KR102375759B1 - 전위차 이온 선택적 전극을 위한 탄소 페이스트를 포함하는 내부 전해질 층 - Google Patents

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아미르 돌라티
토드 안드라데
아만다 휘태커
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Abstract

이온 선택적 전극을 위한 내부 전해질 층이 개시되며, 여기서 내부 전해질 층은 금속 염으로 도핑된 탄소 페이스트를 함유한다. 내부 전해질 층을 포함하는 이온 선택적 전극 및 센서 어레이 어셈블리가 또한 개시된다. 내부 전해질 층, 이온 선택적 전극, 및 센서 어레이 어셈블리를 제조 및 사용하는 방법이 또한 개시된다.

Description

전위차 이온 선택적 전극을 위한 탄소 페이스트를 포함하는 내부 전해질 층
참조 진술에 의한 관련 출원/포함에 대한 상호 참조
본 출원은 35 USC § 119(e) 하에서 2017년 5월 9일에 출원된 미국 가출원 62/503,588호의 이익을 주장한다. 상기 언급된 특허 출원의 전체 내용은 참조로서 명백히 본원에 포함된다.
연방 후원 연구 또는 개발에 관한 진술
해당 사항 없음.
배경
마그네슘(magnesium) 검정은 병원 및 임상 연구 기관에서 점점 더 요구가 증가되고 있다. 이온화된(ionized) 마그네슘의 생물학적 활성 부분을 검출할 수 있는 강력한 마그네슘 이온(ion) 센서(sensor)는 환자의 임상 진단을 도울 수 있다.
생물학적 샘플(sample)에서 다양한 분석물의 존재 및 양을 결정하기 위해 이온 선택적 전극(ISE)의 사용은 유용한 진단 기술이 되었다. 실제로, ISE는 그 중에서도 마그네슘, 소듐(sodium), 포타슘(potassium), 칼슘(calcium), 및 클로라이드(chloride)와 같은 분석물을 검출하는데 사용되었다. 이러한 ISE 중 일부는 많은 수의 분석물을 동시에 분석하기 위해 종종 임상 진단 기계 내에 수용된다.
ISE의 이러한 하나의 용도는 생물학적 샘플, 특히 혈액에서 마그네슘 이온의 양을 결정하는 것이다. 혈액은 많은 이온을 포함한다; 존재하는 주요 이온은 마그네슘 이온(Mg2+), 칼슘 이온(Ca2+), 및 소듐 이온(Na+)이다. 현재 마그네슘 ISE에서 발생하는 주요 문제는 Ca2+에 비해 Mg2+에 대한 약한 선택성이다.
상업용 혈액 가스(gas) 분석기 제품에 사용되는 현재 Mg ISE는 마그네슘 감지 덮개 막, 내부 전해질 층, 및 내부 기준 전극의 3개의 구성요소로 구성된다. 마그네슘 감지 덮개 막은 (예를 들어, 비제한적으로) 마그네슘-감지 이오노포어(ionophore)로 도핑된(doped) 가소화된 PVC 막을 포함할 수 있고, 다른 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 내부 전해질(IE) 층은 일반적으로 (예를 들어, 비제한적으로) 수용액(즉, AVL-998, KONE Microlyte, Nova SP 등)을 함유하지만, 더 새로운 혈액 이온화 마그네슘(iMg) 분석기는 IE로서 하이드로겔(hydrogel)/친수성 중합체(즉, 셀룰로스(cellulose), 아크릴 겔(acrylic gel) 등(예를 들어, Nova CCX))를 사용한다. 내부 기준 전극은 전형적으로 (예를 들어, 비제한적으로) Ag/AgCl로 구성된다.
각 유형의 이온에 대해, ISE는 상이한 반응 동역학 패턴(pattern)을 가지므로, ISE가 상이한 이온 선택도를 고려하도록 보정되지 않으면 데이터(data)는 크게 왜곡된다. 현재, 이온화 마그네슘을 측정하기 위한 전위차 ISE("Mg ISE")의 보정은 일반적으로 칼슘 이온에 대한 마그네슘 이온의 기울기, 절편, 및 선택성을 특징으로 하는 3개의 보정 시약으로 Mg ISE를 보정하는 것을 포함한다.
도면의 여러 부분의 간단한 설명
관련 기술 분야의 통상의 기술자가 본 발명의 주제를 제조 및 사용하는 것을 돕기 위해, 첨부된 도면에 대한 참조가 이루어지며, 이는 일정한 비율로 그려지지 않았고, 유사한 참조 번호는 일관성을 위해 유사한 요소를 지칭하도록 의도된다. 명확성을 위해, 모든 도면에서 모든 구성요소가 표시되지 않을 수 있다.
도 1은 본원에 개시된 본 발명의 개념(들)에 따라 구성된 이온 선택적 전극 센서의 하나의 비제한적인 구체예를 그래프로(graphically) 도시한다.
도 2는 MgCl2 및 CaCl2 용액 계열(DI H2O)에서 종래 기술의 수성 내부 전해질 층(Aq IE)과 비교하여 탄소 페이스트(paste) 내부 전해질 층(CP IE)의 미가공 반응 곡선을 그래프로 도시한다.
도 3은 MgCl2 용액 계열(DI H2O) 및 CaCl2 용액 계열(완충된 배경)에서 CP IE 및 Aq IE의 미가공 반응 곡선을 그래프로 도시한다.
도 4는 용액 계열 1: MgCl2 용액에서 CP iMg 및 표준 IE iMg의 표준화된 신호를 그래프로 도시한다. 원으로 표시된 농도 범위는 임상 범위에서 이온화된 Mg2+ 보고 농도 범위이다.
도 5는 용액 계열 2: CaCl2 용액에서 CP iMg 및 표준 IE iMg의 표준화된 신호를 그래프로 도시한다. 원으로 표시된 농도 범위는 Ca2+ 보고 농도 범위이다.
도 6은 Mg2+ 용액 계열 및 Ca2+ 용액 계열에서 CP IE의 미가공 신호를 그래프로 도시한다.
도 7은 Mg2+ 용액 계열 및 Ca2+ 용액 계열에서 수성 IE의 미가공 신호를 그래프로 도시한다.
도 8은 상이한 Mg2+ 농도에서 Ca2+에 대해 계산된 선택성 계수(SSM)를 그래프로 도시한다. (1) 탄소 페이스트 IE 및 수성 MgCl2 IE에 대한 선택성 계수(SSM)는 Mg2+ 농도 기울기에 따라 분기된다. (2) Mg2+ 농도 증가에 따라, CP IE iMg 센서는 선택성 계수의 편차를 보여준다. Mg2+ 농도에 대한 0.02 근처의 Kpot Mg,Ca는 0.5 mM 내지 10 mM의 범위이다. 각 용액의 활성 계수는 몰(molar) 활성을 계산하는데 사용된다.
상세한 설명
예시적인 언어 및 결과를 통해 본 발명의 개념(들)의 적어도 하나의 구체예를 상세히 설명하기 전에, 본 발명의 개념(들)은 그 적용에 있어서 이하의 설명에 기재된 구성의 세부사항 및 구성요소의 방식에 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명의 개념(들)은 다른 구체예가 가능하거나 다양한 방식으로 실시 또는 수행될 수 있다. 이와 같이, 본원에서 사용되는 언어는 가능한 가장 넓은 범위 및 의미를 갖도록 의도된다; 구체예는 예시적이며 완전한 것이 아님을 의미한다. 또한, 본원에서 사용되는 어구 및 용어는 설명의 목적을 위한 것이며 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다는 것이 이해되어야 한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에 기재된 본 발명의 개념(들)과 관련하여 사용되는 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 추가로, 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수형 용어는 복수를 포함하고, 복수형 용어는 단수를 포함할 것이다. 전술한 기술 및 절차는 일반적으로 당 분야에 널리 공지된 통상적인 방법에 따라 그리고 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같이 수행된다. 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 제약 화학과 관련하여 사용된 명명법, 및 이들의 실험실 절차 및 기술은 당 분야에 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것들이다. 화학 합성 및 화학 분석에는 표준 기술이 사용된다.
본 명세서에 언급된 모든 특허, 공개된 특허 출원, 및 비-특허 공개는 본원에 개시된 본 발명의 개념(들)이 속하는 분야의 당업자의 기술 수준을 나타낸다. 본 출원의 임의의 부분에서 참조된 모든 특허, 공개된 특허 출원, 및 비-특허 공개는 각각의 개별 특허 또는 공개가 구체적이고 개별적으로 참조로서 포함된다고 지시된 것과 동일한 정도로 그 전문이 명확히 본원에 참조로서 포함된다.
