KR102380428B1 - 치과용 국소 마취 마이크로니들 어레이 - Google Patents

Abstract

구강 내에 대한 적용이 용이하며, 적용 부위에 준한 마취 효과를 발휘할 수 있는 마이크로니들 어레이를 제공한다. 국소 마취제를 함유하는 마이크로니들 어레이를 포함하고, 구강점막 또는 잇몸에 첩부함으로써 니들부가 점막 내 용해하는 즉효성 치과 국소 마취 제제, 국소 마취제를 함유하는 마이크로니들 어레이로서, 마이크로니들의 높이는 50㎛ 이상 300㎛ 이하이고, 마이크로니들의 선단은 직경 1㎛ 이상 50㎛ 이하의 원형 또는 그와 동면적을 갖는 평면이며, 마이크로니들 어레이의 기판 두께는 5㎛ 이상 100㎛ 이하인 마이크로니들 어레이 및 상기 마이크로니들 어레이와, 해당 마이크로니들 어레이의 배면에 구비된 지지체를 포함하는 마이크로니들 패치.

Description

치과용 국소 마취 마이크로니들 어레이

본 발명은, 치과(구강 내) 국소 마취에 적용하는 마이크로니들의 기술 분야에 관한 것이다.

치과 치료에 있어서는, 통증의 경감을 위해 구강 내에 국소 마취가 실시되고, 구강(잇몸) 점막에 마취약을 도포하거나, 잇몸 내에 마취약을 주사한다.

치과용 시판 국소 마취제는 수많이 사용되고 있다. 그들은 국소 마취제 함유액제, 겔제, 젤리제 등이 주를 이루며, 액제는 탈지면 등에 침지하여 구강 내에 적용한다. 겔제, 젤리제는 그대로 구강 내에 적용한다. 모두, 점막으로부터의 마취약의 흡수가 느리기 때문에 효과가 발생할 때까지의 시간이 오래 걸려, 환자가 누워서 기다리는 시간이 긴 경우나 점막 흡수의 변동이 발생함으로써, 삶의 질(QOL: Quality of Life)을 해치는 경우가 많다. 또한, 마취약이 적용 국소로부터 흘러서 구강 내의 넓은 부분이 마취되는 점도, 이들 국소 표면 마취제의 결점이다. 마취약의 주사는, 마취약이 주사되는 시점에서 통증을 느껴 치료 전에 공포심이 고조되고, 이러한 점이 치과 치료를 꺼리는 원인의 하나로 되어 있다.

마이크로니들 제제는, 경피 흡수성이 높아, 화장품 및 의약품 등의 개발이 시도되고 있다. 일반적으로, 마이크로니들 제제의 적용 부위는 피부 표피이지만, 예를 들어 경내 볼 투여에 의한 백신 접종으로서의 미소침 패치가 알려져 있다(특허문헌 1). 본 미소 바늘 패치는, 내볼 점막의 외측층을 관통하도록 설계되어 있다. 또한, 치과용 국소 마취약 등의 치과용 물질 전달을 위한 마이크로니들이 개발되어 있다(특허문헌 2, 3). 특허문헌 2는, 마이크로니들 어레이와, 치과용 국소 마취약을 내부에 포함하는 중공형 구형상 용기를 구비하고, 마이크로니들을 관통하는 개구부를 통하여 마취약이 국소에 송달된다. 특허문헌 3은, 구강 내부의 피부 형상을 따라서 구부러지는 베이스부와 마이크로니들 본체부와 해당 니들 본체부의 표면에 코팅된 유효 성분 코팅부를 구비한 마이크로니들이다.

일본 특허공표 제2015-515474호 공보 일본 특허공표 제2017-507734호 공보 일본 특허공개 제2017-061447호 공보

마이크로니들 기술은 치과용 국소 마취에 대한 적용이 시도되고 있지만, 마이크로니들 디바이스로서의 장치가 복잡하여, 보다 간편하게 마취 효과가 얻어지는 마이크로니들 제제가 요구되고 있다. 본 발명의 목적은, 구강 내에 대한 적용이 용이하며, 적용 부위에 준한 마취 효과를 발휘할 수 있는 마이크로니들 어레이를 제공하는 데 있다.

마취약의 주사 전에, 우선 피부의 1 내지 2㎜의 심부까지 신속 표면 마취가 가능하면, 환자의 QOL은 현저하게 개선이 가능하다. 본 발명자들은, 구강 내 조직 및 치과 분야의 특수성을 감안하여 예의 검토한 결과, 마이크로니들 어레이의 형상 및 재질을 특정한 것으로 함으로써, 치과용 국소 마취에 적합한 마이크로니들 어레이를 발명하기에 이르렀다.

본 발명은, 이하에 나타내는 바와 같다.

[1] 국소 마취제를 함유하는 마이크로니들 어레이를 포함하고, 구강점막 또는 잇몸에 첩부함으로써 니들부가 점막 내 용해되는 즉효성 치과 국소 마취 제제.

[2] 마이크로니들 어레이의 배면에 소수성 또는 비용해 필름을 보강하고 있는, 상기 [1]에 기재된 치과 국소 마취 제제.

[3] 수용성 고분자를 기제로 하고, 마이크로니들 어레이는 유연한 기판을 가지며, 해당 기판의 두께가 100㎛ 이하인, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 치과 국소 마취 제제.

