KR102394645B1 - 차나무 추출물을 포함하는 알러지성 비염 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents

차나무 추출물을 포함하는 알러지성 비염 개선 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 명세서는 차나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 비염 개선 또는 치료용 조성물로서, 상기 차나무 추출물은 에피갈로카테킨-3-O-(3-O-메틸) 갈레이트(epigallocatechin-3-O-(3-O-methyl) gallate; EGCG3”Me; 3”-O-Me-EGCG)를 추출물 총 중량에 대하여 1.25 중량% 이상 포함하는 조성물에 관하여 기술한다.

Description

차나무 추출물을 포함하는 알러지성 비염 개선 또는 치료용 조성물{Composition for improving or treating allergic rhinitis comprising Camellia sinensis}
본 명세서는 차나무 추출물을 포함하는 알러지성 비염 개선 또는 치료용 조성물에 관하여 기술한다.
전 세계적으로 알러지성 비염의 유병률이 꾸준히 증가하고 있다. 미국의 경우 20세기에 이미 알러지성비염에 대한 직접 의료비용(외래비용, 처방전 및 응급실 방문비용)이 19억달러를 넘어섰으며, 합병증으로 인한 추가 손실은 40억 달러에 달하였다. 2011년 건강보험통계연보에 따르면, 한국인의 외래 다발생 질병순위에서 알러지성 비염이 2000년 연간 200만명에서 2011년 560만명으로 (14위 -> 5위) 급증하였으며, 이로 인하여 500여가지의 질병 중 건강보험공단 급여지출이 4위를 기록하였다. 앞으로도 알러지성 비염에 소모되는 사회적 비용이 계속 증가할 것으로 생각되며, 알러지성 비염의 치료 또는 개선법에 대한 요구가 증가하는 추세이다.
비염은 구강 점막의 염증 반응을 나타내는 질병으로, 크게 알러지성 비염과 비(非)알러지성 비염으로 구분될 수 있다. 알러지성 비염은 세부 타입에 따라 다양하게 나타나나, 주로 특정 면역글로불린 (IgE, IgM 등) 이상 반응으로 인한 재채기, 콧물, 코막힘, 점막세포 확장과 같은 증상을 나타낸다. 비(非)알러지성 비염은 바이러스 감염에 의한 코감기 외에 세균 및 곰팡이 감염에 의한 감염성 비염, 코 점막에 분포하는 자율신경계통의 이상으로 발생할 수 있는 혈관운동성 비염, 부적합한 약제사용, 한 냉기온 등 물리적 원인, 음식물에 의한 비염, 비강 구조이상에 의한 비염 등이 있다.
대한민국 공개특허공보 제10-2013-0091826호
일 관점에서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 알러지성 비염의 개선 또는 치료에 우수한 효과를 가지는 조성물을 제공하는 것이다.
다른 관점에서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 일반적인 염증반응과 구별되는 알러지 반응에 특이적인 개선 효과를 나타내는 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 관점에서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 비강 조직에서의 IL-4 및 IL-13 중 하나 이상의 발현을 억제하는 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 관점에서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 비장세포에서의 IL-4 및 IL-13 중 하나 이상의 발현을 억제하는 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 관점에서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 난백 단백질(Ovalbumin, OVA)에 특이적인 알러지성 면역 반응을 억제하는 조성물을 제공하는 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 차나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 비염 개선 또는 치료용 조성물로서,
상기 차나무 추출물은 에피갈로카테킨-3-O-(3-O-메틸) 갈레이트(epigallocatechin-3-O-(3-O-methyl) gallate; EGCG3”Me; 3”-O-Me-EGCG)를 추출물 총 중량에 대하여 1.25 중량% 이상 포함하는 것인, 조성물을 제공한다.
일 관점에서, 본 발명은 알러지성 비염의 개선 또는 치료에 우수한 효과를 가지는 조성물을 제공할 수 있다.
다른 관점에서, 본 발명은 일반적인 염증반응과 구별되는 알러지 반응에 특이적인 개선 효과를 나타내는 조성물을 제공할 수 있다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 비강 조직에서의 IL-4 및 IL-13 중 하나 이상의 발현을 억제하는 조성물을 제공할 수 있다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 비장세포에서의 IL-4 및 IL-13 중 하나 이상의 발현을 억제하는 조성물을 제공할 수 있다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 난백 단백질(Ovalbumin, OVA)에 특이적인 알러지성 면역 반응을 억제하는 조성물을 제공할 수 있다.
