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可包含一种或多种防腐剂诸如对羟基苯甲酸乙基或正丙基酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种增甜剂如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。可以调节制剂的渗透压。
还包括固体形式制品，其旨在在使用前不久转化为用于口服施用的液体形式制品。这些液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除活性成分外，这些制品还可包含色料、香料、稳定剂、缓冲剂、人造和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
油悬浮液可以通过将本发明的组合物悬浮在植物油或矿物油中或这些的混合物中来配制，植物油诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，矿物油诸如液体石蜡。油悬浮液可以包含增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加增甜剂以提供口感好的口服制品，诸如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂可通过添加抗氧化剂诸如抗坏血酸来保存。作为可注射油媒介物的实例，参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997。本发明的药物制剂也可以是水包油乳液的形式。油相可以是上面描述的植物油或矿物油，或这些的混合物。适合的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯树胶和黄蓍胶，天然存在的磷脂，诸如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯，诸如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及这些部分酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯基脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可包含增甜剂和调味剂，如在糖浆和酏剂的制剂中。这类制剂还可包含润肠药、防腐剂或着色剂。
本发明的组合物还可以作为微球输送，用于在身体中缓慢释放。例如，微球可以配制用来经由皮内注射含药物微球施用，其皮下缓慢释放(参见Rao,J.BiomaterSci.Polym.Ed.7:623-645,1995；作为可生物降解的和可注射的凝胶制剂(参见如，GaoPharm.Res.12:857-863,1995)；或作为用于口服施用的微球(参见，如，Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。经皮和皮内两种途径均提供达数周或数月的持续输送。
在另一个实施方式中，本发明的组合物可配制用于肠胃外施用，诸如静脉内(IV)施用或施用到体腔或器官的腔内。施用的制剂将通常包括溶解在药学上可接受的载体中的本发明的组合物的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水和林格氏溶液(一种等渗氯化钠)。另外，无菌固定油可以常规地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸诸如油酸同样可以用于制备注射剂。这些溶液是无菌的并且通常没有不希望的物质。这些制剂可以通过常规的众所周知的技术消毒，包括辐射、化学、加热/加压和过滤消毒技术。制剂可包含近似生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，诸如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂，如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。本发明的组合物在这些制剂中的浓度可以广泛变化，并且将主要根据所选择的特定施用方式和患者的需要，基于流体体积、粘度、体重等来选择。对于IV施用，制剂可以是无菌可注射制品，诸如无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用那些适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制品也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，诸如1,3-丁二醇的溶液。