[4] 수용성 고분자가 히알루론산 및 그의 유도체, 콜라겐, 프로테오글리칸, 히드록시프로필셀룰로오스, 콘드로이틴황산, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 및 덱스트란으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 상기 [3]에 기재된 치과 국소 마취 제제.

[5] 마이크로니들 어레이의 기제가 수용성 고분자 이외에 수용성 저분자 화합물을 2질량％ 이상 함유하는, 상기 [3] 또는 [4]에 기재된 치과 국소 마취 제제.

[6] 국소 마취제가 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 디부카인, 부피바카인 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 치과 국소 마취 제제.

[7] 국소 마취제가 아미노벤조산에틸인, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 치과 국소 마취 제제.

[8] 국소 마취제가 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 디부카인, 부피바카인 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 또는 복수 개와 아미노벤조산에틸과의 혼합물인, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 치과 국소 마취 제제.

[9] 국소 마취제의 기제 중의 농도가 1질량％ 이상 80질량％ 이하인, 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 한 항에 기재된 치과 국소 마취 제제.

[10] 국소 마취제가 리도카인 또는 그의 염인, 상기 [1] 내지 [6], [8], [9] 중 어느 한 항에 기재된 치과 국소 마취 제제.

[11] 수용성 고분자를 기제로 하고, 국소 마취제를 함유하는 마이크로니들 어레이로서, 마이크로니들의 높이는 50㎛ 이상 300㎛ 이하이고, 마이크로니들의 선단은 직경 1㎛ 이상 50㎛ 이하의 원형 또는 그와 동면적을 갖는 평면이며, 마이크로니들 어레이의 기판의 두께는 5㎛ 이상 100㎛ 이하인 마이크로니들 어레이.

[12] 수용성 고분자가 히알루론산 및 그의 유도체, 콜라겐, 프로테오글리칸, 히드록시프로필셀룰로오스, 콘드로이틴황산, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 및 덱스트란으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 상기 [11]에 기재된 마이크로니들 어레이.

[13] 기제가 수용성 고분자 이외에 수용성 저분자 화합물을 2질량％ 이상 함유하는, 상기 [11] 또는 [12]에 기재된 마이크로니들 어레이.

[14] 국소 마취제가 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 디부카인, 부피바카인 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 [11] 내지 [13] 중 어느 한 항에 기재된 마이크로니들 어레이.

[15] 국소 마취제가 아미노벤조산에틸인, 상기 [11] 내지 [13] 중 어느 한 항에 기재된 마이크로니들 어레이.

[16] 국소 마취제가 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 디부카인, 부피바카인 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 또는 복수 개와 아미노벤조산에틸과의 혼합물인, 상기 [11] 내지 [13] 중 어느 한 항에 기재된 마이크로니들 어레이.

[17] 국소 마취제의 기제 중의 농도가 1질량％ 이상 80질량％ 이하인, 상기 [11] 내지 [16] 중 어느 한 항에 기재된 마이크로니들 어레이.

[18] 국소 마취제가 리도카인 또는 그의 염인, 상기 [11] 내지 [14], [16], [17] 중 어느 한 항에 기재된 마이크로니들 어레이.

[19] 상기 [11] 내지 [18] 중 어느 한 항에 기재된 마이크로니들 어레이와, 해당 마이크로니들 어레이의 배면에 구비된 지지체를 포함하는 마이크로니들 패치.

[20] 지지체가 구강 내 점착성을 갖는, 상기 [19]에 기재된 마이크로니들 패치.

[21] 지지체에 점착성 물질이 코팅되어 있는, 상기 [20]에 기재된 마이크로니들 패치.

[22] 지지체가 수용성인, 상기 [20]에 기재된 마이크로니들 패치.

[23] 지지체가 필름 형상이며, 일부에 필름을 포함하지 않는 결손 부분을 갖는, 상기 [19] 내지 [22] 중 어느 한 항에 기재된 마이크로니들 패치.

[24] 지지체가 멸균지이며, 마이크로니들 어레이를 내포하는 외측 프레임을 형성하고 있는, 상기 [19] 내지 [22] 중 어느 한 항에 기재된 마이크로니들 패치.

본 발명의 마이크로니들 어레이는, 수용성 고분자를 기제로 하여 기판과 마이크로니들이 일체적으로 형성되어 있으므로, 제조가 용이하며, 함유하는 국소 마취제의 양 및 마이크로니들 어레이의 크기를 조정함으로써, 목적에 따른 마취 효과를 단시간에 달성할 수 있다.

본 발명의 마이크로니들 어레이 및 마이크로니들 패치는, 수용성 고분자를 기제로서 사용하고 있으므로, 고습도 환경하에서 구강점막 또는 잇몸의 굴곡에 추종하여 밀착되기 쉽고, 구강 내의 국소 투여에 적합하다.

본 발명의 마이크로니들 어레이 및 마이크로니들 패치는, 치과용 국소 마취 제제로서, 나아가서는, 치과용 국소 마취주사액을 투여하기 전에, 투여 부위의 통증을 경감시키기 위한 전마취약으로서도 사용 가능하다.

