KR102359810B1 - 주사용 알로플라스틱 임플란트 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 연조직 결함 보강에 특히 유용한 주사용 알로플라스틱 임플란트 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 미세입자, 예컨대 폴리메틸메타크릴레이트 입자, 및 현탁제로서 콜라겐을 포함하며, 상기 콜라겐은 고분자량 콜라겐에 비해 감소된 양의 저분자량 젤라틴을 포함한다. 상기 조성물 중의 콜라겐의 분자량을 조절함으로써, 상기 알로플라스틱 임플란트 조성물의 주사성, 안정성 및 항원성이 개선될 수 있다.

Description

주사용 알로플라스틱 임플란트 및 이의 사용 방법{INJECTABLE ALLOPLASTIC IMPLANTS AND METHODS OF USE THEREOF}
본 발명은 주사용 알로플라스틱 임플란트(injectable alloplastic implants) 및 얼굴 결함(facial defects)과 같은 결함을 충전하는 방법에 관한 것이다.
피부와 같은 연조직(soft tissue)의 보강(augmentation)은 상처 회복 및 미용 또는 유지 목적을 포함하는 많은 상황에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 정상적인 노화에 의해서, 피부가 늘어질 수 있거나 또는 예를 들면 코-입술 주름(nasal-labial folds), 주름살(wrinkles), 함요형성(pitting) 및 결함(defects)을 포함하는 주름이 형성될 수 있다. 연조직 보강은 주름 및 주름선(lines)과 같은 결함을 보정하고, 노화의 영향을 없애는데 사용될 수 있다. 피부의 불규칙함(irregularities)을 부작용 없이 영구적으로 평편하게 하는 것이 요망된다. 연조직 보강은 콜라겐, 실리콘, 폴리-락트산, 폴리에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 하이드로겔-계열 폴리머 조성물(hydrogel-based polymer compositions)과 같은 재료를 사용함으로써 이루어진다. 상기 재료들은 용도에 따라 다양한 형태일 수 있으며; 예를 들면 이들은 진한 용액, 겔, 또는 현탁액의 형태일 수 있고, 임플란트 또는 상기 임플란트를 전달하기 위한 담체(carriers)로서 사용될 수 있다. 연조직 보강을 위한 이상적인 재료는 적소에서 충분히 내구성있게 유지되어야 하고, 삽입 부위에서 움직이지 않아야 한다.
주사용 피부 충전물(injectable dermal fillers)은 피부 결함이 나타나는 것을 감소시키기 위한 비침습 시술(noninvasive intervention)로 특히 바람직하다. 주사용 피부 충전물은 주변 피부보다 낮거나 또는 깊은 피부 결함내에서 피부를 올려주어서 피부 결함을 주변 피부와 같은 높이로 충전하여, 결함이 보이는 정도를 낮추어 준다.
미국특허 제5,344,452호는 생체적합성이 있고 실질적으로 부작용 없이 주입 부위에 영구적으로 남아 있는 알로플라스틱 임플란트를 기술하고 있다. 상기 임플란트 조성물은 매끄러운 표면을 가지며 모서리나 날카로움이 없는 고형 입자, 가령 분말 형태의 생체적합성 고형물, 특히 미세입자 형태의 폴리메틸 메타크릴레이트(PMMA)를 포함한다. 특정 측면에서, 상기 임플란트 조성물은 생리학적 허용가능한 현탁제 또는 담체, 가령 생분해성 젤라틴, 물 및/또는 알콜을 포함한다. 상기 피부 충전물은 아테필(Artefill®)로 시판된다.
미국특허 제5,344,452호의 조성물은 이들의 의도된 목적에는 적합한 반면, 주사성(injectability) 및 보관안정성(storage stability)과 같은 개선된 물리적 특성을 갖는 임플란트 조성물을 고안하는 것이 요망된다.
하나의 측면에서, 알로플라스틱 임플란트 조성물은 수성 현탁제내에 현탁된 약 5 ㎛ 내지 약 400 ㎛의 직경을 갖는 미세입자(microparticles)를 포함하며, 상기 수성 현탁제는 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐(atelocollagen)을 포함하고, 상기 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐은 중량평균 분자량(Mw) 100,000 달톤(Da) 이하의 성분을 총중량의 10 중량% 미만 및 중량평균 분자량 100 kDa 내지 258 kDa의 성분을 70 중량% 초과로 가지며, Mw/Mn으로 표시되는 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐의 다분산성(polydispersity)은 1.0 내지 1.6이고, 여기서 Mw는 중량평균 분자량(weight average molecular weight)이며, Mn은 수평균 분자량(number average molecular weight)이다.
다른 측면에서, 연조직 결함을 보강하는 방법은 알로플라스틱 임플란트 조성물을 연조직 결함 근처에 주입하는 단계를 포함하며, 상기 알로플라스틱 임플란트 조성물은 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐을 포함하고, 상기 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐은 중량평균 분자량(Mw) 100,000 달톤 이하의 성분을 총중량의 10 중량% 미만 및 중량평균 분자량 100 kDa 내지 258 kDa의 성분을 70 중량% 초과로 가지며, Mw/Mn으로 표시되는 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐의 다분산성은 1.0 내지 1.6이고, 여기서 상기 Mw는 중량평균 분자량이며, Mn은 수평균 분자량이다.
부가적 측면에서, 주사용 알로플라스틱 임플란트 조성물의 주사성을 개선하는 방법은 수성 현탁제내에 현탁된 약 5 ㎛ 내지 약 400 ㎛의 직경을 갖는 미세입자를 포함하는 주사용 알로플라스틱 임플란트 조성물을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 수성 현탁제는 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐을 포함하고, 상기 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐은 중량평균 분자량(Mw) 100,000 달톤 이하의 성분을 총중량의 10 중량% 미만 및 중량평균 분자량 100 kDa 내지 258 kDa의 성분을 70 중량% 초과로 가지며, Mw/Mn으로 표시되는 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐의 다분산성은 1.0 내지 1.6이고, 여기서 Mw는 중량평균 분자량이며, Mn은 수평균 분자량이다.
본 발명에서는 연조직 결함 보강에 특히 유용한 주사용 알로플라스틱 임플란트 조성물이 기술된다. 하나의 측면에서, 상기 조성물은 콜라겐을 포함한다. 특정 측면에서, 상기 조성물은 폴리메틸메타크릴레이트 입자와 같은 미세입자와, 콜라겐을 포함하는 현탁제를 포함하며, 상기 콜라겐은 고분자량 콜라겐에 비해 감소된 양의 저분자량 젤라틴을 함유한다. 구체적으로, 상기 미세입자는 수성 콜라겐 용액인 수성 현탁제내에 현탁된다. 실시양태에서, 알로플라스틱 임플란트 조성물은 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐을 포함하는 수성 현탁제내에 현탁된 약 5 ㎛ 내지 약 400 ㎛의 직경을 갖는 미세입자를 포함하며, 상기 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐은 중량평균 분자량(Mw) 100,000 달톤 이하의 성분을 총 콜라겐 중량의 40 중량% 미만으로 포함한다. 특정 측면에서, 상기 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐은 중량평균 분자량(Mw) 100,000 달톤 이하의 성분을 총중량의 10 중량% 미만 및 중량평균 분자량 100 kDa 내지 258 kDa의 성분을 70 중량% 초과로 가지며, Mw/Mn으로 표시되는 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐의 다분산성은 1.0 내지 1.6이고, 여기서 Mw는 중량평균 분자량이며, Mn은 수평균 분자량이다. 하나의 측면에서, 상기 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐은 중량평균 분자량 100 kDa 내지 258 kDa의 성분을 60 중량% 이상, 구체적으로 60-100 중량% 포함한다. 선택적으로, Mw/Mn으로 표시되는 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐의 다분산성은 1.0 내지 1.6이며, 여기서 Mw는 중량평균 분자량이고, Mn은 수평균 분자량이다. 콜라겐이 저분자량 젤라틴(예컨대, 100 kDa 미만 또는 더 적음) 및/또는 고분자량 응집물(aggregates)을 상당량 포함할 때, 수득된 임플란트 조성물은 겔 강도(gel strength) 뿐만 아니라 보관 안정성이 떨어질 수 있다는 것이 예기치 않게 발견되었다. 또한, 콜라겐 중 저분자량 젤라틴 성분은 미국특허 제5,344,452호의 배경 기술에서 언급된 바와 같이 상기 조성물을 주입하는데 어려움을 준다. 또한, 상기 콜라겐 중의 저분자량 성분의 양을 감소시키면 인체 대상(human subject)에 주입되자마자 발생할 수 있는 알로플라스틱 임플란트 조성물에 대한 면역학적 반응을 감소시킬 것으로 기대된다.
이론에 얽매이지 않고, 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐, 예를들면 상기에 기술된 바와 같이 중량평균 분자량 100 kDa 이상의 성분을 60 중량% 이상 포함하는 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐은 물 접합 형성(water junction formation)을 개선시켜서 알로플라스틱 임플란트에 사용시에 이전에는 수득되지 않았던 물리적 성질이 개선되는 것으로 사료된다. 이러한 개선된 특성으로는 이에 한정되는 것은 아니지만 광범위 온도 안정성, 일정 유량 유변학 특성(constant flow rheological characteristics), 우수한 미세입자 현탁 특성(microparticle suspending properties) 및 바이알(vials) 및/또는 주사기형 전달 운반체(syringe-like delivery vehicles)내에 담아 보관하는 동안 균질하게 유지되는 미세입자 분포(microparticle distribution)를 포함할 수 있다. 특정 측면에서, 상기 변성된 아텔로콜라겐은 중량평균 분자량(Mw)이 80 kDa 미만, 60 kDa 미만, 40 kDa 미만 또는 20 kDa 미만의 성분을 총 콜라겐 중량의 40 중량% 미만으로 갖는다. 다른 측면에서, 상기 변성된 아텔로콜라겐은 중량평균 분자량(Mw)이 120 kDa 초과, 150 kDa 초과, 160 kDa 초과, 175 kDa 초과, 180 kDa 초과 또는 200 kDa 초과의 성분을 총 중량의 60 중량% 초과로 갖는다. 추가적 측면에서, 상기 변성된 아텔로콜라겐은 중량평균 분자량(Mw)이 100 kDa 미만인 성분을 총 콜라겐 중량의 30 중량% 미만, 25 중량% 미만, 20 중량% 미만, 15 중량% 미만, 10 중량% 미만 또는 5 중량% 미만으로 갖는다. 추가적 측면에서, 상기 변성된 아텔로콜라겐은 중량평균 분자량 100 kDa 내지 258 kDa의 성분을 60 중량% 이상, 70 중량% 이상, 75 중량% 이상, 80 중량% 이상, 85 중량% 이상, 90 중량% 이상 또는 95 중량% 이상 갖는다. 하나의 측면에서, 상기 변성된 아텔로콜라겐은 소 또는 돼지 콜라겐으로부터 제조된다.
상기에서 사용되는 바와 같이, 용어 미세입자(microparticle)는 모서리나 날카로움 등이 없는 실질적으로 매끄러운 표면을 갖는 작은 입자를 나타낸다. 즉, 상기 입자들은 가령 모서리나 가장자리에서 발견될 수 있는 날카로운 전환(sharp transitions)을 상기 입자 표면에 갖지 않는다. 또한, 상기 입자는 뾰족하거나 끝이 가늘어지는 돌출부를 갖지 않는다. 하나의 측면에서, 상기 표면은 세공(pores)을 포함하지 않는다. 매끄러운 그리고 매끄럽게 만든 표면 구조 때문에 상기 미세입자가 연조직으로 주입될 때 세포 및 다른 조직 구조가 손상되지 않는다. 또한 감염이 따르는 조직 반응이 일어날 위험이 최소화된다.
하나의 측면에서, 상기 미세입자는 역학적으로 균형잡힌 고형 입자이며, 특히 타원형 또는 구형의 입자이다. 또한, 실질적으로 모든 입자가 매끄러운 표면을 갖거나 또는 매끄럽게 한 표면을 갖는다면 다른 기하학적 형태의 고형 입자도 사용할 수 있다.
상기 미세입자는 약 5 ㎛ 내지 약 400 ㎛, 구체적으로는 약 10 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 더 구체적으로는 약 15 ㎛ 내지 약 60 ㎛의 평균 직경을 갖는다. 본 명세서에서 사용되는, 용어 "약(about)"은 ±10%를 의미한다. 상기 미세입자가 구형을 갖지 않는다면, 직경은 가장 작은 단면적의 가장 큰 직경을 나타낸다. 이러한 고형 입자는 너무 커서 단핵구(monocytes)에 의해서 대식(eaten)되지 않는다. 입자의 형태, 표면 및 크기 때문에, 상기 입자는 내인성 마이크로파지(endogenous macrophages)에 의해서 이물질로 검출되지 않으므로, 방어 반응이 일어나지 않는다. 또한, 상기 미세입자는 목적하는 부위에 주사기의 캐뉼라를 통해서 주입되기에 충분히 작다. 상기에 명시된 직경을 갖는 미세입자는 피부내에 또는 피부 아래에 단일한 이물질로 터치에 의해서 확인될 수 없다. 유익하게, 상기 미세입자는 투여된 부위로부터 림프관 또는 다른 조직관을 통해서 유실되지 않는 직경을 갖는다. 또한, 구형 또는 구형과 유사한 형태를 갖는 미세입자는 이들이 배치된 부위에서 밀접하게 팩킹된 배열을 형성한다는 이점을 갖는다.
상기 미세입자는 비활성 조직적합성 재료, 가령 유리를 포함한다. 다른 측면에서, 상기 고형 입자는 폴리머, 특히 완벽하게 경화되고 완전하게 중합된 폴리머로 이루어지며, 그 결과 독성이 있을 수 있거나 또는 암을 일으킬 수 있는 남아있는 모노머는 치료된 질환자의 몸에 들어가지 않는다. 상기 미세입자를 제조하기 위해서 어떠한 비활성의 조직적합성 폴리머/코폴리머도 사용할 수 있다.
전형적인 폴리머는 치환 및 비(非)치환 폴리메틸아크릴레이트, 소듐 아크릴레이트 폴리머, 아크릴아미드 폴리머, 아크릴아미드 유도체 폴리머 또는 코폴리머, 소듐 아크릴레이트와 비닐 알콜 코폴리머, 비닐 아세테이트와 아크릴산 에스테르 코폴리머, 비닐 아세테이트와 메틸 말레에이트 코폴리머, 이소부틸렌-말레산 무수물 가교된 코폴리머, 전분(starch)-아크릴로니트릴 그래프트 코폴리머, 가교된 소듐 폴리아크릴레이트 폴리머, 가교된 폴리에틸렌 옥시드, 아크릴레이트/메타크릴레이트 코폴리머 및 이의 혼합물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 미세입자는 메틸메타크릴레이트 모노머와 같은 메타크릴레이트 모노머를 포함하는 폴리머 또는 코폴리머를 포함한다.
하나의 측면에서, 폴리메타크릴레이트, 특히 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)는 미세입자용 폴리머로 사용된다. 완전하게 중합된 PMMA는 조직적합성을 가지며, 인체내에서 화학적 및 물리적으로 비활성이다. PMMA는 임플란트를 제조하는데 사용되며, 예를 들면 관절성형(arthroplasty)으로서 또는 얼굴과 두골(cranium)에서 뼈 결손의 플라스틱 커버링을 위한 임플란트를 제조하는데 사용된다. PMMA는 또한 봉합 재료(suture material)로서 인공 치아의 제조 및 인공수정체(intraocular lenses) 및 투석막(dialysis membranes)의 제조에 사용된다.
피부내에 또는 피부 아래에 임플란트로서 미세입자를 주입하기 위해서, 상기 미세입자는 수성 현탁제내에 현탁된다. 하나의 측면에서, 상기 수성 현탁제는 pH 6.0-8.0을 가지며, 예를 들면 염화나트륨과 같은 염(salt) 및 인산염 완충액과 같은 완충액을 포함한다. 상기 현탁제는 본 명세서에 기술된 바와 같이 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐, 가령 중량평균 분자량 100 kDa 이상의 성분을 60 중량% 이상 포함하는 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐을 포함한다. 하나의 측면에서, 상기 변성된 콜라겐은 0.5-15 중량%의 현탁제, 구체적으로 1-10 중량%의 현탁제, 더 구체적으로는 3-5 중량%의 현탁제, 가장 구체적으로는 3.5 중량%의 현탁제를 포함한다. 전형적인 현탁제는 3.5 중량%의 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐, 0.3 중량%의 리도카인 염산염, 2.7 중량%의 인산염 완충액, 0.9 중량%의 염화나트륨 및 92.6 중량%의 주사용 증류수(water for injection)를 포함한다.
콜라겐, 아텔로콜라겐 및 젤라틴은 물리적 및 구조적으로 상이하며, 주름 및 흉터와 같은 조직 결함의 보정 치료 및 피부 충전을 위한 현탁제로서 사용될 수 있는 가능한 바이오재료를 평가할 때 중요한 다양한 물리적 특성으로 이러한 차이가 나타난다. 콜라겐은 동물에서 결합조직(connective tissue)의 1차 구조 단백질이며, 포유류에서 가장 풍부한 단백질이다. 타입 I 콜라겐은 다량의 콜라겐 섬유를 형성하는 가장 풍부한 콜라겐 타입이며, 타입 II 콜라겐은 연골(cartilage)을 형성한다. 타입 I 콜라겐은 2개의 동일한 사슬(α1)과 이의 화학적 조성에서 약간 상이한 세번째 사슬(α2)을 갖는 삼중 나선(triple helix)으로 이루어져 있다. 콜라겐 서열은 당분야에 잘 알려져 있으며, 가장 풍부한 서열은 글리신-프롤린-X 및 글리신-X-히드록시프롤린이다. 타입 I 콜라겐은 다양한 동물원(animal sources)으로부터 분리될 수 있고, 예를 들면 소 콜라겐(bovine collagen)을 포함한다. 콜라겐은 또한 재조합 콜라겐을 포함한다. 아텔로콜라겐은 콜라겐 가닥의 말단에서 항원성 텔로펩티드(antigenic telopeptides)를 제거하는 단백질분해효소로 콜라겐을 처리하여 형성된 수용성 형태의 콜라겐이다. 젤라틴은 동물의 피부, 뼈, 연골, 인대 등으로부터 추출된 콜라겐의 부분 가수분해를 통해 얻어진다. 변성된 콜라겐, 가령 변성된 아텔로콜라겐은 실질적으로 단일가닥 콜라겐, 구체적으로 90% 이상의 단일가닥을 함유하는 콜라겐을 나타낸다. 변성된 콜라겐은 예를들면 알칼리-효소 기술(alkali-enzyme techniques)에 의해 제조된다.
콜라겐 및 젤라틴은 연조직 보강의 분야에서 이미 사용되어 왔지만, 콜라겐과 젤라틴의 분자량은 드물게 확인되었다. 일반적으로, 온전한 콜라겐은 100 kDa 이하의 분획물 뿐만 아니라 200 kDa의 분자량 분획물 및 심지어 250,000 달톤의 분자량 분획물을 포함하는 분자량 분포를 갖는다. 예를 들면 개별 조제가 콜라겐 사슬의 분해에 의해서 더 적은 분자량을 가짐에도 불구하고, 콜라겐의 평균 분자량은 약 300 kDa이다. 아텔로콜라겐은 일반적으로 258 kDa의 평균 분자량을 갖는다. 비가역적 젤라틴은 약 2,000 달톤의 평균 분자량을 갖는다. 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 분자량은 중량평균 분자량이다.
미국특허 제5,344,452호의 배경 기술에서 언급된 바와 같이, 젤라틴은 피부의 불규칙함을 평편하게 하는 조성물에 유용한 생분해성 단백질이지만, 젤라틴은 주입하는 것이 매우 어려울 수 있다. 아테필(Artefill®) 제품에서, 소 콜라겐이 또한 생분해성이 있으며 주입하는 것이 더 용이하기 때문에 젤라틴 대신에 사용된다. 그러나, 소 콜라겐과 같은 콜라겐의 조제는 저분자량 젤라틴 성분을 포함하는 분자량 분포를 포함하는 것이 발견되었다. 이론에 얽매이지 않고, 콜라겐 조제 중의 젤라틴 성분은 주사시 소요되는 힘(injection force)/분출하는 힘(extrusion force)에 부하가 걸리게 하여, 또한 면역 반응을 야기하는 것으로 사료된다. 개선된 주사성 및 분출하는 힘, 개선된 겔 강도를 제공하고, 실온 안정성을 촉진할 뿐만 아니라 2-8 ℃ 이상으로 상승된 온도에서 미세입자가 응집되는 것을 방지하기 위해 상기 현탁제의 기능성을 개선하기 위해서는 콜라겐 조제 중의 젤라틴 성분이 제거되어야 한다. 또한, 변성된 콜라겐 조제에서 발견될 수 있는 고분자량 응집물 역시 실온 안정성을 떨어뜨린다.
상기 젤라틴(예컨대, 저분자량 성분) 및 고분자량 성분은 투석 또는 크기배제 크로마토그래피와 같은 당분야에 알려져 있는 기술에 의해서 콜라겐 조제로부터 제거될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 콜라겐은 소 또는 돼지 콜라겐이다. 상기 콜라겐은 또한 글루타르알데히드와 가교되고, 약간 가교된 콜라겐을 포함한다.
콜라겐 외에, 상기 수성 현탁제는 에틸 알콜과 같은 알콜 및/또는 트윈(Tween®) 80과 같은 텐사이드(tenside) 뿐만 아니라 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 트윈(Tween®) 80은 폴리에톡시소르비타놀레에이트이다. 이는 상기 트윈(Tween®) 타입(Tween 80) 뿐만 아니라 다른 트윈(Tween®) 타입을 사용할 수 있다. 상기 텐사이드는 물의 표면 장력을 변경하여 고형 입자, 특히 폴리머 입자가 더 잘 부유한다.
다른 실시양태에서, 상기 현탁제는 히알루론산 나트륨 또는 가교된 히알루론산 나트륨을 추가로 포함한다.
상기 현탁제 중의 성분들의 혼합 비율은 필요에 따라, 특히 주입에 사용되는 주사기의 크기에 따라 선택될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 상기 알로플라스틱 임플란트 조성물은 개선된 안정성을 가지며, 예를 들면 상기 알로플라스틱 임플란트 조성물은 실온에서 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간동안 안정하다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 알로플라스틱 임플란트 조성물은 20 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 적어도 30일동안 안정하다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "안정한(stable)"은 상기에 기술된 현탁제를 함유하는 수성 분산액내에 현탁될 때 상기 미세입자가 응집(agglomerate) 및/또는 집합(aggregate)되지 않는다는 것을 의미한다. 하나의 측면에서, 상기에 기술된 현탁제는 넓은 온도 범위, 가령 2-25 ℃에 걸쳐서 안정한 현탁액을 제공한다.
상기에 기술된 현탁제를 사용함으로써, 고형 입자를 주입 주사기(injection syringe)를 사용하여 예를 들면 피부내에 주입하는 것이 더 용이하다. 예를 들면 이러한 주입을 위해서 20 게이지 내지 30 게이지 주사바늘(needle), 구체적으로 26 게이지 또는 27 게이지 주사바늘을 사용할 수 있다. 26 게이지 주사바늘은 0.45 mm의 외부 직경을 가지며, 27 게이지 주사바늘은 0.4 mm의 외부 직경을 갖는다.
다른 실시양태에서, 주사용 알로플라스틱 임플란트 조성물의 주사성을 개선하는 방법은 수성 현탁제내에 현탁된 약 5 ㎛ 내지 약 400 ㎛의 직경을 갖는 미세입자를 포함하는 주사용 알로플라스틱 임플란트 조성물을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 수성 현탁제는 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐을 포함하고, 상기 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐은 중량평균 분자량(Mw) 100,000 달톤 이하의 성분을 총중량의 10 중량% 미만 및 중량평균 분자량 100 kDa 내지 258 kDa의 성분을 70 중량% 초과로 가지고, Mw/Mn으로 표시되는 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐의 다분산성은 1.0 내지 1.6이고, 여기서 Mw는 중량평균 분자량이며, Mn은 수평균 분자량이다.
아테필(Artefill®) 제품의 하나의 단점은 상기 제품이 소 콜라겐을 포함하기 때문에 사용전에 피부 테스트가 요구된다는 것이며, 소 콜라겐 제품에 대한 알러지를 갖는 피험체에 사용할 수 없다. 이론에 얽매이지 않고, 상기에 기술된 알로플라스틱 임플란트 조성물에 사용된 콜라겐은 저분자량 젤라틴 성분을 함유하지 않기 때문에 불리한 알러지 반응의 위험이 감소되는 것으로 사료된다. 그러므로, 하나의 실시양태에서, 상기 알로플라스틱 임플란트 조성물내 콜라겐에 대한 민감도를 측정하기 위한 피부 테스트가 사용 전에 요구되지 않는다.
상기 조성물은 하나 이상의 활성제(active agent), 가령 하나 이상의 국소 마취제 가령 리도카인, 항염증제, 조직 형성제(tissue formation agents), 지방조직 형성제(adipose tissue formation agents), 마취제, 항산화제, 헤파린, 표피성장인자(epidermal growth factor), 전환성장인자(transforming growth factor), 전환성장인자-β, 혈소판유래 성장인자(platelet-derived growth factor), 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor), 결합조직 활성 펩티드(connective tissue activating peptides), β-트롬보글로불린, 인슐린-유사 성장인자(insulin-like growth factors), 종양괴사인자(tumor necrosis factors), 인터류킨(interleukins), 집락자극인자(colony stimulating factors), 에리트로포이에틴(erythropoietin), 신경 성장인자(nerve growth factors), 인터페론(interferons) 또는 이의 조합물을 추가로 포함할 수 있다. 추가의 활성제는 글루코사미노글리칸(glucosaminoglycans), 파이브로넥틴(fibronectins), 렉틴(lectins), 폴리캐티온(polycations) (가령 폴리리신, 키토산, 등), 표면수용체 결합 모티프 유사 아르기닌-글리신-아스파르트산(RGD), 성장인자 유사 염기성 섬유아세포 성장인자(bFGF), 혈소판유래 성장인자(PDGF), 전환성장인자(TGF), 사이토킨 유사 종양괴사인자(TNF), 인터페론(IFN), 인터류킨(IL) 및 엘라스틴, 히알루론산 및 기타를 포함하는 구조적 서열을 포함한다. 추가적으로 재조합, 합성, 또는 네이티브가 아닌 중합성 화합물은 키틴, 폴리락트산(PLA), 및 폴리글리콜산(PGA)을 포함하며 데코레이션으로 사용될 수 있다. 다른 활성제는 트레이서(tracers) 및 조영제(contrasting agents)를 포함한다. 상기 조성물은 하나 이상의 세포 또는 조직, 가령 지방조직 또는 피부 섬유아세포를 추가로 포함할 수 있다. 하나의 측면에서, 상기 세포는 자가 세포(autologous cells)이다.
하나의 실시양태에서, 연조직 결함을 충전하는 방법은 연조직 결함 근처에 알로플라스틱 임플란트 조성물을 주입하는 단계를 포함하며, 상기 알로플라스틱 임플란트 조성물은 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐을 포함하고, 상기 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐은 중량평균 분자량(Mw) 100,000 달톤 이하의 성분을 총중량의 10 중량% 미만 및 중량평균 분자량 100 kDa 내지 258 kDa의 성분을 70 중량% 초과로 가지며, Mw/Mn으로 표시되는 변성된 타입 I 콜라겐 또는 아텔로콜라겐의 다분산성은 1.0 내지 1.6이고, 여기서 Mw는 중량평균 분자량이며, Mn은 수평균 분자량이다.
특정 측면에서, 상기 변성된 아텔로콜라겐은 80 kDa 미만, 60 kDa 미만, 40 kDa 미만, 또는 20 kDa 미만의 중량평균 분자량(Mw)의 성분을 총 콜라겐 중량의 40 중량% 미만으로 갖는다. 다른 측면에서, 상기 변성된 아텔로콜라겐은 120 kDa 초과, 150 kDa 초과, 160 kDa 초과, 175 kDa 초과, 180 kDa 초과 또는 200 kDa 초과의 중량평균 분자량(Mw)의 성분을 총중량의 60 중량% 초과로 포함한다. 또 다른 측면에서, 상기 변성된 아텔로콜라겐은 100 kDa 미만의 중량평균 분자량(Mw)의 성분을 총 콜라겐 중량의 30 중량% 미만, 25 중량% 미만, 20 중량% 미만, 15 중량% 미만, 10 중량% 미만 또는 5 중량% 미만으로 갖는다. 부가적인 측면에서, 상기 변성된 아텔로콜라겐은 100 kDa 내지 258 kDa의 중량평균 분자량의 성분을 60 중량% 이상, 70 중량% 이상, 75 중량% 이상, 80 중량% 이상, 85 중량% 이상, 90 중량% 이상 또는 95 중량% 이상 갖는다. 하나의 측면에서, 상기 변성된 아텔로콜라겐은 소 콜라겐 또는 돼지 콜라겐으로부터 제조된다.
하나의 실시양태에서, 상기에 기술된 알로플라스틱 임플란트 조성물이 연조직 결함을 보강하기 위해서 사람 피험체내 연조직 결함 근처에 주입된다. 상기 알로플라스틱 임플란트 조성물은 연조직을 보강하고 피부 결함의 장기간 복원(long-term reduction)을 제공하기 위해서 진피와 피하 지방의 접합부에서 연조직 결함 아래에 주입될 수 있다. 하나의 측면에서, 주입은 흉터 아래에 주사바늘을 앞뒤로 움직이는 터널링 기술(tunneling technique)을 사용하여 실시된다. 일반적으로, 전체 주입 과정 중에 압력이 가해진다.
하나의 측면에서, 상기 연조직 결함은 조기 노화(premature aging)를 포함하는 노화의 결과이다. 노화는 예를들면 일광에 과다노출, 환경오염물질, 담배 제품(smoking tobacco products)에 과다노출, 담배 연기에 노출, 영양 불량 및/또는 피부 질환에 의해 야기되는 조기 노화의 결과 또는 노화 과정 중에 피부내 콜라겐과 히알루론산의 손실의 결과일 수 있다. 하나의 측면에서, 상기 연조직 결함은 "미소라인(smile lines)" 또는 "팔자주름(laugh lines)"으로 알려져 있는 코입술주름(nasolabial fold)이다.
다른 실시양태에서, 상기 연조직 결함은 주름, 가령 동작성 주름(dynamic wrinkle), 미세 주름(fine wrinkles) 또는 정적 주름(static wrinkle)이다. 동작성 주름은 이마주름(forehead crease), 눈썹 주름(brow furrow) 또는 눈가주름(eye line)(까마귀발(crow's feet))을 포함한다. 정적 주름은 늘어진 피부로부터 기인되는 피부주름(skin fold wrinkle)을 포함한다.
다른 실시양태에서, 연조직 결함은 흉터, 가령 여드름 흉터, "롤링형(rolling)" 흉터, "박스카형(boxcar)" 흉터 또는 "송곳형(ice pick)" 흉터, 수술 흉터(surgical scar), 외상 흉터(trauma scar), 큰 구멍(large pore) 및 연조직 외형결함(soft tissue contour defect)이다.
다른 측면에서, 연조직 결함은 변형이 미용적으로 감춰지지 않는 외상과 관련된 변형 또는 작은 조직 결함(예를 들면, 동물에게 물린 후)과 같은 복원(re-contouring)을 요구하는 변형을 일으키는 의학적 상태에 의해서 야기된다. 추가의 실시양태에서, 대칭 또는 목적하는 결과를 수득하기 위해서 성형수술 이후에 보강이 실시될 수 있다.
상기에서 사용된 바와 같이, 연조직 결함의 "장기간(long-term)" 복원은 적어도 일년의 기간, 구체적으로는 일년 내지 약 오년의 기간, 더 구체적으로는 약 오년 내지 약 십년의 기간, 가장 구체적으로는 약 10년 이상이다.
하나의 실시양태에서, 알로플라스틱 임플란트 조성물의 주입은 목적하는 복원 수준이 달성될 때까지 2주 간격으로 반복된다.
본 발명은 하기에 제한되지 않은 실시예에 의해서 추가로 설명된다.
실시예 1: 콜라겐의 특성화
옵티랩(Optilab™) 굴절율 검출기 및 QELS 측정(measurement)과 결합된 레이저 광산란법(laser light scattering)을 사용하여, 절대 몰질량 모멘트(Mn, Mp, Mw 및 Mz), 다분산성(Mw/Mn 및 Mz/Mn), rms 반경 모멘트(Rn, Rw 및 Rz), 유체역학적 부피(hydrodynamic volume) 및 소가죽을 출발 제조 물질로 하는 제조 과정 중 고분자 부산물의 조립체인 응집물, 구체적으로는 타입 I 콜라겐의 존재를 측정하기 위해서 가용성 콜라겐이 연구되었다. 종래 아티필(Artifill®) 콜라겐 시료의 시험 결과는 시험된 시료에 따라서 대략 100K 달톤(Mw) 이하에서 40-80 퍼센트(%)의 대부분의 분획물을 포함하는 분자량 분포 및 다분산성을 보였다. 또한, 유체역학적 반경(hydrodynamic radius)에 대한 Rz 값은 시험된 4개의 아티필(Artifill®) 콜라겐 시료들 중 3개가 컴팩트한 3차원 공간 점유(compacted three dimensional space occupation)를 나타내는 낮은 값을 보였으며, 이는 낮은 중량평균 분자량의 영향으로 시험된 더 높은 Mw 시료로부터 추가적으로 세분화되는 것을 볼 수 있다. 상기 시험은 전체 생성물 제조 중 일부로서 단일가닥 조성물을 추가로 나타낸다. 가장 낮은 Mw 성분은 담체 겔 특성의 강도 또는 안정성 및 연이은 성능에 유익한 영향을 주지 않았다.
콜라겐의 분자량 측정
시료 평균 분자량(Mw)
Gm/ Mol
kD 		Rz Astra에 의해 계산된 질량
㎍
콜라겐(Knox 젤라틴) 182K 45 197
2013.08.28일자 50 cc 주입되어 수득된 아테필(Artefill®) Lot# 183K 49 53
2013.10.11일자 수득된 아테필(Artefill®) 콜라겐
Lot # F131056
(시료 5)		 241K 60 216
2013.10.11일자 수득된 아테필(Artefill®) 콜라겐
Lot # F131056
(시료 6)		 104K 41 135
콜라겐의 분자량 및 다분산성의 측정
종래 아테필 ( Artefill ®) 콜라겐 시료 1- 아텔로콜라겐
수평균 분자량(Mn) 147 kDa
중량평균 분자량(Mw) 240 kDa
다분산성(Mw/Mn) 1.638
100 kDa 미만의 분자량(%) 60 %
종래 아테필(Artefill®)콜라겐 시료 2- 아텔로콜라겐
수평균 분자량(Mn) 70 kDa
중량평균 분자량(Mw) 103.5 kDa
다분산성(Mw/Mn) 1.481
100 kDa 미만의 분자량(%) 80 %
젤라틴 시료-Knox 젤라틴 180-185 kDa (변성되지 않음)
수평균 분자량(Mn) 120 kDa
중량평균 분자량(Mw) 188 kDa
다분산성(Mw/Mn) 1.488
100 kDa 미만의 분자량(%) <10 %
본 발명의 실시예 - 3.5 중량%의 변성된 아텔로콜라겐
수평균 분자량(Mn) 151 kDa
중량평균 분자량(Mw) 183 kDa
다분산성(Mw/Mn) 1.211
100 kDa 미만의 분자량(%) 40 %
실시예 2: 아테필(Artefill®)의 분석
시판되는 아테필(Artefill®) 제품(콜라겐, 미세입자, 리도카인)이 겔 균일성(gel uniformity) 및 안정성을 유지하기 위해서 2-8 ℃의 냉장온도에서 보관되었다. 겔의 특성들이 실온에서 보관시 빠르게 저하되는 것이 관찰되었다. 제출된 출원에서 설명된 바와 같이, 콜라겐의 분자량을 제한함으로써, 개선된 광범위 온도 안정성을 갖는 생성물이 수득될 것이다. 저분자량 성분 및 고분자량 응집물을 제거함으로써 개선된 물 접합 형성 및 물리적 특성이 수득될 것이다.
알로플라스틱 임플란트 조성물의 미세입자용 현탁제로서 사용되는 개선된 콜라겐 조제의 특성을 확인하기 위해서, 아테필(Artefill®) 뿐만아니라 폴리메틸메타크릴레이트 비드(beads), 콜라겐 및 리도카인을 함유하는 아테필(Artefill®) 조성물을 제조하는데 사용되는 콜라겐의 실온 용액 거동이 경시적으로 분석되었다. 상기 콜라겐 농도는 3.5%이며, 다양한 분획물들의 분자량이 옵티랩(Optilab™) 굴절율 검출기 및 QELS 측정과 결합된 레이저 광산란법을 사용하여 측정되었다. 절대 몰질량 모멘트(Mn, Mp, Mw 및 Mz) 및 다분산성(Mw/Mn 및 Mz/Mn)이 측정되었다. 결과가 하기 표 3 및 표 4에 제공된다.
Figure 112016099797215-pct00001
Figure 112016099797215-pct00002
상기 표 3 및 표 4에서, 회색으로 음영된 영역은 임플란트 조성물로서 사용하기에 바람직하지 않은 특성을 갖는 겔을 나타내며, 음영되지 않은 영역은 허용가능한 겔이다. 허용가능한 겔 담체에서 허용되지 않는 겔 담체로의 전이부에서는 처리, 충전/피니쉬, 보관, 사용 부위로의 운반(가령, 의사 진료실 또는 임상 세팅)하는 동안 및/또는 의도된 임상 활동의 부위로 주입(가령 연조직 보강)하는 동안 컨테이너 마개에서, 가령 주사기 본체에서 알로플라스틱 또는 생물학적으로 유래된 일반적으로 구형 재료의 균질한 분포를 유지 및 현탁할 수 있는 역량이 특이하다. 본 목표는 냉장되지 않은 조건(2-8 ℃ 이상)에서의 성능을 현탁되고 균질한 분포가 유지되는 것이 요구되는 생성물 수명 사이클의 단계로 제공하기 위해서 사용될 수 있는 아테필(Artefill®)의 경시적 특성을 확인하는데 있다.
표 3 및 표 4로부터 경시적으로 용이하게 관찰될 수 있는 것은 다분산성에서의 증가 및 >100K 내지 <250K 분획물에서의 감소에 의해서 입증된 바와 같이 경시적으로 아테필(Artefill®) 콜라겐이 매우 효과적으로 분자량을 변경한다는 것이다. 상기 콜라겐의 가수분해율은 실온에서 증가되고, 분해 생성물의 농도가 증가될 때 다분산성에서의 증가 및 >100K 내지 <250K 분획물에서의 감소에 의해서 입증된 바와 같이 응집물이 형성되는 것으로 사료된다. 상기 콜라겐내 <100K 분획물 및 >250K 분획물의 존재는 실온에서 배양시에 캐스케이드 효과가 관찰되게 하는 것으로 사료된다. 이상적인 현탁제를 제공하기 위해서 저분자량 분획물과 고분자량 분획물의 양과 시료의 다분산성을 제한함으로써, 수득된 알로플라스틱 임플란트 조성물은 현재 아테필(Artefill®) 제품과 비교하여 향상된 실온 안정성을 나타낼 것이다. 구체적으로, 허용가능한 겔 조성물의 검토에서 중량평균 분자량(Mw) 100,000 달톤 이하의 성분을 총중량의 10 중량% 미만 및 중량평균 분자량 100 kDa 내지 258 kDa의 성분을 70 중량% 이상 포함하는 변성된 아텔로콜라겐은 알로플라스틱 임플란트 조성물의 미세입자용 현탁제로 사용하기에 적당한 안정성과 물리적 특성 둘다를 가질 것임을 나타내며, 상기에서 Mw/Mn으로 표시되는 변성된 아텔로콜라겐의 다분산성은 1.0 내지 1.6이고, Mw는 중량평균 분자량이며, Mn은 수평균 분자량이다.
아테필(Artefill®)을 분석하는 것 외에, 시판되는 젤라틴 대조군이 또한 분석되었다.
Figure 112016099797215-pct00003
상기 표 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 시판되는 젤라틴은 아테필(Artefill®)에 현재 사용된 콜라겐 보다 더 높은 다분산성을 갖는다. 그러나 젤라틴의 분자량을 개량함으로써, 본 발명의 청구범위에 따른 변성된 아텔로콜라겐이 제조될 수 있다.
용어 "a" 및 "an"과 "the" 및 유사한 지시어(특히 하기 청구범위에서)는 본 명세서에서 달리 기술하지 않거나 또는 문맥에 의해서 분명하게 반박되지 않는 한 단수와 복수를 모두 포함하는 것으로 해석한다. 본 명세서에서 사용된 용어인 첫번째(first), 두번째(second) 등은 특정 순서를 나타내는 것을 의미하는 것은 아니며, 단순하게 편의적으로 예를들면 다수의 단계들(layers)을 나타내는 것이다. 용어 "포함하는(comprising)", "갖는(having)", "포함하는(including)", 및 "함유하는(containing)"은 달리 언급하지 않는 한 개방형 용어(open-ended terms)(예를 들면, "이에 한정되지 않고 포함하는")로서 해석된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, wt%는 중량%를 의미한다. 수치 범위의 열거는 본 명세서에서 달리 명시하지 않는 한 상기 범위 내에 포함되는 각 별개의 값을 개별적으로 나타내는 속기적 방법으로 제공하기 위한 의도이며, 각 별개의 값이 본 명세서에 개별적으로 열거되어 있다면 본 명세서에 포함된다. 모든 범위의 엔드포인트(endpoint)는 범위내에 포함되며 독립적으로 조합가능하다. 본 명세서에 기술된 모든 방법은 상기에서 달리 명시하지 않거나 또는 문맥에서 분명하게 반박하지 않는 한 적당한 순서로 실시될 수 있다. 어떤 실시예 및 모든 실시예, 또는 예시적인 언어(예컨대, "가령(such as)")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 의도이며, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범위에 있어서 제한을 주장하는 것은 아니다. 명세서에 사용된 용어는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 본 발명의 실시에 필수적인 만큼 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 않된다.
본 발명은 전형적인 실시양태를 참고로 기술되었지만, 당분야의 통상의 지식을 가진 사람은 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경이 만들어 질 수 있고 이의 요소들이 동등물로 치환될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 본 발명의 필수적인 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 기술로 특정 상황 또는 재료를 적합하게 하기 위한 많은 변형이 만들어질 수 있다. 그러므로 본 발명은 본 발명을 실시하기위해서 심사숙고한 최상의 모드로서 기술된 특정 실시양태에 한정되는 것은 아니며, 본 발명은 첨부된 청구범위내에 포함되는 모든 실시양태를 포함하는 것을 의도한다. 모든 가능한 변형에서 상기 기술된 요소들의 조합은 본 명세서에서 달리 명시하지 않거나 또는 문맥에 의해서 분명하게 반박되지 않는 한 본 발명에 포함된다.

Claims (23)

  1. 수성 현탁제내 현탁된 5 ㎛ 내지 400 ㎛의 직경을 갖는 미세입자(microparticles)를 포함하는, 알로플라스틱 임플란트 조성물(alloplastic implant composition)로서,
    상기 수성 현탁제는 변성된 타입 I 콜라겐 또는 변성된 아텔로콜라겐(atelocollagen)을 포함하고, 상기 변성된 타입 I 콜라겐 또는 변성된 아텔로콜라겐은 중량평균 분자량(Mw) 100,000 달톤(Da) 이하의 성분을 총중량의 10 중량% 미만 및 중량평균 분자량 100 kDa 내지 258 kDa의 성분을 70 중량% 초과로 가지며,
    Mw/Mn으로 표시되는 변성된 타입 I 콜라겐 또는 변성된 아텔로콜라겐의 다분산성(polydispersity)은 1.0 내지 1.6이고, 여기서 Mw는 중량평균 분자량(weight average molecular weight)이며, Mn은 수평균 분자량(number average molecular weight)인, 알로플라스틱 임플란트 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 변성된 타입 I 콜라겐 또는 변성된 아텔로콜라겐이 소 또는 돼지 콜라겐으로부터 제조되는, 알로플라스틱 임플란트 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 수성 현탁제의 pH는 6.0 내지 8.0이며, 수성 현탁제내의 변성된 타입 I 콜라겐 또는 변성된 아텔로콜라겐의 농도는 0.5 중량% 내지 15 중량%인, 알로플라스틱 임플란트 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 미세입자는 10 ㎛ 내지 200 ㎛의 직경을 갖는, 알로플라스틱 임플란트 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 미세입자는 메타크릴레이트 모노머를 포함하는 폴리머 또는 코폴리머를 포함하는, 알로플라스틱 임플란트 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 폴리머 또는 코폴리머는 폴리메틸메타크릴레이트인, 알로플라스틱 임플란트 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 20 게이지 내지 30 게이지 주사바늘(needle)을 통해 주사가능한, 알로플라스틱 임플란트 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    마취제(anesthetic)를 추가로 포함하는, 알로플라스틱 임플란트 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    20-25 ℃의 온도에서 30일 이상 동안 안정한, 알로플라스틱 임플란트 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    실온에서 72시간 동안 안정한, 알로플라스틱 임플란트 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 연조직을 보강하기 위해 연조직 결함(soft tissue defect) 근처에 투여되는 것인 알로플라스틱 임플란트 조성물.
  12. 삭제
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 조성물은 진피와 피하 지방의 접합부에서 연조직 결함 아래에 주입되는 것인 알로플라스틱 임플란트 조성물.
  14. 제 11 항에 있어서,
    상기 연조직 결함은 노화, 주름, 흉터, 또는 외상에 관련된 변형의 결과이거나, 또는 성형수술의 결과인 것인 알로플라스틱 임플란트 조성물.
  15. 제 11 항에 있어서,
    상기 조성물은 2주 간격으로 반복적으로 주입되는 것인 알로플라스틱 임플란트 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제 11 항에 있어서,
    상기 조성물은 국소마취제를 추가로 포함하는 것인 알로플라스틱 임플란트 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
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