在另一实施方式中，本发明的组合物的制剂可以通过使用脂质体来输送，所述脂质体与细胞膜融合或被内吞，即通过使用附接于脂质体的，或直接附接于寡核苷酸的配体，其结合至细胞的表面膜蛋白受体，导致内吞作用。通过使用脂质体，特别是在脂质体表面携带对靶细胞特异性的配体或者以其它方式优先针对特异性器官的情况下，可以关注输送本发明的组合物进入体内靶细胞。(参见，如，Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。
基于脂质的药物输送系统包括脂质溶液、脂质乳液、脂质分散体、自乳化药物输送系统(SEDDS)和自微乳化药物输送系统(SMEDDS)。特别地，SEDDS和SMEDDS是脂质、表面活性剂和助表面活性剂的各向同性混合物，其可以在水性介质中自发分散并形成精细乳液(SEDDS)或微乳液(SMEDDS)。可用于本发明制剂的脂质包括任何天然的或合成脂质，包括但不限于芝麻籽油、橄榄油、蓖麻油、花生油、脂肪酸酯、甘油酯、
Figure GDA0003468432480000171
Figure GDA0003468432480000181
和
Figure GDA0003468432480000182
在一些实施方式中，本发明的组合物是无菌的并且通常没有不希望的物质。化合物和组合物可以通过常规的众所周知的技术消毒，包括加热/加压、气体等离子体、蒸汽、辐射、化学和过滤消毒技术。
例如，终端加热消毒可用于破坏最终制剂中的所有活微生物。高压消毒器通常用于在它们的最终包装中实现药物产品的终端加热消毒。制药工业中实现最终产品的终端消毒的典型高压消毒循环是在121℃下持续15分钟。本发明的组合物可以在115至130℃的温度下高压消毒范围从5至40分钟的时间周期，其具有可接受的稳定性。优选在119至122℃的温度范围内进行高压消毒，持续范围从10到36分钟的时间周期。
组合物还可以通过干加热消毒，如Karlsson等人在美国专利号6,392,036中所描述，其公开了可以用于药物制剂的干加热消毒的方法。组合物还可以如Breath Limited的WO02/41925中所描述的那样被消毒，其公开了类似巴氏杀菌的用于消毒组合物的快速方法。该方法需要通过不锈钢管泵送待消毒的组合物，并快速将组合物的温度升高至大约130-145℃持续约2-20秒，随后在数秒内快速冷却至环境条件。
组合物还可以通过照射被消毒，如通过Illum and Moeller inArch.Pharm.Chemi.Sci.,Ed.2,1974,pp.167-174所描述。组合物还可以通过UV、x-射线、γ-射线、电子束辐射、燃烧、烘烤和化学消毒被消毒。
可选地，根据本发明的无菌药物组合物可以使用防腐处理技术制备。无菌填充通常用于制备药物产品，其将不经受加热消毒，但是其中所有成分是无菌的。通过使用无菌材料和控制的工作环境保持无菌性(sterility)。所有容器和装置在填充之前优选地通过加热消毒被消毒。然后在无菌条件下填充容器(如，小瓶、安瓿、输液袋、瓶或注射器)。
在一些实施方式中，本发明的化合物和组合物是无毒的并且一般当以在近红外辐射的照射下可视化组织有效的水平施用至脊椎动物时，一般没有有害作用。可以通过测量它们对靶标(有机体、器官、组织或细胞)的作用评估本发明的化合物和组合物的毒性。因为个体靶标通常对相同剂量的化合物具有不同水平的应答，所以常常使用毒性的群体水平(population-level)测量，其涉及一个群体中某一个体的结果的概率。可以通过常规的众所周知的技术确定化合物的毒理学，包括在体外(在活有机体的外部)和在体内(在活有机体的内部)研究。
例如，当评估化合物的毒性时，通常检查代谢稳定性的确定，因为它是限定化合物的口服生物利用度和全身清除率的若干主要确定因素(determinate)之一。在口服施用化合物后，它首先在胃肠腔以及肠上皮中遇到代谢酶。在它通过肠上皮吸收进入血流后，首先通过门静脉输送到肝脏。化合物可以通过肠或肝代谢被有效清除然后达到体循环，称为首次通过代谢的过程。化合物对肝脏和肝外组织内代谢的稳定性将最终决定体循环中发现的化合物浓度，并影响其在身体内的半衰期和停留时间。细胞色素P450(CYP)酶主要发现于肝脏中，但也发现于肠壁、肺、肾和其他肝外器官中，并且是参与化合物代谢的主要的酶。许多化合物通过CYP直接或通过促进体内排泄而经历失活。还有，许多化合物被CYP生物活化以形成其活性化合物。因此，确定化合物对CYP酶的反应性通常用于评估化合物的代谢稳定性。