도 1은, 본 발명의 마이크로니들 패치의 모식도이다. 도 1의 A는 폴리에틸렌 점착 필름(1)을 지지체로 하고 있지만, 마이크로니들부(3)의 배면 중앙에는 폴리에틸렌 점착 필름이 존재하지 않는다. 도 1의 B는 멸균지(4)를 지지체로 하고, 마이크로니들부(5)의 배면에는 멸균지가 존재하지 않아, 마이크로니들 패치의 외측 프레임을 형성하고 있다.
도 2는, 마이크로니들부(7)의 배면의 중앙에는 지지체가 존재하지 않는, 끝쪽의 일부에 손으로 잡기 위한 귀가 붙어 있는 마이크로니들 패치의 모식도이다.

본 발명의 마이크로니들 어레이는, 국소 마취, 특히 치과용 국소 마취에 적합한 것이다. 본 발명의 마이크로니들 어레이는, 기판과 기판 위의 복수 개의 마이크로니들을 포함하고, 수용성 고분자를 기제로 하여 동일한 수용성 고분자로 일체적으로 형성되어 있다.

(마이크로니들 어레이의 기제)

마이크로니들 어레이의 기제는, 수용성 고분자이다. 이와 같은 소재를 사용하여 균일하게 국소 마취제를 함유하는 마이크로니들 어레이를 통상의 방법에 의해 제작하면, 국소 마취제는 마이크로니들부뿐만 아니라 기판부에도 포함되게 된다. 이 마이크로니들 어레이를 구강 내(구강점막 또는 잇몸 등)에 적용하면, 마이크로니들부는 점막 내 또는 잇몸 내에 도달할 수 있고, 그것에 의해, 마이크로니들부가 점막 내 용해되어, 포함되는 국소 마취제의 목적 부위로의 송달을 촉진한다. 마이크로니들 어레이의 기판도, 구강 내의 고습도 환경하에서 구강점막 또는 잇몸의 굴곡에 추종하여 밀착하고, 기판의 수용성 고분자가 용해되어, 거기에 존재하는 국소 마취제도 또한, 목적 부위로 송달된다.

수용성 고분자로서는, 히알루론산 및 그의 유도체(예, 나트륨염, 폴리에틸렌옥시드그래프트 히알루론산), 콜라겐, 프로테오글리칸, 히드록시프로필셀룰로오스, 콘드로이틴황산, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 또는 덱스트란 등을 들 수 있으며, 이들로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용해도 된다. 특히, 히알루론산 또는 그의 유도체가 바람직하다.

히알루론산은, 글리코사미노글리칸(뮤코다당)의 1종이며, N-아세틸글루코사민과 글루쿠론산의 이당 단위가 연결된 구조를 갖고 있다. 히알루론산으로서는, 예를 들어 계관, 탯줄 등으로부터 단리되는 생물 유래의 히알루론산, 유산균, 연쇄 구균 등에 의해 대량 생산되는 배양 유래의 히알루론산 등을 들 수 있다. 생물 유래의 히알루론산은, 그 유래로 되는 생물이 갖는 콜라겐을 완전하게는 제거할 수 없어, 잔존하는 콜라겐이 나쁜 영향을 줄 가능성이 있으므로, 콜라겐을 함유하지 않는 배양 유래의 히알루론산이 바람직하다. 따라서, 히알루론산은 배양 유래의 히알루론산을 50질량％ 이상 포함하고 있는 것이 바람직하다.

히알루론산 또는 그의 유도체로부터 선택된 수용성 고분자 물질을 성분으로서 사용하여 마이크로니들 어레이를 제작하는 데 있어서는, 이들 고분자 물질로 성형된 마이크로니들 어레이는, 중량 평균 분자량이 작아지면 단단해져서 적용 부위에 꽂히기 쉬워지고, 반대로 중량 평균 분자량이 커지면 기계적 강도가 향상되어 끈적한 성질이 강해지므로, 유연해져서, 잇몸 등의 굴곡에 적용하기 쉬워지는 경향이 있다. 본 발명 목적에 있어서는, 중량 평균 분자량은 5000 내지 200만이 바람직하다.

마이크로니들 어레이를 구강 내에 적용할 때에는, 적당한 경도로 꺾기 어렵고, 또한, 국소 마취약을 침투하기 쉽게 하기 위해서, 중량 평균 분자량이 10만 이상인 고분자량 고분자 물질과 중량 평균 분자량이 5만 이하인 저분자량 고분자 물질의 혼합물로 마이크로니들 어레이를 형성해도 된다. 상기 고분자량 고분자 물질의 중량 평균 분자량은 5만 이상이면 되고, 200만 이하가 바람직하다. 또한, 저분자량 고분자 물질의 중량 평균 분자량은 5만 이하이면 되고, 1000 이상이 바람직하다. 또한, 본 발명에 있어서, 중량 평균 분자량은 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정된 값이다.

고분자량 고분자 물질과 저분자량 고분자 물질을 혼합할 때의 비율은, 각 고분자 물질의 종류 및 중량 평균 분자량에 따라서도 상이하므로, 바람직한 기계적 강도 및 경도가 되도록 적절히 결정되면 되지만, 일반적으로, 고분자량 고분자 물질 1질량％ 이상, 저분자량 고분자 물질 99질량％ 이하인 것이 바람직하다.