본원에 개시된 모든 물품, 조성물, 및/또는 방법은 본 개시내용에 비추어 과도한 실험없이 제조 및 실행될 수 있다. 본 발명의 개념(들)의 물품, 조성물, 및 방법은 특정 구체예의 관점에서 설명되었지만, 물품, 조성물 및/또는 방법에 대해 그리고 본원에 기술된 방법의 단계 또는 단계들의 순서에서 본 발명의 개념(들)의 개념, 사상, 및 범위를 벗어나지 않으며 변형이 적용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 이러한 모든 유사한 대체 및 변형은 첨부된 청구 범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 개념(들)의 사상, 범위, 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.
본 개시내용에 따라 이용되는 바와 같이, 다음의 용어는 달리 지시되지 않는 한 이하의 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
청구 범위 및/또는 명세서에서 "포함하는"이라는 용어와 함께 사용될 때 단수 형태의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만, "하나 이상", "적어도 하나", 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와도 일치한다. 이와 같이, 단수 형태는 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 하나 이상의 화합물, 2개 이상의 화합물, 3개 이상의 화합물, 4개 이상의 화합물, 또는 더 많은 수의 화합물을 지칭할 수 있다. 용어 "복수"는 "2개 이상"을 지칭한다.
"적어도 하나"라는 용어의 사용은 하나 뿐만 아니라 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 100 등을 포함하나 이제 제한되지 않는 하나 초과의 임의의 수량을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 용어 "적어도 하나"는 여기에 이어진 용어에 따라 최대 100 또는 1000 또는 그 초과로 확장될 수 있고; 또한, 100/1000의 수량은 제한으로 간주되지 않는데, 더 높은 한계가 또한 만족스러운 결과를 생성할 수 있기 때문이다. 또한, 용어 "X, Y, 및 Z 중 적어도 하나"의 사용은 X 단독, Y 단독 및 Z 단독 뿐만 아니라 X, Y, 및 Z의 임의의 조합을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 서수 용어(즉, "제1", "제2", "제3", "제4" 등)의 사용은 단지 2개 이상의 항목을 구별하기 위한 것이며, 예를 들어, 임의의 서열 또는 순서 또는 다른 항목에 비해 한 항목의 중요도 또는 임의의 첨가 순서를 의미하지는 않는다.
청구 범위에서 용어 "또는"의 사용은 명시적으로 대안을 지칭하도록 지시되지 않는 한 또는 대안이 상호 배타적이지 않은 한 포괄적인 "및/또는"을 의미하는 것으로 사용된다. 예를 들어, 조건 "A 또는 B"는 다음 중 하나에 의해 충족된다: A가 참(또는 존재함)이고 B가 거짓(또는 존재하지 않음)이며, A가 거짓(또는 존재하지 않음)이고 B가 참(또는 존재함)이며, A와 B 둘 모두가 참(또는 존재함)이다.
본원에서 사용되는 "한 구체예", "구체예", "일부 구체예", "일례", "예를 들어", 또는 "실시예"에 대한 임의의 언급은 구체예와 관련된 특정 요소, 특징, 구조, 또는 특성이 적어도 하나의 구체예에 포함되는 것을 의미한다. 명세서의 여러 곳에서 "일부 구체예에서" 또는 "일례"라는 어구의 출현이, 예를 들어, 반드시 모두 동일한 구체예를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 하나 이상의 구체예 또는 실시예에 대한 모든 언급은 청구 범위에 대해 비제한적인 것으로 해석되어야 한다.
본 출원 전체에서, 용어 "약"은 값이 조성물/기구/장치에 대한 고유의 오차 변동을 포함함을 나타내기 위해 사용되고, 상기 값 또는 연구 대상체들 사이에 존재하는 변동을 결정하기 위한 방법이 사용된다. 예를 들어, 비제한적으로, 용어 "약"이 사용될 때, 지정된 값은 명시된 값으로부터 플러스(plus) 또는 마이너스(minus) 20%, 또는 15%, 또는 12%, 또는 11%, 또는 10%, 또는 9%, 또는 8%, 또는 7%, 또는 6%, 또는 5%, 또는 4%, 또는 3%, 또는 2%, 또는 1%만큼 변할 수 있고, 이러한 변동은 개시된 방법을 수행하기에 적절하고 당업자에 의해 이해되는 바와 같다.
본 명세서 및 청구항(들)에 사용된 바와 같이, 단어 "포함하는"(및 "~들이 포함하다", "~이 포함하다"와 같은 포함하는의 임의의 형태), "갖는"(및 "~들이 갖다" 및 "~이 갖다"와 같은 갖는의 임의의 형태), "포함하는"(및 "~들이 포함하다", "~이 포함하다"와 같은 포함하는의 임의의 형태), 또는 "함유하는"(및 "~들이 함유하하", "~이 함유하다"와 같은 함유하는의 임의의 형태)은 포괄적이거나 개방형이며, 언급되지 않은 추가 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "또는 이들의 조합"은 상기 용어 앞에 열거된 항목의 모든 순열 및 조합을 지칭한다. 예를 들어, "A, B, C, 또는 이들의 조합"은 A, B, C, AB, AC, BC, 또는 ABC, 및 특정 상황에서 순서가 중요한 경우, BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC, 또는 CAB 중 적어도 하나를 또한 포함하도록 의도된다. 이 예제를 계속하면, BB, AAA, AAB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB 등과 같은 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복을 함유하는 조합이 명시적으로 포함된다. 당업자는 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 일반적으로 임의의 조합에서의 항목 또는 용어의 수에 제한이 없음을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "실질적으로"는 후속하여 기술된 사건 또는 상황이 전적으로 발생하거나 후속하여 기술된 사건 또는 상황이 큰 한도 또는 정도로 발생함을 의미한다. 예를 들어, 특정 사건 또는 상황과 관련될 때, 용어 "실질적으로"는 후속하여 기술된 사건 또는 상황이 시간의 적어도 80%, 또는 시간의 적어도 85%, 또는 시간의 적어도 90%, 또는 시간의 적어도 95%에서 발생함을 의미한다. 용어 "실질적으로 인접한"은 2개의 품목이 서로 100% 인접하거나, 2개의 품목이 서로 가까이 있지만 서로 100% 인접하지는 않거나, 2개의 품목 중 하나의 일부가 다른 품목과 100% 인접하지는 않지만 다른 품목과 가까운 거리에 있음을 의미할 수 있다.
본원에서 사용되는 어구 "~와 회합된" 및 "~와 커플링된(coupled to)"은 2개의 모이어티(moieties)의 서로 직접적인 회합/결합 뿐만 아니라 2개의 모이어티의 서로 간접적인 회합/결합 둘 모두를 포함한다. 회합/커플링(couplings)의 비제한적인 예는, 예를 들어, 직접 결합에 의해 또는 스페이서기(spaceer group)를 통해 하나의 모이어티의 다른 모이어티로의 공유 결합, 직접적으로 또는 모이어티에 결합된 특정 결합 쌍 구성원에 의한 하나의 모이어티의 다른 모이어티로의 비공유 결합, 하나의 모이어티를 다른 모이어티에 용해시키거나 합성에 의한 하나의 모이어티의 다른 모이어티로의 혼입, 및 하나의 모이어티를 다른 모이어티 상에 코팅(coating)하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "샘플"은 본원에 개시된 본 발명의 개념(들)에 따라 이용될 수 있는 임의의 유형의 생물학적 샘플을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 이용될 수 있는 유체 생물학적 샘플의 예는 전혈 또는 이의 임의의 부분(즉, 혈장 또는 혈청), 소변, 타액, 가래, 뇌척수액(CSF), 피부, 장액, 복강액, 낭포액, 땀, 간질액, 세포외액, 눈물, 점액, 방광 세척액, 정액, 분변, 흉막액, 비인두액, 이들의 조합 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "환자"는 인간 및 수의적 대상체를 포함한다. 특정 구체예에서, 환자는 포유동물이다. 특정 다른 구체예에서, 환자는 인간이다. 치료 목적의 "포유동물"은 인간, 가축 및 농장 동물, 비인간 영장류, 및 동물원, 스포츠(sports), 또는 반려 동물, 예를 들어, 개, 말, 고양이, 소 등을 포함하는 포유동물로 분류된 모든 동물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "정제된"은 출발 물질 또는 천연 물질과 비교하여 적어도 10배의 정제, 예를 들어, 비제한적으로 출발 물질 또는 천연 물질과 비교하여 102, 103, 104, 또는 105배의 정제가 달성되는 것을 의미한다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "정제된"은 반드시 물질이 100% 정제되는 것을 의미하지는 않으며, 따라서 이러한 용어는 정제된 조성물에 존재하는 다른 물질(들)의 존재를 배제하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "Ÿ‡업(wetup)"은 분석기에 센서를 설치하는 것부터 보정 시약으로부터 안정한 신호를 얻는 시점까지의 수화 과정을 지칭하는 것으로 이해될 것이다.