도 1a 내지 1d는 녹차 A 및 녹차 B의 일반적인 염증 유발 유전자들(IL-1β, IL-6, iNOS, COX2)의 발현에 대한 영향을 확인한 그래프이다.
도 2는 알러지 반응 유도 동물실험 스케쥴을 개략적으로 나타낸 그림이다.
도 3a 및 3b는 알러지 반응 유도 실험의 코 비빔 동작(nasal rubbing)과 재채기(sneezing) 횟수의 합을 증상점수 (symptom score) 로 나타낸 그래프이다.
도 4는 알러지 반응 유도 실험에 따른 생쥐의 비중격 점막하층의 광학현미경 사진이다(400x).
도 5는 알러지 반응 유도 실험에 따른 생쥐 비중격 점막하층의 침윤된 호산구의 수를 나타낸 그래프이다.
도 6a 및 6b는 IgE (total IgE 및 OVA-specific IgE) 농도의 ELISA 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7a 및 7b는 비강 조직 내 IL-4 및 IL-13 mRNA 발현량을 비교한 그래프이다.
도 8a 및 8b는 비장세포(splenocyte) 내의 IL-4 및 IL-13 분비량을 비교한 그래프이다.
도 9a 및 9b는 다양한 함량에서 에피갈로카테킨-3-O-(3-O-메틸) 갈레이트와 데아닌의 IL-4 및 IL-13 분비량을 비교한 그래프이다. 그래프상에 표시된 알파벳은 ANOVA 분석 결과 통계적 유의한 군을 나타낸 것으로, 같은 알파벳을 공유하는 군은 통계적으로 유의하지 않고, 다른 알파벳을 가진 군간에서는 통계적으로 유의한 (P < 0.05) 차이를 보이는 군임을 나타낸다.
이하, 첨부한 도면들을 참조하여, 본 출원의 실시예들을 보다 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 본 출원에 개시된 기술은 여기서 설명되는 실시예들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 단지, 여기서 소개되는 실시예들은 개시된 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 당업자에게 본 출원의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다. 도면에서 각 구성요소를 명확하게 표현하기 위하여 구성요소의 폭이나 두께 등의 크기를 다소 확대하여 나타내었다. 또한, 설명의 편의를 위하여 구성요소의 일부만을 도시하기도 하였으나, 당업자라면 구성요소의 나머지 부분에 대하여도 용이하게 파악할 수 있을 것이다. 또한, 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 출원의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 본 출원의 사상을 다양한 다른 형태로 구현할 수 있을 것이다.
일 실시예에서, 본 발명은 차나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 비염 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용하는 차나무 추출물은 기존 녹차와 차별화되는 우수한 알러지성 비염 개선 효과를 가지는 신규한 차나무(Camellia sinensis; 장원 3호)의 추출물이다.
상기 차나무 추출물은 차나무로부터 침출, 전출하여 얻은 침출액 뿐 아니라 침출액을 다시 일부 또는 전부 농축하여 얻은 농축물 또는 상기의 농축물을 다시 건조시켜 제조한 침체, 전제, 정기, 유동엑기스 및 차나무 중에 함유되어 주 효과를 발휘하는 화학 물질은 물론 식물 그 자체를 모두 포함한다. 또한 차나무의 줄기, 뿌리, 잎, 꽃, 열매 등 차나무의 모든 부분으로부터의 추출물을 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 차나무 추출물은 차나무의 잎 추출물일 수 있다.