Ames反向突变测定是另一种用于评估化合物毒性的常用毒理学测定。Ames测定利用若干不同的测试(tester)菌株，每种菌株在包括组氨酸(his)生物合成操纵子的基因中的一种中具有不同的突变(Ames,B.N.等人，(1975)Mutation Res.31:347-363)。在不存在组氨酸的情况下能够生长的测试样品中的回复体(即，突变)细菌的检测指示在评估的化合物的特征在于基因毒性(即，诱变的)活性。Ames测定能够检测一种或多种测试菌株中可能出现的若干不同类型的突变(基因损伤)。使用体外细菌测定评估候选药物的基因毒性活性的实践是基于预测细菌中的为诱变的物质可能在实验动物中是致癌的，并且通过扩展可能对人类是致癌的或诱变的。
另外，人ether-a-go-go相关基因(hERG)测定可用于评估化合物的潜在心脏毒性。当QT间隔延长时可能出现心脏毒性，导致危及生命的心律失常的风险升高。QT间隔是心脏电循环中Q波开始和T波结束之间的时间的量度。QT间隔代表心室的电去极化和复极化。变长的QT间隔最常与电流通过hERG钾离子通道的损失相关联，电流通过hERG钾离子通道的损失是由于通过药物或通过抑制通道蛋白的质膜表达直接阻断了离子通道(Su等人，J.Biomol Screen 2011,16,101–111)。因此，体外hERG筛选测定可用于检测hERG膜运输功能的破坏或抑制，并评估化合物的潜在心脏毒性。
评估化合物的毒性的其他方法包括向一组动物施用相对大剂量的测试化合物以确定对群体的百分比的致死水平(平均致死剂量LD50或平均致死浓度LC50)的体内研究。还可以通过检查化合物在动物中是否对心脏、血压、中枢神经系统(CNS)、体重、食物摄入、大体病理学或微观病理学、临床病理学或呼吸量度产生统计学上显著的负作用来体内评估化合物的毒性。
例如，在评估式III的组合物的代谢稳定性的一组体外研究中，显示了化合物在大鼠、狗和人血浆中似乎是稳定的，似乎不分解成代谢物，并且不显示对9种主要CYP肝酶的任何显著反应性。额外地，式III的组合物在Ames反向突变测定(一种广泛使用的体外方法，其测定化学物质引起DNA突变的能力)中在任何测试的剂量下都不显示任何诱变性。使用用于确定可能的心脏毒性作用的人ether-a-go-go相关基因(hERG)测定，在体外评估进一步的安全药理学。利用该测定的研究确定式III的组合物仅显示在最高测试浓度(比对可视化有效的水平高30倍)下对hERG功能的小抑制(11％)，指示即使在该浓度下，式III的组合物也不可能转变为任何临床威胁的生理性心脏变化。
此外，还在大鼠和狗中的非临床体内研究中研究了式III的组合物的毒理学。评估式III的组合物对无线电遥测监测的犬的心脏和呼吸安全性的作用的研究显示了在高达比可视化所需的剂量高80倍的剂量下对心脏、血压或呼吸量度无统计学上显著的负作用。在大鼠中进行超过28天的额外安全药理学指示，高达可视化水平的160倍的剂量/天显示对中枢神经系统(CNS)没有生理上有意义的作用。最后，在狗中的一系列毒理学研究显示了高达可视化水平的100倍的剂量对体重、食物摄入、大体病理学或微观病理学以及临床病理学(临床血清化学、血液学、凝血和尿分析)没有显著作用。在大鼠、狗或猪动物模型中，在式III的组合物的任何测试剂量下没有观察到死亡率。
在一些实施方式中，本发明的组合物可以在无菌容器中冻干，以便于干燥储存和运输。随后可以通过用无菌水重构冻干的组合物来制作随时可用的制品。术语“冻干”、“冻干的”、和“冷冻干燥”指首先将待干燥材料冷冻然后在真空环境中通过升华去除冰或冷冻溶剂的过程。可以在预冻干制剂中包括赋形剂以增强储存时冻干产品的稳定性。
在一些实施方式中，组合物可以包含在无菌容器中，其中容器具有可由医疗装置读取的机器可检测的识别物。机器可检测的识别物的实例包括微芯片、射频识别(RFID)标签、条码(如，1维或2维条码)、数据矩阵、快速响应(QR)码和全息图。本领域技术人员将认识到，其他机器可检测的识别物在本发明中是有用的。
在一些情况中，机器可检测的识别物可包括微芯片、集成电路(IC)芯片、或来自微芯片的电子信号，该电子信号可由与医疗装置通信的计算机系统检测和/或读取。在一些情况中，机器可检测的识别物包括射频识别(RFID)标签。RFID标签有时被称为应答器。RFID标签一般是由IC芯片、天线、粘合剂材料形成的装置，并且用于使用外部阅读器或询问器发送或接收预定数据。RFID标签可以通过使用非接触式方法利用阅读器发送或接收数据。根据使用频率的振幅，可以使用电感耦合、后向散射和表面声波(SAW)。使用电磁波，通过使用全双工方法、半双工(HDX)方法或顺序(SEQ)方法，可以向阅读器发送数据或从阅读器接收数据。