마취 효과를 빠르게 발휘하기 위해서, 상기 고분자 물질에 가용해제를 첨가해도 된다. 가용해제로서는, 트레할로오스, 글루코오스 등의 단당, 이당류, 글리세린, 프로필렌글리콜(PG), 부틸렌글리콜(BG), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 등 다가 알코올 등을 들 수 있다. 가용해제의 첨가량은, 기제 중의 농도로서 1질량％ 이상 50질량％ 이하가 바람직하다.

약물 결정화 방지를 위해, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 덱스트란의 첨가도 좋다.

마이크로니들 어레이의 기제는, 수용성 고분자 이외에 수용성 저분자 화합물을 함유할 수 있다. 수용성 저분자 화합물로서는, 상기한 가능 용해성제로서 사용되는 단당, 이당류, 다가 알코올이며, 분자량이 500 이하인 화합물이다. 단당으로서는, 글루코오스, 프룩토오스 등을 들 수 있으며, 이당류로서는, 수크로오스, 락토오스, 트레할로오스, 말토오스 등을 들 수 있다. 다가 알코올로서는, 글리세린, 프로필렌글리콜(PG), 부틸렌글리콜(BG), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 200, PEG 400 등을 들 수 있다.

수용성 저분자 화합물의 첨가량은, 기제 중의 농도로서 2질량％ 이상 50질량％ 이하이고, 바람직하게는 2질량％ 이상 35질량％ 이하이며, 보다 바람직하게는 2질량％ 이상 30질량％ 이하이다.

(마이크로니들 어레이의 형상)

마이크로니들의 높이는, 50㎛ 이상 300㎛ 이하인 것이 바람직하고, 100㎛ 이상 250㎛ 이하가 보다 바람직하다. 50㎛ 미만이면, 국소 마취제의 송달에 불리하다. 300㎛를 초과하면, 적용 시에 통증이나 출혈을 수반하는 경우가 있다.

마이크로니들의 선단은, 직경 1㎛ 이상의 원형 혹은 그와 동면적을 갖는 평면인 것이 바람직하다. 마이크로니들 선단부는, 직경 50㎛ 이하의 원형 혹은 그와 동면적을 갖는 평면인 것이 바람직하다. 이 범위 내이면, 국소 마취약의 송달에 유리하다. 바늘 형상은, 막대 형상, 원뿔대 형상 또는 원추 형상을 들 수 있으며, 원뿔대 형상 또는 원추 형상이 바람직하다.

마이크로니들 어레이는 유연한 기판을 갖는 것이 바람직하다. 마이크로니들 어레이의 기판의 두께는 5㎛ 이상 100㎛ 이하인 것이 바람직하고, 10㎛ 이상 50㎛ 이하가 보다 바람직하다.

마이크로니들 어레이의 기판의 형상은, 적용 부위에 따라서 적절히 설정할 수 있으며, 원형, 타원형, 삼각형, 사각형, 다각형 등을 들 수 있다. 형상의 크기는, 직경(긴 직경) 또는 1변(긴 변)의 길이로 대표해서 나타내면, 통상 2㎜ 이상 100㎜ 이하이고, 5㎜ 이상 50㎜ 이하가 바람직하다. 또한, 마이크로니들 어레이의 크기를 면적으로 나타내면, 통상 5㎟ 이상 1000㎟ 이하이고, 10㎟ 이상 500㎟ 이하가 바람직하다.

(국소 마취제)

본 발명의 마이크로니들 어레이에 포함되는 유효 성분은, 국소 마취제이다. 국소 마취제로서는 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 디부카인, 부피바카인 또는 그들의 염을 들 수 있다. 또는, 국소 마취제는 아미노벤조산에틸(벤조카인)이어도 된다.

본 발명에 있어서는, 이들 국소 마취제를 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직한 조합으로서는, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 디부카인, 부피바카인 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 또는 복수 개와 아미노벤조산에틸과의 조합(혼합물)이다.

국소 마취제를 단독으로 사용하는 경우, 리도카인 또는 그의 염이 바람직하고, 리도카인의 염으로서는, 리도카인 염산염이 바람직하다.

상기 국소 마취제 외에, 의약품으로서 통상 포함되는 첨가제를 포함하고 있어도 된다. 본 발명의 마이크로니들 어레이에 포함되는 첨가제의 농도는, 첨가제의 종류 및 첨가 목적 등에 따라서, 적절한 범위로 설정할 수 있다.

국소 마취제의 기제 중의 농도는, 1질량％ 이상 80질량％ 이하이고, 10질량％ 이상 70질량％ 이하가 보다 바람직하다. 여기서, 국소 마취제의 기제 중의 농도는, 마이크로니들 어레이의 총중량 중의 질량(물 등 적당한 용매로 마이크로니들 어레이를 용해하여 국소 마취제의 함유량을 정량 분석한, 마이크로니들 어레이의 고형 질량 중의 약물 함유량)이다.

본 발명의 마이크로니들 어레이 제조 방법은, 특별히 한정되지 않고, 종래 공지된 임의의 방법으로 제조되면 되며, 예를 들어 마이크로니들의 형상이 구멍을뚫은 형태로, 상기 수용성 고분자 및 국소 마취제, 필요에 따라 그 밖의 성분을 포함하는 수용액을 유연하고, 건조한 후 박리하는 방법을 들 수 있다. 박리한 마이크로니들 어레이 시트는, 구강 내의 적용 부위의 형상에 준하여 재단하여 사용한다.

본 발명의 마이크로니들 어레이는, 단독으로 치과용 국소 마취 제제로서 사용할 수 있다. 또는, 구강 내 적용의 편의에 기여하기 위해서, 하기 마이크로니들 패치로 할 수도 있다.

(마이크로니들 패치)

본 발명의 마이크로니들 패치는, 상기 마이크로니들 어레이와, 해당 마이크로니들 어레이의 배면에 구비된 지지체를 포함한다. 여기서, 마이크로니들 어레이의 배면은, 마이크로니들이 돌출되어 있는 면과는 반대측의 기판부이다. 지지체는 필수적이지 않지만, 지지체가 있으면 취급하기 쉬워, 첩부 부위로부터 미끄러지거나 또는 입술의 내측으로 이동되는 것을 방지할 수 있다. 마이크로니들 어레이의 배면에 소수성 또는 비용해 필름을 지지체로서 보강한 마이크로니들 패치는, 치과 국소 마취 제제의 일 실시 형태이다. 이 치과 국소 마취 제제는 즉효성을 갖는 즉효성 치과 국소 마취 제제이다.

본 발명에 있어서의 제제 제형은 다양한 양태가 가능하다. 그들을 순차적으로 설명한다.

1. 상기 마이크로니들 어레이의 제조 방법에 의해 제조된 건조한 마이크로니들 어레이의 배면에, 지지체로서 고분자 필름이 보강된 마이크로니들 패치.

그 제법은 여러가지가 있다. 예를 들어, 마이크로니들 어레이를 건조시켜, 형으로부터 박리하기 전에 그 배면에 물 혹은 저비점 유기 용매에 용해시킨 고분자를 도포, 스프레이 등에 의해 적층하고, 건조시킨다. 여기서 고분자는, 폴리비닐알코올, 고분자량의 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리아크릴산과 같은 수용성 고분자이며, 구강 내에서 순시에 용해되지 않는 고분자이다. 보다 구체적으로는, 지지체로서 고분자 필름이 보강되어 있음으로써, 적어도 첩부 후 30분 이내, 마이크로니들 기판이 용해되지 않는, 형상이 흐트러지지 않는 것이 필요하다. 지지체로서는, 폴리아세트산비닐, 폴리염화비닐, 나일론 등의 유기 용매 가용인 고분자 혹은 그들을 가소제에 의해 유연하게 한 것이어도 된다. 이들은, 소수성 또는 비용해 필름의 바람직한 구체예이다.

2. 상기 마이크로니들 어레이의 제조 방법에 의해 제조된 건조한 마이크로니들 어레이의 배면에, 고분자 필름이 지지체로서 보강된 마이크로니들 패치.

본 제제는, 고분자 필름과 마이크로니들 어레이의 배면에 접착제 혹은 점착제에 의해 일체화되어 있다. 마이크로니들 어레이와 고분자 필름의 사이즈는 동등해도 되며, 또한 고분자 필름이 보다 크게 필름면에 구강 내 접착성을 갖는 처리를 해도 된다. 고분자 필름은 다공성 혹은 방직천과 같은 물 투과성이어도 된다. 전형적으로는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 에틸렌아세트산 비닐코폴리머(EVA) 등의 플라스틱 시트 또는 필름; 멸균지, 셀로판, 부직포, 직포 등의 종이 시트, 스프레이 또는 도포에 의한 실리콘 수지 박막, 스프레이 또는 도포에 의한 불소 오일 박막 등을 들 수 있다.

지지체의 크기는, 마이크로니들 어레이와 동일한 형태 동일한 크기여도 되지만, 마이크로니들 어레이의 구강 내에서의 밀착력을 배면으로부터 보강하기 위해서, 마이크로니들 어레이보다 큰 것이 바람직하다. 지지체는, 적용 부위에 따라서, 취급하기 쉬운 크기와 형상으로 설정할 수 있으며, 예를 들어 마이크로니들 어레이의 외측 에지로부터 3 내지 20㎜ 정도 크게 하는 것이 적당하다. 지지체의 두께는, 마이크로니들 어레이 기판의 두께와 동등하여도, 그보다도 두꺼워도 얇아도 되며, 유연하고 얇은 마이크로니들 어레이를 지지할 수 있으며, 또한, 취급하기 쉬운 두께로 적절히 설정할 수 있다. 마이크로니들 어레이의 끝쪽에 손으로 잡기 위한 귀와 같은 형상이어도 된다(도 2, 폴리에틸렌 점착 필름(6)). 지지체의 일부 또는 전면을 착색해도 되며, 의사가 마취 종료 후, 착색의 표시가 있으면 잊지 않고 박리하는 것이 용이하다.

지지체는, 마이크로니들 어레이의 구강 내에서의 밀착력을 배면으로부터 보강하기 위해서, 구강 내 점착성을 갖는 것이 바람직하다.

지지체의 구강 내 점착성을 확보하기 위한 하나의 형태로서, 지지체에 점착성 물질이 코팅되어 있는, 즉, 점착제를 도포한 지지체를 들 수 있다. 여기서, 점착성 물질로서는, 패치 제제에 통상 사용되는 점착제를 들 수 있으며, 예를 들어 아크릴계, 실리콘계, 고무계 점착제의 습윤면 접착성이 있는 그레이드가 바람직하다.

