JP2022081479A - 電位差イオン選択性電極及びこれを用いた検出方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】イオン選択性電極（ＩＳＥ）の用途の１つは、生体試料、特に血液中、のマグネシウムイオンの量を測定するためのものである。現在のマグネシウムＩＳＥで遭遇する主な問題は、Ｃａ２＋に対するＭｇ２＋の選択性が弱いことである。【解決手段】イオン選択性電極用の内部電解質層であって、金属塩をドープしたカーボンペーストを含む内部電解質層が開示されている。また、イオン選択性電極及び内部電解質層を含むセンサアレイアセンブリも開示されている。また、前記内部電解質層、イオン選択性電極及びセンサアレイアセンブリを作製し、使用する方法も開示されている。【選択図】図１
Description
（関連出願の相互参照／参照による引用）
本出願は、２０１７年５月９日に出願された米国仮出願第６２／５０３，５８８号の３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）に基づく利益を主張する。上記参照特許出願の全内容は、ここに参照により明示的に本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１７年５月９日に出願された米国仮出願第６２／５０３，５８８号の３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）に基づく利益を主張する。上記参照特許出願の全内容は、ここに参照により明示的に本明細書に組み込まれる。
（連邦政府の資金提供を受けた研究開発の記載）
該当せず。
該当せず。
病院及び臨床研究機関において、マグネシウム分析への要求がますます増加している。イオン化マグネシウムの生物学的活性部分を検出することができる強固なマグネシウムイオンセンサは、患者の臨床診断に役立つことができる。
生体試料中の種々の分析物の存在および量を決定するためのイオン選択性電極（ＩＳＥ）の使用は、有用な診断技術となっている。実際、ＩＳＥは、とりわけマグネシウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及び塩化物等の分析物を検出するために使用されてきている。これらのＩＳＥのいくつかは、多数の分析物の同時分析のために、しばしば、臨床診断機器内に収容される。
このようなＩＳＥの用途の１つは、生体試料、特に血液中、のマグネシウムイオンの量を測定するためのものである。血液は多くのイオンを含有し、存在する主なイオンは、マグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）である。現在のマグネシウムＩＳＥで遭遇する主な問題は、Ｃａ２＋に対するＭｇ２＋の選択性が弱いことである。
市販の血液ガス分析装置製品に使用されている現在のＭｇ ＩＳＥは、３つの構成要素：マグネシウム検知カバーメンブレン、内部電解質層、及び内部参照電極；から構成されている。マグネシウム検知カバーメンブレンは、（これは例であって、限定するものではないが）マグネシウム検知イオノフォアをドープした可塑化ＰＶＣ膜を含むことができ、更に他の添加剤を含むことができる。内部電解質（ＩＥ）層は、一般的に、（これは例であって、限定するものではないが）水溶液（即ち、ＡＶＬ－９９８、ＫＯＮＥ Ｍｉｃｒｏｌｙｔｅ、Ｎｏｖａ ＳＰ等）を含有するが、より新しい血液イオン化マグネシウム（ｉＭｇ）分析器は、ＩＥとして、ハイドロゲル／親水性ポリマー（即ち、セルロース、アクリルゲル等（例えば、Ｎｏｖａ ＣＣＸ））を使用する。内部参照電極は、典型的には、（これは例であって、限定するものではないが）Ａｇ／ＡｇＣｌで構成される。
ＩＳＥは、イオン種ごとに、異なる反応速度論的パターンを呈しており、そのため、イオン選択性の差異を考慮に入れてＩＳＥを較正しなければ、データが大きく歪む原因となる。現在、イオン化マグネシウムを測定するための電位差ＩＳＥ（「Ｍｇ ＩＳＥ」）の較正は、一般に、傾き、切片、及びカルシウムイオンに対するマグネシウムイオンの選択性を特徴付ける３つの較正試薬を用いて、Ｍｇ ＩＳＥを較正することを包含する。
当業者が本発明の主題を作成し、使用するのを支援するために、添付の図面が参照され、添付の図面は、縮尺どおりに描かれることを意図されておらず、同様の参照番号は、一貫性のために同様の要素を指すことを意図されている。明確にするために、全ての構成要素が全ての図面に表示されているわけではない。
本発明の概念の少なくとも１つの実施形態を、例示的な用語及び結果によって詳細に説明する前に、本発明の概念が、その適用において、以下の説明に記載される構成の詳細及び構成要素の配置に限定されないことを、理解していただきたい。本発明の概念は、他の実施形態が可能であるか、様々な方法で実施又は実行することが可能である。従って、本明細書で使用される用語は、可能な限り広範な範囲及び意味を与えることを意図したものであり、実施形態は、例示的であることを意図したものであり、網羅的なものではない。また、本明細書で使用される語句及び用語は、説明の目的のためであり、限定的であるとみなされるべきではないことを理解していただきたい。
本明細書において別途定義されない限り、現在開示されている発明概念に関連して使用される科学用語及び技術用語は、当業者に共通して理解される意味を有するものとする。更に、文脈によって別途必要とされる場合を除き、単数形の用語は複数形を含み、複数の用語は単数形を含むものとする。前述の技術及び手順は、一般的に、当技術分野で周知であり、本明細書全体に亘って引用され議論される種々の一般的でより具体的な参考文献に記載されている従来の方法に従って実施される。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、及び医薬・薬学化学に関連して利用される命名法、並びに分析化学、合成有機化学、及び医薬・薬学化学の実験手順及び技法は、当技術分野でよく知られ、かつ一般的に使用されるものである。化学合成や化学分析には標準的な手法が用いられる。
本明細書に言及されている全ての特許、公開された特許出願、及び非特許刊行物は、この現在開示されている発明概念が関連する当業者の技術レベルを示すものである。本出願の何れかの部分において参照された全ての特許、公表された特許出願、及び非特許刊行物は、各々の個々の特許又は刊行物が、参照によって組み込まれることを具体的かつ個別的に示された場合と同程度に、その全体を参照によって明示的に本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示された物品、組成物及び／又は方法の全ては、本開示に照らして過度の実験をすることなく作製及び実行することができる。本発明概念の物品、組成物及び方法は、特定の実施形態の観点から説明されてきたが、本発明の概念、精神、及び範囲から逸脱することなく、物品、組成物及び／又は方法並びに本明細書に記載する方法のステップ又は一連のステップに、変化を加えることができることは、当業者に明らかであろう。当業者に明らかなこのような全ての類似の代替物及び改変は、特許請求範囲によって定義される本発明概念の精神、範囲及び概念の内にあるとみなされる。
本開示に従って利用される場合、以下の用語は、以下の意味を有すると理解される。
用語「ａ」又は「ａｎ」の使用は、請求項及び／又は明細書において用語「含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と併せて使用される場合、「一つ」を意味することがあるが、「一つ又はそれ以上」、「少なくとも一つ」、及び「一つ又は一つ以上」の意味とも一致する。従って、「ａ」、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語は、文脈が明らかに他を示す場合を除き、複数の指示対象を含む。従って、例えば、「化合物」とは、１つ以上の化合物、２つ以上の化合物、３つ以上の化合物、４つ以上の化合物又はより多数の化合物を指すことができる。用語「複数」は、「２以上」を指す。