在一些情况中，机器可检测的识别物可以包括条码。条码包括任何机器可读格式，包括一维和二维格式。一维格式包括例如通用产品代码(UPC)和缩减空间符号(RSS)。二维格式或机器可读矩阵包括例如，快速响应(QR)码和数据矩阵。
在一些情况中，医疗装置可以被配置为检测机器可检测的识别物。在一个实例中，医疗装置是远距外科系统，其包括与染料一起使用的专门成像模式(如，荧光成像模式)，染料诸如在本公开中描述的那些。包括荧光成像模式的远距外科系统的一个实例在名称为“Augmented Stereoscopic Visualization for a Surgical Robot”的US 8,169,468中描述，其在此以其全部并入本文。在一些情况中，医疗装置可以并入成像装置，该成像装置可以扫描、读取、观察或以其他方式检测显示给成像装置的机器可检测的识别物。在一个方面，只有医疗装置检测到存在已知的机器可检测的识别物时，医疗装置才将允许用户访问医疗装置的荧光成像模式，该识别物对应于被识别为与医疗装置一起相容使用的染料。相反，如果医疗装置没有检测到已知机器可检测的识别物，则医疗装置将不允许用户访问荧光成像模式和相关功能。成像装置可以包括光学扫描仪、条码阅读器、相机和包含在远距外科系统内的成像装置，诸如内窥镜。然后，可以通过医疗装置使用成像装置检索与机器可检测的识别物相关联的信息。在检测到识别物后，可以启动自动过程以使预定动作发生或检索或访问某些数据。编码到机器可检测的识别物上的信息可以包括用于触发动作的指令，诸如，向患者施用本发明的组合物。在一些实施方式中，机器可检测的识别物包括期望格式的未加密的电子系谱信息。电子系谱信息可包括例如批次、效力、失效、国家药物代码、电子产品代码、制造商、分销商、批发商、药房和/或可销售单位的唯一识别物。
在一些实施方式中，具有机器可检测的识别物的无菌容器包括配置为与医疗装置配接的流体出口。在一些情况中，机器可检测的识别物的流体出口被机械地固定到医疗装置。
D.施用
可以通过任何适合的手段输送本发明的化合物和组合物，包括口服、肠胃外和局部方法。
可以通过任何适合的手段输送本发明的化合物和组合物，包括口服、肠胃外和局部方法。通过局部途径的经皮施用方法可以被配制为敷药棒(applicator sticks)、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳脂、软膏、糊剂、冻胶、涂布剂、粉剂和气溶胶。
药物制品优选地为单位剂型。在这种形式中，制品被细分为包含适量本发明的化合物和组合物的单位剂量。单位剂型可以是包装的制品，该包装包含离散量的制品，诸如包装片剂、胶囊和在小瓶或安培中的粉剂。还有，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或其可以是适当数目的包装形式的这些中的任一种。
在一些实施方式中，可以通过共制剂实现共施用，即，制备包括本发明的化合物和组合物以及任意其他试剂的单一药物组合物。可选地，可以分别地配制各种成分。
本发明的组合物以及任意其他试剂可以以任意适合的量存在，并且可以取决于各种因素，包括但不限于患者的重量和年龄、疾病的状况等。适合的剂量范围包括从大约0.01和8mg/kg、或大约0.01和5mg/kg、或大约0.01和1mg/kg。适合的剂量范围还包括0.01、0.05、0.10、0.20、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.90、1、2、4、6,或8mg/kg。
组合物还可以包含其它相容的组分。本文所描述的组分可以彼此组合使用，与已知可用于在近红外辐射的照射下可视化组织的其他活性组分组合使用，或者与可能单独无效但可能有助于活性组分的功效的组分组合使用。
本文已经使用的术语和表达用作描述的术语而非限制，并且无意使用这些术语和表达来排除所显示和所描述的特征的等效形式或其部分，认识到，各种修改在所要求保护的本发明的范围内是可能的。而且，本发明的任何实施方式的任一个或多个特征可以与本发明的任何其他实施方式的任何一个或多个其他特征组合，而不脱离本发明的范围。为了所有目的，本文引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用其整体并入本文。
IV.可视化组织的方法
本发明一般地提供新的组合物和方法，用于使用包括近IR、闭链、硫代-花青染料和前列腺特异性膜抗原配体的融合化合物在近红外辐射的照射下可视化组织。
在一些实施方式中，本发明提供了用于可视化表达PSMA的组织的方法，方法包括向患者施用具有下式的化合物的组合物：