단독으로 또는 다른 용어(예를 들어, 비제한적으로, "품질 관리 복구", "복구 시간" 및 "복구 상승")와 관련하여, 본원에서 사용되는 용어 "복구"는 할당된 값(들) 또는 기준 값(들)과 비교한 분석 프로세스(process)의 수율을 의미하는 것으로 이해된다.
본 개시내용에 따라 이용되는 특정 이오노포어를 설명하기 위해 사용될 때 용어 "ETH"는 스위스 연방 기술 연구소(Eidgenosissche Technische Hochschule)의 독일어 버전(version)을 나타낸다.
혈액 분석기 보정 시약에 존재하는 일반적으로 사용되는 비이온성(non-ionic) 계면활성제(예를 들어, 비제한적으로, 폴리옥시알킬렌(polyoxyalkylene) 유형의 계면활성제)는 마그네슘 감지 막에 존재하는 이오노포어(즉, 말론산계(malonic acid-based) 이오노포어, 이오노포어 ETH5506, ETH7025, 및 ETH3832 등)에 심각한 영향을 줄 수 있다. 혈액 가스 분석기 시약에서 일반적으로 사용되는 폴리옥시알킬렌 비이온성 계면활성제의 간섭을 피하기 위해, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015/160755호(2015년 10월 22일 공개됨, 이의 내용은 명백히 본원에 참조로서 포함됨)는 최소한의 계면활성제 간섭을 지닌 마그네슘 감지 막에서의 최적 비의 ETH5506/보레이트(borate)의 재처방을 기재하고 있다.
모든 현재 iMg 센서의 경우 Ca2+에 대한 선택성 계수는 약 0.1 내지 0.5의 logK 수준으로 충분하지 않다. 따라서, 모든 현재 검사 시스템(system)에서 Ca2+ 교정이 적용되어야 한다(즉, Ca2+ 센서 성능이 보정 및 복구 알고리즘(algorithms)에 포함되어야 한다).
따라서, 혈액 Mg2+ 검출의 정확성과 정밀도는 보정 및 샘플 검사 과정에서 센서의 고유 성능 뿐만 아니라 Ca2+ 센서의 변화에 의해 영향을 받을 수 있다. Mg2+ 보정 및 복구 계산은 알고리즘 조작으로 어느 정도 보상될 수 있지만 상기 계산은 Ca2+에 대한 선택성에 의해 여전히 영향을 받는다. 또한, Ca2+ 센서의 성능 변화는 Mg2+ 보정 및 복구 계산의 선택성 인자로 인해 iMg 센서의 성능에도 기여한다. 즉, Mg2+ 복구 변화는 iMg 센서 뿐만 아니라 이온화 칼슘(iCa) 센서의 부정확성과 크게 관련이 있다.
본원에 개시된 본 발명의 개념(들)으로 돌아가서, 보정 및 회복 계산에 대한 Ca2+ 센서로부터의 영향을 최소화하는 Ca2+에 대해 개선된 선택성을 갖는 iMg 센서가 개시되어 있다. 이러한 iMg 센서는 내부 전해질 층에 수용액 또는 하이드로겔/셀룰로스 공중합체보다는 탄소 페이스트의 사용을 포함한다. IE 염 부하는 iMg 센서 성능에 영향을 미치는 것으로 입증되었고, 본원에 개시된 센서 웨이퍼(wafer) 상에 탄소 페이스트-함유 내부 전해질 층을 분배하는 공정은 높은 부하도 뿐만 아니라 재현성을 지닌다. 이와 같이, 본원에 기술된 iMg 센서의 제조 방법은 높은 정확성 및 정밀도로 수행될 수 있어서, 고품질 iMg 센서를 생산하는데 있어서 현재의 장애물들을 극복할 수 있다.
놀랍게도, 본원에 개시된 탄소 페이스트-함유 내부 전해질 iMg(CP IE iMg) 센서는 Ca2+ 용액 계열에서 감소된 반응 기울기 및 음으로 이동한 오프셋(offset)을 가지며 Mg2+ 용액 계열(0.1 mM 내지 10 mM)에서 Nernstian 반응을 나타낸다. 수성 또는 셀룰로스 IE로 현재 이용 가능한 iMg 센서와 비교하여, 본원에 개시된 CP IE iMg 센서는 Ca2+에 대해 견고하고 현저한 선택성의 개선을 지닌다(SSM, 0.5 내지 10 mM의 Mg2+ 범위, 0.3에서 0.015로 선택성 계수 개선). 따라서, 본원에 기술된 방법은 Ca2+ 센서 교정이 없거나 최소인 iMg 센서를 생산함으로써, Ca2+ 교정을 위한 알고리즘에 덜 의존하면서 Mg2+ 결과의 정확성 및 정밀도를 크게 개선시킨다.
따라서, 본원에 개시된 CP IE iMg 센서는 Ca2+의 주요 간섭 종에 대한 선택성의 현저한 향상을 포함하여, 종래 기술의 센서에 비해 여러 이점을 제공한다; 상기 향상은 요구되는 Ca2+ 간섭에 대한 교정을 최소화하거나 심지어 교정 없이도, 훨씬 간단한 보정 및 복구의 알고리즘을 사용할 수 있게 한다. 이와 같이, 본 센서로 얻어진 결과의 정밀도 및 정확성은 종래 기술의 센서로 얻어진 결과보다 현저히 개선된다. 또한, 본원에 개시된 생산 방법은 또한 종래 기술의 방법에 비해 몇 가지 이점을 갖는다. 스크린 프린팅(screen printing) 접근법을 이용하는 본원에 개시된 제조 방법은 통상적인 캐스팅(casting) 또는 분배 접근법보다 훨씬 더 효율적이며; 이 효율은 센서의 대량 생산을 가능하게 하므로 특히 유리하다.
본원에 개시된 본 발명의 개념(들)의 특정 구체예는 중앙 실험실 및/또는 POC 사용에 적합화될 수 있는 새로운 전위차 이온 선택적 전극의 개발에 사용될 수 있는 새롭고 개선된 내부 전해질 층에 관한 것이다. 내부 전해질 층은 탄소 페이스트를 포함하고, 탄소 페이스트에 분산된 금속 염을 추가로 포함할 수 있다. 내부 전해질 층은 내부 기준 전극 및 이온 감지 막과 결합하여 전위차 이온 선택적 전극을 형성할 수 있다.
형성된 전위차 이온 선택적 전극이 본원에 개시된 본 발명의 개념(들)에 따라 기능할 수 있는 한, 당 분야에 공지된 임의의 탄소 페이스트가 내부 전해질 층에 사용될 수 있다. 예를 들어, 탄소 페이스트는 물 분배성 및 전기 전도성이어야 한다. 탄소 페이스트의 전기 전도성 특징은 감지 막과 전극 사이의 전자-이온 전하 전달 과정을 가능하게 하고 또한 장기간에 걸쳐 표적 전해질에 대한 안정한 반응 신호를 제공한다. 사용될 수 있는 탄소 페이스트의 비제한적인 예는 폴리우레탄(polyurethane) 엘라스토머(elastomer) 타입(type)의 것들, 예를 들어, (비제한적으로) UROTUF® L15(Reichhold LLC, Durham, NC)를 포함한다.
임의의 금속 염 존재시, 이로부터 형성된 전위차 이온 선택적 전극이 본원에 개시된 본 발명의 개념(들)에 따라 기능할 수 있는 한, 임의의 금속 염이 내부 전해질 층에 사용될 수 있다. 특정 (그러나 비제한적인) 구체예에서, 내부 전해질 층에 존재하는 금속 염은 (비제한적으로) MgCl2, HCl, NaCl, KCl, KNO3, 및 NaClO4와 같은 표적 전해질의 금속 염이다. 예를 들어, 마그네슘 센서의 내부 전해질 층에 MgCl2의 첨가는 간섭에 대한 감도 및 선택성의 반응 성능을 개선시키는데 도움이 된다. 내부 전해질 층에 표적 전해질의 금속 염의 첨가는 또한 센서의 사용 수명에 대한 오프셋 안정성을 개선시킬 수 있다.
본원에 개시된 본 발명의 개념(들)의 특정 구체예는 생물학적 샘플에서 이온화된 분석물을 검출하고 상기 본원에 상세히 기술된 임의의 탄소 페이스트-함유 내부 전해질 층을 포함하는 전위차 이온 선택적 전극에 관한 것이다. 내부 전해질 층에 추가하여, 전위차 이온 선택적 전극은 이온 감지 막 및 내부 기준 전극을 추가로 포함하고, 여기서: (i) 내부 전해질 층의 적어도 일부는 내부 기준 전극의 적어도 일부와 결합되고, (ii) 내부 전해질 층의 적어도 일부는 이온 감지 막의 적어도 일부와 결합된다.
표적 분석물(들)은 유체 생물학적 샘플에 존재하고 당 분야에 공지되어 있거나 전위차 이온 선택적 전극에 의해 검출될 수 있는 것으로 본원에서 달리 고려되는 임의의 분석물일 수 있다. 예를 들어 (그러나 비제한적으로), 표적 분석물은 생물학적 샘플에 잠재적으로 존재할 수 있는 양이온(cation) 또는 음이온(anion)일 수 있다. 표적 분석물의 비제한적인 예는 마그네슘, 포타슘, 칼슘, 소듐, 염소, pH 등을 포함한다. 이와 같이, 이온 감지 막은 (예를 들어, 비제한적으로) 마그네슘 감지 막, 포타슘 감지 막, 칼슘 감지 막, 소듐 감지 막, 염소 감지 막, 또는 pH 감지 막일 수 있다. 특정 (그러나 비제한적인 구체예)에서, 이온 감지 막은 마그네슘 감지 막일 수 있고, 내부 전해질 층에 존재하는 금속 염은 MgCl2일 수 있다.
전극은 본원에 개시된 본 발명의 개념(들)에 따라 전극이 기능하게 하는 임의의 형상을 가질 수 있다. 예를 들어, 특정 비제한적인 구체예에서, 전극의 형상은 평면 또는 원형일 수 있다. 전극은 당 분야에 공지되어 있거나 본원에서 달리 고려되는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 개시된 본 발명의 개념(들)에 따라 이용될 수 있는 제조 방법의 예는 스크린 프린팅, 금속 스퍼터링(sputtering), 포토리소그래피(photolithography), 또는 임의의 다른 표준 전극 제조 방법을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 본 발명의 개념(들)의 특정 (그러나 비제한적인) 구체예는 생물학적 샘플에서 이온화된 마그네슘을 검출하고 상기 본원에 상세히 기술된 임의의 탄소 페이스트-함유 내부 전해질 층을 포함하는 전위차 이온 선택적 전극에 관한 것이다. 전위차계는 내부 전해질 층 외에 마그네슘 감지 막 및 내부 기준 전극을 포함한다. 전위차 이온 선택적 전극이 본원에 개시되거나 본원에서 달리 고려되는 방법에 따라 기능할 수 있는 한, 당 분야에 공지되거나 본원에서 달리 고려되는 임의의 마그네슘 감지 막 및 내부 기준 전극은 탄소 페이스트-함유 내부 전해질 층과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 마그네슘 감지 막은 통상적인 막 또는 고체-상태 평면 막일 수 있다.
특정 (그러나 비제한적인) 구체예에서, 전위차 이온 선택적 전극은 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015/160755호(상기에 포함됨)에 개시된 바와 같은 마그네슘 감지 막을 포함할 수 있다. 이 구체예에서, 마그네슘 감지 막은 3각 입체화학 구조를 갖는 이오노포어, 친지성 보레이트 염, 및 이오노포어와 친지성 보레이트 염이 배치된 중합체 매트릭스(matrix)를 포함한다. 중합체 매트릭스는 중합체 및 가소제를 포함한다.
특정 구체예에서, 친지성 보레이트 염은 약 60 mol% 내지 약 100 mol%의 범위의 이오노포어에 대한 친지성 보레이트 염의 몰 비율(mol ratio)을 제공하는 양으로 존재할 수 있다. 이용될 수 있는 보레이트:이오노포어 비의 비제한적인 예는 약 60 mol%, 약 65 mol%, 약 70 mol%, 약 75 mol%, 약 80 mol%, 약 85 mol%, 약 90 mol%, 약 95 mol%, 및 약 100 mol%를 포함한다. 보레이트:이오노포어 비의 특정 비제한적인 예는 약 75 mol%이다.
당 분야에 공지되어 있거나 달리 고려되며 본 개시내용의 전위차 이온 선택적 전극의 마그네슘 감지 막에 따라 기능할 수 있는 3각 입체화학 구조를 갖는 임의의 이오노포어는 본원에 개시된 본 발명의 개념(들)의 범위 내에 있다. 한 구체예에서, 이오노포어는 적어도 하나의 말론산 이미드(malonic imide) 작용기를 가질 수 있다.
본원에 개시된 본 발명의 개념(들)에 따라 이용될 수 있는 이오노포어의 비제한적인 예는 하기 화학식 I-IV의 구조 중 어느 하나로 표시되는 이오노포어를 포함한다:
Figure 112019125840116-pct00001
Figure 112019125840116-pct00002
화학식 IV에서, n은 약 6 내지 약 8의 범위이다. 화학식 I-III의 구조 중 어느 하나로 표시되는 이오노포어는 각각 제품 명칭 ETH5506, ETH5504, ETH3832로 당 분야에 공지되어 있다. 화학식 IV에서 n이 6인 경우, 이오노포어는 제품 명칭 ETH5282로 알려져 있고; 화학식 IV에서 n이 8인 경우, 이오노포어는 제품 명칭 ETH7025로 알려져 있다.
당 분야에 공지되어 있거나 달리 고려되며 본원에 기술된 전위차 이온 선택적 전극의 마그네슘 감지 막의 일부로서 기능할 수 있는 임의의 친지성 보레이트 염은 본원에 기재된 본 발명의 개념(들)에 따라 이용될 수 있다. 본원에서 사용될 수 있는 친지성 보레이트 염의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure 112019125840116-pct00003
당 분야에 공지되어 있거나 달리 고려되며 본원에 기술된 전위차 이온 선택적 전극의 마그네슘 감지 막의 일부로서 기능할 수 있는 임의의 중합체는 본원에 기재된 본 발명의 개념(들)에 따라 중합체 매트릭스의 일부로서 이용될 수 있다. 본원에서 사용될 수 있는 중합체의 비제한적인 예는 폴리(비닐 클로라이드)(poly(vinyl chloride)), 폴리우레탄, 및 이들의 조합을 포함한다.
당 분야에 공지되어 있거나 달리 고려되며 본원에 기술된 전위차 이온 선택적 전극의 마그네슘 감지 막의 일부로서 기능할 수 있는 임의의 가소제는 본원에 기재된 본 발명의 개념(들)에 따라 중합체 매트릭스의 일부로서 이용될 수 있다. 본원에서 사용될 수 있는 가소제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure 112019125840116-pct00004
내부 기준 전극은 이로부터 형성된 전위차 이온 선택적 전극이 본원에 개시된 본 발명의 개념(들)에 따라 기능할 수 있는 한, 당 분야에 공지되거나 본원에서 달리 고려되는 임의의 물질 및 임의의 방법으로 구성될 수 있다. 예를 들어 (그러나 비제한적으로), 내부 기준 전극은 금 및 은 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 특정 (그러나 비제한적인) 예에서, 내부 기준 전극은 위에 염화은 층이 배치된 은 와이어(wire)를 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 본 발명의 개념(들)의 전위차 이온 선택적 전극은 다용도일 수 있어서, 상기 전극은 실질적으로 사용-수명 및 다중-샘플 노출 기간 동안 전위차 이온 선택적 전극의 완전성, 반응, 및 정밀도를 유지한다. 특정 (그러나 비제한적인) 예에서, 전위차 이온 선택적 전극은 적어도 약 14일의 사용-수명 및 적어도 약 1000개 샘플의 샘플 용량, 예를 들어, (비제한적으로) 적어도 약 30일의 사용-수명 및 적어도 약 3000개 샘플의 샘플 용량에 걸쳐 이의 완전성을 실질적으로 유지할 수 있다.