지지체의 구강 내 점착성을 확보하기 위한 다른 형태로서, 지지체가 수용성임을 들 수 있다. 폴리비닐피롤리돈(PVP), 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 폴리비닐알코올(PVA) 등의 저분자량 수용성 필름을 사용하고, 구강 내의 수분에서 자 점착성이 있는 것도 바람직하다. 이 경우에는, 적용하는 구강면의 반대측 구강으로 접착하지 않도록, 수용성 지지체의 반대측 구강면에 대치하는 면은 비수용성 고분자 필름을 더 적층하는 것이 바람직하다.

배면에 적층하는 필름은, 그것이 없으면 마이크로니들 어레이의 배면이 첩부부 점막의 반대측의 구강점막에 부착되는 경향이 있기 때문에 유효하다. 그러나, 그것은 본 발명의 필수 요건은 아니며, 본 발명의 필수 요건은 마이크로니들에 의한 점막 심부로의 약물 송달이다. 마이크로니들 기제가 수용성이지만 그 수용 속도가 느릴 경우, 마이크로니들부에서의 약물 용해가 배면에 비교해서 훨씬 빠르므로, 보강제가 없어도 목적에는 들어맞는다. 즉, 본 발명의 마이크로니들 어레이 바로 그 자체가 치과 국소 마취 제제로서 제공된다.

필름 형상 지지체의 경우, 일부에 필름을 포함하지 않는 결손 부분을 갖고 있어도 된다. 예를 들어, 도 1의 A에 도시한 바와 같이, 결손 부분은 필름 형상 지지체의 중앙부에 마련할 수 있으며, 이 경우, 마이크로니들부의 배면은 필름으로 덮여 있지 않다. 결손 부분은 중앙부로 한정되는 것이 아니라, 본 발명의 마이크로니들 패치를 적용한 부위에 주사 바늘을 찌르는 경우에, 바늘의 침입을 방해하지 않을 정도로 필름을 포함하지 않는 부분을 확보하면 된다. 마이크로니들 어레이의 중앙부에 지지체를 마련하지 않음으로써, 전마취의 경우 마이크로니들 패치를 박리하지 않고 그대로 배면으로부터 주사할 수 있다. 또한, 마취 효과가 충분한지 여부를 배면으로부터 시도할 수 있다.

마찬가지로, 지지체가 멸균지의 경우, 지지체가 마이크로니들 어레이를 내포하는 외측 프레임을 형성하고 있어도 된다. 예를 들어, 도 1의 B에 도시한 바와 같이, 멸균지의 중앙부에 구멍을 형성하고, 마이크로니들부의 배면이 멸균지로 덮여 있지 않으며, 멸균지가 마이크로니들 어레이의 외측 프레임을 형성하고 있다. 외측 프레임은, 본 발명의 마이크로니들 패치를 적용한 부위에 주사 바늘을 찌르는 경우에, 멸균지가 마이크로니들 어레이의 기판 배면 전면을 덮어 바늘의 침입을 방해하지 않을 정도로 마련하면 된다.

본 발명의 마이크로니들 패치는, 상기 마이크로니들 어레이의 배면을 지지체로 덮음으로써, 제조할 수 있다.

본 발명의 마이크로니들 어레이 및 마이크로니들 패치는, 구강점막 또는 잇몸에 첩부 후, 마이크로니들부의 배면을 압박함으로써, 국소 마취제가 투여된다. 본 발명의 마이크로니들 어레이 및 마이크로니들 패치는, 수용성 고분자를 기제로서 사용하고 있으므로 고습도 환경하에서 신속하게 용해되고, 구강점막 내 또는 잇몸 내에 마취제를 효율적으로 송달할 수 있기 때문에, 단시간(1 내지 10분 이내)에 국소 마취의 효과를 발휘할 수 있다. 제제의 평가는 실험 지원자의 잇몸에 첩부하고, 5 내지 10분 후에 박리한 후, 이쑤시개 혹은 주사 바늘을 첩부 부위에 찔러서 통증을 느끼는지 여부의 시험에 의해 확인할 수 있다. 그 때 이쑤시개 혹은 주사 바늘의 선단부로부터 1㎜의 위치에 스토퍼로서 고무 링을 씌움으로써 강하게 밀어도 이쑤시개 혹은 주사 바늘이 잇몸 내 1㎜보다 심부에 들어가지 않도록 할 수도 있다.

단위 면적당 마이크로니들 어레이에 포함되는 국소 마취제의 양 및 마이크로니들 어레이의 크기를 적절히 설정함으로써, 치과용 국소 마취 제제로서 사용할 수 있다. 또한, 치과용 국소 마취주사액을 투여하기 전에, 투여 부위의 통증을 경감시키기 위한 전마취약으로서도 사용 가능하다. 이 경우, 본 발명의 마이크로니들 어레이 및 마이크로니들 패치를 구강점막 또는 잇몸에 첩부한 후, 계속해서, 첩부 부위에 치과용 국소 마취 주사를 실시할 수 있다.

실시예

이하에 실시예를 예시하여 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 실시예로 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

(국소 마취제 함유 마이크로니들 패치의 제조)

염산 리도카인을 50질량부(와켄야쿠(주)로부터 구입), 히알루론산 나트륨 50질량부(FCH-SU, 기코만 제조)를 측정하고, 물을 첨가해서 10질량％ 고형분이 되는 용액을 조제하였다. 그 수용액을 바늘 길이 200㎛의 주형에 흘려, 실온에서 24시간 건조하고, 틀에서 빼내어, 마이크로니들 어레이를 제조하였다. 그 후, 어레이의 배면에 천공 폴리에틸렌(PE) 점착 필름을 접착시켰다.

(실시예 2)

아미노벤조산에틸(와켄야쿠(주)로부터 구입)을 에탄올로 용해하고, 10질량％ 의 히드록시프로필셀룰로오스와 PEG 1000(닛폰벌크야쿠힌(주)) (HPCL:PEG1000=10:0.5)의 혼합 수용액에 혼합하여, 주형에 충전 후 건조시켰다. 마이크로니들 패치 중 아미노벤조산에틸 함량은, 20질량％였다. 주형으로부터 박리 전에 폴리아세트산 비닐의 10질량％ 아세트산에틸 용액을 도포하고 60℃에서 20분 건조 후, 짧은 직경 1㎝, 긴 직경 2㎝의 타원형으로 펀칭하고, 지지체 부착 마이크로니들 제제를 얻었다(지지체 두께=40㎛, 마이크로니들 기판 두께=50㎛).

본 제제를 실험 지원자 5명의 잇몸에 첩부하고 5분 후에 박리하여, 이쑤시개를 첩부 부위에 찔러서 통증을 느끼는지 여부의 시험을 하였다. 전원이 통증을 느끼지 못해 마취 효과를 확인할 수 있었다.

(실시예 3)

하기의 약물 함유 마이크로니들 패치를 실시예 2와 마찬가지로 하여 제작하였다.

벤조카인(아미노벤조산에틸) 25질량％

테트라카인 염산염 1질량％

디부카인 염산염 1질량％

호모술파민 2질량％

주형으로부터 박리 전에 폴리비닐알코올의 30질량％ 수용액을 도포하고, 60℃에서 20분 건조 후, 짧은 직경 1㎝, 긴 직경 2㎝의 타원형으로 펀칭하고, 지지체 부착 마이크로니들 제제를 얻었다(지지체 두께=30㎛, 마이크로니들 기판 두께=50㎛).

본 제제를 실험 지원자 5명의 잇몸에 첩부하고 5분 후에 박리하여, 이쑤시개를 첩부 부위에 찔러 통증을 느끼는지 여부의 시험을 하였다. 전원이 통증을 느끼지 못해 마취 효과를 확인할 수 있었다.

(실시예 4 내지 9, 비교예 1, 2)

표 1에 기재된 기제 및 마취제를 포함하는 마이크로니들 제제를, 실시예 2에 기재된 방법에 준하여 제조하였다(실시예 4 내지 9). 단, 실시예 6의 마이크로니들 제제는 지지체가 없었다(기판의 두께는 100㎛). 실시예 4, 5, 7 내지 9의 마이크로니들 제제는, 각각 표 1에 기재된 보강제를 사용한, 지지체 부착 마이크로니들 제제였다(마이크로니들 기판 두께=40 내지 50㎛, 지지체 두께=40 내지 60㎛).

비교예로서, 마이크로니들의 무바늘 시트 제제(비교예 1) 및 겔 연고(비교예 2)의 제제를 표 1의 조성에 기초하여 제조하였다.

(바늘 강도 시험)

실시예 4 내지 9에서 성형한 마이크로니들 어레이에 대하여 소형 탁상 시험기 EZ Test EZSX(시마즈 세이사쿠쇼 제조)를 사용하여, 압축 시험을 행하여 니들의 기계적 강도를 측정하였다. 마이크로니들 어레이를 직경 1㎝로 성형하고 2장의 스테인리스판의 사이에 고정시켜, 이것을 1㎜/min의 속도로 압축해서 응력·변형 곡선을 얻었다.

응력·변형 곡선으로부터, 니들의 기계적 강도의 평가 기준으로서 탄성 계수를 구해 비교하였다. 탄성 계수의 산출은, 종축에 응력, 횡축에 변형으로 이루어지는 응력·변형 곡선에 있어서의 초기 정상 상태인, 변형이 0.1 내지 0.2㎜에 있어서의 직선 구배로 구하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.

(마취 효과)

실시예 4 내지 9 및 비교예 1, 2에서 제조한 제제를 실험 지원자 5명의 잇몸에 첩부하고, 5 내지 10분 후에 박리하여 이쑤시개를 첩부 부위에 찔러 통증을 느끼는지 여부의 시험을 하였다. 마취 평가의 기준은 이하와 같았다. 결과를 표 1에 나타내었다.

전원이 통증을 느끼지 못함: 효과 양호

3 내지 4명이 통증을 느끼지 못함: 효과 있음

0 내지 2명이 통증을 느끼지 못함: 효과 불량

실시예 4 내지 9의 마이크로니들 제제는, 모두 10분 이내에 실험 지원자 전원에 대한 마취 효과를 발휘할 수 있었다. 시트 제제 및 겔 연고는, 10분 이내에 마취 효과를 발휘하는 것이 곤란하였다.