用語「少なくとも１つ」の使用は、一つ並びに、これらに限定されるわけではないが、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、１００等を含む任意の一つより多い量を含むと理解されるであろう。用語「少なくとも１つ」は、それが付されている用語に応じて、１００又は１０００以上にまで及ぶことがある。更に、より高い限界値も満足のいく結果をもたらす可能性があるため、１００／１０００の量は限定的と考えられるべきではない。更に、「Ｘ、Ｙ、Ｚのうちの少なくとも１つ」という用語の使用は、Ｘ単独、Ｙ単独、及びＺ単独、並びにＸ、Ｙ及びＺの任意の組合せを含むと理解される。序数の用語（即ち、「第１」、「第２」、「第３」、「第４」等）の使用は、２つ以上の項目を区別する目的のためのみであり、例えば、順列若しくは順序又は１つの項目の他に対する重要性或いは添加の順序を意味するものではない。
請求項中の用語「又は」の使用は、選択肢のみを指すように明示的に示されている場合を除き又は選択肢が相互に排他的でない場合を除き、包括的な「及び／又は」を意味するために使用される。例えば、条件「Ａ又はＢ」は、以下のいずれかによって満たされる：Ａは真である（又は存在する）であり、Ｂは偽である（又は存在しない）、Ａは偽である（又は存在しない）であり、Ｂは真である（又は存在する）、ＡとＢは両方とも真である（又は存在する）。
本明細書で使用する場合、「１つの実施形態」、「或る実施形態」、「幾つかの実施形態」、「１つの例」、「例えば」又は「或る例」とは、実施形態に関連して記述される特定の要素、特徴、構造又は特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。例えば、明細書の種々の場所における「幾つかの実施形態において」又は「１つの例において」という語句の出現は、必ずしも全てが、同じ実施形態を参照しているわけではない。更に、１つ以上の実施形態又は例への言及は、全て、請求項を限定するものではないと解釈されるべきである。
本願全体を通して、「約」という用語は、値が組成／器具／装置の誤差の固有の変動、
値を決定するために用いられる方法、又は研究対象の間に存在する変動を含むことを示すために使用される。例えば、限定するものではないが、用語「約」が利用される場合、指定された値は、開示された方法を実行するのに適切であり、当業者によって理解されるように、指定された値から、プラス又はマイナスの２０パーセント又は１５パーセント又は１２パーセント又は１１パーセント又は１０パーセント又は９パーセント又は８パーセント又は７パーセント又は６パーセント又は５パーセント又は４パーセント又は３パーセント又は２パーセント又は１パーセント、だけ変化し得る。
値を決定するために用いられる方法、又は研究対象の間に存在する変動を含むことを示すために使用される。例えば、限定するものではないが、用語「約」が利用される場合、指定された値は、開示された方法を実行するのに適切であり、当業者によって理解されるように、指定された値から、プラス又はマイナスの２０パーセント又は１５パーセント又は１２パーセント又は１１パーセント又は１０パーセント又は９パーセント又は８パーセント又は７パーセント又は６パーセント又は５パーセント又は４パーセント又は３パーセント又は２パーセント又は１パーセント、だけ変化し得る。
本明細書及び請求項で用いられているように、用語「含有してなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（並びに"ｃｏｍｐｒｉｓｅ"及び"ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ"といった"ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ"の任意の形）、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」（並びに"ｈａｖｅ"及び"ｈａｓ"といった"ｈａｖｉｎｇ"の任意の形）、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（並びに"ｉｎｃｌｕｄｅｓ"及び"ｉｎｃｌｕｄｅ"といった"ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ"の任意の形）、又は「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（並びに"ｃｏｎｔａｉｎｓ"及び"ｃｏｎｔａｉｎ"といった"ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ"の任意の形）は、包括的であるか無制限であり、追加の、引用されていない要素又は方法ステップを排除しない。
本明細書で用いられる用語「又はこれらの組合せ」は、この用語に先立って列挙された項目の全ての順列及び組合せに言及する。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ又はこれらの組合せ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ又はＡＢＣの少なくとも１つを、そして、特定の文脈において順序が重要であるならば、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ又はＣＡＢをも、包含することを意図している。この例に引き続いて、特に、１つ又はそれ以上の項目又は用語の繰り返しを含む組合せ、例えば、ＢＢ、ＡＡＡ、ＡＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢ等々といった、組み合わせも明示的に含まれる。当業者は、文脈からそうでないことが明らかでない限り、典型的には、如何なる組合せにおいても項目又は用語の数に制限がないことを理解するであろう。
本明細書で用いられる用語「実質的に」は、それに引き続いて記述される出来事又は状況が完璧に起きるか又はそれに引き続いて記述される出来事又は状況が大いに又はかなりの程度起きることを意味する。例えば、例えば、特定の事象又は状況と関連する場合、用語「実質的に」は、それに引き続いて記述される出来事又は状況が時間の８０％以上、又は８５％以上、又は９０％以上、又は９５％以上に起きることを意味する。「実質的に隣接している」という用語は、２つの項目が互いに１００％隣接していること、又は２つの項目が互いに近接しているが１００％隣接していないこと、又は２つの項目の１つの一部が他の項目に１００％隣接していないが、当該他の項目に近接していることを意味してもよい。
本明細書中で使用される場合、「関連する（associated with）」及び「結合する（coupled to）」という語句には、２つの部分の互いに直接的な関連／結合及び２つの部分の互いに間接的な関連／結合の両方が含まれる。関連（associations）（会合）／結合（couplings）の非限定的な例には、例えば、ある部位と別の部位とが直接結合に依るかまたはスペーサー基を介して共有結合すること、ある部位と別の部位とが直接的にまたは当該部位に結合した特定の結合対メンバーによって非共有結合すること、ある部位を別の部位に溶解するまたは合成する等によってある部位を別の部位へ組み込むこと、ある部位を別の部位にコーティングすること、等が含まれる。
本明細書中で使用される用語「試料」は、本発明の概念に従って利用され得る任意のタイプの生体試料を含むと理解されるであろう。利用することができる流体生体試料の例としては、これらに限定されるわけではないが、全血又はその任意の部分（即ち、血漿又は血清）、尿、唾液、痰、脳脊髄液（ＣＳＦ）、皮膚、腸液、腹腔内液、のう胞液、汗、間質液、細胞外液、涙液、粘液、膀胱洗浄液、精液、便、胸水、鼻咽頭液、これらの組み合わせ等が挙げられる。
用語「患者」には、ヒト及び動物の被験体を含む。ある実施形態では、患者は哺乳動物である。或る他の実施形態では、患者はヒトである。治療目的の「哺乳動物」とは、ヒト、家畜及び農場の動物、非ヒト霊長類、及び、イヌ、馬、ネコ、ウシ等の動物園の動物、スポーツ動物又はペット動物を始めとする哺乳動物として分類されるあらゆる動物を指す。
本明細書中で使用される用語「精製された」とは、出発物質又は天然物質と比較して、例えば、少なくとも１桁の精製が達成されることを意味するが、出発物質又は天然物質の２、３、４、又は５桁の程度の精製に限定されるものではない。従って、本明細書中で使用される用語「精製された」は、材料が１００％精製されていることを必ずしも意味せず、従って、そのような用語は、精製された組成物中の他の物質の存在を除外しない。
