KR102361734B1 - 뇌신경계 질환의 진단용 바이오마커 - Google Patents

뇌신경계 질환의 진단용 바이오마커 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다양한 뇌신경계 질환을 진단할 수 있는 바이오마커 및 이를 이용하여 뇌신경계 질환을 진단하기 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
본 발명은 안구의 방수에 있어서 본 발명의 바이오마커 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정함으로써 뇌신경계 질환의 발병 여부 혹은 발병 가능성을 조기에 진단하거나, 상기 질환의 경과, 예후 또는 치료 효과에 대하여도 진단이 가능하다.

Description

뇌신경계 질환의 진단용 바이오마커{Biomarker for diagnosing brain-nervous system disease}
본 발명은 다양한 뇌신경계 질환을 진단할 수 있는 바이오마커 및 이를 이용하여 뇌신경계 질환을 진단하기 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
뇌신경계는 뇌, 척수, 뇌신경, 척수신경, 자율신경계 등으로 구성된 신체 조절 시스템을 의미한다. 뇌신경계 질환은 뇌성마비, 뇌손상, 외상성 뇌손상, 허혈성 뇌손상, 뇌진탕, 뇌타박상, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌출혈, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 중풍, 치매, 루게릭병, 헌팅턴병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jakob)병, 근위축성축삭경화증, 원발성축삭경화증, 퇴행성 운동 실조증, 다발성경화증, 신경계 기능장애, 기억력 감퇴, 간질, 뇌염, 프리온병, 및 신경병증 등 다양하다. 뇌손상이란 내적 또는 외적인 여러 이유로 뇌의 신경조직에 이상이 생겨 행동 또는 기능상에 이상이 오는 상태를 의미한다. 뇌손상은 개방성 두부 손상, 폐쇄성 두부 손상, 감속손상, 독성 물질의 노출, 산소 부족, 종양, 감염, 뇌졸중과 같은 뇌혈관 질환에 의해 발생할 수 있다.
한편, 상기 뇌신경계 질환 중 퇴행성 신경질환은 신경세포(뉴런)의 점진적인 구조적, 기능적인 손실을 의미하며 발병의 징후가 서서히 나타나며, 노화와 함께 발병되는 경우가 많다. 일단 발병하면 사망 시까지 수년 혹은 수십 년에 걸쳐 지속적으로 병이 진행되며, 가족력에 따른 유전적 영향이 상당히 있는 것으로 알려져 있다. 퇴행성 신경질환은 신경계의 특정부위를 주로 침범하여 치매, 추체외로 이상, 소뇌 이상, 감각 장애, 운동 장애 등의 증상을 동반하며, 동시에 여러 부위가 침범되어 복합적인 증상이 나타날 수도 있다. 환자가 보이는 임상 양상에 따라 진단을 하게 되는데, 이 경우 증상이 다양하고 서로 다른 질환들이 공통적인 임상 증상을 보이는 경우가 많아 진단이 어렵다.
대표적인 퇴행성 신경질환의 하나인 알츠하이머병(Alzheimer's disease)은 베타-아밀로이드(β-amyloid)의 뇌내 축적과 그로 인한 신경독성이 발병의 중요한 원인으로 알려져 있다. 특히 베타-아밀로이드(β-amyloid)는 단백질이 뇌에 축적되어 엉키게 되는 플라그를 만들고 이로 인해 알츠하이머병이 발병하는 것으로 알려져 있다. 상기 알츠하이머병에 걸리게 되면, 뇌의 전반적인 위축, 뇌실의 확장, 신경 섬유의 다발성 병변(neurofibrillary tangle) 및 신경반(senile plaque) 등과 같은 병리조직학적 특징이 나타나고, 기억력, 판단력 및 언어능력 등의 지적 기능 감퇴와 행동 양상 장애가 나타나게 되며, 심하게 되면 우울증과 같은 정신의학적 증세도 동반된다. 또한, 상기와 같은 증세들이 점진적으로 진행되어 발병 후 6 내지 8년 정도가 지나면 죽음에 이를 수 있다.
하지만, 현재 뇌신경계 질환의 진행을 늦춰주는 많은 방법이 개발되었기 때문에 초기 진단은 무엇보다 중요하다. 그러나 현재 신뢰할 수 있는 초기 진단 검사는 없으며, 환자가 사망 후 뇌조직 검사를 통해 확인하는 방법이 보편적이다. 따라서 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함하여 다양한 뇌신경계 질환을 초기에 정확하게 진단할 수 있는 조성물 또는 진단 방법에 대해 개발이 요구된다.
본 발명의 일 목적은 뇌신경계 질환, 특히는 뇌종양을 진단할 수 있는 조성물 또는 키트를 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적은 뇌신경계 질환, 특히는 뇌종양을 진단하기 위한 정보를 제공하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 뇌신경계 질환, 특히는 뇌종양을 유도하는 물질을 스크리닝하는 방법을 제공하고자 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 명세서에서 이하 "진단"은 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적상, 상기 진단은 뇌신경계 질환의 발병 여부 혹은 그 발병 가능성을 확인하는 것으로서, 이를 통해 다양한 뇌신경계 질환의 발병 여부를 조기에 예측할 수 있다.
본 명세서에서 이하 뇌신경계 질환은 치매, 알츠하이머(Alzheimer's disease), 뇌졸중(stroke), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 피크병(Pick's disease), 근위축성 측색 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease; CJD), 진행성 핵상마비(Progressive supranuclear palsy), 다계통 위축증(Multiple system strophy), 감람핵-뇌교-소뇌 위축증(Olivopontocerebellar atrophy; OPCA), 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome), 본태성 진전증(Essential tremor), 피질-기저핵 퇴행증(Cortico-basal ganlionic degeneration), 미만성 루이 소체 질환(Diffuse Lewy body disease), 선조체-흑질 퇴행증 (Striatonigral degeneration) 및 뇌종양으로 이루어진 군에서 선택되는 질환일 수 있고, 바람직하게는 뇌종양일 수 있다.
본 명세서에서 상기 뇌종양으로는 교모세포종, 수모세포종, 성상세포종, 원시 신경외배엽종 및 뇌간 신경교종으로 이루어진 군에서 선택되는 질환일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 뇌 속에서 성장하는 어떠한 종양도 포함될 수 있다.
본 명세서에서 이하 바이오마커로 기재된 유전자는 인간(Homo sapiens) 유래 유전자로서, 유전자에 관한 정보는 https://www.uniprot.org/uniprot/P52566의 사이트에서 용이하게 검색할 수 있다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 하기 표 1의 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질을 포함하는, 뇌신경계 질환의 진단용 바이오마커에 관한 것이다:
접근 번호
(Accession number)		 유전자 명
Q9P121 NTM
Q12841 FSTL1
P02671 FGA
P07333 CSF1R
P06727 APOA4
P02741 CRP
Q9GZX9 TWSG1
Q9P0K1 ADAM22
O00468 AGRN
P11047 LAMC1
Q9UBX7 KLK11
P98160 HSPG2
Q9GZP0 PDGFD
P20774 OGN
P16930 FAH
Q92563 SPOCK2
Q16270 IGFBP7
O14672 ADAM10
Q969E1 LEAP2
Q5VZE7 SPINK4
Q8NBJ4 GOLM1
Q02985 CFHR3
P0DJI8 SAA1
P30043 BLVRB
O95274 LYPD3
P49788 RARRES1
P02750 LRG1
P23142 FBLN1
P48745 NOV
Q9NPY3 CD93
O15240 VGF
Q08174 PCDH1
P07225 PROS1
Q14847 LASP1
Q99983 OMD
P55289 CDH12
P27918 CFP
P31431 SDC4
P24043 LAMA2
P12111 COL6A3
Q14515 SPARCL1
Q14766 LTBP1
P08185 SERPINA6
Q13231 CHIT1
O14773 TPP1
P00492 HPRT1
Q96DR8 MUCL1
P15121 AKR1B1
Q99969 RARRES2
P04075 ALDOA
P06396 GSN
Q16568 CARTPT
P26447 S100A4
P14625 HSP90B1
P08670 VIM
Q86SF2 GALNT7
Q9UJJ9 GNPTG
Q8NFY4 SEMA6D
Q7Z7H5 TMED4
Q9Y646 CPQ
Q9Y2I2 NTNG1
P40967 PMEL
P07451 CA3
J3KNP4 SEMA4B
O95336 PGLS
P00441 SOD1
P10586 PTPRF
Q86UD1 OAF
P41222 PTGDS
A6NGN9 IGLON5
P42857 NSG1
F5GWQ8 CLUL1
Q8N436 CPXM2
Q96FE5 LINGO1
Q495W5 FUT11
Q658N2 WSCD1
Q5JS37 NHLRC3
Q99784 OLFM1
Q8NFP4 MDGA1
Q96JP9 CDHR1
P08758 ANXA5
Q92484 SMPDL3A
Q16849 PTPRN
Q8WXD2 SCG3
O75326 SEMA7A
Q86VZ4 LRP11
P02649 APOE
Q17R60 IMPG1
Q9UNW1 MINPP1
P08294 SOD3
P15848 ARSB
본 발명에서 상기 바이오마커는 안구의 방수(aqueous humor) 내에 존재하는 것이 뇌신경계 질환을 진단함에 있어 정확도를 높일 수 있다.
본 발명에서 상기 "방수(aqueous humor)"는 물처럼 투명한 액체, 수정체와 각막에 영양을 공급하며 눈을 구조적으로 지지해 주며, 전안방(anterior chamber)과 후안방(posterior chamber)을 채우고 있다.
본 발명의 바이오마커는 바람직하게는 NTM, FSTL1, FGA, CSF1R, APOA4, CRP, HPRT1, MUCL1, AKR1B1, RARRES2, ALDOA 및 GSN으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질일 수 있다.
본 발명의 바이오마커에서, 하기 표 2의 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질은 정상 대조군 대비 그 발현 수준이 증가된 것일 수 있다:
접근 번호
(Accession number)		 유전자 명
Q9P121 NTM
Q12841 FSTL1
P02671 FGA
P07333 CSF1R
P06727 APOA4
P02741 CRP
Q9GZX9 TWSG1
Q9P0K1 ADAM22
O00468 AGRN
P11047 LAMC1
Q9UBX7 KLK11
P98160 HSPG2
Q9GZP0 PDGFD
P20774 OGN
P16930 FAH
Q92563 SPOCK2
Q16270 IGFBP7
O14672 ADAM10
Q969E1 LEAP2
Q5VZE7 SPINK4
Q8NBJ4 GOLM1
Q02985 CFHR3
P0DJI8 SAA1
P30043 BLVRB
O95274 LYPD3
P49788 RARRES1
P02750 LRG1
P23142 FBLN1
P48745 NOV
Q9NPY3 CD93
O15240 VGF
Q08174 PCDH1
P07225 PROS1
Q14847 LASP1
Q99983 OMD
P55289 CDH12
P27918 CFP
P31431 SDC4
P24043 LAMA2
P12111 COL6A3
Q14515 SPARCL1
Q14766 LTBP1
P08185 SERPINA6
Q13231 CHIT1
O14773 TPP1
본 발명의 바이오마커에서, 바람직하게는 NTM, FSTL1, FGA, CSF1R, APOA4 및 CRP로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질은 정상 대조군 대비 그 발현 수준이 증가된 것일 수 있다.
본 발명의 바이오마커에서, 하기 표 3의 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질은 정상 대조군 대비 그 발현 수준이 감소된 것일 수 있다:
접근 번호
(Accession number)		 유전자 명
P00492 HPRT1
Q96DR8 MUCL1
P15121 AKR1B1
Q99969 RARRES2
P04075 ALDOA
P06396 GSN
Q16568 CARTPT
P26447 S100A4
P14625 HSP90B1
P08670 VIM
Q86SF2 GALNT7
Q9UJJ9 GNPTG
Q8NFY4 SEMA6D
Q7Z7H5 TMED4
Q9Y646 CPQ
Q9Y2I2 NTNG1
P40967 PMEL
P07451 CA3
J3KNP4 SEMA4B
O95336 PGLS
P00441 SOD1
P10586 PTPRF
Q86UD1 OAF
P41222 PTGDS
A6NGN9 IGLON5
P42857 NSG1
F5GWQ8 CLUL1
Q8N436 CPXM2
Q96FE5 LINGO1
Q495W5 FUT11
Q658N2 WSCD1
Q5JS37 NHLRC3
Q99784 OLFM1
Q8NFP4 MDGA1
Q96JP9 CDHR1
P08758 ANXA5
Q92484 SMPDL3A
Q16849 PTPRN
Q8WXD2 SCG3
O75326 SEMA7A
Q86VZ4 LRP11
P02649 APOE
Q17R60 IMPG1
Q9UNW1 MINPP1
P08294 SOD3
P15848 ARSB
본 발명의 바이오마커에서, 바람직하게는 HPRT1, MUCL1, AKR1B1, RARRES2, ALDOA 및 GSN으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질은 정상 대조군 대비 그 발현 수준이 감소된 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 상기 표 1의 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는 뇌신경계 질환의 진단용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 진단용 조성물은 바람직하게는 NTM, FSTL1, FGA, CSF1R, APOA4, CRP, HPRT1, MUCL1, AKR1B1, RARRES2, ALDOA 및 GSN으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 바이오마커 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 특별히 제한하지는 않으나, 예를 들면 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에 상기 "항체"는 항원과 특이적으로 결합하여 항원-항체 반응을 일으키는 물질을 가리킨다. 본 발명의 목적상, 항체는 상기 바이오마커 단백질에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미한다. 본 발명의 항체는 다클론 항체, 단클론 항체 및 재조합 항체를 모두 포함한다. 상기 항체는 당업계에 널리 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 다클론 항체는 상기 바이오마커 단백질의 항원을 동물에 주사하고 동물로부터 채혈하여 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 과정을 포함하는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 생산될 수 있다. 이러한 다클론 항체는 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소, 개 등의 임의의 동물로부터 제조될 수 있다. 또한, 단클론 항체는 당업계에 널리 공지된 하이브리도마 방법(hybridoma method; Kohler 및 Milstein (1976) European Journal of Immunology 6:511-519 참조), 또는 파지 항체 라이브러리 기술(Clackson et al, Nature, 352:624-628, 1991; Marks et al, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597, 1991 참조)을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 방법으로 제조된 항체는 겔 전기영동, 투석, 염 침전, 이온교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 등의 방법을 이용하여 분리, 정제될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체는 2개의 전장의 경쇄 및 2개의 전장의 중쇄를 갖는 완전한 형태뿐만 아니라, 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체 분자의 기능적인 단편이란, 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fab, F(ab'), F(ab')2 및 Fv 등이 있다.
본 발명에 상기 "PNA(Peptide Nucleic Acid)"는 인공적으로 합성된, DNA 또는 RNA와 비슷한 중합체를 가리키며, 1991년 덴마크 코펜하겐 대학교의 Nielsen, Egholm, Berg와 Buchardt 교수에 의해 처음으로 소개되었다. DNA는 인산-리보스당 골격을 갖는데 반해, PNA는 펩타이드 결합에 의해 연결된 반복된 N-(2-아미노에틸)-글리신 골격을 가지며, 이로 인해 DNA 또는 RNA에 대한 결합력과 안정성이 크게 증가되어 분자 생물학, 진단 분석 및 안티센스 치료법에 사용되고 있다. PNA는 문헌[Nielsen PE, Egholm M, Berg RH, Buchardt O (December 1991). "Sequence-selective recognition of DNA by strand displacement with a thymine-substituted polyamide". Science 254 (5037): 1497-1500]에 상세하게 개시되어 있다.
본 발명에서 상기 "앱타머"는 올리고핵산 또는 펩타이드 분자이며, 앱타머의 일반적인 내용은 문헌[Bock LC et al., Nature 355(6360):5646(1992); Hoppe-Seyler F, Butz K "Peptide aptamers: powerful new tools for molecular medicine". J Mol Med. 78(8):42630(2000); Cohen BA, Colas P, Brent R. "An artificial cell-cycle inhibitor isolated from a combinatorial library". Proc Natl Acad Sci USA. 95(24): 142727(1998)]에 상세하게 개시되어 있다.
본 발명에서 상기 바이오마커 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 바이오마커 단백질을 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 "프라이머"는 표적 유전자 서열을 인지하는 단편으로서, 정방향 및 역방향의 프라이머 쌍을 포함하나, 바람직하게는, 특이성 및 민감성을 가지는 분석 결과를 제공하는 프라이머 쌍이다. 프라이머의 핵산 서열이 시료 내 존재하는 비-표적 서열과 불일치하는 서열이어서, 상보적인 프라이머 결합 부위를 함유하는 표적 유전자 서열만 증폭하고 비특이적 증폭을 유발하지 않는 프라이머일 때, 높은 특이성이 부여될 수 있다.
본 발명에서 상기 "프로브"란 시료 내의 검출하고자 하는 표적 물질과 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 의미하며, 상기 결합을 통하여 특이적으로 시료 내의 표적 물질의 존재를 확인할 수 있는 물질을 의미한다. 프로브의 종류는 당업계에서 통상적으로 사용되는 물질로서 제한은 없으나, 바람직하게는 PNA(peptide nucleic acid), LNA(locked nucleic acid), 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, RNA 또는 DNA일 수 있으며, 가장 바람직하게는 PNA이다. 보다 구체적으로, 상기 프로브는 바이오 물질로서 생물에서 유래되거나 이와 유사한 것 또는 생체 외에서 제조된 것을 포함하는 것으로, 예를 들어, 효소, 단백질, 항체, 미생물, 동식물 세포 및 기관, 신경세포, DNA, 및 RNA일 수 있으며, DNA는 cDNA, 게놈 DNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, RNA는 게놈 RNA, mRNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, 단백질의 예로는 항체, 항원, 효소, 펩타이드 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 "LNA(Locked nucleic acids)"란, 2'-O, 4'-C 메틸렌 브릿지를 포함하는 핵산 아날로그를 의미한다 [J Weiler, J Hunziker and J Hall Gene Therapy (2006) 13, 496.502]. LNA 뉴클레오사이드는 DNA와 RNA의 일반적 핵산 염기를 포함하며, Watson-Crick 염기 쌍 규칙에 따라 염기 쌍을 형성할 수 있다. 하지만, 메틸렌 브릿지로 인한 분자의 'locking'으로 인해, LNA는 Watson-Crick 결합에서 이상적 형상을 형성하지 못하게 된다. LNA가 DNA 또는 RNA 올리고뉴클레오티드에 포함되면, LNA는 보다 빠르게 상보적 뉴클레오티드 사슬과 쌍을 이루어 이중 나선의 안정성을 높일 수 있다.
본 발명에서 상기 "안티센스"는 안티센스 올리고머가 왓슨-크릭 염기쌍 형성에 의해 RNA 내의 표적 서열과 혼성화되어, 표적서열 내에서 전형적으로 mRNA와 RNA:올리고머 헤테로이중체의 형성을 허용하는, 뉴클레오티드 염기의 서열 및 서브유닛간 백본을 갖는 올리고머를 의미한다. 올리고머는 표적 서열에 대한 정확한 서열 상보성 또는 근사 상보성을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 바이오마커 단백질이나, 이를 코딩하는 유전자의 정보는 알려져 있으므로, 당업자라면 이를 바탕으로 상기 단백질을 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드를 용이하게 디자인할 수 있을 것이다.
본 발명의 진단용 조성물에서 상기 바이오마커 유전자 또는 이에 의해 코딩되는 단백질은 안구의 방수(aqueous humor)에 존재하는 것이 뇌신경계 질환의 발명 여부, 또는 그 발병 가능성을 진단함에 있어 정확도를 높일 수 있어 바람직하다.
본 발명의 진단용 조성물에서 상기 표 2의 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준이 정상 대조군 대비 증가된 경우, 뇌신경계 질환의 발병 가능성이 높은 것으로 진단할 수 있다.
본 발명의 진단용 조성물에서, 바람직하게는 NTM, FSTL1, FGA, CSF1R, APOA4 및 CRP로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준이 정상 대조군 대비 증가된 경우, 뇌신경계 질환의 발병 가능성이 높은 것으로 진단할 수 있다.
본 발명의 진단용 조성물에서 상기 표 3의 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준이 정상 대조군 대비 감소된 경우, 뇌신경계 질환의 발병 가능성이 높은 것으로 진단할 수 있다.
본 발명의 진단용 조성물에서, 바람직하게는 HPRT1, MUCL1, AKR1B1, RARRES2, ALDOA 및 GSN으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준이 정상 대조군 대비 감소된 경우, 뇌신경계 질환의 발병 가능성이 높은 것으로 진단할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에 따른 뇌신경계 질환의 진단용 조성물을 포함하는 뇌신경계 질환의 진단용 키트에 관한 것이다.
본 발명에서는 상기 진단용 키트를 이용하여 뇌신경계 질환의 발병 여부, 발병 가능성을 조기에 진단할 수 있다.
본 발명의 진단용 조성물과, 뇌신경계 질환에 관한 정의는 상기 본 발명의 진단용 조성물에 기재된 바와 중복되어 명세서의 과도한 혼잡을 피하기 위해 이하 그 기재를 생략한다.
본 발명에서 상기 키트는 RT-PCR 키트, DNA 칩 키트, ELISA 키트, 단백질 칩 키트, 래피드(rapid) 키트 또는 MRM(Multiple reaction monitoring) 키트일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 진단용 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치를 더 포함할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 진단용 키트는 역전사 중합효소반응을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 더 포함할 수 있다. 역전사 중합효소반응 키트는 마커 단백질을 코딩하는 유전자에 대해 특이적인 프라이머 쌍을 포함한다. 프라이머는 상기 유전자의 핵산서열에 특이적인 서열을 가지는 뉴클레오티드로서, 약 7 bp 내지 50 bp의 길이, 보다 바람직하게는 약 10 bp 내지 30 bp의 길이를 가질 수 있다. 또한 대조군 유전자의 핵산 서열에 특이적인 프라이머를 포함할 수 있다. 그 외 역전사 중합효소반응 키트는 테스트 튜브 또는 다른 적절한 용기, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNase 억제제 DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 진단용 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함할 수 있다. DNA 칩 키트는 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)가 부착되어 있는 기판, 및 형광표지 프로브를 제작하기 위한 시약, 제제, 효소 등을 포함할 수 있다. 또한 기판은 대조군 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 진단용 키트는 ELISA를 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함할 수 있다. ELISA 키트는 상기 단백질에 대해 특이적인 항체를 포함한다. 항체는 마커 단백질에 대한 특이성 및 친화성이 높고 다른 단백질에 대한 교차 반응성이 거의 없는 항체로, 단클론 항체, 다클론 항체 또는 재조합 항체이다. 또한 ELISA 키트는 대조군 단백질에 특이적인 항체를 포함할 수 있다. 그 외 ELISA 키트는 결합된 항체를 검출할 수 있는 시약, 예를 들면, 표지된 2차 항체, 발색단(chromophores), 효소(예: 항체와 컨주게이트됨) 및 그의 기질 또는 항체와 결합할 수 있는 다른 물질 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 상기 표 1의 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 뇌신경계 질환을 진단하기 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 "목적하는 개체"란 뇌신경계 질환의 발병 여부가 불확실한 개체로, 발병 가능성이 높은 개체를 의미한다.
본 발명에서 상기 "생물학적 시료"는 개체로부터 얻어지거나 개체로부터 유래된 임의의 물질, 생물학적 체액, 조직 또는 세포를 의미하는 것으로, 바람직하게는 안구 내 방수(aqueous humor)인 것이 뇌신경계 질환을 진단하는데 정확도를 높일 수 있어 바람직하다.
본 발명에서는 상기와 같이 분리된 생물학적 시료에서 상기 표 1에서 열거된 바이오마커 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 정보 제공 방법에서 상기 발현 수준을 측정하는 단계는, 바람직하게는 NTM, FSTL1, FGA, CSF1R, APOA4, CRP, HPRT1, MUCL1, AKR1B1, RARRES2, ALDOA 및 GSN으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 측정하며 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 바이오마커 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 특별히 제한하지는 않으나, 바람직하게는 상기 바이오마커 유전자에 의해 코딩되는 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에 상기 바이오마커 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 측정 또는 비교 분석 방법으로는 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, 방사선 면역 분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏팅 또는 ELISA(enzyme linked immunosorbentassay) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 바이오마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 바이오마커 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에 상기 바이오마커 유전자의 존재 여부와 발현 정도를 확인하는 과정으로, 상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 분석 방법으로는 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting) 또는 DNA 칩 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 상기 바이오마커 유전자 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준이 정상 대조군에 비하여 증가 또는 감소된 경우, 뇌신경계 질환의 발병 가능성이 높은 것으로 예측하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 정보 제공 방법에서 상기 표 2의 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준이 정상 대조군에 비하여 증가된 경우, 뇌신경계 질환, 바람직하게는 뇌종양의 발병 가능성이 높은 것으로 예측할 수 있다.
본 발명의 정보 제공 방법에서, 바람직하게는 NTM, FSTL1, FGA, CSF1R, APOA4 및 CRP로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준이 정상 대조군 대비 증가된 경우, 뇌신경계 질환, 바람직하게는 뇌종양의 발병 가능성이 높은 것으로 예측할 수 있다.
본 발명의 정보 제공 방법에서 상기 표 3의 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준이 정상 대조군에 비하여 감소된 경우, 뇌신경계 질환, 바람직하게는 뇌종양의 발병 가능성이 높은 것으로 예측할 수 있다.
본 발명의 정보 제공 방법에서, 바람직하게는 HPRT1, MUCL1, AKR1B1, RARRES2, ALDOA 및 GSN으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준이 정상 대조군 대비 감소된 경우, 뇌신경계 질환, 바람직하게는 뇌종양의 발병 가능성이 높은 것으로 예측할 수 있다.
더 나아가, 본 발명에서 상기와 같이 뇌신경계 질환, 특히는 뇌종양의 가능성이 높은 것으로 예측 또는 진단하는 경우, 상기 목적하는 개체에 대하여 그 질환에 대한 약제 투여 등 적절한 치료를 수행하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 방법을 이용하는 경우 이용하여 뇌신경계 질환의 발병 여부 또는 발병 가능성을 진단할 수 있고, 질환의 경과, 예후 또는 치료 효과에 대하여도 추적할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 분리된 생물학적 시료에 뇌신경계 질환을 유도할 것으로 예상되는 후보 물질을 처리하는 단계; 및
상기 후보 물질이 처리된 생물학적 시료에서 상기 표 1의 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 뇌신경계 질환을 유도하는 약물의 스크리닝 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 분리된 생물학적 시료는 뇌신경계 질환이 발병하였거나 발병하지 않은 개체로부터 분리된 생물학적 시료일 수 있으며, 구체적으로 안구의 방수(aqueous humor)인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에서 상기 후보 물질은 임의의 물질(substance), 분자(molecule), 원소(element), 화합물(compound), 실재물(entity) 또는 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 이들로 한정되지는 않으나, 단백질, 폴리펩티드, 소 유기분자(small organic molecule), 다당류(polysaccharide), 폴리뉴클레오티드 등을 포함한다. 또한, 천연 산물(natural product), 합성 화합물 또는 2개 이상의 물질의 조합일 수도 있다.
본 발명의 스크리닝 방법에서, 상기 발현 수준을 측정하는 단계는 NTM, FSTL1, FGA, CSF1R, APOA4, CRP, HPRT1, MUCL1, AKR1B1, RARRES2, ALDOA 및 GSN으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 측정하며 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 후보 물질의 처리 후 상기 생물학적 시료에서 상기 바이오마커 유전자 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준이, 상기 후보 물질의 처리 전에 비하여 증가 또는 감소된 경우, 상기 후보 물질을 뇌신경계 질환의 유발제로 판별하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 스크리닝 방법에서, 상기 표 2의 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준이, 상기 후보 물질의 처리 전에 비하여 증가된 경우, 상기 후보 물질을 뇌신경계 질환의 유발제, 바람직하게는 뇌종양의 유발제로 판별할 수 있다.
본 발명의 스크리닝 방법에서, 바람직하게는 NTM, FSTL1, FGA, CSF1R, APOA4 및 CRP로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준이, 상기 후보 물질의 처리 전에 비하여 증가된 경우, 상기 후보 물질을 뇌신경계 질환의 유발제, 바람직하게는 뇌종양의 유발제로 판별할 수 있다.
본 발명의 스크리닝 방법에서, 상기 표 3의 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준이, 상기 후보 물질의 처리 전에 비하여 감소된 경우, 상기 후보 물질을 뇌신경계 질환의 유발제, 바람직하게는 뇌종양의 유발제로 판별할 수 있다.
본 발명의 스크리닝 방법에서, 바람직하게는 HPRT1, MUCL1, AKR1B1, RARRES2, ALDOA 및 GSN으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준이, 상기 후보 물질의 처리 전에 비하여 감소된 경우, 상기 후보 물질을 뇌신경계 질환의 유발제, 바람직하게는 뇌종양의 유발제로 판별할 수 있다.
본 발명의 스크리닝 방법에서 발현 수준을 측정하는 제제 및 발현 수준의 측정 방법에 관한 기재는 본 발명의 진단을 위한 정보 제공 방법에 기재된 바와 중복되어 명세서의 과도한 복잡을 방지하기 위해 이하 그 기재를 생략한다.
본 발명은 안구의 방수에 있어서 본 발명의 바이오마커 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정함으로써 뇌신경계 질환 중에서도 특히 뇌종양의 발병 여부 혹은 발병 가능성을 조기에 진단하거나, 상기 질환의 경과, 예후 또는 치료 효과에 대하여도 진단이 가능하다.
도 1은 본 발명의 실시예 1의 실험 설계도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 알츠하이머(AD), 파킨슨병(PD), 뇌졸중 (CVA) 및 뇌종양(BT) 환자 유래의 방수에서 특이적으로 발현 수준이 변화된 바이오마커 단백질에 대하여 주성분 분석 (PCA)을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에서 알츠하이머(AD), 파킨슨병(PD), 뇌졸중 (CVA) 및 뇌종양(BT) 환자 유래의 방수에서 특이적으로 발현 수준이 변화된 바이오마커 단백질에 대하여 계층적 군집화 분석을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1에서 알츠하이머(AD), 파킨슨병(PD), 뇌졸중 (CVA) 및 뇌종양(BT) 환자 유래의 방수에서 특이적으로 발현 수준이 변화된 바이오마커 단백질에 대하여 KEGG 및 GOBP 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예 1에서 알츠하이머(AD), 파킨슨병(PD), 뇌졸중(CVA) 및 뇌종양(BT) 환자 유래의 방수에서 특이적으로 발현 수준이 증가된 바이오마커 단백질에 있어서, 각 군별 중복 여부를 나타낸 다이어그램이다.
도 6은 본 발명의 실시예 1에서 알츠하이머(AD), 파킨슨병(PD), 뇌졸중 (CVA) 및 뇌종양(BT) 환자 유래의 방수에서 특이적으로 발현 수준이 감소된 바이오마커 단백질에 있어서, 각 군별 중복 여부를 나타낸 다이어그램이다.
도 7은 본 발명의 실시예 1에서 알츠하이머(AD) 환자 유래의 방수에서 특이적으로 발현 수준이 증가된 바이오마커 단백질에 있어서, 각 군별 중복 여부를 나타낸 다이어그램이다.
도 8은 본 발명의 실시예 1에서 알츠하이머(AD) 환자 유래의 방수에서 특이적으로 발현 수준이 감소된 바이오마커 단백질에 있어서, 각 군별 중복 여부를 나타낸 다이어그램이다.
도 9는 본 발명의 실시예 1에서 파킨슨병(PD) 환자 유래의 방수에서 특이적으로 발현 수준이 증가된 바이오마커 단백질에 있어서, 각 군별 중복 여부를 나타낸 다이어그램이다.
도 10은 본 발명의 실시예 1에서 파킨슨병(PD) 환자 유래의 방수에서 특이적으로 발현 수준이 감소된 바이오마커 단백질에 있어서, 각 군별 중복 여부를 나타낸 다이어그램이다.
도 11은 본 발명의 실시예 1에서 뇌졸중(CVA) 환자 유래의 방수에서 특이적으로 발현 수준이 증가된 바이오마커 단백질에 있어서, 각 군별 중복 여부를 나타낸 다이어그램이다.
도 12는 본 발명의 실시예 1에서 뇌졸중(CVA) 환자 유래의 방수에서 특이적으로 발현 수준이 감소된 바이오마커 단백질에 있어서, 각 군별 중복 여부를 나타낸 다이어그램이다.
도 13은 본 발명의 실시예 1에서 뇌종양(BT) 환자 유래의 방수에서 특이적으로 발현 수준이 증가된 바이오마커 단백질에 있어서, 각 군별 중복 여부를 나타낸 다이어그램이다.
도 14는 본 발명의 실시예 1에서 뇌종양(BT) 환자 유래의 방수에서 특이적으로 발현 수준이 감소된 바이오마커 단백질에 있어서, 각 군별 중복 여부를 나타낸 다이어그램이다.
도 15는 본 발명의 실시예 2에서 알츠하이머(AD) 환자와, 상기 알츠하이머 전단계인 경도인지장애(MCI) 환자 유래의 방수에서 공통적으로 발현 수준이 증가 또는 감소된 바이오마커 단백질의 분포를 나타낸 것이다.
도 16은 본 발명의 실시예 2에서 정상 대조군(CON), 알츠하이머 전단계인 경도인지장애(MCI) 환자, 알츠하이머(AD) 환자 유래의 방수에서 ACHE 단백질의 발현 수준의 변화를 나타낸 것이다.
도 17은 본 발명의 실시예 2에서 정상 대조군(CON), 알츠하이머 전단계인 경도인지장애(MCI) 환자, 알츠하이머(AD) 환자 유래의 방수에서 SPP1 단백질의 발현 수준의 변화를 나타낸 것이다.
도 18은 본 발명의 실시예 2에서 정상 대조군(CON), 알츠하이머 전단계인 경도인지장애(MCI) 환자, 알츠하이머(AD) 환자 유래의 방수에서 EEF2 단백질의 발현 수준의 변화를 나타낸 것이다.
도 19는 본 발명의 실시예 2에서 정상 대조군(CON), 알츠하이머 전단계인 경도인지장애(MCI) 환자, 알츠하이머(AD) 환자 유래의 방수에서 PRDX1 단백질의 발현 수준의 변화를 나타낸 것이다.
도 20은 본 발명의 실시예 2에서 정상 대조군(CON), 알츠하이머 전단계인 경도인지장애(MCI) 환자, 알츠하이머(AD) 환자 유래의 방수에서 CES1 단백질의 발현 수준의 변화를 나타낸 것이다.
도 21은 본 발명의 실시예 2에서 정상 대조군(CON), 알츠하이머 전단계인 경도인지장애(MCI) 환자, 알츠하이머(AD) 환자 유래의 방수에서 YWHAB 단백질의 발현 수준의 변화를 나타낸 것이다.
도 22는 본 발명의 실시예 2에서 정상 대조군(CON), 알츠하이머 전단계인 경도인지장애(MCI) 환자, 알츠하이머(AD) 환자 유래의 방수에서 CNTN4 단백질의 발현 수준의 변화를 나타낸 것이다.
도 23은 본 발명의 실시예 2에서 정상 대조군(CON), 알츠하이머 전단계인 경도인지장애(MCI) 환자, 알츠하이머(AD) 환자 유래의 방수에서 BCHE 단백질의 발현 수준의 변화를 나타낸 것이다.
도 16 내지 도 23에서 *는 P-value<0.05, **는 P-value<0.01, ***는 P-value<0.001을 의미한다.
도 24는 본 발명의 실시예 2에서 알츠하이머(AD) 환자 유래의 방수에서 SPP1, CNTN4, YWHAB 및 ACHE 상대적인 단백질 풍부도를 나타낸 것이다.
도 25는 본 발명의 실시예 2에서 알츠하이머를 진단하기 위한, 정상 대조군(CON) 대비 알츠하이머(AD) 환자 유래의 방수에서 발현되는 ACHE 및 SPP1에 대하여 ROC 커브를 나타낸 것이다.
도 26은 본 발명의 실시예 2에서 알츠하이머를 진단하기 위한, 정상 대조군(CON) 대비 경도인지장애(MCI) 환자 유래의 방수에서 발현되는 ACHE 및 SPP1에 대한 ROC 커브를 나타낸 것이다.
도 27은 본 발명의 실시예 2에서 알츠하이머를 진단하기 위한, 정상 대조군(CON) 대비 알츠하이머(AD) 환자 유래의 방수, 또는 정상 대조군(CON) 대비 경도인지장애(MCI) 환자 유래의 방수에서 발현되는 ACHE 및 SPP1에 대한 ROC 커브에 대하여 곡선 아래 면적(AUC) 값을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
[실시예 1] 뇌 신경계 질환 진단을 위한 방수 내 바이오마커의 선별
뇌 신경계 질환 진단을 위한 방수 내 바이오마커를 선별하기 위하여 도 1의 실험 설계도에 따라 이하의 실험을 수행하였다.
1. 환자모집
본 연구는 강남세브란스병원 임상연구윤리심의위원회의 심의를 거친 후 전향적 연구로서 허가를 받았으며, 모든 환자들은 충분한 연구 설명을 들은 후 이에 동의한 자에 한하여 연구에 포함하였다. 뇌신경계 질환 환자들의 방수 (aqueous humor, AH) 내 존재하는 단백체 (proteome)에 대한 총체적인 검출 (global profiling) 프로파일링을 위하여, 알츠하이머병 (Alzheimer disease, AD) 및 이의 전단계인 경도인지장애 (Mild cognitive impairment, MCI)/파킨슨병 (Parkinson disease, PD)/뇌졸중 (Cerebrovascular attack, CVA)/뇌종양(교모세포종, Brain tumor, BT)이 확진된 환자들 각각 10명씩을 포함한 실험군을 우선적으로 모집하였다. 정상 대조군 (Control, CON)은 일반적인 노년성 백내장 수술을 시행받는 기저질환이 없는 사람들 10명을 대상으로 하였다.
프로파일링 단계에서 도출한 마커 후보물질들에 대해서 질환들 간의 공통된 단백질 또는 해당 질환만의 AH 단백질 등을 분석한 후, 나아가 개별 환자의 방수 시료 분석을 수행하여 특이적으로 AD 및 MCI를 진단할 수 있는 AH 단백질 마커를 선별하고자 하였다. 이를 위하여 MCI 또는 AD를 진단받은 환자 및 이에 대한 CON 그룹을 각각 20, 47, 52명씩 추가 모집하여 연구에 포함하였다.
AD 환자들은 본원 신경과에서 해당 질환을 확진받은 아밀로이드 양전자방출단촬영 검사 양성인 환자들을 대상으로 하였으며, 그 외 PD, CVA, BT 군의 환자들은 본원 신경과 및 신경외과에서 전문의의 진찰 및 뇌촬영 영상을 통하여 확진받은 환자들을 대상으로 하였다. 또한, MCI 환자들은 기억력 저하로 본원 신경과에서 전문의의 진료를 본 환자 중, 특이 뇌신경계 질환이 없으면서 MMSE 간이정신상태검사의 점수가 18~23점 사이인 사람들을 대상으로 하였다. 이들 중 본원 안과에서 백내장 수술을 하게 된 경우에 있어 방수를 채취하였다.
모든 대상자들은 고혈압, 당뇨, 면역질환 등을 포함한 특이 전신 과거력은 없었으며, 안구외상, 포도막염 등 안과적 특이과거력 또한 없었다. 모든 환자에서 좌, 우안을 구분하지 않고, 성별비, 연령 등은 군 별 차이가 없도록 모집하였다.
임상 데이터에 대한 통계 분석은 SPSS v.21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 사용하였다. Kolmogorov-Smirnov 테스트를 사용하여 데이터의 정상성을 확인한 후, 비정형 분포 데이터에 대해 Mann-Whitney U 테스트 또는 Wilcoxon signed rank 테스트를 사용하였다. 모든 통계 시험에서 0.05 미만의 P 값은 통계적으로 유의하다고 간주되었다.
2. 방수 채취
백내장 수술을 시행 시, 수술을 위한 완벽한 소독 후 일반적 수술과정과 동일하게, 제일 먼저 안구의 각막주변부로 0.5mm 크기의 보조 절개를 시행하였다. 이때 눈 속을 채우고 있는 방수가 안구 외부로 흘러나오게 되는데, 26-게이지 시린지를 이용하여 일차 절개창 부분에서 안구의 전방으로부터 방수를 채취한 후 원래 계획되어 있던 통상적인 안구수술을 진행하였다. 이 때 채취하는 양은 0.05 ~ 0.15cc 정도였으며, 채취된 방수는 1.5 ml 크기의 Eppendorf 튜브에 담아서 분석을 수행할 때까지 영하 80℃ 초저온 냉동고에 각각 보관하였다.
3. 방수의 단백체 분석
먼저 프로파일링을 위하여, 각 군의 방수 샘플에 포함되어 있는 단백질들을 아래와 같은 방법으로 펩티드로 분해시켰다. 100 mM 중탄산 암모늄 (Sigma, St. Louis, MO, USA) 중 8 M urea 를 최종 농도가 6 M 이상이 되도록 1:3 (샘플:urea) 비율로 혼합하고, 실온에서 20 분간 보관하였다. 그 다음, 환원을 위한 10 mM DTT (Dithiothreitol, Sigma) 및 30 mM IAA (Iodoacetamide, Sigma)를 사용하여 단백질을 알킬화하였다. 트립신을 샘플 (1:50=trypsin:샘플) 에 첨가 하고 37
Figure 112020059847559-pat00001
에서 밤새 보관하였다. 활성화된 트립신 반응을 0.4 % TFA로 켄칭시키고, 펩타이드를 C18 하버드 매크로 스핀 컬럼으로 탈염시켰다. 생성된 펩티드를 건조시키고 -80 ℃에서 저장하였다. 펩타이드를 0.1 % 포름산에 재현 탁하고 Nanoacquity UPLC (Waters, Manchester, UK) 와 결합된 Q Exactive TM orbitrap 하이브리드 질량 분석기를 사용하여 분석하였다. 단백질 확인을 위해서는 MaxQuant에서 'razor plus unique peptides' 설정을 사용하였다. MaxQuant에서 XIC 기반 LFQ (label-free quantification) 알고리즘을 사용하여 단백질을 정량화했다. 각 군의 데이터는 MaxQuant에서 'LFQ intensity'를 내보내고 모든 LFQ 강도는 로그2 값으로 변환하였다. 3회의 측정에서 모두 값을 표시하지 않은 단백질들은 제외하였다.
검출된 총 단백질 중, 1.2배 (FC, fold change)의 증가 혹은 감소의 변화를 보이고, LFQ 강도 발현이 t -test 통계분석 상 0.05 미만의 P 값을 보이는 단백질들은 DEP (differentially expressed proteins)로 분류하였다. MCI 및 AD 특이적 마커 선별을 위한 검증 단계 개별분석에서는 펩티드 시료 중 2 ug 을 사용하여 프로파일링 실험과 동일한 전처리 과정을 거친 후, Q-Exactive plus interfaced with an EASY-nLC 1000 UHPLC System 으로 질량분석을 수행하였다. 선별된 DEP 들을 대상으로 정량화한 후 XXX spectral library를 사용하는 Spectronaut Pulsar에서 타겟분석을 하였다. 통계 분석을 위해 Perseus 소프트웨어 (v.1.5.0.31)가 사용되었다.
4. 단백체의 생물정보학적 분석
Database for Annotation, Visualization 및 Integrated Discovery (DAVID) 생물정보학 데이터베이스를 사용하여 발굴된 단백체들과 관련된 유전자 온톨로지 생물학적 프로세스 (gene ontology biological process, GOBP) 용어를 분석했다. 기능적 클러스터링 및 교토 유전자게놈백과사전 (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG) 경로 매핑 분석도 수행하였다. 각 생물정보학 기반의 기능 분류는 P <0.05 인 것으로 수행하였다. 네트워크 모델을 구성하기 위해 STRING 9.1 공개 데이터베이스에서 상호 작용 정보를 수집했다. 네트워크 모델은 Cytoscape 소프트웨어를 사용하여 구축되었다.
5. 실험 결과
본 발명자들은 뇌의 변화를 안구 내 AH의 단백체 변화를 통하여 관찰하고자 하였다. AH를 분석하는 연구는 국내외적으로 많이 않으며, 특히 안과적 질환이 아닌 뇌신경학적 질환에 대한 것은 전무하다. 따라서, 본 발명자들은 AH의 단백체 분석법에서부터 기존 연구 대비 우수한 효율을 보일 수 있도록 하였다. 즉, AH는 환자에게서 채취할 수 있는 량이 0.1cc 내외로 매우 적을 뿐만 아니라, AH 내에는 알부민 등의 비율이 높아 제거가 필수적이었다. 본 연구진은 동결건조를 이용한 Flow-Through 농축법을 확립하여 단백질 손실이 없으며 펩티드화가 가능한 전처리법을 완성하였다. 확립된 방법을 통해 비특이적 단백질들을 제거한 후 이를 전기영동 및 질량분석기 분석을 통해 검증하였다.
그 결과, 본 발명자들은 AH에서 3배 이상의 단백질 동정률 향상을 가능케 하였고, 총 AH 내 1911개의 단백질을 검출함으로써 기존 연구 대비 2배 이상의 단백질들을 규명할 수 있었다.
주성분 분석 (PCA)을 시행해 본 결과, 각 뇌신경계 질환에서 발현한 AH 내의 단백질들은 그룹 별로 서로 다른 발현 양상을 보였다. AH는 뇌신경 장기의 일부인 눈의 체액이긴 하나 뇌와 직접적으로 닿은 기관은 아님에도 불구하고, PCA 상에서 명확하게 그룹이 구분되었다. 경도의 기억력 감퇴 수준인 MCI가 정상 대조군인 CON과 유사하고 그 다음으로는 AD와 유사함이 확인되는 것으로 보아, 뇌신경계 질환에 따른 AH 내의 단백체 변화가 신빙성이 있음을 확인할 수 있었다 (도 2).
발현한 단백질들 중에서 DEP 들의 계층적 군집화 분석을 수행하였다 (도 3). 그 결과, PCA와 동일하게 뇌신경계 질환 별 매우 다른 AH 단백질들의 발현 양상을 다시 확인할 수 있었다. AD, PD, CVA 및 BT 그룹에서 각각 유의하게 증가 또는 감소한 단백질들의 개수는 각각 하기 표 4 내지 7과 같았다.
AD 그룹에서 유의하게 증가 또는 감소한 단백질의 개수
DEP(Differentially Expressed Proteins)
UP DOWN
275 172
PD 그룹에서 유의하게 증가 또는 감소한 단백질의 개수
DEP(Differentially Expressed Proteins)
UP DOWN
240 148
CVA 그룹에서 유의하게 증가 또는 감소한 단백질의 개수
DEP(Differentially Expressed Proteins)
UP DOWN
228 198
BT 그룹에서 유의하게 증가 또는 감소한 단백질의 개수
DEP(Differentially Expressed Proteins)
UP DOWN
231 210
각 뇌신경계 질환이 있는 상황에서 AH 내에서 발현하는 DEP들 및 전체 DEP들이 어떠한 단백질 간 상호작용을 보이는지 KEGG 및 GOBP를 분석하였다 (도 4). 그 결과, 전체 뇌 질환에서는 세포 접착(cell adhesion), 세포 자멸 신호 경로(apoptotic signaling pathway)의 프로세스를 보였으며, AD군에서는 신경계 발달(nervous system development), 시냅스 신호(synaptic signaling) 및 인지(cognition) 등과 관련된 경로에서 AH 단백질들이 관여하고 있었다. 또한, PD군의 AH 단백질들은 과립구 이동(granulocyte migration), 신경 펩타이드 신호 경로(neuropeptide signaling pathway) 등의 경로, CVA군의 AH 단백질들은 순환계(circulatory system), T 세포 증식(T cell proliferation), 맥관 구조 발달(vasculature development) 등의 경로, BT군의 AH 단백질들은 세포 외 신호 조절 키네이즈 케스케이드(extracellular-signal-regulated kinase(ERK) cascade), 글루코사미노글리칸 프로세스(glycosaminoglycan process) 등에 관여하고 있었다. 각 뇌 신경계 질환의 일반적인 병태 생리에 미루어 보았을 때, AH 내의 단백질들이 관여하고 있는 생물학적 프로세스가 상당 부분 근거가 있음을 확인할 수 있었다.각 뇌신경계 질환에서 발현하는 AH DEP 들을 모두 확인하였고, 정상 대조군 대비 AD, PD, CVA 및 BT 각각에서 발현 수준이 증가하는 AH DEP는 하기 표 8 내지 11에 나타내었고, 발현 수준이 감소하는 AH DEP는 하기 표 12 내지 15에 나타내었다.
AD 그룹에서 유의하게 발현 수준이 증가한 단백질의 종류 및 발현 배수
접근 번호
(Accession number)		 유전자 명 배수 변화
(fold change)
P02511 CRYAB 13.47
P04792 HSPB1 6.89
P31947 SFN 3.79
P19013 KRT4 3.75
P02745 C1QA 3.73
P01824 IGHV4-39 2.84
P51858 HDGF 2.79
O60883 GPR37L1 2.60
P05813 CRYBA1 2.58
P03950 ANG 2.54
P15559 NQO1 2.49
Q08257 CRYZ 2.48
Q86YZ3 HRNR 2.37
P13645 KRT10 2.36
H7C2N1 PTMA 2.32
P02538 KRT6A 2.30
Q9BX67 JAM3 2.28
P23490 LOR 2.20
P02489 CRYAA 2.20
P53673 CRYBA4 2.18
Q7Z794 KRT77 2.18
P53674 CRYBB1 2.16
P12109 COL6A1 2.05
P29401 TKT 2.05
P99999 CYCS 2.04
O75095 MEGF6 2.02
P13647 KRT5 1.99
P02461 COL3A1 1.95
Q5T749 KPRP 1.95
Q06830 PRDX1 1.93
P22735 TGM1 1.92
P23515 OMG 1.90
Q86UN3 RTN4RL2 1.89
P20962 PTMS 1.88
Q02747 GUCA2A 1.88
P45877 PPIC 1.87
P12645 BMP3 1.85
Q9BWQ8 FAIM2 1.85
P30838 ALDH3A1 1.85
Q5T750 XP32 1.84
P09493 TPM1 1.77
P02458 COL2A1 1.77
P06733 ENO1 1.77
P62258 YWHAE 1.76
O75368 SH3BGRL 1.75
Q08188 TGM3 1.75
Q5D862 FLG2 1.73
Q15847 ADIRF 1.73
P19438 TNFRSF1A 1.72
P48163 ME1 1.71
P05362 ICAM1 1.71
O75223 GGCT 1.70
P02533 KRT14 1.70
P10124 SRGN 1.69
P14618 PKM 1.68
P63104 YWHAZ 1.68
P47929 LGALS7 1.67
Q9ULI3 HEG1 1.67
P40394 ADH7 1.65
P02814 SMR3B 1.65
P62979 RPS27A 1.64
P04406 GAPDH 1.64
O14594 NCAN 1.64
Q8N1N4 KRT78 1.64
P04000 OPN1LW 1.63
P35908 KRT2 1.63
P35527 KRT9 1.62
P43320 CRYBB2 1.62
A0A0G2JIW1 HSPA1B 1.62
A0A0U1RRH7 H2A 1.61
P09211 GSTP1 1.61
P12273 PIP 1.60
Q96PQ0 SORCS2 1.59
Q14697 GANAB 1.59
P52566 ARHGDIB 1.59
P00352 ALDH1A1 1.57
Q6UXI7 VIT 1.57
P20810 CAST 1.56
P00558 PGK1 1.56
O75874 IDH1 1.55
P30041 PRDX6 1.55
Q04695 KRT17 1.54
Q9NZ53 PODXL2 1.54
P23435 CBLN1 1.53
P13639 EEF2 1.53
P62328 TMSB4X 1.52
Q9Y5Z4 HEBP2 1.51
A6NFX8 NUDT5 1.50
P08779 KRT16 1.50
P05089 ARG1 1.49
P20930 FLG 1.49
Q9BXJ4 C1QTNF3 1.49
Q9UBG0 MRC2 1.49
P42357 HAL 1.49
P13500 CCL2 1.48
P28074 PSMB5 1.48
X6R8A1 CTSA 1.48
P35754 GLRX 1.47
P07195 LDHB 1.46
O15118 NPC1 1.46
P02794 FTH1 1.46
Q01469 FABP5 1.46
Q13835 PKP1 1.46
Q8IVA1 PCP2 1.45
E9PK25 CFL1 1.45
A0A0A0MQU6 SEMA6A 1.45
P08253 MMP2 1.45
Q9NSB2 KRT84 1.45
Q14393 GAS6 1.44
Q9UFP1 FAM198A 1.44
P04264 KRT1 1.44
P55058 PLTP 1.44
P24592 IGFBP6 1.43
Q8TCZ2 CD99L2 1.43
P13521 SCG2 1.43
P04075 ALDOA 1.43
P0C6S8 LINGO3 1.43
O00754 MAN2B1 1.43
Q63HQ2 EGFLAM 1.42
P21246 PTN 1.42
P10523 SAG 1.41
Q9Y6X5 ENPP4 1.41
P30086 PEBP1 1.41
P02788 LTF 1.40
Q9GZZ8 LACRT 1.40
Q92743 HTRA1 1.40
Q92752 TNR 1.40
O43493 TGOLN2 1.40
O00292 LEFTY2 1.40
P29966 MARCKS 1.40
P07900 HSP90AA1 1.39
P22303 ACHE 1.39
P07737 PFN1 1.39
A0A087WWD4 NCAM1 1.39
P21333 FLNA 1.38
Q32Q12 NME1-NME2 1.38
P02792 FTL 1.38
Q9NZT1 CALML5 1.38
Q6UY11 DLK2 1.38
B4DPQ0 C1R 1.38
P14174 MIF 1.37
Q7Z5L0 VMO1 1.37
Q9H8J5 MANSC1 1.37
P02818 BGLAP 1.37
Q15904 ATP6AP1 1.37
Q14050 COL9A3 1.37
P15924 DSP 1.37
P32004 L1CAM 1.37
P15328 FOLR1 1.37
Q92765 FRZB 1.36
P48058 GRIA4 1.36
P10646 TFPI 1.35
Q9NZH8 IL36G 1.35
A0A0G2JLB3 GBA 1.35
Q9NX62 IMPAD1 1.35
P04156 PRNP 1.35
J3KRP0 CNDP1 1.35
Q6EMK4 VASN 1.34
P50395 GDI2 1.34
A0A0A0MS64 MEGF11 1.34
P28838 LAP3 1.33
P22792 CPN2 1.33
O95897 OLFM2 1.33
P00441 SOD1 1.33
Q9Y617 PSAT1 1.33
P22223 CDH3 1.33
Q96KG7 MEGF10 1.33
O95967 EFEMP2 1.33
P35579 MYH9 1.32
Q9NRN5 OLFML3 1.32
P16152 CBR1 1.32
P31025 LCN1 1.32
Q04760 GLO1 1.32
P40926 MDH2 1.32
O75973 C1QL1 1.31
H3BSR6 CX3CL1 1.31
Q14314 FGL2 1.31
P00338 LDHA 1.31
P07320 CRYGD 1.31
Q99519 NEU1 1.30
P23471 PTPRZ1 1.30
P22897 MRC1 1.30
P15090 FABP4 1.30
P03973 SLPI 1.30
Q53EL9 SEZ6 1.30
A0A1W2PRB8 MED17 1.30
Q16531 DDB1 1.29
P43251 BTD 1.29
Q04721 NOTCH2 1.29
P22314 UBA1 1.29
Q99523 SORT1 1.29
P06702 S100A9 1.29
O15335 CHAD 1.29
Q9Y6R7 FCGBP 1.29
P01036 CST4 1.29
Q6P9A2 GALNT18 1.28
Q9BY79 MFRP 1.28
A0A087WZM2 RNASET2 1.28
G3V5Z7 PSMA6 1.28
P14923 JUP 1.28
O14818 PSMA7 1.28
Q8WZA1 POMGNT1 1.28
O95206 PCDH8 1.28
P04083 ANXA1 1.28
Q5JRA6 MIA3 1.28
P05109 S100A8 1.28
Q99574 SERPINI1 1.28
Q96HF1 SFRP2 1.27
Q9H3G5 CPVL 1.27
P09871 C1S 1.27
P58546 MTPN 1.27
Q14019 COTL1 1.27
P31944 CASP14 1.27
Q99715 COL12A1 1.27
P08581 MET 1.26
P23468 PTPRD 1.26
P04278 SHBG 1.26
P07451 CA3 1.26
A1L4H1 SSC5D 1.26
Q9NT99 LRRC4B 1.26
O00462 MANBA 1.26
P10745 RBP3 1.26
P00533 EGFR 1.26
P01040 CSTA 1.26
P27797 CALR 1.26
Q9P2S2 NRXN2 1.25
Q96S96 PEBP4 1.25
P68104 EEF1A1 1.25
P36955 SERPINF1 1.25
P02766 TTR 1.25
Q9BRK5 SDF4 1.25
P56159 GFRA1 1.25
O43707 ACTN4 1.25
Q9Y5Y7 LYVE1 1.24
A0A1B0GV53 CLEC19A 1.24
Q5T1H1 EYS 1.24
O94919 ENDOD1 1.24
A0A0B4J1R4 HPD 1.24
Q9ULX7 CA14 1.24
P60709 ACTB 1.24
P07711 CTSL 1.24
P11021 HSPA5 1.24
P18669 PGAM1 1.23
H7BY58 PCMT1 1.23
Q9NS15 LTBP3 1.23
P16109 SELP 1.23
Q92729 PTPRU 1.23
B5MCX6 VSTM2A 1.23
Q9UHC6 CNTNAP2 1.22
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P16070 CD44 1.20
PD 그룹에서 유의하게 발현 수준이 증가한 단백질의 종류 및 발현 배수
접근 번호
(Accession number)		 유전자 명 배수 변화
(fold change)
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Q02747 GUCA2A 2.52
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Q13508 ART3 2.34
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CVA 그룹에서 유의하게 발현 수준이 증가한 단백질의 종류 및 발현 배수
접근 번호
(Accession number)		 유전자 명 배수 변화
(fold change)
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BT 그룹에서 유의하게 발현 수준이 증가한 단백질의 종류 및 발현 배수
접근 번호
(Accession number)		 유전자 명 배수 변화
(fold change)
A0A0G2JIW1 HSPA1B 4.72
P01824 IGHV4-39 4.72
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Q13508 ART3 3.25
P78417 GSTO1 3.23
G3V2W1 SERPINA10 3.17
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접근 번호
(Accession number)		 유전자 명 배수 변화
(fold change)
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접근 번호
(Accession number)		 유전자 명 배수 변화
(fold change)
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A0A0A0MS08 IGHG1 0.81
P13646 KRT13 0.81
P00734 F2 0.81
P01031 C5 0.81
Q13443 ADAM9 0.81
Q9BRA2 TXNDC17 0.81
P50895 BCAM 0.81
Q99538 LGMN 0.81
H3BLU2 LSAMP 0.81
P00390 GSR 0.81
P17643 TYRP1 0.81
P01780 IGHV3-7 0.81
C9JF17 APOD 0.82
P40189 IL6ST 0.82
Q99435 NELL2 0.82
K7ES70 MFAP4 0.82
O75882 ATRN 0.82
P19022 CDH2 0.82
P19827 ITIH1 0.82
P07355 ANXA2 0.82
P61812 TGFB2 0.83
O95185 UNC5C 0.83
P55290 CDH13 0.83
Q96MU8 KREMEN1 0.83
O76061 STC2 0.83
Q8TDF5 NETO1 0.83
P29279 CTGF 0.83
O15394 NCAM2 0.83
O14498 ISLR 0.83
P19021 PAM 0.83
O95980 RECK 0.83
CVA 그룹에서 유의하게 발현 수준이 감소한 단백질의 종류 및 발현 배수
접근 번호
(Accession number)		 유전자 명 배수 변화
(fold change)
P69905 HBA1 0.16
P19652 ORM2 0.27
P02763 ORM1 0.35
Q6PCB0 VWA1 0.37
Q8TDQ0 HAVCR2 0.38
P02787 TF 0.38
O95428 PAPLN 0.39
P07998 RNASE1 0.41
Q14696 MESD 0.41
P02749 APOH 0.41
O43505 B4GAT1 0.41
P34096 RNASE4 0.41
P00915 CA1 0.41
P02768 ALB 0.42
P13473 LAMP2 0.42
U3KQK0 HIST1H2BN 0.44
O15467 CCL16 0.44
A0A286YEY1 IGHA1 0.44
P14550 AKR1A1 0.45
Q9H1Z8 C2orf40 0.46
P02042 HBD 0.46
Q9Y5W5 WIF1 0.48
P78504 JAG1 0.49
P36980 CFHR2 0.49
Q01459 CTBS 0.50
Q03591 CFHR1 0.51
P02790 HPX 0.51
P01008 SERPINC1 0.52
Q06033 ITIH3 0.52
Q9UBX1 CTSF 0.52
P01871 IGHM 0.53
P31946 YWHAB 0.53
P02743 APCS 0.55
P04155 TFF1 0.55
P98172 EFNB1 0.55
Q8N3J6 CADM2 0.56
P25311 AZGP1 0.57
P07360 C8G 0.57
V9GYM3 APOA2 0.57
P06681 C2 0.58
P68871 HBB 0.58
Q13201 MMRN1 0.58
Q8NFT8 DNER 0.59
Q8WY21 SORCS1 0.59
Q9HBL6 LRTM1 0.59
P80108 GPLD1 0.59
P01042 KNG1 0.59
Q9HCQ7 NPVF 0.60
Q08629 SPOCK1 0.61
O15204 ADAMDEC1 0.61
P02545 LMNA 0.61
O00339 MATN2 0.61
Q13275 SEMA3F 0.61
P00748 F12 0.62
P01591 JCHAIN 0.63
P05787 KRT8 0.63
G3V3D1 NPC2 0.64
A6NLU5 VSTM2B 0.64
O75882 ATRN 0.64
A0A286YEY4 IGHG2 0.64
P08603 CFH 0.64
A0A0G2JLV7 LAIR1 0.64
P02765 AHSG 0.64
P04217 A1BG 0.64
Q92954 PRG4 0.65
P14543 NID1 0.65
Q6UXB8 PI16 0.65
D6RF35 GC 0.65
O95185 UNC5C 0.65
Q9H3S1 SEMA4A 0.66
P02679 FGG 0.66
Q14533 KRT81 0.67
P00738 HP 0.67
P01009 SERPINA1 0.67
J3KPA1 CRISP3 0.67
P54802 NAGLU 0.67
P16519 PCSK2 0.67
P19022 CDH2 0.67
O14793 MSTN 0.67
P49257 LMAN1 0.68
O94910 ADGRL1 0.68
P16870 CPE 0.68
P01023 A2M 0.68
P27169 PON1 0.68
O15394 NCAM2 0.69
E9PLM6 MDK 0.69
Q14118 DAG1 0.70
Q6ZMP0 THSD4 0.70
Q14624 ITIH4 0.70
P06276 BCHE 0.70
P01024 C3 0.71
O95715 CXCL14 0.71
P17181 IFNAR1 0.71
Q16627 CCL14 0.71
P35555 FBN1 0.71
P02818 BGLAP 0.72
P25774 CTSS 0.72
P30044 PRDX5 0.72
P02675 FGB 0.72
Q99435 NELL2 0.73
Q13510 ASAH1 0.73
P50895 BCAM 0.73
P55290 CDH13 0.73
P81605 DCD 0.73
P00918 CA2 0.73
P15169 CPN1 0.74
P08174 CD55 0.74
Q96MU8 KREMEN1 0.74
P19957 PI3 0.74
P22304 IDS 0.74
P53634 CTSC 0.74
H3BLU2 LSAMP 0.74
Q2TAL6 VWC2 0.74
O95490 ADGRL2 0.74
A0A087WZ82 FXYD6-FXYD2 0.75
Q04756 HGFAC 0.75
P98155 VLDLR 0.75
A0A0G2JMH6 HLA-DRA 0.75
P01034 CST3 0.75
Q13740 ALCAM 0.75
A0A286YES1 IGHG3 0.75
P04004 VTN 0.75
P0DOY2 IGLC2 0.76
P01833 PIGR 0.76
Q13018 PLA2R1 0.76
P48745 NOV 0.76
P31431 SDC4 0.76
Q9BRA2 TXNDC17 0.76
Q9UM22 EPDR1 0.77
P05543 SERPINA7 0.77
H0YAC1 KLKB1 0.77
Q9NQ79 CRTAC1 0.77
Q9HAT2 SIAE 0.77
O00391 QSOX1 0.77
E7ETH0 CFI 0.77
A0A087WYL5 SEZ6L2 0.77
Q96AP7 ESAM 0.77
O15537 RS1 0.77
A0A2Q2TTZ9 IGKV1D-33 0.78
P29622 SERPINA4 0.78
P98164 LRP2 0.78
O95980 RECK 0.78
P49908 SELENOP 0.78
P19021 PAM 0.78
A0A0B4J231 IGLL5 0.78
Q14508 WFDC2 0.79
P10253 GAA 0.79
P02774 GC 0.79
P61812 TGFB2 0.79
Q9UBM4 OPTC 0.79
Q9UKB5 AJAP1 0.79
P40189 IL6ST 0.79
O75752 B3GALNT1 0.79
P02753 RBP4 0.79
P47972 NPTX2 0.79
B4E1Z4 CFB 0.79
P15291 B4GALT1 0.79
O14594 NCAN 0.79
P07996 THBS1 0.79
Q96HD1 CRELD1 0.80
O75787 ATP6AP2 0.80
P04196 HRG 0.80
E9PR17 CD59 0.80
O14498 ISLR 0.80
P02741 CRP 0.80
Q6MZW2 FSTL4 0.80
P20933 AGA 0.80
P21246 PTN 0.81
P03951 F11 0.81
P17643 TYRP1 0.81
A0A087WWT2 NRN1 0.81
Q9ULB1 NRXN1 0.81
Q8N3Z0 PRSS35 0.81
Q9NP84 TNFRSF12A 0.81
P10909 CLU 0.81
Q9Y287 ITM2B 0.81
Q13421 MSLN 0.81
O95206 PCDH8 0.81
P61278 SST 0.81
O95390 GDF11 0.82
P11684 SCGB1A1 0.82
P00747 PLG 0.82
Q9NZP8 C1RL 0.82
P33151 CDH5 0.82
P01780 IGHV3-7 0.82
Q14563 SEMA3A 0.82
O76061 STC2 0.82
P35318 ADM 0.82
O00115 DNASE2 0.82
Q9UGM5 FETUB 0.83
P23470 PTPRG 0.83
O43291 SPINT2 0.83
Q8NHP8 PLBD2 0.83
A8MV23 SERPINE3 0.83
Q13308 PTK7 0.83
P61626 LYZ 0.83
Q4KMG0 CDON 0.83
A0A1B0GV53 CLEC19A 0.83
BT 그룹에서 유의하게 발현 수준이 감소한 단백질의 종류 및 발현 배수
접근 번호
(Accession number)		 유전자 명 배수 변화
(fold change)
P69905 HBA1 0.13
P19652 ORM2 0.31
Q6PCB0 VWA1 0.35
P30044 PRDX5 0.37
P02787 TF 0.38
P31946 YWHAB 0.40
O15467 CCL16 0.41
P02763 ORM1 0.41
P14550 AKR1A1 0.41
P68871 HBB 0.45
P00915 CA1 0.47
Q14696 MESD 0.48
P13473 LAMP2 0.49
Q9Y5W5 WIF1 0.49
P78504 JAG1 0.49
A0A286YEY1 IGHA1 0.49
P04004 VTN 0.49
Q06033 ITIH3 0.49
P02768 ALB 0.49
P01871 IGHM 0.51
P02790 HPX 0.52
D6RF35 GC 0.52
U3KQK0 HIST1H2BN 0.53
P02749 APOH 0.53
Q8TDQ0 HAVCR2 0.53
O95428 PAPLN 0.54
O43505 B4GAT1 0.54
P17181 IFNAR1 0.55
P02042 HBD 0.55
P01008 SERPINC1 0.55
P54802 NAGLU 0.55
Q9H1Z8 C2orf40 0.56
O14793 MSTN 0.57
P07360 C8G 0.57
P34096 RNASE4 0.58
Q01459 CTBS 0.58
Q8WY21 SORCS1 0.58
P14543 NID1 0.58
Q9UBX1 CTSF 0.58
P05787 KRT8 0.58
Q8NFT8 DNER 0.59
P00738 HP 0.59
P00748 F12 0.59
P01034 CST3 0.60
P15291 B4GALT1 0.61
A0A286YEY4 IGHG2 0.61
Q03591 CFHR1 0.61
P98172 EFNB1 0.61
J3KPA1 CRISP3 0.62
A0A087WZ82 FXYD6-FXYD2 0.63
Q9H3S1 SEMA4A 0.64
O95715 CXCL14 0.64
P02765 AHSG 0.65
P01591 JCHAIN 0.65
P04217 A1BG 0.65
O00339 MATN2 0.65
O15394 NCAM2 0.66
Q13275 SEMA3F 0.67
P01042 KNG1 0.67
P01024 C3 0.68
P00492 HPRT1 0.68
P10909 CLU 0.68
P25311 AZGP1 0.68
P08174 CD55 0.68
H3BLU2 LSAMP 0.69
Q6ZMP0 THSD4 0.69
O00391 QSOX1 0.70
Q8N3J6 CADM2 0.70
P07996 THBS1 0.70
Q04756 HGFAC 0.70
P08603 CFH 0.70
P81605 DCD 0.70
Q6UXB8 PI16 0.70
P80108 GPLD1 0.70
P0DOY2 IGLC2 0.71
Q96DR8 MUCL1 0.71
Q9NQ79 CRTAC1 0.71
P02545 LMNA 0.71
P98155 VLDLR 0.71
O60888 CUTA 0.71
P04196 HRG 0.71
O75752 B3GALNT1 0.71
P22304 IDS 0.72
P16519 PCSK2 0.72
O15537 RS1 0.72
P19021 PAM 0.72
O75787 ATP6AP2 0.72
P15121 AKR1B1 0.72
Q99969 RARRES2 0.72
P40189 IL6ST 0.72
A0A087WYL5 SEZ6L2 0.72
P61278 SST 0.72
P04075 ALDOA 0.72
P06396 GSN 0.73
Q16568 CARTPT 0.73
A6NLU5 VSTM2B 0.73
Q6MZW2 FSTL4 0.73
P61812 TGFB2 0.73
P26447 S100A4 0.73
Q13421 MSLN 0.73
P22914 CRYGS 0.73
O95980 RECK 0.74
Q14624 ITIH4 0.74
P14625 HSP90B1 0.74
Q8N3Z0 PRSS35 0.74
Q2TAL6 VWC2 0.74
P53634 CTSC 0.74
P32119 PRDX2 0.74
P08670 VIM 0.75
P36980 CFHR2 0.75
O95390 GDF11 0.75
Q86SF2 GALNT7 0.75
Q9UJJ9 GNPTG 0.75
Q9NZP8 C1RL 0.75
O14594 NCAN 0.75
Q86VB7 CD163 0.75
Q8NFY4 SEMA6D 0.76
P16870 CPE 0.76
P02743 APCS 0.76
P27169 PON1 0.76
Q7Z7H5 TMED4 0.76
P02679 FGG 0.76
P55290 CDH13 0.76
P25774 CTSS 0.77
P98164 LRP2 0.77
Q13018 PLA2R1 0.77
Q9UHG2 PCSK1N 0.77
G3V3D1 NPC2 0.77
Q9UGM5 FETUB 0.77
P29622 SERPINA4 0.77
Q13443 ADAM9 0.77
P13646 KRT13 0.77
Q9Y646 CPQ 0.77
V9GYM3 APOA2 0.77
Q9Y2I2 NTNG1 0.77
Q9UM22 EPDR1 0.77
P01834 IGKC 0.78
A0A2Q2TTZ9 IGKV1D-33 0.78
P40967 PMEL 0.78
P01009 SERPINA1 0.78
P07451 CA3 0.78
J3KNP4 SEMA4B 0.78
P49257 LMAN1 0.78
O95336 PGLS 0.78
Q14533 KRT81 0.78
P07998 RNASE1 0.78
P00441 SOD1 0.78
P01023 A2M 0.78
Q96HD1 CRELD1 0.78
O76061 STC2 0.78
Q4KMG0 CDON 0.78
P03951 F11 0.79
P01780 IGHV3-7 0.79
A0A0G2JMH6 HLA-DRA 0.79
P10586 PTPRF 0.79
Q86UD1 OAF 0.79
P41222 PTGDS 0.80
A6NGN9 IGLON5 0.80
P02774 GC 0.80
P42857 NSG1 0.80
A0A0A0MS08 IGHG1 0.80
Q9BRA2 TXNDC17 0.80
P47972 NPTX2 0.80
A0A286YES1 IGHG3 0.80
P19827 ITIH1 0.80
Q96AP7 ESAM 0.80
F5GWQ8 CLUL1 0.80
Q9UKB5 AJAP1 0.80
Q8N436 CPXM2 0.81
Q96FE5 LINGO1 0.81
A0A0J9YY99 N/A 0.81
P10599 TXN 0.81
Q495W5 FUT11 0.81
Q13740 ALCAM 0.81
K7ES70 MFAP4 0.81
Q99941 ATF6B 0.81
A0A286YFJ8 IGHG4 0.81
Q658N2 WSCD1 0.81
Q5JS37 NHLRC3 0.81
P10253 GAA 0.82
Q8IWV2 CNTN4 0.82
Q99784 OLFM1 0.82
Q14563 SEMA3A 0.82
P35858 IGFALS 0.82
Q8NFP4 MDGA1 0.82
O95490 ADGRL2 0.82
P08697 SERPINF2 0.82
Q99538 LGMN 0.82
P00740 F9 0.82
Q6YHK3 CD109 0.82
Q96JP9 CDHR1 0.82
P08758 ANXA5 0.82
Q92484 SMPDL3A 0.82
Q16849 PTPRN 0.82
Q8WXD2 SCG3 0.82
Q9NPZ5 B3GAT2 0.82
O14498 ISLR 0.83
P00918 CA2 0.83
Q99435 NELL2 0.83
O75326 SEMA7A 0.83
Q86VZ4 LRP11 0.83
P02649 APOE 0.83
Q17R60 IMPG1 0.83
Q9UNW1 MINPP1 0.83
Q08629 SPOCK1 0.83
P00734 F2 0.83
P08294 SOD3 0.83
P07355 ANXA2 0.83
P15848 ARSB 0.83
O15204 ADAMDEC1 0.83
이 후, AD, PD, CVA 및 BT에서 유의적으로 발현 수준이 증가한 AH DEP에 있어서 그룹 별 중복 여부를 확인하여, 그 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5에서 각 군에 속하는 바이오마커 유전자의 리스트를 정리하여 그 결과를 하기 표 16에 나타내었다.
유전자 명
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
PRDX1 CRYAA CRYAB FTH1 OPN1LW HSPB1 YWHAE RTN4RL2 CACHD1 ADGRL3 EMILIN2 SEMG2 NTM PSCA PPIA
OMG CRYBA4 NQO1 PTN TMSB4X SFN PKM GGCT PCDH9 THBS4 SH3BGRL3 SEMG1 FSTL1 GSTO1 FAM19A4
COL2A1 CRYBB1 TKT TNR FLNA KRT4 LGALS7 A0A0U1RRH7 GAS1 GRP EFNB2 SCGB1A1 FGA ATOX1 KRT13
NCAN PTMS ALDH3A1 DLK2 COL9A3 C1QA GAPDH SORCS2 H3F3B GPHB5 CXCL17 ART3 CSF1R DCN HSPE1
CCL2 CRYBB2 ENO1 CNDP1 TFPI IGHV4-39 KRT9 MMP2 FUT11 SERPINB3 FLNC PIGR APOA4 SOD2 ANGPTL7
FABP5 GANAB YWHAZ LAP3 CHAD HDGF GSTP1 KRT84 ATF6B B3GAT2 NRN1L SPINK5 CRP TGFBI VIM
FAM198A CBLN1 HEG1 FGL2 PSMA6 GPR37L1 PRDX6 GAS6 APCS ENO2 COL1A1 DMKN TWSG1 ADAMTSL2 SPP1
EGFLAM HEBP2 ADH7 NOTCH2 PCDH8 CRYBA1 KRT17 ALDOA OPCML KRT6B PCOLCE AMBP ADAM22 MGP F5
ACHE C1QTNF3 SMR3B FCGBP S100A8 ANG NUDT5 ENPP4 LRTM1 S100A7 LOX PPBP AGRN VSIG4 FBLN7
NCAM1 NPC1 HSPA1B PEBP4 CPVL CRYZ CTSA HTRA1 AMY1A CGREF1 CSTB AHNAK LAMC1 CYTL1 AKR1B1
ATP6AP1 SAG ALDH1A1 WISP2 SDF4 HRNR SEMA6A MARCKS GALNS CP EDN3 PI3 KLK11 VCAM1 BST1
FOLR1 PEBP1 IDH1 CHI3L1 LYVE1 KRT10 PLTP VMO1 ADA2 CKB LAMB1 SPINK1 HSPG2 IGFBP2 ADGRB3
GRIA4 LTF LACRT CD44 SYNJ2BP-COX16 PTMA SCG2 MANSC1 SMOC1 GPNMB MYDGF CST6 PDGFD MDH1
GDI2 FRZB PFN1 CDSN KRT6A LEFTY2 BGLAP ASPH DSC3 LGALS3BP SBSN OGN CNTNAP4
OLFM2 MEGF10 CPN2 JAM3 HSP90AA1 L1CAM WFDC1 RNASE2 FABP1 FAH CNDP2
SOD1 LCN1 LDHA LOR NME1-NME2 GBA SFRP4 COL9A2 CFD SPOCK2 ITGBL1
C1QL1 GLO1 C1S KRT77 CALML5 MEGF11 NPVF IGFBP1 PTPRJ IGFBP7 ANPEP
NEU1 MDH2 PDGFA COL6A1 MIF CDH3 TFF1 ADAM10 ERAP1
PTPRZ1 MED17 PEPD CYCS DSP EFEMP2 MFAP2 LEAP2 CDH11
SLPI UBA1 MEGF6 IL36G CX3CL1 LCN2 SPINK4 SERPIND1
SEZ6 CST4 KRT5 PRNP CRYGD SLURP1 GOLM1 TPI1
BTD GPI COL3A1 PSAT1 SORT1 SEMA3E CFHR3 SPINT1
RNASET2 GLOD4 KPRP OLFML3 S100A9 SERPINB12 SAA1 HABP2
PSMA7 TGM1 CBR1 MFRP COL4A2 BLVRB CPM
POMGNT1 GUCA2A GALNT18 JUP MEP1A LYPD3 F10
ANXA1 PPIC COL12A1 MIA3 DSC1 RARRES1 VNN1
SERPINI1 BMP3 SHBG CASP14 LRG1
MTPN FAIM2 CA3 MET FBLN1
COTL1 XP32 SSC5D MANBA NOV
PTPRD TPM1 EYS SERPINF1 CD93
RBP3 SH3BGRL CPB2 CA14 VGF
EGFR TGM3 GUSB PTPRU PCDH1
CALR FLG2 GGH PROS1
NRXN2 ADIRF OSMR LASP1
EEF1A1 TNFRSF1A KRT31 OMD
GFRA1 ME1 CDH12
CLEC19A ICAM1 CFP
ENDOD1 KRT14 SDC4
ACTB SRGN LAMA2
CTSL RPS27A COL6A3
HSPA5 KRT78 SPARCL1
PGAM1 KRT2 LTBP1
PCMT1 PIP SERPINA6
LTBP3 ARHGDIB CHIT1
VSTM2A VIT TPP1
CNTNAP2 CAST
ACP2 PGK1
SIRPA PODXL2
ANGPTL1 EEF2
NPTX1 KRT16
COL1A2 ARG1
KLK6 FLG
GLB1 MRC2
VCL HAL
PSMB5
GLRX
LDHB
PKP1
PCP2
CFL1
KRT1
IGFBP6
CD99L2
LINGO3
MAN2B1
TGOLN2
FTL
C1R
IMPAD1
VASN
MYH9
MRC1
FABP4
DDB1
SFRP2
LRRC4B
CSTA
TTR
ACTN4
HPD
SELP
FUCA1
SERPINA10
TGFBR3
NID2
또한, AD, PD, CVA 및 BT에서 유의적으로 발현 수준이 감소한 AH DEP에 있어서 그룹 별 중복 여부를 확인하여, 그 결과를 도 6에 나타내었다. 도 6에서 각 군에 속하는 바이오마커 유전자의 리스트를 정리하여 그 결과를 하기 표 17에 나타내었다.
유전자 명
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
SPOCK2 FGB APCS IGHG4 PRDX2 HBA1 PLG IL1RAP SELL PTPRG CTBS CD163 HPRT1 LMAN1 TFF1
GPX3 SERPINA7 JAG1 CD109 IGFALS HPX C2 C5 S100A6 BCAM SEMA4A TXN MUCL1 CTSS MMRN1
RTN4RL1 OPTC IFNAR1 A0A0J9YY99 SERPINF2 ALB CRP APOD LGALS1 TYRP1 NCAN CRYGS AKR1B1 DCD NPVF
PGRMC1 LAIR1 SPOCK1 CNTN4 IGKC ORM2 BCHE BLMH GSR KREMEN1 CTSC KRT13 RARRES2 CA2 PRG4
C7 CCL14 VWC2 F9 ADAM9 ORM1 IGLL5 ITIH2 NETO1 VSTM2B LGMN ALDOA IDS ADGRL1
SAA2-SAA4 FBN1 GPLD1 PCSK1N ITIH1 YWHAB CPN1 SERPING1 CTGF RNASE1 MFAP4 GSN ADGRL2 MDK
APOA1 CFI EPDR1 CUTA F2 IGHA1 CDH2 DBI CD55 ANXA2 CARTPT FXYD6-FXYD2 BGLAP
RARRES1 LRTM1 ADAMDEC1 B3GAT2 IGHG1 VWA1 B4E1Z4 CST3 S100A4 VLDLR ASAH1
GFRA2 PLA2R1 ATF6B HP ATRN KRT81 HSP90B1 HLA-DRA PI3
C9 PI16 TF KLKB1 NPC2 VIM SEZ6L2 PIGR
AMBP B4GALT1 NAGLU DAG1 SST GALNT7 ESAM NOV
APOA4 FETUB C8G UNC5C LSAMP GNPTG GAA SDC4
FUCA2 ALCAM HIST1H2BN IL6ST SEMA6D AJAP1 SIAE
SAA1 AKR1A1 STC2 TMED4 B3GALNT1 SELENOP
SERPIND1 HBB PAM CPQ NPTX2 WFDC2
C8B ITIH3 NTNG1 CRELD1 RBP4
FMOD SERPINA1 PMEL ATP6AP2 CD59
CP APOA2 CA3 FSTL4 AGA
IGFBP4 MESD SEMA4B PRSS35 PTN
VNN1 CCL16 PGLS CLU NRN1
CRYGC NID1 SOD1 GDF11 NRXN1
PGLYRP2 HBD PTPRF SEMA3A TNFRSF12A
LASP1 B4GAT1 OAF CDON ITM2B
RELN IGHG2 PTGDS PCDH8
COL15A1 PAPLN IGLON5 SCGB1A1
IGLC2 NSG1 CDH5
APOH CLUL1 ADM
SERPINC1 CPXM2 DNASE2
CA1 LINGO1 SPINT2
VTN FUT11 PLBD2
GC WSCD1 SERPINE3
LAMP2 NHLRC3 PTK7
CTSF OLFM1 LYZ
IGHM MDGA1 CLEC19A
C3 CDHR1
CFHR1 ANXA5
KNG1 SMPDL3A
CRTAC1 PTPRN
C2orf40 SCG3
AZGP1 SEMA7A
QSOX1 LRP11
SORCS1 APOE
IGHG3 IMPG1
CXCL14 MINPP1
LMNA SOD3
WIF1 ARSB
JCHAIN
AHSG
F12
EFNB1
FGG
C1RL
THBS1
A2M
DNER
TGFB2
HAVCR2
THSD4
A1BG
RNASE4
IGKV1D-33
CDH13
CADM2
CRISP3
GC
NELL2
IGHV3-7
MATN2
CFHR2
ITIH4
HGFAC
KRT8
SEMA3F
PCSK2
MSLN
F11
RS1
PON1
PRDX5
CPE
LRP2
CFH
SERPINA4
MSTN
NCAM2
RECK
TXNDC17
ISLR
HRG
또한, 도 5 및 6을 토대로 각 뇌신경계 질환별로 특이적은 AH 바이오마커 단백질을 선별하였고, AD 관련한 AH 마커 중 54개의 UP-DEP 와 26개의 DN-DEP가 해당 뇌신경계 질환 그룹의 AH에서 특이적으로 발현하였다(도 7 및 8). 그 중 발현 차이가 큰 단백질들을 추가로 선별하였다(UP-DEP: PRDX1, DMG, COL2A1, NCAN, CCL2, FABP5, FAM198A, EGFLAM, CHE, NCAM1, NEU1, EEF1A1; DN-DEP: SPOCK2, GPX3, RTN4RL1, PGRMC1, C7, SAA2-SAA4, APOA1, RARRES1, GFRA2, C9, RELN).PD 관련한 AH 마커 중 17개의 UP-DEP 와 6개의 DN-DEP가 해당 뇌신경계 질환 그룹의 AH에서 특이적으로 발현하였다(도 9 및 10). 그 중 발현차가 큰 순서로 상위 6개를 선별하였다 (UP-DEP: CACHD1, PCDH9, GAS1, H3F3B, FUT11, ATF6B; DN-DEP: SELL, S100A6, LGALS1, GSR, NETO1, CTGF).
또한, CVA 관련한 AH 마커 중 26개의 UP-DEP 와 34개의 DN-DEP가 해당 뇌신경계 질환 그룹의 AH에서 특이적으로 발현하였다(도 11 및 12). 그 중 발현차가 큰 순서로 상위 6개를 선별하였다 (UP-DEP: PPIA, FAM19A4, KRT13, HSPE1, ANGPTL7, VIM; DN-DEP: TFF1, MMRN1, NPVF, PRG4, ADGRL1, MDK).
마지막으로, BT 관련한 AH 마커 중 45개의 UP-DEP 와 46개의 DN-DEP가 해당 뇌신경계 질환 그룹의 AH에서 특이적으로 발현하였다(도 13 및 14). 그 중 발현차가 큰 순서로 상위 6개를 선별하였다 (UP-DEP: NTM, FSTL1, FGA, CSF1R, APOA4, CRP; DN-DEP: HPRT1, MUCL1, AKR1B1, RARRES2, ALDOA, GSN).
[실시예 2] 알츠하이머 진단을 위한 방수 내 바이오마커의 선별
AD 관련해서는 좀더 다양하고 정밀한 AH 바이오마커 검증을 수행하였다. 먼저, AD의 전단계인 MCI의 DEP들과 AD의 DEP들의 연관성을 확인해보았다. 각각이 CON 대비 발현 차이를 보인 AH DEP들에서 같은 방향성을 갖는 UP-DEP, DN-DEP들을 확인해 보았다. 그 중 119개의 UP-DEP, 118개의 AH 내 DN-DEP들이 교차하였다(도 15).
AD 및 AD 전단계인 MCI 와 관련한 AH 마커를 검증하기 위하여, 극소량의 AH를 환자 개개인마다에서 검증하였다. 이를 위하여 병렬반응모니터링 (PRM) 분석법을 적용하여 1회 방수 분석 시 놓치는 단백질이 없도록 하였고, 본 검증실험을 위하여 AD, MCI, CON 그룹의 환자들을 추가적으로 각각 20, 47, 52 명 모집하였다. 개별 검증 분석을 수행한 결과, 최종적으로 도 16 내지 23과 같이, AH에서 발현 수준이 증가한 AH 마커 단백질로는 ACHE, SPP1, EEF2, PRDX1 및 CES1의 6종, 발현 수준이 감소한 AH 마커 단백질로는 YWHAB, CNTN4, BCHE의 3종을 도출할 수 있었다. 각각의 단백량은 크게 차이를 보이지 않았으며, 그 중 ACHE와 SPP1은 ROC 커브 분석 시 방수를 통한 AD 진단율이 각각 82.1% 및 80.6%를 보였다(도 24 내지 27).
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (24)

  1. 안구의 방수(aqueous humor) 내에 존재하는, NTM, FSTL1, FGA, CSF1R, APOA4, CRP, HPRT1, MUCL1, AKR1B1, RARRES2, ALDOA 및 GSN으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질을 포함하는, 뇌종양의 진단용 바이오마커 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 바이오마커 조성물은 하기 표 18의 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질을 더 포함하는, 바이오마커 조성물:
    [표 18]
    Figure 112021090746115-pat00002

    Figure 112021090746115-pat00003

    Figure 112021090746115-pat00004
  4. NTM, FSTL1, FGA, CSF1R, APOA4, CRP, HPRT1, MUCL1, AKR1B1, RARRES2, ALDOA 및 GSN으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하고,
    상기 유전자 또는 상기 단백질은 안구의 방수(aqueous humor) 내에 존재하는 것인, 뇌종양의 진단용 조성물.
  5. 삭제
  6. 제4항에 있어서,
    상기 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 진단용 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 진단용 조성물.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 진단용 조성물은 하기 표 18의 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 더 포함하는, 진단용 조성물:
    [표 18]
    Figure 112020059847559-pat00005

    Figure 112020059847559-pat00006

    Figure 112020059847559-pat00007
  9. 제4항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항의 진단용 조성물을 포함하는 뇌종양의 진단용 키트.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 키트는 RT-PCR 키트, DNA 칩 키트, ELISA 키트, 단백질 칩 키트, 래피드(rapid) 키트 또는 MRM(Multiple reaction monitoring) 키트인, 진단용 키트.
  11. 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 NTM, FSTL1, FGA, CSF1R, APOA4, CRP, HPRT1, MUCL1, AKR1B1, RARRES2, ALDOA 및 GSN으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하고,
    상기 생물학적 시료는 안구의 방수(aqueous humor)인 것인, 뇌종양을 진단하기 위한 정보 제공 방법.
  12. 삭제
  13. 제11항에 있어서,
    상기 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 정보 제공 방법.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 단백질의 발현 수준을 측정하는 방법은 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, 방사선 면역 분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏팅 또는 ELISA(enzyme linked immunosorbentassay)인, 정보 제공 방법.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 정보 제공 방법.
  16. 제11항에 있어서,
    상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 방법은 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting) 또는 DNA 칩인, 정보 제공 방법.
  17. 제11항에 있어서,
    상기 발현 수준을 측정하는 단계는 하기 표 18의 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 더 포함하는, 정보 제공 방법:
    [표 18]
    Figure 112020059847559-pat00008

    Figure 112020059847559-pat00009

    Figure 112020059847559-pat00010
  18. 제11항에 있어서,
    상기 정보 제공 방법은, 측정된 NTM, FSTL1, FGA, CSF1R, APOA4 및 CRP로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준이 정상 대조군 대비 증가한 경우, 뇌종양의 발병 가능성이 높은 것으로 예측하는, 정보 제공 방법.
  19. 제11항에 있어서,
    상기 정보 제공 방법은, 측정된 HPRT1, MUCL1, AKR1B1, RARRES2, ALDOA 및 GSN으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자; 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준이 정상 대조군 대비 감소한 경우, 뇌종양의 발병 가능성이 높은 것으로 예측하는, 정보 제공 방법.
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  23. 삭제
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