KR102343763B1 - 알로에 에모딘-3-o-글루코사이드를 포함하는 암 개선, 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
알로에 에모딘-3-o-글루코사이드를 포함하는 암 개선, 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
알로에 에모딘-3-O-글루코사이드(aloe emodin-3-O-glucoside)를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강식품에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드는, 암세포독성, 세포자살(apoptosis) 유도 및 세포주기 조절 효과가 있으므로 본 발명의 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드(aloe emodin-3-O-glucoside)을 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 사용할 수 있다.
Description
알로에 에모딘-3-O-글루코사이드(aloe emodin-3-O-glucoside)를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 건강식품에 관한 것이다.
통계청이 발표한 ‘2012년 사망 및 사망원인 통계자료’에 따르면 우리나라의 사망률 순위는 암, 심장질환, 뇌혈관 질환 등으로 나타났다(National Statical Office, 2012). 그 중에서 암은 현재 전 세계적으로 가장 높은 사망률 1위의 질병이며, 의학의 발전 및 여러 가지 노력에도 불구하고 사망률이 개선되지 않아 그 중요성이 부각되고 있다. 특히 국가암정보센터에서 2014년에 밝힌 바에 따르면 우리나라 남성의 폐암 발생율은 위암에 이어 2위를 차지했으며, 이는 일본 및 영국보다 높은 순위이다(국가별 폐암 발생율: 일본; 3위, 영국; 3위, 국가암정보센터). 암 치료에 가장 많이 쓰이는 방법은 외과적 수술, 방사선요법, 화학요법이 있는데, 이 치료방법은 암세포를 표적으로 삼지만 우리 몸의 정상세포들까지 손상을 입힐 수도 있다.
현재 폐암 치료에 쓰이고 있는 약물로는 시스플라틴(Cisplatin), 카보플라틴(Carboplatin), 파클리탁셀 ; 탁솔(Paclitaxel ; Taxol), 에토포시드 ; VP-16(Etoposide ; VP-16) 등이 있으며, 위 약물들은 빠르게 분열하는 암세포의 특징을 표적하여 암의 성장을 억제한다. 그러나 골수, 장 내벽, 모근 세포들도 빠르게 분열하는 특징을 가지므로 항암제의 표적이 되어 다양한 부작용을 나타내며, 특히 시스플라틴(Cisplatin)은 강력한 항암효과를 갖고 있지만, 신경독성, 오심, 구토, 탈모와 같은 다양한 부작용을 갖는다. 시스플라틴(Cisplatin) 외에도 현재 사용되고 있는 항암약물의 독성 및 부작용이 문제점으로 대두되고 있어, 천연물에서 항암제를 찾고자 하는 노력이 증가하고 있다(Bae et al. 2004; Bae et al, 2004; Alekseyenko et al, 2007).
퀴논(quinone) 구조를 갖는 천연물 중에서 가장 큰 그룹인 안트라퀴논(anthraquinone)계 화합물은 식물에 많이 분포하고, 특히 마디풀과 및 백합과 등에 많이 분포한다. 안트라퀴논계 화합물은 생체 내 항생물질 생성에 중요한 중간체로서 최근 항균, 항암, 항바이러스, 항알레르기 및 항염증과 같은 다양한 생리활성에 대해 연구됨에 따라 의약학 분야에서는 새로운 안트라퀴논계 화합물, 혹은 그에 대한 활용에 관심이 커지고 있다. 안트라퀴논과 같은 식물계 페놀릭 화합물들은 이미 항혈전제, 항위궤양, 항위암 전문치료제, 치매 예방 및 치료제 등 이들을 이용한 전문 의약품이 개발되어 있으며, 의약품 및 건강기능성 식품 시장에 있어서 페놀릭 화합물에 대한 수요는 계속 증가하고 있어 관련물질의 발굴 및 개발에 대한 필요성이 지속적으로 요구되고 있다.