상기 차나무의 추출물은 추출물 총 중량에 대하여 에피갈로카테킨-3-O-(3-O-메틸) 갈레이트(epigallocatechin-3-O-(3-O-methyl) gallate; EGCG3”Me; 3”-O-Me-EGCG)의 함량은 1.25중량% 이상, 1.30 중량% 이상, 1.35 중량% 이상, 1.40 중량% 이상, 1.45 중량% 이상, 1.50 중량% 이상, 1.55 중량% 이상, 1.60 중량% 이상, 1.65 중량% 이상, 1.70 중량% 이상, 1.75 중량% 이상, 1.80 중량% 이상, 1.85 중량% 이상, 1.90 중량% 이상, 1.95 중량% 이상, 2.00 중량% 이상, 2.05 중량% 이상, 2.10 중량% 이상, 2.15 중량% 이상, 2.20 중량% 이상, 2.25 중량% 이상, 2.30 중량% 이상, 2.35 중량% 이상, 2.40 중량% 이상, 2.45 중량% 이상, 또는 2.50 중량% 이상이고, 8.00 중량% 이하, 7.95 중량% 이하, 7.90 중량% 이하, 7.85 중량% 이하, 7.80 중량% 이하, 7.75 중량% 이하, 7.70 중량% 이하, 7.65 중량% 이하, 7.60 중량% 이하, 7.55 중량% 이하, 7.50 중량% 이하, 7.45 중량% 이하, 7.40 중량% 이하, 7.35 중량% 이하, 7.30 중량% 이하, 7.25 중량% 이하, 7.20 중량% 이하, 7.15 중량% 이하, 7.10 중량% 이하, 7.05 중량% 이하, 7.00 중량% 이하, 6.95 중량% 이하, 6.90 중량% 이하, 6.85 중량% 이하, 6.80 중량% 이하, 6.75 중량% 이하, 6.70 중량% 이하, 6.65 중량% 이하, 6.60 중량% 이하, 6.55 중량% 이하, 6.50 중량% 이하, 6.45 중량% 이하, 6.40 중량% 이하, 6.35 중량% 이하, 6.30 중량% 이하, 6.25 중량% 이하, 6.20 중량% 이하, 6.15 중량% 이하, 6.10 중량% 이하, 6.05 중량% 이하, 6.00 중량% 이하, 5.95 중량% 이하, 5.90 중량% 이하, 5.85 중량% 이하, 5.80 중량% 이하, 5.75 중량% 이하, 5.70 중량% 이하, 5.65 중량% 이하, 5.60 중량% 이하, 5.55 중량% 이하, 5.50 중량% 이하, 5.45 중량% 이하, 5.40 중량% 이하, 5.35 중량% 이하, 5.30 중량% 이하, 5.25 중량% 이하, 5.20 중량% 이하, 5.15 중량% 이하, 5.10 중량% 이하, 5.05 중량% 이하, 또는 5.00 중량% 이하일 수 있다. 예를 들어 상기 에피갈로카테킨-3-O-(3-O-메틸) 갈레이트는 추출물 총 중량에 대하여 1.25~8.00중량%, 1.88~7.00중량%, 또는 2.25~6.00중량%으로 포함할 수 있다.
상기 추출물은 추출물 총 중량에 대하여 총 유리아미노산(total free amino acid, TFAA) 함량이 3.00 중량% 이상, 3.1 중량% 이상, 3.2 중량% 이상, 3.3 중량% 이상, 3.4 중량% 이상, 또는 3.5 중량% 이상이고, 6.0 중량% 이하, 5.9 중량% 이하, 5.8 중량% 이하, 5.7 중량% 이하, 5.6 중량% 이하, 5.5 중량% 이하, 5.4 중량% 이하, 5.3 중량% 이하, 5.2 중량% 이하, 5.1 중량% 이하, 또는 5.0 중량% 이하일 수 있으며, 예를 들어 3 내지 6 중량%일 수 있다.
상기 추출물은 추출물 총 중량에 대하여 데아닌 함량이 2.00 중량% 이상, 2.05 중량% 이상, 2.10 중량% 이상, 2.15 중량% 이상, 2.20 중량% 이상, 2.25 중량% 이상, 또는 2.28중량% 이상이고, 5.0 중량% 이하, 4.5 중량% 이하, 4.0 중량% 이하, 또는 3.5 중량% 이하일 수 있으며, 예를 들어 2 내지 5 중량%일 수 있다.
상기 추출물은 카페인 함량이 25mg/g 이하일 수 있으며, 예를 들어 추출물 총 중량에 대하여 2.50 중량% 이하, 2.45 중량% 이하, 2.40 중량% 이하, 2.35 중량% 이하, 또는 2.30 중량% 이하이고, 0.01 중량% 이상, 0.05 중량% 이상, 0.10 중량% 이상, 0.15 중량% 이상, 0.20 중량% 이상, 0.25 중량% 이상, 0.30 중량% 이상, 0.35 중량% 이상, 0.40 중량% 이상, 0.45 중량% 이상, 0.50 중량% 이상, 0.55 중량% 이상, 0.60 중량% 이상, 0.70 중량% 이상, 0.75 중량% 이상, 0.80 중량% 이상, 0.85 중량% 이상, 0.90 중량% 이상, 0.95 중량% 이상, 1.0 중량% 이상, 또는 1.5 중량% 이상일 수 있으며, 예를 들어 0.01 내지 2.5 중량%일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 차나무 추출물의 제조방법으로는 기술 분야의 통상의 방법을 사용하는 것이 가능하다. 예를 들어 80℃ 이상의 고온 추출, 25℃ 이하의 저온 추출, 초음파추출, 침지추출, 또는 용매추출에 의할 수 있다. 일예에서, 차나무 잎을 세절하고 건조한 후 물 또는 유기용매를 넣고, 환류 추출하여 침적시킨 후 여과포 여과와 원심분리를 통해 잔사와 여액을 분리하고, 분리된 여액을 감압 농축하여 추출물을 얻을 수 있다. 유기용매는 에탄올, 메탄올, 부탄올, 에테르, 에틸아세테이트, 클로로포름 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매에서 선택될 수 있으며, 예를 들어 물, 에탄올 또는 부틸렌 글리콜(Butylene Glycol)을 사용할 수 있다. 이때, 추출 온도는 물의 경우 18~80℃, 에탄올과 부틸렌 글리콜의 경우는 18~40℃일 수 있으며, 추출 시간은 6~168시간일 수 있다. 상기 추출 온도 및 추출 시간을 벗어나면 추출 효율이 떨어지거나 성분의 변화가 생길 수 있다. 상기에서 용매를 이용하여 추출물을 얻은 이후 당업계에 알려진 통상적인 방법으로 상온에서 냉침, 가열 및 여과하여 액상물을 얻을 수 있으며, 또는 추가로 용매를 증발, 분무 건조 또는 동결 건조할 수 있다.