본원에 개시된 본 발명의 개념(들)의 특정 구체예는 본원에 기술되거나 달리 고려되는 임의의 전위차 이온 선택적 전극을 제조하는 방법을 포함한다. 상기 방법에서, 용액 중의 금속 염이 탄소 페이스트에 분산되어 내부 전해질 층을 형성하고, 내부 전해질 층의 적어도 일부가 내부 기준 전극의 적어도 일부에 스크린 프린팅된다. 이후 이온 감지 막의 적어도 일부는 내부 전해질 층의 적어도 일부에 배치된다. 상기 본원에서 상세히 기술된 바와 같이, 당 분야에 공지되어 있거나 본원에서 달리 고려되는 임의의 내부 기준 전극 및 이온 감지 막은 이로부터 생산된 전위차 이온 선택적 전극이 본원에 개시된 본 발명의 개념(들)에 따라 기능할 수 있는 한, 상기 방법에 따라 이용될 수 있다. 특정 (그러나 비제한적인) 구체예에서, 이온 감지 막은 마그네슘 감지 막, 포타슘 감지 막, 칼슘 감지 막, 소듐 감지 막, 염소 감지 막, 및 pH 감지 막을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있고/있거나; 탄소 페이스트에 분산된 금속 염은 MgCl2, HCl, NaCl, KCl, KNO3, 및 NaClO4를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 예시적인 구체예에서, 금속 염은 탄소 페이스트에 분산될 때 용액으로 존재할 수 있다. 이러한 용액의 예는 수계 용액을 포함한다.
본원에 개시된 본 발명의 개념(들)의 특정 구체예는 유체 생물학적 샘플에서 표적 이온 분석물의 존재 및/또는 농도를 검출하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법에서, 본원에 기술되거나 달리 고려되는 임의의 전위차 이온 선택적 전극은 생물학적 샘플과 접촉하고, 생물학적 샘플 내의 특정 이온의 수준은 전위차 이온 선택적 전극을 사용하여 측정된다. 상기 방법은 당 분야에 공지되어 있거나 달리 고려되는 임의의 방법에 의해 상기 측정(들)의 결과를 보고하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 방법에 이용될 수 있는 유체 생물학적 샘플의 예는 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 타액, 가래, 뇌척수액(CSF), 피부, 장액, 복강액, 낭포액, 땀, 간질액, 세포외액, 눈물, 점액, 방광 세척액, 정액, 분변, 흉막액, 비인두액, 및 이들의 조합을 포함하나 이로 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 본 발명의 개념(들)의 특정 (그러나 비제한적인) 구체예에서, 상기 방법은 생물학적 샘플에 존재하는 마그네슘 이온의 수준을 측정하는 방법으로서 추가로 정의된다. 상기 방법에서, 본원에 기술되거나 달리 고려되는 임의의 전위차 이온 선택적 전극은 생물학적 샘플과 접촉하고, 생물학적 샘플에 존재하는 마그네슘 이온의 수준은 전위차 이온 선택적 전극을 사용하여 측정된다. 상기 방법은 당 분야에 공지되어 있거나 달리 고려되는 임의의 방법에 의해 상기 측정(들)의 결과를 보고하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 개시된 본 발명의 개념(들)의 특정 구체예는 복수의 다용도 센서를 포함하는 다용도 센서 어레이(array) 어셈블리(assembly)에 관한 것이고, 여기서 복수의 다용도 센서 중 하나 이상은 본원에 기술되거나 달리 고려되는 전위차 이온 선택적 전극 중 하나이다. 다용도 센서 어레이 어셈블리에 존재하는 나머지 센서는 유체 생물학적 샘플에 잠재적으로 존재하는 하나 이상의 분석물의 검출을 위한 혈액 가스, 전해질, 및/또는 대사산물 계측기와 함께 사용하기 위해 당 분야에 공지된 임의의 다용도 센서일 수 있다.
본원에 개시된 본 발명의 개념(들)의 추가 구체예는 상기 다용도 센서 어레이 어셈블리를 사용하여 유체 생물학적 샘플에서 복수의 표적 분석물의 존재 및/또는 농도를 검출하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법에서, 유체 생물학적 샘플은 다용도 센서 어레이 어셈블리를 포함하는 혈액 가스, 전해질, 및/또는 대사산물 기계에 삽입되고, 어레이 어셈블리의 개별 다용도 센서에 의해 검출된 복수의 표적 분석물 각각의 존재 및/또는 농도가 측정된다. 상기 방법은 당 분야에 공지되어 있거나 달리 고려되는 임의의 방법에 의해 상기 측정의 결과를 보고하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기술되거나 달리 고려되는 임의의 검출 방법은 전위차 이온 선택적 전극을 폴리(에틸렌 옥사이드)(poly(ethylene oxide)) 계면활성제를 포함하는 시약과 접촉시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 폴리(에틸렌 옥사이드) 계면활성제는 계면활성제 및 전위차 이온 선택적 전극이 본원에 개시된 본 발명의 개념(들)에 따라 기능하게 하는 임의의 농도로 사용될 수 있다. 본원에 개시된 본 발명의 개념(들)의 범위 내에 속하는 폴리(에틸렌 옥사이드) 계면활성제 농도의 비제한적인 예는 약 100 mg/L 미만이다.
당 분야에 공지되어 있거나 달리 고려되며 본원에 기술된 바와 같이 기능할 수 있는 임의의 폴리(에틸렌 옥사이드) 계면활성제는 본원에 개시된 본 발명의 개념(들)에 따라 이용될 수 있다. 본원에 개시된 본 발명의 개념(들)에 따라 이용될 수 있는 폴리(에틸렌 옥사이드) 계면활성제의 비제한적인 예는 하기 화학식 V-VII의 구조로 표시된다.
Figure 112019125840116-pct00005
화학식 V에서, n은 약 9 내지 약 10의 범위이고; 화학식 VII에서, n은 약 100이다. 화학식 V의 구조(예를 들어, t-옥틸페녹시폴리에톡시에탄올)로 표시되는 계면활성제의 하나의 비제한적인 예는 상표명 TRITON™ X-100(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)으로 판매된다. 화학식 VI의 구조(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 23 라우릴 에테르)로 표시되는 계면활성제의 하나의 비제한적인 예는 제품 명칭 Brij-35로 당 분야에 공지되어 있다. 화학식 VII의 구조(여기서, n은 약 100임)로 표시되는 계면활성제의 비제한적인 예는 폴리옥시에틸렌(100) 스테아릴 에테르 비이온성 계면활성제이고, 이는 제품 명칭 Brij-700(CAS No. 9005-00-9)로 당 분야에 공지되어 있다. 화학식 VII의 구조로 표시되는 계면활성제의 특정 비제한적인 예는 2013년 7월 30일에 Zhang 등에게 등록된 미국 특허 번호 8,496,900호에 개시되어 있다.
본원에 개시된 본 발명의 개념(들)의 또 다른 구체예는 본원에 기술되거나 달리 고려되는 임의의 내부 전해질 층(들), 전위차 이온 선택적 전극(들), 및/또는 다용도 센서 어레이 어셈블리를 함유하는 키트(kit)를 포함한다. 또한, 키트는 하나 이상의 시약, 예를 들어 (비제한적으로) 본원에 기술되거나 달리 고려되는 폴리(에틸렌 옥사이드) 계면활성제를 포함하는 하나 이상의 시약을 추가로 포함할 수 있다. 시약(들)은 하나 이상의 보정 시약, 하나 이상의 세척 시약, 또는 하나 이상의 품질 관리 시약, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.
또한, 키트는 본원에 기술되거나 달리 고려되는 임의의 특정 방법을 수행하기 위한 다른 시약(들)을 추가로 함유할 수 있다. 이러한 추가 시약(들)의 성질은 특정 검정 포맷(format)에 의존할 것이며, 이의 확인은 충분히 당업자의 기술 범위 내에 있다.