알로에 에모딘(aloe emodin, 1,8-dihydroxy-3-(hydroxymethyl)-anthraquinone)은 알로에 잎에 주로 존재하는 안트라퀴논계 화합물로 항바이러스, 항균, 항당뇨 및 간 보호효능과 같은 다양한 생리활성을 갖고 있으며, 특히 폐암, 위암, 간암 및 신경외배엽 종양세포에 대한 항암효능이 보고되었다. 그러나 알로에 에모딘을 비롯한 안트라퀴논계 화합물은 다양한 생리활성에도 불구하고, 산화조건에 대한 불안정성 및 물에 대한 불용성 등의 문제점이 있어 식·의약 제품 개발에 한계가 있어, 이를 극복하기 위한 노력으로 당화 반응(glycosylation)이 주목을 받고 있다. 당화반응은 식물의 2차 대사산물 생산 과정에서 주로 일어나며, 당이 결합함으로서 물질의 물리적, 화학적 특징뿐만 아니라 생리적 특징까지 영향을 미쳐 생물학적 이용가능성이 증가하는 것으로 알려져 있다. 안트라퀴논과 같은 페놀계 천연 화합물도 식물 내에서 비배당체 형태보다는 글루코오즈(glucose), 람노오즈(rhamnose), 자일로즈(xylose) 등 여러 종류의 단일 또는 다수의 당과 글라이코시드 결합을 이룬 배당체(glycoside) 형태로 주로 존재한다. 그러나 알로에 에모딘의 배당체가 생물학적 이용성이 더 유리함에도 불구하고, 이들 생리효능에 대한 세포 및 인체 내에서의 작용기전이나 보다 다양한 생리 기능성에 대한 연구는 전 세계적으로 많이 이루어지지 않고 있는 상태이다. 특히, 알로에 에모딘의 배당체중 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드에 대한 항암활성은 현재까지 연구되거나 보고된 바가 없다.
따라서 정상세포에서는 부작용이 없는 천연물 유래 항암제 개발에 대한 요구가 높아짐에 따라, 본 발명자들은 부작용이 없고 효과가 우수한 항암 효과를 위한 천연물질을 선별하기 위해 예의 노력한 결과, 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드가 알로에 에모딘과 비교하여 인간 폐암세포에 대해 성장을 억제하고 세포 자살 및 세포 주기와 관련된 단백질을 조절하는 효과를 가지고 있어, 암 예방 및 개선용 조성물로 활용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명자들은 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드(aloe emodin-3-O-glucoside)에 암세포독성, 세포자살(apoptosis) 유도 및 세포주기 조절 효과가 있다는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 암 예방 또는 개선용 건강식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 [화학식 1]의 구조를 가지는 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드는 암세포의 세포증식을 억제하거나, 암세포에 대한 세포 증식 억제율이 알로에 에모딘보다 35% 더 우수하거나, 세포사멸유도 단백질인 카스페이즈(caspase) 및 PARP 단백질의 활성화를 유도시키거나, 암세포 내 활성화 단백질인 MAPKs 및 Akt 단백질의 인산화를 감소시키거나, 암세포에서 사이클린 D(cyclin D) 단백질의 발현을 억제하여 세포주기를 차단하는 효과를 가지는 것 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 암은 폐암일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 [화학식 1]의 구조를 가지는 본 발명은 하기 [화학식 1]의 구조를 가지는 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다:
[화학식 1]
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드는 암세포의 세포증식을 억제하거나, 암세포에 대한 세포 증식 억제율이 알로에 에모딘보다 35% 더 우수하거나, 세포사멸유도 단백질인 카스페이즈(caspase) 및 PARP 단백질의 활성화를 유도시키거나, 암세포 내 활성화 단백질인 MAPKs 및 Akt 단백질의 인산화를 감소시키거나, 암세포에서 사이클린 D(cyclin D) 단백질의 발현을 억제하여 세포주기를 차단하는 효과를 가지는 것 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 암은 폐암일 수 있다.
따라서 본 발명은, 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드(aloe emodin-3-O-glucoside)을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드는, 암세포독성, 세포자살(apoptosis) 유도 및 세포주기 조절 효과가 있으므로, 본 발명의 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 사용할 수 있다.
도 1은 알로에 에모딘과 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 화학구조를 나타낸다.
도 2는 알로에 에모딘(AE) 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드(AEG)의 세포독성을 보여준다:
도 2a는 알로에 에모딘 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 암세포 생장 억제능을 보여주며; 및
도 2b는 알로에 에모딘 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 정상세포에 대한 세포독성을 보여준다.
도 3은 알로에 에모딘 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 세포자살 유도능을 보여준다:
도 3a는 알로에 에모딘 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 암세포 내 클리브드 카스페이즈 9(cleaved casapse 9)의 발현량 조절을 보여주며; 및
도 3b는 알로에 에모딘 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 암세포 내 클리브드 PARP(cleaved PARP)의 발현량 조절을 보여준다.
도 4는 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드가 암세포 사멸 기전을 조절하는 효과를 보여준다:
도 4a는 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 암세포 내 Akt 단백질의 인산화 수준 변화를 보여주며; 및
도 4b는 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 암세포 내 ERK 단백질의 인산화 수준 변화를 보여주며; 및
도 4c는 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 암세포 내 p38 MAPK 단백질의 인산화 수준 변화를 보여준다.
도 5는 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 암세포 내 사이클린 D(cyclin D) 단백질의 발현량 변화를 보여준다.
도 2는 알로에 에모딘(AE) 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드(AEG)의 세포독성을 보여준다:
도 2a는 알로에 에모딘 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 암세포 생장 억제능을 보여주며; 및
도 2b는 알로에 에모딘 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 정상세포에 대한 세포독성을 보여준다.
도 3은 알로에 에모딘 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 세포자살 유도능을 보여준다:
도 3a는 알로에 에모딘 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 암세포 내 클리브드 카스페이즈 9(cleaved casapse 9)의 발현량 조절을 보여주며; 및
도 3b는 알로에 에모딘 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 암세포 내 클리브드 PARP(cleaved PARP)의 발현량 조절을 보여준다.
도 4는 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드가 암세포 사멸 기전을 조절하는 효과를 보여준다:
도 4a는 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 암세포 내 Akt 단백질의 인산화 수준 변화를 보여주며; 및
도 4b는 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 암세포 내 ERK 단백질의 인산화 수준 변화를 보여주며; 및
도 4c는 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 암세포 내 p38 MAPK 단백질의 인산화 수준 변화를 보여준다.
도 5는 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 암세포 내 사이클린 D(cyclin D) 단백질의 발현량 변화를 보여준다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
상술한 바와 같이, 알로에 에모딘의 배당체 중 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드에 대한 항암활성은 현재까지 연구되거나 보고된 바가 없다.
본 발명에 따른 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드(aloe emodin-3-O-glucoside)는 암세포독성, 세포자살(apoptosis) 유도 및 세포주기 조절 효과가 있으므로, 본 발명의 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서 “예방”은 조성물의 투여로 발병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, “개선” 또는 “치료”란 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서 “투여”는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 활성물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 [화학식 1]의 구조를 가지는 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드는 암세포의 세포증식을 억제하거나, 암세포에 대한 세포 증식 억제율이 알로에 에모딘보다 35% 더 우수하거나, 세포사멸유도 단백질인 카스페이즈(caspase) 및 PARP 단백질의 활성화를 유도시키거나, 암세포 내 활성화 단백질인 MAPKs 및 Akt 단백질의 인산화를 감소시키거나, 암세포에서 사이클린 D(cyclin D) 단백질의 발현을 억제하여 세포주기를 차단하는 효과를 가지는 것 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 암은 폐암일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 [화학식 1]의 구조를 가지는 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다:
[화학식 1]
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드는 암세포의 세포증식을 억제하거나, 암세포에 대한 세포 증식 억제율이 알로에 에모딘보다 35% 더 우수하거나, 세포사멸유도 단백질인 카스페이즈(caspase) 및 PARP 단백질의 활성화를 유도시키거나, 암세포 내 활성화 단백질인 MAPKs 및 Akt 단백질의 인산화를 감소시키거나, 암세포에서 사이클린 D(cyclin D) 단백질의 발현을 억제하여 세포주기를 차단하는 효과를 가지는 것 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 암은 폐암일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에 있어서, 본 발명자들은 알로에 에모딘과 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 화학구조를 비교하였다(도 1).
또한, 본 발명자들은 상기 알로에 에모딘 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 암세포 생장 억제 효과 측정한 결과, 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드는 정상세포와 비교하여 폐암세포에 특이적으로 작용하여 세포 성장을 억제함을 확인하였다(도 2a 및 도 2b).
또한, 본 발명자들은 상기 알로에 에모딘 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 세포자살 유도능을 측정한 결과, 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 농도가 증가할 수록 클리브드 카스페이즈(cleaved caspase) 9 및 cleaved PARP의 발현향이 증가함을 확인하였으며(도 3a 및 도 3b), Akt, ERK 및 p38의 인산화 정도가 감소하는 것을 확인하였다(도 4a, 도 4b 및 도4c).
또한, 본 발명자들은 상기 알로에 에모딘 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 세포주기 차단 효과를 측정한 결과, 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 농도가 증가할수록 cyclin D의 발현양이 감소함을 확인하였다(도 5).
따라서, 본 발명에 따른 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드(aloe emodin-3-O-glucoside)을 암세포독성, 세포자살(apoptosis) 유도 및 세포주기 조절 효과가 있으므로 본 발명의 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드(aloe emodin-3-O-glucoside)을암 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 사용할 수 있다.
본 발명의 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동량의 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드는 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드를 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 60 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.001 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 0.01 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명은 하기 [화학식 1]의 구조를 가지는 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다:
[화학식 1]
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드는 암세포의 세포증식을 억제하거나, 암세포에 대한 세포 증식 억제율이 알로에 에모딘보다 35% 더 우수하거나, 세포사멸유도 단백질인 카스페이즈(caspase) 및 PARP 단백질의 활성화를 유도시키거나, 암세포 내 활성화 단백질인 MAPKs 및 Akt 단백질의 인산화를 감소시키거나, 암세포에서 사이클린 D(cyclin D) 단백질의 발현을 억제하여 세포주기를 차단하는 것 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 암은 폐암일 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드(aloe emodin-3-O-glucoside)을 암세포독성, 세포자살(apoptosis) 유도 및 세포주기 조절 효과가 있으므로 본 발명의 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드(aloe emodin-3-O-glucoside)을암 예방 또는 개선용 건강기능 식품을 제공할 수 있다.
본 발명의 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 본 발명의 건강식품은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함한다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드를 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 것 외에는 다른 성분에 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시 예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
알로에
에모딘
-3-O-글루코사이드의 암세포 생장 억제 효과 측정
인간 폐암세포(A549 cells, Human lung carcinoma cells)에 대한 알로에 에모딘 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 세포 독성 측정하고자, MTT 분석 (methylthiazolyldiphenyl tetrazolium bromide assay)을 실시하였다.
구체적으로, A549 세포를 96-웰 플레이트(96-well plate)에 1×104 cells/㎖로 분주하여 48 시간 동안 5% CO2, 37 ℃ 인큐베이터에서 배양하였다. 배양 후 배양액을 제거하고 DMEM 배지(Dulbecco's Modified Eagle's medium)와 알로에 에모딘 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드를 각각 농도별로 (0.1, 1, 5 또는 10 μM) 처리 후 24 시간 동안 배양하였다. 이후 용매 DPBS(Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline, 1X)에 5 ㎎/㎖로 용해한 MTT(3-[4,5-dimethyl-thiazol]-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide)용액을 각 웰(well) 마다 120 ㎕씩 처리하여 4 시간 동안 5% CO2, 37 ℃ 인큐베이터에서 배양하였다. 배양 이후 배양액을 제거한 뒤 각 웰마다 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO)를 200 ㎕/well로 넣으면서 피펫을 이용해 잘 교반하였다. 그 후 효소결합 항체 측정기(ELISA reader)로 570 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 2a 에서 나타나는 바와 같이 알로에 에모딘을 0.1, 1, 5, 10 μM의 농도로 처리하였을 때, 폐암세포에 대한 독성을 나타내지 않았지만, 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드 (0.1 - 10 μM)를 처리한 세포에서는 농도 의존적으로 독성을 나타내었으며, 특히 10 μM를 처리한 폐암세포는 35%의 세포독성을 확인할 수 있었다.
한편, 알로에 에모딘 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 정상세포에 대한 독성을 시험하기 위해 원숭이 신장 세포(Vero cells, kidney epithelial cells from an African green monkey)를 이용하여 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 2b 에서 나타나는 바와 같이 알로에 에모딘을 1, 10, 20, 50, 100 μM의 농도로 처리하였을 때, 신장세포에 대한 독성을 나타내지 않았지만, 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드 10 μM를 처리한 세포에서는 20%의 세포독성을 확인할 수 있었다. 이는 폐암세포와 비교했을 때 정상세포의 세포독성이 15% 감소한 수준이었으며, 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드가 정상세포에 비교하여 폐암세포에 특이적으로 세포 성장을 억제함을 의미한다.
알로에
에모딘
-3-O-글루코사이드의
세포자살
(
apoptosis
)
유도능
측정
폐암세포에 대해 알로에 에모딘 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드가 세포 내 세포 자살 관련 단백질인 카스페이즈(caspase, cysteinyl-aspartate-specific protease) 및 PARP(Poly (ADP-ribose) polymerase) 단백질의 잘림(cleavage)를 유도하는지 확인하기 위해 웨스턴블롯을 수행하였다.
구체적으로, 인감 폐암세포(A549)를 6-웰 플레이트(6-well plate)에서 24시간 동안 배양하고 알로에 에모딘 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드를 각각 0, 0.1, 1, 5 μM의 농도로 세포에 처리 후, 48 시간 동안 배양하였다. 48 시간 배양 후 인산염 완충 버퍼(phosphate buffered saline, PBS buffer)로 세척하고 1,400 rpm에서 5 분 동안 원심분리 하여 세포를 획득하였다. 침전된 세포에 50 ㎕의 용해 버퍼(lysis buffer)를 첨가한 후, 30 분 동안 얼음 상에서 반응시키고, 12,000 rpm에서 10 분 동안 원심분리 하여 단백질을 획득하였다. 브래드포드(Bradfod 분석법) 이용하여 단백질을 정량 후 염료(loading dye)를 넣고 95 ℃에서 5 분 동안 변성 시킨 뒤에 도데실황산나트륨폴리아크릴아마이드(Sodium Dodecyl Sulfate-Polyacrylamide Gel Electrophoresis, SDS-page) 겔을 이용하여 전기영동 하였다. 전기영동 후 분리된 단백질을 니트로셀룰로오스(nitrocellulose) 막에 이동(transfer) 한 후, 1차 항-클리브드 카스페이즈(cleaved caspase) 9 항체, 항-클리브드 PRAP(cleaved PRAP) 항체, 항-베타 액틴 항체(1:1000)를 5% 탈지분유(skim milk)에 각각의 비율로 희석하여 니트로셀룰로오스(nitrocellulose)막에 넣고 4 ℃에서 24 시간 동안 반응시켰다. Tween-20 함유 트리스 완충식염수(tris-buffered saline, 0.1% Tween 20 ; TBST)로 10 분마다 3 번 세척하고 겨자무과산화효소 접합(horseradish peroxidase(HRP)-conjugated) 2차 항체를 5% 탈지분유에 1:2000으로 희석한 후 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 위와 같은 방법으로 TBST를 이용하여 3차례 세척한 후 증가된 화학루미센스(Enhanced Chemiluminescence, ECL) 기질 용액을 막에 1 분 동안 반응시킨 후에 X-ray 필름에 현상하였다. 이때, 폐암세포에 아무 처리도 하지 않은 대조군(control, Con)과 폐암세포에 DNA 토포아이소머레이즈(DAN topoisomerase) 억제자인 캄프토테신(CPT, camptothecin)을 처리한 양성대조군이 사용되었다.
그 결과, 도 3 에서 나타난 바와 같이 알로에 에모딘 및 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드를 이용하여 클리브드 카스페이즈 9(cleaved caspase 9) 및 클리브드 PARP(cleaved PARP)의 발현 양을 조사해 보았을 때 세포에 처리한 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 농도가 증가할수록 발현양이 증가하였다. 특히 5 μM의 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드를 처리하였을 때 같은 농도의 알로에 에모딘과 비교하여 클리브드 카스페이즈 9(cleaved caspase 9) 및 클리브드 PRAP(cleaved PARP)의 발현 양이 각각 1.8배 및 3.4배 더 증가하였다(도 3a 및 도 3b).
알로에
에모딘
-3-O-글루코사이드의 암세포 사멸 기전 조사
알로에 에모딘-3-O-글루코사이드의 암세포 사멸 기전을 조사하기 위해 폐암 세포에 대해 단백질 키나아제(Protein Kinase B, Akt), 세포외 신호조절인산화효소(extracellular signal-regulated kinase, ERK), p38 미토겐 활성화단백질 키나아제(mitogen activated protein kinase, MAPK) 신호 전달에 의한 세포 사멸 기전을 웨스턴 블롯 방법으로 조사하였다.
구체적으로, 폐암세포(A549)를 6-웰 플레이트(6-well plate)에서 24 시간 동안 배양하고 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드를 0.1, 5 μM의 농도로 세포에 처리 후, 48 시간동안 배양하였다. 48시간 배양 후 세포를 수득하여 상기 [실시예 2]와 동일한 과정으로 웨스턴블롯을 수행하였다. 이때, 1차 항체는 항-인산화된 Akt(phospho AKT) 항체(1:500), 항-인산화된 ERK(phospho ERK) 항체(1:1000), 항-인산화된 p38(phospho p38) 항체(1:1000), 항-베타 액틴 항체(1:1000)를 5% 탈지분유(skim milk)에 각각의 비율로 희석한 것이다. 얻어진 결과를 이미지 J 프로그램을 이용하여 수치화 하였다.
그 결과, 도 4 에서 나타나는 바와 같이 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드를 이용하여 항-세포자살성(anti-apoptotic) 단백질인 Akt의 인산화를 측정한 결과, 처리농도에 따라 인산화 정도가 감소하였다. 특히 아무 처리도 하지 않은 대조군과 비교하여(control, Con) 5 μM의 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드가 Akt의 인산화를 57%의 수준으로 감소시켰다(도 4a). 또한 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드를 이용하여 MAPK의 인산화 변화를 측정한 결과 처리농도에 따라 ERK 및 p38 MAPK 인산화 정도가 감소하였다. 특히 아무 처리도 하지 않은 대조군과 비교하여(control, Con) 5 μM의 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드가 ERK 및 p38 MAPK 인산화 정도가 각각 35% 및 44% 수준으로 감소하였다(도 4b 및 도 4c).
알로에
에모딘
-3-O-글루코사이드에 의한 암세포 세포 주기 차단 (cell cycle arrest) 효능 조사
사이클린 D(Cyclin D)는 DNA 합성이 시작되는 G1 기(phase)에서 S 기(phase)로 넘어가는 세포주기 조절단백질로서 유방암, 폐암, 간암을 포함하는 여러 암세포에서 과발현되어 있다. 따라서 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드가 폐암세포에 대해 사이클린 D(cyclin D)를 조절하여 세포주기 차단을 유도하는지 조사하기 위해 웨스턴 블롯을 수행하였다.
구체적으로, 폐암세포(A549)를 6-웰 플레이트(6-well plate)에서 24 시간 동안 배양하고 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드를 0.1, 1, 5 μM의 농도로 세포에 처리 후, 48 시간 동안 배양하였다. 48시간 배양 후 세포를 수득하여, 상기 [실시예 2]와 동일한 과정으로 웨스턴 블롯을 수행하였다. 이때, 1차 항체는 항-사이클린 D(cyclin D) 항체(1:1000), 항-베타 액틴 항체(1:1000)를 5% 탈지분유(skim milk)에 각각의 비율로 희석한 것이다. 얻어진 결과를 이미지 J 프로그램을 이용하여 수치화 하였다.
그 결과, 도 5 에 나타난 바와 같이 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드를 처리함에 따라 폐암세포 내 사이클린 D(cyclin D)의 발현양이 감소하였고, 특히 5 μM의 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드를 처리하였을 때 아무것도 처리하지 않은 대조군(Con)에 비교하여 사이클린 D(cyclin D)의 발현양이 58% 감소하였다. 이는 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드가 사이클린 D(cyclin D)의 발현을 억제하여 암세포의 세포주기를 차단하고, 그에 따라 암세포 생장 억제효과를 나타냄을 의미한다.
Claims (9)
- 하기 [화학식 1]의 구조를 가지는 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드(aloe emodin-3-O-glucoside) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐암 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
- 제1항에 있어서, 상기 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드는 폐암세포의 세포증식을 억제하는 것을 특징으로 하는 폐암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드는 세포사멸 유도 단백질인 카스페이즈(caspase) 및 PARP 단백질의 활성화를 유도시키는 것을 특징으로 하는 폐암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드는 폐암세포 내 활성화 단백질인 MAPKs 및 Akt 단백질의 인산화를 감소시키는 것을 특징으로 하는 폐암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드는 폐암세포에서 사이클린 D(cyclin D) 단백질의 발현을 억제하여 세포주기를 차단해 폐암세포의 증식을 억제하는 것을 특징으로 하는 폐암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 하기 [화학식 1]의 구조를 가지는 알로에 에모딘-3-O-글루코사이드(aloe emodin-3-O-glucoside) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐암 예방 또는 개선용 건강식품:
[화학식 1]
.
- 삭제
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| KR1020170130191A KR102343763B1 (ko) | 2017-10-11 | 2017-10-11 | 알로에 에모딘-3-o-글루코사이드를 포함하는 암 개선, 예방 또는 치료용 조성물 |
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| Hong-Zin Lee, British Journal of Pharmacology, 2001, 134, 1093-1103 |
| Santosh K. Agarwal, et al., Indian Journal fo Chemistry, 1999, 38B, 749-751 |
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