Figure GDA0003468432480000231
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7每个独立地为氢、C1-4烷基、取代的C1-4烷基或-CO2T；
X为单键、-O-或-S-；
下标a、b、c、d、e、f、g和h每个独立地为从1至6的整数，
T每个独立地为金属离子、H或负电荷；Z每个独立地为H、C1-6取代的或未取代的烷基、C6-12取代的或未取代的芳基、或C6-12取代的或未取代的杂芳基；并且其中以足以在近红外辐射的照射下使组织成像的量施用化合物；
在近红外辐射的照射下使组织成像；和使用组合物获得来自患者的组织的至少一个图像。
在一些实施方式中，方法向患者施用药物组合物，药物组合物包括式I的化合物的单位剂型，其中组合物是无菌、无毒的并且适合于施用至患者；并且其中，化合物的单位剂型以0.01和8mg/kg之间的量输送至患者。在一些情况中，方法进一步包括在组合物的施用期间、在组合物的施用之后或在组合物的施用期间和之后获得图像。在一些情况中，方法进一步包括静脉内注射式I的组合物进入患者。在一些情况中，组合物被注射入循环系统。
在一些实施方式中，本发明提供了适合于施用至患者的组合物在近红外辐射的照射下获得表达PSMA的组织的可视化的用途，其中单位剂型以0.01和8mg/kg之间的量输送至患者。在一些情况中，用途适合于施用至人类患者以在近红外辐射的照射下获得人类组织的可视化，其中单位剂型以0.01和8mg/kg之间的量输送至患者。
在一些实施方式中，方法进一步包括可视化在其上执行或将执行外科手术的患者区域，或可视化患者区域以便于观察以其它方式由医疗专业人员检查的患者区域。在一些情况中，方法进一步包括基于外科区域的可视化对患者区域执行外科手术过程。在一些情况中，方法进一步包括观察在其上执行或将执行眼、关节内窥镜、腹腔镜、心胸、肌肉或神经手术的患者区域。在一些情况中，方法进一步包括获得患者的至少部分的离体图像。
在一些实施方式中，可以通过使用能够靶向可视化组织的染料实现组织的可视化的改进，包括通过近IR、闭链、硫代-花青染料和前列腺特异性膜抗原(PSMA)配体的融合组合物。PSMA，在前列腺肿瘤上皮中表达的同时，还在许多实体瘤的新生血管中表达(Chang等人，Cancer Res.,vol.59,pp.3192-3198,1999；Chang等人，Clin.Cancer Res.,vol.5,pp.2674-2681,1999；Gong等人，Cancer Metastasis Rev.,vol.18,pp.483-490,1999；Chang等人，Mol.Urol.,vol.3,pp.313-320,1999；Baccala等人，Urology,vol.70,pp.385-390,2007；Chang等人，Urology,vol.57,pp.801-805,2001；Milowsky等人，J.Clin.Oncol.,vol.25,pp.540-547,2007)。由此，PSMA配体已经被用于标识肾、膀胱、肺、乳腺、结肠直肠和胰腺肿瘤(Milowsky等人，J.Clin.Oncol.,vol.25,pp.540-547,2007)。已经证明PSMA配体是人对象中有效的血管靶向试剂。其他报道已经进一步研究了在某些肿瘤类型中的PSMA表达。例如，Baccala等人注意到透明细胞肾细胞癌在其新血管中比在乳头状变种中表达更多的PSMA(Baccala等人，Urology,vol.70,pp.385-390,2007)。此外，已发现血管肌脂瘤——一种良性肾损伤——不表达PSMA。作为具有细胞外活性位点的酶，除了前列腺癌本身之外，PSMA还表示针对实体肿瘤新血管的成像和治疗的优异靶标。基于PSMA的试剂可以报道关于该标记的存在，其被越来越多地被认为是PCa中重要的预后决定因素(Murphy等人，Urology,vol.51,pp.89-97,1998)。它还是多种新PCa疗法的靶标(Gal sky等人，J ClinOneal,vol.26,pp.214 7-2154,2008)。
因此，包括近IR、闭链、硫代-花青染料和PSMA配体的融合化合物的本发明的组合物可用于可视化多种肿瘤组织。在一些情况中，可视化的肿瘤组织是前列腺组织、肾脏组织、脑组织、肾组织、膀胱组织、肺组织、乳腺组织、胰腺组织、血管组织、肿瘤组织、癌性组织、或前列腺肿瘤组织。在一些情况中，可视化的组织是癌性组织。在一些情况中，可视化的组织是前列腺组织。在一些情况中，可视化的组织是前列腺肿瘤组织。