본 발명 실시예들에 따른 조성물은 상기 유효성분을 포함하는 다양한 형태의 식품 첨가제 또는 기능성 식품으로 제공될 수 있다. 상기 유효성분을 포함하는 발효유, 치즈, 요구르트, 주스, 생균제제 및 건강식품 등으로 가공될 수 있으며, 그 외 다양한 식품 첨가제의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따른 조성물은 건강 식품용 조성물일 수 있다. 상기 건강 식품용 조성물은 신경 세포 보호 활성을 가져 산화 스트레스에 기인한 신경 세포의 손상 또는 사멸을 방해할 수 있으며, 신경 세포의 손상 또는 사멸에 의해 유발되는 증상을 예방 또는 개선할 수 있다. 상기 증상은 기억력 손상, 인지 감퇴, 우울증 또는 건망증 등을 포함할 수 있다. 상기 건강 식품용 조성물은 상기 퇴행성 뇌질환의 증상을 예방 또는 완화시킬 수 있다.
구체예에서, 상기 건강 식품용 조성물은 환제, 캅셀제, 정제, 과립제, 캬라멜제 또는 드링크제 등으로 제형화할 수 있다. 다른 구체예에서, 액제, 분말, 과립, 정제 또는 티백 등의 형태로 가공될 수도 있다.
상기 조성물은 단순 음용, 주사 투여, 스프레이 방식 또는 스퀴즈 방식 등의 다양한 방법으로 투여될 수 있다.
상기 조성물은 본 발명의 주 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 주 효과에 상승 효과를 줄 수 있는 다른 성분 등을 함유할 수 있다. 예를 들어, 물성 개선을 위하여 향료, 색소, 살균제, 산화방지제, 방부제, 보습제, 점증제, 무기염류, 유화제 및 합성 고분자 물질 등의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 그 외에도, 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당 및 해초 엑기스 등의 보조 성분을 더 포함할 수도 있다. 상기 성분들은 제형 또는 사용 목적에 따라서 당업자가 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 그 첨가량은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 성분들의 첨가량은, 조성물 전체 중량을 기준으로, 0.01중량% 내지 5 중량%, 예를 들어 0.01중량% 내지 3중량% 일 수 있다.
상기 조성물은 유효성분을 조성물 총 중량에 대하여 0.0001중량% 내지 100중량%, 예를 들어 0.001중량% 내지 90중량%, 또는 0.05중량% 내지 50중량%로 포함할 수 있다.
상기 조성물은 일반적인 염증반응과 구별되는 알러지로 인한 염증 반응에 특이적인 효과를 나타내어 알러지성 비염 개선 또는 치료에 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
일예에서, 상기 조성물은 비강 조직에서의 IL-4 및 IL-13 중 하나 이상의 발현을 억제할 수 있다.
일예에서, 상기 조성물은 비장세포에서의 IL-4 및 IL-13 중 하나 이상의 발현을 억제할 수 있다.
일 예에서, 상기 조성물은 난백 단백질(Ovalbumin, OVA)에 특이적인 알러지성 면역 반응을 저해할 수 있다.
이하, 실시예, 비교예 및 시험예를 참조하여 본 발명을 상세히 설명한다. 이들은 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위해 예시적으로 제시한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이 실시예, 비교예 및 시험예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가지는 자에 있어서 자명할 것이다.
