KR102065237B1 - 자성 입자를 이용한 능동형 약물 전달 시스템 - Google Patents

자성 입자를 이용한 능동형 약물 전달 시스템 Download PDF

Info

Publication number
KR102065237B1
KR102065237B1 KR1020180018778A KR20180018778A KR102065237B1 KR 102065237 B1 KR102065237 B1 KR 102065237B1 KR 1020180018778 A KR1020180018778 A KR 1020180018778A KR 20180018778 A KR20180018778 A KR 20180018778A KR 102065237 B1 KR102065237 B1 KR 102065237B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
drug
polymer
magnetic particles
magnetic field
magnetic
Prior art date
Application number
KR1020180018778A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20180094811A (ko
Inventor
김형주
정우영
이우성
이상현
양영헌
김형섭
최용근
고준석
송학진
윤태항
Original Assignee
건국대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 건국대학교 산학협력단 filed Critical 건국대학교 산학협력단
Publication of KR20180094811A publication Critical patent/KR20180094811A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102065237B1 publication Critical patent/KR102065237B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 자성 입자를 이용한 능동형 약물 전달 시스템에 관한 것으로, 구체적으로 코어-쉘 구조의 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드를 제조하고 상기 고분자 비드에 자석 회전을 통한 외부 자기장 자극을 가하면 자성 입자가 진동하고 쉘을 파괴하여 약물이 방출되는 것을 확인하였으므로, 상기 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드로서 외부 자극-감응성 약물 방출 시스템을 기반으로 하는 약물 전달 시스템을 표적 치료 부위에서 신속하고 정확하게 약물을 방출하는 방법으로 이용할 수 있다.