本明細書で使用される用語「水和（ｗｅｔｕｐ）」は、分析器中へのセンサの設置から、較正試薬から安定した信号が得られる点までの水和過程を意味すると理解されるであろう。
本明細書で使用される「回収（ｒｅｃｏｖｅｒｙ）」という用語は、単独で又は別の用語（これらに限定するものではないが、例えば、「品質管理の回収」、「回収期間」、及び「回収上昇」）と関連して、指定された値又は参照値と比較した分析プロセスの収率を意味すると理解される。
用語「ＥＴＨ」は、本開示に従って利用される特定のイオノフォアを記述するために使用される場合、スイス連邦工科大学（Ｅｉｄｇｅｎｏｅｓｉｓｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅ Ｈｏｃｈｓｃｈｕｌｅ）のドイツ語版を示す。
血液分析器較正試薬に存在し、一般的に使用される非イオン性界面活性剤（例えば、これに限定されるわけではないが、ポリオキシアルキレンタイプの界面活性剤）は、マグネシウム検知膜中に存在するイオノフォア（即ち、マロン酸ベースのイオノフォア、イオノフォアＥＴＨ５５０６、ＥＴＨ７０２５、及びＥＴＨ３８３２等）に重大な影響を及ぼし得る。血液ガス分析試薬中に一般的に使用されるポリオキシアルキレン非イオン性界面活性剤の干渉を回避するために、国際特許出願公開第ＷＯ２０１５／１６０７５５号（２０１５年１０月２２日に公開され、その内容は、参照により、明示的に本明細書に組み込まれる。）には、界面活性剤の干渉を最小限に抑えたマグネシウム検知膜における、ＥＴＨ５５０６／ホウ酸塩の最適比の改良について開示されている。
現在の全てのｉＭｇセンサについて、Ｃａ２＋に対する選択性係数は不十分であり、ｌｏｇＫのレベルは約０．１～０．５である。従って、現在の全ての検査システムにおいて、Ｃａ２＋補正を適用しなければならない（即ち、Ｃａ２＋センサ性能を、較正及び回収アルゴリズムに含ませなければならない）。
従って、血中Ｍｇ２＋検出の正確さ及び精密さは、センサの固有性能だけでなく、較正およびサンプル試験プロセス中のＣａ２＋センサの変動によっても、影響を受ける可能性がある。Ｍｇ２＋の較正及び回収の計算はアルゴリズム操作である程度補償できるとしても、Ｃａ２＋に対する選択性の影響を受けたままである。更に、Ｃａ２＋センサの性能のバラつきもまた、Ｍｇ２＋の較正及び回収の計算における選択性因子であるために、ｉＭｇセンサの性能に寄与する。即ち、Ｍｇ２＋の回収の変動は、イオン化カルシウム（ｉＣａ）センサ及びｉＭｇセンサの両方からの不正確さに大きく関係している。
本明細書に開示されている発明概念に戻ると、Ｃａ２＋に対する選択性が改善されたｉＭｇセンサが、較正及び回収の計算に対するＣａ２＋センサからの影響を最小限にする、ことが開示される。これらのｉＭｇセンサには、内部電解質層に、水溶液又はハイドロゲル／セルロースコポリマーではなく、カーボンペーストを使用することが含まれる。ＩＥの塩の負荷がｉＭｇセンサの性能に影響することが証明されており、本明細書に開示される、センサウエハ上にカーボンペースト含有内部電解質層を配するプロセスは、高い負荷量と再現性とを有する。このように、本明細書に記載されるｉＭｇセンサの製造方法は、高い精度と正確性で実施することができ、それによって、高品質のｉＭｇセンサを生産する際の現在のボトルネックを克服することができる。
驚くべきことに、ここに開示されているカーボンペースト含有内部電解質ｉＭｇ（ＣＰ ＩＥ ｉＭｇ）センサは、Ｍｇ２＋溶液系列（０．１ｍＭ～１０ｍＭ）ではネルンスト応答を示し、Ｃａ２＋溶液系列では応答勾配が減少して負のオフセットでシフトすることを示す。現在汎用されている水系ＩＥ又はセルロースＩＥを有するｉＭｇセンサと比較して、ここに開示されているＣＰ ＩＥ ｉＭｇセンサは、Ｃａ２＋に対する選択性が、堅実かつ有意に改善されている（ＳＳＭ、０．５～１０ｍＭのＭｇ２＋範囲における選択性係数は０．３から０．０１５へと改善）。従って、本明細書に記載される方法は、Ｃａ２＋センサ補正がないか又は最小限に抑えたｉＭｇセンサを作り出し、これにより、Ｃａ２＋補正のためのアルゴリズムへの依存性をより低減させる一方で、Ｍｇ２＋結果の正確さ及び精密さを高度に改善することができる。
このように、ここに開示されているＣＰ ＩＥ ｉＭｇセンサは、主要な妨害種であるＣａ２＋に対する選択性の顕著な向上を始めとする、従来技術のセンサを超える幾つかの利点を提供し、この向上は、Ｃａ２＋妨害に対する補正を最小限にするか又は全く必要とせずに、較正及び回収の遥かに単純なアルゴリズムの使用を可能にする。そのため、このセンサで得られた結果の精密さ及び正確さは、従来技術のセンサで得られた結果よりも、有意に改善される。加えて、ここに開示されている製造方法は、先行技術の方法を上回る幾つかの利点も有する。ここに開示されている、スクリーン印刷アプローチを利用する製造方法は、従来のキャスト法又はディスペンサ法によるアプローチよりも有意に効率的である。この効率は、センサの大量生産を可能にするので、特に利点である。
ここに開示されている本発明の概念の或る実施形態は、中核検査室及び／又はＰＯＣの用途に適応可能な新しい電位差イオン選択性電極の開発に使用することができる、新しい改善された内部電解質層に向けられている。内部電解質層は、カーボンペーストを含み、更にカーボンペースト中に分散された金属塩を含んでいてもよい。内部電解質層は、内部参照電極及びイオン検知膜と結合して電位差イオン選択性電極を形成することができる。
当該技術分野で公知の任意のカーボンペーストは、それから形成される電位差イオン選択性電極がここに開示される発明概念にしたがって機能し得る限りにおいて、内部電解質層に利用することができる。例えば、カーボンペーストは、電気伝導性であると同時に水分を不要とするべきである。カーボンペーストの電気伝導特性は、検知膜と電極との間の電子－イオン電荷移動プロセスを可能にし、また、より長い期間に亘って標的電解質に対して安定した応答信号を提供する。利用することができるカーボンペーストの非限定的な例としては、（これらに限定されないが）ウロツフ（登録商標）Ｌ１５（Ｒｅｉｃｈｈｏｌｄ ＬＬＣ、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ）等のポリウレタンエラストマータイプのものが挙げられる。
任意の金属塩が存在する場合、それから形成される電位差イオン選択性電極がここに開示される発明の概念に従って機能することができる限り、その金属塩を内部電解質層に利用することができる。特別の実施形態では（限定するものではないが）、内部電解質層に存在する金属塩は、（これらに限定しないが）ＭｇＣｌ２、ＨＣｌ、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＫＮＯ３及びＮａＣｌＯ４等の、標的電解質の金属塩である。例えば、マグネシウムセンサの内部電解質層へＭｇＣｌ２を添加することで、干渉に対する感度及び選択性の応答性能を改善することに役立つ。標的電解質の金属塩を内部電解質層へ添加することはまた、センサの使用寿命に亘ってオフセット安定性を改善し得る。
ここに開示される発明概念の或る実施形態は、生体試料中のイオン化分析物を検出する電位差イオン選択性電極であって、上記で詳細に説明されたカーボンペースト含有内部電解質層のいずれかを含む電位差イオン選択性電極に向けられている。内部電解質層に加えて、電位差イオン選択性電極は、更に、イオン検知膜及び内部参照電極を含み、ここで、（ｉ）内部電解質層の少なくとも一部は、内部参照電極の少なくとも一部と結合されており、（ｉｉ）内部電解質層の少なくとも一部は、イオン検知膜の少なくとも一部と結合されている。
標的分析物は、流体生体試料中に存在し、電位差イオン選択性電極によって検出可能であると当該技術分野で公知であるか又は本明細書中で考えられる、任意の分析物であってよい。例えば（制限するものではないが）、標的分析物は、生体試料中に潜在的に存在し得るカチオン又はアニオンであってよい。標的分析物の非限定的な例としては、マグネシウム、カリウム、カルシウム、ナトリウム、塩素、ｐＨ等が挙げられる。従って、イオン検知膜は、（これは例示であって、限定するものではないが）マグネシウム検知膜、カリウム検知膜、カルシウム検知膜、ナトリウム検知膜、塩素検知膜又はｐＨ検知膜であってもよい。特別な（しかし非限定的な）実施形態において、イオン検知膜はマグネシウム検知膜であってよく、内部電解質層に存在する金属塩はＭｇＣｌ２であってもよい。
電極は、ここに開示されている発明概念に従って電極が機能することを可能にする、任意の形状を有することができる。例えば、或る非限定的な実施形態では、電極は平面状又は円形状であってよい。電極は、当技術分野で知られているか、又は本明細書で意図されている任意の方法によって作製することができる。ここに開示される発明概念に従って利用することができる製造方法の例としては、これらに限定されないが、スクリーン印刷法、金属スパッタリング法、フォトリソグラフィー法、又はその他の標準的な電極製造法が挙げられる。
ここに開示される発明概念の具体的な（しかし非限定的な）実施形態は、生体試料中のイオン化マグネシウムを検出し、本明細書中で詳細に記載されたカーボンペースト含有内部電解質層のいずれかを含む、電位差イオン選択性電極に向けられる。電位差イオン選択性電極は、内部電解質層に加えて、マグネシウム検知膜及び内部参照電極を含む。電位差イオン選択性電極が、本明細書に開示された方法又は本明細書で意図されている方法に従って機能することができる限り、当技術分野で公知であるか又は本明細書で意図されている任意のマグネシウム検知膜及び内部参照電極を、カーボンペースト含有内部電解質層と組み合わせて利用することができる。例えば、マグネシウム検知膜は、従来の膜又は固相平面膜であってもよい。
特定の（しかし、非限定的な）実施形態では、電位差イオン選択性電極は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１５／１６０７５５号（上述）に開示されているようなマグネシウム検知膜を含んでいてもよい。この実施形態では、マグネシウム検知膜は、三分岐立体化学構造を有するイオノフォアと、親油性ホウ酸塩と、イオノフォア及び親油性ホウ酸塩が配置されるポリマーマトリックスと、を含む。ポリマーマトリックスは、ポリマー及び可塑剤を含む。
或る実施形態において、親油性ホウ酸塩は、イオノフォアに対する親油性ホウ酸塩のモル比を約６０モル％～約１００モル％の範囲とする量で存在し得る。利用され得るホウ酸：イオノフォア比の非限定的な例は、約６０モル％、約６５モル％、約７０モル％、約７
５モル％、約８０モル％、約８５モル％、約９０モル％、約９５モル％及び約１００モル％を含む。ホウ酸：イオノフォア比の特別の非限定的な例は、約７５モル％である。
５モル％、約８０モル％、約８５モル％、約９０モル％、約９５モル％及び約１００モル％を含む。ホウ酸：イオノフォア比の特別の非限定的な例は、約７５モル％である。
当技術分野内で公知であるか意図されている、ここで開示されている電位差イオン選択性電極のマグネシウム検知膜に従って機能することができる、三分岐立体化学構造を有するいずれのイオノフォアも、ここに開示する発明概念の範囲に入る。１つの実施形態において、イオノフォアは、少なくとも１つのマロンイミド官能基を有し得る。
ここに開示する発明概念に従って利用することができるイオノフォアの非限定的な例としては、式Ｉ～ＩＶのいずれかの構造によって表わされるイオノフォアが挙げられる。
（式Ｉ）
（式ＩＩ）
（式ＩＩＩ）
（式ＩＶ）
式ＩＶにおいて、ｎは、約６～約８の範囲にある。式Ｉ～ＩＩＩの構造のいずれかによって表わされるイオノフォアは、当技術分野では、それぞれ、ＥＴＨ５５０６、ＥＴＨ５５０４、ＥＴＨ３８３２という製品名で知られている。式ＩＶにおいて、ｎが６の場合、イオノフォアは生成物名ＥＴＨ５２８２によって知られ、式ＩＶにおいて、ｎが８の場合、イオノフォアは生成物名ＥＴＨ７０２５によって知られている。
当技術分野内で公知であるか意図されており本明細書に記載する電位差イオン選択性電極のマグネシウム検知膜の一部として機能することができる任意の親油性ホウ酸塩を、ここに開示する発明概念に従って利用することができる。本発明で利用することができる親油性ホウ酸塩の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
テトラキス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸カリウム 又は
テトラキス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸ナトリウム
テトラキス（４－クロロフェニル）ホウ酸カリウム
テトラキス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸ナトリウム
当技術分野内で公知であるか意図されており本明細書に記載された電位差イオン選択性電極のマグネシウム検知膜の一部として機能することができる任意のポリマーを、ここに開示されている発明概念に従って、ポリマーマトリックスの一部として利用することができる。本明細書で利用できるポリマーの非限定的な例としては、ポリ（塩化ビニル）、ポリウレタン、及び、これらの組合せが挙げられる。
当技術分野内で公知であるか意図されており本明細書に記載され高い電位差イオン選択
性電極のマグネシウム検知膜の一部として機能することができる任意の可塑剤を、ここに開示された発明概念に従い、ポリマーマトリックスの一部として利用することができる。本明細書で利用することができる可塑剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる。
２－ニトロフェニルオクチルエーテル
［１２－（４－エチルフェニル）ドデシル］ ２－ニトロフェニルエーテル
性電極のマグネシウム検知膜の一部として機能することができる任意の可塑剤を、ここに開示された発明概念に従い、ポリマーマトリックスの一部として利用することができる。本明細書で利用することができる可塑剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる。
内部参照電極は、それから形成される電位差イオン選択性電極が、ここに開示する発明概念に従って機能することができる限り、任意の材料から、当技術分野で公知であるか又は本明細書で意図されている任意の方法によって、構築することができる。例えば（制限のためではないが）、内部参照電極は、金及び銀の少なくとも１つを含むことができる。特定の（しかし非限定的な）実施例において、内部参照電極は、その上に配置された塩化銀層を有する銀ワイヤを含む。
或る実施形態では、ここに開示された発明概念の電位差イオン選択性電極は、使用寿命及び多試料曝露期間に亘って、前記電極が電位差イオン選択性電極の完全性、応答、及び精密さを実質的に維持するような、多用途（multi-use）であってもよい。特定の（しかし非限定的な）実施例において、電位差イオン選択性電極は、少なくとも約１４日間の使用寿命と少なくとも約１，０００サンプルの標本抽出能力に亘って、例えば、（これに限定するものではないが）少なくとも約３０日間の使用寿命と少なくとも約３，０００サンプルの標本抽出能力に亘って、その完全性を実質的に維持することができる。
ここに開示されている発明概念の或る実施形態は、本明細書に記載されているか又は意図されている電位差イオン選択性電極のいずれかを製造する方法を含む。この方法では、溶液中の金属塩をカーボンペーストに分散させて内部電解質層を形成し、内部電解質層の少なくとも一部を、内部参照電極の少なくとも一部に、スクリーン印刷する。次いで、イオン検知膜の少なくとも一部が、内部電解質層の少なくとも一部の上に配置される。本明細書において詳細に記載されているように、それから製造された電位差イオン選択性電極が、ここに開示された発明概念に従って機能することができる限り、当技術分野で公知であるか又は本明細書において意図されている任意の内部参照電極及びイオン検知膜を、本方法に従って利用することができる。特定の（しかし非限定的な）実施形態では、イオン検知膜は、マグネシウム検知膜、カリウム検知膜、カルシウム検知膜、ナトリウム検知膜、塩素検知膜及びｐＨ検知膜を含む群から選択することができ、及び／又は、カーボンペースト中に分散した金属塩は、ＭｇＣｌ２、ＨＣｌ、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＫＮＯ３、及びＮａＣｌＯ４を含む群から選択することができる。例示的な実施形態では、金属塩は、カーボンペースト中に分散されるときに、溶液中にあってもよい。このような溶液の例としては、水溶液が挙げられる。