[제조예 1] 종래 녹차 추출물의 제조
세절하고 건조시킨 일반 녹차(제주 서광다원에서 재배된 녹차)를 메쉬 사이즈 1mm의 스테인리스 체로 걸렀다. 분쇄된 차 50mg을 1.5ml Eppendorf tube 넣고 1ml의 탈이온수를 첨가하여 60℃ 항온 수조에서 30분간 일정 속도로 교반한 후, 25℃ 13,000rpm에서 15분간 원심분리하였다. 상등액을 동결 건조한 시료에 5배수 중량의 70℃ 에탄올 수용액에 2시간 동안 추출하고, 농축 및 동결건조하여 신규 차나무 추출물을 제조하였다 (이하, “녹차 A”).
[제조예 2] 신규 차나무 추출물의 제조
세절하고 건조시킨 신규 차나무(장원 3호) 잎을 메쉬 사이즈 1mm의 스테인리스 체로 걸렀다. 분쇄된 차 50mg을 1.5ml Eppendorf tube 넣고 1ml의 탈이온수를 첨가하여 60℃ 항온 수조에서 30분간 일정 속도로 교반한 후, 25℃ 13,000rpm에서 15분간 원심분리하였다. 상등액을 동결 건조한 시료에 5배수 중량의 70℃ 에탄올 수용액에 2시간 동안 추출하고, 농축 및 동결건조하여 신규 차나무 추출물을 제조하였다(이하, “녹차 B”).
[시험예 1] 추출물의 성분 비교
상기 제조예 1 및 제조예 2의 추출물 성분을 비교하면 아래 표와 같다.
성분명 (함량 wt%) 제조예 1 (녹차A) 제조예 2 ( 녹차B )
갈로카테킨 1.5 0.5
에피갈로카테킨 11.7 12.7
카테킨 0.4 0.5
에피카테킨 2.2 3.1
에피갈로카테킨 갈레이트 15.1 18.8
갈로카테킨 갈레이트 0.8 0.2
에피카테킨 갈레이트 2.6 5.3
카테킨 갈레이트 Not detected Not detected
8종 카테킨 총합 34.3 41.1
에피갈로카테킨-3-O-(3-O-메틸) 갈레이트 0.2 2.5
카페인 2.0 2.26
총 유리아미노산(TFAA) 0.3 3.5
데아닌 0.14 2.28
[시험예 2] 비알러지성 염증에 대한 항염 효과 비교
제조예 1 및 2의 추출물(녹차 A, 녹차 B)의 항염 효능을 알아보기 위하여, 대표적인 대식세포주인 RAW 264.7을 사용하였다. RAW 264.7 세포주를 10% fetal bovine serum (FBS; HyClone) 및 penicillin/streptomycin(100 unit/ml; Sigma Aldrich)이 포함된 DMEM (Sigma Aldrich) 배지에서 37°C, 5% CO2 조건의 배양기에서 배양하였다. RAW 264.7 세포주에 염증 유발물질 LPS(lipopolysaccharide; Sigma Aldrich)를 처리한 후 녹차 A와 녹차 B를 처리하여 LPS에 의한 염증 매개 유전자들의 발현 감소 양상을 살펴보았다. LPS (10 ng/ml) 및 녹차 A와 녹차 B(각각 100 νg/ml)를 12시간 처리한 후, Trizol reagent(Thermo Fisher Scientific)를 이용하여 RNA를 분리한 후, RevertAid First Strand cDNA Synthesis Kit(Thermo Fisher Scientific)을 이용하여 cDNA를 합성하였다. 합성된 cDNA는 Rotor-gene 3000 (Corbett Research, Qiagen) thermocycler에서 mRNA 발현량을 확인하여 결과를 도 1a 내지 1d에 나타내었다.
도 1a 내지 1d의 결과에서, 녹차 A 및 녹차 B 모두 일반적인 염증 유전자들(IL-1β, IL-6, iNOS, COX2)의 발현이 감소하지만, 녹차 A가 비알러지성 염증에 대한 항염증 효능에 보다 유의적 결과를 나타내는 것을 확인하였다.
[시험예 3] 알러지 반응 유도 및 증상 관찰
녹차 A와 녹차 B의 항알러지 효능을 동물 수준에서 확인하기 위하여, 중앙실험동물에서 4주령의 암컷 BABC-c 생쥐를 주문하였다. 적응기간이 끝난 생쥐를 5마리씩 4군으로 할당한다 (표 2).