성분/시약은 키트의 분리된 용기/구획에 각각 배치될 수 있거나, 다양한 성분/시약은 성분/시약의 경쟁적 특성 및/또는 성분/시약의 안정성에 따라 키트의 하나 이상의 용기/구획에서 조합될 수 있다. 키트는 검정을 수행하기 위해 다른 별도로 패키징된(packaged) 시약을 추가로 포함할 수 있다. 키트에서 다양한 성분/시약들의 상대적인 양은 검정 방법 동안 발생해야 하는 반응들을 실질적으로 최적화하는 성분/시약의 농도를 제공하고 추가로 검정의 안정성/감도를 실질적으로 최적화하기 위해 광범위하게 다양할 수 있다. 양성 및/또는 음성 대조군도 키트에 포함될 수 있다.
키트는 키트 사용 방법을 설명하는 서면 지침서의 세트(set)를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 비제한적으로, 키트는 전위차 이온 선택적 전극을 세정, 보정, 및/또는 작동시키기 위한 지침서를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 성질의 키트는 본원에 기술되거나 달리 고려되는 임의의 방법에 사용될 수 있다.
실시예
실시예가 이하에 제공된다. 그러나, 본원에 개시된 본 발명의 개념(들)은 하기 본원에 개시된 특정 실험, 결과, 및 실험실 절차로의 적용으로 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 오히려, 실시예는 단순히 다양한 구체예 중 하나로서 제공된 것이고, 예시적이며, 완전한 것이 아니다.
물질 및 방법:
이온 선택적 전극은 다음과 같이 제조되었다. 실시예에 사용하기 위해 2개 유형의 내부 전해질 층을 제조하였다. 탈이온수(DI H2O)에 10 mM MgCl2을 포함하는 종래 기술의 수성 내부 전해질 층(Aq IE)을 제조하였다. MgCl2로 도핑된 탄소 페이스트를 포함하는 내부 전해질 층(CP IE)을 3개의 제형으로 제조하였다:
i) CP1 - 0.005 ml의 0.6 M MgCl2로 스파이킹된(spiked) 5.02 그램(grams) 페이스트;
ii) CP2 - 0.035 ml의 0.6 M MgCl2로 스파이킹된 5.02 그램 페이스트; 및
iii) CP3 - 0.135 ml의 0.6 M MgCl2로 스파이킹된 5.02 그램 페이스트.
3개 모두의 CP IE 제형은 iMg 센서 반응에 작동하는 것으로 나타났다; 그 중에서도, CP-3은 수용액에서 가장 안정하고 가장 신속한 반응을 보이는 것으로 나타났다.
마그네슘 감지 덮개 막은 다음 제형에 따라 제조되었다:
- 3 wt%의 Mg 이오노포어 ETH5506;
- ETH 5506에 대해 75 mol%의 KTpClPB;
- 55 wt%의 가소제 ETH217;
- 41 wt%의 PVC; 및
- 용매로서 테트라하이드로푸란(tetrahydrofurna: THF).
덮개 막을 유리 플레이트(plate) 상의 유리 링(ring)(d = 1.5인치(inch))으로 캐스팅한 다음 밤새 경화시켰다.
TYGON® 튜빙(tubing)(d = 0.5인치; Saint-Gobain Corp., La Defense, Courbevoie, France)을 1인치 길이의 세그먼트(segments)로 절단하고, 덮개 막 디스크(disc)(d = 0.5인치)를 THF 용해의 도움으로 TYGON® 튜빙의 한쪽 끝에 부착시켰다. 드라이-아웃(dry-out)시킨 후, 탄소 페이스트 내부 전해질 층 또는 내부 전해질 수용액 층을 밀봉된 TYGON® 튜빙에 첨가하였다.
전위차 설정은 상기 제조된 IE/TYGON® 튜빙에 Ag/AgCl 와이어를 삽입함으로써 달성되었고, 외부 Ag/AgCl 기준 전극을 사용하여 전형적인 전위차 측정 시스템을 설정하였다. Lawson Lab의 EMF16 Precision Electrochemistry EMF Interface(Lawson Labs, Inc., Malvern, PA)를 신호 mV 획득에 사용하였다. 사용된 설정의 묘사를 위해 도 1을 참조한다.
2계열의 용액을 검정에 사용하였다. 이러한 용액 계열은 다음과 같이 제형화되었다:
- 용액 계열 1: DI H2O 중 MgCl2: 0.1, 0.5, 1.0, 10 mM; 및
- 용액 계열 2: DI H2O 중 CaCl2: 0.1, 0.5, 1.0, 10 mM.
결과 및 논의:
도 2는 MgCl2 및 CaCl2 용액 계열(DI H2O)에서 종래 기술의 수성 내부 전해질 층(Aq IE)과 비교하여 탄소 페이스트 내부 전해질 층(CP IE)의 미가공 반응 곡선을 그래프로 도시한다.
도 3은 MgCl2 용액 계열(DI H2O) 및 CaCl2 용액 계열(완충된 배경)에서 CP IE 및 Aq IE의 미가공 반응 곡선을 그래프로 도시한다.
도 4는 용액 계열 1: MgCl2 용액에서 CP iMg 및 표준 IE iMg의 표준화된 신호를 그래프로 도시한다. 원으로 표시된 농도 범위는 이온화된 Mg2+ 보고 농도 범위이다.
도 5는 용액 계열 2: CaCl2 용액에서 CP iMg 및 표준 IE iMg의 표준화된 신호를 그래프로 도시한다. 원으로 표시된 농도 범위는 Ca2+ 보고 농도 범위이다.
도 6은 Mg2+ 용액 계열 및 Ca2+ 용액 계열에서 CP IE의 미가공 신호를 그래프로 도시한다.
도 7은 Mg2+ 용액 계열 및 Ca2+ 용액 계열에서 수성 IE의 미가공 신호를 그래프로 도시한다.
CP IE iMg 센서는 특히 임상 보고 범위(0.1 - 1.0 mM Mg2+)에서 고전적인 염 수용액 IE iMg 센서와 유사한 반응 감도를 가졌다(도 2 및 4 참조). 놀랍게도, CP IE iMg 센서는 Ca2+ 농도 변화에 대해 훨씬 감소된 감도를 나타내었다(도 2). 일정한 Mg2+(0.5 mM) 및 pH 7.2로 완충된 Na+(150mM)의 다른 전해질 배경으로, CP IE iMg 센서는 Ca2+ 감도를 거의 나타내지 않았고, 반면 수성 IE iMg 센서는 0.1 mM Ca2+에서 1.0 mM Ca2+까지 29.72 mV/Dec의 Nernstian 반응 기울기를 나타내었다(도 3 및 5). CP IE iMg 센서는 Ca2+ 용액보다 Mg2+ 용액에서 훨씬 더 높은 신호 출력(오프셋)을 나타내었다; 이러한 신호 출력 차이(오프셋 차이)는 Ca2+에 비해 Mg2+에 대한 반응 선택성과 관련이 있다. 도 6 및 7에 도시된 바와 같이, CP IE iMg 센서는 현재의 수성 IE iMg 센서보다 훨씬 큰 오프셋 차이를 가졌다; 이러한 차이로 인해 CP IE iMg 센서의 선택성 계수가 크게 개선되었다(도 8). 이론에 구속되길 바라지 않으며, 가능한 이유로는 Mg2+의 검출 한계가 변화하지 않는 CP IE iMg 센서를 이용한 Ca2+의 검출 한계의 변화와 관련지을 수 있다. 임상 보고 범위에서, Ca2+에 비한 Mg2+의 선택성 계수는 본원에 개시된 본 발명의 개념(들)의 CP IE iMg 센서를 사용하여 크게 개선될 수 있다.
표 1은 다양한 Mg2+ 농도에서 Ca2+에 대한 다양한 IE 센서의 선택성 계수(별도 용액 방법)를 예시한다. 샘플에서 Mg2+ 농도가 증가함에 따라, 종래 기술의 Aq IE 센서는 증가하는 Kpot Mg,Ca 값(SSM)을 나타낸 반면, CP IE 센서는 감소하는 Kpot Mg,Ca를 나타내었다. 이 경향은 도 6에도 반영된다.
표 1
Figure 112019125840116-pct00006
통상적인 Aq IE iMg 센서는 Kpot Mg,Ca가 iMg 센서에 필요한 선택성(Kpot Mg,Ca (필수) = 0.02)보다 훨씬 높은 0.2 - 0.3의 범위에 있었음을 보여주었다. 따라서, 허용 가능한 정밀 오차 <1%를 충족시키기 위해 Ca2+ 간섭에 대한 알고리즘 교정이 사용되어야 한다.
그러나, CP IE iMg 센서는 보통 내지 높은 Mg2+ 농도 범위(0.5 - 10 mM Mg2+)에서 Kpot Mg,Ca ≤ 0.02(SSM)에 도달하였고, 이는 통상적인 기존 Aq IE 센서보다 약 10배(101배) 더 양호하다. 이 Kpot Mg,Ca는 Ca2+에 대해 필요한 선택성 계수(Kpot Mg,Ca (필수) = 0.02)에 매우 가깝기 때문에, CP IE 센서는 Ca2+ 간섭에 대해 알고리즘 교정이 없거나 최소 및 "가벼운" 알고리즘 교정과 함께 Mg2+를 측정할 수 있다. 이와 같이, 혈액 Mg2+ 검정의 품질은 현저하게 개선될 수 있다.
도 8은 상이한 Mg2+ 농도에서 Ca2+에 대한 다양한 IE 센서의 계산된 선택성 계수(SSM)를 그래프로 도시한다: (1) 탄소 페이스트 IE 및 수성 MgCl2 IE에 대한 선택성 계수(SSM)는 Mg2+ 농도 기울기에 따라 분기된다. (2) Mg2+ 농도 증가에 따라, CP IE iMg 센서는 선택성 계수의 편차를 나타내었다. 0.02 부근의 Kpot Mg,Ca는 0.5 mM 내지 10 mM의 Mg2+ 농도 범위에 대해 관찰되었고; 이는 CP IE iMg 센서가 통상적인 Aq IE iMg 센서와 비교하여 최소 Ca2+ 교정 또는 심지어 Ca2+ 교정 없이 혈액 Mg2+를 측정할 수 있음을 의미한다.
본 발명의 개념(들)의 비제한적인 구체예
특정 구체예는 전위차 이온 선택적 전극을 위한 내부 전해질 층에 관한 것이다. 내부 전해질 층은 탄소 페이스트 및 탄소 페이스트에 분산된 금속 염을 포함하고; 내부 전해질 층은 내부 기준 전극 및 이온 감지 막과 결합하여 전위차 이온 선택적 전극을 형성할 수 있다. 금속 염은 MgCl2, HCl, NaCl, KCl, KNO3, 또는 NaClO4일 수 있다.
특정 구체예는 (a) 내부 기준 전극; (b) 분산된 금속 염을 그 안에 갖는 탄소 페이스트를 포함하는 내부 전해질 층(여기서, 내부 전해질 층의 적어도 일부는 내부 기준 전극의 적어도 일부와 결합된다); 및 (c) 이온 감지 막(여기서, 이온 감지 막의 적어도 일부는 내부 전해질 층의 적어도 일부와 결합된다)을 포함하는 전위차 이온 선택적 전극에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 이온 감지 막은 마그네슘 감지 막, 포타슘 감지 막, 칼슘 감지 막, 소듐 감지 막, 염소 감지 막, 및 pH 감지 막을 포함하는 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 금속 염은 MgCl2, HCl, NaCl, KCl, KNO3, 및 NaClO4를 포함하는 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 이온 감지 막은 마그네슘 감지 막으로서 추가로 정의되며, 내부 전해질 층에 존재하는 금속 염은 MgCl2이다.
특정 구체예에서, 마그네슘 감지 막은 (a) 3각 입체화학 구조를 갖는 이오노포어; (b) 친지성 보레이트 염(여기서, 친지성 보레이트 염은 약 60 mol% 내지 약 100 mol%의 범위의 이오노포어에 대한 친지성 보레이트 염의 몰 비율을 제공하는 양으로 존재한다); 및 (c) 이오노포어와 친지성 보레이트 염이 배치된 중합체 매트릭스(여기서, 중합체 매트릭스는 중합체 및 가소제를 포함한다)를 포함하는 것으로서 추가로 정의된다. 이오노포어는 하기 화학식 I-IV 중 하나의 구조로 표시될 수 있다:
Figure 112019125840116-pct00007
Figure 112019125840116-pct00008
화학식 IV에서, n은 약 6 내지 약 8의 범위이다.
전위차 이온 선택적 전극의 특정 구체예에서, 친지성 보레이트 염은 포타슘 테트라키스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]보레이트; 소듐 테트라키스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]보레이트; 및 포타슘 테트라키스(4-클로로페닐)보레이트를 포함하는 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 가소제는 2-니트로페닐 옥틸 에테르, 2-니트로페닐 도데실 에테르 및 [12-(4-에틸페닐)도데실] 2-니트로페닐 에테르를 포함하는 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 이오노포어에 대한 친지성 보레이트 염의 몰 비율은 약 80 mol%이다. 특정 구체예에서, 전극은 고체 상태의 평면 마그네슘 감지 막으로서 추가로 정의된다. 특정 구체예에서, 내부 기준 전극은 금 및 은 중 적어도 하나를 포함한다. 특정 구체예에서, 내부 기준 전극은 위에 염화은 층이 배치된 은 와이어를 포함한다.
전위차 이온 선택적 전극은 특정 구체예에서 적어도 14일의 사용-수명을 갖는 다용도 전위차 이온 선택적 전극으로서 추가로 정의된다.
특정 구체예는 전위차 이온 선택적 전극을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 (a) 금속 염을 탄소 페이스트에 분산시켜 내부 전해질 층을 형성하는 단계; (b) 내부 기준 전극의 적어도 일부에 내부 전해질 층의 적어도 일부를 스크린 프린팅하는 단계; 및 (c) 내부 전해질 층의 적어도 일부에 이온 감지 막의 적어도 일부를 배치하는 단계를 포함한다.
상기 방법의 특정 구체예에서, 이온 감지 막은 마그네슘 감지 막, 포타슘 감지 막, 칼슘 감지 막, 소듐 감지 막, 염소 감지 막, 및 pH 감지 막을 포함하는 군으로부터 선택된다. 상기 방법의 특정 구체예에서, 탄소 페이스트에 분산된 금속 염은 MgCl2, HCl, NaCl, KCl, KNO3, 및 NaClO4를 포함하는 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 금속 염은 탄소 페이스트에 분산될 때 용액으로 존재할 수 있다. 이러한 용액의 예는 수계 용액을 포함한다. 상기 방법의 특정 구체예에서, 이온 감지 막은 마그네슘 감지 막으로서 추가로 정의되며, 내부 전해질 층에 존재하는 금속 염은 MgCl2이다.
상기 방법의 특정 구체예에서, 마그네슘 감지 막은 (a) 3각 입체화학 구조를 갖는 이오노포어; (b) 친지성 보레이트 염(여기서, 친지성 보레이트 염은 약 60 mol% 내지 약 100 mol%의 범위의 이오노포어에 대한 친지성 보레이트 염의 몰 비율을 제공하는 양으로 존재한다); 및 (c) 이오노포어와 친지성 보레이트 염이 배치된 중합체 매트릭스(여기서, 중합체 매트릭스는 중합체 및 가소제를 포함한다)를 포함하는 것으로서 추가로 정의된다. 이오노포어는 상기 화학식 I-IV 중 하나의 구조로 표시될 수 있다.
특정 구체예는 유체 생물학적 샘플에서 표적 이온 분석물의 존재 및/또는 농도를 검출하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 (i) 상기 본원에 기재된 전위차 이온 선택적 전극을 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계; 및 (ii) 전위차 이온 선택적 전극을 사용하여 생물학적 샘플에서 특정 이온의 수준을 측정하는 단계를 포함한다. 상기 방법의 특정 구체예는 전위차 이온 선택적 전극을 폴리(에틸렌 옥사이드) 계면활성제를 포함하는 시약과 접촉시키는 추가 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 폴리(에틸렌 옥사이드) 계면활성제는 하기 화학식 VII의 구조로 표시된다:
Figure 112019125840116-pct00009
상기 식에서, n은 약 100이다. 특정 구체예에서, 유체 생물학적 샘플은 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 타액, 가래, 뇌척수액(CSF), 피부, 장액, 복강액, 낭포액, 땀, 간질액, 세포외액, 눈물, 점액, 방광 세척액, 정액, 분변, 흉막액, 비인두액, 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.
특정 구체예는 복수의 다용도 센서를 포함하는 다용도 센서 어레이 어셈블리에 관한 것이고, 여기서 복수의 다용도 센서 중 적어도 하나는 상기 본원에 기술된 전위차 이온 선택적 전극 중 하나이다.
특정 구체예는 유체 생물학적 샘플에서 복수의 표적 분석물의 존재 및/또는 농도를 검출하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 (a) 유체 생물학적 샘플을 상기 본원에 기술된 다용도 센서 어레이 어셈블리를 함유하는 혈액 가스, 전해질, 및/또는 대사산물 기계에 삽입하는 단계; 및 (b) 어레이 어셈블리의 개별 다용도 센서에 의해 검출된 복수의 표적 분석물 각각의 존재 및/또는 농도를 측정하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 유체 생물학적 샘플은 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 타액, 가래, 뇌척수액(CSF), 피부, 장액, 복강액, 낭포액, 땀, 간질액, 세포외액, 눈물, 점액, 방광 세척액, 정액, 분변, 흉막액, 비인두액, 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.
따라서, 본원에 개시된 본 발명의 개념(들)에 따라, 상기 개시된 목적 및 장점을 완전히 만족시키는 조성물 및 장치 뿐만 아니라 이를 제조 및 사용하는 방법이 제공되었다. 본원에 개시된 본 발명의 개념(들)이 상기 개시된 특정 도면, 실험, 결과 및 언어와 관련하여 설명되었지만, 많은 대안, 수정, 및 변형이 당업자에게 명백할 것임이 분명하다. 따라서, 본원에 개시된 본 발명의 개념(들)의 사상 및 넓은 범위 내에 있는 이러한 모든 대안, 수정, 및 변형을 포괄하고자 한다.
참고문헌
다음의 참고문헌은 이들이 본원에 개시된 것들에 보충적인 예시적인 절차적 또는 다른 세부사항을 제공하는 정도로, 본원에 참조로서 구체적으로 포함된다. 또한, 다음은 정보 공개 성명서가 아니다; 오히려 37 CFR § 1.97의 조항에 따른 정보 공개 성명서는 별도로 제출될 것이다.
Figure 112019125840116-pct00010

Claims (20)

  1. 탄소 페이스트(paste); 및
    탄소 페이스트에 분산된 금속 염을 포함하는 전위차 이온(ion) 선택적 전극을 위한 내부 전해질 층으로서, 상기 금속 염이 MgCl2이고, 여기서 상기 내부 전해질 층이 내부 기준 전극 및 이온 감지 막과 결합하여 전위차 이온 선택적 전극을 형성할 수 있는, 내부 전해질 층.
  2. 삭제
  3. (a) 내부 기준 전극;
    (b) 분산된 금속 염을 그 안에 갖는 탄소 페이스트를 포함하는 내부 전해질 층으로서, 상기 내부 전해질 층의 적어도 일부가 상기 내부 기준 전극의 적어도 일부와 결합되고, 상기 금속 염이 MgCl2인, 내부 전해질 층; 및
    (c) 이온 감지 막으로서, 상기 이온 감지 막의 적어도 일부가 상기 내부 전해질 층의 적어도 일부와 결합되는 이온 감지 막을 포함하는 전위차 이온 선택적 전극.
  4. 제3항에 있어서, 이온 감지 막이 마그네슘(magnesium) 감지 막인 전위차 이온 선택적 전극.
  5. 삭제
  6. 제3항에 있어서, 마그네슘 감지 막이
    3각 입체화학 구조를 갖는 이오노포어(ionophore);
    친지성 보레이트(borate) 염으로서, 상기 친지성 보레이트 염이 60 mol% 내지 100 mol%의 범위의 이오노포어에 대한 친지성 보레이트 염의 몰 비율(mol ratio)을 제공하는 양으로 존재하는, 친지성 보레이트 염; 및
    이오노포어 및 친지성 보레이트 염이 배치된 중합체 매트릭스(matrix)로서, 상기 중합체 매트릭스가 중합체 및 가소제를 포함하는 중합체 매트릭스를 포함하는 것으로서 추가로 정의되는 전위차 이온 선택적 전극.
  7. 제6항에 있어서, 이오노포어가 하기 화학식 I-IV 중 하나의 구조로 표시되는 전위차 이온 선택적 전극:
    Figure 112021070012401-pct00011

    Figure 112021070012401-pct00012

    화학식 IV에서, n은 6 내지 8의 범위이다.
  8. 제6항에 있어서,
    (i) 친지성 보레이트 염이 포타슘 테트라키스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]보레이트; 소듐 테트라키스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]보레이트; 및 포타슘 테트라키스(4-클로로페닐)보레이트를 포함하는 군으로부터 선택되고;
    (ii) 가소제가 2-니트로페닐 옥틸 에테르, 2-니트로페닐 도데실 에테르 및 [12-(4-에틸페닐)도데실] 2-니트로페닐 에테르를 포함하는 군으로부터 선택되고;
    (iii) 이오노포어에 대한 친지성 보레이트 염의 몰 비율이 80 mol%이고;
    (iv) 전극이 고체 상태의 평면 마그네슘 감지 막으로서 추가로 정의되는 것 중 적어도 하나인 전위차 이온 선택적 전극.
  9. 제3항에 있어서, 내부 기준 전극이 금 및 은 중 적어도 하나를 포함하는 전위차 이온 선택적 전극.
  10. 제9항에 있어서, 내부 기준 전극이 염화은 층이 위에 배치된 은 와이어(wire)를 포함하는 전위차 이온 선택적 전극.
  11. 제3항에 있어서, 적어도 14일의 사용-수명을 갖는 다용도 전위차 이온 선택적 전극으로서 추가로 정의되는 전위차 이온 선택적 전극.
  12. 전위차 이온 선택적 전극을 제조하는 방법으로서, 상기 방법이,
    금속 염 용액을 탄소 페이스트에 분산시켜 내부 전해질 층을 형성하는 단계로서, 상기 탄소 페이스트에 분산된 상기 금속 염 용액이 MgCl2인, 단계;
    내부 기준 전극의 적어도 일부에 내부 전해질 층의 적어도 일부를 스크린 프린팅(screen printing)하는 단계; 및
    내부 전해질 층의 적어도 일부에 이온 감지 막의 적어도 일부를 배치하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 이온 감지 막이 마그네슘 감지 막인 방법.
  14. 삭제
  15. 제12항에 있어서, 마그네슘 감지 막이
    3각 입체화학 구조를 갖는 이오노포어;
    친지성 보레이트 염으로서, 상기 친지성 보레이트 염이 60 mol% 내지 100 mol%의 범위의 이오노포어에 대한 친지성 보레이트 염의 몰 비율을 제공하는 양으로 존재하는, 친지성 보레이트 염; 및
    이오노포어 및 친지성 보레이트 염이 배치된 중합체 매트릭스로서, 상기 중합체 매트릭스가 중합체 및 가소제를 포함하는 중합체 매트릭스를 포함하는 것으로서 추가로 정의되는 방법.
  16. 유체 생물학적 샘플(sample)에서 표적 이온 분석물의 존재 및/또는 농도를 검출하기 위한 방법으로서,
    제3항의 전위차 이온 선택적 전극을 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계; 및
    상기 전위차 이온 선택적 전극을 사용하여 상기 생물학적 샘플에서 특정 이온의 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 유체 생물학적 샘플이 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 타액, 가래, 뇌척수액(CSF), 피부, 장액, 복강액, 낭포액, 땀, 간질액, 세포외액, 눈물, 점액, 방광 세척액, 정액, 분변, 흉막액, 비인두액, 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 전위차 이온 선택적 전극을 폴리(에틸렌 옥사이드)(poly(ethylene oxide)) 계면활성제를 포함하는 시약과 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 복수의 다용도 센서(sensor)를 포함하는 다용도 센서 어레이(array) 어셈블리(assembly)로서, 상기 복수의 다용도 센서 중 적어도 하나가 제3항의 전위차 이온 선택적 전극인 다용도 센서 어레이 어셈블리.
  20. 유체 생물학적 샘플에서 복수의 표적 분석물의 존재 및/또는 농도를 검출하기 위한 방법으로서, 상기 방법이,
    (a) 유체 생물학적 샘플을 제19항의 다용도 센서 어레이 어셈블리를 함유하는 혈액 가스(gas), 전해질, 및/또는 대사산물 기계에 삽입하는 단계; 및
    (b) 상기 어레이 어셈블리의 개별 다용도 센서에 의해 검출된 복수의 표적 분석물 각각의 존재 및/또는 농도를 측정하는 단계를 포함하는, 방법.
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