ここに開示された発明概念の或る実施形態は、流体生体試料中の標的イオン分析物の存在及び／又は濃度を検出する方法に向けられる。本方法では、本明細書に記載された又は意図された電位差イオン選択性電極のいずれかを、生体試料と接触させ、生体試料中の特定のイオンのレベルを電位差イオン選択性電極を用いて測定する。本方法は、更に、当該技術分野において公知であるか又は意図される何らかの方法によって、前記測定結果を報告する工程を含んでもよい。
本方法で利用され得る流体生体試料の例には、これらに限定されないが、血液、血漿、血清、尿、唾液、痰、脳脊髄液（ＣＳＦ）、皮膚、腸液、腹腔内液、のう胞液、汗、間質液、細胞外液、涙液、粘液、膀胱洗浄液、精液、糞便、胸水、鼻咽頭液、及びこれらの組合せが含まれる。
ここに開示された発明概念の特定の（しかし、非限定的な）実施形態では、この方法は、更に、生体試料中に存在するマグネシウムイオンのレベルを測定する方法として、定義される。本方法では、本明細書に記載された又は意図された電位差イオン選択性電極のいずれかを生体試料と接触させ、生体試料中に存在するマグネシウムイオンのレベルを電位差イオン選択性電極を用いて測定する。方法は、更に、当該技術分野において公知であるか又は意図される何らかの方法によって、前記測定結果を報告する工程を含んでもよい。
ここに開示された発明概念の或る実施形態は、複数の多用途センサを含む多用途センサアレイアセンブリに向けられており、ここで、複数の多用途センサのうちの１つ又は複数が、本明細書に記載又は意図されている電位差イオン選択性電極の１つである。多用途センサアレイアセンブリに存在する残りのセンサは、流体生体試料中に潜在的に存在する１つ以上の分析物を検出するための、血液ガス、電解質、及び／又は代謝物分析器と共に使用するために、当技術分野で公知の任意の多用途センサであってもよい。
ここに開示された発明概念の追加の実施形態は、前記多用途センサアレイアセンブリを用いて、流体生体試料中の複数の標的分析物の存在及び／又は濃度を検出する方法に、向けられる。この方法では、流体生体試料を、多用途センサアレイアセンブリを含む、血液ガス、電解質、及び／又は代謝物分析器に挿入し、アレイアセンブリの個々の多用途センサによって検出される複数の標的分析物の各々の存在及び／又は濃度を測定する。本方法は、更に、当該技術分野で公知の方法又は意図される方法により、前記測定結果を報告する工程を含み得る。
本明細書に記載されているか又は意図されている検出方法のいずれも、電位差イオン選択性電極をポリ（エチレンオキシド）界面活性剤を含む試薬と接触させる工程を更に含み得る。ポリ（エチレンオキシド）界面活性剤は、界面活性剤及び電位差イオン選択性電極が、ここに開示されている発明概念に従って機能することを可能にする、任意の濃度で利用することができる。ここに開示されている発明概念の範囲内にあるポリ（エチレンオキシド）界面活性剤濃度の非限定的な例は、約１００ｍｇ／Ｌ未満である。
当技術分野内で公知又は意図されており、本明細書に記載されているように機能することができる任意のポリ（エチレンオキシド）界面活性剤は、ここに開示されている発明概念に従って利用することができる。ここに開示されている発明概念に従って利用することができるポリ（エチレンオキシド）界面活性剤の非限定的な例は、式Ｖ－ＶＩＩの構造によって表わされる。
（式Ｖ）
（式ＶＩ）
（式ＶＩＩ）
式Ｖにおいて、ｎは、約９～約１０の範囲にあり、式ＶＩＩにおいて、ｎは、約１００である。式Ｖの構造（例えば、ｔ－オクチルフェノキシポリエトキシエタノール）で表わされる界面活性剤の非限定的な例の１つは、商品名ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ－１００（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州）の下で販売されている。式ＶＩの構造（例えば、ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル）で表わされる界面活性剤の非限定的な例の１つは、当技術分野では製品名Ｂｒｉｊ－３５によって知られている。式ＶＩＩ（ｎは、約１００である。）の構造で表わされる界面活性剤の非限定的な例は、ポリオキシエチレン（１００）ステアリルエーテル非イオン性界面活性剤であり、このものは、当技術分野においてＢｒｉｊ－７００（ＣＡＳ Ｎｏ．９００５－００－９）という製品名で知られている。式ＶＩＩの構造で表わされる界面活性剤の特定の非限定的な例は、２０１３年７月３０日にＺｈａｎｇらに発行された米国特許第８，４９６，９００号に開示されている。
ここに開示された発明概念の更に別の実施形態は、内部電解質層、電位差イオン選択性電極、及び／又は本明細書に記載又は意図されている多用途センサアレイアセンブリのいずれかを含むキットを含む。更に、キットは、更に、本明細書に記載されているか又は本明細書中で意図されているようなポリ（エチレンオキシド）界面活性剤を含む１つ以上の試薬（ただし、これらに限定されない）等の１つ以上の試薬を含んでもよい。試薬は、１つ又は複数の較正試薬、１つ又は複数の洗浄試薬、又は１つ又は複数の品質管理試薬、又は上記の任意の組合せであってもよい。
更に、キットは、本明細書中に記載され又は意図された特定の方法のいずれかを実施するための他の試薬を更に含んでいてもよい。これらの追加試薬の性質は、特定のアッセイ形式に依存し、その同定は、当業者の技術範囲内である。
構成要素／試薬は、それぞれ、キットの別々の容器／区画に配置されてもよく、又は、種々の構成要素／試薬を当該構成要素／試薬の競合的性質及び／又は当該構成要素／試薬の安定性に応じて、キットの１つ又は複数の容器／区画に組み合わせることができる。キットは、更に、分析を実施するための他の別個に包装された試薬を含むことができる。キット中の種々の構成要素／試薬の相対量は、アッセイ方法中に起こる必要がある反応を実質的に最適化し、更にアッセイの安定性／感度を実質的に最適化する構成要素／試薬の濃度を提供するために、広範に変化することができる。陽性の及び／又は陰性の対照をキットに含めてもよい。
キットには、更に、キットの使用方法を説明する一連の文書化された指示書を含めることができる。例えば、これは限定するものではないが、キットは、電位差イオン選択性電極をリンス、較正、及び／又は操作するための指示を更に含むことができる。この性質のキットは、本明細書において記載され又は意図された方法のいずれにおいても使用することができる。
以下に例を示す。しかしながら、ここに開示されている発明概念は、以下に開示されている特定の実験、結果及び実験手順への適用に限定されるものではないと理解されるべきである。むしろ、実施例は、単に、様々な実施形態の１つとして提供されるものであり、例示的であり、網羅的ではないことを意図している。
［材料及び方法］
イオン選択性電極を以下のように作製した。実施例で使用するために２つのタイプの内部電解質層を調製した。脱イオン水（ＤＩ Ｈ２Ｏ）中に１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む従来技術の水系内部電解質層（Ａｑ ＩＥ）を作製した。ＭｇＣｌ２（ＣＰ ＩＥ）をドープしたカーボンペーストを含む内部電解質層を、以下の３つの配合で調製した。
ｉ）ＣＰ１：０．６ＭのＭｇＣｌ２を０．００５ｍｌスパイク添加した、５．０２ｇのペースト
ii）ＣＰ２：０．６ＭのＭｇＣｌ２を０．０３５ｍｌスパイク添加した５．０２ｇのペースト
iii）ＣＰ３：０．６ＭのＭｇＣｌ２を０．１３５ｍｌスパイク添加した５．０２ｇのペースト
３種類のＣＰ ＩＥ配合は、全て、ｉＭｇセンサ応答に作用することが分かった。取り分け、ＣＰ－３は水溶液中で最も安定で最も速い応答を生じることが分かった。
イオン選択性電極を以下のように作製した。実施例で使用するために２つのタイプの内部電解質層を調製した。脱イオン水（ＤＩ Ｈ２Ｏ）中に１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む従来技術の水系内部電解質層（Ａｑ ＩＥ）を作製した。ＭｇＣｌ２（ＣＰ ＩＥ）をドープしたカーボンペーストを含む内部電解質層を、以下の３つの配合で調製した。
ｉ）ＣＰ１：０．６ＭのＭｇＣｌ２を０．００５ｍｌスパイク添加した、５．０２ｇのペースト
ii）ＣＰ２：０．６ＭのＭｇＣｌ２を０．０３５ｍｌスパイク添加した５．０２ｇのペースト
iii）ＣＰ３：０．６ＭのＭｇＣｌ２を０．１３５ｍｌスパイク添加した５．０２ｇのペースト
３種類のＣＰ ＩＥ配合は、全て、ｉＭｇセンサ応答に作用することが分かった。取り分け、ＣＰ－３は水溶液中で最も安定で最も速い応答を生じることが分かった。
マグネシウム検知カバーメンブレンは、以下の配合に従って調製した。
ＭｇイオノフォアＥＴＨ５５０６：３重量％
ＫＴｐＣｌＰＢ：ＥＴＨ５５０６に対して７５モル％
可塑剤ＥＴＨ２１７： ５５重量％
ＰＶＣ： ４１重量％
溶媒としてのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
カバーメンブレンをグラスプレート上のガラスリング（ｄ＝１．５インチ）内にキャスティングし、その後、一晩硬化させた。
ＭｇイオノフォアＥＴＨ５５０６：３重量％
ＫＴｐＣｌＰＢ：ＥＴＨ５５０６に対して７５モル％
可塑剤ＥＴＨ２１７： ５５重量％
ＰＶＣ： ４１重量％
溶媒としてのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
カバーメンブレンをグラスプレート上のガラスリング（ｄ＝１．５インチ）内にキャスティングし、その後、一晩硬化させた。
ＴＹＧＯＮ（登録商標）チューブ（ｄ＝０．５インチ；Ｓａｉｎｔ－Ｇｏｂａｉｎ Ｃｏｒｐ． フランス、クールブヴォア州ラ・デファンス）を１インチの長さのセグメントに切断し、ＴＨＦの溶融を利用してカバーメンブレンディスク（ｄ＝０．５インチ）をＴＹＧＯＮ（登録商標）チューブの一端に取り付けた。乾燥後、カーボンペースト内部電解質層又は水系内部電解質溶液層を密封したＴＹＧＯＮ（登録商標）チューブに添加した。
上記で作製したＩＥ／ＴＹＧＯＮ（登録商標）チューブにＡｇ／ＡｇＣｌワイヤを挿入することにより電位差測定機構を構築し、外部Ａｇ／ＡｇＣｌ基準電極を用いて典型的な電位差測定システムを設定した。信号ｍＶの取得には、Ｌａｗｓｏｎ ＬａｂのＥＭＦ１６ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＥＭＦ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ（Ｌａｗｓｏｎ Ｌａｂｓ、Ｉｎｃ． ペンシルベニア州、マルヴァーン）を使用した。使用する設定の描写については図１を参照のこと。
分析には２系列の溶液を用いた。これらの溶液系列は、以下のように処方された。
溶液系列１：ＤＩ Ｈ２Ｏ中のＭｇＣｌ２：０．１、０．５、１．０、１０ｍＭ
溶液系列２：ＤＩ Ｈ２Ｏ中のＣａＣｌ２：０．１、０．５、１．０、１０ｍＭ
溶液系列１：ＤＩ Ｈ２Ｏ中のＭｇＣｌ２：０．１、０．５、１．０、１０ｍＭ
溶液系列２：ＤＩ Ｈ２Ｏ中のＣａＣｌ２：０．１、０．５、１．０、１０ｍＭ
［結果と考察］
図２は、従来技術の水系内部電解質層（Ａｑ ＩＥ）と比較したカーボンペースト内部電解質層（ＣＰ ＩＥ）の、ＭｇＣｌ２及びＣａＣｌ２溶液系列（ＤＩ Ｈ２Ｏ）における未加工の応答曲線を図示している。
図２は、従来技術の水系内部電解質層（Ａｑ ＩＥ）と比較したカーボンペースト内部電解質層（ＣＰ ＩＥ）の、ＭｇＣｌ２及びＣａＣｌ２溶液系列（ＤＩ Ｈ２Ｏ）における未加工の応答曲線を図示している。
図３は、ＣＰ ＩＥ及びＡｑ ＩＥの、ＭｇＣｌ２溶液系列（ＤＩ Ｈ２Ｏ）及びＣａＣｌ２溶液系列（緩衝バックグラウンド）における未加工の応答曲線を図示している。
図４は、溶液系列１：ＭｇＣｌ２溶液における、ＣＰ ｉＭｇ及び標準ＩＥ ｉＭｇの正規化された信号を図示している。丸で囲んだ濃度範囲は、イオン化Ｍｇ２＋の報告濃度範囲である。
図５は、溶液系列２：ＣａＣｌ２溶液における、ＣＰ ｉＭｇ及び標準ＩＥ ｉＭｇの正規化された信号を図示している。丸で囲んだ濃度範囲は、Ｃａ２＋の報告濃度範囲である。
図６は、Ｍｇ２＋溶液系列及びＣａ２＋溶液系列における、ＣＰ ＩＥの未加工の信号を図示している。
図７は、Ｍｇ２＋溶液系列及びＣａ２＋溶液系列における、水系ＩＥの未加工の信号を図示している。
ＣＰ ＩＥ ｉＭｇセンサは、特に臨床報告範囲（０．１～１．０ｍＭ Ｍｇ２＋）において、従来の塩水溶液ＩＥ ｉＭｇセンサと同様の応答感度を有していた（図２及び図４参照）。驚くべきことに、ＣＰ ＩＥ ｉＭｇセンサは、Ｃａ２＋濃度変動に対して大幅に低い感度を示した（図２）。Ｍｇ２＋（０．５ｍＭ）、及びＮａ＋（１５０ｍＭ）その他の電解質バックグラウンド、ないし緩衝ｐＨ７．２の一定条件において、水系ＩＥ ｉＭｇセンサは、０．１ｍＭＣａ２＋から１．０ｍＭＣａ２＋まで２９．７２ｍＶ／Ｄｅｃのネルンスト応答勾配を示したのに対し、ＣＰ ＩＥ ｉＭｇセンサは、Ｃａ２＋感受性を殆ど示さなかった（図３及び図５）。またＣＰ ＩＥ ｉＭｇセンサは、Ｃａ２＋溶液中よりも、Ｍｇ２＋溶液中ではるかに高い信号出力（オフセット）を示した。このような信号出力の差（オフセット差）は、Ｍｇ２＋のＣａ２＋に対する応答選択性に関連している。図６及び図７に示されるように、ＣＰ ＩＥ ｉＭｇセンサは、現在の水系ＩＥ ｉＭｇセンサよりも遥かに大きなオフセット差を有し、この差が、ＣＰ ＩＥ ｉＭｇセンサによる選択性係数の有意な改善につながっている（図８）。理論に束縛されることを望まないが、Ｍｇ２＋の検出限界は変化しないＣＰ ＩＥ ｉＭｇセンサについてのＣａ２＋の検出限界の変化と、相関がある可能性がある。臨床報告範囲において、Ｃａ２＋に対するＭｇ２＋の選択性係数は、ここに開示されている発明概念のＣＰ ＩＥ ｉＭｇセンサによって劇的に改善することができる。
表１は、様々なＭｇ２＋濃度における種々のＩＥセンサのＣａ２＋に対する選択性係数（個別溶液法：ＳＳＭ）を示している。試料中のＭｇ２＋濃度の増加に伴い、従来技術のＡｑ ＩＥセンサは、Ｋpot
Mg,Ca値（ＳＳＭ）が増加することを示したが、他方、ＣＰ ＩＥセンサは、Ｋpot
Mg,Caの減少を示した。この傾向は、図６にも反映されている。
従来のＡｑ ＩＥ ｉＭｇセンサは、Ｋpot
Mg,Caが０．２～０．３の範囲にあることを示し、これは、ｉＭｇセンサに必要な選択性（Ｋpot
Mg,Ca（必要）＝０．０２）よりもはるかに高い。従って、許容精度誤差＜１％を満たすためには、Ｃａ２＋干渉に関するアルゴリズム補正を使用しなければならない。
しかしながら、ＣＰ ＩＥ ｉＭｇセンサは、通常から高Ｍｇ２＋濃度の範囲（０．５～１０ｍＭ Ｍｇ２＋）において、Ｋpot
Mg,Ca≦０．０２（ＳＳＭ）に達し、これは、従来のＡｑ ＩＥセンサよりも約１０倍（１桁）良好であった。このＫpot
Mg,Ca値は、Ｃａ２＋に対して必要な選択性係数（Ｋpot
Mg,Ca（必要）＝０．０２）に非常に近いため、ＣＰ ＩＥセンサは、Ｃａ２＋干渉に対してアルゴリズム補正をしないか、最小の補正及び"僅かな"アルゴリズム補正で、Ｍｇ２＋を測定できることがわかった。このように、血中Ｍｇ２＋アッセイの質を有意に改善することができる。
図８は、異なるＭｇ２＋濃度における、Ｃａ２＋に対する種々のＩＥセンサの計算された選択性係数（ＳＳＭ）を図示している。（１）カーボンペーストＩＥ及び水系ＭｇＣｌ２ ＩＥについての選択性係数（ＳＳＭ）は、Ｍｇ２＋濃度の勾配に沿って乖離している。（２）Ｍｇ２＋濃度の増加に加え、ＣＰ ＩＥ ｉＭｇセンサは、選択性係数の低下を示した。Ｍｇ２＋濃度が０．５ｍＭ～１０ｍＭの範囲について、０．０２近傍のＫpot
Mg,Caが観察された。このことは、ＣＰ ＩＥ ｉＭｇセンサが、従来のＡｑ ＩＥ ｉＭｇセンサと比較して、最小のＣａ２＋補正で又はＣａ２＋補正なしでも、血中Ｍｇ２＋を測定できることを意味する。
（本発明概念の非限定的実施形態）
幾つかの実施形態は、電位差イオン選択性電極のための内部電解質層に向けられている。内部電解質層は、カーボンペーストと該カーボンペースト中に分散した金属塩とから成り、内部電解質層は、内部参照電極及びイオン検知膜と結合して電位差イオン選択性電極を形成することができる。金属塩は、ＭｇＣｌ２、ＨＣｌ、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＫＮＯ３又はＮａＣｌＯ４であり得る。
幾つかの実施形態は、電位差イオン選択性電極のための内部電解質層に向けられている。内部電解質層は、カーボンペーストと該カーボンペースト中に分散した金属塩とから成り、内部電解質層は、内部参照電極及びイオン検知膜と結合して電位差イオン選択性電極を形成することができる。金属塩は、ＭｇＣｌ２、ＨＣｌ、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＫＮＯ３又はＮａＣｌＯ４であり得る。
幾つかの実施形態は、（ａ）内部参照電極、（ｂ）その内部に金属塩が分散したカーボンペーストを含む内部電解質層であって、その少なくとも一部が前記内部参照電極の少なくとも一部と結合している内部電解質層、及び（ｃ）イオン検知膜であって、その少なくとも一部が前記内部電解質層の少なくとも一部と結合しているイオン検知膜を含む、電位差イオン選択性電極に向けられている。幾つかの実施形態では、イオン検知膜は、マグネシウム検知膜、カリウム検知膜、カルシウム検知膜、ナトリウム検知膜、塩素検知膜及びｐＨ検知膜を含む群から選択される。幾つかの実施形態において、金属塩は、ＭｇＣｌ２、ＨＣｌ、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＫＮＯ３、及びＮａＣｌＯ４を含む群から選択される。特定の実施形態では、イオン検知膜は、更に、マグネシウム検知膜として定義され、内部電解質層に存在する金属塩はＭｇＣｌ２である。
幾つかの実施形態では、マグネシウム検知膜は、（ａ）三分岐立体化学構造を有するイオノフォア；（ｂ）親油性ホウ酸塩であって、親油性ホウ酸塩対イオノフォアのモル比が約６０モル％～約１００モル％の範囲となる量で存在する親油性ホウ酸塩；及び（ｃ）前記イオノフォア及び前記親油性ホウ酸塩が配置されたポリマーマトリックスであって、ポリマー及び可塑剤を含むポリマーマトリックス、を含むと定義される。イオノフォアは、式Ｉ～ＩＶの１つの構造によって表わされ得る。
（式Ｉ）
（式ＩＩ）
（式ＩＩＩ）
（式ＩＶ）
式ＩＶにおいて、ｎは約６～約８の範囲である。
式ＩＶにおいて、ｎは約６～約８の範囲である。
電位差イオン選択性電極の幾つかの実施形態では、親油性ホウ酸塩は、テトラキス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸カリウム；テトラキス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸ナトリウム；及びテトラキス（４－クロロフェニル）ホウ酸カリウムを含む群から選択される。幾つかの実施形態では、可塑剤は、２－ニトロフェニルオクチルエーテル、２－ニトロフェニルドデシルエーテル及び［１２－（４－エチルフェニル）ドデシル］２－ニトロフェニルエーテルを含む群から選択される。幾つかの実施形態では、イオノフォアに対する親油性ホウ酸塩のモル比は、約８０モル％である。幾つかの実施形態では、電極は、更に、固相の平面マグネシウム検知膜として定義される。幾つかの実施形態では、内部参照電極は、金及び銀の少なくとも１つを含む。特定の実施形態では、内部参照電極は、その上に塩化銀層が配置された銀ワイヤを含む。
電位差イオン選択性電極は、特定の実施形態において、少なくとも１４日間の使用寿命を有する多用途電位差イオン選択性電極として更に定義される。
幾つかの実施形態は、電位差イオン選択性電極を製造する方法に向けられている。この方法は、（ａ）カーボンペースト中に金属塩を分散させて内部電解質層を形成する工程；（ｂ）内部参照電極の少なくとも一部に前記内部電解質層の少なくとも一部をスクリーン印刷する工程；及び、（ｃ）前記内部電解質層の少なくとも一部にイオン検知膜の少なくとも一部を配置する工程を含む。
本方法の幾つかの実施形態では、イオン検知膜は、マグネシウム検知膜、カリウム検知膜、カルシウム検知膜、ナトリウム検知膜、塩素検知膜及びｐＨ検知膜を含む群から選択される。本方法の幾つかの実施形態では、カーボンペースト中に分散された金属塩は、ＭｇＣｌ２、ＨＣｌ、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＫＮＯ３、及びＮａＣｌＯ４を含む群から選択される。幾つかの実施形態では、金属塩は、カーボンペースト中に分散させる場合、溶液中にあってもよい。このような溶液の例としては、水溶液が挙げられる。本方法の特定の実施形態では、イオン検知膜は、更に、マグネシウム検知膜として定義され、内部電解質層に存在する金属塩はＭｇＣｌ２である。
本方法の幾つかの実施形態において、マグネシウム検知膜は、更に、（ａ）三分岐立体化学構造を有するイオノフォア；（ｂ）親油性ホウ酸塩であって、親油性ホウ酸塩対イオノフォアのモル比が、約６０モル％から約１００モル％の範囲となる量で存在する親油性ホウ酸塩；及び（ｃ）イオノフォア及び親油性ホウ酸塩が配置されたポリマーマトリックスであって、ポリマー及び可塑剤を含むポリマーマトリックスを含むものとして定義される。イオノフォアは、上記の式Ｉ～ＩＶの１つの構造で表わされ得る。
幾つかの実施形態は、流体生体試料中の標的イオン分析物の存在及び／又は濃度を検出する方法に向けられており、該方法は、（ｉ）上述の電位差イオン選択性電極を生体試料と接触させる工程；及び（ｉｉ）電位差イオン選択性電極を用いて該生体試料中の特定イオンのレベルを測定する工程を含む。本方法の幾つかの特定の実施形態は、電位差イオン選択性電極をポリ（エチレンオキシド）界面活性剤を含む試薬と接触させる追加の工程を含む。特定の実施形態では、ポリ（エチレンオキシド）界面活性剤は、式ＶＩＩの構造によって表わされる。
（式ＶＩＩ）
ここで、ｎは約１００である。幾つかの実施形態では、流体生体試料は、血液、血漿、血清、尿、唾液、痰、脳脊髄液（ＣＳＦ）、皮膚、腸液、腹腔内液、のう胞液、汗、間質液、細胞外液、涙液、粘液、膀胱洗浄液、精液、糞便、胸水、鼻咽頭液及びこれらの組合せを含む群から選択される。
ここで、ｎは約１００である。幾つかの実施形態では、流体生体試料は、血液、血漿、血清、尿、唾液、痰、脳脊髄液（ＣＳＦ）、皮膚、腸液、腹腔内液、のう胞液、汗、間質液、細胞外液、涙液、粘液、膀胱洗浄液、精液、糞便、胸水、鼻咽頭液及びこれらの組合せを含む群から選択される。
幾つかの実施形態は、複数の多用途センサを含む多用途センサアレイアセンブリに向けられており、複数の多用途センサのうちの少なくとも１つは、上述の電位差イオン選択性電極の１つである。
幾つかの実施形態は、流体生体試料中の複数の標的分析物の存在及び／又は濃度を検出する方法に向けられている。本方法は、（ａ）流体生体試料を、上述の多用途センサアレイアセンブリを含有する血液ガス、電解質及び／又は代謝物分析器に挿入する工程、及び、（ｂ）アレイアセンブリの個々の多用途センサによって検出される複数の標的分析物の各々の存在及び／又は濃度を測定する工程を含む。幾つかの実施形態では、流体生体試料は、血液、血漿、血清、尿、唾液、痰、脳脊髄液（ＣＳＦ）、皮膚、腸液、腹腔内液、のう胞液、汗、間質液、細胞外液、涙液、粘液、膀胱洗浄液、精液、糞便、胸水、鼻咽頭液及びこれらの組合せを含む群から選択される。
従って、本明細書に開示されている発明概念に従って、前述の目的及び利点を完全に満たす組成物及び装置並びにそれらを製造及び使用する方法が提供されてきた。ここに開示されている発明概念は、上述の特定の図面、実験、結果及び言語と共に説明されてきたが、多くの代替、修正及び変形が当業者に明らかであることは明らかである。従って、本発明は、ここに開示された発明概念の精神及び広範な範囲に入るそのような代替、修正及び変形の全てを包含することを意図している。
（参照）
以下の参考文献は、本明細書中に記載したものを補足する例示的な手順上又はその他の詳細を提供する範囲で、参照として明確に本明細書に組み入れられる。更に、以下は情報開示陳述書であることを意図したものではなく、むしろ３７ＣＦＲ（米国特許規則）１．９７の規定に従った情報開示陳述書は別途提出される。
・Ｕｒｓｕｌａ Ｅ．Ｓｐｉｃｈｉｇｅｒ、Ｒｕｄｏｌｆ Ｅｕｇｓｔｅｒ、Ｅ．Ｈａａｓｅ、Ｇ．Ｒｕｍｐｆ、Ｐｅｔｅｒ Ｇｅｈｒｉｇ、Ａｎｇｃｌａ Ｓｃｈｍｉｄ、Ｂｒｕｎｏ Ｒｕｓｔｅｒｈｏｌｚ及びＷｉｌｈｅｌｍ Ｓｉｍｏｎ．「ヒト血液血清への出願のためのマグネシウム選択性液膜電極の重要なパラメータと最適化」 Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｊ Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ （１９９１） ３４１：７２７－７３１．
・Ｗ．Ｚｈａｎｇ、Ｌ．Ｊｅｎｎｙ、Ｕ．Ｅ．Ｓｐｉｃｈｉｇｅｒ．「溶媒高分子膜における中性Ｍｇ２＋選択的イオノフォアの比較：複雑な化学量論と親油性」Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０００）１６：１１－１８
・Ｕｒｓｕｌａ Ｅ．Ｓｐｉｃｈｉｇｅｒ「マグネシウム選択性イオノフォア及びマグネシウム選択性電極の開発の歴史」Ｅｌｅｃｔｒｏ ａｎａｌｙｓｉｓ（１９９３）５：７３９－７４５
・Ｗｅｉ Ｚｈａｎｇ「臨床アッセイにおける電位差センサの生理的に必要な選択性係数の研究」Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｊｏｕｒｎａｌ（２００５）２（１）：４０－４５．
・Ｗｅｉ Ｚｈａｎｇ、Ｋ．Ｈｏｒａｎ、Ｕ．Ｌａｕｒａ、国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／０２１９２３号「マグネシウムイオン選択性電極を有するポリオキシアルキレン非イオン性界面活性剤の使用」２０１０年２月２５日発行．
以下の参考文献は、本明細書中に記載したものを補足する例示的な手順上又はその他の詳細を提供する範囲で、参照として明確に本明細書に組み入れられる。更に、以下は情報開示陳述書であることを意図したものではなく、むしろ３７ＣＦＲ（米国特許規則）１．９７の規定に従った情報開示陳述書は別途提出される。
・Ｕｒｓｕｌａ Ｅ．Ｓｐｉｃｈｉｇｅｒ、Ｒｕｄｏｌｆ Ｅｕｇｓｔｅｒ、Ｅ．Ｈａａｓｅ、Ｇ．Ｒｕｍｐｆ、Ｐｅｔｅｒ Ｇｅｈｒｉｇ、Ａｎｇｃｌａ Ｓｃｈｍｉｄ、Ｂｒｕｎｏ Ｒｕｓｔｅｒｈｏｌｚ及びＷｉｌｈｅｌｍ Ｓｉｍｏｎ．「ヒト血液血清への出願のためのマグネシウム選択性液膜電極の重要なパラメータと最適化」 Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｊ Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ （１９９１） ３４１：７２７－７３１．
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Claims (20)
- 電位差イオン選択性電極用の内部電解質層であって、
カーボンペーストと、
前記カーボンペースト中に分散された金属塩と、
を含有し、
内部参照電極及びイオン検知膜と結合して電位差イオン選択性電極を形成することができる、内部電解質層。 - 前記金属塩は、ＭｇＣｌ２、ＨＣｌ、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＫＮＯ３及びＮａＣｌＯ４を含む群から選択される、請求項１に記載の内部電解質層。
- （ａ）内部参照電極、
（ｂ）内部電解質層であって、その内部に金属塩を分散させたカーボンペーストを含み、当該内部電解質層の少なくとも一部が前記内部参照電極の少なくとも一部と結合している、内部電解質層、および
（ｃ）イオン検知膜であって、当該イオン検知膜の少なくとも一部が、前記内部電解質層の少なくとも一部と結合している、イオン検知膜、
を備える、電位差イオン選択性電極。 - （ｉ）前記イオン検知膜は、マグネシウム検知膜、カリウム検知膜、カルシウム検知膜、ナトリウム検知膜、塩素検知膜、及びｐＨ検知膜を含む群から選択される、および
（ｉｉ）前記金属塩は、ＭｇＣｌ２、ＨＣｌ、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＫＮＯ３、及びＮａＣｌＯ４を含む群から選択される、
の少なくとも１つを満たす、請求項３に記載の電位差イオン選択性電極。 - 前記イオン検知膜は、更に、マグネシウム検知膜として定義され、
前記内部電解質層に存在する前記金属塩は、ＭｇＣｌ２である、
請求項４に記載の電位差イオン選択性電極。 - 前記マグネシウム検知膜は、
三分岐立体化学構造を有するイオノフォア、
親油性ホウ酸塩であって、前記イオノフォアに対する当該親油性ホウ酸塩のモル比が約６０モル％～約１００モル％の範囲となる量で存在する、親油性ホウ酸塩、および
前記イオノフォア及び前記親油性ホウ酸塩が配され、ポリマー及び可塑剤を含む、ポリマーマトリックス、
を含むとさらに定義される、請求項５に記載の電位差イオン選択性電極。 - 前記イオノフォアは、式Ｉ～ＩＶ：
ここで式ＩＶにおいて、ｎは約６～約８の範囲である、
のうちの１つの構造によって表わされる、請求項６に記載の電位差イオン選択性電極。 - （ｉ）前記親油性ホウ酸塩は、テトラキス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸カリウム；テトラキス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸ナトリウム；及びテトラキス（４－クロロフェニル）ホウ酸カリウムを含む群から選択される、
（ｉｉ）前記可塑剤は、２－ニトロフェニルオクチルエーテル、２－ニトロフェニルドデシルエーテル及び［１２－（４－エチルフェニル）ドデシル］２－ニトロフェニルエーテルを含む群から選択される、
（ｉｉｉ）前記イオノフォアに対する前記親油性ホウ酸塩のモル比は、約８０モル％である、および
（ｉｖ）前記電極は、さらに、固相の平面マグネシウム検知膜として定義される、
のうちの少なくとも１つの条件を満たす、請求項６に記載の電位差イオン選択性電極。 - 前記内部参照電極は、金及び銀の少なくとも１つを含む、請求項３に記載の電位差イオン選択性電極。
- 前記内部参照電極は、塩化銀層がその上に配置された銀ワイヤを含む、請求項９に記載の電位差イオン選択性電極。
- 少なくとも１４日間の使用寿命を有する多用途電位差イオン選択性電極としてさらに定義される、請求項３に記載の電位差イオン選択性電極。
- 金属塩溶液をカーボンペースト中に分散させて内部電解質層を形成する工程；
前記内部電解質層の少なくとも一部を、内部参照電極の少なくとも一部の上に、スクリーン印刷する工程；および
イオン検知膜の少なくとも一部を、前記内部電解質層の少なくとも一部の上に配置する工程、
を含む、電位差イオン選択性電極を作製する方法。 - （ｉ）前記イオン検知膜は、マグネシウム検知膜、カリウム検知膜、カルシウム検知膜、ナトリウム検知膜、塩素検知膜及びｐＨ検知膜を含む群から選択される、および
（ｉｉ）カーボンペースト中に分散された前記金属塩溶液は、ＭｇＣｌ２、ＨＣｌ、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＫＮＯ３及びＮａＣｌＯ４を含む群から選択される、
の少なくとも１つの条件を満たす、請求項１２に記載の方法。 - 前記イオン検知膜は、マグネシウム検知膜としてさらに定義され、
前記内部電解質層に存在する前記金属塩は、ＭｇＣｌ２である、
請求項１３に記載の方法。 - 前記マグネシウム検知膜はさらに、
三分岐立体化学構造を有するイオノフォア、
親油性ホウ酸塩であって、前記イオノフォアに対する当該親油性ホウ酸塩のモル比が約６０モル％～約１００モル％の範囲となる量で存在する、親油性ホウ酸塩、および
前記イオノフォア及び前記親油性ホウ酸塩が配置され、ポリマー及び可塑剤を含む、ポリマーマトリックス、
を含むものとして定義される、請求項１４に記載の方法。 - 流体生体試料中の標的イオン分析物の存在及び／又は濃度を検出する方法であって、
請求項３に記載の前記電位差イオン選択性電極を生体試料と接触させる工程、および
前記生体試料中の特定のイオンのレベルを、前記電位差イオン選択性電極を用いて測定する工程、
を含む方法。 - 前記流体生体試料は、血液、血漿、血清、尿、唾液、痰、脳脊髄液（ＣＳＦ）、皮膚、腸液、腹腔内液、のう胞液、汗、間質液、細胞外液、涙液、粘液、膀胱洗浄液、精液、便、胸水、鼻咽頭液及びこれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項１６に記載の方法。
- 前記電位差イオン選択性電極を、ポリ（エチレンオキシド）界面活性剤を含む試薬と接触させる工程、
を更に含む、請求項１６に記載の方法。 - 複数の多用途センサを含み、
前記複数の多用途センサのうちの少なくとも１つは、請求項３に記載の前記電位差イオン選択性電極である、多用途センサアレイアセンブリ。 - （ａ）流体生体試料を、請求項１９に記載の前記多用途センサアレイアセンブリを含む、血液ガス、電解質、及び／又は代謝物分析器に挿入する工程、および
（ｂ）前記アレイアセンブリの個々の前記多用途センサによって検出された、前記複数の標的分析物の各々の存在及び／又は濃度を測定する工程、
を含む、流体生体試料中の複数の標的分析物の存在及び／又は濃度を検出する方法。
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