그룹명 처리
(-) 알러지 유발 X, saline 투여
OVA 알러지 유발 O, saline 투여
OVA+녹차A 알러지 유발 O, 녹차 A 투여
OVA+녹차B 알러지 유발 O, 녹차 B 투여
알러지를 유발하기 위한 항원으로는 ovalbumin(OVA; Sigma Aldrich)을 사용하였으며, OVA 25 νg 과 알루미늄 하이드록사이드 (aluminium hydroxide, Alum) 2 mg을 300 νl PBS(phosphate buffered saline)에 녹여서 사용하였다. 실험 0일, 7일, 14일에 항원을 복강 내 주사하여 전신감작을 시킨다. 시험 21일부터 27일 까지 매일 1회씩 OVA 100 νg을 20 νl의 PBS에 녹여 양측 비강에 각각 10 νl씩 주입하여 국소자극을 시켰다. 녹차 A와 녹차 B는 모두 300 mg/kg 농도로 식수에 녹여 주 4회 경구투여를 실시하였으며, 전신감작 혹은 국소자극을 주는 날에는 자극 전달 60분 전에 녹차추출물을 투여하였다. 동물실험 스케쥴은 도 2에 나타나는 바와 같다.
마지막 비강 내 항원 점적 후 (실험 27일), 생쥐가 일으키는 코 비빔 동작(nasal rubbing)과 재채기(sneezing) 횟수의 합을 증상점수 (symptom score) 로 정의한다. 증상점수를 15분 동안 기록하여 각 실험 군의 결과를 비교하였으며, 결과는 도 3에 나타내었다.
도 3a 및 3b의 결과에서, 녹차 B군에서 현저하게 낮은 알러지 반응을 보였다. 녹차 A의 경우 코 비빔 동작에서는 OVA군과 큰 차이가 없었고 재채기 증상만 약 35% 가량 감소하는 경향을 보였으나, 녹차 B의 경우 코 비빔 동작은 30%, 재채기 증상은 약 60% 감소하였다. 이것으로 보아 녹차B의 알러지 증상 개선 효과가 녹차 A에 비해 현저하게 뛰어남을 알 수 있다.
[시험예 4] 비 점막 조직분석
시험예 3에서 사용한 생쥐의 두부를 적출하여 10% formalin 고정액에 하루 밤 고정한 후 파라핀에 포매한다. 조직을 4 ㎛ 두께로 자르고, 슬라이드 글라스 위로 옮긴 후 H&E staining 을 통하여 비중격 점막하층을 관찰하여 전반 조직 형태를 관찰하였으며, 광학현미경 사진을 도 4에 나타낸다. 400x 광학현미경 (Laborlux K, Leica) 하에서 침윤된 호산구의 수를 측정하여 도 5에 그래프로 나타내었다.
도 4 및 도 5의 결과에서, OVA 자극에 의하여 비강 점막 두께가 크게 증가하고 호산구 침윤이 증가하였으나, 녹차 처리에 의하여 비강 점막 두께 및 호산구 침윤이 감소하는 것을 관찰하였다. 녹차 A와 녹차 B 간의 결과를 비교해보면, 점막두께 감소 정도는 유사하나, 호산구 침윤은 녹차 A (약 23% 감소, 통계적으로 유의하지 않음)에 비해서도 OVA군 대비 현저하게 감소(약 49% 감소)되어 있다. 이로부터 녹차 B의 점막 자극 경감 효과가 현저하게 뛰어남을 알 수 있다.
[시험예 5] 알러지 관련 mediators 측정
시험예 3의 생쥐에서 혈액을 채취한 후 원심분리(3,000rpm, 15 min)하여 혈청을 분리하였다. 기생충 면역 및 알러지 반응을 매개하는 IgE (total IgE 및 OVA-specific IgE) 농도를 ELISA kit(Cayman Chemical)을 이용하여 측정하였고, 결과를 도 6a 및 6b에 나타낸다.
도 6a 및 6b의 결과에서, 전반적인 면역 반응은 큰 차이를 보이지 않으나 (total IgE), OVA-specific IgE는 녹차 B 처리시 절반 수준으로 감소(약 48%)하는 패턴을 보였다. 따라서, 녹차 B는 항원 특이적 알러지 반응 억제 효과가 있는 것으로 보인다. 반면, 녹차 A의 경우 대조군 대비 OVA-specific IgE 농도에서 큰 차이를 보이지 않았다 (약 14% 감소, 통계적으로 유의하지 않음).
다음으로 비강 점막에서 시험예 2의 방법으로 RNA를 추출하고 cDNA를 합성한 후, 알러지 반응을 매개하는 면역세포(Th2)의 분화를 유도하는 사이토카인(IL-4, IL-13)의 발현을 확인하여 결과를 도 7a 및 7b에 나타낸다.