在一些情况中，方法进一步包括本发明的组合物与达芬奇外科手术系统(daVince surgical system)的萤火虫荧光组合的使用，其提供增大的视图，该增大的视图通过为外科医生——他/她正在移除所有预期组织——提供信心和安全性而增强了难以可视化的组织以增加手术效果、降低损伤率并且可能地加速外科手术。例如，前列腺癌外科手术期间阳性边缘率(positive margin rate)可高达30％，这意味着尽管尝试了移除全部癌性组织，但是癌性组织留在男性内。这些患者频繁地需要后续治疗，包括但不限于外射束辐射放疗、近距离放射疗法、烧蚀和激素疗法。另外，前列腺外科手术期间神经损伤导致的勃起功能障碍和尿失禁率可能分别接近50％和20％。包括近IR、闭链、硫代-花青染料和PSMA配体的融合化合物的本发明的组合物也可用于增加前列腺和神经组织之间的对比，有助于避免对神经和括约肌组织的伤害。因此，本发明的组合物与达芬奇外科手术系统的萤火虫荧光组合的使用提供了增大的视图，其增强了难以可视化的组织以降低阳性外科手术边缘率、减少不良副作用并可能加快外科手术。
V.实施例
实施例1.肿瘤组织在照射下的可视化
用包括不同染料和靶向配体的四种不同的融合化合物处理四种类似的肿瘤组织。四种融合化合物包括DyLight800和PSMA-靶向配体、IRDye800CW和PSMA-靶向配体、ZW800和PSMA-靶向配体、以及ICG和PSMA-靶向配体。然后将四个图像的每个的处理的肿瘤组织暴露于窄带、近IR激发光从而产生图1A-1D。窄带、近IR激发光包括预期对应于与不同化合物中每个相关联的荧光团中的每个的激发最大波长的光波长。
如图2所示，包括DyLight800和PSMA-靶向配体的融合化合物显示出显著更多的荧光。荧光的显着差异可能是由于以下原因中的至少一个：(1)附接ZW800、IRDye800CW、或ICG至PSMA-靶向配体不利地影响了PSMA-靶向配体与肿瘤组织上的PSMA结合位点的结合亲和力；和(2)附接ZW800、IRDye800CW或ICG至PSMA-靶向配体不利地影响了ZW800、IRDye800CW或ICG荧光部分的荧光性质。相反，将DyLight800缀合至PSMA-靶向配体没有这些不利作用。
实施例2.前列腺组织在照射下的可视化
可以向患者静脉内施用10ml的无菌水中的20mg的式III化合物。然后可以放置腹腔镜的端口并将达芬奇外科手术系统连接到端口。然后可以引导系统的内窥镜到患者的前列腺，并且可以使用约800nm处的激光激发来激发前列腺内的式III的组合物。还可以发射少量的蓝光和绿光，以允许背景解剖结构的可视化。施用后约2-24小时，当式III的组合物已与PSMA结合时，可以实现前列腺和前列腺肿瘤组织的可视化。

Claims (9)

1.一种组合物，其包括具有下式的化合物：
Figure FDA0003774777460000011
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是包括式III的所述化合物的单位剂型的药物组合物，并且所述组合物适于施用至患者；并且
其中，所述单位剂型向所述患者输送0.01和8mg/kg之间的所述式III的化合物。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述单位剂型向所述患者输送0.01、0.05、0.10、0.20、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.90、1、2、4、6或8mg/kg的所述式III的化合物。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物是干燥的和单剂量形式。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物在无菌容器中被冻干。
6.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物包含在无菌容器中，其中所述容器具有医疗装置可读取的机器可检测的识别物。
7.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物为口服剂型，并且进一步包括药学上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物为可注射剂型，并且进一步包括药学上可接受的载体。
9.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物为用于直接输送至外科部位的剂型，并且进一步包括药学上可接受的赋形剂。
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