1: 폴리에틸렌 점착 필름
2: 점착이 없는 폴리에틸렌 필름
3: 마이크로니들부
4: 멸균지
5: 마이크로니들부
6: 폴리에틸렌 점착 필름
7: 마이크로니들부
11: 마이크로니들 패치
12: 마이크로니들 패치
13: 마이크로니들 패치

Claims (24)

1. 국소 마취제를 함유하는 마이크로니들 어레이를 포함하고,
   상기 마이크로니들 어레이가, 기판과 해당 기판 상의 복수의 마이크로니들을 포함하고,
   상기 마이크로니들 어레이의 배면에 지지체로서 소수성 또는 비용해 필름을 보강하고 있고,
   상기 기판과 상기 마이크로니들이, 수용성 고분자 및 수용성 저분자 화합물을 기제로 하여 일체적으로 형성되어 있고,
   상기 수용성 고분자가 히알루론산 및 그의 유도체, 콜라겐, 프로테오글리칸, 히드록시프로필셀룰로오스, 콘드로이틴황산, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 및 덱스트란으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상이고,
   상기 기제 중의 상기 수용성 저분자 화합물의 농도가, 2 질량% 이상 50 질량% 이하이고,
   상기 수용성 저분자 화합물이, 단당 또는 이당류이고,
   상기 기판의 두께가, 5㎛ 이상 100㎛ 이하이며, 상기 기판이 유연한 기판이고,
   구강점막 또는 잇몸에 첩부함으로써 니들부가 점막 내 용해되는 즉효성 치과 국소 마취 제제.
2. 제1항에 있어서, 상기 국소 마취제가 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 디부카인, 부피바카인 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 치과 국소 마취 제제.
3. 제1항에 있어서, 상기 국소 마취제가 아미노벤조산에틸인 치과 국소 마취 제제.
4. 제1항에 있어서, 상기 국소 마취제가 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 디부카인, 부피바카인 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 또는 복수 개와 아미노벤조산에틸의 혼합물인 치과 국소 마취 제제.
5. 제1항에 있어서, 상기 국소 마취제의 상기 기제 중의 농도가 1질량％ 이상 80질량％ 이하인 치과 국소 마취 제제.
6. 제1항에 있어서, 상기 국소 마취제가 리도카인 또는 그의 염인 치과 국소 마취 제제.
7. 수용성 고분자 및 수용성 저분자 화합물을 기제로 하고, 국소 마취제를 함유하는 마이크로니들 어레이로서,
   상기 마이크로니들 어레이가, 기판과 해당 기판 상의 복수의 마이크로니들을 포함하고,
   상기 기판과 상기 마이크로니들이, 상기 수용성 고분자 및 상기 수용성 저분자 화합물을 기제로 하여 일체적으로 형성되어 있고,
   상기 수용성 고분자가 히알루론산 및 그의 유도체, 콜라겐, 프로테오글리칸, 히드록시프로필셀룰로오스, 콘드로이틴황산, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 및 덱스트란으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상이고,
   상기 기제 중의 상기 수용성 저분자 화합물의 농도가, 2질량% 이상 50질량% 이하이고,
   상기 수용성 저분자 화합물이, 단당 또는 이당류이고,
   상기 마이크로니들의 높이는 50㎛ 이상 300㎛ 이하이고, 상기 마이크로니들의 선단은 직경 1㎛ 이상 50㎛ 이하의 원형 또는 그와 동면적을 갖는 평면이며, 상기 기판 두께는 5㎛ 이상 100㎛ 이하이고, 상기 기판이 유연한 기판인 마이크로니들 어레이.
8. 제7항에 있어서, 상기 국소 마취제가 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 디부카인, 부피바카인 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 마이크로니들 어레이.
9. 제7항에 있어서, 상기 국소 마취제가 아미노벤조산에틸인 마이크로니들 어레이.
10. 제7항에 있어서, 상기 국소 마취제가 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 디부카인, 부피바카인 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 또는 복수 개와 아미노벤조산에틸의 혼합물인 마이크로니들 어레이.
11. 제7항에 있어서, 상기 국소 마취제의 상기 기제 중의 농도가 1질량％ 이상 80질량％ 이하인 마이크로니들 어레이.
12. 제7항에 있어서, 상기 국소 마취제가 리도카인 또는 그의 염인 마이크로니들 어레이.
13. 제7항에 기재된 마이크로니들 어레이와, 해당 마이크로니들 어레이의 배면에 구비된 지지체를 포함하는 마이크로니들 패치.
14. 제13항에 있어서, 지지체가 구강 내 점착성을 갖는 마이크로니들 패치.
15. 제14항에 있어서, 지지체에 점착성 물질이 코팅되어 있는 마이크로니들 패치.
16. 제14항에 있어서, 지지체가 수용성인 마이크로니들 패치.
17. 제13항에 있어서, 지지체가 필름 형상이며, 일부에 필름을 포함하지 않는 결손 부분을 갖는 마이크로니들 패치.
18. 제13항에 있어서, 지지체가 멸균지이며, 마이크로니들 어레이를 내포하는 외측 프레임을 형성하고 있는 마이크로니들 패치.
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