도 7a 및 7b의 결과에서, 비강 조직 내에서는 녹차 A 섭취군에서도 IL-4 및 IL-13 mRNA 발현이 약 30% 가량 감소하였지만, 녹차 B의 IL-4 및 IL-13 저감 효능(60%)이 훨씬 뛰어났다.
도 6a, 6b, 7a 및 7b의 결과를 종합해보면, 녹차 B 섭취군에서 알러지 특이적 면역 반응이 현저하게 억제되어 있다고 볼 수 있다.
[시험예 6] 알러지 매개 면역세포 활성 유도 사이토카인 발현 관찰
시험예 3~5를 통하여 녹차 B 섭취에 의한 알러지성 비염 증상이 개선되고, 이 과정에서 알러지성 면역 반응을 매개하는 IL-4 및 IL-13의 발현이 감소하는 것을 관찰하였다. 이에 녹차 B가 이들 사이토카인의 발현을 직접 억제할 수 있는지 알아보기 위하여 실시예 2의 생쥐에서 비장세포를 분리하여 다음과 같은 실험을 진행하였다.
분리된 비장세포(splenocyte)를 10% FBS, penicillin/streptomycin (100 unit/ml)가 포함된 RPMI 1640 배지 (Lonza)를 이용하여 37°C, 5% CO2 조건의 배양기에서 배양하였다. 24-well tissue culture plate(Falcon)에 5x106 cells/well 밀도로 접종하고 OVA로 72시간 자극하였다. 이후 상층액을 거두어 IL-4 및 IL-13 분비량을 ELISA kit을 이용하여 정량 하였고, 결과를 도 8a 및 8b에 나타내었다.
도 8a 및 8b의 결과에서 녹차 B를 섭취한 생쥐의 비장에서는 OVA 자극에 의한 IL-4 및 IL-13 발현이 OVA군에 비해 약 48% 가량 감소해 있으며, 이 결과는 녹차 A의 효능 결과(약 25%)와 비교하여도 유의적으로 더 뛰어나다는 것을 알 수 있다.
[시험예 7] 녹차 B의 알러지성 비염 개선 효능성분 비교
녹차 B에 높은 함량으로 함유된 에피갈로카테킨-3-O-(3-O-메틸) 갈레이트와 데아닌의 알러지성 비염 효능에 대한 영향을 확인하기 위하여 에피갈로카테킨-3-O-(3-O-메틸) 갈레이트와 데아닌의 함량을 조절하여 효능을 비교하였다.
10% FBS가 함유된 DMEM 배지 내의 RAW 264.7 대식세포(ATCC®　TIB-71TM)에 에피갈로카테킨-3-O-(3-O-메틸) 갈레이트, 데아닌을 표 3에 나타내는 다양한 농도로 처리하고, 37℃, 5% CO2 조건에서 2시간 배양하였다. 실험군 1은 무처리군, 실험군 2는 LPS(박테리아　지질다당류, lipopolysaccharides)만을 6시간 처리한 군, 실험군 3-9는 상기 EGCG3''Me 및 데아닌 성분 처리 후 LPS를 처리하고 37℃, 5% CO2 조건에서 6시간 배양하여 IL-4 및 IL-13 발현을 유도한 것이다. 시험예 2에서와 마찬가지 방법으로 Trizol reagent를 이용하여 RNA를 분리한 후, RevertAid First Strand cDNA Synthesis Kit을 이용하여 cDNA를 합성하였다. 합성된 cDNA는 Rotor-gene 3000 thermocycler에서 mRNA 발현량을 확인하여 결과를 도 9a 및 9b에 나타내었다.
실험군 1 2 3 4 5 6 7 8 9
EGCG3''Me (중량%) 0 0 1.25 2.5 0 0 2.5 5 0
데아닌 (중량%) 0 0 0 0 1.14 2.28 2.28 0 4.56
LPS (ng/ml) 0 10 10 10 10 10 10 10 10
도 9a 및 9b의 결과와 같이, 에피갈로카테킨-3-O-(3-O-메틸) 갈레이트와 데아닌을 조합 처리하는 경우 시너지 효과가 나타나는 것을 확인하였다.
[제형예 1] 정제
제조예 2의 차나무 추출물 300mg, 락토오스 200mg, 옥수수 전분 300mg 및 스테아린산 마그네슘 2mg을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
[제형예 2] 캡슐제
제조예 2의 차나무 추출물 100mg, 락토오스 100mg, 옥수수 전분 200mg 및 스테아린산 마그네슘 2mg을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조 방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
[제형예 3] 과립제
제조예 2의 차나무 추출물 50mg, 무수결정 포도당 250mg 및 전분 500mg을 혼합하고, 유동층 과립기를 사용하여 과립으로 성형한 후 포에 충진하였다.
[제형예 4] 드링크제
제조예 2의 차나무 추출물 100mg, 포도당 10g, 구연산 0.6g, 및 액상 올리고당 25g을 혼합한 후 정제수 300ml를 가하여 각 병에 200ml씩 충진한다. 병에 충진한 후 130℃ 에서 4~5 초간 살균하여 드링크제를 제조하였다.
[제형예 5] 캬라멜 제형
제조예 2의 차나무 추출물 50mg, 옥수수 시럽(corn syrup) 1.8g, 탈지우유 0.5g, 대두 레시틴 0.5g, 버터 0.6g, 식물성 경화유 0.4g, 설탕 1.4g, 마가린 0.58g, 및 식염 20mg을 혼합하여 캬라멜 성형 하였다.
[제형예 6] 건강 식품
성분 함량
제조예 2의 차나무 추출물 1000 ㎎
비타민 혼합물
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기 비타민 및 무기질 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
[제형예 7] 건강 음료
성분 함량
제조예 2의 차나무 추출물 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수 잔량
총 부피 900 ㎖
상기 표와 같이 총 부피 900㎖가 되도록 잔량의 정제수를 첨가하여 통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하여 건강음료 조성물 제조에 사용할 수 있다.

Claims (20)

  1. 차나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 비염 개선 또는 치료용 조성물로서,
    상기 차나무 추출물은,
    에피갈로카테킨-3-O-(3-O-메틸)갈레이트(epigallocatechin-3-O-(3-O-methyl) gallate; EGCG3”Me; 3”-O-Me-EGCG)를 추출물 총 중량에 대하여 1.25 중량% 이상 포함하고,
    데아닌을 추출물 총 중량에 대하여 2.00 중량% 이상 포함하는 것인, 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 차나무 추출물은 차나무의 잎 추출물인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 추출물은 추출물 총 중량에 대하여 총 유리아미노산 함량(TFAA)이 3.00 중량% 이상인, 조성물.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 추출물은 추출물 총 중량에 대하여 카페인 함량이 2.50 중량% 이하인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 비강 조직에서의 IL-4 및 IL-13 중 하나 이상의 발현을 억제하는 것인, 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 비장세포에서의 IL-4 및 IL-13 중 하나 이상의 발현을 억제하는 것인, 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 난백 단백질(Ovalbumin, OVA)에 특이적인 알러지성 면역 반응을 저해하는 것인, 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 추출물은 물 또는 유기용매 중 하나 이상을 용매로 하는 용매추출물인, 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 유기용매는 에탄올, 메탄올, 부탄올, 에테르, 에틸아세테이트 또는 클로로포름 중에서 선택되는 1종 이상인, 조성물.
  11. 차나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 비염 개선용 건강식품 조성물로서,
    에피갈로카테킨-3-O-(3-O-메틸)갈레이트(epigallocatechin-3-O-(3-O-methyl) gallate; EGCG3”3”를 추출물 총 중량에 대하여 1.25 중량% 이상 포함하고,
    데아닌을 추출물 총 중량에 대하여 2.00 중량% 이상 포함하는 것인, 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 차나무 추출물은 차나무의 잎 추출물인, 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 추출물은 추출물 총 중량에 대하여 총 유리아미노산 함량(TFAA)이 3.00 중량% 이상인, 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 추출물은 추출물 총 중량에 대하여 카페인 함량이 2.50 중량% 이하인, 조성물.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 조성물은 비강 조직에서의 IL-4 및 IL-13 중 하나 이상의 발현을 억제하는 것인, 조성물.
  16. 제11항에 있어서,
    상기 조성물은 비장세포에서의 IL-4 및 IL-13 중 하나 이상의 발현을 억제하는 것인, 조성물.
  17. 제11항에 있어서,
    상기 조성물은 난백 단백질(Ovalbumin, OVA)에 특이적인 알러지성 면역 반응을 저해하는 것인, 조성물.
  18. 제11항에 있어서,
    상기 추출물은 물 또는 유기용매 중 하나 이상을 용매로 하는 용매추출물인, 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 유기용매는 에탄올, 메탄올, 부탄올, 에테르, 에틸아세테이트 또는 클로로포름 중에서 선택되는 1종 이상인, 조성물.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 유효성분을 조성물 총 중량에 대하여 0.0001중량% 내지 100중량%로 포함하는, 조성물.
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