Description

자성 입자를 이용한 능동형 약물 전달 시스템{Active drug delivery system using magnetic particles}
본 발명은 자성 입자를 이용한 능동형 약물 전달 시스템에 관한 것으로, 보다 구체적으로 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드로서, 외부에서 가해지는 자기장 또는 전자기장 자극에 의해 약물이 방출되는 외부 자극 감응성 약물 방출 시스템을 기반으로 하는 약물 전달 시스템 및 이를 이용한 외부에서 가해지는 자기장 또는 전자기장 자극 감응에 의한 약물 방출 방법에 관한 것이다.
약물 전달 시스템(Drug delivery system)은 표적부위에 약물을 선택적으로 전달하여 장시간 동안 유효 혈중농도를 질병에 따라 최적화함으로써 치료 효능 및 효과를 극대화시키고, 약물 부작용의 극소화를 목적으로 한다.
약물 전달 시스템은 지속성 약물 방출 시스템, 제어방출 시스템, 표적 지향적 약물 전달 시스템으로 분류할 수 있는데, 지속성 약물방출 시스템은 생체 이용률이 낮거나 약물이 너무 서서히 흡수되거나 지나치게 빨리 소실되는 경우에 약물의 방출 속도를 늦춤으로써 문제점을 보완하고자 설계된 제형이고, 제어방출 시스템은 표적부위의 농도를 제어함으로써 실제의 치료 효과를 조절하고자 설계된 제형이다.
표적 지향적 약물 전달 시스템은 원하는 부위에 약물을 전달하여 생체의 다른 부분에 대한 부작용을 최소화하고 그 효율성을 극대화하기 위해 개발되었으며, 특히 독성이 강한 항암제의 부작용을 줄이기 위해 많이 이용된다. 표적 지향적 약물 전달 시스템은 능동형과 수동형 시스템의 두 가지 방식으로 나뉘는데 수동형은 암세포 주변의 혈관 조직의 느슨함을 이용하고 능동형은 암세포가 발현하는 특이적인 단백질을 인식하는 항체나 앱타머와 같은 리간드를 이용한다.
약물 전달 시스템에서 가장 중요하게 고려되어야 할 부분은, 각 치료법에 따른 특별한 몇 가지 요구사항이 존재한다는 것이다. 이러한 고려사항이 필요한 약물들은 주로 만성질환의 치료에 사용되는 것들로, 주사에 의해 투여되고, 독성이 매우 심한 약물이다. 또한, 강한 세포독성을 나타내는 매우 불안정한 약물과 쉽게 불활성화 되는 약물, 더불어 국소부위에만 작용이 요구되는 약물이 이에 해당된다.
기존의 질환 치료용 약물 전달 시스템은 자체 운동성 결여에 따른 표적 부위로의 이동이 불가능하다는 한계가 있었다. 정확한 표적 지향능의 부재로 인하여 효과적인 효능을 발휘할 수 있는 약물의 투여가 불가능할뿐더러, 이로 인한 과도한 약물 투여로 인한 부작용 발생, 도달한 약물의 지속성에 관한 한계가 있었다.
이러한 한계로 인해 약물 전달 시스템의 최근 경향은 대상 약물의 보다 정확하고 효율적인 전달을 위해 자극 감응성(stimuli-responsive) 시스템에 집중되고 있다. 특히, 로딩된 약물(loaded-drug)의 시공간적 방출이 내적 자극 감응성 시스템에 비해 쉽게 조절 가능한 외부 자극 감응성 시스템이 더 주목 받고 있다.
외부 자극으로 온도 변화에 따라 폴리머의 상이 전이되는 고분자인 온도-감응성 고분자 약물 전달 시스템을 중심으로 하여 의료용 재료분야, 환경 분야, 화장품 분야 등 다양한 분야에서 응용 연구가 활발히 진행되고 있다. 그러나 온도-감응성 고분자를 이용한 약물 전달 시스템은 온도 변화에 따른 약물 방출을 용이하게 할 수는 있으나, 여전히 원하는 물질을 표적 부위로 이동시키는데 어려움이 있다는 문제점이 있다.
한편, 자기성 물질을 표적지향적 치료에 이용하고자 하는 방법이 알려져 있다. 국내 공개특허 제2003-0027675호는 자기성 물질 및 치료제를 생분해성 고분자로 캡슐화한 자기성 나노입자를 함유하는 조성물에 관한 것으로, 자기성 물질을 이용하여 표적 부위로 약물을 집중시킬 수 있음을 개시하고 있다. 그러나, 상기 특허는 생분해성 고분자의 분해에 의하여 약물이 방출된다는 점에서 치료제의 방출 속도를 조절하는 것이 용이하지 못한 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 표적 부위에 약물을 집중시키면서 약물의 방출을 조절할 수 있는 약물 전달 시스템을 개발하기 위해 노력한 결과, 코어-쉘 구조의 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드를 제조하고 상기 고분자 비드에 자석 회전을 통한 외부 자기장 자극을 가하면 자성 입자가 진동하고 쉘을 파괴하여 약물이 방출되므로, 상기 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드로서 외부 자기장-감응성 약물 방출 시스템을 기반으로 하는 약물 전달 시스템을 표적 치료 부위에서 신속하고 정확하게 약물을 방출하는 방법으로 이용할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드로서, 외부 자극에 의해 약물이 방출되는 외부 자극 감응성 약물 방출 시스템을 기반으로 하는 약물 전달 시스템을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명의 목적은
1) 개체에 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드로서, 외부 자극에 의해 약물이 방출되는 외부 자극 감응성 약물 방출 시스템을 기반으로 하는 약물 전달체를 투여하는 단계;
2) 상기 단계 1)의 약물 전달체를 투여한 개체의 표적 부위에 외부 자극으로 자기장 또는 전자기장을 가하는 단계를 포함하는, 외부 자극 감응에 의한 약물 방출 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드로서, 외부 자극에 의해 약물이 방출되는 외부 자극 감응성 약물 방출 시스템을 기반으로 하는 약물 전달 시스템을 제공한다.
또한, 본 발명은 약물을 포함하는 내부 코어(core); 및
상기 내부 코어를 둘러싼 자성 입자 및 고분자로 구성된 쉘(shell)로 이루어진 코어-쉘(core-shell) 구조의 비드를 포함하는, 외부 자극에 의해 약물이 방출되는 외부 자극 감응성 약물 방출 시스템을 기반으로 하는 약물 전달 시스템을 제공한다.
또한, 본 발명은
1) 개체에 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드로서, 외부 자극에 의해 약물이 방출되는 외부 자극 감응성 약물 방출 시스템을 기반으로 하는 약물 전달체를 투여하는 단계;
2) 상기 단계 1)의 약물 전달체를 투여한 개체의 표적 부위에 외부 자극으로 자기장 또는 전자기장을 가하는 단계를 포함하는, 외부 자극 감응에 의한 약물 방출 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은
1) 개체에 약물을 포함하는 내부 코어; 및 상기 내부 코어를 둘러싼 자성 입자 및 고분자로 구성된 쉘로 이루어진 코어-쉘 구조로 외부 자극에 의해 약물이 방출되는 외부 자극 감응성 약물 방출 시스템을 기반으로 하는 약물 전달체를 투여하는 단계; 및
2) 상기 단계 1)의 약물 전달체를 투여한 개체의 표적 부위에 외부 자극으로 자기장 또는 전자기장을 가하는 단계를 포함하는, 외부 자극 감응에 의한 약물 방출 방법을 제공한다.
본 발명은 코어-쉘 구조의 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드를 제조하고 상기 고분자 비드에 자석 회전을 통한 외부 자기장 자극을 가하면 자성 입자가 진동하고 쉘을 파괴하여 약물이 방출되는 것을 확인하였으므로, 상기 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드로서 외부 자기장-감응성 시스템을 기반으로 하는 약물 전달 시스템을 외부 자극 감응에 의한 약물 방출 방법으로 유용하게 이용할 수 있다.
도 1은 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드를 모식화한 도이다:
(a) 약물이 고분자 비드 내의 여러 개의 페이로드(payload)에 위치한 구조의 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드;
(b) 고분자 비드의 내부 코어에 약물 및 자성 입자가 위치한 구조의 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드;
(c) 고분자 비드의 내부 코어에 약물이 위치하고, 고분자 비드의 쉘에 자성 입자가 위치한 구조의 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드; 및
(d) 고분자 비드이 내부 코어에 약물이 위치하고, 고분자 비드의 쉘에 자성 입자가 결합한 구조의 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드.
도 2는 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드에 자석을 이용하여 자기장 자극을 유도하는 방법을 모식화한 도이다.
도 3a는 고분자로 알긴산(alginate)을 이용하고 자성 입자로 마그네타이트(magnetite)를 이용하여 제조한 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드를 확인한 도이다.
도 3b는 고분자로 알긴산을 이용하고 자성 입자로 마그네타이트를 이용하여 제조한 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드에 자석을 이용하여 자기장 자극을 유도한 후 상기 고분자 비드의 파괴 여부를 확인한 도이다.
도 4a는 자성 입자를 포함하지 않고, 약물만 포함하는 고분자 알긴산 비드를 확인한 도이다.
도 4b는 자성 입자를 포함하지 않고, 약물만 포함하는 고분자 알긴사 비드에 자석을 이용하여 자기장 자극을 유도한 후 상기 고분자 비드의 파괴 여부를 확인한 도이다.
도 5a 및 도 5b는 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드가 외부 자기장 자극에 의해 약물을 방출하는 과정을 모식화한 단면도(도 5a) 및 입체도(도 5b)이다.
도 6은 고분자로 알긴산을 이용하고 자성 입자로 마그네타이트를 이용하여 제조한 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드에 자석을 이용하여 자기장 자극을 가한 후 이동 여부를 확인한 도이다.
도 7은 고분자로 알긴산을 이용하고 자성 입자로 마그네타이트를 이용하여 제조한 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드에 자석을 이용하여 자기장 자극 유도 또는 비유도에 따른 약물 방출 정도를 확인하기 위하여 약물로서 블루 덱스트란의 농도에 대한 표준곡선을 확인한 도이다.
도 8은 고분자로 알긴산을 이용하고 자성 입자로 마그네타이트를 이용하여 제조한 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드에 자석을 이용하여 자기장 자극 유도 또는 비유도에 따른 약물 방출 정도를 확인한 도이다.
도 9는 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드에 자석을 이용하여 외부 자기장 자극을 유도하는 방법을 모식화한 도이다.
도 10은 도 9에 의해 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드에 가해지는 외부 자기장의 변화를 나타낸 도이다.
도 11은 고분자로 알긴산을 이용하고 자성 입자로 마그네타이트를 이용하여 제조한 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드에 자석을 이용하여 2, 5 및 10 Hz 진동수의 자기장 자극 유도에 따른 약물 방출 정도를 확인한 도이다.
도 12는 고분자로 알긴산을 이용하고 자성 입자로 마그네타이트를 이용하여 제조한 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드에 자석을 이용하여 2, 5 및 10 Hz 진동수의 자기장 자극 유도하고 90분 후 약물 방출 정도를 확인한 도이다.
도 13a는 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드로서 외부 자기장-감응성 시스템을 기반으로 하는 약물 전달 시스템을 이용하여 외부 자기장 감응에 의한 약물 방출 방법을 이용한 표적 치료 과정을 모식화한 도이다.
도 13b는 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드로서 외부 전자기장-감응성 시스템을 기반으로 하는 약물 전달 시스템을 이용하여 외부 자기장 감응에 의한 약물 방출 방법을 이용한 표적 치료 과정을 모식화한 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드로서, 외부 자극에 의해 약물이 방출되는 외부 자극 감응성 약물 방출 시스템을 기반으로 하는 약물 전달 시스템을 제공한다.
본 발명에서, 상기 "약물 전달 시스템(drug delivery system)"은 약물 방출 속도 조절 또는 약물을 목표 부위에 정확하고 효율적으로 전달하기 위한 방법 또는 약물의 제형을 의미한다.
본 발명에서, 상기 고분자 비드의 구조는 약물이 고분자 비드 내에 포함되어 있는 구조로서 목표 부위에 전달할 수 있는 구조이면 그 형태가 크게 제한되지 않으며, 예를 들어 도 1(a)에 나타낸 바와 같이 약물이 고분자 비드 내의 여러 개의 페이로드(payload)에 위치한 구조 또는 코어-쉘(core-shell) 구조일 수 있다.
상기 고분자 비드가 도 1(a)에 나타낸 바와 같이 약물이 고분자 비드 내에 여러 개의 페이로드에 위치한 구조일 경우, 약물이 위치한 페이로드 밖 고분자 비드 내에 자성 입자가 위치할 수 있다.
상기 고분자 비드가 코어-쉘 구조일 경우, 보다 구체적으로 고분자 비드는 내부 코어(core); 및 고분자로 구성된 쉘(shell)로 이루어진 코어-쉘 구조의 고분자 비드일 수 있다.
또한, 상기 고분자 비드의 내부 코어에 약물이 위치하거나, 쉘 외부에 약물이 결합할 수 있고, 예를 들어 도 1(b) 내지 도 1(d)에 나타낸 바와 같이 상기 고분자 비드의 내부 코어에 약물이 위치할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 고분자 비드의 내부 코어 또는 쉘에 자성 입자가 위치할 수 있고, 예를 들어 도 1(b)에 나타낸 바와 같이 내부 코어에 자성 입자가 위치할 수 있고, 도 1(c) 및 도 1(d)에 나타낸 바와 같이 쉘에 자성 입자가 위치할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 고분자 비드는 약물을 포함하는 내부 코어; 및
상기 내부 코어를 둘러싼 자성 입자 및 고분자로 구성된 쉘로 이루어진 코어-쉘 구조의 고분자 비드인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서, 상기 "외부 자극 감응성 약물 방출 시스템"은 외부 자극에 응답하는 물질에 의해 약물이 방출되는 시스템을 의미하고, 예를 들어 "자기장-감응성 약물 방출 시스템"은 외부 자극으로 자기장 자극에 응답하는 물질에 의해 약물이 방출되는 시스템을 의미하며, "전자기장-감응성 약물 방출 시스템"은 외부 자극으로 전자기장 자극에 응답하는 물질에 의해 약물이 방출되는 시스템을 의미한다.
상기 외부 자극은 자기장 또는 전자기장 자극일 수 있고, 보다 구체적으로 자기장 자극일 수 있다. 또한, 상기 외부 자극 감응성은 자기장-감응성 또는 전자기장-감응성일 수 있으며, 보다 구체적으로 자기장-감응성일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 자기장은 자석 회전에 의해 발생하고, 상기 전자기장은 전자기파에 의해 발생할 수 있다. 또한, 상기 자기장의 진동수는 1 Hz 이상일 수 있고, 보다 구체적으로 2 Hz 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 자성 입자가 외부 자극으로 자기장 또는 전자기장 자극에 의하여 진동하고 쉘을 파괴하여 약물이 방출되는 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 표적 부위에서 자석 회전을 통한 자기장 또는 전자기파에 의한 전자기장 자극에 의하여 고분자 비드에 포함된 자성 입자가 진동하고, 쉘을 파괴하여 약물이 방출되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서, 상기 약물은 질병이나 상처를 치료, 예방 또는 검출 등을 하기 위한 물질을 의미하는 것으로, 항생제, 항히스타민제, 항응고제, 항염증제, 면역억제제, 궤양치료제 및 항암제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 일반적인 치료용 화합물이나 생의학적 활용이 가능한 물질을 포함할 수 있다. 또한, 약물의 형태는 액체 또는 고체일 수 있으며, 본 발명의 약물 전달 시스템에 로딩 가능한 형태라면 제한되지 않는다.
본 발명에서 이용가능한 항염증제로는 예를 들어, 나프록센(naproxen), 디클로페낙(diclofenac), 인도메타신(indomethacine), 술린닥(sulindac), 피록시캄(piroxicam), 이부프로펜(ibuprofen), 아자프로파존(azapropazon), 나부메톤(nabumeton), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 인도프로펜(indoprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 피라졸락(pirazolac), 잘토프로펜(zaltoprofen), 나부메톤(nabumetone), 브롬페낙(bromfenac), 암피록시캄(ampiroxicam) 또는 로르녹시캄(lornoxicam) 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 이용가능한 면역억제제로는 예를 들어, 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 아자티오퓨린(azathiopurine), 6-메르캅토퓨린(6-mercaptopurin, 6-MP), 시타라빈(cytarabine), 브로모우라실(BUdR), 플루오로우라신(FUdR), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신(mytomycin C), 액티노마이신 D(actinomycin D), 코르티손(cortisone), 프레도니솔론(predonisolone) 또는 덱사메타손(dexamethasone) 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 이용가능한 항암제로는 예를 들어, 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 프로카르바진(procarbazine), 메클로레타민(mechlorethamine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 멜팔란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 부설판(busulfan), 니트로소우레아(nitrosourea), 디악티노마이신(diactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 블레오마이신(bleomycin), 플리코마이신(plicomycin), 에토포시드(etoposide), 탁목시펜(tamoxifen), 택솔(taxol), 탁소텔(taxotere), 트랜스플라티눔(transplatinum), 빈크리스틴(vincristin), 빈블라스틴(vinblastin) 또는 이리노테칸(irinotecan) 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 자성 입자는 Fe-계 자기성 화합물일 수 있으며, 예를 들어 산화 제2철(iron(II) oxide: FeO), 산화 제3철(iron(III) oxide, maghemite; Fe2O3, α-Fe2O3, β-Fe2O3, γ-Fe2O3, ε-Fe2O3), 마그네타이트(magnetite; Fe3O4), 산화 제2,3철(iron(II,III) oxides; Fe4O5, Fe5O6, Fe5O7, Fe13O19, Fe25O32)일 수 있고, 보다 구체적으로 마그네타이트일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 고분자는 예를 들어 알긴산(alginate), 알긴산염, 하이드록시프로필 메틸 셀루로오스(hydroxypropylmethyl cellulose), 폴리메틸렌-코-구아니딘(poly(methylene-co-guanidine)), 전분(starch), 구아검(guar gum), 한전(agar), 히알루론산(hyaluronan), 콜라겐(collagen), 폴리에틸렌 글리콜(poly(ethylene glycol)) 및 폴리 유산(poly(lactic acid))로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있고, 보다 구체적으로 알긴산일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 외부 자극에 의해 약물이 방출되는 외부 자극 감응성 시스템을 기반으로 하는 약물 전달체로 이용하기 위하여 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드를 제조하였고, 상기 고분자 비드가 약물을 포함하는 내부 코어와 자성 입자 및 고분자로 이루어진 쉘의 코어-쉘 구조의 고분자 비드 형태임을 확인하였다.
또한, 본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 고분자로서 알긴산, 약물로서 블루 덱스트란, 자성 입자로서 마그네타이트를 이용하여 내부에 블루 덱스트란을 포함하고 마그네타이트 및 알긴산으로 이루어진 비드에 자석 회전을 통한 외부 자기장 자극을 가한 경우 마그네타이트가 자석과 상호작용하여 진동하고 쉘이 파괴되는 것을 확인하였다.
또한, 본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 상기 내부에 블루 덱스트란을 포함하고 마그네타이트 및 알긴산으로 이루어진 비드에 자석 회전을 통한 외부 자기장 자극을 가한 경우 약물이 방출되는 반면, 자기장 자극을 가하지 않은 경우와 마그네타이트를 포함하지 않은 알긴산 비드의 경우 약물이 방출되지 않음을 확인하였다.
따라서 본 발명에 따른 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드로서, 외부 자기장 자극에 의해 약물이 방출되는 자기장 자극 감응성 약물 방출 시스템을 기반으로 하는 약물 전달 시스템을 표적 부위에서 자기장 자극에 의한 약물 방출 방법으로 유용하게 이용할 수 있다.
또한, 본 발명은
1) 개체에 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드로서, 외부 자극에 의해 약물이 방출되는 외부 자극 감응성 약물 방출 시스템을 기반으로 하는 약물 전달체를 투여하는 단계;
2) 상기 단계 1)의 약물 전달체를 투여한 개체의 표적 부위에 외부 자극으로 자기장 또는 전자기장을 가하는 단계를 포함하는, 외부 자극 감응에 의한 약물 방출 방법을 제공한다.
본 발명에서, 상기 "개체"는 본 발명에 따른 약물 전달체의 투여에 의해 증상이 호전될 수 있는 인간 또는 인간을 제외한 돼지, 소, 말, 양, 염소 개 등의 동물을 의미한다.
본 발명에서 상기 단계 1)의 고분자 비드의 구조는 약물이 고분자 비드 내에 포함되어 있는 구조로서 목표 부위에 전달할 수 있는 구조이면 그 형태가 크게 제한되지 않으며, 예를 들어 도 1(a)에 나타낸 바와 같이 약물이 고분자 비드 내에 구 형태로 위치한 구조 또는 도 1(b) 내지 도 1(d)에 나타낸 바와 같이 코어-쉘(core-shell) 구조일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 고분자 비드는 약물을 포함하는 내부 코어; 및
상기 내부 코어를 둘러싼 자성 입자 및 고분자로 구성된 쉘로 이루어진 코어-쉘 구조의 고분자 비드인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서, 상기 단계 2)의 자기장 또는 전자기장에 의해 자성 입자가 진동하고 쉘을 파괴하여 약물이 방출되며, 보다 구체적으로 표적 부위에서 자석 회전을 통한 자기장 또는 전자기파에 의한 전자기장 자극에 의하여 고분자 비드에 포함된 자성 입자가 진동하고 쉘을 파괴하여 약물이 방출되는 것을 특징으로 한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드의 제조
외부 자극에 의해 약물이 방출되는 외부 자극 감응성 약물 방출 시스템을 기반으로 하는 약물 전달체로 이용하기 위하여, 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드를 제조하였다.
<1-1> 고분자로 알긴산(alginate)을 이용하여 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드의 제조
고분자로 1 g 알긴산 나트륨(sodium alginate) 및 약물로 200 mg 청색 덱스트란(blue dextran)을 100 ㎖ 증류수에 용해하여 알긴산-청색 덱스트란 수용액을 제조하였다. 또한, 22 g 염화칼슘(CaCl2)을 1 ℓ의 증류수에 용해하여 염화칼슘 수용액을 제조하였다. 그 다음, 자성 입자로 20 g 자철석(Fe3O4)을 상기 염화칼슘 수용액에 혼합하여 염화칼슘-자철석 수용액을 제조하였다. 상기 염화칼슘-자철석 수용액에 상기 알긴산-청색 덱스트란 수용액을 20 cm 높이에서 천천히 떨어뜨려 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드를 제조하였다.
<1-2> 고분자로 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스( hydroxypropylmethyl cellulose)를 이용하여 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드의 제조
고분자로 알긴산 나트륨 대신 10%(w/v) 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용한 것 외에는 상기 실시예 <1-1>의 고분자 비드 제조방법과 같다.
<1-3> 고분자로 폴리메틸렌 -코-구아니딘( poly ( methylene -co-guanidine))을 이용하여 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드의 제조
고분자로 알긴산 나트륨 대신 폴리메틸렌-코-구아니딘 20 mg/㎖를 사용한 것 외에는 상기 실시예 <1-1>의 고분자 비드 제조방법과 같다.
<1-4> 고분자로 전분을 이용하여 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드 의 제조
고분자로 알긴산 나트륨 대신 2%(w/v) 전분을 사용한 것 외에는 상기 실시예 <1-1>의 고분자 비드 제조방법과 같다.
<1-5> 고분자로 구아검(guar gum)을 이용하여 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드의 제조
고분자로 알긴산 나트륨 대신 4%(w/v) 구아검을 사용한 것 외에는 상기 실시예 <1-1>의 고분자 비드 제조방법과 같다.
<1-6> 고분자로 한천(agar)을 이용하여 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드의 제조
고분자로 알긴산 나트륨 대신 2%(w/v) 한천을 사용한 것 외에는 상기 실시예 <1-1>의 고분자 비드 제조방법과 같다.
<1-7> 고분자로 히알루론산( Hyaluronan )을 이용하여 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드의 제조
고분자로 알긴산 나트륨 대신 0.5 wt% 히알루론산을 사용한 것 외에는 상기 실시예 <1-1>의 고분자 비드 제조방법과 같다.
<1-8> 고분자로 콜라겐(Collagen)을 이용하여 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드의 제조
고분자로 알긴산 나트륨 대신 콜라겐 4.7 ~ 7.2 g/ℓ를 사용한 것 외에는 상기 실시예 <1-1>의 고분자 비드 제조방법과 같다.
<1-9> 고분자로 폴리에틸렌 글리콜( Poly (ethylene glycol))을 이용하여 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드의 제조
고분자로 알긴산 나트륨 대신 0.1 ~ 0.3%(w/v) 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 것 외에는 상기 실시예 <1-1>의 고분자 비드 제조방법과 같다.
<1-9> 고분자로 폴리 유산( Poly (lactic acid))을 이용하여 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드의 제조
고분자로 알긴산 나트륨 대신 10 mg/㎖ 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 것 외에는 상기 실시예 <1-1>의 고분자 비드 제조방법과 같다.
< 비교예 1> 자성 입자가 포함되지 않은 고분자 비드의 제조
약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드가 외부 자극에 의하여 약물을 방출하는지 알아보기 위하여 자성 입자가 포함되지 않은 고분자 비드를 제조하여 비교예로 사용하였다.
고분자로 1 g 알긴산 나트륨 및 약물로 200 mg 청색 덱스트란을 100 ㎖ 증류수에 용해하여 알긴산-청색 덱스트란 수용액을 제조하였다. 또한, 22 g 염화칼슘을 1 ℓ의 증류수에 용해하여 염화칼슘 수용액을 제조하였다. 상기 염화칼슘 수용액에 상기 알긴산-청색 덱스트란 수용액을 20 cm 높이에서 천천히 떨어뜨려 자성 입자는 포함되지 않고 약물을 포함하는 고분자 비드를 제조하였다.
< 실시예 2> 자기장 자극에 의한 고분자 비드의 파괴 확인
약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드가 외부 자극으로 자기장 자극에 의하여 비드가 파괴되고 이로 인해 약물이 방출되는 알아보기 위하여, 도 2의 모식도와 같이 자석을 이용하여 자기장 자극을 유도한 후 고분자 비드를 관찰하였다.
구체적으로, 도 2의 모식도와 같이 로테이터(rotater) 위에 자석을 설치하여 외부 자석 구동 장치를 제작하고, 상기 실시예 <1-1>에서 고분자로 알긴산을 이용하여 제조한 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드가 담긴 튜브를 천천히 로테이터의 중앙에 위치시킨 후, 로테이터를 저속으로 작동시켜 자석을 회전시켰다. 그 다음, 상기 실시예 <1-1>에서 고분자로 알긴산을 이용하여 제조한 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드를 광학 현미경으로 관찰하고, 상기 방법으로 회전 후 고분자 비드를 같은 방법으로 관찰하여 비교하였다(도 3a 및 도 3b).
또한, 상기 <비교예 1>에서 제조한 자성 입자가 포함되지 않은 고분자 비드를 광학 현미경으로 관찰하고, 상기 방법으로 회전 후 고분자 비드를 같은 방법으로 관찰하여 비교하였다(도 4a 및 도 4b).
그 결과, 도 3a, 도 3b, 도 4a 및 도 4b에 나타낸 바와 같이, 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법으로 제조한 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드가 도 1c에 나타낸 바와 같이 약물이 포함된 내부 코어(core) 및 자성 입자 및 고분자로 이루어진 쉘(shell)의 코어-쉘 구조임을 확인하였다(도 3a). 또한, 상기 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드가 자석 회전을 통한 외부 자기장 자극에 의하여 자성 입자가 진동하여 쉘이 파괴됨을 확인하였다(도 3b). 반면, 상기 <비교예 1>에서 제조한 자성 입자가 포함되지 않은 고분자 비드의 경우, 외부 자기장 자극을 가하지 않은 경우(도 4a)와 동일하게 코어-쉘 구조를 유지하는 것을 통해, 자성 입자가 포함되지 않은 경우 쉘이 파괴되지 않음을 확인하였다(도 4b).
따라서, 상기 결과를 통해 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드가 도 5a 및 도 5b의 모식도와 같이 외부 자기장 자극을 통한 자성 입자의 진동에 의해 쉘이 파괴되므로, 외부 자기장-감응성 시스템을 기반으로 하는 약물 전달 시스템으로 이용할 수 있음을 확인하였다.
< 실시예 3> 약물 전달 시스템의 이동 확인
약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드가 외부 자극으로 자기장 자극에 의하여 반응하는지 알아보기 위하여, 자성 입자 포함 고분자 비드에 외부 자기장을 가한 후 고분자 비드를 관찰하였다.
구체적으로, 상기 실시예 <1-1>에서 고분자로 알긴산을 이용하여 제조한 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자가 담긴 비커에 자석을 가한 후 육안으로 고분자 비드의 이동을 관찰하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드가 외부 자기장이 발생한 부위로 이동하는 것을 확인하였다(도 6).
따라서, 상기 결과를 통해 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드를 외부 자기장-감응성 시스템을 기반으로 하는 약물 전달 시스템으로 이용할 수 있고, 자석 또는 전자기파를 가하여 목적위치로 이동시킬 수 있음을 확인하였다.
< 실시예 4> 약물 전달 시스템의 약물 방출 확인
약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드를 자기장-감응성 약물 방출 시스템을 기반으로 하는 약물 전달 시스템으로 이용할 수 있는지 알아보기 위하여, 자성 입자 포함 또는 미포함된 고분자 비드에 외부 자기장 자극을 유도한 후 약물 방출 정도를 측정하였다.
구체적으로, 상기 <비교예 1>에서 제조한 자성 입자를 포함하지 않고 약물을 포함하는 고분자 비드 및 상기 실시예 <1-1>에서 제조한 고분자로 알긴산을 이용하여 제조한 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드에 상기 <실시예 2>에 기재한 방법과 동일한 방법으로 외부 자기장 자극으로 자석 회전을 100분 동안 가한 후 일정 시간마다 블루 덱스트란 방출량을 분광광도계로 측정하였다. 한편, 혈액이 인체를 한 바퀴 순환하는데 건강한 성인을 기준으로 평균 25초가 소요된다. 또한, 체내 주입한 약물 전달 시스템이 인체를 충분히 돌아 목적 위치에 도달하게 하기 위하여 20분 동안 목적 위치에 자석을 이용하여 혈액을 따라 순환하는 약물 전달 시스템을 모아준 뒤 외부 자장을 인가하여 약물전달 시스템 내부의 약물을 방출하게 하는 것이 필요하다. 이를 고려하여 상기 고분자 비드를 방치하고 20분이 지난 후 외부 자기장 자극으로 자석 회전을 100분 동안 가하였다. 또한, 블루 덱스트란의 농도에 대한 표준곡선을 통해 상기 실험 방법의 적절성을 확인하였다(도 7).
알긴산 고분자 비드 대조군으로는 자기장 자극 없이 상온에 방치한 고분자로 알긴산을 이용하여 제조한 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드를 사용하였다.
그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, 외부 자기장 자극을 가한 경우 외부 자기장 자극을 통한 자성 입자의 진동에 의해 쉘이 파괴되면서 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드에서 블루 덱스트란의 방출이 현저히 증가하는 것을 확인하였다. 반면, 외부 자기장 자극을 가하지 않은 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드에서는 블루 덱스트란의 방출이 거의 없음을 확인하였다. 또한, 이와 동일하게 자성 입자는 포함되지 않고 약물을 포함하는 고분자 비드의 경우에도 블루 덱스트란의 방출이 거의 없음을 확인하였다(도 8).
따라서, 상기 결과를 통해 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드가 외부 자기장 자극에 민감하게 반응하여 약물을 방출하므로, 상기 고분자 비드로서 자기장-감응성 약물 방출 시스템을 기반으로 하는 약물 전달 시스템을 외부 자극 감응에 의한 약물 방출 방법으로 이용할 수 있음을 확인하였다.
< 실시예 5> 외부 자기장 강도에 따른 약물 전달 시스템의 약물 방출량 확인
외부 자기장 강도에 따라 약물 전달 시스템으로서 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드에서 방출되는 약물 방출량을 알아보기 위하여, 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드에 진동수를 달리하여 외부 자기장 자극을 유도한 후 약물 방출량을 측정하였다.
구체적으로, 도 9의 모식도와 같이 로테이터(rotater) 위에 자석을 설치하여 외부 자석 구동 장치를 제작하였다. 상기 외부 자석 구동 장치를 통해 자석이 회전하면서 약물 전달 시스템으로부터 가까워지고 멀어지고를 반복함으로써, 도 10의 모식도와 같이 외부 자기장이 변화하게 된다. 그 다음, 상기 실시예 <1-1>에서 제조한 고분자로 알긴산을 이용하여 제조한 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드가 담긴 튜브를 20분 동안 방치하고 20분이 지난 후 상기 외부 자석 구동 장치의 측면에 위치시키고 로테이터를 저속으로 작동시켜 자석 회전을 100분 동안 가한 후 일정 시간마다 블루 텍스트란 방출량을 분광광도계로 측정하였다. 이 때, 외부 자기장의 진동수가 각각 2, 5, 10 Hz가 되도록 자석 회전속도를 조절하였다.
그 결과, 도 11 및 도 12에 나타낸 바와 같이, 외부 자기장이 강해지고 약해지고를 반복함에 따라 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드 내 자성 입자를 자극하여 코어-쉘 구조가 파괴되면서 블루 덱스트란이 방출됨을 확인하였다. 또한, 인가하는 외부 자기장의 진동수가 높아질수록 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드에서 블루 덱스트란의 방출량이 증가하는 것을 확인하였다(도 11 및 도 12).
따라서, 상기 결과들을 통해 본 발명의 약물 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드를 도 13a 및 도 13b의 모식도와 같이 자기장-감응성 또는 전자기장-감응성 약물 방출 시스템을 기반으로 하는 약물 전달 시스템로서 약물로 혈관폐색치료제 및 자성 입자를 포함하는 고분자 비드를 혈관에 주사하고, 표적 치료 부위로 혈관폐색이 존재하는 부위에서 자석 회전 또는 전자기파를 가하여, 상기 고분자 비드에 포함된 자성 입자가 진동하고, 쉘을 파괴하여 표적 부위에만 신속하게 약물을 전달할 수 있음을 알 수 있다. 또한, 상기 약물 전달 시스템의 약물 방출량을 외부 자기장 강도를 통해 조절할 수 있음을 알 수 있다.
이에, 본 발명의 약물 방출 시스템을 포함하는 외부 자기장 또는 전자기장 감응에 의한 약물 방출 방법을 표적 치료에 유용하게 이용할 수 있다.

Claims (17)

  1. 약물을 포함하는 내부 코어; 및
    상기 내부 코어를 둘러싼 자성 입자 및 고분자로 구성된 쉘로 이루어진 코어-쉘(core-shell) 구조의 비드로서, 자기장에 의해 자성 입자가 진동하고 쉘을 파괴하여 약물이 방출되는 자기장-감응성 약물 방출 시스템을 기반으로 하는 약물 전달 시스템으로서,
    상기 약물은 덱스트란이고,
    상기 자성 입자는 마그네타이트(magnetite, Fe3O4)이고,
    상기 고분자는 알긴산(alginate), 하이드록시프로필 메틸 셀루로오스(hydroxypropylmethyl cellulose), 폴리메틸렌-코-구아니딘(poly(methylene-co-guanidine)), 전분(starch), 구아검(guar gum), 한천(agar), 히알루론산(hyaluronan), 콜라겐(collagen), 폴리에틸렌 글리콜(poly(ethylene glycol)) 및 폴리 유산(poly(lactic acid))으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. (a) 고분자 및 약물을 증류수에 용해하여 고분자-약물 수용액을 제조하는 단계;
    (b) 염화칼슘(CaCl2)을 증류수에 용해하여 염화칼슘 수용액을 제조하는 단계;
    (c) 상기 염화칼슘 수용액에 자성 입자를 혼합하여 염화칼슘-자성 입자 수용액을 제조하는 단계; 및
    (d) 상기 염화칼슘-자성 입자 수용액에 상기 고분자-약물 수용액을 떨어뜨리는 단계;를 포함하는 약물을 포함하는 내부 코어와 상기 내부 코어를 둘러싼 자성 입자 및 고분자로 구성된 쉘로 이루어진 코어-쉘(core-shell) 구조의 비드 제조방법으로서,
    상기 코어-쉘 구조의 비드는 자기장에 의하여 자성 입자가 진동하고 쉘을 파괴하여 약물이 방출되는 자기장-감응성 약물 방출 시스템을 기반으로 하는 것이고,
    상기 약물은 덱스트란이고,
    상기 자성 입자는 마그네타이트(magnetite, Fe3O4)이고,
    상기 고분자는 알긴산(alginate), 하이드록시프로필 메틸 셀루로오스(hydroxypropylmethyl cellulose), 폴리메틸렌-코-구아니딘(poly(methylene-co-guanidine)), 전분(starch), 구아검(guar gum), 한천(agar), 히알루론산(hyaluronan), 콜라겐(collagen), 폴리에틸렌 글리콜(poly(ethylene glycol)) 및 폴리 유산(poly(lactic acid))으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 코어-쉘(core-shell) 구조의 비드 제조방법.
  14. (a) 약물을 포함하는 내부 코어; 및 상기 내부 코어를 둘러싼 자성 입자 및 고분자로 구성된 쉘로 이루어진 코어-쉘(core-shell) 구조의 비드로서, 자기장에 의해 자성 입자가 진동하고 쉘을 파괴하여 약물이 방출되는 자기장-감응성 약물 방출 시스템을 기반으로 하는 약물 전달체를 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계; 및
    (b) 상기 약물 전달체를 투여한 인간을 제외한 개체의 표적 부위에 자기장을 가하는 단계를 포함하는 자기장 감응에 의한 약물 방출 방법으로서,
    상기 약물은 덱스트란이고,
    상기 자성 입자는 마그네타이트(magnetite, Fe3O4)이고,
    상기 고분자는 알긴산(alginate), 하이드록시프로필 메틸 셀루로오스(hydroxypropylmethyl cellulose), 폴리메틸렌-코-구아니딘(poly(methylene-co-guanidine)), 전분(starch), 구아검(guar gum), 한천(agar), 히알루론산(hyaluronan), 콜라겐(collagen), 폴리에틸렌 글리콜(poly(ethylene glycol)) 및 폴리 유산(poly(lactic acid))으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이고,
    상기 (b) 단계의 자기장을 가하는 단계를 통해 자성 입자가 진동하고 쉘을 파괴하여 약물이 방출되는 것을 특징으로 하는 자기장 감응에 의한 약물 방출 방법.
  15. 삭제
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 자기장은 자석 회전에 의해 발생하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 삭제
KR1020180018778A 2017-02-16 2018-02-14 자성 입자를 이용한 능동형 약물 전달 시스템 KR102065237B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20170020887 2017-02-16
KR1020170020887 2017-02-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180094811A KR20180094811A (ko) 2018-08-24
KR102065237B1 true KR102065237B1 (ko) 2020-01-10

Family

ID=63454299

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020180018778A KR102065237B1 (ko) 2017-02-16 2018-02-14 자성 입자를 이용한 능동형 약물 전달 시스템

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102065237B1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102348180B1 (ko) * 2019-02-19 2022-01-07 전남대학교산학협력단 색전술용 마이크로캐리어 및 그 제조방법
KR102460624B1 (ko) * 2020-09-22 2022-10-28 가톨릭대학교 산학협력단 제어 약물 방출 및 x-선 이미징이 가능한 약물 전달체 및 이의 용도
CN112891613A (zh) * 2021-01-28 2021-06-04 西南大学 一种定向驱动靶向止血微马达及其制备方法
KR20240085698A (ko) * 2022-12-08 2024-06-17 재단법인대구경북과학기술원 생물학적 물질 전달 구조체 및 이를 이용한 생물학적 물질 전달 방법

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
European Journal of Pharmaceutics and biopharmaceutics, 88, 374-381, 2014.*
Systematic Reviews in Pharmacy, 2(2), 91-95, 2011.10.19*

Also Published As

Publication number Publication date
KR20180094811A (ko) 2018-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102065237B1 (ko) 자성 입자를 이용한 능동형 약물 전달 시스템
Yu et al. Supramolecular assemblies of heterogeneous mesoporous silica nanoparticles to co-deliver antimicrobial peptides and antibiotics for synergistic eradication of pathogenic biofilms
Lin et al. Bacteria-responsive biomimetic selenium nanosystem for multidrug-resistant bacterial infection detection and inhibition
Altinbasak et al. Reduced graphene-oxide-embedded polymeric nanofiber mats: an “on-demand” photothermally triggered antibiotic release platform
Gao et al. Nanoparticle-based local antimicrobial drug delivery
Moorcroft et al. Stimuli‐responsive release of antimicrobials using hybrid inorganic nanoparticle‐associated drug‐delivery systems
Alvarez-Lorenzo et al. Smart drug delivery systems: from fundamentals to the clinic
Nguyen et al. Primary macrophage-based microrobots: an effective tumor therapy in vivo by dual-targeting function and near-infrared-triggered drug release
Smerkova et al. Nanomaterials with active targeting as advanced antimicrobials
Nazir et al. Stimuli-sensitive drug delivery systems for site-specific antibiotic release
Kutner et al. Recent advances for improving functionality, biocompatibility, and longevity of implantable medical devices and deliverable drug delivery systems
Kiran et al. Tumor microenvironment and nanotherapeutics: intruding the tumor fort
Mohapatra et al. Magnetic stimulus responsive vancomycin drug delivery system based on chitosan microbeads embedded with magnetic nanoparticles
Liu et al. Engineered Magnetic Polymer Nanoparticles Can Ameliorate Breast Cancer Treatment Inducing Pyroptosis–Starvation along with Chemotherapy
Zeng et al. Near-infrared light-controllable multifunction mesoporous polydopamine nanocomposites for promoting infected wound healing
Li et al. Sonochemistry‐Assembled Stimuli‐Responsive Polymer Microcapsules for Drug Delivery
Qin et al. A comprehensive review of the application of nanoparticles in diabetic wound healing: therapeutic potential and future perspectives
Hong et al. Smart nanomaterials for treatment of biofilm in orthopedic implants
Liu et al. Biomedical Micro‐/Nanomotors: Design, Imaging, and Disease Treatment
Wu et al. Recent advances in endogenous and exogenous stimuli-responsive nanoplatforms for bacterial infection treatment
Gao et al. Nonmagnetic hypertonic saline-based implant for breast cancer postsurgical recurrence prevention by magnetic field/pH-driven thermochemotherapy
US10576295B2 (en) Device and methods for directing agents to the middle ear and the inner ear
Grillone et al. Magnetic nanotransducers in biomedicine
Yuan et al. Photothermally responsive magnetic nanoparticles for nitric oxide release to combat Staphylococcus aureus biofilms
Wu et al. Therapeutic strategies of iron-based nanomaterials for cancer therapy

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant