KR102348180B1 - 색전술용 마이크로캐리어 및 그 제조방법 - Google Patents

색전술용 마이크로캐리어 및 그 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102348180B1
KR102348180B1 KR1020190019445A KR20190019445A KR102348180B1 KR 102348180 B1 KR102348180 B1 KR 102348180B1 KR 1020190019445 A KR1020190019445 A KR 1020190019445A KR 20190019445 A KR20190019445 A KR 20190019445A KR 102348180 B1 KR102348180 B1 KR 102348180B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
microcarrier
drug
nanoparticles
polymer
stimulus
Prior art date
Application number
KR1020190019445A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200101577A (ko
Inventor
박종오
최은표
김창세
고광준
한지원
Original Assignee
전남대학교산학협력단
재단법인 한국마이크로의료로봇연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 전남대학교산학협력단, 재단법인 한국마이크로의료로봇연구원 filed Critical 전남대학교산학협력단
Priority to KR1020190019445A priority Critical patent/KR102348180B1/ko
Priority to US17/286,925 priority patent/US20210353758A1/en
Priority to PCT/KR2020/001379 priority patent/WO2020171409A1/ko
Publication of KR20200101577A publication Critical patent/KR20200101577A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102348180B1 publication Critical patent/KR102348180B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/113—Multiple emulsions, e.g. oil-in-water-in-oil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
    • A61K9/5057—Gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5094—Microcapsules containing magnetic carrier material, e.g. ferrite for drug targeting
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5115—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0036—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0042—Materials resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A61L2300/604—Biodegradation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 마이크로캐리어(Microcarrier) 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 마이크로캐리어는 생분해성 다공성(Porous) 고분자, 상기 생분해성 다공성 고분자에 포집된 자극-감응성 고분자 및 상기 자극-감응성 고분자에 포집된 약물-담지 자성 나노입자를 포함함으로써, 생체 내 종양 표적화 구동 및 외부 자극에 의한 약물 담지-나노입자의 방출이 가능하므로, 종양 색전술 용도로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

색전술용 마이크로캐리어 및 그 제조방법{Microcarrier for Embolization and Preparation Method thereof}
본 발명은 색전술용 마이크로캐리어 및 그 제조방법에 관한 것이다.
색전술(Embolization)은 종양으로 유입되는 동맥에 대해 선택적으로 색전술을 시행하여 종양을 치료하는 방법으로, 신체 특정 부위로 가는 혈류를 차단하는 시술을 말한다. 나아가, 종양으로 유입되는 동맥에 대해 항암제(약물)를 투여하여 암세포만 선택적으로 괴사시키는 방법을 화학 색전술이라 한다.
그러나, 종래의 색전 입자를 이용한 종양 색전술은 종양 외 동맥으로 색전되는 경우 심각한 부작용을 초래할 수 있다. 약물이 담지된 색전 입자를 이용한 화학 색전술 또한 표적화 기능 부재로 인해 약물 전달 효율이 낮을 뿐 아니라, 역류에 의해 종양 외 동맥으로 색전되는 부작용을 초래할 수 있는 문제가 있다.
이에, 화학 색전술 시 종양 표적화 및 항암제(약물) 방출 제어가 가능한 색전술용 약물 전달체에 대한 연구가 시급한 실정이다.
국내공개특허 제10-2015-0040939호
본 발명자들은 종양 표적화 및 약물 방출 제어가 가능한 약물 담지 색전술용 입자를 찾고자 노력하였다. 그 결과, 약물-담지 자성 나노입자를 자극-감응성 고분자에 포집 후, 이를 생분해성 다공성 고분자에 포집시킴으로써 종양 표적화 및 약물 방출 제어가 가능한 마이크로캐리어를 제조할 수 있음을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 생분해성 다공성(Porous) 고분자; 상기 생분해성 다공성 고분자에 포집된 자극-감응성 고분자; 및 상기 자극-감응성 고분자에 포집된 약물-담지 자성 나노입자;를 포함하는 마이크로캐리어(Microcarrier)를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 마이크로캐리어(Microcarrier)의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 종양 표적화 및 약물 방출 제어가 가능한 약물 담지 색전술용 입자를 찾고자 노력하였다. 그 결과, 약물-담지 자성 나노입자를 자극-감응성 고분자에 포집 후, 이를 생분해성 다공성 고분자에 포집시킴으로써 종양 표적화 및 약물 방출 제어가 가능한 마이크로캐리어를 제조할 수 있음을 규명하였다.
본 발명은 생분해성 다공성(Porous) 고분자, 상기 생분해성 다공성 고분자에 포집된 자극-감응성 고분자 및 상기 자극-감응성 고분자에 포집된 약물-담지 자성 나노입자를 포함하는 마이크로캐리어(Microcarrier) 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명의 일 양태는 생분해성 다공성(Porous) 고분자; 상기 생분해성 다공성 고분자에 포집된 자극-감응성 고분자; 및 상기 자극-감응성 고분자에 포집된 약물-담지 자성 나노입자;를 포함하는 마이크로캐리어(Microcarrier)에 관한 것이다.
본 발명에서 "생분해성"이란 일반적으로 가수분해 및/또는 산화 분해를 통해 분해되거나, 효소적으로 또는 박테리아, 효모, 균류 및 조류 등의 미생물의 영향에 의해 적당한 시간 내에 분해되는 것을 의미한다.
본 발명에서 "다공성"이란 기공(pore), 채널(channel) 및 케이지(cage)의 배열을 지칭하며, 기공, 채널 및 케이지의 배열은 불규칙적이거나 규칙적 또는 주기적일 수 있다. 또한, 상기 기공 또는 채널은 분리되거나 상호 연결될 수 있고 1차원, 2차원 또는 3차원적일 수 있다.
상기 생분해성 다공성 고분자는 다공성의 구조체를 형성할 수 있는 입자라면 그 구체적인 종류는 특별히 제한되지 않으나, 천연 폴리머 또는 합성 폴리머를 포함할 수 있다.
상기 천연 폴리머는 콜라겐(Collagen), 히알루론산(Hyaluronic acid), 젤라틴(Gelatin) 또는 키토산(Chitosan)일 수 있고, 상기 합성 폴리머는 PLGA(poly(lactic-co-glycolic acid)), PGA(poly(glycolic acid)), PLA(poly(lactic acid)) 또는 PEG(poyethylene glycol)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 생분해성 다공성 고분자는 상기와 같은 다공성 형태를 나타냄으로써, 상기 기공, 채널 및 케이지 내로 약물-담지 자성 나노입자가 포집된 고분자 나노입자가 효과적으로 담지 될 수 있다.
본 발명에서 "자극-감응성"이란 온도, pH, 자기장 등과 같은 다양한 체내·외 자극에 반응하는 것을 의미한다.
나아가, 본 발명에서 "자극-감응성 고분자"는 상기의 온도, pH, 자기장 등과 같은 다양한 체내·외 자극에 반응하여 용해/분해가 가능한 고분자를 의미한다.
상기 자극-감응성 고분자는 젤라틴(Gelatin), PCL(Polycaprolactone), 키토산(Chitosan), PNIPAAm(Poly(N-Isopropylacrylamide)) 및/또는 HEMA(2-hydroxyethyl(methacrylate))을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 자극-감응성 고분자는 36-40℃의 체내 온도 범위에서 용해/분해가 가능하므로, 하기에서 설명할 약물-담지 자성 나노입자를 마이크로캐리어로부터 용이하게 방출시킬 수 있다.
상기 자극-감응성 고분자의 직경은 1 nm 내지 1000 μm일 수 있다.
구체적으로는, 상기 자극-감응성 고분자는 약물-담지 자성 나노입자를 포집함과 동시에 상기 생분해성 다공성 고분자에 포집되므로, 이의 직경은 상기 마이크로캐리어의 직경보다는 작고, 약물-담지 자성 나노입자의 직경보다는 클 수 있다.
상기 자극-감응성 고분자는 상기 생분해성 다공성 고분자에 에멀전(Emulsion) 형태로 포집된 것일 수 있다.
상기 에멀전은 일반적으로 혼합할 수 없는 두 가지 이상의 액체의 혼합물을 의미하며, 상기 두 가지 이상의 액체가 혼합하여 다양한 유형의 에멀전을 형성할 수 있다.
구체적으로는 상기 에멀전은 예를 들어, 오일이 분산 상(Dispersed phase)이고 물이 분산 매질(Dispersed medium)인 수중 유(oil-in-water) 에멀전일 수도 있고, 물이 분산 상이고 오일이 분산 매질인 유중 수(water-in-oil) 에멀전일 수도 있다. 또한, 유중 수 에멀전이 분산 상이고 물이 분산 매질인 수중 유중 수(water-in-oil-in-water) 에멜전일 수도 있고, 수중 유 에멀전이 분산 상이고 오일이 분산 매질인 유중 수중 유(oil-in-water-in-oil) 에멜전일 수도 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
따라서, 본 발명의 마이크로캐리어는 상기 생분해성 다공성 고분자가 오일(oil) 상인 경우 수(water) 상의 자극-감응성 고분자가 이에 포집된 형태일 수 있고, 반대로 상기 생분해성 다공성 고분자가 수 상인 경우 오일 상의 자극-감응성 고분자가 이에 포집된 형태일 수 있다.
상기 자성 나노입자는 내부에 자성체를 포함하여 자성 민감도를 가지는 다양한 물질의 나노입자를 의미하며, 상기 자성 나노입자는 자성 민감도를 갖는 입자라면 그 구체적인 종류는 특별히 제한되지 않으나, 자성 물질 또는 자성 합금일 수 있다.
상기 자성 물질은 Fe, Co, Mn, Ni, Gd, Mo, MM'2O4 또는 MxOy(M 및 M'은 각각 독립적으로 Fe, Co, Ni, Mn, Zn, Gd 또는 Cr이고, x는 1 내지 3의 정수, y는 1 내지 5의 정수 임)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 자성 합금은 CoCu, CoPt, FePt, CoSm, NiFe 또는 NiFeCo일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 자성 나노입자는 상기와 같은 자성 민감도를 나타냄으로써, 자기장 제어를 통하여 본 발명의 마이크로캐리어를 종양 위치로 정밀 타겟팅할 수 있다.
상기 자성 나노입자는 종양 위치로 타겟팅 된 상기 마이크로캐리어에 의해 종양 동맥 색전이 진행된 후, 상기 자극-감응성 고분자가 용해됨에 따라 방출 될 수 있다.
상기 자성 나노입자 직경은 1-1,000 nm 또는 50-500 nm일 수 있다. 상기 자성 나노입자 직경이 1,000 nm를 초과하는 경우 생체로 투입 시 혈관을 막는 등 생체로의 적용성이 저하될 우려가 있다.
상기 자성 나노입자는 표면 코팅제로 코팅될 수 있으며, 이에 따라, 자성 나노입자의 독성 감소 및 병변 도달 비율 증가를 가능하게 할 수 있다.
상기 표면 코팅제는 스타치(Starch), 폴리에틸렌이민(Polyethylenimine), 덱스트란(Dextran), 시트레이트(Citrate), 카복시덱스트란(Carboxydextran), PEG(Polyethyleneglycol) 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 약물은 단백질, 펩타이드, 비타민, 핵산, 합성 약물 또는 천연 추출물일 수 있다.
상기 합성 약물은 독소루비신(Doxorubicine), 에피루비신(Epirubicin), 젬시타빈(Gemsitabin), 시스플라틴 Cisplatin), 카르보플라틴(Carboplatin), 로카르바진(Procarbazine), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 닥티노마이신(Dactinomycin), 다우노루비신 Daunorubicin), 에토포시드(Etoposide), 타목시펜(Tamoxifen), 미토마이신 (Mitomycin), 블레오마이신(Bleomycin), 플리코마이신(Plicomycin), 트랜스플라티눔(Transplatinum), 빈블라스틴(Vinblastine) 및 메토트렉세이트(Methotrexate)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 약물은 상기 자성 나노입자에 담지된 형태로 종양 내 암세포로 침투된 후, 외부 자극에 의해 자성 나노입자로부터 선택적으로 방출될 수 있다.
상기 외부 자극은 근적외선(Near infrared, NIR), 초음파(Ultrasonic wave) 및/또는 교류 자기장(AC magnetic field) 등을 포함할 수 있다.
상기 마이크로캐리어의 직경은 40-1000 μm일 수 있다. 상기 마이크로캐리어의 직경이 40 μm 미만인 경우 종양 외 동맥으로 흘러 기타 기관에 분포할 수 있으며, 1000 μm 초과인 경우 카테터 관을 통해 주입되기 용이하지 않을 수 있다.
상기 마이크로캐리어는 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 희석제, 방출지연제, 비활성 오일 또는 결합제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 상기 마이크로캐리어를 포함하는 항암용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 암은 간암, 유방암, 위암, 폐암, 전립선암, 난소암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 대장암, 자궁경부암 또는 갑상선암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 약학 조성물은 종양 색전술(Embolization) 용도로 사용될 수 있다. 따라서, 상기 약학 조성물은 종양 치료에 있어 혈관 색전을 요구하는 경우에 용이하게 사용될 수 있다.
구체적으로는, 상기 약학 조성물은 간암 화학색전술(Transarterial Chemoembolization) 용도로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 포함한다. 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
한편, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 약제학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등과 같은 윤활제가 사용될 수도 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제 등을 예시할 수 있다. 비수성용제, 현탁제에는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 포함될 수 있다. 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 1일 투여량은 0.001-10000 ㎎/㎏일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 마이크로캐리어를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 암 치료방법은 상술한 본 발명의 마이크로캐리어를 포함하는 항암용 약학 조성물을 이용하는 것으로서, 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명에서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 유효성분을 표적 세포로 전달할 수 있는 임의의 장치를 이용해 투여될 수도 있다.
본 발명에서 "개체"는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 마이크로캐리어의 암 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 단계를 포함하는 마이크로캐리어(Microcarrier)의 제조방법에 관한 것이다.
자성 나노입자에 약물을 담지하는 제1 담지 단계;
자극-감응성 고분자에 상기 자성 나노입자를 담지하는 제2 담지 단계; 및
생분해성 다공성 고분자에 상기 자극-감응성 고분자를 담지하는 제3 담지 단계.
상기 제1 담지 단계는 스타치(Starch), 폴리에틸렌이민(Polyethylenimine), 덱스트란(Dextran), 시트레이트(Citrate), 카복시덱스트란(Carboxydextran), PEG(Polyethyleneglycol) 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 자성 나노입자를 코팅하는 코팅 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 코팅 단계는 자성 나노입자에 약물이 담지된 후에 수행될 수 있고, 약물이 담지되기 전에도 수행될 수 있다.
상기 각 단계의 담지하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 상기 각 담지체에 상기 각 피담지체를 첨가하여 교반하는 방법이 사용될 수 있다.
다만, 상기 제3 담지 단계는 유체장치(Fluidic device)를 이용한 에멀전화(Emulsification)에 의해 수행될 수 있다.
상기 에멀전은 일반적으로 혼합할 수 없는 두 가지 이상의 액체의 혼합물을 의미하며, 상기 두 가지 이상의 액체가 혼합하여 다양한 유형의 에멀전을 형성할 수 있다.
구체적으로는 상기 에멀전은 예를 들어, 오일이 분산 상(Dispersed phase)이고 물이 분산 매질(Dispersed medium)인 수중 유(oil-in-water) 에멀전일 수도 있고, 물이 분산 상이고 오일이 분산 매질인 유중 수(water-in-oil) 에멀전일 수도 있다. 또한, 유중 수 에멀전이 분산 상이고 물이 분산 매질인 수중 유중 수(water-in-oil-in-water) 에멜전일 수도 있고, 수중 유 에멀전이 분산 상이고 오일이 분산 매질인 유중 수중 유(oil-in-water-in-oil) 에멜전일 수도 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 에멀전화는 (다중) 에멀전 제조에서 통상적으로 이용되는 모든 방법을 모두 포함하며, 유체장치(Fluidic device)를 사용한 유체 채널(flow channels) 내 물질 이동(mass transfer)을 이용하는 방법일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 마이크로캐리어의 제조방법에 있어, 상기 마이크로캐리어의 중복되는 내용은 본 명세서의 복잡성을 고려하여 생락한다.
본 발명은 마이크로캐리어(Microcarrier) 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 마이크로캐리어는 생분해성 다공성(Porous) 고분자, 상기 생분해성 다공성 고분자에 포집된 자극-감응성 고분자 및 상기 자극-감응성 고분자에 포집된 약물-담지 자성 나노입자를 포함함으로써, 생체 내 종양 표적화 구동 및 외부 자극에 의한 약물 담지-나노입자의 방출이 가능하므로, 종양 색전술 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로캐리어의 개요도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로캐리어의 광학 현미경(Eclipse Ti-U, Nikon, Japan) 사진이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로캐리어의 자기 구동 실험 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로캐리어의 자성 나노입자 방출 실험 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
제조예. 마이크로캐리어(Microcarrier)의 제조
가. 유체장치(Fluidic device)의 제작
PVC 튜브(내경 1/32 인치 Х 외경 3/32 인치)에 21G 니들을 삽입하여 양방향 흐름 채널(two-way flow channels) 장치를 제작하고, 이에 시린지 펌프를 장착하여 마이크로캐리어 제조용 유체장치를 제작하였다.
나. 마이크로캐리어의 제조
먼저, 1 ml DCM/Span80(100:1, v/v) 내에 PLGA(poly(lactic-co-glycolic acid), 70 mg/ml)를 녹인 PLGA 용액, 및 100 ml PVA(Polyvinyl alcohol) 1% 내에 젤라틴(200 mg/ml) 및 Fe3O4 나노입자(fluidMAG-D, Chemicell, Germany; 10 mg/mL)를 녹인 젤라틴 용액을 준비하였다. 그 다음, 상기 PLGA 용액(1 ml)에 상기 젤라틴 용액(0.8 ml)을 혼합(2500 rpm, 2분 30초)하여 W-O 에멀전을 제조하였다.
상기 제조된 W-O 에멀전을 26G 니들 주사기에 붓고, 이를 상기 제작된 유체장치(solution: PVA 1%, flow rate: 3 ml/분)의 21G 니들의 중앙에 삽입하였다. 채널에서 형성된 W-O-W 방울(droplets)은 유체장치의 21G 니들을 따라 유입되었고, 냉수조(ice bath) 내의 탈 이온수(deionized water)가 채워진 500 ml 비커에 수집되었다. 상기 수집된 W-O-W 방울 내에 포함된 DCM(Dichloromethane)은 6 시간 동안 부드럽게 교반하면서 증발시켰다. 마지막으로, 상기 DCM이 제거된 W-O-W 방울(마이크로캐리어)을 탈 이온수로 3회 세척한 후, 25 ml 바이알(vial)의 탈 이온수에 보관하였다.
실험예 1. 마이크로캐리어의 자기 구동성 확인
상기 제조예의 마이크로캐리어를 12-웰 플레이트 내에 위치시킨 후, 네오디뮴(Neodymium) 영구자석(지름 10 mm 및 두께 5 mm, N35 grade, 제이엘마그네트, 한국)을 이용하여 자기 구동성을 확인하였다.
도 3에서 확인할 수 있듯이, 영구자석에 마이크로캐리어를 가까이 가져감에 따라 영구자석에서 발생된 자기장에 의해 마이크로캐리어가 영구자석으로 끌려가는 것을 알 수 있었다.
실험예 2. 마이크로캐리어의 자성 나노입자 방출 확인
상기 제조예의 마이크로캐리어를 12-웰 플레이트 내에 위치시켜 37℃ 챔버에 30분 동안 유지시킨 후, 광학 이미지(EOS 600D, CANON, Japan) 및 광학 현미경 이미지(Eclipse Ti-U, Nikon, Japan)를 통해 자성 나노입자의 방출 여부를 확인하였다.
도 4a에서 확인할 수 있듯이, 온도 자극 전에는 마이크로캐리어가 포함된 PBS 용액의 색 변화가 없었으나, 온도 자극(30분) 후 색 변화가 일어났다. 이는, 자극-감응성 고분자(젤라틴)가 용해되어 마이크로캐리어로부터 자성 나노입자가 방출되었음을 의미한다.
또한, 도 4b에서 확인할 수 있듯이, 온도 자극 전후에 따라 마이크로캐리어의 투과도에 차이가 나타났으며, 마찬가지로 마이크로캐리어로부터 자성 나노입자가 방출되었음을 의미한다.

Claims (11)

  1. PLGA(poly(lactic-co-glycolic acid))를 포함하는 생분해성 다공성(Porous) 고분자; 및
    상기 생분해성 다공성 고분자에 포집된, 젤라틴(Gelatin) 및 약물-담지 Fe3O4 나노입자를 포함하는 자극-감응성 고분자;
    를 포함하는 자기장 제어를 통하여 표적 위치로 타겟팅되는 마이크로캐리어(Microcarrier).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 Fe3O4 나노입자는 표면 코팅제로 코팅된 것인, 마이크로캐리어.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 표면 코팅제는 스타치(Starch), 폴리에틸렌이민(Polyethylenimine), 덱스트란(Dextran), 시트레이트(Citrate), 카복시덱스트란(Carboxydextran), PEG(Polyethyleneglycol) 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 마이크로캐리어.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 약물은 독소루비신(Doxorubicine), 에피루비신(Epirubicin), 젬시타빈(Gemsitabin), 시스플라틴 Cisplatin), 카르보플라틴(Carboplatin), 로카르바진(Procarbazine), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 닥티노마이신(Dactinomycin), 다우노루비신 Daunorubicin), 에토포시드(Etoposide), 타목시펜(Tamoxifen), 미토마이신 (Mitomycin), 블레오마이신(Bleomycin), 플리코마이신(Plicomycin), 트랜스플라티눔(Transplatinum), 빈블라스틴(Vinblastine) 및 메토트렉세이트(Methotrexate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 마이크로캐리어.
  8. 제 1 항, 제 5 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항의 마이크로캐리어를 포함하는 항암용 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 조성물은 종양 색전술(Embolization) 용도인 것인, 약학 조성물.
  10. 다음 단계를 포함하는 자기장 제어를 통하여 표적 위치로 타겟팅되는 마이크로캐리어(Microcarrier)의 제조방법:
    Fe3O4 나노입자에 약물을 담지하는 제1 담지 단계;
    젤라틴(Gelatin)을 포함하는 자극-감응성 고분자에 상기 Fe3O4 나노입자를 담지하는 제2 담지 단계; 및
    PLGA(poly(lactic-co-glycolic acid))를 포함하는 생분해성 다공성(Porous) 고분자에 상기 자극-감응성 고분자를 담지하는 제3 담지 단계.
  11. 다음 단계를 포함하는 자기장 제어를 통하여 표적 위치로 타겟팅되는 마이크로캐리어(Microcarrier)를 이용한 약물 방출 방법:
    약물-담지 Fe3O4 나노입자, 젤라틴(Gelatin) 및 PLGA(poly(lactic-co-glycolic acid))를 포함하는 마이크로캐리어를 제조하는 마이크로캐리어 제조 단계;
    자기장 제어를 통하여 마이크로캐리어를 표적 위치로 타겟팅하는 구동 단계; 및
    근적외선(Near infrared, NIR), 초음파(Ultrasonic wave) 및 교류 자기장(AC magnetic field)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 외부 자극을 가하는 자극 단계.
KR1020190019445A 2019-02-19 2019-02-19 색전술용 마이크로캐리어 및 그 제조방법 KR102348180B1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190019445A KR102348180B1 (ko) 2019-02-19 2019-02-19 색전술용 마이크로캐리어 및 그 제조방법
US17/286,925 US20210353758A1 (en) 2019-02-19 2020-01-29 Microcarrier for embolization and preparation method therefor
PCT/KR2020/001379 WO2020171409A1 (ko) 2019-02-19 2020-01-29 색전술용 마이크로캐리어 및 그 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190019445A KR102348180B1 (ko) 2019-02-19 2019-02-19 색전술용 마이크로캐리어 및 그 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200101577A KR20200101577A (ko) 2020-08-28
KR102348180B1 true KR102348180B1 (ko) 2022-01-07

Family

ID=72143509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190019445A KR102348180B1 (ko) 2019-02-19 2019-02-19 색전술용 마이크로캐리어 및 그 제조방법

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20210353758A1 (ko)
KR (1) KR102348180B1 (ko)
WO (1) WO2020171409A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023224197A1 (ko) * 2022-05-18 2023-11-23 재단법인 한국마이크로의료로봇연구원 삼중 주기적 최소곡면 구조 중 자이로이드 형태가 적용된 마이크로 구조체

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102502717B1 (ko) * 2020-10-26 2023-02-23 전남대학교 산학협력단 키토산 다공성 구조체 기반의 자기구동 마이크로로봇
CN114470304B (zh) * 2021-12-28 2023-03-21 广东粤港澳大湾区国家纳米科技创新研究院 一种化疗栓塞组合物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080095847A1 (en) 2006-10-18 2008-04-24 Thierry Glauser Stimulus-release carrier, methods of manufacture and methods of treatment
US20100203150A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 National Tsing Hua University Novel amphiphilic copolymers and fabrication method thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101233439B1 (ko) * 2010-07-29 2013-02-14 연세대학교 산학협력단 파이렌 고분자를 이용한 자극 감응형 자성 나노복합체 및 상기 나노복합체를 포함하는 조영제 조성물
EP2690059A1 (en) 2012-07-24 2014-01-29 Biocartis SA Method for producing microcarriers
KR102065237B1 (ko) * 2017-02-16 2020-01-10 건국대학교 산학협력단 자성 입자를 이용한 능동형 약물 전달 시스템
KR20190006223A (ko) * 2017-07-10 2019-01-18 광주과학기술원 자기장 감응형 나노 복합체 및 그 제조 방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080095847A1 (en) 2006-10-18 2008-04-24 Thierry Glauser Stimulus-release carrier, methods of manufacture and methods of treatment
US20100203150A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 National Tsing Hua University Novel amphiphilic copolymers and fabrication method thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Artificial Cells, Nanomedicine and Biotechnology, Vol. 45(7), pp 1408~1414(2017년)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023224197A1 (ko) * 2022-05-18 2023-11-23 재단법인 한국마이크로의료로봇연구원 삼중 주기적 최소곡면 구조 중 자이로이드 형태가 적용된 마이크로 구조체

Also Published As

Publication number Publication date
US20210353758A1 (en) 2021-11-18
KR20200101577A (ko) 2020-08-28
WO2020171409A1 (ko) 2020-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102348180B1 (ko) 색전술용 마이크로캐리어 및 그 제조방법
KR100792557B1 (ko) 나노 캡슐화를 이용하여 제조된 지질 핵 및 고분자 쉘구조를 갖는 단백질 약물 전달용 나노 미립구
CN100586480C (zh) 一种含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂和制备及应用
KR20180125988A (ko) 고형 종양의 치료 방법
Yue et al. Molecular structure matters: PEG-b-PLA nanoparticles with hydrophilicity and deformability demonstrate their advantages for high-performance delivery of anti-cancer drugs
US20140212502A1 (en) Nano- and micro-bubbles with ultrasound-triggered release and imaging functionalities
Zhou et al. Shape regulated anticancer activities and systematic toxicities of drug nanocrystals in vivo
US20130022545A1 (en) DRUG DELIVERY SYSTEM FOR TREATMENT OF LIVER CANCER BASED ON INTERVENTIONAL INJECTION OF TEMPERATURE AND pH-SENSITIVE HYDROGEL
Wang et al. Low intensity focused ultrasound (LIFU) triggered drug release from cetuximab-conjugated phase-changeable nanoparticles for precision theranostics against anaplastic thyroid carcinoma
CN104382862A (zh) 胰腺肿瘤治疗
US9265728B2 (en) Biocompatible particles and method for preparing same
Han et al. Progress in research and application of PLGA embolic microspheres
KR100837860B1 (ko) 친수성 고분자 나노캡슐 및 그의 제조 방법
Balaure et al. Smart triggered release in controlled drug delivery
CN110538328A (zh) 多肽复合物和载药纳米粒子及其制法和药物组合物及应用
KR100703254B1 (ko) 나노 캡슐화를 이용한 핵 및 쉘 구조를 갖는 나노 미립구제조방법
US11369572B2 (en) Fas (Apo-1,CD95) targeted platforms for intracellular drug delivery
KR102304705B1 (ko) 면역세포-기반 의료용 마이크로로봇
CN103301073A (zh) 一种甲氨喋呤靶向纳米粒缓释制剂及其制备方法
US20120121510A1 (en) Localized therapy following breast cancer surgery
JP2020532505A (ja) 薬剤の送達のための組成物および方法
KR101304597B1 (ko) 멀티-코어 구조를 갖는 생체적합성 입자의 제조방법 및 이에 의해 제조된 멀티-코어 구조를 갖는 생체적합성 입자
CN104771382A (zh) 亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡及制备方法及用途
US20230225983A1 (en) Drug comprising plga nanoparticles loaded with cape targeted with angiopep-2 peptide
Mukherjee et al. Emerging trends in immunomodulatory nanomaterials toward cancer therapy

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant