KR102316452B1 - 백그라운드 분리 보정을 갖는 형광 추적제의 비침습 모니터링 방법 - Google Patents
백그라운드 분리 보정을 갖는 형광 추적제의 비침습 모니터링 방법 Download PDFInfo
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Abstract
시변 광 특성을 갖는 확산 반사 매질 내로부터 형광제로부터 방출된 시변 형광을 모니터링하는 방법은 각 측정 데이터 엔트리가 상기 형광제의 투여 전후에 환자로부터의 하나의 데이터 획득 시간에 획득된 적어도 두 개의 측정을 포함하는 복수의 측정 엔트리를 포함하는 측정 데이터 세트를 제공하는 단계는 여기-파장 광에 의한 확산 반사 매질의 조명 동안 필터링 된 광 검출기에 의한 확산 반사 매질에 인접한 검출된 Flrmeas 신호 및 다음에서 선택된 적어도 하나의 DR 신호를 포함하며: 
, DRem, 및 DRem,filtered 신호. 상기 방법은 상기 측정 데이터 세트의 사후-평형 부분을 식별하는 단계 및 상기 측정 데이터 세트의 사후-평형 부분 내의 각 측정 데이터 엔트리의 각 Flrmeas 신호를 상기 확산 반사 매질 내에서 상기 형광제에 의해서만 방출된 검출된 형광 강도를 나타내는 IFagent 신호로 변환하는 단계를 더 포함한다. 상기 개시된 방법은 여기-파장 광의 누설의 효과를 제거하는 단계 및 Flrmeas 신호로부터의 자발 형광의 효과를 제거하는 단계를 포함한다.
Description
본 발명은 일반적으로 광의 산란 및/또는 흡수(scattering and/or absorption of light)를 특징으로 하는 매질 내에서 형광 추적제(fluorescent tracer agent)의 비침습 모니터링(non-invasive monitoring) 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 생체 내 환자의 조직 내(in vivo)에서 외인성 형광 추적(exogenous fluorescent tracer)의 클리어런스를 모니터링함으로써 신장 기능(kidney function)의 비침습 평가(non-invasive assessment) 방법에 관한 것이다.
본 출원은 2017년 1월 30일자로 출원된 미국 가출원 제62/452,021호의 이익을 주장하며, 상기 전체 내용은 본 명세서에 통합된다.
본 출원은 2017년 1월 30일자로 출원된 미국 가출원 제62/452,021호의 이익을 주장하며, 상기 전체 내용은 본 명세서에 통합된다.
본 발명은 일반적으로 광의 산란 및/또는 흡수(scattering and/or absorption of light)를 특징으로 하는 매질 내에서 형광 추적제(fluorescent tracer agent)의 비침습 모니터링(non-invasive monitoring) 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 생체 내 환자의 조직 내(in vivo)에서 외인성 형광 추적(exogenous fluorescent tracer)의 클리어런스를 모니터링함으로써 신장 기능(kidney function)의 비침습 평가(non-invasive assessment) 방법에 관한 것이다.
병상에서 환자의 신장 기능을 실시간으로 동적으로 모니터링하는 것은 다양한 임상적, 생리학적 및 병리학적 조건에 의해 초래되는 급성 신부전의 위험을 최소화하기 위해 매우 바람직하다. 중환자실 또는 부상당한 환자의 경우 중대한 비율이 하나 이상의 심한 역기능으로 유발된 다발성 장기 부전(MOF), 예를 들어 급성 폐 손상(ALI), 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 대사과대증(hypermetabolism), 저혈압증(hypotension), 지속적인 염증(persistent inflammation) 및/또는 패혈증(sepsis)의 위험에 직면하기 때문에 특히 중요하다. 환자의 상태를 평가하고 장기간에 걸친 신장 기능의 중증도 및/또는 진행을 모니터하기 위해, 바람직하게는 비침습 절차에 의해 간단하고 정확하며 연속적으로 신부전(renal failure)을 결정하는데 상당한 관심이 있다.
신장 기능의 내인성 마커(endogenous marker of renal function)인 혈청 크레아티닌 농도(Serum creatinine concentration)는 전형적으로 혈액 샘플로부터 측정되어 사구체 여과율(glomerular filtration rate)(GFR)을 평가하기 위해 체중, 연령 및/또는 민족성과 같은 환자 인구 통계학적 인자와 함께 결합하여 하나의 신장 기능의 척도로 사용된다. 그러나, 신장 기능에 대한 크레아티닌 기반 평가는 나이, 수화 상태, 신장 관류, 근육량, 식이 섭취량 및 기타 많은 인체 측정학적 및 임상적 변수를 비롯한 많은 잠재적 인자로 인해 부정확한 경향이 있을 수 있다. 이러한 차이를 보완하기 위해 혈청 크레아티닌 측정에 기초한 사구체 여과율의 평가(estimation of glomerular filtration rate)(eGFR)을 위해 성, 인종 및 기타 관련 요인과 같은 인자를 통합한 일련의 크레아티닌 기반 방정식(가장 최근에 시스타틴 C(cystatin C)로 확장됨)이 개발되었다. 그러나, 이러한 eGFR 방정식에는 위의 변화의 요인의 대부분을 보상하는 수단이 제공되지 않으므로 상대적으로 정확도가 낮다. 또한, eGFR 방법은 일반적으로 진정한 GFR에 대해 72 시간까지 뒤처지는 결과를 산출한다.
이눌린(inulin), 이오탈라메이트(iothalamate), 51Cr-EDTA, Gd-DTPA 및 99mTc-DTPA와 같은 외인성 마커 화합물은 기존의 GFR 측정 방법에 사용되어 왔다. 관상 분비 과정(tubular secretion process)을 평가하는 다른 기존의 방법에는 123I 및 125I로 분류된 오-이오돌히퓨레이트(o-iodohippurate) 또는 99mTc-MAG3와 같은 다른 내인성 마커가 사용되어 왔다. 그러나 전형적인 외인성 마커 화합물의 사용은 방사성 물질 및/또는 전리 방사선의 환자로의 유입 및 혈액 및 뇨 샘플의 까다로운 생체외 핸들링(ex vivo handling)을 포함하는 다양한 바람직하지 않은 영향을 수반할 수 있으며, 이러한 외인성 마커를 사용하는 기존의 방법을 환자의 침대 옆에서 신장 기능을 실시간으로 모니터링 하기에 부적절하게 만든다.
환자 특이적이지만 잠재적으로 변화하는 상황 하에서 외인성 마커를 사용하여 실시간으로 정확하고 반복적인 신장 배설률 측정법의 유용성은 현재 수행되고 있는 방법에 비해 실질적인 향상을 나타낼 것이다. 더욱이, 외인성 화학 물질(chemical entity)의 신장 제거(renal elimination)에만 의존하는 방법은 연령, 근육량, 혈압 등을 토대로 주관적인 해석이 덜 필요한 직접적이고 지속적인 약동학(pharmacokinetic) 측정을 제공할 것이다.
병상에서 환자의 신장 기능을 실시간으로 동적으로 모니터링하는 것은 다양한 임상적, 생리학적 및 병리학적 조건에 의해 초래되는 급성 신부전의 위험을 최소화하기 위해 매우 바람직하다. 중환자실 또는 부상당한 환자의 경우 중대한 비율이 하나 이상의 심한 역기능으로 유발된 다발성 장기 부전(MOF), 예를 들어 급성 폐 손상(ALI), 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 대사과대증(hypermetabolism), 저혈압증(hypotension), 지속적인 염증(persistent inflammation) 및/또는 패혈증(sepsis)의 위험에 직면하기 때문에 특히 중요하다. 환자의 상태를 평가하고 장기간에 걸친 신장 기능의 중증도 및/또는 진행을 모니터하기 위해, 바람직하게는 비침습 절차에 의해 간단하고 정확하며 연속적으로 신부전(renal failure)을 결정하는데 상당한 관심이 있다.
신장 기능의 내인성 마커(endogenous marker of renal function)인 혈청 크레아티닌 농도(Serum creatinine concentration)는 전형적으로 혈액 샘플로부터 측정되어 사구체 여과율(glomerular filtration rate)(GFR)을 평가하기 위해 체중, 연령 및/또는 민족성과 같은 환자 인구 통계학적 인자와 함께 결합하여 하나의 신장 기능의 척도로 사용된다. 그러나, 신장 기능에 대한 크레아티닌 기반 평가는 나이, 수화 상태, 신장 관류, 근육량, 식이 섭취량 및 기타 많은 인체 측정학적 및 임상적 변수를 비롯한 많은 잠재적 인자로 인해 부정확한 경향이 있을 수 있다. 이러한 차이를 보완하기 위해 혈청 크레아티닌 측정에 기초한 사구체 여과율의 평가(estimation of glomerular filtration rate)(eGFR)을 위해 성, 인종 및 기타 관련 요인과 같은 인자를 통합한 일련의 크레아티닌 기반 방정식(가장 최근에 시스타틴 C(cystatin C)로 확장됨)이 개발되었다. 그러나, 이러한 eGFR 방정식에는 위의 변화의 요인의 대부분을 보상하는 수단이 제공되지 않으므로 상대적으로 정확도가 낮다. 또한, eGFR 방법은 일반적으로 진정한 GFR에 대해 72 시간까지 뒤처지는 결과를 산출한다.
이눌린(inulin), 이오탈라메이트(iothalamate), 51Cr-EDTA, Gd-DTPA 및 99mTc-DTPA와 같은 외인성 마커 화합물은 기존의 GFR 측정 방법에 사용되어 왔다. 관상 분비 과정(tubular secretion process)을 평가하는 다른 기존의 방법에는 123I 및 125I로 분류된 오-이오돌히퓨레이트(o-iodohippurate) 또는 99mTc-MAG3와 같은 다른 내인성 마커가 사용되어 왔다. 그러나 전형적인 외인성 마커 화합물의 사용은 방사성 물질 및/또는 전리 방사선의 환자로의 유입 및 혈액 및 뇨 샘플의 까다로운 생체외 핸들링(ex vivo handling)을 포함하는 다양한 바람직하지 않은 영향을 수반할 수 있으며, 이러한 외인성 마커를 사용하는 기존의 방법을 환자의 침대 옆에서 신장 기능을 실시간으로 모니터링 하기에 부적절하게 만든다.
환자 특이적이지만 잠재적으로 변화하는 상황 하에서 외인성 마커를 사용하여 실시간으로 정확하고 반복적인 신장 배설률 측정법의 유용성은 현재 수행되고 있는 방법에 비해 실질적인 향상을 나타낼 것이다. 더욱이, 외인성 화학 물질(chemical entity)의 신장 제거(renal elimination)에만 의존하는 방법은 연령, 근육량, 혈압 등을 토대로 주관적인 해석이 덜 필요한 직접적이고 지속적인 약동학(pharmacokinetic) 측정을 제공할 것이다.
환자 특이적이지만 잠재적으로 변화하는 상황 하에서 외인성 마커를 사용하여 실시간으로 정확하고 반복가능한 신장 배설률(renal excretion rate)의 측정법의 유용성은 현재 수행되고 있는 방법에 비해 실질적인 향상을 나타낼 것이다. 더욱이, 외인성 화학 물질(chemical entity)의 신장 제거(renal elimination)에만 의존하는 방법은 연령, 근육량, 혈압 등을 토대로 주관적인 해석이 덜 필요한 직접적이고 지속적인 약동학 측정을 제공할 것이다.
일 실시예에 따르면, 시변 광 특성(time-varying optical properties)을 갖는 확산 반사 매질(diffuse reflecting medium) 내로부터 형광제(fluorescent agent)로부터 방출된 시변 형광(time-varying fluorescence)을 모니터링하는 방법에 있어서, 모니터링 시스템에 의하여, 복수의 측정 데이터 엔트리(measurement data entries)를 포함하는 측정 데이터 세트(measurement data set)를 제공하는 단계, 상기 모니터링 시스템에 의하여, 상기 측정 데이터 세트의 사후-평형 부분(post-equilibration portion )을 식별하는 단계, 및 상기 모니터링 시스템에 의하여, 상기 측정 데이터 세트의 상기 사후-평형 부분 내의 각 측정 데이터 엔트리의 Flrmeas 신호를, 상기 확산 반사 매질 내에서 상기 형광제에 의해서만 방출된 검출된 형광 강도(fluorescence intensity)를 나타내는 IFagent(intrinsic fluorescence) 신호로 변환하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시예에 따르면, 상기 각 측정 데이터 엔트리는, 상기 형광제의 투여 전후에 환자로부터 하나의 데이터 획득 시간에 획득된 적어도 두 개의 측정(치)(measurements)을 포함한다. 상기 적어도 두 개의 측정은, 제1 영역으로부터의 여기-파장 광(excitatory-wavelength light)에 의한 상기 확산 반사 매질의 조명(illumination) 동안, 필터링된 광 검출기(filtered light detector)에 의하여, 상기 확산 반사 매질에 인접한 제3 영역에서 검출된 Flrmeas (fluorescence emission) 신호, 및 적어도 하나의 DR (diffusion reflection) 신호를 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 적어도 하나의 DR 신호는, 상기 확산 반사 매질에 인접한 상기 제1 영역으로부터의 상기 여기-파장 광에 의한 상기 확산 반사 매질의 조명 동안, 필터링되지 않은 광 검출기(unfiltered light detector)에 의해, 상기 확산 반사 매질에 인접한 제2 영역에서 검출된
신호, 상기 제1 영역으로부터의 방출-파장 광(emission-wavelength light)에 의한 상기 확산 반사 매질의 조명 동안, 상기 필터링되지 않은 광 검출기에 의해, 상기 제2 영역에서 검출된 DRem 신호, 및 상기 제1 영역으로부터의 상기 방출-파장 광에 의한 상기 확산 반사 매질의 조명 동안, 상기 필터링된 광 검출기에 의해, 상기 제3 영역에서 검출된 DRem,filtered 신호 중에서 선택될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 변환하는 단계는, 상기 Flrmeas 신호로의 여기-파장 광의 누설(leak-through)의 효과를 제거하는 단계, 및 상기 Flrmeas 신호로부터의 자발 형광 기여(autofluorescence contribution)를 제거하는 단계 중에서 적어도 하나를 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 Flrmeas 신호로의 여기-파장 광의 누설의 효과를 제거하는 단계는, 식
을 사용하여, 상기 
신호를, 여기-파장 광 누설(excitation-wavelength light leak-through)의 레벨(level)을 나타내는 ExTL 신호로 변환하는 단계를 포함한다. 여기서, CExLT는 캘리브레이션 인자(calibration factor)이다.
일 실시예에 따르면, 상기 Flrmeas 신호로의 여기-파장 광의 누설의 효과를 제거하는 단계는, 식 Flrphotons = Flrmeas - ExLT을 사용하여, 상기 Flrmeas 신호를, 검출된 방출-파장 형광(detected emission-wavelength fluorescence)만을 나타내는 보정된 형광 신호(corrected fluorescence signal) Flrphotons 로 변환하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 자발 형광 기여를 제거하는 단계는, 외인성 형광제(exogenous fluorescent agent)의 투여 전에 획득된 상기 측정 데이터 세트의 부분에 대해 Flrphotons 신호들의 중심값(central value)을 결정함으로써, 상기 외인성 형광제에 더하여 상기 확산 반사 매질 내의 발색단(chromophores)에 의하여 방출된 고유 자발 형광(intrinsic autofluorescence)을 나타내는 IFauto를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 중심값은, 평균값(mean), 중앙값(median), 최빈값(mode) 및 절사평균값(trimmed mean)으로 구성되는 그룹 중 선택될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 자발 형광 기여를 제거하는 단계는, IFagent를 얻기 위하여, Flrphotons로부터 IFauto를 감산하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, CExLT는, 솔리드 팬텀(solid phantom)으로부터 복수의 측정을 획득하는 단계, 및 식
에 따라 CExLT를 계산하는 단계에 의해 획득되며, 상기 복수의 측정은, 상기 필터링된 광 검출기를 사용하여 측정된 방출-파장 형광(emission-wavelength fluorescence)을 나타내는 형광 신호(fluorescence signal) Flrmeas, 및 필터링되지 않은 광 검출기를 사용하여 측정된 여기-파장 광 신호(excitation-wavelength light signal) 
를 포함한다.
일 실시예에 따르면, 환자의 신장 기능(renal function)을 결정하는 방법에 있어서, 모니터링 시스템에 의하여, 복수의 측정 데이터 엔트리(measurement data entries)를 포함하는 측정 데이터 세트를 제공하는 단계, 상기 모니터링 시스템에 의하여, 상기 측정 데이터 세트의 사후-평형 부분 내의 각 측정 데이터 엔트리의 Flrmeas 신호를, 확산 반사 매질 내에서 외인성 형광제에 의해서만 방출된 검출된 형광 강도를 나타내는 IFagent 신호로 변환하는 단계, 상기 모니터링 시스템에 의하여, 상기 측정 데이터 세트의 상기 사후-평형 부분을 식별하는 단계, 및 상기 모니터링 시스템에 의하여, 상기 측정 데이터 세트의 상기 사후-평형 부분에 대응하는 IFagent 신호의 부분을, 상기 IFagent 신호의 변화율을 결정하기 위하여, 변환하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시예에 따르면, 상기 각 측정 데이터 엔트리는, 상기 외인성 형광제의 투여 전후에 상기 환자의 조직(tissue)으로부터 대응하는 데이터 획득 시간(corresponding data acquisition time)에 획득된 적어도 두 개의 측정(값)(measurements)을 포함한다.
일 실시예에 따르면, 상기 적어도 두 개의 측정은, 제1 영역으로부터의 여기-파장 광에 의한 상기 확산 반사 매질의 조명 동안, 필터링된 광 검출기에 의하여, 상기 확산 반사 매질에 인접한 제3 영역에서 검출된 Flrmeas 신호, 및 적어도 하나의 DR 신호를 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 적어도 하나의 DR 신호는, 상기 확산 반사 매질에 인접한 상기 제1 영역으로부터의 상기 여기-파장 광에 의한 상기 확산 반사 매질의 조명 동안, 필터링되지 않은 광 검출기에 의해, 상기 확산 반사 매질에 인접한 제2 영역에서 검출된
신호, 상기 제1 영역으로부터의 방출-파장 광에 의한 상기 확산 반사 매질의 조명 동안, 상기 필터링되지 않은 광 검출기에 의해, 상기 제2 영역에서 검출된 DRem 신호, 및 상기 제1 영역으로부터의 상기 방출-파장 광에 의한 상기 확산 반사 매질의 조명 동안, 상기 필터링된 광 검출기에 의해, 상기 제3 영역에서 검출된 DRem,filtered 신호 중에서 선택될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 변환하는 단계는, 상기 Flrmeas 신호로의 여기-파장 광의 누설의 효과를 제거하는 단계, 및 상기 Flrmeas 신호로부터의 자발 형광 기여를 제거하는 단계 중에서 적어도 하나를 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 Flrmeas 신호로의 여기-파장 광의 누설의 효과를 제거하는 단계는, 식
을 사용하여, 상기 
신호를, 여기-파장 광 누설의 레벨을 나타내는 ExTL 신호로 변환하는 단계를 포함한다. 여기서, CExLT는 캘리브레이션 인자이다.
일 실시예에 따르면, 상기 Flrmeas 신호로의 여기-파장 광의 누설의 효과를 제거하는 단계는, 식 Flrphotons = Flrmeas - ExLT을 사용하여, 상기 Flrmeas 신호를, 검출된 방출-파장 형광만을 나타내는 보정된 형광 신호 Flrphotons 로 변환하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 자발 형광 기여를 제거하는 단계는, 상기 외인성 형광제의 투여 전에 획득된 상기 측정 데이터 세트의 부분에 대해 Flrphotons 신호들의 중심값(central value)을 결정함으로써, 상기 외인성 형광제에 더하여 상기 확산 반사 매질 내의 발색단에 의하여 방출된 고유 자발 형광을 나타내는 IFauto를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 중심값은, 평균값(mean), 중앙값(median), 최빈값(mode) 및 절사평균값(trimmed mean)으로 구성되는 그룹 중 선택될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 자발 형광 기여를 제거하는 단계는, 상기 IFagent 신호를 얻기 위하여, Flrphotons로부터 IFauto를 감산하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, CExLT는, 솔리드 팬텀으로부터 복수의 측정을 획득하는 단계, 및 식
에 따라 CExLT를 계산하는 단계에 의해 획득될 수 있다. 상기 복수의 측정은, 상기 필터링된 광 검출기를 사용하여 측정된 방출-파장 형광을 나타내는 형광 신호 Flrmeas, 및 필터링되지 않은 광 검출기를 사용하여 측정된 여기-파장 광 신호 
를 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 측정 데이터 세트의 상기 사후-평형 부분에 대응하는 IFagent 신호의 부분을, 상기 IFagent 신호의 변화율을 결정하기 위하여, 변환하는 단계는, IFpost-equilibration = C0 + C1e-t/τ 식에 따라서, 상기 IFagent 신호의 단일 지수 곡선 맞춤(single-exponent curve-fit)을 수행하는 단계 - IFpost-equilibration은, 상기 측정 데이터 세트의 상기 사후-평형 부분에 대응하는 IFagent 신호를 나타내고, C0 및 C1은 곡선 맞춤 상수(curve-fit constants)이고, t는 시간이고, τ는 시간 상수임 -, 및 상기 시간 상수 τ를 신장 감쇠 시상수(renal decay time constant)(RDTC)로 지정하는 단계 - 상기 RDTC는, 상기 IFagent 신호의 변화에 대한 지수 시간 상수(exponential time constant)를 나타냄 -를 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 측정 데이터 세트의 상기 사후-평형 부분에 대응하는 IFagent 신호의 부분을, 상기 IFagent 신호의 변화율을 결정하기 위하여, 변환하는 단계는, 각각의 대응하는 데이터 획득 시간에서 상기 IFagent 신호를 로그-변환(log-transform)하는 단계, 기울기(slope)를 얻기 위하여 상기 대응하는 데이터 획득 시간(corresponding data acquisition time)의 함수로서 상기 로그-변환된 IFagent 신호의 선형 회귀(linear regression)를 실행하는 단계, 지수 시간 상수(RDTC)를 얻기 위하여 기울기를 반전(invert)하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 RDTC는, 상기 IFagent 신호의 변화에 대한 지수 시간 상수(exponential time constant)를 나타낸다.
일 실시예에 따르면, 시변 광 특성(time-varying optical properties)을 갖는 확산 반사 매질(diffuse reflecting medium) 내로부터 형광제(fluorescent agent)로부터 방출된 시변 형광(time-varying fluorescence)을 모니터링하는 방법에 있어서, 모니터링 시스템에 의하여, 복수의 측정 데이터 엔트리(measurement data entries)를 포함하는 측정 데이터 세트(measurement data set)를 제공하는 단계, 상기 모니터링 시스템에 의하여, 상기 측정 데이터 세트의 사후-평형 부분(post-equilibration portion )을 식별하는 단계, 및 상기 모니터링 시스템에 의하여, 상기 측정 데이터 세트의 상기 사후-평형 부분 내의 각 측정 데이터 엔트리의 Flrmeas 신호를, 상기 확산 반사 매질 내에서 상기 형광제에 의해서만 방출된 검출된 형광 강도(fluorescence intensity)를 나타내는 IFagent(intrinsic fluorescence) 신호로 변환하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시예에 따르면, 상기 각 측정 데이터 엔트리는, 상기 형광제의 투여 전후에 환자로부터 하나의 데이터 획득 시간에 획득된 적어도 두 개의 측정(치)(measurements)을 포함한다. 상기 적어도 두 개의 측정은, 제1 영역으로부터의 여기-파장 광(excitatory-wavelength light)에 의한 상기 확산 반사 매질의 조명(illumination) 동안, 필터링된 광 검출기(filtered light detector)에 의하여, 상기 확산 반사 매질에 인접한 제3 영역에서 검출된 Flrmeas (fluorescence emission) 신호, 및 적어도 하나의 DR (diffusion reflection) 신호를 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 적어도 하나의 DR 신호는, 상기 확산 반사 매질에 인접한 상기 제1 영역으로부터의 상기 여기-파장 광에 의한 상기 확산 반사 매질의 조명 동안, 필터링되지 않은 광 검출기(unfiltered light detector)에 의해, 상기 확산 반사 매질에 인접한 제2 영역에서 검출된
일 실시예에 따르면, 상기 변환하는 단계는, 상기 Flrmeas 신호로의 여기-파장 광의 누설(leak-through)의 효과를 제거하는 단계, 및 상기 Flrmeas 신호로부터의 자발 형광 기여(autofluorescence contribution)를 제거하는 단계 중에서 적어도 하나를 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 Flrmeas 신호로의 여기-파장 광의 누설의 효과를 제거하는 단계는, 식
일 실시예에 따르면, 상기 Flrmeas 신호로의 여기-파장 광의 누설의 효과를 제거하는 단계는, 식 Flrphotons = Flrmeas - ExLT을 사용하여, 상기 Flrmeas 신호를, 검출된 방출-파장 형광(detected emission-wavelength fluorescence)만을 나타내는 보정된 형광 신호(corrected fluorescence signal) Flrphotons 로 변환하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 자발 형광 기여를 제거하는 단계는, 외인성 형광제(exogenous fluorescent agent)의 투여 전에 획득된 상기 측정 데이터 세트의 부분에 대해 Flrphotons 신호들의 중심값(central value)을 결정함으로써, 상기 외인성 형광제에 더하여 상기 확산 반사 매질 내의 발색단(chromophores)에 의하여 방출된 고유 자발 형광(intrinsic autofluorescence)을 나타내는 IFauto를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 중심값은, 평균값(mean), 중앙값(median), 최빈값(mode) 및 절사평균값(trimmed mean)으로 구성되는 그룹 중 선택될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 자발 형광 기여를 제거하는 단계는, IFagent를 얻기 위하여, Flrphotons로부터 IFauto를 감산하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, CExLT는, 솔리드 팬텀(solid phantom)으로부터 복수의 측정을 획득하는 단계, 및 식
일 실시예에 따르면, 환자의 신장 기능(renal function)을 결정하는 방법에 있어서, 모니터링 시스템에 의하여, 복수의 측정 데이터 엔트리(measurement data entries)를 포함하는 측정 데이터 세트를 제공하는 단계, 상기 모니터링 시스템에 의하여, 상기 측정 데이터 세트의 사후-평형 부분 내의 각 측정 데이터 엔트리의 Flrmeas 신호를, 확산 반사 매질 내에서 외인성 형광제에 의해서만 방출된 검출된 형광 강도를 나타내는 IFagent 신호로 변환하는 단계, 상기 모니터링 시스템에 의하여, 상기 측정 데이터 세트의 상기 사후-평형 부분을 식별하는 단계, 및 상기 모니터링 시스템에 의하여, 상기 측정 데이터 세트의 상기 사후-평형 부분에 대응하는 IFagent 신호의 부분을, 상기 IFagent 신호의 변화율을 결정하기 위하여, 변환하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시예에 따르면, 상기 각 측정 데이터 엔트리는, 상기 외인성 형광제의 투여 전후에 상기 환자의 조직(tissue)으로부터 대응하는 데이터 획득 시간(corresponding data acquisition time)에 획득된 적어도 두 개의 측정(값)(measurements)을 포함한다.
일 실시예에 따르면, 상기 적어도 두 개의 측정은, 제1 영역으로부터의 여기-파장 광에 의한 상기 확산 반사 매질의 조명 동안, 필터링된 광 검출기에 의하여, 상기 확산 반사 매질에 인접한 제3 영역에서 검출된 Flrmeas 신호, 및 적어도 하나의 DR 신호를 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 적어도 하나의 DR 신호는, 상기 확산 반사 매질에 인접한 상기 제1 영역으로부터의 상기 여기-파장 광에 의한 상기 확산 반사 매질의 조명 동안, 필터링되지 않은 광 검출기에 의해, 상기 확산 반사 매질에 인접한 제2 영역에서 검출된
일 실시예에 따르면, 상기 변환하는 단계는, 상기 Flrmeas 신호로의 여기-파장 광의 누설의 효과를 제거하는 단계, 및 상기 Flrmeas 신호로부터의 자발 형광 기여를 제거하는 단계 중에서 적어도 하나를 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 Flrmeas 신호로의 여기-파장 광의 누설의 효과를 제거하는 단계는, 식
일 실시예에 따르면, 상기 Flrmeas 신호로의 여기-파장 광의 누설의 효과를 제거하는 단계는, 식 Flrphotons = Flrmeas - ExLT을 사용하여, 상기 Flrmeas 신호를, 검출된 방출-파장 형광만을 나타내는 보정된 형광 신호 Flrphotons 로 변환하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 자발 형광 기여를 제거하는 단계는, 상기 외인성 형광제의 투여 전에 획득된 상기 측정 데이터 세트의 부분에 대해 Flrphotons 신호들의 중심값(central value)을 결정함으로써, 상기 외인성 형광제에 더하여 상기 확산 반사 매질 내의 발색단에 의하여 방출된 고유 자발 형광을 나타내는 IFauto를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 중심값은, 평균값(mean), 중앙값(median), 최빈값(mode) 및 절사평균값(trimmed mean)으로 구성되는 그룹 중 선택될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 자발 형광 기여를 제거하는 단계는, 상기 IFagent 신호를 얻기 위하여, Flrphotons로부터 IFauto를 감산하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, CExLT는, 솔리드 팬텀으로부터 복수의 측정을 획득하는 단계, 및 식
일 실시예에 따르면, 상기 측정 데이터 세트의 상기 사후-평형 부분에 대응하는 IFagent 신호의 부분을, 상기 IFagent 신호의 변화율을 결정하기 위하여, 변환하는 단계는, IFpost-equilibration = C0 + C1e-t/τ 식에 따라서, 상기 IFagent 신호의 단일 지수 곡선 맞춤(single-exponent curve-fit)을 수행하는 단계 - IFpost-equilibration은, 상기 측정 데이터 세트의 상기 사후-평형 부분에 대응하는 IFagent 신호를 나타내고, C0 및 C1은 곡선 맞춤 상수(curve-fit constants)이고, t는 시간이고, τ는 시간 상수임 -, 및 상기 시간 상수 τ를 신장 감쇠 시상수(renal decay time constant)(RDTC)로 지정하는 단계 - 상기 RDTC는, 상기 IFagent 신호의 변화에 대한 지수 시간 상수(exponential time constant)를 나타냄 -를 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 측정 데이터 세트의 상기 사후-평형 부분에 대응하는 IFagent 신호의 부분을, 상기 IFagent 신호의 변화율을 결정하기 위하여, 변환하는 단계는, 각각의 대응하는 데이터 획득 시간에서 상기 IFagent 신호를 로그-변환(log-transform)하는 단계, 기울기(slope)를 얻기 위하여 상기 대응하는 데이터 획득 시간(corresponding data acquisition time)의 함수로서 상기 로그-변환된 IFagent 신호의 선형 회귀(linear regression)를 실행하는 단계, 지수 시간 상수(RDTC)를 얻기 위하여 기울기를 반전(invert)하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 RDTC는, 상기 IFagent 신호의 변화에 대한 지수 시간 상수(exponential time constant)를 나타낸다.
본 개시물은 보다 잘 이해될 것이며, 전술한 것 이외의 특징, 양태 및 이점은 이하의 상세한 설명을 고려할 때 명백해질 것이다. 이러한 상세한 설명은 다음의 도면을 참조한다:
도 1은 일 양태에서 단일-파장(single-wavelength) 신장 모니터링 장치의 개략도이다;
도 2는 일 양태에 따른 이중-파장 신장 모니터링 시스템의 개략도이다;
도 3은 약 430 nm 내지 약 650 nm의 범위의 광 파장에 걸쳐 정의된 생체내(in vivo) 외인성 형광제의 비침습 모니터링과 연관된 다양한 장치, 물질 및 화합물의 흡수, 투과 및 방출 스펙트럼을 요약한 그래프이다;
도 4는 약 200 nm 내지 약 650 nm 범위의 광 파장에 대해 정의된 옥시 헤모글로빈(oxyhemoglobin)(HbO2) 및 데옥시 헤모글로빈(Hb)의 흡수 스펙트럼을 요약한 그래프이다;
도 5는 하나의 양태에서 이중-파장(dual-wavelength) 신장 모니터링 시스템에 의한 데이터 획득과 연관된 광 펄스 사이클의 타이밍을 개략적으로 도시한 도면으로서, 각각의 광 펄스 사이클은 상기 여기 파장 및 방출 파장에서 순차적으로(sequence) 생성된 광 펄스를 포함한다;
도 6은 일 실시 형태의 신장 기능 모니터링 시스템의 센서 헤드의 측면도이다;
도 7은 도 6의 센서 헤드의 저면도이다;
도 8은 일 실시 형태의 신장 기능 모니터링 시스템의 센서 헤드의 하우징 내의 다양한 전기 컴포넌트들의 배치를 도시하는 도 6의 센서 헤드의 상부 내부도이다;
도 9는 도 8의 내부도를 확대한 것이다;
도 10은 일 양태에서의 신장 기능 모니터링 시스템의 센서 헤드의 접촉면 내에 형성된 어퍼처의 개략도이다;
도 11은 일 양태에서 센서 헤드의 광 검출기에 의한 광의 동기 검출의 개략도이다;
도 12는 일 양태에서의 센서 헤드에 의한 광 신호 변조 및 복조의 개략도이다;
도 13a는 일 양태에서 프로세싱 유닛의 서브유닛을 도시하는 블록도이다;
도 13b는 제2 양태에서 프로세싱 유닛의 서브유닛을 도시하는 블록도이다;
도 14는 전체 신호에 기여하는 다양한 현상을 설명하는 시간의 함수로서 원시 형광 신호의 그래프이다;
도 15는 고유 형광 신호의 분석으로부터 유도된 신장 감쇠 시상수 (RDTC)에 대한 자발 형광 보정의 효과를 도시하는 시간의 함수로서, 자발 형광 보정의 유무에 따른 고유 형광 신호의 그래프이다;
도 16은 최종 형광 신호가 전체 신호에 기여하는 다양한 현상으로 인해 원래의 백그라운드 형광 신호 레벨 아래로 떨어지는 시간의 함수로서 원시 형광 신호의 그래프이다;
도 17a는 시간의 함수로서 원시 형광 신호 및 여기 광 누출을 도시하는 그래프이다;
도 17b는 도 17a의 원시 형광 신호 및 도 17a의 여기 광 누출이 제거된 미가공 형광 신호를 포함하는 보정된 형광 신호의 그래프이다;
도 18은 외인성 형광제의 주입 전에 얻어진 원시 형광 신호 (청색 선) 및 자발 형광 신호 (녹색 선)를 비교한 그래프이다;
도 19a는 외인성 형광제의 주입 전에 얻어진 원시 형광 신호, 자발 형광 신호 및 확산 반사 신호
, DRem 및 DRem,filtered를 비교한 그래프이다;
도 19b는 외인성 형광제 주입 이후 얻어진 원시 형광 신호, 자발 형광 신호 및 확산 반사 신호
, DRem 및 DRem,filtered를 비교한 그래프이다;
도 20은 측정된 원시 형광 신호로부터 여기-파장 광 누설 및 자발 형광의 영향을 제거하기 위한 백그라운드 보정 방법의 단계를 요약한 흐름도이다;
도 21은 외인성 형광제의 주사 전후에 얻어진 신장 모니터링 장치에 의해 검출된 대표적인 원시 형광 신호 측정 (IFagent)의 그래프이다;
도 22a는 일 양태에서의 사전-프로세싱 서브유닛의 복수의 모듈을 도시하는 블록도이다;
도 22a는 일 양태에서의 사전-프로세싱 서브유닛의 복수의 모듈을 도시하는 블록도이다;
도 22b는 제2 양태에서 사전-프로세싱 서브유닛의 복수의 모듈을 도시하는 블록도이다;
도 23은 제2 양태의 신장 기능 모니터링 시스템의 센서 헤드의 사시도이다;
도 24는 도 23에 도시된 신장 기능 모니터링 시스템의 센서 헤드의 저면도이다;
도 25는 도 23에 도시된 신장 기능 모니터링 시스템의 센서 헤드의 등가도이며, 내부 하우징을 노출시키기 위해 상부 하우징 및 다양한 전기 컴포넌트가 제거된다;
도 26은 도 25에 도시된 센서 헤드의 내부 하우징의 분해도이다;
도 27은 외인성 형광제의 투여없이 하루 종일
및 Flrmeas를 보여주는 그래프이다;
도 28은 외인성 형광제의 투여 직전 및 후에
및 Flrmeas를 나타내는 그래프이다; 및
도 29는 33 명의 환자 데이터베이스로부터 경험적으로 결정된 Flrleakthrough와
간의 관계를 요약한 그래프이다.
이 서술된 설명은 최선의 모드를 포함하여 본 발명을 개시하고, 임의의 장치 또는 시스템을 제작 및 사용하고 임의의 통합된 방법을 수행하는 것을 포함하여 당업자가 본 발명을 실시할 수 있게 한다. 본 발명의 특허 가능한 범위는 청구 범위에 의해 규정되며, 당업자에게 발생할 수 있는 다른 예를 포함할 수 있다. 이러한 다른 실시예는 청구 범위의 문자 언어와 다른 구조적 요소를 갖는 경우 또는 청구항의 문자적 언어와 실질적으로 다른 차이를 갖는 등가의 구조 요소를 포함하는 경우 청구항의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
도 1은 일 양태에서 단일-파장(single-wavelength) 신장 모니터링 장치의 개략도이다;
도 2는 일 양태에 따른 이중-파장 신장 모니터링 시스템의 개략도이다;
도 3은 약 430 nm 내지 약 650 nm의 범위의 광 파장에 걸쳐 정의된 생체내(in vivo) 외인성 형광제의 비침습 모니터링과 연관된 다양한 장치, 물질 및 화합물의 흡수, 투과 및 방출 스펙트럼을 요약한 그래프이다;
도 4는 약 200 nm 내지 약 650 nm 범위의 광 파장에 대해 정의된 옥시 헤모글로빈(oxyhemoglobin)(HbO2) 및 데옥시 헤모글로빈(Hb)의 흡수 스펙트럼을 요약한 그래프이다;
도 5는 하나의 양태에서 이중-파장(dual-wavelength) 신장 모니터링 시스템에 의한 데이터 획득과 연관된 광 펄스 사이클의 타이밍을 개략적으로 도시한 도면으로서, 각각의 광 펄스 사이클은 상기 여기 파장 및 방출 파장에서 순차적으로(sequence) 생성된 광 펄스를 포함한다;
도 6은 일 실시 형태의 신장 기능 모니터링 시스템의 센서 헤드의 측면도이다;
도 7은 도 6의 센서 헤드의 저면도이다;
도 8은 일 실시 형태의 신장 기능 모니터링 시스템의 센서 헤드의 하우징 내의 다양한 전기 컴포넌트들의 배치를 도시하는 도 6의 센서 헤드의 상부 내부도이다;
도 9는 도 8의 내부도를 확대한 것이다;
도 10은 일 양태에서의 신장 기능 모니터링 시스템의 센서 헤드의 접촉면 내에 형성된 어퍼처의 개략도이다;
도 11은 일 양태에서 센서 헤드의 광 검출기에 의한 광의 동기 검출의 개략도이다;
도 12는 일 양태에서의 센서 헤드에 의한 광 신호 변조 및 복조의 개략도이다;
도 13a는 일 양태에서 프로세싱 유닛의 서브유닛을 도시하는 블록도이다;
도 13b는 제2 양태에서 프로세싱 유닛의 서브유닛을 도시하는 블록도이다;
도 14는 전체 신호에 기여하는 다양한 현상을 설명하는 시간의 함수로서 원시 형광 신호의 그래프이다;
도 15는 고유 형광 신호의 분석으로부터 유도된 신장 감쇠 시상수 (RDTC)에 대한 자발 형광 보정의 효과를 도시하는 시간의 함수로서, 자발 형광 보정의 유무에 따른 고유 형광 신호의 그래프이다;
도 16은 최종 형광 신호가 전체 신호에 기여하는 다양한 현상으로 인해 원래의 백그라운드 형광 신호 레벨 아래로 떨어지는 시간의 함수로서 원시 형광 신호의 그래프이다;
도 17a는 시간의 함수로서 원시 형광 신호 및 여기 광 누출을 도시하는 그래프이다;
도 17b는 도 17a의 원시 형광 신호 및 도 17a의 여기 광 누출이 제거된 미가공 형광 신호를 포함하는 보정된 형광 신호의 그래프이다;
도 18은 외인성 형광제의 주입 전에 얻어진 원시 형광 신호 (청색 선) 및 자발 형광 신호 (녹색 선)를 비교한 그래프이다;
도 19a는 외인성 형광제의 주입 전에 얻어진 원시 형광 신호, 자발 형광 신호 및 확산 반사 신호
도 19b는 외인성 형광제 주입 이후 얻어진 원시 형광 신호, 자발 형광 신호 및 확산 반사 신호
도 20은 측정된 원시 형광 신호로부터 여기-파장 광 누설 및 자발 형광의 영향을 제거하기 위한 백그라운드 보정 방법의 단계를 요약한 흐름도이다;
도 21은 외인성 형광제의 주사 전후에 얻어진 신장 모니터링 장치에 의해 검출된 대표적인 원시 형광 신호 측정 (IFagent)의 그래프이다;
도 22a는 일 양태에서의 사전-프로세싱 서브유닛의 복수의 모듈을 도시하는 블록도이다;
도 22a는 일 양태에서의 사전-프로세싱 서브유닛의 복수의 모듈을 도시하는 블록도이다;
도 22b는 제2 양태에서 사전-프로세싱 서브유닛의 복수의 모듈을 도시하는 블록도이다;
도 23은 제2 양태의 신장 기능 모니터링 시스템의 센서 헤드의 사시도이다;
도 24는 도 23에 도시된 신장 기능 모니터링 시스템의 센서 헤드의 저면도이다;
도 25는 도 23에 도시된 신장 기능 모니터링 시스템의 센서 헤드의 등가도이며, 내부 하우징을 노출시키기 위해 상부 하우징 및 다양한 전기 컴포넌트가 제거된다;
도 26은 도 25에 도시된 센서 헤드의 내부 하우징의 분해도이다;
도 27은 외인성 형광제의 투여없이 하루 종일
도 28은 외인성 형광제의 투여 직전 및 후에
도 29는 33 명의 환자 데이터베이스로부터 경험적으로 결정된 Flrleakthrough와
이 서술된 설명은 최선의 모드를 포함하여 본 발명을 개시하고, 임의의 장치 또는 시스템을 제작 및 사용하고 임의의 통합된 방법을 수행하는 것을 포함하여 당업자가 본 발명을 실시할 수 있게 한다. 본 발명의 특허 가능한 범위는 청구 범위에 의해 규정되며, 당업자에게 발생할 수 있는 다른 예를 포함할 수 있다. 이러한 다른 실시예는 청구 범위의 문자 언어와 다른 구조적 요소를 갖는 경우 또는 청구항의 문자적 언어와 실질적으로 다른 차이를 갖는 등가의 구조 요소를 포함하는 경우 청구항의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본원이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사한 또는 그와 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 바람직한 물질 및 방법은 하기에 기술된다.
본 명세서에서 사용되는 샘플(sample)은 단일 획득/원격 측정(telemetry) 채널에 대한 신호 및/또는 원격 측정 아날로그-디지털 변환기(ADC)로부터 획득된 단일, 이산 데이터 값(single, discrete data value)을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 측정된 값(measured value)은 하나의 획득 채널로부터의 샘플의 시퀀스를 복조 또는 축적함으로써 생성된 단일 이산 데이터 값을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 측정(measurement)은 하나의 포착 채널로부터의 복조된 동 위상(Demodulated In-Phase), 복조된 위상차(Demodulated Out-of-Phase) 및 평균 측정값(Averaged measurement value)을 포함하는 세트를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 측정 서브세트(measurement subset)는 단일 소스 LED 조명 동안 모든 획득 채널에 대한 모든 측정을 포함하는 세트를 지칭한다. 예를 들어, 수집 채널의 모든 측정에는 복조된 동 위상, 복조된 위상차 및 평균 측정이 포함될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 측정 세트(measurement value)는 각각의 소스 LED에 대한 하나의 측정 서브세트를 포함하는 세트를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 획득(acquisition)은 측정 세트가 얻어지는 전반적인 프로세스를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 측정 시퀀스(measurement sequence)는 하나 이상의 측정 세트의 시퀀스를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 원격 측정값(telemetry value)은 원격 측정(telemetry) ADC의 단일 채널로부터 획득된 단일 이산 데이터 값을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 원격 측정 세트(telemetry set)는 각각의 원격 측정 채널로부터 하나의 원격 측정값을 포함하는 세트를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 확산 반사 매질은 광이 전파될 때 광을 산란, 반사 및/또는 흡수할 수 있는 복수의 부분, 입자 또는 분자를 포함하는 광이 전파되는 임의의 물질을 지칭한다. 복수의 일부, 입자 및/또는 분자의 분포는 균일하거나 불균일할 수 있으며, 시간이 지남에 따라 변할수 있다.
다양한 양태에서, 시변 광 특성(time-varying optical properties)을 갖는 확산 반사 매질(diffuse reflecting medium) 내에서 형광제(fluorescent agent)로부터 방출된 시변 형광(time-varying fluorescence)을 모니터링 하기 위한 시스템 및 방법이 이하에 개시된다. 일 양태에서, 환자의 조직 내에서 외인성 형광제로부터 방출된 시변 형광을 모니터링 하기 위한 시스템 및 방법이 개시되어 있다. 이러한 일 양태의 시스템 및 방법은 외인성 형광 물질이 환자의 신장의 작용에 의해 제거됨으로써 조직 내 외인성 형광제에 의해 방출되는 형광 감소를 모니터링함으로써 실시간으로 환자의 생체 내 신장 기능의 모니터링을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 상황에서 사용될 수 있다. 하기에 개시된 시스템 및 장치는 신장 기능을 모니터링 하는 방법 및 장치의 맥락에서 설명되지만, 개시된 시스템 및 방법은 확산 반사 매질 내에서 형광제에 의해 방출된 시변 형광을 모니터하는 임의의 시스템 및 방법에 적용될 수 있으며, 여기서 확산 반사 매질의 광학 특성은 시간에 따라 다르다.
도 1은 한정적이지 않은 예로서 제공되는 시스템(100)의 개략도이다. 방출 파장(emission wavelength)(λem)을 갖는 광자(photon)만을 검출하도록 구성된 광 검출기(light detector)(110)를 사용하여 방출 파장(λem)을 갖는 형광(fluorescence)(102)이 환자(patient)(104)의 관심 영역으로부터 검출된다. 일반적으로, 외인성 형광제(exogenous fluorescent agent)(112)은, 여기 파장(λex)에서의 광(light)(106)에 의한 조명, 효소 반응의 발생, 국부적인 전위의 변화, 및 외인성 형광제(exogenous fluorescent agent)과 연관된 다른 알려진 여기 이벤트(excitation event)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 여기 이벤트(excitation event)에 응답하여 형광(fluorescence)(102)을 생성한다. 일 양태에서, 시스템(system)(100)은 여기 파장(excitation wavelength)(λex)의 광(106)을 환자(104)에게 전달하도록 구성된 광 소스(light source)(108)를 포함할 수 있다. 이 양태에서, 형광(102)은 광(106)에 의한 조명에 응답하여 생성된다. 게다가, 광(106)의 여기 파장(excitation wavelength)(λex)과 형광(102)의 방출 파장(emission wavelength)(λem)은 스펙트럼적으로 구별되므로(즉, λex는 λem과 충분히 다르다), 광 검출기(110)는 광 필터를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 공지된 광 파장 분리 장치(optical wavelength separation device)를 포함함으로써 형광(102)만을 선택적으로 검출하도록 구성될 수 있다.
일부 양태에서, 형광(102)의 변화는 환자의 생리 기능 또는 상태에 관한 정보를 얻기 위해 모니터링 될 수 있다. 한정적이지 않은 예로서, 환자(104)의 순환 기능 혈관 내로의 외인성 형광제(112)의 유입 후에 측정된 형광(102)의 시간에 따른 감소는 환자(104)의 신장 기능에 관한 정보를 얻기 위해 분석될 수 있다. 이 한정적이지 않은 예에서, 형광(102)의 감소율은 환자(104)의 신장에 의한 외인성 형광제(112)의 제거율에 비례하는 것으로 가정될 수 있으며, 신장 감쇠 시상수(RDTC) 및 사구체 여과율(GFR)을 포함하나 이에 한정되지 않는 신장 기능의 측정을 제공한다.
특정 이론에 국한되지 않고, 광 검출기(light detector) (110)에 의해 검출된 형광(fluorescence)(102)의 강도는, 환자(104)에게 전달된 λex에서의 광(106)의 강도 또는 전력(intensity or power), 광 소스(108)과 외인성 형광제(112) 사이의 환자(104)의 중간 조직(intervening tissue)(114)을 통과하는 광(106)의 산란 및 흡수(scattering and absorption), 광(106)에 의해 조명된 외인성 형광제(exogenous fluorescent agent)(112)의 농도, 외인성 형광제(112)와 광 검출기(110) 사이의 환자(104)의 중간 조직(intervening tissue)(114)을 통과하는 λem에서의 형광(102)의 산란 및 흡수, 방출 파장 λem에서 광 만을 투과시키도록 구성된 임의의 광학 필터를 통과하는 여기 광(106)의 누설(leak-through) 및 내인성 피부 성분에 의해 방출된 형광을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는 다수의 인자(factor) 중 임의의 하나 이상에 의해 영향을 받을 수 있다.
도 14는 여기 파장 광(excitatory-wavelength light)에 의한 조명(illumination)에 응답하여 환자의 조직 내에서 내인성 형광제에 의해 방출된 형광의 파장에 대응하는 방출 파장 λem에서 얻어진 원시 형광 신호의 대표적인 시간 이력을 나타내는 그래프이다. 내인성 형광제 (즉, 백그라운드 신호 (1402))의 주입 전에 얻어진 측정된 원시 형광 신호는 내인성 구조에 의해 방출된 자발 형광 (Fauto) 및 원시 형광 신호를 생성하는 광 검출기로 방출 파장 광 만을 투과시키도록 구성되는 임의의 광학 필터를 통한 여기 파장 광 (ExLT)의 누설을 포함할 수 있다. 내인성 형광제 (즉, Flrmeas (1404))의 주입 후 얻어진 측정된 원시 형광 신호는 백그라운드 (1402) 위에 겹쳐진 내인성 형광제 (Fagent)에 의해 방출된 형광의 세기 (즉, Fauto 및 ExLT)를 포함할 수 있다.
기존의 방법은 통상적으로, 중간 조직(114) 내의 광 특성이 측정이 시스템(100)에 의해 획득되는 동안 전체적으로 변하지 않은 것으로 가정한다. 결과적으로, 기존의 방법은 전형적으로 외인성 형광제(112)의 유입 이전에 환자(104)의 중간 조직(114)을 통해 초기 측정을 얻고, 이러한 초기 측정은 외인성 형광제(112)의 유입 후에 얻어진 모든 후속 데이터를 보정하기 위해 감산된다. 그러나, 환자(104)의 장기간 모니터링 동안, 중간 조직(114)의 광 특성의 변화는, 환자(104)에 대한 광 검출기(110)의 광 커플 링 효율; 혈관 확장, 협착 또는 압박으로 인한 혈액량의 변화로 인한 헤모글로빈과 같은 발색단(chromophore)의 농도; 산소화 상태의 변화로 인한 헤모글로빈과 같은 발색단의 광 특성의 변화; 및 부종과 관련된 변화와 같은 조직 구조의 변화를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 특성의 변화로 인해 발생할 수 있다.
도 16은 내인성 형광제의 주입 전후에 측정된 원시 형광 신호의 그래프이며, 백그라운드 신호는 환자로부터 내인성 형광제의 신장 제거와 관련된 연장된 데이터 획득 기간에 걸쳐 변할 수 있음을 도시한다. 도 16에 도시된 바와 같이, 초기 백그라운드 신호 레벨(initial background signal level) (1602)은 초기 백그라운드 신호 레벨 (1602)의 측정 후 약 9 시간에 측정된 최종 백그라운드 신호 레벨 (1604) 보다 높은 약 0.01 강도 단위이다. 특정 이론에 국한되지 않고, 데이터 획득 기간 동안 혈압 약물의 투여는 여기 파장 및 방출 파장 모두에서 광을 흡수할 수 있는 알려된 내인성 발색단인 헤모글로빈을 함유하는 혈액의 농도 증가로 인해 환자의 피부의 광학적 특성을 변경시킬 수 있는 피부 홍조 및 피부 모세 혈관의 관련된 혈관 확장을 유발했을 것으로 생각된다.
중간 조직(114)의 광 특성에서의 이러한 동적 변화는 형광(102)의 장기 측정에 불확실성을 유입할 수 있다. 한정적이지 않은 예로서, 중간 조직(114)의 광 특성의 변화는 외인성 형광제(112)을 조명하는 광(106)의 강도 또는 전력을 변조할 수 있으며, 외인성 형광제(112)에 의해 생성된 형광(102)의 변조를 유발하여 외인성 형광제(112)의 농도의 변조로 잘못 해석될 수 있다. 또 다른 한정적이지 않은 예로서, 중간 조직(114)의 광 특성의 변화는 외인성 형광제(112)의 농도의 변조로 잘못 해석될 수도 있는 광 검출기(110)에 도달하는 형광(102)의 전력 또는 강도를 변조할 수 있다. 중간 조직(114)의 광 특성의 변화에 대한 잠재적 변조는 형광(102)의 측정에 불확실성을 유입할 수 있으며, 특히 전술한 바와 같은 형광(102)의 장기간 모니터링과 연관된 측정을 제공한다.
유사하게, 내인성 발색단(endogenous chromophore)에 의해 생성된 자발 형광 (Fauto)은 외인성 형광제에 의해 생성된 형광과 유사한 방식으로 발생하기 때문에, 중간 조직(intervening tissue)의 광학적 특성의 동적 변화는 형광 (102)의 장기간 측정 과정에 걸쳐 자발 형광 (Fauto) 수준의 변동성을 도입할 수 있다. 제한적이지 않은 예로서, 중간 조직(intervening tissue) (114)을 통과하는 광 (106)의 산란 및 흡수의 변화는 데이터 획득 과정에 걸쳐 백그라운드 형광을 변조할 수 있는 자발 형광의 변조를 야기하는 내인성 발색단을 조명하는 광 (106)의 강도 또는 전력을 변조할 수 있다. 다른 제한적이지 않은 예로서, 중간 조직 (114)을 통과하는 자발 형광의 산란 및 흡수의 변화는 데이터 획득 과정에 걸쳐 백그라운드 형광을 조절할 수 있는 광 검출기 (110)에 의해 검출된 자발 형광의 강도를 조절할 수 있다. 백그라운드 형광의 잠재적 변조는, 적절하게 처리되지 않은 경우, 원시 형광 측정에 불확실성을 초래할 수 있으며, 연장에 의해 이들 형광 측정의 분석으로부터 도출된 파라미터에 불확실성을 도입할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, 환자의 피부의 광학적 특성의 동적 변화와 관련된 자발 형광의 변화는 본원에 기재된 신장 기능의 척도인 신장 감쇠 시상수 (RDTC)의 계산에 불확실성을 야기할 수 있다. 도 15는 자가 형광 (IFAgent+AutoFlr, 청색 선)을 포함하는 내인성 형광제의 주입 전후에 측정된 원시 형광 신호의 그래프이다. 도 15의 그래프는 또한 아래에 설명된 방법을 사용하여 원시 형광 신호로부터 자발 형광 효과를 제거함으로써 계산된 보정된 형광 신호 (IFAgent, 녹색 라인)를 포함한다. 각 신호에 RDTC 계산과 관련된 곡선 피트가 겹쳐진다. 도 15에 도시된 바와 같이, 원시 형광 신호를 사용하여 계산된 2.76 시간의 RDTC 값은 보정된 형광 신호를 사용하여 계산된 대응하는 2.31 시간의 RDTC 값 보다 상당히 높다.
다양한 양태에서, 환자의 조직 내에서 광 특성의 변화의 효과를 제거하기 위해 외인성 형광제로부터의 형광의 실시간 측정을 보정하는 방법이 제공된다. 형광 측정의 광 경로로 부터 별도의 광 경로(즉, 확산 반사)를 통해 환자의 조직을 통과하는 추가의 광의 측정을 포함함으로써 환자 내에서 외인성 형광제로부터의 형광을 장기간 모니터링하는 동안 조직의 광 특성의 변화의 정량화를 향상시켰다. 다양한 양태에서의 보정 방법에서의 이러한 부가적인 측정의 포함은 형광 측정의 충실도를 상당히 향상시키는 것으로 밝혀졌다.
생체 내에서 외인성 형광제의 형광을 모니터링 하기 위한 장치 및 배경 신호의 변화의 영향을 제거하기 위해 형광 측정을 보정하는 방법의 상세한 설명은 하기에 제공된다.
장치 및 방법이 비침습 광 신장 기능 모니터와 관련하여 이하 본원에 설명되지만, 적절한 개조를 통해 본원에 기술된 보정 방법은 임의의 산란 매질을 통해 외부 소스로부터 EM 방사(EM radiation)를 전달하고 및/또는 임의의 산란 매질을 통해 외부 검출기에 전파된 EM 방사를 수신함으로써 측정을 수행하도록 구성된 임의의 호환 가능한 장치에 적용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. EM 방사선의 비 제한적 예는 가시광, 근적외선, IR 광, UV 방사 및 마이크로파 방사를 포함한다. 산란 매질은 제한없이 적어도 하나의 EM 주파수의 EM 방사를 전파할 수 있는 임의의 살아있는 또는 살아있지 않은 물질(material)을 포함할 수 있다. 산란 매질(scattering media)의 적어도 일부는 EM 방사를 반사 및/또는 흡수할 수 있는 하나 이상의 하부구조(substructure) 또는 화합물(compound)을 더 포함할 수 있다. 산란 매질의 한정적이지 않은 예는 포유류의 피부와 같은 살아 있거나 죽은 유기체의 조직; 유체 방울(fluid droplet), 또는 고체 미립자 물질과 같은 부가적인 입자를 갖거나 갖지 않는 공기와 같은 기체; 가스 버블 또는 고체 미립자 물질과 같은 추가 입자가 있거나 없는 물과 같은 유체를 포함한다. 또한, 하기에 기술된 장치 및 방법은 신장 기능의 검출에 한정되지 않고, 간 시스템 또는 위장 시스템을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 생리적 시스템의 기능의 검출에 사용하기 위해 변형될 수 있다.
시스템 기술(System Description)
다양한 양태에서, 본원에서 개시하는 바와 같이 국부적인 피부 특성의 변화의 효과를 제거하기 위해 형광 측정 보정 방법은, 제제(agent)가 환자에게서 신장에 의해 제거되는 것처럼 환자에게 주입된 외인성 형광제의 형광 변화를 측정하여 생체 내 및 실시간으로 신장 기능을 광학적으로 모니터링 하는 시스템을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는, 임의의 형광 모니터링 시스템에 통합될 수 있다. 도 2는 일 양태에서 환자(202)에서 주입된 외인성 형광제의 형광의 측정을 통해 환자(202)의 신장 기능을 광학적으로 모니터링 하기 위한 시스템(200)의 블록도이다. 시스템(200)은 여기-파장(λex)에서 환자(202)의 제1 영역(first region)(206)으로 광을 전달하도록 구성된 적어도 하나의 센서 헤드(sensor head)(204)를 포함할 수 있다. 시스템(200)은 또한 환자(202)의 제2 영역(second region)(208)에서 방출 파장(λem)에서의 광을 검출하고, 환자(202)의 제3 영역(210)에서의 여기 파장(λex) 및/또는 방출 파장(λem)에서의 광을 검출한다.
시스템(200)은 적어도 하나의 센서 헤드(204), 작동 유닛(operation unit)(214) 및 디스플레이 유닛(display unit)(216)에 작동 가능하게 결합된 제어기(controller)(212)를 더 포함할 수 있다. 다양한 양태에서, 제어기(212)는 이하에서 추가로 설명되는 바와 같이 적어도 하나의 센서 헤드(204)의 작동을 제어하도록 구성된다. 제어기(212)는 적어도 하나의 센서 헤드(204)로부터의 광의 측정을 수신하도록 더 구성된다. 제어기(212)는 자발 형광 및/또는 방출-파장 광(emission-wavelength light)만을 검출하도록 구성된 제2 광 검출기(224)로의 여기-파장 광(excitatory-wavelength light)의 누설의 변화와 관련된 백그라운드 신호의 동적 변화를 나타내는 측정을 사용하여 형광 측정을 보정하는 개시된 방법을 포함하지만 이에 한정되지 않는 적어도 하나의 방법에 따라 외인성 형광제로부터의 형광에 대응하는 광 측정을 보정하도록 더 구성된다. 제어기(212)는 적어도 하나의 센서 헤드(204)로부터 수신된 형광 측정을 환자(202)의 신장 기능을 나타내는 요약 파라미터로 변환하도록 구성된다. 또한, 제어기(212)는 작동 유닛(214)으로부터 사용자 입력을 나타내는 적어도 하나의 신호를 수신하고 그래픽 사용자 인터페이스(GUI)를 포함하나 이에 한정되지 않는 디스플레이 유닛(216) 상에 디스플레이 하기 위한 하나 이상의 형태를 생성하도록 구성된다.
센서 헤드(204) 및 제어기(212)의 상세한 설명은 이하에서 제공된다.
A. 센서 헤드(sensor head)
다양한 양태에서, 센서 헤드(204)는 하우징 내에 적어도 하나의 광 소스 및 적어도 하나의 광 검출기를 포함한다. 도 6은 두 개의 광 소스 및 두 개의 광 검출기를 둘러싸기 위해 함께 부착된 상부 하우징(upper housing)(602) 및 하부 하우징(lower housing)(604)을 포함하는 일 특징의 센서 헤드(204) 용 하우징(housing)(600)의 측면도이다. 하부 하우징(604)의 바닥면(bottom surface)(608)은 외과 용 접착제를 포함하나 이에 제한되지 않는 생체 적합성 접착 재료를 사용하여 환자(202)의 피부에 부착되도록 구성된 접촉면(contact surface)(606)을 더 포함한다. 사용시, 접촉면(606)에 대향하는 접착 재료의 표면은 환자(202)의 피부에 부착될 수 있다. 다양한 양태에서, 접착 재료는 광 소스를 통해 광을 환자에게 전달하고 환자로부터의 형광을 광 검출기에 추가로 전달하도록 구성될 수 있다. 하나의 양태에서, 접착 재료는 광학적으로 투명한 재료일 수 있다. 또 다른 양태에서, 접착 재료는 비-형광 재료로부터 제조되어 접착 재료에 의한 교감 형광(confounding fluorescence)의 생성을 방지할 수 있다.
다양한 다른 양태에서, 상부 하우징(602)은, USB 케이블을 포함하나 이에 한정되지 않는 케이블을 위한 내부로의 접근을 제공하며, 및/또는 표시기 LED와 같은, 하우징(600) 내에 포함된 회로에 의해 생성된 디스플레이를 위한 윈도우를 제공하도록 구성된 하나 이상의 개구부(opening)(806)를 더 포함할 수 있다.
도 7은 도 8에 도시된 하우징(600)의 저면도이다. 접촉면(606)은 환자의 피부와 광 소스 및 하우징(600) 내부에 포함된 광 검출기 사이에서 광을 전송하도록 구성된 하나 이상의 어퍼처(aperture)(704)를 포함하는 어퍼처 기판(aperture plate)(702)을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 어퍼처 플레이트(702)는 하우징(600)의 내부로의 액체 진입을 방지하기 위해 하부 하우징(604) 내로 에폭시화 될 수 있다. 다양한 양태에서, 하나 이상의 어퍼처(704)의 치수, 배치 및/또는 간격은 이하에서 추가로 설명되는 바와 같이 시스템(200)의 작동의 다양한 양태들을 향상시키도록 선택될 수 있다. 다른 양태에서, 접촉면(606)은 환자의 피부 표면으로부터의 온도를 모니터하도록 구성된 추가의 온도 센서(temperature sensor)(228)까지 환자의 피부 표면으로부터 열 경로를 제공하도록 구성된 온도 센서 개구부(sensor opening)(706)를 더 포함할 수 있다.
도 8은 하우징(600) 내의 전기 부품의 배치를 도시하는 개략도이다. 도 8을 참조하면, 상부 하우징(602)과 하부 하우징(604)은 나사(802)와 함께 부착될 수 있고, 나사 구멍 및 두 개의 하우징 부재 사이의 계면은, 이에 한정되지는 않는 하우징(600)의 내부로의 액체 침투를 억제하기 위한 실온 가황 실리콘(vulcanization silicone)(RTV)과 같은 실리콘 재료를 포함하는 방수 충전재(water-resistant filler material)(804)로 채워질 수 있다.
일 양태에서, 하우징(600)은 상부 하우징(602)을 통해 형성된 케이블 개구부(cable opening)(806)를 더 포함할 수 있다. 케이블 개구부(806)는 USB 케이블을 포함하나 이에 한정되지 않는 전기 케이블을 위해 내부로의 접근을 제공하도록 구성될 수 있다. 하나의 양태에서, 케이블은 이하에 설명되는 바와 같이 광 소스, 광 검출기, 표시기 및 연관 전기 장치 및 회로에 전원을 공급할 수 있다. 다른 양태에서, 케이블은 하우징(600) 내의 전기 부품의 작동을 가능하게 하기 위해 하우징 내로 제어 신호의 통신을 가능하게 할 수 있고, 케이블은 제1 모니터 포토다이오드(first monitor photodiode)(904)와 제2 모니터 포토다이오드(second monitor photodiode)(906) 및 임의의 추가 온도 센서(temperature sensor)(228)과 같은 제1 광 검출기(first light detector)(222), 제2 광 검출기(second light detector)(224), 임의의 추가의 광 검출기를 포함하나 이에 한정되지 않는 하우징(600) 내에 포함된 하나 이상의 센서 장치에 의해 얻어진 측정을 인코딩 하는 데이터 신호의 통신을 가능하게 할 수 있다. 일 양태에서, 케이블은 흑색 에폭시를 포함하지만 이에 한정되지 않는 광 흡수성 접착제로 케이블 개구부(806) 및 인접한 상부 하우징(602)에 부착될 수 있고, RTV를 포함하나 이에 한정되지 않는 내수성 충전재(water resistant filler material)를 사용하여 물 침입에 대해 밀봉될 수 있다.
추가적인 양태에서, 하우징(600)은 상부 하우징(602)을 통해 형성된 적어도 하나의 디스플레이 개구부(808)를 더 포함할 수 있다. 일 양태에서, 각각의 디스플레이 개구부(808)는 표시기 LED(810)와 같이 하우징(600) 내에 포함된 회로에 의해 생성된 디스플레이를 위한 윈도우를 제공하도록 구성될 수 있다. 일 양태에서, 각각의 표시기 LED(indicator LED)(810)는 회로 기판(circuit board)(812) 상에 배치될 수 있다. 일 양태에서, 광 파이프(light pipe)(814)는 각각의 표시기 LED(810) 위의 상부 하우징(602) 내의 디스플레이 개구부(808) 내로 에폭시화 될 수 있다. 각각의 광 파이프(814)은 액체 침투 보호를 위해 RTV와 같은 방수 충진 재료로 채워질 수 있다. 다양한 양태에서, 적어도 하나의 표시기 LED(810)는 시스템(200)의 사용자가 센서 헤드(204)의 작동 상태를 모니터 할 수 있도록 미리 결정된 패턴으로 조명할 수 있다.
도 9는 일 양태에서 하우징(600) 내의 광 소스(light source)(218/220) 및 광 검출기(light detector)(222/224)의 배열을 도시하는 센서 헤드(204)의 내부 광학 영역의 확대도이다. 일 양태에서, 광 소스(218/220)는 광 검출기(222/224)로부터 분리되고, 제1 광 검출기(222)는 제2 광 검출기(224)로부터 분리되며, 어퍼처 기판(aperture plate)(702)에 부착된 센서 마운트(912)에 의해 서로 분리된다. 일 양태에서, 센서 마운트(sensor mount)(912)는 광 소스(218/220)로부터의 광이 환자(202)의 피부를 통한 결합 없이 광 검출기(222/224)에 도달하지 않도록 보장한다. 제1 검출 웰(detection well)(908) 내의 제1 광 검출기(222)와 제2 검출 웰(910) 내의 제2 광 검출기(224) 사이의 분리는 환자(202)의 조직 내의 외인성 형광제에 의해 생성된 형광 신호가 제1 광 소스(218)에 의해 유입된 필터링 되지 않은 여기 광(excitation light)과 구별될 수 있도록 보장한다.
도 9를 다시 참조하면, 센서 마운트(sensor mount)(912)는 정렬 핀(alignment pin)(914)을 사용하여 광 소스(218/220) 및 광 검출기(222/224)를 포함하는 회로 보드(도시되지 않음)에 정렬될 수 있고 나사(screw)(916)를 사용하여 제자리에 고정될 수 있다. 일 양태에서, 센서 마운트(912)는 흑색 에폭시를 포함하지만 이에 한정되지 않는 광 흡수성 접착제를 사용하여 광 소스(218/220) 및 광 검출기(222/224)를 포함하는 회로 보드에 부착될 수 있다. 이러일 양태에서, 회로 보드와 센서 마운트(912) 사이의 이러한 광-저항 결합은 광 소스(218/220)와 광 검출기(222/224) 사이의 광의 누설을 억제하고, 제1 광 검출기(222) 및 제2 광 검출기(224)를 포함한다. 센서 헤드(204)의 접촉면(606) 밑에 있는 피부로 및 센서 헤드(204)의 아래에서 피부로부터 광을 전달하도록 구성된 어퍼처(aperture)(704)는 구조적으로 분리된 어퍼처 기판(702)(도 7 참조)을 통해 형성되어 대응하는 광 소스(218/220) 및 광 검출기(222/224)을 포함할 수 있다.
다양한 양태에서, 센서 마운트(912)는 광 검출기(222/224)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 센서 헤드(204) 내의 임의의 민감한 전기 장치에 대한 전기 차폐를 더 제공할 수 있다. 일 양태에서, 센서 마운트(912)는 알루미늄 및 알루미늄 합금을 포함하지만 이에 제한되지 않는 전기 전도성 재료로 구성될 수 있다. 이 양태에서, 센서 마운트(912)는 전도성 나사(conductive screw)(916)를 사용하여 회로 기판의 접지에 전기적으로 결합될 수 있다. 게다가, 어퍼처 기판(702)에 인접한 소스 웰(source well)(902) 및/또는 검출기 웰(detector well)(908/910) 내의 임의의 투명 유리는 광 필터(optical filter)(244) 및 투명 유리(clear glass)(246)을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 여기 아래(도 2 참조)에서 기술한 바와 같이 전기 전도성 코팅을 더 포함할 수 있다. 센서 마운트의 유리 윈도우에 적합한 전기 전도성 코팅의 한정적이지 않은 예는 전도성 인듐 주석 산화물(ITO) 코팅 및 임의의 다른 적합한 투명 및 전기 전도성 코팅을 포함한다.
임의의 특정 이론에 한정되지 않고, 센서 마운트(912)의 도전성 재료는 전기적으로 민감한 검출기(222/224)를 환자의 신체에 의해 생성되거나 환자 몸을 통해 전도되는 전기적 잡음으로부터 차폐하기 위한 부분 패러데이 케이지(Faraday cage)를 제공한다. 센서 마운트(912)에 의해 제공되는 부분 패러데이 케이지는 소스 웰(902) 및/또는 검출기 웰(908/910) 내의 유리 윈도우상의 전도성 ITO 코팅으로 완료될 수 있다. 일 양태에서, ITO 코팅과 같은 유리 윈도우상의 전기 전도성 코팅은 전기적 차폐를 제공하기에 충분히 전도성이면서, 환자(202)의 피부 표면으로 또는 환자 표면으로부터의 광 투과를 위해 충분히 투명하게 남아있다. 다른 양태에서, 각 유리창의 ITO 코팅은, 전도성 에폭시로 와이어 양 끝단에서 부착된 센서 마운트(912)에 유리 코팅의 와이어 접속 및 전기적 도전성 에폭시로 소스 웰(902) 및/또는 검출기 웰(908/910) 각각의 내부에 형성된 렛지(ledge) 또는 프레임과 같이 유리 피트에 직접적으로 코팅 유리의 부착을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 공지된 전기적 접지 방법을 사용하여 전기 전도성 센서 마운트(912)에 접지될 수 있다.
다양한 양태에서, 하우징(600)의 접촉면(contact surface)(606)은 도 6 및 도 7에 도시된 바와 같이, 양면 의료용 점착제를 포함하나 이에 한정되지 않는 생체 적합성 및 접착 재료(adhesive material)(610)를 사용하여 환자의 피부에 부착될 수 있다. 임의의 접착 재료는 여기에 기술된 바와 같이 시스템(100)에 의해 사용되는 여기 및 방출 파장에서 광학적으로 투과성 이도록 선택된다. 접착 재료(adhesive material)가 어퍼처(704)를 덮지만 환자(202)의 피부와 충분한 열적 접촉을 보장하도록 온도 센서 개구부(706)를 노출시키도록 접착 재료(610)가 접촉면(606) 상에 위치될 수 있다. 일 양태에서, 센서 헤드(204)는, 테가덤(Tegaderm) 붕대, 의료용 테이프 또는 임의의 다른 적합한 생체 적합성 의료용 체결구 디바이스를 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 추가적인 생체 적합성 의료용 체결구 디바이스(biocompatible medical fastener device)를 사용하여 필요에 따라 환자(202)에 추가로 고정될 수 있다.
일 양태에서, 접촉면(contact surface)(606)은 환자의 피부의 선택된 영역 상에 접촉면(606)의 정확한 위치를 제공하기 위해 센서 헤드(204)의 전방 에지 근처에 위치될 수 있다. 다른 양태에서, 어퍼처(704)는 주위 광이 들어오는 것을 감소시키기 위해 접촉면(606)의 중앙을 향하여 위치될 수 있다. 특정 이론에 국한되지 않고, 주변 광은 접촉면(606)의 환자 피부와의 불완전한 접착으로 인해 및/또는 접촉면의 설계(footprint) 바로 바깥에 위치하는 환자의 노출된 피부를 통과하여 어퍼처(704)로의 주변 광의 전파로 인해 하나 이상의 어퍼처(704)로 진입할 수 있다.
또한, 다시 도 6을 참조하면, 센서 헤드(204)의 바닥면(608)은 접촉면(606)의 평면으로부터 멀어져서 변화된 신체 유형 및 위치에 센서 헤드(204)의 부착을 가능하게 한다. 상대적으로 편평하거나 오목한 표면에 센서 헤드(204)를 부착하기 위해, 환자(202)의 피부 표면과 바닥면(608) 사이의 임의의 갭(612)은 환자(202)와의 지속적인 접촉을 보장하기 위해 생체 적합성 발포체로 채워질 수 있다.
i) 광 소스(light source)
다양한 양상에서, 각각의 센서 헤드(204)는 환자(202)의 제1 영역(206)에 광을 전달하도록 구성된 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)를 포함한다. 제1 광 소스(218)는 여기 파장의 광을 전달하도록 구성되고, 제2 광 소스(220)는 방출 파장의 광을 전달하도록 구성된다. 일 양태에서, 상기 여기 파장은 외인성 형광제가 비교적 높은 흡광도를 나타내는 스펙트럼 범위 내에 있도록 선택될 수 있다. 또 다른 양태에서, 방출 파장은 외인성 형광제가 비교적 높은 방출을 나타내는 스펙트럼 범위 내에 있도록 선택될 수 있다. 외인성 형광제는 적혈구 내의 헤모글로빈 및/또는 멜라닌 세포 내의 멜라닌을 포함하나 이에 한정되지 않는 환자(202)의 조직 내의 다른 발색단(chromophore)에 비해 향상된 콘트라스트를 위해 선택될 수 있다. 다양한 양상에서, 외인성 형광제는 사용 중에 환자(202)의 조직 내의 헤모글로빈과 같은 다른 발색단에 의한 흡수의 변화가 적은 스펙트럼 범위 내에서 측정을 수행하도록 선택될 수 있다.
특정 이론에 국한되지 않고, 헤모글로빈(Hb)은 환자(202)의 조직에서 가시 광선의 흡수체(absorber)이고, Hb 흡광도(absorbance)가 시스템(200)의 측정 기간에 걸쳐 변하면 외인성 형광제의 형광 측정을 간섭할 가능성이 있다. 헤모글로빈(Hb)은 순환 혈관을 포함하는 거의 모든 조직 내에서 가스 교환을 가능하게 하기 때문에, 거의 모든 조직은 헤모글로빈 농도의 변동으로 인해 시스템(200)의 형광 측정에 간섭을 받기 쉽다. 대부분의 조직 내에서 외부적으로 가해지는 압력은 피부 표면에서 측정된 형광의 감쇠로 나타날 수 있는 혈액 저장을 일으킬 수 있다. 피부 표면 근처의 혈관의 주기적인 개폐("혈관 운동(vasomotion)")는 또한 헤모글로빈 농도의 변동을 야기할 수 있으며, 이는 시스템(200)에 의한 외인성 형광제의 형광 측정에 추가 잡음을 유입할 수 있다. 또한, 폐 질환이 있는 환자들과 같은 몇몇 환자들(202)에서, Hb 산소화 상태의 변화가 또한 관찰될 수 있으며, 도 3에 도시된 바와 같이, 데옥시헤모글로빈(deoxyhemoglobin)(Hb) 및 옥시헤모글로빈(oxyhemoglobin)(HbO2)의 흡수 스펙트럼의 차이로 인한 백그라운드 피부 흡수의 추가적 잠재적인 변화를 유도할 수 있다.
일 양태에서, 외인성 형광제에 대한 여기 및 방출 파장은 HbO2 및 Hb 등흡수점(isosbestic point)의 쌍과 일치하도록 선택될 수 있으며, 각각의 등가점은 HbO2 및 Hb에 의해 대략 동일한 흡광도(absorbance)를 특징으로 하는 파장으로 정의된다. 특정 이론에 국한되지 않고, HbO2 및 Hb의 결합된 농도가 시스템(200)에 의한 형광 측정 동안 상대적으로 안정적으로 유지되는 한, 각각의 등흡수파장(isosbestic wavelength)에서 수행된 형광 측정은 헤모글로빈의 산소화의 변화로 인한 변화에 덜 민감하다. Hb/HbO2 등흡수파장의 한정적이지 않은 예는 다음을 포함한다: 약 390nm, 약 390nm, 약 422nm, 약 452nm, 약 500nm, 약 530nm, 약 538nm, 약 545nm, 약 570nm, 약 584nm, 약 617nm, 약 621nm, 약 653nm 및 약 805 nm.
다양한 양상에서, 여기 및 방출 파장은 시스템(200)의 선택된 외인성 형광제의 흡수 및 방출 파장에 기초하여 선택될 수 있다. 일 양태에서, 상기 여기 파장은 HbO2/Hb 등흡수파장(isosbestic wavelength) 일 수 있고, 동시에 상기 외인성 형광제의 높은 흡광도의 스펙트럼 범위 내의 파장일 수 있다. 다른 양태에서, 방출 파장은 HbO2/Hb 등흡수파장일 수 있으며, 동시에 외인성 형광제에 의한 방출의 스펙트럼 범위 내의 파장일 수 있다. 표 1은 200 nm 내지 약 1000 nm의 스펙트럼 범위 내의 HbO2/Hb 등흡수파장의 요약을 제공한다. 도 4는 표 1의 HbO2/Hb 등흡수파장을 확인하기 위해 사용된 흡수 스펙트럼의 그래프이다.
HbO2/Hb 등흡수파장 λ = 200~1000 nm
예시적인 방법으로, 도 3은 HbO2 및 Hb에 대한 흡수 스펙트럼뿐만 아니라 외인성 형광제인 MB-102의 일 양태에서의 주파수 스펙트럼의 흡수 스펙트럼 및 방출 스펙트럼을 요약한 그래프이다. 청색 LED 광 소스 및 녹색 LED 광 소스에 대한 방출 스펙트럼은 또한 도 3의 다른 스펙트럼 위에 중첩되어 도시된다. 이 양상에서, 시스템(200)은 제1 광 소스(218)로서 청색 LED를 포함할 수 있고, 시스템(200)에 대한 여기 파장은 약 450nm의 등흡수파장(isosbestic wavelength)일 수 있다. 표 1에 나열되고 도 3에 도시된 바와 같이, Hb 흡광도 스펙트럼은 약 420 nm 내지 약 450 nm의 등흡수파장(isosbestic wavelength)에서 강하게 경사지며(표 1의 3 및 4 열 참조), 이는 약 450 nm의 등흡수파장에서 HbO2 및 Hb의 상대 흡광도가 여기 파장의 작은 변화에 민감하다는 것을 나타낸다. 그러나, 약 500 nm 이상의 파장에서, HbO2/Hb 스펙트럼은 덜 급격하게 기울어지며, 밴드 패스 필터를 갖는 LED를 포함하는 넓은 대역의 광 소스가 제1 광 소스(218)로서 사용하기에 충분할 수 있다.
다른 양태에서, 여기 파장은 외인성 형광제와 환자(202)의 조직 내의 발색단(chromophore) 사이의 광 흡수율의 명암을 향상시키도록 선택될 수 있다. 한정적이지 않은 예로써, 452 nm의 등흡수파장에서 도 3에 도시된 바와 같이, MB-102의 흡광도는 HbO2와 Hb의 흡광도 보다 3 배 이상 높다. 특정 이론에 국한되지 않고, 약 450nm의 파장에서 환자(202)의 조직을 조명하는 광의 더 높은 비율은 HbO2 및 Hb에 비해 MB-102에 의해 흡수될 것이고, 따라서 MB-102에 의한 흡수 효율을 향상시키고 검출 가능한 형광 신호를 이끌어 내기 위해 필요한 여기 파장에서 광의 강도를 감소시킨다.
다양한 양상에서, 제2 등흡수파장이 또한 시스템(200)에 대한 방출 파장으로서 선택될 수 있다. 한정적이지 않은 예로서, 도 3은 약 550nm의 파장에서 방출 피크를 특징으로 하는 MB-102 외인성 조영제(exogenous contrast agent)의 방출 스펙트럼을 도시한다. 이 한정적이지 않은 예에서, 570 nm의 등흡수파장이 제1 및 제2 검출기(222/224)에 의해 검출되는 방출 파장으로서 선택될 수 있다. 다양한 다른 양태에서, 시스템(200)의 방출 파장은 환자(202)의 조직 내의 발색단의 상대적으로 낮은 흡광도를 특징으로 하는 스펙트럼 범위 내에 속하도록 선택될 수 있다. 특정 이론에 국한되지 않고, 선택된 발색 파장에서의 발색단의 낮은 흡광도는 외인성 형광제에 의해 방출된 광의 손실을 감소시키고 형광 검출의 효율을 향상시킬 수 있다.
다양한 양상에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)는 여기 파장 및 방출 파장에서 광을 전달하도록 구성된 임의의 광 소스일 수 있다. 일반적으로, 제1 광 소스(218)는 외인성 형광제에 의한 방출 파장에서 광의 방출을 유도하기에 충분한 강도로 남아있는 외인성 형광제에 환자(202)의 조직을 관통시키기에 충분한 강도의 광을 전달한다. 일반적으로, 제1 광 소스(218)는 외인성 형광제에 의한 방출 파장에서 형광을 유도하기 위해 산란 및/또는 흡수 후에 충분한 강도로 외인성 형광제에 환자(202)의 조직을 관통시키기에 충분한 강도의 광을 전달한다. 그러나, 제1 광 소스(218)에 의해 전달된 광의 강도는 조직 연소, 세포 손상, 및/또는 외인성 형광제 및/또는 피부의 내의 외인성 발색단의 광 변색("자발 형광")과 같은 악영향을 방지하기 위해 상위값(upper value)으로 제한된다.
유사하게, 제2 광 소스(220)는 외인성 형광제의 방출 파장에서, 산란과 흡수로 환자의 제1 영역을 통과하여 제1 광 검출기(222) 및 제2 광 검출기(224) 각각에 의한 검출을 위한 충분한 잔여 강도로 제2 영역 및 제3 영역 밖으로 전파하기에 충분한 에너지를 제공하도록 구성된 강도로 광을 전달한다. 제1 광 소스(218)와 마찬가지로, 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광의 강도는 이전에 기술된 조직 손상 또는 광 변색(photobleaching)과 같은 부작용을 방지하기 위해 상위값(upper value)으로 제한된다.
다양한 양상에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)는 형광 의료 영상 시스템 및 장치와 함께 사용하기에 적합한 임의의 광 소스일 수 있다. 적합한 광 소스의 한정적이지 않은 예는 다음을 포함한다: LEDs, 다이오드 레이저, 펄스 레이저, 연속 웨이버 레이저, 크세논 아크 램프 또는 여기 필터가 있는 수은 증기 램프, 레이저 및 초 연속 광 소스. 일 양태에서, 제1 광 소스(218) 및/또는 제2 광 소스(220)는 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 외인성 형광제의 농도를 모니터링하기에 적합한 좁은 스펙트럼 대역폭에서 광을 생성할 수 있다. 다른 양태에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)는 비교적 넓은 스펙트럼 대역폭에서 광을 생성할 수 있다.
일 양태에서, 시스템(200)에 의한 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광의 강도의 선택은, ANSI 표준 Z136.1과 같은 적용 가능한 규제 표준에 따라 레이저 빔에 피부 노출을 위한 최대 허용 가능 노출(maximum permissible exposure)(MPE)을 포함하나 이에 한정되지 않는 적어도 몇몇의 인자의 임의의 하나 이상에 의해 영향을 받을 수 있다. 다른 양태에서, 시스템(200)에 대한 광 강도는, 콜라겐, 케라틴, 엘라스틴, 적혈구 내의 헤모글로빈 및/또는 멜라닌 세포 내의 멜라닌을 포함하나 이에 한정되지 않는 환자(202)의 조직 내의 외인성 형광 소스 및/또는 다른 발색단의 광 변색(photobleaching) 가능성을 감소시키도록 선택될 수 있다. 또 다른 양태에서, 시스템(200)에 대한 광 강도는 환자(202) 및 제1 광 검출기(222) 및/또는 제2 광 검출기의 조직 내의 외인성 형광 소스로부터 검출 가능한 형광 신호를 이끌어 내기 위해 선택될 수 있다. 또 다른 양태에서, 시스템(200)에 대한 광 강도는, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)의 가열/과열을 억제하고, 및/또는 환자의 피부가 제1 광 검출기(222) 및/또는 제2 광 검출기로부터 광에 노출되는 시간을 감소시키면서, 전력 소비를 감소시키면서 적절하게 높은 광 에너지를 제공하도록 선택될 수 있다.
다양한 양상에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)의 강도는, 피부 색소 침착(skin pigmentation)의 변화와 같은 환자(202) 내의 발색단 농도의 개인적 차이를 포함하나 이에 한정되지 않는 적어도 몇몇의 인자의 임의의 하나 이상을 보상하기 위해 변조될 수 있다. 다양한 다른 양태에서, 광 검출기의 검출 게인(gain)은 피부 특성의 개인차의 변화를 유사하게 보상하도록 변조될 수 있다. 일 양태에서, 피부 색소 침착의 변화는 두 명의 상이한 환자(202) 사이 또는 동일한 환자(202)상의 두 개의 상이한 위치 사이에 있을 수 있다. 일 양태에서, 광 변조는 환자(202)의 조직을 통과한 광에 의한 광 경로의 변화를 보상할 수 있다. 광 경로는, 시스템(200)의 광 소스와 광 검출기 사이의 이격 거리의 변화; 환자(202)의 피부에 대한 센서 헤드(204)의 안정적 부착의 변화; 열 및 습기와 같은 환경적 요인에 대한 광 소스의 노출로 인한 광 소스의 광 출력의 변화; 열 및 습기와 같은 환경 인자에 대한 광 검출기의 노출로 인한 광 검출기의 감도 변화; 광 소스에 의한 조명 지속 기간의 변조, 및 임의의 다른 관련 작동 파라미터를 포함하는 적어도 몇몇의 인자의 임의의 적어도 하나로 인하여 변화할 수 있다.
다양한 양상에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)는 전술한 임의의 하나 이상의 요인에 따라 필요에 따라 생성된 광의 강도를 변조하도록 구성될 수 있다. 일 양태에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)가 필요에 따라 출력 선속(fluence), 예를 들어 LED 광 소스를 연속적으로 변화시키도록 구성된 장치인 경우, 광의 강도는, 제1 광 소스(218) 및/또는 제2 광 소스(220)에 공급되는 전위의 변조, 전류, 및/또는 전력을 포함하나 이에 한정되지 않는 방법을 사용하여 전기적으로 변조될 수 있다. 다른 양태에서, 광의 강도는, 조리개(iris), 셔터, 및/또는 하나 이상의 필터를 포함하나 이에 한정되지 않는 광 디바이스를 사용하여 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)를 부분적으로 또는 완전히 차단하는; 렌즈, 미러 및/또는 프리즘을 포함하나 이에 한정되지 않는 광학 디바이스를 사용하여 환자의 제1 영역으로부터 멀어지는 방향으로 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)를 떠나는 광 경로를 전환하는 광학적 방법을 사용하여 변조될 수 있다.
다양한 양상에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광의 강도는 본 명세서에서 생성된 광 빔 내의 에너지 비율로 정의되는 레이저 선속(fluence)의 제어를 통해 변조될 수 있다. 일 양태에서, 레이저 투과율은 ANSI Z136.1과 같은 레이저 에너지 노출에 대한 ANSI 표준을 포함하되 이에 국한되지 않는 안전 표준에 의해 정의된 범위로 제한될 수 있다. 특정 이론에 국한되지 않고, 환자(202)에게 전달되는 광의 최대 선속은 전달된 광의 파장 및 광에 대한 노출의 지속 시간을 포함하는 다양한 인자에 의해 영향을 받을 수 있다. 다양한 양상에서, 광의 최대 선속은 최대 약 10초 동안 약 302 nm 미만의 파장에서 전달되는 광에 대해 약 0.003 J/cm2 내지 약 1500 nm 내지 약 1800 nm 범위의 파장에서 전달되는 광에 대해 약 1 J/cm2 범위일 수 있다. 약 400nm 내지 약 1400nm(가시 광/근적외선 광) 범위의 파장으로 전달되는 광에 대해, 최대 선속은 최대 약 10 초 동안 약 0.6J/cm2 및 약 10초에서 약 30,000 초 범위 동안 약 0.2J/cm2 일 수 있다. 장시간 노출의 경우, 전달된 광은 ANSI 표준에 따라 최대 출력 밀도(W/cm2)로 제한되며: 가시 광선/근적외선은 0.2W/cm2로 제한되고 원거리 IR 광은 약 0.1W/cm2로 제한된다. 특별한 이론에 국한되지 않고, UV 파장에서 전달되는 광에 대한 장기 노출은 ANSI 표준에 따라 일반적으로 권장되지 않는다.
다른 양태에서, 제1 광 소스(218)에 의해 생성된 여기 파장에서의 광의 선속(fluence)은 환자(202)의 제1 영역(206)에서 피부를 통해 광 변색없이 외인성 형광제로 전파하기에 충분한 에너지를 제공하고, 제1 광 검출기(222) 및/또는 제2 광 검출기(224)에서 검출 가능한 형광을 유도하기에 충분한 에너지를 갖는 외인성 형광제를 조명하기 위하여 변조될 수 있다. 추가적인 양태에서, 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 방출 파장에서의 광의 선속은 광 변색없이 제1 광 검출기(222) 및 제2 광 검출기(224) 각각에서 검출 가능한 광으로 나타나기 위하여 환자(202)의 제1 영역(206)의 피부 및 제2 영역(208) 및 제3 영역(208)의 피부를 통해 전파하기에 충분한 에너지를 제공하도록 변조될 수 있다. 한정적이지 않은 예로서, 450nm 또는 500nm에서 광 소스에 의해 생성된 광의 선속은 광 변색을 방지하기 위해 각각 1.5 및 5mW/cm2로 제한될 수 있다.
다양한 양상에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광의 선속(fluence)은 전술한 바와 같이 제한없이 임의의 적합한 시스템 및/또는 장치에 의해 변조될 수 있다. 이러한 변조는 시스템(200)의 작동 동안 단일 시간으로 인에이블 될 수 있고, 결과적으로, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220) 각각에 의해 생성된 광의 선속은 시스템(200)의 작동 동안 비교적 일정할 수 있다. 다른 양태에서, 광 변조는 시스템(200)의 작동 기간에 걸쳐 이산 시간(discrete time)에서 인에이블 될 수 있거나, 광 변조는 시스템(200)의 작동 기간에 걸쳐 연속적으로 인에이블 될 수 있다.
일 양태에서, 광의 선속은 시스템(200)이 엔지니어링 모드로 구성될 때 상술한 바와 같은 임의의 전원 설정 및/또는 광학 장치 설정의 수동 조정을 통해 변조될 수 있다. 다른 양태에서, 광의 선속(fluence)은 이하에서 설명되는 바와 같이 제어기(controller)(212)의 광 소스 제어 유닛에 인코딩 된 하나 이상의 제어 구조를 통해 자동으로 변조될 수 있다. 이 양상에서, 변조의 정도는, 아래에서 추가적으로 자세히 기술된 것처럼 추가적인 광 검출기(226) 및 온도 센서(228)를 포함하나 이에 한정되지 않는 시스템(200)의 센서 헤드(204)에서 제공된 다양한 센서에 의해 얻어지는 피드백 측정에 기초한 적어도 부분에서 특정될 수 있다.
다양한 양상에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광은 생성된 광의 지속 기간으로 정의되는 펄스 폭에 의해 추가로 특성화된다. 펄스 폭은 일반적으로 펄스 레이저(pulsed laser)와 같이 불연속 펄스로 광을 생성하는 광 소스의 성능을 특성화 하는데 사용되지만, 본 명세서에서 사용되는 용어 "광 펄스(light pulse)"는 시스템(200)에 의한 형광의 단일 측정의 획득을 가능하게 하기 위해 단일 파장에서 단일 광 소스에 의해 생성된 임의의 불연속적인 광을 말한다. 유사하게, 본 명세서에서 사용되는 용어 "펄스 폭(pulse width)"은 단일 광 소스에 의해 생성된 단일 광 펄스의 지속 기간을 지칭한다. 펄스 폭은 전형적으로 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는 적어도 몇몇 인자 중 하나 이상에 기초하여 선택된다: 환자(202)의 조직 내의 외인성 형광제 또는 다른 발색단을 광 변색없이 외인성 형광제로부터 검출 가능한 형광을 유도하기에 충분한 광 에너지의 전달; ANSI 표준과 같이 환자에게 가벼운 전달을 위한 안전 표준 준수; 신장 기능의 실시간 모니터링과 호환되는 속도로 데이터 수집이 가능하도록 충분히 높은 속도에서 광 전달; 선택된 광 소스, 광 검출기 및 시스템(200)의 다른 장치의 실행 능력; 광 에너지의 생산 및 검출과 관련된 광 소스, 광 검출기 및 기타 장치의 작업 수명의 보존; 및 기타 관련 인자.
다양한 양상에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광의 펄스 폭은 약 0.0001 초 내지 약 0.5 초 범위의 지속 시간으로 독립적으로 선택될 수 있다. 다양한 다른 양태에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광의 펄스 폭은 약 0.0001 초 내지 약 0.001 초, 약 0.0005 초 내지 약 0.005 초, 약 0.001 초 약 0.010 초, 약 0.005 초 내지 약 0.05 초, 약 0.01 초 내지 약 0.1 초, 약 0.05 초 내지 약 0.15 초, 약 0.1 초 내지 약 0.2 초, 약 0.15 초 내지 약 0.25 초, 약 0.2 초 내지 약 0.3 초, 약 0.25 초 내지 약 0.35 초, 약 0.3 초 내지 약 0.4 초, 약 0.35 초 내지 약 0.45 초 및 약 0.4 초 내지 약 0.5 초의 지속 범위가 되도록 독립적으로 선택될 수 있다. 일 양태에서, 도 5에 개략적으로 도시된 바와 같이, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광의 펄스 폭은 모두 약 0.1 초이다.
다른 양태에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광은 초당 광 소스에 의해 생성된 펄스의 수로서 본 명세서에서 정의되는 펄스 레이트(pulse rate)에 의해 추가로 특성화될 수 있다. 펄스 레이트(pulse rate)는 통상적으로 펄스 레이저와 같은 불연속 펄스로 광을 생성하는 광 소스의 성능을 특성화 하는데 사용되지만, 본 명세서에서 사용되는 용어 "펄스 레이트(pulse rate)"는 시스템(200)에 의한 형광 측정의 획득과 연관하여 단일 파장에서의 단일 광 소스에 의한 이산 광 펄스(discrete light pulse)의 생성 속도(rate of production)를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 다양한 양상에서, 펄스 레이트는 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는 적어도 몇몇 인자 중 하나 이상에 기초하여 선택될 수 있다: ANSI 표준과 같이 환자에게 광 전달을 위한 안전 표준 준수; 선택된 광 소스, 광 검출기 및 시스템(200)의 다른 장치의 실행 능력; 신장 기능의 실시간 모니터링을 위해 충분히 빠른 데이터 수집 속도와 호환되는 광 전달 속도; 광 에너지의 생산 및 검출과 관련된 광 소스, 광 검출기 및 기타 장치의 작업 수명의 보존; 및 기타 관련 인자.
다양한 양상에서, 광 소스는 도 2에 개략적으로 도시된 제1 영역(206)과 같은 단일 위치에서 환자(202)의 조직 내로 광을 전달하도록 구성된다. 일 양태에서, 여기 파장 및 방출 파장 모두에서 동일한 제1 영역(206)으로의 광의 전달은 두 광 펄스 모두가 제1 영역(206)에서의 입구 지점과 제2 영역(208) 및 제3 영역(210)에서의 검출 지점 사이의 환자(202)의 조직을 통해 진행된 광 경로의 적어도 일부를 공유하게 한다. 이하에서 상세히 논의되는 바와 같이, 이러한 광 경로들의 배열은 시스템(200)에 의해 생성된 데이터의 품질을 향상시킨다.
일 양태에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)는 광 전달의 공통 수단에 작동 가능하게 결합될 수 있다. 일 양태(도시되지 않음)에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)는 각각 제1 광섬유(optic fiber) 및 제2 광섬유에 각각 작동 가능하게 결합될 수 있으며, 제1 및 제2 광섬유는 제1 광섬유 및/또는 제2 광섬유로부터 환자(202)의 제1 영역(206)으로 광을 유도하도록 구성된 제3 광섬유에 결합될 수 있다. 다른 양태에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)는 제1 광 소스(218) 및/또는 제2 광 소스(220)로부터 환자(202)의 제1 영역으로 광을 지향하도록 구성된 공통 광섬유 또는 다른 광학 어셈블리에 작동하도록 결합될 수 있다. 이 양태에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광은 다이크로익(dichroic) 미러 또는 회전 미러를 포함하지만 이에 한정되지 않는 조정 가능한 광학 장치를 사용하여 공통 광섬유 또는 다른 광학 어셈블리로 교번 패턴으로 지향될 수 있다.
일 양태에서, 시스템(200)은 광 소스(218/220) 및 광 검출기(222/224)가 소정의 배열로 부착될 수 있는 하나 이상의 웰(well)로 구성된 센서 마운트(sensor mount)(912)가 제공된 센서 헤드(204)를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 도 9 및 도 10에 도시된 바와 같이, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)는 센서 헤드(204) 내에 위치된 센서 마운트(912)의 소스 웰(source well)(902) 내에 위치될 수 있다(도 9 참조). 일 양태에서, 소스 웰(902)은 여기 파장에서 광을 생성하는 제1 LED 광 소스(218) 및 어퍼처 기판(702)를 통해 형성된 단일 광 전달 어퍼처(light delivery aperture)(1002)(도 10 참조)에 작동 가능하게 결합된 방출 파장에서 광을 생성하는 제2 LED 광 소스를 포함할 수 있으며, 이는 두 개의 파장의 광(즉, 여기 및 방출)이 도 2에 개략적으로 도시된 바와 같은 제1 영역(206)을 포함하나 이에 한정되지 않는 대략 동일한 위치에서 환자(202)의 피부로 들어가도록 한다. 일 양태에서, 소스 웰(902)은 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이 LED 광 소스로부터의 출력 전력의 변동을 보정하는데 사용되는 제1 모니터 포토다이오드(monitor photodiode)(904) 및 제2 모니터 포토다이오드(906)를 더 포함한다.
일 양태에서, LED 광 소스에 의해 생성된 광 에너지의 일부분 만이 단일 광 전달 어퍼처(1002)를 통해 환자(202)의 피부로 전달된다. 일 양태에서, 환자(202)의 피부는 LED 광 소스에 의해 생성된 광 에너지의 약 1 %를 수용한다. 다양한 다른 양태에서, 환자(202)의 피부는 LED 광 소스에 의해 생성된 광 에너지의 약 2 %, 약 3 %, 약 4 %, 약 5 %, 약 7.5 %, 약 10 %, 약 20 % 및 약 50 %를 수용한다. 특정 이론에 국한되지 않고, 환자(202)의 피부에 전달된 LED 광 소스에 의해 생성된 광의 분율(fraction)은 각각의 LED 광 소스로부터 광 전달 어퍼처(1002)로 광을 포커싱 및/또는 지향하도록 구성된 추가의 광학 요소(optical element)의 결합에 의해 증가될 수 있다. 다른 양태에서, 광 에너지가 환자 피부의 표면에서 균질하게 되도록 광 소스들의 출력을 혼합하기 위해 확산기(diffuser)가 사용될 수 있다.
ii) 광 검출기(light detector)
다시 도 2를 참조하면, 시스템(200)은 다양한 양태에서 제1 광 검출기(222) 및 제2 광 검출기(224)를 더 포함한다. 일 양태에서, 제1 광 검출기(222)는 제2 영역(208)에서 환자(202)의 조직으로부터 방출된 필터링 되지 않은 광을 측정하도록 구성되며, 제2 광 검출기(224)는 제3 영역(210)에서 환자(202)의 조직으로부터 방출된 필터링 된 광을 측정하도록 구성된다. 이 양태에서, 제2 광 검출기(224)는 여기 파장에서 광을 차단하도록 구성된 광 필터(optical filter)(244)를 더 포함한다. 결과적으로, 제1 광 검출기(222)는 여기 및 방출 파장 모두에서 수신된 광을 측정하도록 구성되고, 제2 광 검출기(224)는 방출 파장에서만 수신된 광을 검출하도록 구성된다. 교번 시리즈(도 5 참조)의 여기 파장 만의 및 방출 파장 만의 광의 환자(202)의 조직의 조명과 결합된, 제1 광 검출기(222) 및 제2 광 검출기(224)로부터의 측정은 후술하는 보정 방법에 대한 백그라운드 신호에서의 동적 변화의 효과를 제거함으로써 형광 측정을 보정하고 외인성 형광제의 형광을 측정하기 위하여 본원에서 후술하는 바와 같이 분석될 수 있다.
다양한 양상에서, 광이 제1 광 검출기(222) 및 제2 광 검출기(224)에 의해 각각 검출되는 환자(202)의 조직 내의 제2 영역(208) 및 제3 영역(210)은 각각 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광이 전달되는 제1 영역(206)으로부터 공칭 거리(nominal distance)만큼 분리된다. 이 공칭 분리 거리는 광 검출기에 의해 검출된 데이터의 품질에 영향을 줄 수 있는 두 개 이상의 효과의 균형을 맞추기 위해 선택될 수 있다. 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 공칭 분리 거리가 증가함에 따라, 광 검출기로부터의 전체 검출 신호는 광 소스와 광 검출기 사이의 더 긴 광 경로를 따라 광산란으로 인해 감소할 수 있다. 이 효과는 방출 파장의 선택에 의해 완화될 수 있으며, 이는 공칭 분리 거리가 증가함에 따라 여기 파장에서 검출된 광과 연관된 신호에 비해 검출된 형광 신호(즉, 방출 파장에서의 광)의 덜 현저한 감소를 초래할 수 있다. 공칭 분리 거리가 길어지면 조직의 광 특성이 변하기 때문에 신호 변화에 대한 민감도가 높아진다.
일 양태에서, 공칭 분리 거리는 0mm(즉, 광 소스 및 광 검출기의 위치) 내지 약 10mm의 범위일 수 있다. 다양한 다른 양태에서, 공칭 분리 거리는 약 1mm 내지 약 8mm, 약 2mm 내지 약 6mm, 및 약 3mm 내지 약 5mm의 범위일 수 있다. 다양한 부가적인 양태에서, 공칭 분리 거리는 0mm, 약 1mm, 약 2mm, 약 3mm, 약 4mm, 약 5mm, 약 6mm, 약 8mm 및 약 10mm 일 수 있다. 일 양태에서, 공칭 분리 거리는 외인성 형광제로부터의 신호에 비해 알고리듬적인 신호의 로그 오프 및 백그라운드 신호의 감소된 크기의 이들 경쟁 효과들과 균형을 맞추기 위해 약 4mm 일 수 있다.
도 9를 다시 참조하면, 제1 광 검출기(222)는 센서 마운트(912)의 제1 검출 웰(908) 내에 위치될 수 있고 제2 광 검출기(224)는 센서 헤드(204) 내의 센서 마운트(912)의 제2 검출 웰(910) 내에 위치될 수 있다. 제1 광 검출기(222) 및 제2 광 검출기(224)는 각각 제1 검출기 어퍼처(detector aperture)(1004) 및 제2 검출기 어퍼처(1006)를 통해 환자(202)의 조직으로부터 광을 수신할 수 있다. 일 양태에서, 제1 검출기 어퍼처(1004), 제2 검출기 어퍼처(1006), 및 광 전달 어퍼처(1002)는 4 mm의 공칭 분리 거리를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 상기 본원에 개시된 공칭 분리 거리에 의해 서로 분리된다. 일 양태에서, 센서 마운트(912)의 제1 검출 웰(908), 제2 검출 웰(910) 및 광 소스 웰(902)은 광 소스(218/220)로부터의 광이 환자(202)의 피부를 통과하여 커플링없이 광 검출기(222/224)에 도달하지 않도록 서로 광학적으로 격리될 수 있다. 두 개의 검출 웰(908/910) 사이의 분리는 외인성 형광제로부터 검출된 형광 신호가 필터링 되지 않은 여기 광과 구별될 수 있음을 보장하며, 이하에서 상세히 설명한다.
일 양태에서, 어퍼처 기판(aperture plate)(702)(도 7 참조)의 세 개의 어퍼처(704)는 약 0.5 mm 내지 약 5 mm 범위의 직경을 갖는 원형이다. 다양한 다른 양태에서, 상기 어퍼처의 직경은 약 0.5mm 내지 약 1.5mm, 약 1mm 내지 약 2mm, 약 1.5mm 내지 약 2.5mm, 약 2mm 내지 약 3mm, 약 2.5mm 내지 약 3.5mm, 약 3mm 내지 약 4mm, 약 3.5mm 내지 약 4.5mm, 및 약 4mm 내지 약 5mm 일 수 있다.
일 양태에서, 어퍼처 기판(702)의 세 개의 어퍼처(704)은 직경이 약 1mm 인 원형 어퍼처다. 센서 헤드(204)의 피부 계면에서의 광 소스로부터의 이격 거리가 증가함에 따라 신호의 로그 오프(drop-off)로 인해, 어퍼처의 이 한정된 폭은 공칭 분리 거리 미만의 효과적인 소스-검출기 분리를 초래할 수 있다.
다양한 양상에서, 시스템(200)의 광 검출기(222/224)는 제한없이 임의의 적절한 광 검출 장치일 수 있다. 적합한 광 검출 장치의 한정적이지 않은 예는 다음을 포함한다: 광전자증폭관(photomultiplier tube), 광 튜브, 마이크로 채널 플레이트 검출기와 같은 광전자 검출기; 포토다이오드처럼 동작(act)하는 역-바이어스 된 LEDs와 같은 포토전자 검출기, 포토레지스터(photoresistor), 포토다이오드, 포토트랜지스터; 및 임의의 다른 적절한 광 검출 장치. 일 양태에서, 광 검출기(222/224)는 피부의 멜라닌 약 1 % 내지 약 40 % 범위의 멜라닌 및 피부 체적의 약 0.5 % 내지 약 95 % 범위의 혈액량을 포함하는 환자(202)의 조직 내의 외인성 형광제에 의해 방출된 형광을 검출하기에 충분히 민감하다. 일 양태에서, 광 검출기(222/224)는 실리콘 광전자증폭기(silicon photomultiplier)(SPM) 장치일 수 있다.
일 양태에서, 제1 광 검출기(222)는 여기 주파수 및 방출 주파수 모두에서 광을 검출하도록 구성될 수 있고, 제2 광 검출기(224)는 방사 주파수에서만 광을 검출하도록 구성될 수 있다. 일 양태에서, 제2 광 검출기(224)는 제2 광 검출기(224)의 센서 요소의 설계 및 재료의 결과로서 방사 파장의 광에만 응답할 수 있다. 다른 양태에서, 제2 광 검출기(224)는 보다 넓은 범위의 광 파장에 응답할 수 있지만, 방출 파장을 갖는 입사광의 일부만을 통과시키도록 구성되고 상기 방출 파장 외의 광 파장의 통과를 차단하도록 추가로 구성될 수 있다.
방출 파장에서 선택적으로 광을 검출하기 위해 임의의 적절한 광 필터가 제2 광 검출기(224)와 함께 사용되도록 선택될 수 있다. 적합한 광 필터의 한정적이지 않은 예는 흡수 필터 및 간섭/다이크로익 필터(interference/dichroic filter)를 포함한다. 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 흡수 필터의 성능은 입사광의 각도에 따라 크게 변하지 않으며, 간섭/다이클로익 필터의 성능은 입사광의 각도에 민감하고, 환자(202)의 피부로부터 방출된 광을 나타내는 램버시안 광 분포(Lambertian light distribution)를 효과적으로 필터링 하기 위해 추가적인 시준 광학을 필요로 할 수 있다.
일 양태에서, 제2 광 검출기(224)는 소정 파장 이상의 광을 제2 광 검출기(224)로 통과시키도록 구성된 흡수성 롱 패스 필터의 하류(downstream)에 위치될 수 있다. 한정적이지 않은 예로서, 제2 광 검출기(224)는 약 530 nm 이상의 파장을 갖는 광을 통과시키도록 구성된 롱 패스 OG530 필터의 하류에 위치될 수 있다. 적합한 필터의 다른 한정적이지 않은 예는 Hoya O54 필터 및 Hoya CM500 필터를 포함한다.
다양한 양상에서, 여기 파장 광을 흡수하도록 구성된 광 필터(light filter)(244)는 제2 광 검출기(224)와 제2 검출기 어퍼처(1006) 사이의 제2 검출 웰(910) 내에 위치될 수 있다. 일 양태에서, 광 필터(244)는 OG530 Schott 유리로 구성될 수 있다. 광 필터(244)의 두께는 약 3 차수만큼 여기 광을 필터링 하기에 충분한 광학 밀도를 가능하게 하도록 선택될 수 있다. 일 양태에서, 광 필터(244)의 두께는 약 1mm 내지 약 10mm의 범위 일 수 있다. 다양한 다른 양태에서, 광 필터(244)의 두께는 약 1mm 내지 약 8mm, 약 2mm 내지 약 6mm 및 약 3mm 내지 약 5mm의 범위 일 수 있다. 다양한 부가적인 양태에서, 광 필터(244)의 두께는 약 1mm, 약 2mm, 약 3mm, 약 4mm, 약 5mm, 약 6mm, 약 7mm, 약 8mm, 약 9mm 및 약 10mm 일 수 있다. 일 양태에서, 광 필터(244)는 OG530 Schott 유리로 구성된 3mm 두께의 필터이다.
추가적인 양태에서, 광 확산기(optical diffuser)가 광 소스 웰(light source well)(902) 내에 제공될 수 있다. 이 양상에서, 광 확산기는 제1 및 제2 광 소스(218/220)로부터의 광 소스 웰(902)에 입사하는 광의 혼합을 가능하게 한다. 환자(202)의 제1 영역(206)의 조명 전에 광 확산기를 사용하여 제1 및 제2 광 소스(218/220)로부터의 광을 혼합함으로써, 방출 파장 광 및 여기 파장 광에 의해 취해진 광 경로의 환자의 조직은 혼합되지 않은 광에 의해 취해지는 대응하는 광 경로에 비하여 향상되어, 잠재적 변화 원을 감소시킨다.
일 양태에서, 여기 및 방출 파장 모두의 광을 통과시키도록 구성된 투명한 물질은 제1 광 검출기(222)와 제1 검출기 애퍼처(detector aperture)(1004) 사이의 제1 검출 웰(908) 내에 위치될 수 있다. 이 양상에서, 투명 물질은 두께 및 굴절률을 포함하는 광 필터(244)의 재료와 유사한 광 특성을 갖는 임의의 재료 일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 양태에서, 제1 검출 웰(908) 내의 투명 재료는 광 필터(244)와 동일한 두께의 용융 실리카 유리일 수 있다.
한정적이지 않은 예로서, OG 530 필터의 투과 스펙트럼(transmission spectrum)이 도 3에 제공된다. 도 3에 도시된 바와 같이, OG(530) 필터의 투과 스펙트럼은 MB-102 외인성 형광제의 방출 스펙트럼 및 제2 광 소스(220)(방출 파장)으로 사용되는 녹색 LED의 방출 스펙트럼과 중첩된다. 게다가, OG 530 필터의 투과 스펙트럼은 제1 광 소스(218)로서 사용되는 청색 LED의 방출 스펙트럼 및 MB-102 외인성 형광제(여기 파장)의 흡광도 스펙트럼을 배제한다.
일 양태에서, 유리(glass)(246) 및 광 필터(optical filter)(244)와 같은 투명 재료는 제1 검출 웰(908) 및 제2 검출 웰(910) 내에 각각 형성된 렛지(ledge)에 고정될 수 있다. 유리(246) 및 광 필터(244)와 같은 투명 재료는, 제1 및 제2 광 검출기(222/224)에 의한 검출 이전에 제1 검출기 어퍼처(1004) 및 제2 검출기 어퍼처(1006)를 통해 수신된 모든 광이 광 필터(244) 또는 유리(246)를 통과하도록 보장하는 흑색 에폭시를 포함하나 이에 한정되지 않는 불투명 및/또는 광 흡수성 접착제를 사용하여 고정될 수 있다. 다른 양태에서, 광 필터(244) 또는 유리(246)의 측면은 광 필터(244) 또는 유리(246)를 통과하지 않고 광이 제1 및 제2 광 검출기(222/224)에 도달하지 않도록 하기 위한 인도 잉크를 포함하나 이에 한정되지 않는 광 흡수 코팅으로 흑색으로 칠할 수 있다
일 양태에서, 검출기 어퍼처(1004/1006)의 직경과 결합된 검출 웰(908/910)의 높이는 환자의 피부의 제2 영역(208) 및 제3 영역(210)으로부터 방출된, 환자의 피부를 떠나는 광의 각도의 램버시안 분포(Lambertian distribution)로 인해 광 검출기(222/224)의 활성 영역에 도달하는 광의 분율을 제한할 수 있다. 일 양태에서, 광 검출기(222/224)에 의해 수신된 환자의 피부의 제2 영역(208) 및 제3 영역(210)으로부터 방출된 광의 부분은 약 5 % 내지 약 90 % 범위 일 수 있다. 다양한 다른 양태에서, 광의 분율은 약 5 % 내지 약 15 %, 약 10 % 내지 약 20 %, 약 15 % 내지 약 25 %, 약 20 % 내지 약 30 %, 약 25 % 내지 약 35 %, 약 30 % 내지 약 40 %, 약 35 % 내지 약 45 %, 약 40 % 내지 약 60 %, 약 50 % 내지 약 70 % 및 약 60 % 내지 약 90 %의 범위로 존재할 수 있다.
일 양태에서, 도 6 및 도 7에 도시된 센서 헤드(204)가 직경 1mm의 어퍼처(1002/1004/1006)을 갖는 경우, 환자의 피부 표면으로부터 방출된 광의 약 10 %가 검출될 광 검출기(222/224)의 활성 영역에 도달할 수 있다. 다양한 양상에서, 센서 헤드(204)는 추가의 광학 요소를 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니지만, 광 검출기(222/224)의 활성 영역으로 향하는 환자의 피부로부터 방출된 광의 분율을 향상시키기 위해 광 각의 램버시안(Lambertian) 분포를 보상하도록 구성된 렌즈 및/또는 프리즘을 포함한다.
iii) 온도 센서(Temperature sensors)
도 2를 참조하면, 센서 헤드(204)는 센서 헤드(204) 내부 및 센서 헤드(204) 부근의 다양한 영역의 온도를 모니터링하도록 구성된 하나 이상의 추가 온도 센서(228)를 더 포함할 수 있다. 온도가 하나 이상의 추가 온도 센서(228)에 의해 모니터링 될 수 는 적합한 영역의 한정적이지 않은 예는 다음을 포함한다: 환자(202)의 피부 표면에서의 온도; 제1 광 소스(218) 및/또는 제2 광 소스(220) 부근의 온도; 센서 헤드(204) 외부의 주변 온도; 서 헤드(204)의 하우징(600)의 온도; 및 임의의 다른 적절한 영역을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 추가의 온도 센서(228)는, LED와 같은 광 소스(218/220), 실리콘 광전자증폭기(SPM)와 같은 광 검출기(222/224), 및 센서 헤드(204)의 임의의 다른 온도-감지 전기 컴포넌트을 포함하나 이에 한정되지 않는 온도-감지 전기 컴포넌트의 부근의 온도를 모니터링 하도록 구성될 수 있다. 일부 양상에서, 하나 이상의 추가 온도 센서(228)에 의해 측정된 하나 이상의 온도는 이하에서 설명되는 바와 같이 시스템(200)의 하나 이상의 온도-감지 소자에 대한 제어 방법에서 피드백으로서 사용될 수 있다.
한정적이지 않은 예로서, 온도 측정은 제1 또는 제2 광 소스(218/220)로서 사용되는 LED에 의해 생성된 광 에너지의 양을 제어하는데 사용될 수 있다. 이 예에서, 제2 온도 센서(1108)(도 11 참조)에 의해 측정된 LED 온도는 LED의 광 출력에 대한 LED 온도의 효과를 보상하기 위해 LED 광 소스에 공급되는 전력의 양을 조절하는 제어 방식에 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 추가적인 온도 센서(228)는 비교적 일정한 출력 파장을 유지하기 위해 광 필터의 온도 의존적 전송을 모니터링 및/또는 보상할 뿐 아니라 LED 광 소스(218/220)의 온도를 모니터링하여 LED의 온도 변화를 모니터링 및/또는 보상할 수 있다
또 다른 한정적이지 않은 예로서, 추가적인 온도 센서(228)가 센서 헤드(204)의 접촉면(606) 부근에서 하우징(600)의 온도를 모니터링하도록 구성된 온도 센서(temperature senor)(816)(도 8 참조)의 형태로 센서 헤드(204)에 포함될 수 있다. 도 7, 도 8 및 도 9를 참조하면, 일 실시 예에서, 온도 센서(816)는 어퍼처 기판(702) 내의 온도 센서 개구부(706)에 에폭시화 될 수 있다. 이 양상에서, 회로 기판(도시되지 않음)과 하부 하우징(604) 사이의 공간(918)은 양호한 열 전도 및 소산을 보장하기 위해 열 전도성 퍼티(putty)로 채워질 수 있다.
이 예에서, 측정된 하우징 온도는 사용 중에 환자(202)의 피부의 과열을 방지하기 위해 센서 헤드(204)의 광 출력을 변조하는데 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 추가적인 온도 센서(228)는 LED 광 소스(218/220)에 의한 비교적 일정한 출력 파장의 유지를 가능하게 하기 위해 LED의 온도 변화를 모니터링 및/또는 보상하기 위해 LED 광 소스(218/220)의 온도를 모니터링 할 수 있다.
추가적인 양태에서, 하나 이상의 추가 온도 센서(228)에 의해 측정된 온도는 과열 상태가 검출되면 광 소스(218/220) 및/또는 광 검출기(222/224)를 포함하는 하나 이상의 전기 장치를 디스-에이블시킴으로써 대상(subject)에 안전을 제공할 수 있다. 일 양태에서, 온도 센서(816)에 의해 검출된 하우징 온도가 약 40 ℃보다 크면 과온 상태가 표시될 수 있다. 다양한 다른 양태에서, 하우징 온도가 약 40.5 ℃보다 크거나 약 41.0 ℃보다 크면 과온 조건이 검출될 수 있다.
B. 제어기(controller)
다시 도 2를 참조하면, 다양한 양상에서의 시스템(200)은 환자(202)의 조직 내의 외인성 형광제의 형광을 얻는데 사용되는 복수의 측정을 얻기 위해 광 소스(218/200) 및 광 검출기(222/224)을 동등한 방식으로 작동시키고, 본원에서 후술하는 바와 같이 형광 데이터를 보정하여 백그라운드 신호에서 동적 변화를 제거하고, 및 형광 측정을 환자(202)의 신장 기능을 나타내는 파라미터로 변환하도록 구성된 제어기(212)를 포함할 수 있다. 도 11은 일 양태에서 시스템(200)의 작동을 가능하게 하는 다양한 전기 컴포넌트의 배치를 도시하는 전자 회로(1100)의 개략도이다. 일 양태에서, 제어기(212)는 작동 유닛(214) 및 디스플레이 유닛(216)을 더 포함하는 연산 장치(computing device)일 수 있다.
i) 광 소스 제어 유닛(light source control unit)
다시 도 2를 참조하면, 제어기(212)는 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)를 작동시켜서 여기 파장 및 방출 파장의 광을 각각 동등한 방식으로 생성하여 도 5에서 개략적으로 예시된 바와 같은 반복 펄스 시퀀스를 생성하도록 구성된 광 소스 제어 유닛(230)을 포함할 수 있다. 다양한 양상에서, 광 소스 제어 유닛(230)은, 각 광 소스의 활성화 또는 비활성화; 광 펄스 폭, 펄스 반복율, 광 소스로 전달되는 전력 또는 광 펄스 선속(fluence) 또는 광 펄스 전력과 연관된 다른 파라미터를 가능하게 하기 위해 각각의 광 소스의 활성화 및 비활성화의 상대적인 타이밍; 상기 광 소스의 광 출력을 제어하는 다른 광 소스 특정 파라미터; 및 임의의 다른 관련 광 제어 파라미터를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는, 하나 이상의 광 제어 파라미터를 인코딩하는 복수의 광 제어 신호를 생성할 수 있다. 일 양태에서, 광 소스 제어 유닛(230)은 광 소스로부터의 광의 비교적 안정한 출력을 유지하기 위하여 광 소스의 성능의 변화를 보상하기 위해 복수의 제어 신호를 변조하는데 사용되는 하나 이상의 피드백 측정을 수신할 수 있다. 광 소스 제어 유닛(230)에 의해 사용되는 피드백 측정의 한정적이지 않은 예는 다음을 포함한다: 제1 모니터 광 다이오드(904) 및 제2 모니터 광 다이오드(906)에 의해 소스 웰(902) 내에서 측정된 광 소스(218/220)의 광 출력, 광 소스(218/220)의 온도 및 광 소스(218/220)의 성능 모니터링과 관련된 임의의 다른 피드백 측정.
한정적이지 않은 예로서, 광 소스 제어부(230)는 LED 광 소스(218/220)를 작동시키도록 구성될 수 있다. 이 예에서, LED 광 소스들(218/220)의 광 출력은 각 LED에 제공되는 전류의 크기를 제어함으로써 제어될 수 있다. 일 양태에서, 광 소스 제어 유닛(230)은 도 11에 도시된 바와 같이, LED 전류 소스(1126)에 작동가능 하게 연결된 16 비트 DAC(1124)를 갖는 필드 프로그래머블 게이트 어레이 FPGA를 포함하는 적어도 하나의 파형 생성기(1122)를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 구형파를 포함하지만 이에 한정되지 않는 적어도 하나의 파형 발생기(1122)에 의해 생성된 파형은 LED 전류 소스(1126)로부터의 출력을 제어할 수 있다. 일 양태에서, LED 광 소스들(218/220)에 공급되는 전류의 크기는 파형 발생기/FPGA(1122)에 의해 제공된 파형 신호들에 기초하여 조정 가능할 수 있다.
도 5를 참조하면, 일 양태에서, 각각의 광 펄스 시퀀스(500)는 제1 및 제2 LED 광 소스(218/220)에 의해 생성된 다수의 구형파(506)로 구성된 방출 파장 광 펄스(502) 및 여기 파장 광 펄스(504)를 포함한다. 도 11을 참조하면, 파형 발생기(1122)에 의해 생성된 구형파는 LED 전류 소스(1126)에 의해 수신된다. LED 전류 소스에 의해 생성된 전류는 파형 발생기(1122)에 의해 생성된 파형과 유사한 사각 파형을 포함한다. 특정 이론에 국한되지 않고, LED 광 소스들(218/220)에 의해 생성된 광의 강도는 수신된 전류의 크기에 비례하기 때문에, LED 광 소스들(218/220)에 의해 생성된 광은 또한 도 5에 도시된 바와 같은 구형파를 포함한다. 아래에서 추가로 논의되는 다른 양태에서, 파형 발생기(1122)에 의해 생성된 구형파는 동기 검출 방법에서 획득 유닛(234)에 의해 또한 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아닌 다양한 혼란 인자의 영향을 감소시킨다. 제1 및 제2 광 소스(218/220)에 의해 방출 및 여기 파장에서 환자의 조직을 조명하는 동안 광 검출기(222/224)에 의해 생성된 검출기 신호로부터 주변 광을 검출한다.
다양한 다른 양상에서, 다양한 대체 LED 펄스 변조 방식들이 제한없이 동등하게 사용될 수 있다. 일 양태에서, 여기 및 방출 펄스는 각각의 펄스 이후에 어두운 기간이 산재된 교번 시리즈(alternating series)로 전달된다. 다른 양태에서, 제1 및 제2 LED 광 소스(218/220)는 각각 50 % 듀티 사이클(duty cycle)로 변조되지만 상이한 변조 주파수로 변조되어 여기 및 방출 펄스와 연관된 신호가 주파수 필터링에 의해 분리되도록 한다.
특정 이론에 국한되지 않고, 환자의 피부에 전달되는 전반적인 광 출력은 적어도 두 가지 요인에 의해 제한될 수 있다: 외인성 형광제 및/또는 내인성 발색단의 광 변색 및 시스템(200)에 의해 조명되는 환자 조직의 과열. 일 양태에서, 조직 가열(tissue heating)은 ANSI/IESNA RP-27.1-05를 포함하되 이에 제한되지 않는 안전 표준을 기반으로 피부에 전달될 수 있는 광 출력에 약 9mW의 절대 제한을 부과할 수 있다. 다른 양태에서, 콜라겐, 헤모글로빈 및 멜라닌을 포함하지만 이에 한정되지 않는 내인성 발색단과 연관된 피부 자발 형광(autofluorescence)의 광 변색은 발색단의 자가 변색이 일어나지 않는 한 상대적으로 일정하게 유지되는 측정된 형광에 백그라운드 신호를 기여할 수 있다. 이 일정한 자발 형광 백그라운드는 원시(raw) 형광 신호에서 감산될 수 있지만, 광 변색으로 인해 시간이 지남에 따라 자발 형광이 변하는 경우 이 백그라운드 보정은 신장 감쇠 시상수(renal decay time constant)(RDTC)의 동역학 계산을 방해할 수 있다. 일 양태에서, 제1 광 소스(218) 및/또는 제2 광 소스(220)의 광 출력 전력은 발색단 광 변색과 연관된 전력 임계 값 이하의 레벨로 제한될 수 있다.
도 9를 다시 참조하면, 광 소스(218/220)의 광 출력은 다양한 양태에서 모니터 광 다이오드(904/906)를 사용하여 측정될 수 있다. 이들 모니터 광 다이오드(904/906)에 도달하는 광 강도는 전형적으로 환자의 피부를 통해 광 검출기(222/224)에 도달하는 광 강도보다 훨씬 강하기 때문에, PIN 포토다이오드를 포함하지만 이에 한정되지 않는 덜 민감한 광 검출 장치가 광 소스(218/220)의 출력을 모니터 하기 위해 사용될 수 있다.
다양한 양상에서, 시스템(200)은 인간 집단에서 관찰되는 피부 색조의 범위에 걸쳐 작동하도록 구성될 수 있다. 특정 이론에 국한되지 않고, 상이한 환자(202) 사이의 피부 색조의 변화는 검출된 형광 신호가 약 세 자리수 이상이 변동하는 결과를 초래할 수 있다. 게다가, 각각의 환자(202) 내의 외인성 형광제의 농도의 변화는 시간에 따른 제제(agent)의 신장 제거로 인해 약 두 자리수 범위 이상에 걸쳐 변할 수 있다. 다양한 양상에서, 시스템(200)은 다섯 자리수 범위 이상의 강도 범위에 걸쳐 내인성 형광제로부터의 형광을 검출하도록 구성될 수 있다. 이러한 다양한 양태에서, 시스템(200)은, 검출기 게인(gain)에 대응하여 광 검출기(222, 224)의 민감도 및 광 소스(218, 220)에 의한 광 출력의 크기를 포함하나 이에 한정되지 않는 적어도 하나의 작동 파라미터의 변조에 의해 구성될 수 있다.
일 양태에서, 광 소스(218/220)에 의해 출력되는 광의 강도는 작동 유닛(operation unit)(214)를 통해 사용자에 의해 수동으로 설정될 수 있다. 다른 양태에서, 광 소스 제어 유닛(light source control unit)(230)은 광 소스(218/220)에 의해 생성된 광의 강도를 자동으로 변조하도록 구성될 수 있다. 일 양태에서, 광 소스 제어 유닛(230)은 LED 광 소스(218/220)에 의해 생성된 광 강도를 0(오프)에서 1(최대 전력)까지의 정규화 된 출력 강도 범위 내에서 제어하도록 구성될 수 있다. 일 양태에서, 광 소스(218/220)의 강도는 이하에서 설명되는 바와 같이 광 검출기 제어 유닛(light detector control unit)(232)에 의해 설정된 광 검출기(light detector)(222/224)의 검출기 게인과 협력하여 광 소스 제어 유닛(230)에 의해 설정될 수 있다.
일 양태에서, 데이터 획득의 초기화 후, 그러나 외부의 형광제의 주입 이전에 시스템(200)에 의해 획득된 처음 10 개의 검출 사이클 중에 얻어진 신호는 광 검출기(222, 224)의 게인(gain) 뿐만 아니라 LED 광 소스에 의해 생성된 광 강도를 자동으로 조정하기 위하여 광 소스 제어 유닛(230)에 의해 사용될 수 있다. 이 예에서, 초기 검출 사이클은 LED 광 소스(218/220)가 최대 LED 강도(정규화 된 출력 강도 0.1에 해당)의 약 10 %로 설정되고 광 검출기(222/224)에 대해 낮은 게인 설정으로 얻어질 수 있다. 하나의 검출 사이클 동안 여기 및 방출 파장에서 광 검출기(222/224)에서 수신된 광의 검출된 강도에 기초하여, 대응하는 LED 강도는 광 검출기(222/224)에 의해 생성된 아날로그 신호가 낮은 검출기 게인 설정에서 각각의 검출기 아날로그-디지털 변환기(ADC)의 전체 범위의 약 1/4에 대응할 수 있도록 변조될 수 있다. 방출 파장에서 제2 LED 광 소스(220)에 의해 생성된 광에 응답하여 광 검출기(222/224)에 의해 생성된 신호가 일치하지 않으면, 더 큰 신호가 제2 LED 광 소스(220)의 전력 설정을 변조하는데 사용될 수 있다. 상기 기술된 방법이 최대 강도(0.1의 정규화 된 출력 강도에 상응함)보다 높은 LED 강도 설정으로 변조를 일으키는 경우, LED 강도 설정이 최대 설정으로 설정된다. 특정 이론에 국한되지 않고, 광 검출기(222/224)(즉, ADC 범위의 1/4)에 의해 생성된 목표 된 레벨의 신호는(예를 들어, ADC 범위의 1/4) 추가의 광 검출 용량을 확보하여, 연구 중에 환자(202)의 조직의 광 특성의 변화 환자(202) 로의 외인성 형광제의 유입을 포함하나 이에 한정되지 않는 다수의 인자 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 일 양태에서, 처음에 10 개의 검출 사이클에 걸쳐 광 검출기 제어 유닛(light detector control unit)(232)에 의해 설정된 광 검출기(light detector)(222/224)의 검출기 게인과 협력하여 광 소스 제어부(light source control unit)(230)에 의해 LED 강도가 설정되면, 특정 환자(202)의 조직 특성이 주어진 시스템(200)의 작동에 대한 이들 세팅의 적합성을 확인하기 위해 추가로 10 검출 사이클이 얻어지고, 여기에 기술된 바와 같이 LED 강도 세팅 및 검출기 게인의 재 계산이 뒤 따른다. 새롭게 계산된 LED 강도가 이전에 결정된 설정의 인자 2 이내이고 검출기 게인이 변경되지 않으면, 이전에 결정된 설정은 신장 기능을 결정하기 위해 사용된 후속 데이터 수집 사이클에 대해 유지된다. 그렇지 않은 경우 여기에 설명된 동일한 방법을 사용하여 설정이 업데이트 되고 설정의 안정성을 확인하기 위해 추가의 10회의 데이터 수집 주기가 수행된다. 이 프로세스는 설정이 수용 가능하게 안정적으로 결정되거나 설정을 얻기 위해 10 회의 데이터 수집 사이클이 수행될 때까지 반복되며, 이 경우 가장 최근에 결정된 설정이 모든 후속 데이터 수집에 사용되며, 사용자는 디스플레이 유닛(216)을 통해 설정이 최적이 아닐 수 있다고 통보받을 수 있다.
ii) 광 검출기 제어 유닛(Light detector control unit)
다시 도 2를 참조하면, 제어기(212)는 제1 광 검출기(222) 및 제2 광 검출기(224)를 작동시켜 각각에서 모든 파장에서의 방출 파장 및 필터링 되지 않은 광에서의 광의 검출을 가능하게 하도록 구성된 광 검출기 제어 유닛(232)을 포함할 수 있다. 다양한 양상에서, 광 검출기 제어 유닛(232)은 검출기 게인을 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 검출기 제어 파라미터를 인코딩하는 복수의 검출기 제어 신호를 생성할 수 있다. 다양한 다른 양태에서, 광 검출기 제어 유닛(light detector control unit)(232)은, 다양한 양태에서 아날로그-디지털 변환기(ADC)(1102)에 의해 수신될 수 있는 원시 검출 신호를 포함하나 이에 한정되지 않는 광 검출기(222/224)에 의해 검출된 광의 강도를 인코딩하는 복수의 광 측정 신호를 생성할 수 있다. 다른 양태에서, 검출기 게인 및/또는 다른 검출기 제어 신호는 시스템(200)이 엔지니어링 모드로 구성될 때 사용자 검출기 게인에 의해 수동으로 설정될 수 있다.
다양한 다른 양태에서, 광 검출기(222/224)에 의해 수신되는 광의 양은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 하나 이상의 요인들로 인해 변할 수 있다: 개별 환자(202) 사이에서 관찰되는 피부 색조의 변화, 각 환자(202) 내의 외인성 형광제의 농도 변화 및 임의의 다른 관련 파라미터. 일 양태에서, 제1 광 검출기(222) 및 제2 광 검출기(224)의 게인은 작동 유닛(214)을 통해 사용자에 의해 설정될 수 있다. 다른 양태에서, 광 검출기 제어 유닛(232)은 바이어스 전압 발생기(1112)(도 11 참조)의 바이어스 전압 게인을 통해 광 검출기(222/224)의 게인을 자동으로 변조하도록 구성될 수 있다.
일 양태에서, 데이터 수집의 초기화 이후 시스템(200)에 의해 획득된 처음 10회의 검출 사이클 동안 그러나 외인성 형광제의 주입 이전에 얻어진, 신호는 광 소스(218/220)의 출력 강도뿐만 아니라 광 검출기(222/224)의 게인을 자동으로 조정하기 위해 광 검출기 제어 유닛(232)에 의해 사용될 수 있다. 전술한 바와 같이, 초기 검출 사이클은 LED 광 소스(218/220)가 최대 LED 강도의 약 10 %(정규화 된 출력 강도의 0.1에 대응)로 설정되고 광 검출기(222/224)에 대한 낮은 게인 설정으로 얻어질 수 있고, LED 강도는 광 검출기(222/224)에 의해 생성된 아날로그 신호가 낮은 검출기 게인 설정에서 각각의 검출기 아날로그-디지털 변환기(ADC)의 전체 범위의 약 1/4에 대응할 수 있도록 변조될 수 있다.
이 양태에서, 제1 LED 광 소스(218)(여기 파장에서 광을 생성하는)의 강도가 LED 전력 범위의 최대 값으로 설정되면, 높은 검출기 게인은 여기 파장의 필터링 된 측정들에 대응하는 제2 광 검출기(224)에 대해 고려될 수 있다. 다양한 양상에서, 높은 검출기 게인은 주어진 광 검출기에 대한 대응하는 낮은 검출기 게인보다 10 배 더 높을 수 있다. 특정 이론에 국한되지 않고, 주입 과정 및 신장 제거에 걸친 외인성 형광제로부터 예상되는 피크 검출된 형광 신호는 전형적으로 제1 광 소스(218)에 의한 여기 파장에서의 조명 동안 수신된 신호의 크기의 약 10 % 일 것으로 예상된다. 외인성 형광제는 환자 체중 kg 당 약 4 μmol의 투여 수준에서 환자(202)로 유입된 MB-102이다. 일 양태에서, 최대 LED 강도에서 조명하는 동안 수신된 예상 검출기 신호가 높은 설정으로 설정된 검출기 게인 이 검출기 ADC 범위의 10 % 미만으로 유지되면 해당 측정에 대한 검출기 게인 이 10 배 증가한다. 다른 양태에서, 포화 상태는 검출기 게인을 조정하기 전의 30 초 기간 또는 가짜 신호 스파이크에 대한 반응을 피하기 위해 LED 전력을 포함하는 사전 정의된 기간 동안 지속될 수 있지만 이에 국한되지는 않는다.
다른 양태에서, 광 검출기 제어 유닛(light detector control unit)(232)은 광 검출기(222/224) 중 하나로부터의 검출된 광 신호가 신호 포화를 피하기 위해 최대 ADC 범위의 임계 퍼센트를 초과하는 경우 검출기 게인을 낮은 게인 레벨로 조정할 수 있다. 비록 신호 포화와 연관된 최대 ADC 범위의 가장 높은 임계 퍼센트는 100 %이지만, 심각한 디텍터 비선형성의 개시는 약 40 % 이상의 임계 퍼센트에서 시작되고 약한 디텍터 비선형성은 약 15 %를 초과하는 임계 퍼센트에서 발생한다. 다양한 양상에서, 최대 ADC 범위의 임계 퍼센트는 최대 ADC 범위의 40 %, 35 %, 30 %, 25 %, 20 %, 18 %, 17 %, 16 %, 15 %, 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 % 또는 5 %일 수 있다. 일 양태에서, 광 검출기(222/224) 중 하나로부터의 검출된 광 신호가 최대 ADC 범위의 약 8 %를 초과하면, 게인 설정이 조정된다. 한정적이지 않은 예로서, 거의 포화된 신호의 검출기 게인이 높으면 낮은 값으로 조정된다. 전류 검출기 게인이 낮게 설정되고 상응하는 검출된 광 신호가 최대 ADC 범위의 임계 퍼센트 이상으로 유지되면, 대응하는 LED 광 소스의 LED 출력 전력 설정이 10 배 감소될 수 있다.
일 양태에서, 광 검출기 제어 유닛(232)은 온도 및/또는 광 소스 출력의 변화로 인한 광 검출기의 성능 변화를 보상하기 위해 복수의 검출기 신호를 변조하는데 사용되는 하나 이상의 피드백 측정을 수신할 수 있다. 광 검출기 제어 유닛(232)에 의해 사용되는 피드백 측정의 한정적이지 않은 예는 다음을 포함한다: 제1 모니터 광 다이오드(first monitor photodiode)(904) 및 제2 모니터 광 다이오드(second monitor photodiode)(906)에 의해 소스 웰(902) 내에서 측정된 광 소스(218/220)의 광 출력(도 11 참조), 제1 온도 센서(first temperature sensor)(1106)에 의해 측정된 광 검출기(222/224)의 온도, 제2 온도 센서(1108)에 의해 측정된 LED 온도, 제3 온도 센서(1128)에 의해 측정된 센서 헤드 하우징의 온도, LED 전류 소스(LED current source)(1126)로부터의 LED 공급 전류, 및 광 검출기(222/224)의 성능을 모니터링하는 것과 연관된 임의의 다른 피드백 측정.
다양한 양상에서, 광 검출기(222/224)는 저잡음 내부 증폭을 포함할 수 있는 실리콘 광전자증폭기(silicon photon multiplier)(SPM) 검출기 일 수 있고, PIN 광 다이오드와 같은 다른 광 센서 장치에 비해 더 낮은 광 레벨에서 기능할 수 있다. SPM 검출기(222/224)에 의해 생성된 검출기 신호는 트랜스 임피던스 증폭기(transimpedance amplifier)(1120/1118)를 사용하여 증폭될 수 있고, 이들은 각각의(도 22 참조) SPM 광 검출기(222/224)에 의해 생성된 전류를 측정 가능한 검출기 전압으로 변환한다. 제2 SPM 광 검출기(224)상의 트랜스 임피던스 증폭기(transimpedance amplifier)(1118)(즉, 여기 파장에서만 필터링 된 광을 검출함)는, 제1 LED 광 소스(218)가 방출 파장에서 광을 생성하도록 활성화될 때, 제1 LED 광 소스일 때 형광 측정을 위한 더 큰 동적 범위를 검출하도록 구성된 낮은 이득을 선택할 수 있는 스위칭 가능한 검출기 이득을 포함할 수 있다. 제2 SPM 광 검출기(224)로부터의 예상 암전류가 전체 ADC 출력 범위의 1/4 미만을 차지하도록 보장하기 위하여, 환자(202)의 조직 내의 외인성 형광제에 의해 생성된 방출 파장에서 검출된 광이 검출될 때 검출 사이클의 상태 동안에 제2 SMP 광 검출기(224)의 민감도를 향상시키기 위하여 제2 광 소스(22)이 활성화 일 때, 변환 가능한 검출기 게인은 제2 SMP 광 검출기(224)를 위한 높은 게인 세팅을 더 선택할 수 있다. 일 양태에서, 제2 SPM 광 검출기(224)의 제2 트랜스 임피던스 증폭기는 차동 작동으로 인해 트랜스 임피던스 저항의 값의 약 두 배에 해당하는 약 4kΩ의 트랜스 임피던스 게인을 제공하도록 구성된 낮은 검출기 게인을 포함할 수 있고, 약 40 kΩ의 트랜스 임피던스 게인을 제공하도록 구성된 높은 검출기 게인을 더 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 제1 SPM 광 검출기(222)의 제1 트랜스 임피던스 증폭기는 약 2 kΩ의 트랜스 임피던스 게인을 제공하도록 구성된 고정 검출기 게인을 포함할 수 있다.
iii) 획득 유닛(acquisition unit)
다시 도 2를 참조하면, 제어기(212)는 다양한 양태에서 획득 유닛(acquisition unit)(234)을 더 포함할 수 있다. 상기 획득 유닛(234)은 상기 광 소스(218/220), 광 검출기(222/224), 및 추가의 광 검출기(226) 및 추가적인 온도 센서(228 및 228)로부터 복수의 신호를 수신하도록 구성될 수 있고, 복수의 신호를 프로세싱 하여, 여기 파장에서의 조명 동안 제2 광 검출기(224)에 의해 검출된 형광 강도(detected fluorescence intensity)를 인코딩하는 원시 형광 신호, 및 여기 파장에서의 조명 동안 제1 광 검출기(222)에 의해 검출된 여기 파장에서의 광의 강도 뿐만 아니라 두 개의 광 검출기(222/224)에 의해 검출되는 방출 파장에서의 광의 강도에 대응하는 원시 내부 반사 신호를 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 원시 신호를 생성하도록 구성될 수 있다.
본 명세서에서 설명된 다양한 센서 및 장치로부터 수신된 복수의 신호는 일반적으로 전압 및 전류를 포함하지만 이에 제한되지 않는 아날로그 신호이다. 다양한 양상에서, 획득 유닛(234)는 프로세싱 유닛(236)에 의한 후속 프로세싱을 위해 아날로그 신호를 디지털 신호로 변환하기 위해 하나 이상의 아날로그-디지털 변환기(ADC) 로의 아날로그 신호의 전송을 가능하게 할 수 있다. 도 11은 센서 헤드(204)의 다양한 전기 장치 및 컴포넌트의 배치를 도시한 회로(1100)의 개략도이다. 일 양태에서, 제1 광 검출기(222) 및 제2 광 검출기(224)에 의해 검출된 광 강도를 인코딩하는 아날로그 신호는 제1 ADC(1102)에 의해 수신될 수 있다.
다양한 양상에서, 광 검출기(222/224) 및 다양한 모니터 센서에 의해 생성된 아날로그 신호는 적어도 하나의 24 비트 시그마-델타 ADC를 사용하여 디지털화 될 수 있다. 다시 도 11을 참조하면, 시간에 민감한 센서로부터의 측정을 인코딩 하는 아날로그 신호는 일면에서 고속 24 비트 시그마-델타 ADC(1102)를 사용하여 디지털화 될 수 있다. 이 양상에서, 시간에 민감한 센서에는 잠재적으로 빠르게 변화하는 신호로 특징 지어지는 광 펄스의 생성 및 검출과 연관된 센서가 포함된다. 시스템(200)의 시간-감지 센서의 한정적이지 않은 예는 제1 및 제2 광 검출기(1118/1120), 및 제1 및 제2 모니터 광 다이오드(904/906)를 포함한다. 다른 양태에서, 덜 민감한 시간-감지 센서의 측정을 인코딩하는 아날로그 신호는 저속 24 비트 시그마-델타 ADC 1104를 사용하여 디지털화 할 수 있다. 이 다른 양태에서, 덜 민감한 시간-감지 센서는 다양한 시스템 컴포넌트 및/또는 지역의 온도를 포함하되 이에 국한되지 않는 일반적으로 느리게 변하는 신호로 특징 지어지는 모니터링 시스템 상태와 연관된 센서를 포함한다. 시스템(200)의 덜 시간-민감한 센서의 한정적이지 않은 예는 다음을 포함한다: 광 센서(222/224) 및 광 소스(218/220)의 온도를 각각 모니터하도록 구성된 제1 및 제2 서미스터(1106/1108) 및 센서 헤드(204)의 하우징(600)의 온도를 모니터링 하도록 구성된 제3 온도 센서(1128)를 포함한다.
다양한 양상에서, 획득 유닛(234)은 검출기(222/224)에 의한 광의 동기식 검출을 가능하게 하도록 더 구성될 수 있다. 특정 이론에 국한되지 않고, 동기식 검출 방법은 광 소스(118/120)에 의해 생성된 광의 검출과 연관된 검출기 신호로부터의 잡음 및 검출기 신호를(예를 들어, 검출기 신호와 연관된) 기타 간섭 원 또는 주변 광의 검출과 연관된 노이즈와 구별함으로써 환자(202)의 조직 내의 외인성 형광제에 의해 생성된 형광을 제거하는 것으로 생각된다.
도 12는 일 양태에서의 동기 검출 방법의 개략도이다. 도 11 및도 12를 참조하면, 파형 발생기/FPA(1122)는 DAC(1124)에 의해 수신되는 디지털 구형파(1202)를 생성할 수 있고, 그 결과 아날로그-변환 구형파는 LED 전류 소스(1126)에 의해 수신된다. LED 전류 소스(1126)에 의해 생성된 최종 전류는, 아날로그 변환된 구형파가 LED 광 소스(218/220)를 구동하는 것에 비례하는 파형을 특징으로 한다. LED 광 소스(218/220)에 의해 생성된 광은, 환자(202)의 조직을 통과한 후, 내인성 형광제에 의해 생성된 형광과 함께, 광 검출기(222/224)에 의해 검출되고, 고속 ADC(1102)에 의해 디지털화 된다.
다시 도 11 및 도 12를 참조하면, 파형 발생기(waveform generator)/FPA(1122)에 의해 생성된 디지털 구형파(digital square wave)(1202)는 또한 DAC(1110)(도 11 참조)에 의해 동 위상 기준 사인파(in-phase reference sine wave)(1210) 및 위상차/직교 기준 코사인 파(out-of-phase/quadrature reference cosine wave)(1212)로 변환될 수 있다. 일 양태에서, ADC(1102)로부터의 디지털화 된 검출기 신호 및 동 위상 기준 사인파(1210)는 샘플링 될 수 있고 복수의 동 위상 변조 신호(in-phase modulated signal)를 생성하기 위해 제1 곱셈기(first multiplier)(1214)에서 부호 있는 곱셈을 받을 수 있다. 게다가, 디지털화 된 검출기 신호들 및 직교 기준 코사인 파(quadrature reference cosine wave)(1212)는 샘플링 되어 제2 곱셈기(1216)에서 부호 있는 곱셈을 거쳐 복수의 직교 위상 신호를 생성할 수 있다. 이 양태에서, 획득 유닛(234)은 기준파(reference wave)(1210/1214)를 생성하는 DAC(1124)와 검출기 신호를 디지털화 하는 ADC(1102) 사이의 상대적 지연에 해당하는 양만큼 기준파(1210/1214)로부터 샘플을 지연시켜 기준파(1210/1214) 획득되는 검출기 데이터에 동기화 시킨다.
다시 도 12를 참조하면, 동 위상 변조 신호는 동 위상 강도 신호(in-phase intensity signal)(1224)를 생성하기 위해 제1 누산기(first accumulator)(1218)에서 합산될 수 있다. 유사하게, 직교 변조 신호들은 제3 누산기(1222)에서 합쳐져서 직교 강도 신호(quadrature intensity signal)(1228)를 생성할 수 있다. 원시 디지털화 된 검출기 신호(raw digitized detector signal)는 또한 평균 강도 신호(average intensity signal)(1226)를 생성하기 위해 제2 누산기(1220)에서 합산될 수 있다. 게다가, 동 위상 강도 신호(1224) 및 직교 강도 신호(1228)는 크기 신호(magnitude signal)(1230)를 생성하기 위해 루트-썸-스퀘어(root-sum squared) 일 수 있다.
특정 이론에 국한되지 않고, 누산기(accumulator)(1218/1220/1222)의 적분 간격은 측정된 신호에 대한 바이어스를 회피하기 위해 변조주기의 정수(디지털 구형파(digital square wave)(1202)의주기에 대응함)에 대응할 수 있다. 동기 검출을 제어하는데 사용되는 위상 누산기(phase accumulator)(1218/1220/1222)는 정수에 작동하나, 샘플 클럭 주파수와 변조 주파수는 정수로 나눌 수 없으므로 사이클 수가 정확히 정수가 아니다. 그러나, 이 불일치와 연관된 오차는 달성 가능한 샘플링 간격과 가능한 한 가깝게 일치하도록 실제 변조 주파수를 조정하고 적절한 수의 비트를 위상 누산기에 할당함으로써 최소화될 수 있다. 일 양태에서, 변조 주파수와 샘플링 간격 사이의 불일치와 연관된 오차는 106의 대략 한 부분일 수 있다.
일 양태에서, LED 광 소스(218/220)를 변조하고 전술한 바와 같은 동기 검출 방법을 가능하게 하는데 사용되는 디지털 구형파(1202)는 약 1kHz의 주파수에서 생성된다. 특정 이론에 국한되지 않고, 동일한 피크 전력 레벨에 대한 변조 파형으로서 순수 정현파와 비교하여 신호 대 잡음비(SNR)의 향상을 가능하게 하는 변조 파형으로서 구형파가 선택되었다.
다른 양태에서, 획득 유닛(234)는 동 위상 강도 신호(1224), 평균 강도 신호(1226) 및 직교 강도 신호(1228)의 복조를 가능하게 하도록 더 구성될 수 있다. 일 양태에서, 획득 유닛(234)은 강도 신호(1224/1226/1228)를 변조하는데 사용된 구형파(1202)의 진폭보다(4/ð)배 큰 진폭에 의해 특징 지워지는 기본 고조파(fundamental harmonic)에서 각각의 성분을 추출할 수 있다. 다양한 양상에서, 교류 전원에 의해 발생된 50/60 Hz 전기 노이즈 및 이들 전원으로부터 전력을 공급받는 주변 광 소스에 의해 발생된 해당 100/120 Hz 광 노이즈를 제거하기 위해, 누산기(1218/1220/1222)의 적분 기간은 100ms의 배수가 되도록 선택되었다. 이러한 다양한 양태에서, 이 선택된 적분 기간은 누산기(1218/1220/1222)에 의한 적분이 50, 60, 100 및 120 Hz 신호에 대한 정수 사이클에 걸쳐 발생하도록 한다.
iv) 프로세싱 유닛(processing unit)
다시 도 2를 참조하면, 제어기(212)는 복조된 검출기 신호에 보정을 적용하고 수정된 검출기 신호의 선택된 부분을 다양한 양상의 신장 기능의 측정으로 변환하도록 구성된 프로세싱 유닛(236)을 더 포함할 수 있다. 도 13은 일 양태에서 프로세싱 유닛(236)의 서브유닛을 도시하는 블록도이다. 도 13을 참조하면, 프로세싱 유닛(236)은, 생리학적으로 유도된 신호 변동, 광 소스(218/220)에 공급된 전력의 변화, 검출기 응답의 비선형성, 주위 온도 변화 및 조직 이질성을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 교란 효과와 연관된 신호 아티팩트(artifact)를 제거하도록 검출기 신호들을 결정하고 보정하도록 구성된 사전-프로세싱 서브유닛(pre-processing subunit)(1302)을 포함할 수 있다. 프로세싱 유닛(236)은 조직의 자발 형광 및/또는 제2 광 검출기(224)의 광 필터(244)를 통한 여기 파장에서의 광의 누설과 같은 백그라운드 인자로 인해 검출기 신호의 일부를 제거하도록 구성된 백그라운드 감산 서브유닛(background subtraction subunit)(1304)을 더 포함할 수 있다. 프로세싱 유닛(236)은 백그라운드 보정 방법을 적용하여 자발 발광 및/또는 방출-파장 광만을 검출하도록 및 백그라운드 보정을 DRex,meas 를 DRex,photons로 변환하는 제1 검출기에 인가하도록 구성된 제2 광 검출기(224)로의 여기-파장 광의 누설에서의 변화와 관련된 백그라운드 신호의 동적 변화의 효과를 제거하는 방법을 가능하게 하도록 구성된 백그라운드 보정 서브유닛(background correction subunit)(1306)을 더 포함할 수 있다. 프로세싱 유닛(236)은 환자의 신장 기능을 결정하기 위한 후속 분석을 위해 사후-평형 기간과 연관된 검출기 데이터의 부분을 선택하도록 구성된 사후-제제 투여 선택 서브유닛(post-agent administration selection subunit)(1308)을 더 포함할 수 있다. 프로세싱 유닛(236)은 환자의 신장 기능을 나타내는 신장 감쇠 시상수를 생성하기 위해 사후-평형 기간 동안 획득된 검출기 신호를 변환하도록 구성된 RDTC 계산 서브유닛(RDTC calculation subunit)(1310)을 더 포함할 수 있다. 또한, 프로세싱 유닛(236)은 시스템의 임의의 오동작(malfunction)을 검출하기 위해 검출기 신호의 크기를 모니터링 하도록 구성된 결함 검출 서브유닛(fault detection subunit)(1312)을 포함할 수 있다.
- 사전-프로세싱 서브유닛(pre-processing subunit)
일 양태에서, 여기 및 방출 파장에서 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)의 각각에 의한 조명에 대응하는 광 검출기(222/224)에 의해 검출된 광 강도에 대응하는 원시(raw) 신호는, 원시 신호로부터 복수의 혼란 인자의 영향을 제거함으로써, 관심있는 기저 특정 신호를 보다 정확하게 반영하는 신호를 야기하도록 사전-프로세싱 서브유닛(pre-processing subunit)(1302)의 다양한 모듈을 사용하여 사전-프로세싱 된다.
몇몇 한정적이지 않은 예로서, 광 소스에 의해 생성되는 광의 강도는 광 소스에 공급되는 전류의 변동 및 광 소스의 주변 온도의 변동을 포함하나 이에 한정되지 않는 다수의 인자들 중 하나 이상으로 인해 달라질 수 있다. 센서 헤드의 동일한 출입구에서 나오는 두 개 이상의 파장으로 특징 지워지는 광은 동일한 탐지기에 동일한 경로를 공유하지 못할 수 있다. 검출기는 열에 의존하는 감도 및 게인을 가질 수 있다. 또한, 제2 광 검출기(224)와 연관된 광 필터는 온도 의존적 투과 특성을 가질 수 있다.
일 양태에서, 사전-프로세싱 서브유닛 (1302)은 시스템 (200)의 장치 및 요소 및 상술한 복수의 인자를 포함하나 이에 한정되지 않는 환자-특이적 인자와 연관된 측정 오차 중 하나 이상을 제거하기 위해, 제1 및 제2 광 검출기 (222/224)에 의해 검출된 광 강도에 대응하는 원시 신호를 처리하도록 구성된다. 도 22a는 일 양태에서 사전-프로세싱 서브 유닛 (1302)의 모듈을 도시한 블록도이다. 도 22b는 제2 양태에서 사전-프로세싱 서브 유닛 (1302a)의 모듈을 도시한 블록도이다.
일 양태에서, 도 22a에 도시된 바와 같이, 사전-프로세싱 서브유닛(pre-processing subunit)(1302)은 1) 후술하는 바와 같이 리샘플링 모듈(resampling module)(2202)의 방법을 사용하여 신호를 리샘플링 하고, 2) 후술하는 검출기 출력 포화 검출 및 제거 모듈(detector output saturation detection and removal module)(2204)의 방법을 사용하여 포화된 검출기 신호를 제거하고, 3) 후술하는 검출기 온도 보정 모듈(detector temperature correction module)(2206)의 방법을 사용하여 온도 의존 검출기 게인을 보정하고, 4) 후술하는 광 지향성 보정 모듈(light directionality correction module)(2208)의 방법을 사용하여 기기의 광 지향성을 위한 신호를 보정하고, 5)는 후술하는 필터 처리량 온도 보정(방출) 모듈(filter throughput temperature correction(emission) module)(2212)의 방법을 사용하여 필터 처리량 및 형광 광의 온도 의존 변화에 대한 신호를 보정하고, 6) 후술하는 조직 이질성 보정 모듈(tissue heterogeneity correction module)(2216)의 방법을 사용하여 조직 이질성을 보정하고, 7) 후술하는 바와 같이 필터 처리량 온도 보정(여기) 모듈 및 신호 분해 모듈(filter throughput temperature correction(excitation) module and signal decomposition module)(2214)의 방법을 사용하여 필터 처리량 및 여기 광의 온도 의존 변화 및 신호 분해에 대한 신호를 보정하고, 8) 후술하는 바와 같이 분율 광자 정규화 모듈(fractional photon normalization module)(2218)의 방법을 사용하여 광 전력 변화를 보정한다.
일 양태에서, 도 22b에 도시된 바와 같이, 사전-프로세싱 서브유닛(pre-processing subunit)(1302A)는 후술하는 검출기 온도 보정 모듈(detector temperature correction module)(2206A)의 방법을 사용하여 신호 크기를 계산하고, 후술하는 바와 같이 리샘플링 모듈(2202A)의 방법을 사용하여 신호를 리샘플링 하고, 후술하는 검출기 출력 포화 검출 및 제거 모듈(2204A)의 방법을 이용하여 포화 샘플을 제거하고, 후술하는 검출기 온도 보정 모듈(2206A)의 방법을 사용하여 온도 의존 검출기 게인에 대한 신호를 보정하고, 후술하는 분율 광자 정규화 모듈(2218a)의 방법을 사용하여 광 전력 변화에 대한 신호를 보정하고, 후술하는 바와 같이 필터 처리량 온도 보정(여기) 모듈 및 신호 분해 모듈(2214a)을 사용하여 측정된 형광 신호로의 여기 광 누설을 보정하고, 후술하는 바와 같이 필터 처리량 온도 보정(방출) 모듈(2212a)을 사용하여 측정된 여기 확산 반사율 신호로 형광 누설(fluorescence light leakthrough)을 보정한다.
- 리샘플링 모듈(resampling module)
도 22a 및 도 22b를 참조하면, 다양한 양태의 사전-프로세싱 서브유닛(1302/1302A)는 심장 박동 및 호흡을 포함하나 이에 한정되지 않는 환자(202)의 생리학적 과정과 연관된 신호 변화를 감소시키도록 구성된 리샘플링 모듈(2202/2202A) 을 포함한다. 통상적으로, 획득 시퀀스(acquisition sequence)는 비 조명의 간격(즉, 어두운 간격(dark interval))에 의한 여기와 방출 분리에서 교번하는 조명의 간격에 의해 특징 지워진다. 두 조명 간격(여기/방출)은 위에서 설명한 것과 동일한 타임 스탬프 값으로 타임 스탬프가 찍히지만, 여기 및 방출 조명 간격 사이의 어두운 간격은 여기 및 방출 조명 간격 사이의 분리 간격을 초래한다. 특정 이론에 국한되지 않고, 획득 시퀀스와 연관된 분리 간격이 심장 박동 또는 호흡과 같은 생리적 이벤트들 사이의 분리 간격의 순서에 있다면, 생리학적 잡음이 신호에 유입될 수 있다. 다양한 양상에서, 이러한 생리 학적 잡음은 여기 및 방출 조명과 연관된 신호를 신호의 후속 프로세싱 전에 중첩되도록 리샘플링 함으로써 감소될 수 있다.
한정적이지 않은 예로서, 샘플 시퀀스는 100 ms 어두운 구간, 여기 파장에서의 100 ms 간격의 조명, 제2 100 ms 어두운 구간 및 방출 파장에서 100 ms 간격의 조명 구간을 포함할 수 있다. 각 샘플 패킷은 단일 타임 스탬프로 기록되며 각 샘플 패킷은 400ms 간격으로 분리된다. 심장 박동(heartbeats)과 같은 생리적 신호 변화가 이 동일한 시간 단위에서 발생하기 때문에, 여기 및 방출 파장과 연관된 신호 획득 간의 200ms 차이가 신호에서 명백해진다. 이러한 생리학적 신호 잡음은 후술하는 바와 같이 부가적인 신호 프로세싱을 수행하기 전에 중첩되도록 여기 및 방출 파장 조명에서의 조명과 연관된 신호를 먼저 리샘플링함으로써 사전-프로세싱 서브유닛(1302)을 사용하여 감소될 수 있다. 이 한정적이지 않은 예에서, 여기 파장에서의 조명과 연관된 신호는 100 ms만큼 전방으로 시프트 될 수 있고, 방출 파장에서의 조명과 연관된 신호는 100 ms만큼 후방으로 시프트 되어, 신호의 중첩을 초래할 수 있다.
다양한 양상에서, 링 모듈(resampling module)(2202)은 제1 및 제2 검출기(222/224) 모두에 의해 검출된 신호에 대해 상술한 바와 같이 리샘플링을 수행한다. 일 양태에서, 리샘플링 모듈(2202)은 저역 통과 필터의 한 형태로서 기능한다.
- 검출기 출력 포화 검출 및 제거 모듈(detector output saturation detection and removal module)
도 22a 및 도 22b를 다시 참조하면, 다양한 양태의 사전-프로세싱 서브유닛(1302/1302A)은 광 검출기(222/224)의 검출 범위 밖에 있는 신호 값을 검출하고 제거하도록 구성된 검출기 출력 포화 검출 및 제거 모듈(detector output saturation detection and removal module)(2204/2204A)을 포함한다. 일 양태에서, 사전-프로세싱 서브유닛(1302)은 검출된 신호를 최대 ADC 신호와 비교한다. 임의의 신호가 평균 또는 피크 신호 값을 사용하여 최대 ADC 신호의 임계 범위 내에 있으면, 검출기 출력 포화 검출 및 제거 모듈(2204)은 추가 프로세싱으로부터 그 값을 식별하고 제거한다.
- 검출기 온도 보정 모듈(detector temperature correction module)
도 22a 및 도 22b를 참조하면 다양한 양태에서의 사전-프로세싱 서브유닛(1302/1302A)은 광 검출기(222/224)의 열 감도를 보상하기 위해 온도 보정을 가능하게 하도록 구성된 검출기 온도 보정 모듈(detector temperature correction module)(2206/2206A)을 포함한다. 일 양태에서, 통상적으로 광 검출기로서 사용되는 실리콘 광전자증폭기(silicon photomultiplier)(SPM) 장치에 대한 고유 검출기 게인(intrinsic detector gain)은 과전압으로 지칭되는 장치 파괴 전압과 바이어스 전압 발생기(bias voltage generator)(1112)(도 11 참조)에 의해 인가된 바이어스 전압 사이의 차이에 비례한다. 이 양상에서, 파괴 전압(breakdown voltage)은 잘 특성화된 방식으로 온도에 따라 변한다. 일 양태에서, 온도 보정은 이 내부 검출기 게인 변화 및 광자 검출 효율의 추가로 온도-관련 변화 모두를 설명한다.
일 양태에서, 온도 보정은 스케일링 보정이 측정된 검출기 온도에 기초하는 검출기 측정에 적용되는 스케일링 보정일 수 있다. 일 양태에서, 측정된 광 검출기 신호는 온도 의존성을 제거하기 위해 계산된 게인 G(t)로 나누어질 수 있다. 스케일링 보정 G(t)는 식(2)에 따라 계산될 수 있다:
식(2)
식(2)에서, 모니터 온도 T는 센서(222/224)의 온도를 모니터링 하도록 구성된 제1 온도 센서(1106)(도 11 참조)로부터 얻어진다. 바이어스 전압(Vbias)은 바이어스 전압 생성기(bias voltage generator)(1112)에 의해 측정될 수 있다. 브레이크 다운 전압(Vbreakdown) 및 기준 온도(T0)는 시스템(200)에 포함된 특정 광 검출기 장치에 특정한 상수이다. 한정적이지 않은 예로서, 광 검출기(222/224)가 실리콘 광전자증폭기(silicon photomultiplier)(SPM) 장치인 경우, Vbreakdown은 24.5V 일 수 있고 T0은 21 ℃일 수 있다. 다른 양태에서, 식(2)에서 사용된 계수 Cv 및 CT 은 약 18 ℃내지 약 26 ℃범위의 주위 온도에 걸쳐 일정한 팬텀(phantom)을 사용하여 얻어진 측정에 기초하여 경험적으로 유도될 수 있다.
또 다른 양태에서, 게인 보정(gain correction)의 온도 부분은 식(3)~(5)에 의해 결정된다.
식(3)
식(4)
식(5)
이 게인 보정은 다음과 같이 제1 및 제2 광 검출기(222/224)에 의해 측정된 각각의 신호 크기에 적용될 수 있다:
식(6)
일 양태에서, 각각의 검출기 및 모니터 포토다이오드로부터의 측정의 크기는 동 위상 크기 신호(in-phase magnitude signal)(1230)(I) 및 직교 크기 신호(quadrature magnitude signal)(1232)(Q)의 루트 썸-스퀘어(root sum-square))로부터 식(1)에 따라 계산된다:
식(1)
식(1)을 사용하여 계산된 광 검출기(222/224)로부터의 신호 크기는 여기 또는 방출 파장에서 LED 광 소스(218/220) 중 하나에 의해 조명 동안 얻어진 측정에 대응하는 각각의 측정 세트에 대한 모니터 포토다이오드 크기에 의해 정규화 된다. 두 개의 모니터 포토다이오드(904/906) 모두가 두 LED 광 소스(218/220)와 동일한 소스 웰(902)에 위치될 수 있고(도 9 참조), 대응되는 측정 세트에서 두 개의 모니터 포토다이오드 크기의 평균이 사용된다.
일 양태에서, 동 위상 강도 신호(in-phase intensity signal)(1224), 직교 강도 신호(quadrature intensity signal)(1228) 및 평균 강도 신호(average intensity signal)(1226)(도 12 참조)는 강도 신호(1224/1226/1228)는 고속 ADC(high-speed ADC)(1102)의 전체 범위(즉, 최소 0에서 최대 1까지의 범위)의 분율로 되돌아오도록 축적된 샘플의 수 및 ADC 스케일링을 위해 추가로 프로세싱 된다. 모니터 포토다이오드(monitor photodiode)(904/906)(도 11 참조)의 측정은 저속 ADC(1104)의 전체 범위의 일부와 유사하게 스케일링 된다.
일 양태에서, Gcorrection은 LED 전력 공급 변동의 영향을 보정하기 위해 전력 보정을 통합할 수 있다. 이 양상에서, 제1 모니터 포토다이오드(904) 및 제2 모니터 포토다이오드(906)로부터의 신호는 광 소스(218/220)로부터의 광 강도가 변함에 따라 전력 미터로 광 출력 전력을 측정함으로써 캘리브레이션(calibrate) 된다. 각각의 광 소스(218/220), Csource1 및 Csource2에 대한 캘리브레이션 계수(calibration coefficient)는 기록된 모니터 포토다이오드 신호 값당 검출기-측정 밀리 와트로 계산된다. Csource1과 Csource2는 각 파장에서 조직으로의 절대 광 출력을 결정하는데 사용된다.
다시 도 22b를 참조하면, 검출기 온도 보정 모듈(detector temperature correction module)(2206A)은 제1 모니터 포토다이오드(904) 및/또는 제2 모니터 포토다이오드(906)에 의해 측정된 LED 출력 신호 PDmagnitude를 사용하여 온도-보정된 검출된 신호를 정규화 함으로써 LED의 변화하는 강도에 대한 신호 크기를 보정한다. 이 경우, 위의 각 광 소스(218/220)에 대한 Gcorrection 변수는 다음과 같이 수정된다:
식(7)
- 광 방향성 보정 모듈(light directionality correction module)
다시 도 22a를 참조하면, 이 양태에서의 사전-프로세싱 서브유닛(pre-processing subunit)(1302)은 데이터 획득 동안 환자(202)의 조직을 통한 상이한 파장의 광의 산란 및 흡수의 차이와 연관된 검출된 신호의 변화에 대한 보정을 가능하게 하도록 구성된 광 방향성 보정 모듈(light directionality correction module)(2208)을 포함한다. 일 양태에서, 광 방향성에 대한 보정 항은 하나 이상의 균질 조직 팬텀으로부터 데이터를 획득하고 방출 필터가 존재하지 않는 센서 구성을 사용하여 측정될 수 있다. 측정된 제1 광 검출기(222)(Det1)에 의해 검출된 신호와 제2 광 검출기(224)(Det2)에 의해 검출된 신호의 비는 여기 및 방출 파장 각각의 광에 의한 조명과 연관하여 획득된 신호에 대한 계수 Gex 또는 Gem을 결정하는데 사용된다. 계수는 제1 광 검출기(222)에 의해 검출된 신호를 수정하는데 사용된다. 일 양태에서, 계수 Gex 또는 Gem을 사용하여 제1 광 검출기(222)에 의해 균질한 매질에서 획득된 신호의 보정은 제1 및 제2 검출기(222/224)에 의해 측정된 신호를 서로의 20 % 이내와 동일하게 만든다. 다른 양태에서, 계수 Gex 또는 Gem을 사용하여 제1 광 검출기(222)에 의해 균일한 매질에서 획득된 신호의 보정은 제1 및 제2 검출기(222/224)에 의해 측정된 신호를 약 10 % 내에서, 약 5 % 내에서, 약 2 % 내에서, 및 약 1 % 내에서 등가로 렌더링한다.
- 검출기 비선형 응답 보정 모듈(detector non-linear response correction module)
다시 도 22a를 참조하면, 이 양상에서의 사전-프로세싱 서브유닛(1302)은 검출기의 비선형 응답과 연관된 검출된 신호의 변동에 대한 보정을 가능하게 하도록 구성된 검출기 비선형 응답 보정 모듈(detector non-linear response correction module)(2210)을 포함한다. 이 양상에서, 평균 데이터에 기초한 캘리브레이션 곡선(calibration curve)은 검출기(222/224)에 의해 획득된 크기 데이터를 스케일링 하는데 사용될 수 있다.
- 필터 처리량 온도 보정(방출) 모듈(filter throughput temperature correction(emission) module)
다시 도 22a를 참조하면, 이 양태에서의 사전-프로세싱 서브유닛(1302)은 방출-파장 조명 동안 제2 광 검출기(224)와 연관된 광 필터(244)의 온도-의존적 광 특성과 연관된 검출된 신호의 변화에 대한 보정을 가능하게 하도록 구성된 필터 처리량 온도 보정(방출) 모듈(2212)을 포함한다. 이 양상에서, 제2 광 검출기(224)에 의해 검출된 신호(Det2)는 식(8)에 따라 보정될 수 있다:
식(8)
다양한 양태에서, 제2 광 검출기(224)에 의해 측정된 신호 Det2는 작동 온도 범위 또는 방출 필터의 온도 의존성을 적절히 결정하기위한 충분히 큰 서브세트를 포함하는 범위에 걸쳐 주위 온도가 순환되는 동안 모니터 될 수 있다. 이들 데이터는 균질한 비 형광 팬텀으로부터 제2 광 검출기(224) 상에 설치된 광 필터(244)로 획득된다. 또한, 동시 측정이 제1 광 검출기(222)로부터 모니터 되고, 측정 비율 Det2/Det1이 결정된다. 공칭 필터 계수(nominal filter coefficient) CemF, nom는 공칭 작동 온도 Tnom에서 얻은 Det2/Det1의 공칭 비율로 계산된다. 이 양상에서, 계수 CemF,slopeT는 균일한 비 형광 팬텀의 방출-파장 조명 동안 주변 온도 범위에 걸쳐 얻어진 Det2/Det1의 기울기로 부터 얻어진다.
- 조직 이질성 보정 모듈(tissue heterogeneity correction module)
다시 도 22a를 참조하면, 본 양태에서의 사전-프로세싱 서브유닛(1302)은 광 소스(218/220)에 의해 조명되는 제1 영역(206)과 제2 및 제3 영역(206) 사이의 중간 조직의 이질성과 연관된 검출된 신호의 변화를 보정할 수 있도록 구성된 조직 이질성 보정 모듈(tissue heterogeneity correction module)(2216) 광 검출기(222/224)가 위치되는 제3 영역(208/210)을 포함한다. 이 양상에서, 광 방향성 보정 모듈(light directionality correction module)(2208)에 의한 광 방향성에 대해 보정된 신호 Det1 및 필터 처리량 온도 보정(방출) 모듈(filter throughput temperature correction(emission) module)(2212)에 의한 필터 효과에 대해 보정된 신호 Det2는 식(9)에 따라 조직 이질성(tissue heterogeneity)을 보정하는 계수(coefficient)인 Chetero를 계산하는데 사용된다:
Chetero = Det2/Det1 식(9)
- 필터 처리량 온도 보정(여기) 및 신호 분해 모듈(filter throughput temperature correction(excitation) and signal decomposition module)
다시 도 22a를 참조하면, 이 양태에서의 사전-프로세싱 서브유닛(1302)은 방출-파장 조명 동안 제2 광 검출기(224)와 연관된 광 필터(244)의 온도-의존 광 특성과 연관된 검출된 신호에서의 변화에 대한 보정이 가능하도록 구성된 필터 처리량 온도 보정(여기) 모듈(filter throughput temperature correction(excitation) module) 및 신호 분해 모듈(signal decomposition module)(2214)을 포한다. 이 양태에서, 방출 필터는 여기 파장에서 광을 차단하도록 구성되어 있기 때문에, 필터 처리량 온도 보정(여기) 모듈 및 신호 분해 모듈(2214)은 광 필터(244)의 광 특성의 온도-관련 변화로 인한 여기 광 누설량의 변화에 대한 보정을 수행한다. 더욱이, 필터 처리량 온도 보정(여기) 모듈 및 신호 분해 모듈(2214)은 여기-파장 조명과 연관된 신호의 부분 상에 중첩된 여기-파장 조명에 의해 유도된 형광의 존재에 기인한 여기-파장 조명 동안 제1 광 검출기(222)에 의해 측정된 신호의 보정을 가능하게 한다.
이 양태에서, 광 필터(244)에 의한 여기 파장의 누설에 대한 온도-의존적 변화의 영향은 식(10)으로 표현된 바와 같이 계산된다:
식(10)
이 양태에서, CexLT,nom은 여기-파장 조명 동안 공칭 작동 온도(nominal operating temperature) Tnom에서 균일한 비 형광 팬텀으로부터 측정된 신호 Det1 및 Det2의 비율로부터 계산된다. CexLT,slopeT는 방출-파장 조명 동안 작동 온도 범위 T에서 균일한 비 형광 팬텀으로부터 측정된 신호 Det2의 기울기(slope)로 계산된다.
이 양태에서, 필터 처리량 온도 보정(여기) 모듈 및 신호 분해 모듈(2214)은 여기-파장 조명 및 형광의 확산 반사와 연관된 검출된 신호의 부분을 분리하기 위해 신호 추출을 추가로 수행한다. 광 필터(244)가 없을 때 제2 광 검출기(224)에 충돌하는 여기 광량인 DRex2는 광 필터(244)의 존재로 인해 측정될 수 없다. 더욱이, 제1 광 검출기(222)에 의해 측정된 신호 Det1는 여기-파장 조명 DRex1과 형광 Flr1의 모두의 확산 반사로부터의 합성 반사 신호이다. CHetero는 전술한 바와 같이 조직 이질성 보정 모듈(tissue heterogeneity correction module)(2216)을 사용하여 얻어진다. 기저 신호(underlying signal)는 다음 식의 시스템을 사용하여 추출된다:
식(11)
식(12)
식(13)
식(14)
이 양태에서, Flr2는 아래와 같이 측정 가능한 신호 Det1 및 Det2 만 사용하여 위의 식의 시스템을 풀어서 결정된다.
식(15)
식(16)
식(17)
식(18)
식(19)
이 양상에서, 일단 Flr2가 상술한 바와 같이 얻어지면, 다른 신호 Flr1, DRex1 및 DRex2는 상기 제시된 식(식(11)~(14))의 시스템에 삽입됨으로써 쉽게 얻어질 수 있다.
- 분율 광자 정규화 모듈(fractional photon normalization module)
다시 도 22a를 참조하면, 이 양태에서의 사전-프로세싱 서브유닛(1302)은 전술한 바와 같이 사전프로세싱 이 후의 검출기 신호를 본 명세서에 기술된 후속 백그라운드 감산(subsequent background subtraction) 및 고유 형광 보정 알고리즘(intrinsic fluorescence correction algorithm)에서 사용하기 위한 분율 광자(fractional photon) 단위로 변환하도록 구성된 분율 광자 정규화 모듈(fractional photon normalization module)(2218)을 포함한다. 이 양태에서, 검출기 신호는 광전류 단위로 신호를 획득하기 위해 검출된 신호를 획득하는데 사용되는 ADC 및 트랜스 임피던스 증폭기와 연관된 스케일링을 역전시킴으로써 광전류로 변환될 수 있다. 일단 광전류가 얻어지면, 광 검출기 제조업체가 제공한 검출기 응답도를 사용하여 검출기 광전류를 와트 단위로 변환한다. 다음으로, 와트 단위의 검출기 신호는 검출된 분율 광자의 수를 얻기 위해 광 소스(218/220)의 출력을 모니터링 하는데 사용되는 추가 광 검출기(226)에 의해 측정된 바와 같이 와트 단위의 소스 전력에 비례한다.
- 광 전력 보정 모듈(optical power correction module)
도 22a 및 도 22b를 다시 참조하면, 이 양태에서의 사전-프로세싱 서브유닛(1302/1302A)은 전술한 바와 같이 사전프로세싱 이 후의 검출기 신호를 여기서 기술한 바와 같이 후속 백그라운드 감산 및 고유 형광 보정 알고리즘에서 사용하기 위한 분율 광자 단위로 변환하도록 구성된 분율 광자 정규화 모듈(fractional photon normalization module)(2218/2218a)을 포함한다. 이 양태에서, 검출기 신호는 광전류 단위로 신호를 획득하기 위해 검출된 신호를 획득하는데 사용되는 ADC 및 트랜스 임피던스 증폭기와 연관된 스케일링을 역전시킴으로써 광전류로 변환될 수 있다. 일단 광전류가 얻어지면, 광 검출기 제조업체가 제공한 검출기 응답도를 사용하여 검출기 광전류를 와트 단위로 변환한다. 다음으로, 와트 단위의 검출기 신호는 검출된 분율 광자의 수를 얻기 위해 광 소스(218/220)의 출력을 모니터링 하는데 사용되는 추가 광 검출기(226)에 의해 측정된 바와 같이 와트 단위의 소스 전력에 비례한다.
- 여기 광 누설 감산 모듈(excitation light leakthrough subtraction module)
다시 도 22b를 참조하면, 이 양상에서의 사전-프로세싱 서브유닛(1302A)은 Flrmeas 신호에 여기 누설 감산을 수행하도록 구성된 분율 광자 정규화 모듈(fractional photon normalization module)(2222)을 포함한다. 형광 광자(Flrphotons)만으로 인한 형광 신호에 도달하려면, 누설 감산이 수행된다. 여기 광의 기여를 제거하기 위해, 여기 누설은 확산 반사 여기(
) 신호의 일부가 되도록 취해지며, 범용 캘리브레이션 인자(calibration factor) CExLT는 Flrmeasas에서 감산되는 신호의 분율을 다음과 같이 결정한다:
여기서, CExLT는 후술하는 비-형광성 광 팬텀에서 두 검출기에 의해 검출된 여기 광 사이의 비율을 계산함으로써 얻어지는 캘리브레이션 인자(calibration factor)이다:
그런 다음 Flrmeas에서 이 신호를 감산하여 아래에 표시된 대로 형광 광자만으로 인한 형광 신호를 제공한다:
- 형광 광 누설 감산 모듈(fluorescence light leakthrough subtraction module)
다시 도 22b를 참조하면, 이 양태에서 사전-프로세싱 서브유닛(1302A)은 Flrmeas 신호에 형광 누설 감산을 수행하도록 구성된 형광 누설 관측 감산 모듈(fluorescence light leakthrough subtraction module)(2224A)을 포함한다. 단지 여기 광자(DRexphotons)로 인한 여기 신호로서 여기에서 정의된 확산 반사율을 얻기 위해, 형광 누설 감산이 수행된다. 형광 누설을 제거하기 위해, 캘리브레이션 인자 CFlrLT는 인간 대상 데이터의 데이터베이스 상에 관찰된 형광 누설의 양과 확산 반사와 방출 신호(
) 사이의 관련성(relationship)에 의해 측정된 조직 이질성 사이의 관련성에 기초하여 결정된다. 관계는 아래와 같이 선형 관계이다:
여기서, p1 및 p2는 상기 언급된 관계에 의해 결정되는 일 양태에서 각각 약 0.61 및 0.01이다. 다른 양태에서, p1 및 p2는 상기 관계에 의해 정의된 바와 같은 제한없이 임의의 다른 값을 취할 수 있다.
DRexphotons 신호는 다음과 같이 확산 반사 여기 신호에서 측정된 형광의 이 분율을 감산하여 계산된다.
b) 베이스라인 감산 서브유닛(baseline subtraction subunit)
다시 도 13을 참조하면, 프로세싱 유닛(processing unit)(236)은 베이스라인 감산 서브유닛(baseline subtraction subunit)(1304)을 더 포함한다. 일 양태에서, 베이스라인 감산 서브유닛(1304)은 자발 형광 및 광 누설의 영향을 보정하기 위해 광 검출기 측정으로 부터 베이스라인 신호를 감산한다. 본원에 사용된 베이스라인 기간은 외인성 형광제의 주입 이전에 얻어진 측정의 초기 시간을 가리킨다. 베이스라인 기간 동안, 시스템(200)에 의해 측정된 형광 신호는 제2 광 검출기(224)의 광 필터(244)를 통해 누설되는 LED 광 소스(218/220)로부터의 조직 자발 형광 및/또는 여기 광과 연관되는 것으로 가정될 수 있다. 일 양태에서, 본원에서 베이스라인 신호로 지칭되는 베이스라인 기간 동안 측정된 평균 신호는 환자의 조직 내에서 외인성 형광제에 의해 생성된 형광과 만 연관되는 측정을 산출하기 위해 후속 형광 측정으로부터 감산될 수 있다.
다른 양태에서, 여기 광 누설 및 자발 형광에 대한 보정은 백그라운드 보정 서브유닛(background correction subunit)(1306)과 협력하여 구현될 수 있다. 이 다른 양태에서, 베이스라인 기간 동안 측정된 평균 신호를 감산하는 대신에, 백그라운드 보정 서브유닛(1306)은 각각의 데이터 획득 사이클에서 여기 광 누설 및 자발 형광의 효과를 동적으로 계산할 수 있다. 결과적으로, 여기 광 누설 효과의 감산은 아래 설명된 확산 반사율 보정 전에 수행될 수 있고, 자발 형광의 효과의 감산은 백그라운드 보정 서브유닛(1306)에 의해 각각의 데이터 획득 사이클에서 업데이트 될 수 있다.
c) 백그라운드 보정 서브유닛(background correction subunit)
일 양태에서, 백그라운드 보정 서브유닛(1306)은 환자의 조직 내에서 외인성 형광제의 신장 추출을 모니터링 하는 동안 환자(202)의 조직의 광 특성(흡수 및 산란)에 대한 변화의 영향을 제거하기 위해 측정된 형광 데이터를 보정할 수 있다. 상기한 바와 같이, 조직의 광 특성은 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 하나 이상의 요인으로 인해 변할 수 있다: 혈관 확장, 혈관 수축, 산소 포화, 수화, 부종 및 헤모글로빈, 콜라겐 및 멜라닌과 같은 내인성 형광의 농도 변화와 연관하여 시스템에 의해 모니터링되는 관심 영역 내의 임의의 다른 적합한 인자.
일 양태에서, 백그라운드 보정 서브유닛(1306)은 데이터 획득 동안 환자의 조직 내에서 내인성 형광단에 의해 방출된 방출-파장 광을 나타내는 고유 자발 형광(intrinsic autofluorescence)(IFauto) 신호를 결정할 수 있다. 이 양태에서, IFauto 신호는 IFbkrnd의 평균 또는 중앙값 (제제(agent) 주입 전의 백그라운드 고유 형광 데이터)으로부터 얻어진다. IFbkrnd 신호는 다음과 같다:
여기서, 계수 bkx, bkm, 및 kmFilt는 글로벌 오차 표면 방법을 통해 찾아진다.
일 양태에서, 위의 방정식에 사용된 거듭제곱의 값은 글로벌 오차 표면 방법을 사용하여 경험적으로 결정된다. 이 양태의 방법은 사용자에 의해 선택된 각각의 확산 반사 신호(DRex, DRem, DRem,filtered)에 대한 각각의 거듭제곱(bkx, bkm, bkmFilt)에 대한 값의 범위를 선택하는 단계를 포함한다. 다양한 측면에서, 각각의 거듭제곱에 대한 값의 범위는 센서 헤드 (204)의 설계를 포함하는 시스템 (200)의 설계; 선택된 외인성 형광제의 특성, 예를 들어 여기/방출 파장, 흡수 효율, 방출 효율 및 환자 조직의 초기 용량 농도; 환자 (202)의 분류 및 대응하는 농도의 내인성 발색단; 환자 (202)상의 센서 헤드 (204)의 위치; 및 기타 관련 요소를 포함하는 하나 이상의 다양한 인자에 영향을 받을 수 있다.
일 양태에서, 이 방법은 각 계수(bkx, bkm, bkmFilt)에 대해 넓은 범위를 선택하고 광범위한 검색을 수행하는 단계를 포함할 수 있다. 이 넓은 검색으로부터의 에러 표면은 에러 표면에서 웰 및 계수에 대한 연관 범위의 위치에 대하여 분석될 수 있다. 이 일 양태에서의 방법은 에러 표면의 웰이 관찰된 광범위한 검색으로부터의 영역을 포함하도록 각 계수의 범위를 조정하고 분석을 반복하는 단계를 포함한다. 이 방법은 최소 오차를 정확하게 포착할 수 있는 적절한 미세 해상도가 달성될 때까지 반복될 수 있다.
스텝 크기는 각 거듭제곱(bkx, bkm, bkmFilt)에 대해 선택된 값의 범위에 대해 1404에서 선택될 수 있다. 한 측면에서, 각각의 인자에 대한 스텝 크기는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적어도 몇몇 인자 중 임의의 하나 이상에 기초하여 선택될 수 있다: 각각의 인자의 변화에 대해 상기 계산된 IF 값의 예상 감도; 가용 계산 자원, 허용 가능한 데이터 처리 시간 또는 기타 관련 요소를 포함하여 IF 고려 요소를 계산하는데 사용되는 적절한 총 거듭제곱의 결합수; 및 단계 크기에 대한 다른 적절한 기준.
다양한 양상에서, 스텝 크기는 모든 거듭제곱 (bkx, bkm, bkmFilt)에 대해 동일한 값일 수 있다. 한정적이지 않은 예로서, 모든 거듭제곱의 스텝 크기는 0.5 일 수 있다. 다양한 다른 양태에서, 단계 크기는 단일 거듭제곱(bkx, bkm, bkmFilt)의 모든 값에 대해 일정할 수 있지만 각 거듭제곱에 대해 선택된 단계 크기는 다른 거듭제곱 사이에서 다를 수 있다. 한정적이지 않은 예로서, bkx에 대해 선택된 단계 크기는 0.01이고 bkm 및 bkmFilt에 대해 선택된 단계 크기는 0.6 일 수 있다. 다양한 추가 양태에서, 하나 이상의 거듭제곱 내에서의 스텝 크기는 각 거듭제곱에 대한 값의 범위 내에서 변할수 있다. 이러한 다양한 추가 양태에서, 단계 크기는 상기 계산된 IF가 그 거듭제곱의 작은 변화에 보다 민감한 것으로 예측되는 거듭제곱에 대한 값의 하위 범위 내에서 감소될 수 있다. 단일 거듭제곱에 대한 값의 범위 내에서 적합한 다양한 단계 크기의 제한적이지 않은 예는 다음을 포함한다: 사용자가 선택한 다른 단계 크기, 임의의 단계 크기, 스텝 크기의 선형 증가 및/또는 감소, 대수 분포와 같은 다른 단계 크기의 비선형 분포, 지수 분포 또는 단계 크기의 다른 적합한 비선형 분포.
선택된 단계 크기와 함께, 선택된 지수 범위는 bkx, bkm, bkmFilt의 잠재적 값의 벡터를 형성하는데 사용될 수 있다. 모든 벡터 사이의 지수의 각 결합에 대해, IF는 위의 방정식을 사용하여 측정 Flr, DRex, DRem 및 DRem,filtered로부터 계산된다. 지수의 각 결합에 대해, 각각의 IF 값이 데이터 획득 사이클 중 하나에 대응하는 복수의 IF 값이 계산되며, 제한적이지 않은 예로서, 상기 열거된 잠재적 지수의 벡터를 사용하여, 총 405(5 * 9 * 9)개의 복수의 IF 신호가 계산된다.
한 양태에서, 복수의 잠재적 지수의 결합은 상기 식을 사용하여 계산된 후속 확산 반사율 보정에 사용하기 위해 복수의 지수 하나의 결합을 선택하도록 평가될 수 있다. 보정된 Flr 신호 데이터 (즉, 상기 식을 사용하여 계산된 IF 신호 데이터)의 오차의 평가치가 계산될 수 있다. IF 신호 데이터의 곡선 피트에 대한 IF 신호 데이터의 잔재와 관련된 양을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 오차 평가치가 계산될 수 있다. 단일 지수 곡선 피팅을 포함하지만 이에 제한되지 않는 IF 신호 데이터를 곡선 피팅하기 위해 임의의 유형의 공지된 곡선-피트 방법이 사용될 수 있다. 특정 이론에 국한되지 않고, 신장으로부터의 외인성 형광제, 예를 들어 MB-102의 제거율은 신장 감쇠 시상수 RDTC를 특징으로 하는 일정한 지수 감쇠로 예상된다고 생각된다.
고유 자발 형광(IFauto)은 IFbkrnd의 평균 또는 중간 값이다. 자빌 형광 신호 Flrauto는 다음과 같이 역 백그라운드 확산 반사 보정을 수행하여 투사된다.
이 자발 형광 신호, Flrauto는 이어서, 외인성 형광제에 의해 방출된 방출-파장 광을 구제적으로 나타내는 제제 고유 형광(IFagent)을 결정하기 위해 측정된 발광 신호로부터 제거된다.
특정 이론에 국한되지 않고, 신장 기능을 결정하기 위해 사용되는 시스템(200)에 의해 얻어진 형광 측정은 제2(필터링 된) 광 검출기(224)에 의해 검출되는 방출-파장 광자를 포함한다. 이들 방출-파장 광자는 여기-파장 광자에 의한 조명에 응답하여 환자의 조직으로 유입된 외인성 형광제에 의해 방출된다. 방출-파장 광자는 환자의 피부의 제3 영역(210)을 통해 형광 소스(즉, 외인성 형광제)로부터 제2(필터링 된) 광 검출기(224)로 이동한다. 그러나, 제2(필터링 된) 광 검출기(224)에 의해 검출된 방출-파장 광(emission-wavelength light)은 또한 제2 광 검출기(224)의 광 필터(244)를 통한 여기-파장 광의 누설 뿐만 아니라 환자의 조직 내에서 케라틴 및 콜라겐과 같은 내인성 발색단(chromophores)에 의해 방출된 자발 형광을 포함할 수 있다. 외인성 형광제의 형광을 유도하는 여기-파장 광자들은 제1 광 소스(218)에 의해 생성되고 환자 피부의 제1 영역(206)으로 지향된다. 환자의 피부의 광 특성(산란 및/또는 흡수)이 신장 기능을 결정하는데 사용된 검출기 데이터가 획득되는 시간 간격에 따라(즉, 몇 시간에서 약 24 시간 이상) 변하는 경우, 형광 측정의 정확도는 앞서 논의한 것처럼 영향을 받을 수 있다.
일 양태에서 각 측정주기 동안, 시스템(200)은 방출-파장의 펄스 및 교번 직렬의 여기-파장 광의 펄스로 환자의 피부의 제1 영역(206)으로 광을 지향시킬 수 있고, 제2(필터링 된) 광 검출기(224)를 사용하여 환자 피부의 제3 영역(210)으로부터 나오는 광의 일부 및 제1(필터링 되지 않은) 광 검출기(222)를 사용하여 환자 피부의 제2 영역으로부터 나오는 모든 광을 검출할 수 있다. 제1 영역(206)의 여기 및 방출 파장 조명의 각각의 결합에 의해 검출되고 필터링 되지 않은/필터링 된 광 검출기(222/224)에 의한 검출에 의해 검출된 광 강도는 환자 조직에서의 외인성 형광제의 농도에 관한 정보 뿐만 아니라 환자의 피부의 광 특성에 대한 정보도 포함한다.
온도 및 전력 변동 보정 후 광 검출기 측정(Light Detector Measurements After Temperature and Power Fluctuation Corrections)
형광의 기본 측정은 필터링 된 검출기에서 측정된 형광의 강도 Flrmeas이다.
확산 반사율 측정 Flrmeas는 필터링 되지 않은 암(arm)으로의 광자의 전파를 나타내며 주로 여기 광자로 구성된다.
DRem 및 DRem,filtered는 방출 전용 광자의 전파를 나타낸다.
표 2를 참조하면, 여기-파장 광에 의한 조명 동안 제2(필터링 된) 광 검출기(224)에 의해 측정된 광 강도는 다양한 양태에서 조직 광 특성에 대한 임의의 보정 이전에 외인성 형광제(Flrmeas)에 의해 방출된 광의 원시 강도를 포착한다. 전술한 바와 같이 베이스라인 감산 보정 후, Flrmeas에 포함된 방출-파장 광은 내인성 형광단(fluorophores)에 의한 자발 형광으로 인한 작은 기여만으로 외인성 형광제에서 주로 발생한다고 가정하므로 Flragent 라고 한다. 일 양태에서, 환자의 피부에 광 특성의 변화가 없다고 가정하면, 모든 자발 형광 기여(autofluorescence contributions)는 상기 본원에 기재된 베이스라인 보정(baseline correction) 동안 감산될 것이다.
그러나, 데이터를 수집하는 동안 환자의 피부의 광 특성이 변하면, 약간 더 많거나 적은 양의 자발 형광이 방출 파장에서 환자의 피부에서 나올 수 있으며, 이로 인해 이전에 수행된 백그라운드 감산 보정(background subtraction correction)의 정확도에 불확실성이 유입될 수 있다. 게다가, 다양한 피부 광 특성은 외인성 형광제에 도달하는 여기 파장에서의 광의 강도를 추가로 변화시킬 수 있으며, 이에 의해 외인성 형광제에 의해 흡수된 에너지의 양 및 여기 파장 광에 의한 조명에 대응하여 방출된 외인성 형광으로부터 유도된 형광의 강도를 변경시킨다. 다양한 양태에서, 나머지 세 개의 광 측정은 환자의 피부의 광 특성을 모니터링 할 수 있게 해주며 자발 형광 및 여기-파장 광 누혈(bleed-through) 효과를 포함하는 환자의 피부의 광 특성의 변화를 조정하는데 사용될 수 있는 데이터를 제공한다.
표 2를 다시 참조하면, 여기-파장 광에 의한 조명 동안 제1(필터링 되지 않은 기준) 광 검출기(222)에 의해 측정된 광 강도는 환자의 피부를 통해 전파되는 여기 파장 광의 확산 반사율의 측정(DRex)을 포착한다. 제1 광 검출기(222)는 여기-파장 및 방출-파장 광 모두를 검출하도록 구성되지만, 여기-파장 광의 강도는 형광을 통해 광을 생성하는 효율이 낮기 때문에 방출 파장 광의 강도보다 수십 배 더 높다. 다양한 양상에서, DRex 내의 방출-파장 광의 비율은 무시할 수 있는 것으로 가정된다. 다른 양상에서, DRex 내의 방출 파장 광의 비율이 평가되고 감산된다. 특정 이론에 국한되지 않고, 환자의 피부로 향하는 여기-파장 광의 강도는 외인성 형광제에 의한 흡수로 인해 무시할 수 있는 손실로 비교적 일정하다고 가정되고, 전술한 바와 같이 전력 보정의 대상이되기 때문에, DRex는 여기-파장 광에 대한 환자 피부의 광 특성의 변화를 평가하기 위한 벤치 마크 측정 역할을 한다.
방출-파장 광에 의한 조명 동안 제1(필터링 되지 않은 기준) 광 검출기(222)에 의해 측정된 광 강도는 환자의 피부를 통해 전파되는 방출 파장 광의 확산 반사율의 측정을 포착한다. 특정 이론에 국한되지 않고, 데이터 획득 사이클의 이 단계에서 외인성 형광제가 여기 파장 조명의 부재로 인해 방출 파장 광을 방출하도록 유도되지 않기 때문에, 및 환자의 피부로 향하는 방출 파장 광의 강도는 상대적으로 일정하고 전술한 바와 같이 전력 보정의 대상이되기 때문에, DRex은 방출-파장 광에 대한 환자 피부의 광 특성의 변화를 평가하기 위한 벤치 마크 측정 역할을 한다.
방출-파장 광에 의한 조명 동안 제2(필터링 된) 광 검출기(224)에 의해 측정된 광 강도는 환자의 피부를 통해 전파되는 방출-파장 광의 확산 반사율(DRem,filtered)의 제2 측정을 포착한다. 일 양태에서, DRem,filtered은 위에서 설명한 DRem과 동일한 가정을 따른다. 게다가, DRem,filtered는 조직의 광 특성의 이질성을 평가하는 수단을 제공한다. DRem,filtered는 제3 영역(210)에서 환자의 피부로부터 나오는 광을 검출하도록 구성된 제2 광 검출기(224)에 의해 측정되기 때문에(도 2 참조), DRem,filtered에서 측정된 광의 강도는 DRem에서 측정된 광에 의해 전파된 광 경로와 다른 환자의 피부를 통한 광 경로를 따라 전파되었다. 특정 이론에 국한되지 않고, 광이 제1 및 제2 광 검출기(222/224)로 전달되는 제1 검출기 개구(1004) 및 제2 광 개구(2006)의 거리는 각각 광 전달 개구(1002)로부터 등거리에 있도록 설계되기 때문에(도 10 참조), DRem,filtered 및 DRem의 차이는 두 개의 다른 광 경로에 의해 통과되는 피부의 광 특성에 대한 이질성의 결과로 가정된다.
여기-파장 광 누설 보정(excitation-wavelength light leak-through correction)
일 양태에서,
는 여기에 기술된 백그라운드 신호의 변화의 영향을 제거하는 방법의 일부로서 사용된 여기-파장 파장의 제2 (필터링 된 기준) 광 검출기 (224) 내로의 누설을 평가하기 위한 기초로서 작용한다. 특정 이론에 국한되지 않고, 제2 (필터링 된 기준) 광 검출기(224) 로의 여기-파장 광의 누설량은 DRex 신호에 비례하고, 이 비율은 환자의 피부의 광학적 특성과 관련된 인자보다 장치 관련 인자에 의해서만 영향을 받는다고 가정한다. 결과적으로, 누설 광을 나타내는 DRex 신호의 비율은 이하에서 설명되는 바와 같이 일정하다고 가정된다.
일 양태에서, 원시 형광 신호(Flr) 내에 포함된 여기-파장 광 누설(ExLT)은 식(21)에 따른
신호의 일정한 분율 CExLT인 것으로 가정한다:
ExLT = CExLT *
식(21)
여기서, CExLT은 센서-헤드 특정 캘리브레이션 인자이다.
일 양태에서, CExLT은 식(22)에 따라 비 형광 광학 팬텀에서 제1 및 제2 광 검출기(222/224)(DET1/DET2)에 의해 검출된 여기 광 사이의 비를 계산함으로써 얻어진다.
식(22)
다른 양태에서, 필터링 된 검출기에 도달하는 여기 광은 조직 이질성으로 인해 필터링 되지 않은 검출기에 도달하는 광과는 다른 것으로 가정된다. 이 양태에서, 각각의 검출기에서 방출-파장 광의 비는 이 이질성을 보정하는데 사용된다.
다양한 양태에서, 캘리브레이션 인자 CExLT는 개별 센서 헤드 (204)에 특정적일 수 있거나 CExLT는 제조 공차를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 인자에 따라 시스템 (200)의 모든 센서 헤드 (204)에 적용 가능할 수 있다. 한 양태에서, 시스템 (200)이 CExLT를 획득하기 위해 사용되는 경우 Flrmeas 및
는 전술한 바와 같이 시스템 (200)과 연관하여 균질 팬텀의 비 형광으로부터 오는 것이다. 식(22)는 시스템 (200)에 의해 모니터링되는 조직이 균질한 것으로 가정한다.
양태에서, 식(21)에 의해 결정된 여기-파장 광 누설(ExLT)은 식(23)에 기술된 바와 같이 보정된 형광 신호(Fphotons)를 얻기 위해 원시 형광 신호(Flrmeas)로부터 감산될 수 있다:
Flrphotons = Flrmeas-ExLT 식(23)
도 17a는 외인성 형광제의 주입 전후의 양태에서 시스템 (200)에 의해 획득된 식(23)을 사용하여 결정된 원시 형광 신호(Flrmeas, 청색 선) 및 이에 상응하는 여기-파장 광 누출(ExLT, 적색 선)의 그래프이다. 도 17a에 도시된 바와 같이, ExLT 신호는 데이터 획득 과정에 따라 다르다. 도 17b는 본원에서 상기 식(23)에서 기재된 바와 같이 원시 형광 신호(Flrmeas, 청색 선)와 형광 신호를 여기-파장 광 누설이 제거된 (
, 녹색 라인)와 비교한 그래프이다.
일 양태에서, 원시 형광 신호 Flrmeas는 먼저 식(23)을 사용하여 여기-파장 광 누출의 영향을 제거하기 위해 수정된다. 이러한 양태에서, 자발 형광의 효과를 제거하기 위한 후속 보정은 본 명세서에 기술된 바와 같이 보정된 형광 신호 Flrphotons를 사용하여 구현된다.
형광 누설 보정(fluorescence leak-through correction)
특정 이론에 국한되지 않고, 여기 파장에서 광에 의한 조명 동안 필터링 되지 않은 광 검출기에 의해 검출된 광은 여기 파장 광의 확산 반사율 및 형광제로부터의 광의 혼합이다. 일 양태에서, 필터링 되지 않은 검출기 측정에 대한 형광의 기여가 무시될 수 있도록 확산 반사율은 형광보다 충분히 강하다고 가정된다.
다른 양태에서, 필터링 되지 않은 검출기 측정에 대한 형광의 기여는 무시할 수 없을 수 있다. 제한적이지 않은 예로서, 도 27은 외인성 형광제의 투여없이 하루 종일
및 Flrmeas를 보여주는 그래프이다. 그러나, 도 28에 도시된 바와 같이, 
신호는 때때로 환자의 혈류 내로의 약제 투여 후 상관된 신호 상승에 의해 입증되는 바와 같이, 형광을 통한 누설을 보여주었다.
일 양태에서, 여기 광자만으로 인한 확산 반사 여기 신호의 부분은 식(24)에 따라 원시
신호에서 제거된다:
식(24)
다양한 양태에서, 계수 CFlrLT는
비에 의해 표현된 조직 이질성과 관련하여 
신호상의 측정된 양의 형광 누설(Flrleakthrough) 사이의 관계를 사용하여 경험적으로 결정된다(아래 논의 참조). 일 양태에서, 측정은 복수의 대상으로부터 획득될 수 있다. 비 제한적인 예로서, 도 29는 경험적으로 결정된 Flrleakthrough와 33 명의 환자 데이터베이스로부터 도출된 
사이의 관계를 요약한 그래프이다. 이 양태에서, 이 경험적으로 도출된 관계는 여러 환자 데이터 세트에서 확인되었으며 일관된 것으로 나타났다. 보정 계수 CFlrLT는 하기에 정의된 바와 같이 조직 이질성과 형광 누설량 사이의 관계를 포함하도록 설정되었다:
식(25)
일 양태에서, 식 (25)는 도 29에 도시된 관계에 대한 2 제곱 가중 선형 피트에 의해 결정된 바와 같이 p1 = 0.6138 및 p2 = 0.01095를 포함한다.
다른 양태에서, CFlrLT는 증가하는 형광 농도가 제공된 광학 팬텀에 대한 측정값을 획득함으로써 결정되며, 여기서 유일한 변화 신호는 외인성 형광제 농도의 농도에 기인한다.
형광 및 여기 파장 확산 반사의 분리(isolation of fluorescence and excitation wavelength diffuse reflectance)
다양한 양태에서, 필터링 되거나 필터링 되지 않은 검출기에서 DRex 또는 Flr로 인한 광자의 수는 아래에 표시된 것처럼 광의 방향성과 검출된 파장에서 각 검출기의 이득에 따라 다르다.
식(26)
식(27)
여기서, 계수 A1, A2, B1 및 B2는 방향성 및 이득 계수를 포함한다. 비 제한적인 예로서, A1은 식 (28)의 형태로 제공될 수 있다:
식(28)
여기서, d450SPM1 및 GSPM1@450은 450nm의 조명 파장에서 검출기 SPM1의 방향성 및 이득 계수이다.
일 양태에서, 광자 신호는 식(29) 및 (3)으로 표현된 바와 같이 분리될 수 있다:
식(29)
식(30)
다양한 양태에서, 여기서 개시된 바와 같이 신장 기능 모니터가 식(31)에 의해 표현된 바와 같이 고유 형광(IF)의 변화율을 측정하기 때문에, 광자 신호 앞 항의 상수,
는 필요하지 않다.
식(31)
일 양태에서, 항
및 
는 상술한 바와 같이 Flrphotons 및 
각각을 분리시키기 위해 실험적으로 결정된다.
자발 형광 보정(autofluorescence correction)
다양한 양태에서, 백그라운드의 시변 효과를 제거하기 위해 측정된 형광을 보정하는 방법은 여기-파장 누설 효과를 제거하는 것 외에 자발 형광의 효과를 제거하는 단계를 더 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 자발 형광은 여기 파장 광에 의한 조명에 응답하여 케라틴 및 콜라겐과 같은 내인성 발색단에 의해 생성된 방출-파장 광을 지칭한다. 다양한 양태에서, 자발 형광은 본원에 기술된 시스템 및 방법을 사용하여 형광 측정을 획득하는 과정에 따라 달라질 수 있다. 특정 이론에 국한되지 않고, 헤모글로빈 및/또는 멜라닌과 같은 발색단의 농도 변화와 같은 환자 피부의 광학적 특성의 변화는 자발 형광 레벨의 변화를 유발할 수 있다.
도 18은 환자의 조직이 외인성 형광 물질을 포함하지 않는 것으로 가정할 때, 본 명세서에서 환자의 조직이 다음의 경우에 외인성 형광제를 환자 (202)에 주사하기 전의 간격으로 정의된, 백그라운드 간격 동안 얻어진 원시 형광(Flrmeas, 청색 선)의 측정을 요약한 그래프이다. 또한, 도 18에는 전술한 바와 같이 식(5)를 사용하여 Flrmeas로부터 여기 파장 광(ExLT)의 누설 효과를 제거한 결과 신호가 도시되어 있다. 도 18에서 녹색 선으로 도시된 백그라운드 간격 동안 검출된 나머지 형광 신호는 다양한 양ㅌ에태서 자발 형광에 기인한 것으로 가정될 수 있다.
일 측면에서, 본 명세서에서 케라틴 및 콜라겐과 같은 내인성 발색단에 의한 방출만으로 기여할 수 있는 방출 파장에서 측정된 형광으로 정의된 고유 자발 형광 (IFauto)은 식(32)에 따른 백그라운드 기간 동안 얻어진 보정된 형광 신호 Flrphotons(식(23) 참조)의 중간 값으로 계산될 수 있다.
IFauto = median(Flrphotons(1:endBackground)) 식(32)
여기서, endBackground는 외인성 형광제 주입 직전의 백그라운드 간격의 끝에 대응하는 데이터 세트의 데이터 획득 인덱스(index) 이다.
한 양태에서, 자발 형광은 외인성 형광제의 주입 후 간격을 포함하여 전체 데이터 획득 과정에 걸쳐 비교적 안정한 것으로 가정될 수 있다. 이 양태에서, 자발 형광의 효과는 식(32)에 나타낸 바와 같이 보정된 형광 신호 Flrphotons에서 식(32)에서 얻은 IFAuto 값을 감사하여 제거할 수 있다:
IFagent = Flrphotons - IFauto 식(33)
여기서, IFagent 는 외인성 형광제에 의해 방출된 방출-파장 광을 구체적으로 나타내는 고유 형광을 나타낸다.
도 19a는 백그라운드 간격 동안 얻어진 다양한 측정을 요약한 그래프이다: 원시 형광 (Flrmeas),
(빨간색 선), DRem (주황색 선) 및 DRem,filtered(보라색 선) . 게다가, 식(32)를 사용하여 계산된 고유 자발 형광(IFauto, 녹색 선)이 또한 도 19a에 도시되어 있다. 도 19a에 도시된 백그라운드 간격 동안, 모든 양의 값은 비교적 안정적이었다.
도 19b는 도 19a에 도시된 확산 반사 측정을 요약한 그래프이다:
(빨간색 선), DRem (주황색 선) 및 DRem,filtered(보라색 선). 외인성 형광제의 주입 후 (즉, 도 18에 도시된 바와 같이 약 9:07의 시간 후) 형광 측정을 얻는 과정에서, 확산 반사 측정값이 크게 감소하여, 자발 형광에서 측정된 신호에 영향을 주는 환자 피부의 광학 특성이 이 기간 동안 변경될 수 있음을 나타낸다.
추가 측면에서, 확산 반사율 측정은 전체 측정 기간 동안 고유 자발 형광 신호를 투사하는데 사용될 수 있으므로, 전체 데이터 측정 과정에서 환자 피부의 광학적 특성의 변화를 설명한다. 일 양태에서, 확산 반사 측정은 수정된 형광 신호 Flrphotons를 스케일링 하여 환자의 피부의 광학적 특성의 변화를 설명하여 고유한 형광을 생성하는데 사용될 수 있다. 이 양태에서, 외인성 형광제의 주입 후 얻어진 형광 측정을 캘리브레이션 하기 위하여, 식(32)로부터 계산된 고유 자발 형광(IFauto)은 식(34)에 나타낸 바와 같이 식(33)으로부터 얻어진 고유 형광 IFAgentAndAuto에서 차감될 수 있다:
IFagent = IFAgentAndAuto - IFauto 식(34)
일 양태에서, 백그라운드 보정 서브 유닛 (1306)은 도 20의 블록도에 요약된 바와 같이 백그라운드 보정 방법 (2000)을 가능하게 할 수 있다. 방법 (2000)은 식 (29), (30) 및 (31)에 기술된 바와 같이, 방출 파장 광의 제2 (필터링 된 기준) 광 검출기(224)로의 누설 파장의 영향을 제거하기 위해 2002에서 보정을 수행하는 단계를 포함할 수 있다. 법 (2000)은 상기 식 (32)에 기술된 바와 같이 백그라운드 간격 동안 획득된 측정의 분석으로부터 2004에서 자발 형광 레벨(IFauto)을 평가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 방법 (2000)은 2006에서 보정을 수행하여 상기 식 (33)에 기술된 바와 같은 형광 측정으로부터 자발 형광의 효과를 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 사실상, 자발 형광 신호 IFauto는 후속 형광 측정으로 앞으로 투사되고 2006에서 제거된다. 원시 형광 측정으로부터 백그라운 효과의 제거로 인한 고유 형광 IFagent는 이하에 기술된 바와 같이 RDTC 계산 서브 유닛 (1310)에 의해 신장 기능을 나타내는 상수 (RDTC)을 나타내는 사구체 여과율 (GFR) 및/또는 신장 감쇠 시간을 포함하지만 이에 제한되지 않는 파라미터로 변환될 수 있다.
e) 결함 검출 서브유닛(fault detection subunit)
다시 도 13을 참조하면, 제어기(212)의 프로세싱 유닛(236)은 광 소스(218/220) 및 광 검출기(222/224)의 기능을 모니터링하고 디스플레이 유닛(216)을 통해 시스템(200) 내에서 검출된 결함의 임의의 불규칙성을 사용자에게 통지하도록 구성된 결함 검출 서브유닛(fault detection subunit)(1312)을 더 포함할 수 있다. 다양한 양태에서, 결함 검출 서브유닛(1312)은 광 소스(218/220) 및 광 검출기(222/224) 및 연관된 추가 온도 센서(228) 및 센서 헤드(204)의 추가 광 검출기(226)로부터 수신된 신호 레벨을 검사(examining)함으로써 결함 및 통지 상태의 기본 식별을 가능하게 할 수 있다(도 2 참조). 다양한 양태에서, 신호 크기(식(1) 참조) 및 평균 신호는 LED 광 소스(218/220)의 변조의 피크 및 최저(nadir) 레벨을 결정하는데 사용될 수 있다. 신호의 최저(Nadir) - 본 명세서에서 평균 신호에서 피크 대 피크 신호의 절반을 뺀 것으로 정의되는 - 는 일 양태에서 주변 광 레벨을 모니터링 하기 위해 사용될 수 있다. 특정 이론에 국한되지 않고, 증폭기 DC 오프셋과 같은 변조된 신호의 더 낮은 레벨에 대한 추가 기여는 주변 광 누설의 기여에 비해 작고 일정하게 무시될 수 있다. 일 양태에서, 검출된 주변 광 레벨이 낮은 검출기 증폭기 게인에서 고속 ADC(1102) 범위의 약 1/4을 초과하여 등록되면, 주변 광 통지가 디스플레이 유닛(216)을 통해 사용자에게 발행된다.
다양한 다른 양태에서, 광 검출기(222/224) 검출기의 포화는 또한 결함 검출 서브유닛(1312)에 의해 모니터링 될 수 있다. 이러한 다른 양태에서, 포화(saturation)는 여기에서 평균 신호 값 + 피크-피크 신호의 절반으로 정의된 신호의 피크 값을 계산함으로써 모니터링 될 수 있다. 신호의 피크 값이 ADC 범위 포화의 5 % 이내 인 경우, 결함 검출 서브유닛(1312)은 디스플레이 유닛(216)을 통해 사용자에게 포화 통지할 수 있다. 결함 검출 서브유닛(1312)에 의해 포화 이벤트가 검출되면, 주변 광 레벨은 그 후 포화 이벤트가 본 명세서에 기술된 바와 같이 주변 광 통지와 동시에 발생하는 포화 이벤트로서 정의되는 주변 광 포화와 연관되는지를 결정하기 위해 체크될 수 있다. 주변 광 포화 이벤트(ambient light saturation even)가 감지되면, 결함 검출 서브유닛(1312)은 디스플레이 유닛(216)을 통해 사용자에게 주변 광 포화 통지를 발행하고, 획득 유닛(234)에 의한 데이터 획득은 이 통지 상태에서 계속되어 사용자가 상태를 해결할 수 있게 한다. 과도한 주변 광과 연관이 없는 채도 이벤트가 감지되면, 결함 검출 서브유닛(1312)은 검출기 게인의 조정을 수행하도록 광 검출기 제어 유닛(232)에 신호할 수 있고/있거나 LED 강도를 조정하기 위해 LED 전류 소스(1126)에 대한 조정을 수행하도록 광 소스 제어 유닛(230)에 신호할 수 있다. 다양한 양태에서, 결함 검출 서브유닛(1312)은 디스플레이 유닛을 통해 사용자에게 통지하여 주변 광 포화 이벤트 또는 과도한 주변 광과 연관되지 않은 포화 이벤트를 보고한다. 일부 양상에서, 포화 이벤트가 검출되면, 그러나 시스템(200)이 전술한 바와 같이 엔지니어링 모드로 구성될 때 사용자에 의해 자동 게인 조정이 비활성화되고, 사용자는 또한 디스플레이 유닛을 통해 통지된다.
e) 사후-제제 투여 선택 서브유닛(post-agent administration selection subunit)
다시 도 13을 참조하면, 프로세싱 유닛(236)은 후술하는 사후-제제 투여 영역에 대응하는 측정 데이터 세트(measurement data set)의 부분을 자동으로 식별하도록 구성된 사후-제제 투여 서브유닛(1308)을 더 포함할 수 있다.
도 21은 약 3 시간의 사전 주입 기간(2102) 후 MB-102와 같은 외인성 형광제를 주입한 후 약 10 시간 동안 환자로부터 얻어진 형광 측정의 그래프이다. 도 21을 참조하면, 사전-주입/베이스라인 기간(2102)은 환자의 혈액에 외인성 형광제가 없기 때문에, 비교적 낮고 안정적인 형광 수준을 특징으로 한다. 외인성 형광제의 주입(2103) 후에, 형광 측정은 피크 농도(peak concentration)(2108)로 2106의 급격한 증가를 나타내고, 이어서 신장에서 환자의 혈액으로부터 외인성 형광제를 제거하여 백그라운드 형광 수준으로의 비교적 매끄러운 지수 감소가 된다. 특정 이론에 국한되지 않고, 주입된 외인성 형광제는 지수 농도 감소의 시간이 경과한 후 잘 혼합된 것으로 생각된다.
도 21을 다시 참조하면, 상기한 바와 같이, MB-102와 같은 외인성 형광제가 환자의 혈류에 주입된 후, 외인성 형광제는 혈류로부터 환자의 나머지 세포 외 조직으로의 평형 확산 기간을 겪는다. 제제 주입(2103) 이후, 형광 신호 IF의 시간 프로파일은 식(35)에 의해 기술된 2-지수 신호 프로파일로서 특성화될 수 있다:
식(35)
여기서, C0는 상기한 바와 같이 베이스라인 감산에 의해 전형적으로 제거되는 베이스라인 신호(baseline signal)이다.
다시 도 21를 참조하면, 외인성 형광제의 환자의 세포 외 조직으로의 확산이 준-안정 상태 조건(quasi-steady state condition)에 도달하면, 사후-평형(2110)이 달성되고 형광 신호는 선형 감쇠로 특징 지워질 수 있다. 특정 이론에 국한되지 않고, 측정 데이터 세트의 사후-평형 영역(2110)은 로그 변환될 때 선형 방정식에 의해 잘 설명되는 IF 데이터 세트의 일시적 영역으로 특징 지워지는 것으로 가정된다. 일 양태에서, 사후-평형 영역은 식(36)에 의해 잘 설명된다:
식(36)
일 양태에서, 사후-제제 투여 선택 서브유닛(1308)은 IF 데이터 세트의 상이한 부분에서 단일 지수 곡선 피트를 수행하고 상이한 부분 각각에 대한 관련 곡선 피트 오차를 분석함으로써 사후-평형 기간(post-equilibration period)(2110)을 자동으로 식별할 수 있다. 다양한 양태에서, 사후-제제 투여 선택 서브유닛(1308)은, 상기한 바와 같이 데이터 보정 및 분석에 적합한 IF 데이터 세트의 초기 사후-평형 부분으로서, 단일-지수 곡선 피트 연관된 곡선-피트 오차가 임계 값 아래로 떨어지는 IF 데이터 세트의 가장 빠른 발생 부분을 선택할 수 있다. IF 데이터 세트의 상이한 부분의 단일 지수 곡선 피트와 연관된 곡선-피트 오차를 비교하기에 적합한 임의의 분석 방법은, IF 데이터 세트의 겹치거나 겹치지 않는 데이터 윈도우 내에 있고 대응하는 데이터 윈도우의 곡선 핏 오차를 비교하는 선형 곡선 피트 부분을 포함하나 이에 제한되지 않는 사후-제제 투여 선택 서브유닛(1308)에서 사용될 수 있다. 일 양태에서, 사후-제제 투여 선택 서브유닛(1308)은, 여기서 개시하는 바와 같이 보정하고 분석하기 위한 적합한 IF 데이터 세트의 부분의 선택을 가능하게 하기 위해, 사후-평형 기간(2110)에 대응하는 IF 데이터 세트내의 시간 범위를 RDTC 계산 서브유닛(RDTC calculation subunit)(1310)에게 신호하도록 구성된 적어도 하나의 신호를 생성할 수 있다.
다른 양태에서, IF 데이터에 대한 선형 피트 및 2-지수 피트(2-exponential fit)가 비교될 수 있다. 이 다른 양태에서, 피트 오차가 같으면 평형이 완료된 것으로 식별될 수 있다(2-지수 피트의 추가적 자유도에 대해 수정됨).
f) RDTC 계산 서브유닛(RDTC calculation subunit)
다양한 양태에서, 시스템(200)은 광 검출기(222/224) 및 연관 광 소스(218/220) 및 기타 열 및 광 센서로 부터의 측정을, 여기 파장에서 광의 조명에 대응하는 방출 파장에서 외인성 형광제에 의한 형광의 방출에만 기여 가능한 검출된 형광에 대응하는, 보정된 고유 형광(IF) 신호로 변환하도록 구성된다. 다양한 양태에서, IF 데이터 세트의 사후-제제 투여 부분 동안 IF 신호의 지수적 감소는 신장 기능을 모니터링 하고 정량화 하기 위해 분석될 수 있다.
일 양태에서, IF 데이터 세트의 사후-제제 투여 부분 동안 IF 신호의 지수적 감소는 신장 기능을 정량화 하도록 구성된 사구체 여과율(glomerular filtration rate)(GFR)로 변환될 수 있다. 다른 양태에서, IF 데이터 세트의 사후-평형 부분(post-equilibration portion) 동안 IF 신호의 지수적 감소는 신장 기능을 정량화 하도록 구성되는 신장 감쇠 시상수(RDTC)로 변환될 수 있다. 다른 양태에서, IF 데이터 세트의 사후-평형 부분 동안 IF 신호의 지수적 감소는 신장 기능을 정량화 하도록 구성된 신장 감쇠율(renal decay rate)로 변환될 수 있다.
다시 도 13을 참조하면, 프로세싱 유닛(236)은 IF 신호들을 신장 감쇠 시상수(RDTC)로 자동 변환하도록 구성된 RDTC 계산 서브유닛(RDTC calculation subunit)(1310)을 더 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 신장 감쇠 시상수(renal decay time constant)(RDTC)는 상기의 식(36)에 기술된 평형 후 단일 지수 감쇠와 연관된 시상수로 정의된다. 일 양태에서, 베이스라인 감산 서브유닛(baseline subtraction subunit)(1304)에 의한 정확한 베이스라인 감산 후, 신장 감쇠 시상수
는 식(37)에 설명된 바와 같이 로그 변환된 IF 신호 데이터(log(IF))에 대해 선형 회귀를 수행함으로써 계산될 수 있다.
식(37)
다양한 양태에서, RDTC 계산 서브유닛(1310)은 디스플레이 유닛(216)을 사용하여 계산된 RDTC의 디스플레이를 생성하도록 구성된 신호를 생성할 수 있다. 계산된 RDTC의 디스플레이는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 포맷으로 디스플레이 유닛(216)에 제공될 수 있다: 시간의 함수로서 RDTC의 그래프, 단일 이산 RDTC 값, 시간의 함수 인 RDTC 값의 표, 계산된 RDTC가 정상/건강, 비정상, 높고, 낮고 및 임의의 다른 적절한 분류로 분류될 수 있는지 여부를 특정하도록 구성된 컬러 코딩된 디스플레이 또는 기타 그래픽 표현. 다양한 다른 양태에서, 추가 데이터가 얻어지고 분석될 때 전술한 임의의 그래픽 포맷은 연속적으로 또는 비 연속적으로 업데이트 될 수 있다. 일 양태에서, RDTC 계산 서브유닛(1310)은 IF 데이터 세트 내의 겹치지 않는 및/또는 겹치는 윈도우 내에서 전술한 바와 같이 RDTC를 계산할 수 있다.
다른 양태에서, RDTC 계산 서브유닛(1310)은 공지된 방법을 사용하여 RDTC를 사구체 여과율(glomerular filtration rate)(GFR)로 변환할 수 있다. 이 양태에서, RDTC는 반전(invert)되고, 기울기에 의해 곱해질 수 있으며, cGFR 즉 신체 크기(예를 들어, 신체 표면적 또는 분포 체적)에 대해 보정될 수 있는 GFR의 예측을 초래한다.
v) 메모리(memory)
다시 도 2를 참조하면, 시스템(200)의 제어기(212)는 시스템(200)에서의 데이터 저장을 용이하게 하도록 구성된 메모리(242)를 더 포함할 수 있다. 일부 구체 예에서, 메모리(242)는 하드 디스크 드라이브, 플래시 메모리, 랜덤 액세스 메모리, 및 자기 또는 광 디스크와 같은 복수의 저장 컴포넌트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로 또는 추가로, 메모리(242)는 제어기(212)와 통신하는 서버와 같은 멀리 떨어진 스토리지를 포함할 수 있다. 메모리(242)는 적어도 하나의 프로세서에 의해 수신될 때 적어도 하나의 프로세서로 하여금 전술한 제어기(212)의 기능 중 임의의 기능을 수행하게 하는 적어도 하나의 컴퓨터 프로그램을 저장한다. 일 구현에서, 메모리(242)는 플로피 디스크 장치, 하드 디스크 장치, 광 디스크 장치 또는 테이프 장치, 플래시 메모리 또는 기타 유사한 솔리드 스테이트 메모리 장치 또는 저장 영역 네트워크(Storage Area Network) 또는 기타 구성의 장치 포함하는 장치 어레이와 같은 컴퓨터 판독 가능 매체이거나 이를 포함할 수 있다. 컴퓨터 프로그램 제품은 정보 운반체에 유형적으로 구체화될 수 있다. 컴퓨터 프로그램 제품은 실행될 때, 본 명세서에 기술된 것과 같은 하나 이상의 기능을 수행한다는 지침이 포함될 수 있다. 정보 운반체는 메모리(242) 또는 프로세서(238)상의 메모리와 같은 비 일시적 컴퓨터 판독 가능 또는 머신 판독 가능 매체일 수 있다.
다양한 양태에서, 시스템(200)은 원시 측정 및 프로세싱 된 데이터를 일련의 파일에 기록할 수 있다. 각 파일에는 운영자(operator), 기기 및 세션에 대한 정보가 포함된 헤더가 포함될 수 있다. 각 실험 세션은 해당 세션에 사용된 각 센서 헤드에 대해 파일 세트를 별도의 폴더에 기록한다. 원시 데이터 파일은 데이터 수집시 LED 및 검출기의 게인 설정과 함께, 여기 파장 및 방출 파장 LED 모두의 활성 기간 동안 검출기 및 모니터로부터의 동 위상, 직교 및 평균 측정을 포함할 수 있다.
다양한 다른 양태에서, 프로세싱 된 데이터 파일은 LED 및 검출기의 게인 설정과 함께 모니터 판독 값에 대한 크기 계산 및 보정 후 형광 및 확산 반사 측정을 포함할 수 있다. 고유 형광 데이터 파일은 원시 형광 신호의 확산 반사율 보정으로 인한 고유 형광 측정을 포함할 수 있다. GFR 파일은 신뢰 한계와 함께 사후-평형(post-equilibration)이 발생했는지 여부를 나타내도록 분류된, 시간의 함수로서 계산된 GFR을 포함할 수 있다. 원격 측정(telemetry) 파일에는 온도 및 전압 측정 값이 포함될 수 있다. 이벤트 레코드 파일에는 사용자 및 자동 생성된 이벤트 기록 모두 포함될 수 있다.
vi) GUI 유닛(GUI unit)
다시 도 2를 참조하면, 제어기(212)는 다양한 양상에서 시스템의 다른 유닛으로부터 다양한 측정 및 변환된 데이터를 인코딩하는 복수의 신호를 수신하도록 구성된 GUI 유닛(240)을 포함할 수 있다. 게다가, GUI 유닛은 사용자와 시스템(200) 사이의 데이터, 프레임, 형태 및/또는 임의의 다른 정보 통신을 표시하기 위해 디스플레이 유닛(216)을 작동시키도록 구성된 신호를 생성하도록 구성될 수 있다.
vii) 프로세서(processor)
다시 도 2를 참조하면, 제어기(212)는 프로세서(238)를 더 포함할 수 있다. 프로세서(238)는 명령을 해석하고 실행하는 임의의 유형의 종래의 프로세서, 마이크로 프로세서 또는 프로세싱 로직을 포함할 수 있다. 프로세서(238)는 고속 인터페이스에 연결된 디스플레이 유닛(216)과 같은 외부 입/출력 장치에 GUI에 대한 그래픽 정보를 디스플레이 하기 위해 메모리(242)에 저장된 명령을 포함하여 컨트롤러(212) 내에서 실행을 위한 명령을 프로세싱 하도록 구성될 수 있다. 다른 구현에서, 다중 프로세서 및/또는 다중 버스는 다중 메모리 및 유형의 메모리와 함께 적절하게 사용될 수 있다. 또한, 다수의 제어기(212)가 연결될 수 있으며, 각 장치는 시스템(200)의 기능을 가능하게 하기 위해 필요한 작동의 일부를 제공한다. 일부 구체 예에서, 프로세서(238)는 획득 유닛(234), 광 검출기 제어 유닛(232), 광 소스 제어 유닛(230) 및/또는 프로세싱 유닛(236)을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 프로세서(238)와 같은 프로세서는 마이크로 컨트롤러, 축소 명령 세트 회로(reduced instruction set circuit)(RISC), 주문형 집적 회로(ASIC), 논리 회로, 및 설명된 기능을 실행할 수 있는 여기서 기술하는 임의의 다른 회로 또는 프로세서를 사용하는 시스템을 포함하는 임의의 프로그램 가능 시스템을 포함할 수 있다. 상기 예는 단지 예 일 뿐이므로, 용어 "프로세서"의 정의 및/또는 의미를 제한하려는 것은 아니다.
본원에 기술된 바와 같이, 컴퓨팅 장치 및 컴퓨터 시스템은 프로세서 및 메모리를 포함한다. 그러나, 본 명세서에서 언급된 컴퓨터 장치의 임의의 프로세서는 또한 하나 이상의 프로세서를 지칭할 수 있으며, 프로세서는 하나의 컴퓨팅 장치 또는 복수의 컴퓨팅 장치가 병렬로 동작할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 언급된 컴퓨터 장치의 임의의 메모리는 또한 하나 이상의 메모리를 지칭할 수 있으며, 여기서 메모리는 하나의 컴퓨팅 장치 또는 병렬로 동작하는 복수의 컴퓨팅 장치에 있을 수 있다.
C. 작동 유닛(operation unit)
[260]
작동 유닛(operation unit)(214)은 사용자가 시스템(200)의 작동을 제어하기 위해 제어기(212)와 인터페이스(예를 들어, 시각, 오디오, 터치, 버튼 누름, 스타일러스 탭 등)를 가능하게 하도록 구성될 수 있다. 일부 실시 예에서, 작동 유닛(214)은 각각의 센서 헤드(204)의 작동을 제어하기 위해 각각의 센서 헤드(204)에 추가로 결합될 수 있다.
D. 디스플레이 유닛(display unit)
다시 도 2를 참조하면, 시스템(200)은 사용자가 시스템(200)의 데이터 및 제어 정보를 볼 수 있도록 구성된 디스플레이 유닛(216)을 더 포함할 수 있다. 디스플레이 유닛(216)은 센서 헤드(204)와 같은 시스템(200)의 다른 컴포넌트에 더 연결될 수 있다. 디스플레이 유닛(216)은 음극선 관(CRT) 디스플레이, 액정 디스플레이(LCD), 발광 다이오드(LED) 디스플레이, 또는 "전자 잉크" 디스플레이와 같은 시각적 디스플레이를 포함할 수 있다. 일부 실시 예에서, 디스플레이 유닛(216)은 그래픽 사용자 인터페이스(예를 들어, 웹 브라우저 및/또는 클라이언트 애플리케이션)를 사용자에게 제시하도록 구성될 수 있다. 그래픽 사용자 인터페이스는, 예를 들어 전술한 바와 같이 시스템(200)에 의해 생성된 GFR 값에 대한 디스플레이 및 시스템(200)의 작동 데이터를 포함할 수 있다.
외인성 마커(Exogenous Markers)
임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 매우 친수성이고 작거나(크레아티닌(creatinine), 분자량 = 113) 중간 크기(이눌린(inulin), 분자량 ~ 5500) 인 분자는 사구체 여과에 의해 전신 순환으로부터 신속하게 제거되는 것으로 알려져 있다. 이러한 속성 외에도, 이상적인 GFR 제제는 신장 세관에 의해 재 흡수 또는 분비되지 않으며, 혈장 단백질에 대한 무시할 만한 결합을 나타내며, 독성이 매우 낮을 것이다. 이러한 모든 요구 사항을 만족시키는 광 프로브를 설계하기 위해, 광 물리학 적 특성, 및 형광 단의 분자 크기 및 친수성 사이에 균형이 맞혀져야 한다. 예를 들어, 소수성 시아닌(cyanine) 및 인도시아닌(indocyanine) 염료는 근적외선(NIR) 생물학적 창(700-900 nm) 내에서 최적의 흡수 및 방출을 하는 반면에, 친수성은 순수 GFR 제제로서 기능하기에 충분히 높지 않다. 작은 염료 분자(Smaller dye molecule)는 신장 제거에 필요한 매우 친수성 인 종으로 쉽게 전환될 수 있으나, 이들 저 분자량 화합물로부터 생성된 제한된 π-시스템은 일반적으로 하나의 광자 여기 및 자외선(UV) 방출을 가능하게 한다.
광 물리학적 특성을 향상시키는 것과 함께 약동학(pharmacokinetic) 문제를 해결하려면, 2,5-디아미노피라진-3,6-디카르복실산(2,5-diaminopyrazine-3,6- dicarboxylic acid)의 단순한 유도체는 전자기 스펙트럼의 황색-적색 영역에서 밝은 방출을 갖는 매우 저 분자량 형광 스캐폴드(scaffold) 시스템으로서 작용한다. SAR 연구는 GFR 약동학 및 광 물리학적 특성의 동시 최적화를 위해 이들 유도체의 아미드-연결된 변이체(amide-linked variant)를 사용하여 수행되었다. 탄수화물, 알코올, 아미노산 및 다양한 PEG 기반 링커 스트레티지(PEG-based linker strategies)를 포함하는 이러한 종류의 피라진 형광단(pyrazine fluorophore)의 신속한 신장 제거를 가능하게 하는 다양한 친수성 작용기가 사용될 수 있다. PEG 치환은 친수성 및 용해도를 증가시키고, 독성을 감소시키고, 생성된 피라진 유도체의 응집을 조절하는데 사용될 수 있다. 일련의 적당한 크기의 PEG- 피라진 유도체에서 분자량 및 구조(및 유체 역학적 체적)의 변화가 또한 내인성 형광제로서 사용하기에 적합할 수 있다.
일 양태에서, 외인성 형광제는 MB-102이다.
실시예(examples)
다음의 예는 개시된 시스템 및 방법의 다양한 양태를 예시한다.
실시예1: 플레어 하우징이 있는 센서 헤드 (Sensor Head with Flared Housing)
도 23은 다른 양태에서 센서 헤드(204a)의 사시도이다. 이 다른 양태에서, 센서 헤드(204a)는 상부 하우징(upper housing)(602a) 및 플레어 하부 하우징(flared lower housing)(604a)으로 형성된 하우징(600a)을 포함한다. 하부 하우징(604a)의 표면적은 확대된 바닥면(608a)을 형성하도록 확장된다. 하우징(600a)은 상부 하우징(602a)을 통해 형성된 케이블 개구부(806a)를 더 포함한다.
도 24는 하우징(600a)의 바닥면(608a)을 도시한 센서 헤드(204a)의 저면도이다. 바닥면(608a)은 환자의 피부와 광 소스와 하우징(600) 내부에 포함된 광 검출기 사이에서 광을 투과시키도록 구성된 하나 이상의 어퍼처(704a)을 포함하는 어퍼처 기판(702a)을 포함할 수 있다. 도 24에 도시된 바와 같이, 어퍼처(704a)는 제1 및 제2 광 소스(218/220)에 의해 생성된 조명을 환자(202)의 조직에 전달하도록 구성된 광 전달 어퍼처(light delivery aperture)(1002a) 및 환자(202)의 조직으로부터 광을 수신하기 위해 구성된 제1 및 제2 검출기 어퍼처(first and second detector aperture)(1004/1006)를 포함한다. 일 양태에서, 바닥면(608a)은 바닥면(608a)에 의해 주변광 조건으로부터 가려지는 비교적 큰 영역 아래에 어퍼처(704a)의 위치 설정을 가능하게 한다. 제1 및 제2 검출기 어퍼처(1004/1006)로 들어가는 산란된 주변 광의 감소는 제1 및 제2 광 검출기(222/224)에 의해 획득된 광 강도 측정에 유입되는 노이즈를 감소시킨다.
다양한 양태에서, 하우징(600a)의 바닥면(608a)은 도 24에 도시된 바와 같이 투명한 양면 의료용 접착제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 생체 적합성 및 투명한 접착제 재료(610a)를 사용하여 환자의 피부에 부착될 수 있다. 투명 접착 재료(610a)는 접착 재료(610a)가 어퍼처(704a)를 덮도록 바닥면(608a) 상에 위치될 수 있다.
도 25는 내부 하우징(2502)을 노출시키기 위해 상부 하우징(602a) 및 다양한 전기 컴포넌트가 제거된 센서 헤드(204a)의 등각도이다. 도 26은 도 25에 도시된 내부 하우징(2502) 및 연관 전기 컴포넌트의 분해도이다. 도 25 및도 26을 참조하면, 내부 하우징(2502)은 하우징(600a) 내에 포함되며 하부 하우징(608a)에 장착된다. 내부 하우징(2502)은 제1 검출 웰(908), 제2 검출 웰(910) 및 이를 통해 형성된 광 소스 웰(902)을 갖는 센서 마운트(912)를 포함한다. 제1 광 검출기(222)는 제1 검출 웰(908) 내에 장착되고, 제2 광 검출기(224)는 제2 검출 웰(910) 내에 장착된다. 제1 및 제2 광 소스(218/220)는 광 소스 웰(902) 내에 장착된다. 일 양상에서, 제1 검출 웰(908), 센서 마운트(912)의 제2 검출 웰(910) 및 광 소스 웰(902)은 광 소스(218/220)로부터의 광이 환자(202)의 피부를 통한 결합없이 광 검출기(222/224)에 도달하지 않도록 서로 광학적으로 격리된다. 두 개의 검출 웰(908/910) 사이의 분리는 외인성 형광제로부터 검출된 형광 신호가 상기 상세히 기술된 바와 같이 여과되지 않은 여기 광과 구별될 수 있게 한다.
도 26을 참조하면, 내부 하우징(2502)은 제1 검출 어퍼처(2602), 제2 검출 어퍼처(2604) 및 광 소스 어퍼처(2606)를 포함한다. 센서 마운트(912)는 제1 검출 어퍼처(2602), 제2 검출 어퍼처(2604) 및 광 소스 어퍼처(2606)이 제1 검출 웰(908), 제2 검출 웰(910) 및 센서 마운트(912)의 광 소스 웰(902)과 정렬되도록 내부 하우징(2502)에 결합된다.
일 양태에서, 광학적으로 투명한 윈도우들(2610, 2612, 및 2614)은 제1 검출 어퍼처(2602), 제2 검출 어퍼처(2604) 및 광 소스 어퍼처(2606) 내에 각각 결합되어 어퍼처를 밀봉하면서 조직과 센서 헤드(204a)의 내부 사이에 광학적으로 투명한 도관(optically transparent conduit)을 제공한다. 게다가, 확산기(2616, 2618 및 2620)는 각각 광학적으로 투명한 윈도우(2610, 2612 및 2614) 위에 결합된다. 확산기(2616, 2618, 및 2620)는 광 소스(218/220)에 의해 조직으로 전달된 광을 공간적으로 균질화하고 광 검출기(222/224)에 의해 검출된 광을 공간적으로 균질화 하기 위해 제공된다. 일 양태에서, 흡수 필터(absorption filter)(244)는 확산기(2616)에 결합된다. 일 양태에서, 광학적으로 투명한 접착제는 흡수 필터(244)가 확산기(2616)에 결합되는데 사용된다.
위의 관점에서, 본 개시의 몇몇 장점이 달성되고 다른 유리한 결과가 달성됨을 알 수 있을 것이다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 상기 방법 및 시스템에서 다양한 변경이 이루어질 수 있기 때문에, 상기 설명에 포함되고 첨부 도면에 도시된 모든 사항은 제한적인 의미가 아니라 예시적인 것으로 해석되어야 한다.
본 개시 내용의 요소 또는 그의 다양한 버전, 실시예(들) 또는 측면을 유입할 때, 용어 "하나(a)", "하나(an)", "그(the)" 및 "상기(said)"는 하나 이상의 요소가 있음을 의미하도록 의도된다. "포함하는(comprising)", "포함하는(including)" 및 "갖는(having)"이라는 용어는 포괄적인 것으로 의도되며 열거된 요소 이외의 추가 요소가 존재할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 샘플(sample)은 단일 획득/원격 측정(telemetry) 채널에 대한 신호 및/또는 원격 측정 아날로그-디지털 변환기(ADC)로부터 획득된 단일, 이산 데이터 값(single, discrete data value)을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 측정된 값(measured value)은 하나의 획득 채널로부터의 샘플의 시퀀스를 복조 또는 축적함으로써 생성된 단일 이산 데이터 값을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 측정(measurement)은 하나의 포착 채널로부터의 복조된 동 위상(Demodulated In-Phase), 복조된 위상차(Demodulated Out-of-Phase) 및 평균 측정값(Averaged measurement value)을 포함하는 세트를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 측정 서브세트(measurement subset)는 단일 소스 LED 조명 동안 모든 획득 채널에 대한 모든 측정을 포함하는 세트를 지칭한다. 예를 들어, 수집 채널의 모든 측정에는 복조된 동 위상, 복조된 위상차 및 평균 측정이 포함될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 측정 세트(measurement value)는 각각의 소스 LED에 대한 하나의 측정 서브세트를 포함하는 세트를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 획득(acquisition)은 측정 세트가 얻어지는 전반적인 프로세스를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 측정 시퀀스(measurement sequence)는 하나 이상의 측정 세트의 시퀀스를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 원격 측정값(telemetry value)은 원격 측정(telemetry) ADC의 단일 채널로부터 획득된 단일 이산 데이터 값을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 원격 측정 세트(telemetry set)는 각각의 원격 측정 채널로부터 하나의 원격 측정값을 포함하는 세트를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 확산 반사 매질은 광이 전파될 때 광을 산란, 반사 및/또는 흡수할 수 있는 복수의 부분, 입자 또는 분자를 포함하는 광이 전파되는 임의의 물질을 지칭한다. 복수의 일부, 입자 및/또는 분자의 분포는 균일하거나 불균일할 수 있으며, 시간이 지남에 따라 변할수 있다.
다양한 양태에서, 시변 광 특성(time-varying optical properties)을 갖는 확산 반사 매질(diffuse reflecting medium) 내에서 형광제(fluorescent agent)로부터 방출된 시변 형광(time-varying fluorescence)을 모니터링 하기 위한 시스템 및 방법이 이하에 개시된다. 일 양태에서, 환자의 조직 내에서 외인성 형광제로부터 방출된 시변 형광을 모니터링 하기 위한 시스템 및 방법이 개시되어 있다. 이러한 일 양태의 시스템 및 방법은 외인성 형광 물질이 환자의 신장의 작용에 의해 제거됨으로써 조직 내 외인성 형광제에 의해 방출되는 형광 감소를 모니터링함으로써 실시간으로 환자의 생체 내 신장 기능의 모니터링을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 상황에서 사용될 수 있다. 하기에 개시된 시스템 및 장치는 신장 기능을 모니터링 하는 방법 및 장치의 맥락에서 설명되지만, 개시된 시스템 및 방법은 확산 반사 매질 내에서 형광제에 의해 방출된 시변 형광을 모니터하는 임의의 시스템 및 방법에 적용될 수 있으며, 여기서 확산 반사 매질의 광학 특성은 시간에 따라 다르다.
도 1은 한정적이지 않은 예로서 제공되는 시스템(100)의 개략도이다. 방출 파장(emission wavelength)(λem)을 갖는 광자(photon)만을 검출하도록 구성된 광 검출기(light detector)(110)를 사용하여 방출 파장(λem)을 갖는 형광(fluorescence)(102)이 환자(patient)(104)의 관심 영역으로부터 검출된다. 일반적으로, 외인성 형광제(exogenous fluorescent agent)(112)은, 여기 파장(λex)에서의 광(light)(106)에 의한 조명, 효소 반응의 발생, 국부적인 전위의 변화, 및 외인성 형광제(exogenous fluorescent agent)과 연관된 다른 알려진 여기 이벤트(excitation event)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 여기 이벤트(excitation event)에 응답하여 형광(fluorescence)(102)을 생성한다. 일 양태에서, 시스템(system)(100)은 여기 파장(excitation wavelength)(λex)의 광(106)을 환자(104)에게 전달하도록 구성된 광 소스(light source)(108)를 포함할 수 있다. 이 양태에서, 형광(102)은 광(106)에 의한 조명에 응답하여 생성된다. 게다가, 광(106)의 여기 파장(excitation wavelength)(λex)과 형광(102)의 방출 파장(emission wavelength)(λem)은 스펙트럼적으로 구별되므로(즉, λex는 λem과 충분히 다르다), 광 검출기(110)는 광 필터를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 공지된 광 파장 분리 장치(optical wavelength separation device)를 포함함으로써 형광(102)만을 선택적으로 검출하도록 구성될 수 있다.
일부 양태에서, 형광(102)의 변화는 환자의 생리 기능 또는 상태에 관한 정보를 얻기 위해 모니터링 될 수 있다. 한정적이지 않은 예로서, 환자(104)의 순환 기능 혈관 내로의 외인성 형광제(112)의 유입 후에 측정된 형광(102)의 시간에 따른 감소는 환자(104)의 신장 기능에 관한 정보를 얻기 위해 분석될 수 있다. 이 한정적이지 않은 예에서, 형광(102)의 감소율은 환자(104)의 신장에 의한 외인성 형광제(112)의 제거율에 비례하는 것으로 가정될 수 있으며, 신장 감쇠 시상수(RDTC) 및 사구체 여과율(GFR)을 포함하나 이에 한정되지 않는 신장 기능의 측정을 제공한다.
특정 이론에 국한되지 않고, 광 검출기(light detector) (110)에 의해 검출된 형광(fluorescence)(102)의 강도는, 환자(104)에게 전달된 λex에서의 광(106)의 강도 또는 전력(intensity or power), 광 소스(108)과 외인성 형광제(112) 사이의 환자(104)의 중간 조직(intervening tissue)(114)을 통과하는 광(106)의 산란 및 흡수(scattering and absorption), 광(106)에 의해 조명된 외인성 형광제(exogenous fluorescent agent)(112)의 농도, 외인성 형광제(112)와 광 검출기(110) 사이의 환자(104)의 중간 조직(intervening tissue)(114)을 통과하는 λem에서의 형광(102)의 산란 및 흡수, 방출 파장 λem에서 광 만을 투과시키도록 구성된 임의의 광학 필터를 통과하는 여기 광(106)의 누설(leak-through) 및 내인성 피부 성분에 의해 방출된 형광을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는 다수의 인자(factor) 중 임의의 하나 이상에 의해 영향을 받을 수 있다.
도 14는 여기 파장 광(excitatory-wavelength light)에 의한 조명(illumination)에 응답하여 환자의 조직 내에서 내인성 형광제에 의해 방출된 형광의 파장에 대응하는 방출 파장 λem에서 얻어진 원시 형광 신호의 대표적인 시간 이력을 나타내는 그래프이다. 내인성 형광제 (즉, 백그라운드 신호 (1402))의 주입 전에 얻어진 측정된 원시 형광 신호는 내인성 구조에 의해 방출된 자발 형광 (Fauto) 및 원시 형광 신호를 생성하는 광 검출기로 방출 파장 광 만을 투과시키도록 구성되는 임의의 광학 필터를 통한 여기 파장 광 (ExLT)의 누설을 포함할 수 있다. 내인성 형광제 (즉, Flrmeas (1404))의 주입 후 얻어진 측정된 원시 형광 신호는 백그라운드 (1402) 위에 겹쳐진 내인성 형광제 (Fagent)에 의해 방출된 형광의 세기 (즉, Fauto 및 ExLT)를 포함할 수 있다.
기존의 방법은 통상적으로, 중간 조직(114) 내의 광 특성이 측정이 시스템(100)에 의해 획득되는 동안 전체적으로 변하지 않은 것으로 가정한다. 결과적으로, 기존의 방법은 전형적으로 외인성 형광제(112)의 유입 이전에 환자(104)의 중간 조직(114)을 통해 초기 측정을 얻고, 이러한 초기 측정은 외인성 형광제(112)의 유입 후에 얻어진 모든 후속 데이터를 보정하기 위해 감산된다. 그러나, 환자(104)의 장기간 모니터링 동안, 중간 조직(114)의 광 특성의 변화는, 환자(104)에 대한 광 검출기(110)의 광 커플 링 효율; 혈관 확장, 협착 또는 압박으로 인한 혈액량의 변화로 인한 헤모글로빈과 같은 발색단(chromophore)의 농도; 산소화 상태의 변화로 인한 헤모글로빈과 같은 발색단의 광 특성의 변화; 및 부종과 관련된 변화와 같은 조직 구조의 변화를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 특성의 변화로 인해 발생할 수 있다.
도 16은 내인성 형광제의 주입 전후에 측정된 원시 형광 신호의 그래프이며, 백그라운드 신호는 환자로부터 내인성 형광제의 신장 제거와 관련된 연장된 데이터 획득 기간에 걸쳐 변할 수 있음을 도시한다. 도 16에 도시된 바와 같이, 초기 백그라운드 신호 레벨(initial background signal level) (1602)은 초기 백그라운드 신호 레벨 (1602)의 측정 후 약 9 시간에 측정된 최종 백그라운드 신호 레벨 (1604) 보다 높은 약 0.01 강도 단위이다. 특정 이론에 국한되지 않고, 데이터 획득 기간 동안 혈압 약물의 투여는 여기 파장 및 방출 파장 모두에서 광을 흡수할 수 있는 알려된 내인성 발색단인 헤모글로빈을 함유하는 혈액의 농도 증가로 인해 환자의 피부의 광학적 특성을 변경시킬 수 있는 피부 홍조 및 피부 모세 혈관의 관련된 혈관 확장을 유발했을 것으로 생각된다.
중간 조직(114)의 광 특성에서의 이러한 동적 변화는 형광(102)의 장기 측정에 불확실성을 유입할 수 있다. 한정적이지 않은 예로서, 중간 조직(114)의 광 특성의 변화는 외인성 형광제(112)을 조명하는 광(106)의 강도 또는 전력을 변조할 수 있으며, 외인성 형광제(112)에 의해 생성된 형광(102)의 변조를 유발하여 외인성 형광제(112)의 농도의 변조로 잘못 해석될 수 있다. 또 다른 한정적이지 않은 예로서, 중간 조직(114)의 광 특성의 변화는 외인성 형광제(112)의 농도의 변조로 잘못 해석될 수도 있는 광 검출기(110)에 도달하는 형광(102)의 전력 또는 강도를 변조할 수 있다. 중간 조직(114)의 광 특성의 변화에 대한 잠재적 변조는 형광(102)의 측정에 불확실성을 유입할 수 있으며, 특히 전술한 바와 같은 형광(102)의 장기간 모니터링과 연관된 측정을 제공한다.
유사하게, 내인성 발색단(endogenous chromophore)에 의해 생성된 자발 형광 (Fauto)은 외인성 형광제에 의해 생성된 형광과 유사한 방식으로 발생하기 때문에, 중간 조직(intervening tissue)의 광학적 특성의 동적 변화는 형광 (102)의 장기간 측정 과정에 걸쳐 자발 형광 (Fauto) 수준의 변동성을 도입할 수 있다. 제한적이지 않은 예로서, 중간 조직(intervening tissue) (114)을 통과하는 광 (106)의 산란 및 흡수의 변화는 데이터 획득 과정에 걸쳐 백그라운드 형광을 변조할 수 있는 자발 형광의 변조를 야기하는 내인성 발색단을 조명하는 광 (106)의 강도 또는 전력을 변조할 수 있다. 다른 제한적이지 않은 예로서, 중간 조직 (114)을 통과하는 자발 형광의 산란 및 흡수의 변화는 데이터 획득 과정에 걸쳐 백그라운드 형광을 조절할 수 있는 광 검출기 (110)에 의해 검출된 자발 형광의 강도를 조절할 수 있다. 백그라운드 형광의 잠재적 변조는, 적절하게 처리되지 않은 경우, 원시 형광 측정에 불확실성을 초래할 수 있으며, 연장에 의해 이들 형광 측정의 분석으로부터 도출된 파라미터에 불확실성을 도입할 수 있다.
제한적이지 않은 예로서, 환자의 피부의 광학적 특성의 동적 변화와 관련된 자발 형광의 변화는 본원에 기재된 신장 기능의 척도인 신장 감쇠 시상수 (RDTC)의 계산에 불확실성을 야기할 수 있다. 도 15는 자가 형광 (IFAgent+AutoFlr, 청색 선)을 포함하는 내인성 형광제의 주입 전후에 측정된 원시 형광 신호의 그래프이다. 도 15의 그래프는 또한 아래에 설명된 방법을 사용하여 원시 형광 신호로부터 자발 형광 효과를 제거함으로써 계산된 보정된 형광 신호 (IFAgent, 녹색 라인)를 포함한다. 각 신호에 RDTC 계산과 관련된 곡선 피트가 겹쳐진다. 도 15에 도시된 바와 같이, 원시 형광 신호를 사용하여 계산된 2.76 시간의 RDTC 값은 보정된 형광 신호를 사용하여 계산된 대응하는 2.31 시간의 RDTC 값 보다 상당히 높다.
다양한 양태에서, 환자의 조직 내에서 광 특성의 변화의 효과를 제거하기 위해 외인성 형광제로부터의 형광의 실시간 측정을 보정하는 방법이 제공된다. 형광 측정의 광 경로로 부터 별도의 광 경로(즉, 확산 반사)를 통해 환자의 조직을 통과하는 추가의 광의 측정을 포함함으로써 환자 내에서 외인성 형광제로부터의 형광을 장기간 모니터링하는 동안 조직의 광 특성의 변화의 정량화를 향상시켰다. 다양한 양태에서의 보정 방법에서의 이러한 부가적인 측정의 포함은 형광 측정의 충실도를 상당히 향상시키는 것으로 밝혀졌다.
생체 내에서 외인성 형광제의 형광을 모니터링 하기 위한 장치 및 배경 신호의 변화의 영향을 제거하기 위해 형광 측정을 보정하는 방법의 상세한 설명은 하기에 제공된다.
장치 및 방법이 비침습 광 신장 기능 모니터와 관련하여 이하 본원에 설명되지만, 적절한 개조를 통해 본원에 기술된 보정 방법은 임의의 산란 매질을 통해 외부 소스로부터 EM 방사(EM radiation)를 전달하고 및/또는 임의의 산란 매질을 통해 외부 검출기에 전파된 EM 방사를 수신함으로써 측정을 수행하도록 구성된 임의의 호환 가능한 장치에 적용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. EM 방사선의 비 제한적 예는 가시광, 근적외선, IR 광, UV 방사 및 마이크로파 방사를 포함한다. 산란 매질은 제한없이 적어도 하나의 EM 주파수의 EM 방사를 전파할 수 있는 임의의 살아있는 또는 살아있지 않은 물질(material)을 포함할 수 있다. 산란 매질(scattering media)의 적어도 일부는 EM 방사를 반사 및/또는 흡수할 수 있는 하나 이상의 하부구조(substructure) 또는 화합물(compound)을 더 포함할 수 있다. 산란 매질의 한정적이지 않은 예는 포유류의 피부와 같은 살아 있거나 죽은 유기체의 조직; 유체 방울(fluid droplet), 또는 고체 미립자 물질과 같은 부가적인 입자를 갖거나 갖지 않는 공기와 같은 기체; 가스 버블 또는 고체 미립자 물질과 같은 추가 입자가 있거나 없는 물과 같은 유체를 포함한다. 또한, 하기에 기술된 장치 및 방법은 신장 기능의 검출에 한정되지 않고, 간 시스템 또는 위장 시스템을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 생리적 시스템의 기능의 검출에 사용하기 위해 변형될 수 있다.
시스템 기술(System Description)
다양한 양태에서, 본원에서 개시하는 바와 같이 국부적인 피부 특성의 변화의 효과를 제거하기 위해 형광 측정 보정 방법은, 제제(agent)가 환자에게서 신장에 의해 제거되는 것처럼 환자에게 주입된 외인성 형광제의 형광 변화를 측정하여 생체 내 및 실시간으로 신장 기능을 광학적으로 모니터링 하는 시스템을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는, 임의의 형광 모니터링 시스템에 통합될 수 있다. 도 2는 일 양태에서 환자(202)에서 주입된 외인성 형광제의 형광의 측정을 통해 환자(202)의 신장 기능을 광학적으로 모니터링 하기 위한 시스템(200)의 블록도이다. 시스템(200)은 여기-파장(λex)에서 환자(202)의 제1 영역(first region)(206)으로 광을 전달하도록 구성된 적어도 하나의 센서 헤드(sensor head)(204)를 포함할 수 있다. 시스템(200)은 또한 환자(202)의 제2 영역(second region)(208)에서 방출 파장(λem)에서의 광을 검출하고, 환자(202)의 제3 영역(210)에서의 여기 파장(λex) 및/또는 방출 파장(λem)에서의 광을 검출한다.
시스템(200)은 적어도 하나의 센서 헤드(204), 작동 유닛(operation unit)(214) 및 디스플레이 유닛(display unit)(216)에 작동 가능하게 결합된 제어기(controller)(212)를 더 포함할 수 있다. 다양한 양태에서, 제어기(212)는 이하에서 추가로 설명되는 바와 같이 적어도 하나의 센서 헤드(204)의 작동을 제어하도록 구성된다. 제어기(212)는 적어도 하나의 센서 헤드(204)로부터의 광의 측정을 수신하도록 더 구성된다. 제어기(212)는 자발 형광 및/또는 방출-파장 광(emission-wavelength light)만을 검출하도록 구성된 제2 광 검출기(224)로의 여기-파장 광(excitatory-wavelength light)의 누설의 변화와 관련된 백그라운드 신호의 동적 변화를 나타내는 측정을 사용하여 형광 측정을 보정하는 개시된 방법을 포함하지만 이에 한정되지 않는 적어도 하나의 방법에 따라 외인성 형광제로부터의 형광에 대응하는 광 측정을 보정하도록 더 구성된다. 제어기(212)는 적어도 하나의 센서 헤드(204)로부터 수신된 형광 측정을 환자(202)의 신장 기능을 나타내는 요약 파라미터로 변환하도록 구성된다. 또한, 제어기(212)는 작동 유닛(214)으로부터 사용자 입력을 나타내는 적어도 하나의 신호를 수신하고 그래픽 사용자 인터페이스(GUI)를 포함하나 이에 한정되지 않는 디스플레이 유닛(216) 상에 디스플레이 하기 위한 하나 이상의 형태를 생성하도록 구성된다.
센서 헤드(204) 및 제어기(212)의 상세한 설명은 이하에서 제공된다.
A. 센서 헤드(sensor head)
다양한 양태에서, 센서 헤드(204)는 하우징 내에 적어도 하나의 광 소스 및 적어도 하나의 광 검출기를 포함한다. 도 6은 두 개의 광 소스 및 두 개의 광 검출기를 둘러싸기 위해 함께 부착된 상부 하우징(upper housing)(602) 및 하부 하우징(lower housing)(604)을 포함하는 일 특징의 센서 헤드(204) 용 하우징(housing)(600)의 측면도이다. 하부 하우징(604)의 바닥면(bottom surface)(608)은 외과 용 접착제를 포함하나 이에 제한되지 않는 생체 적합성 접착 재료를 사용하여 환자(202)의 피부에 부착되도록 구성된 접촉면(contact surface)(606)을 더 포함한다. 사용시, 접촉면(606)에 대향하는 접착 재료의 표면은 환자(202)의 피부에 부착될 수 있다. 다양한 양태에서, 접착 재료는 광 소스를 통해 광을 환자에게 전달하고 환자로부터의 형광을 광 검출기에 추가로 전달하도록 구성될 수 있다. 하나의 양태에서, 접착 재료는 광학적으로 투명한 재료일 수 있다. 또 다른 양태에서, 접착 재료는 비-형광 재료로부터 제조되어 접착 재료에 의한 교감 형광(confounding fluorescence)의 생성을 방지할 수 있다.
다양한 다른 양태에서, 상부 하우징(602)은, USB 케이블을 포함하나 이에 한정되지 않는 케이블을 위한 내부로의 접근을 제공하며, 및/또는 표시기 LED와 같은, 하우징(600) 내에 포함된 회로에 의해 생성된 디스플레이를 위한 윈도우를 제공하도록 구성된 하나 이상의 개구부(opening)(806)를 더 포함할 수 있다.
도 7은 도 8에 도시된 하우징(600)의 저면도이다. 접촉면(606)은 환자의 피부와 광 소스 및 하우징(600) 내부에 포함된 광 검출기 사이에서 광을 전송하도록 구성된 하나 이상의 어퍼처(aperture)(704)를 포함하는 어퍼처 기판(aperture plate)(702)을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 어퍼처 플레이트(702)는 하우징(600)의 내부로의 액체 진입을 방지하기 위해 하부 하우징(604) 내로 에폭시화 될 수 있다. 다양한 양태에서, 하나 이상의 어퍼처(704)의 치수, 배치 및/또는 간격은 이하에서 추가로 설명되는 바와 같이 시스템(200)의 작동의 다양한 양태들을 향상시키도록 선택될 수 있다. 다른 양태에서, 접촉면(606)은 환자의 피부 표면으로부터의 온도를 모니터하도록 구성된 추가의 온도 센서(temperature sensor)(228)까지 환자의 피부 표면으로부터 열 경로를 제공하도록 구성된 온도 센서 개구부(sensor opening)(706)를 더 포함할 수 있다.
도 8은 하우징(600) 내의 전기 부품의 배치를 도시하는 개략도이다. 도 8을 참조하면, 상부 하우징(602)과 하부 하우징(604)은 나사(802)와 함께 부착될 수 있고, 나사 구멍 및 두 개의 하우징 부재 사이의 계면은, 이에 한정되지는 않는 하우징(600)의 내부로의 액체 침투를 억제하기 위한 실온 가황 실리콘(vulcanization silicone)(RTV)과 같은 실리콘 재료를 포함하는 방수 충전재(water-resistant filler material)(804)로 채워질 수 있다.
일 양태에서, 하우징(600)은 상부 하우징(602)을 통해 형성된 케이블 개구부(cable opening)(806)를 더 포함할 수 있다. 케이블 개구부(806)는 USB 케이블을 포함하나 이에 한정되지 않는 전기 케이블을 위해 내부로의 접근을 제공하도록 구성될 수 있다. 하나의 양태에서, 케이블은 이하에 설명되는 바와 같이 광 소스, 광 검출기, 표시기 및 연관 전기 장치 및 회로에 전원을 공급할 수 있다. 다른 양태에서, 케이블은 하우징(600) 내의 전기 부품의 작동을 가능하게 하기 위해 하우징 내로 제어 신호의 통신을 가능하게 할 수 있고, 케이블은 제1 모니터 포토다이오드(first monitor photodiode)(904)와 제2 모니터 포토다이오드(second monitor photodiode)(906) 및 임의의 추가 온도 센서(temperature sensor)(228)과 같은 제1 광 검출기(first light detector)(222), 제2 광 검출기(second light detector)(224), 임의의 추가의 광 검출기를 포함하나 이에 한정되지 않는 하우징(600) 내에 포함된 하나 이상의 센서 장치에 의해 얻어진 측정을 인코딩 하는 데이터 신호의 통신을 가능하게 할 수 있다. 일 양태에서, 케이블은 흑색 에폭시를 포함하지만 이에 한정되지 않는 광 흡수성 접착제로 케이블 개구부(806) 및 인접한 상부 하우징(602)에 부착될 수 있고, RTV를 포함하나 이에 한정되지 않는 내수성 충전재(water resistant filler material)를 사용하여 물 침입에 대해 밀봉될 수 있다.
추가적인 양태에서, 하우징(600)은 상부 하우징(602)을 통해 형성된 적어도 하나의 디스플레이 개구부(808)를 더 포함할 수 있다. 일 양태에서, 각각의 디스플레이 개구부(808)는 표시기 LED(810)와 같이 하우징(600) 내에 포함된 회로에 의해 생성된 디스플레이를 위한 윈도우를 제공하도록 구성될 수 있다. 일 양태에서, 각각의 표시기 LED(indicator LED)(810)는 회로 기판(circuit board)(812) 상에 배치될 수 있다. 일 양태에서, 광 파이프(light pipe)(814)는 각각의 표시기 LED(810) 위의 상부 하우징(602) 내의 디스플레이 개구부(808) 내로 에폭시화 될 수 있다. 각각의 광 파이프(814)은 액체 침투 보호를 위해 RTV와 같은 방수 충진 재료로 채워질 수 있다. 다양한 양태에서, 적어도 하나의 표시기 LED(810)는 시스템(200)의 사용자가 센서 헤드(204)의 작동 상태를 모니터 할 수 있도록 미리 결정된 패턴으로 조명할 수 있다.
도 9는 일 양태에서 하우징(600) 내의 광 소스(light source)(218/220) 및 광 검출기(light detector)(222/224)의 배열을 도시하는 센서 헤드(204)의 내부 광학 영역의 확대도이다. 일 양태에서, 광 소스(218/220)는 광 검출기(222/224)로부터 분리되고, 제1 광 검출기(222)는 제2 광 검출기(224)로부터 분리되며, 어퍼처 기판(aperture plate)(702)에 부착된 센서 마운트(912)에 의해 서로 분리된다. 일 양태에서, 센서 마운트(sensor mount)(912)는 광 소스(218/220)로부터의 광이 환자(202)의 피부를 통한 결합 없이 광 검출기(222/224)에 도달하지 않도록 보장한다. 제1 검출 웰(detection well)(908) 내의 제1 광 검출기(222)와 제2 검출 웰(910) 내의 제2 광 검출기(224) 사이의 분리는 환자(202)의 조직 내의 외인성 형광제에 의해 생성된 형광 신호가 제1 광 소스(218)에 의해 유입된 필터링 되지 않은 여기 광(excitation light)과 구별될 수 있도록 보장한다.
도 9를 다시 참조하면, 센서 마운트(sensor mount)(912)는 정렬 핀(alignment pin)(914)을 사용하여 광 소스(218/220) 및 광 검출기(222/224)를 포함하는 회로 보드(도시되지 않음)에 정렬될 수 있고 나사(screw)(916)를 사용하여 제자리에 고정될 수 있다. 일 양태에서, 센서 마운트(912)는 흑색 에폭시를 포함하지만 이에 한정되지 않는 광 흡수성 접착제를 사용하여 광 소스(218/220) 및 광 검출기(222/224)를 포함하는 회로 보드에 부착될 수 있다. 이러일 양태에서, 회로 보드와 센서 마운트(912) 사이의 이러한 광-저항 결합은 광 소스(218/220)와 광 검출기(222/224) 사이의 광의 누설을 억제하고, 제1 광 검출기(222) 및 제2 광 검출기(224)를 포함한다. 센서 헤드(204)의 접촉면(606) 밑에 있는 피부로 및 센서 헤드(204)의 아래에서 피부로부터 광을 전달하도록 구성된 어퍼처(aperture)(704)는 구조적으로 분리된 어퍼처 기판(702)(도 7 참조)을 통해 형성되어 대응하는 광 소스(218/220) 및 광 검출기(222/224)을 포함할 수 있다.
다양한 양태에서, 센서 마운트(912)는 광 검출기(222/224)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 센서 헤드(204) 내의 임의의 민감한 전기 장치에 대한 전기 차폐를 더 제공할 수 있다. 일 양태에서, 센서 마운트(912)는 알루미늄 및 알루미늄 합금을 포함하지만 이에 제한되지 않는 전기 전도성 재료로 구성될 수 있다. 이 양태에서, 센서 마운트(912)는 전도성 나사(conductive screw)(916)를 사용하여 회로 기판의 접지에 전기적으로 결합될 수 있다. 게다가, 어퍼처 기판(702)에 인접한 소스 웰(source well)(902) 및/또는 검출기 웰(detector well)(908/910) 내의 임의의 투명 유리는 광 필터(optical filter)(244) 및 투명 유리(clear glass)(246)을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 여기 아래(도 2 참조)에서 기술한 바와 같이 전기 전도성 코팅을 더 포함할 수 있다. 센서 마운트의 유리 윈도우에 적합한 전기 전도성 코팅의 한정적이지 않은 예는 전도성 인듐 주석 산화물(ITO) 코팅 및 임의의 다른 적합한 투명 및 전기 전도성 코팅을 포함한다.
임의의 특정 이론에 한정되지 않고, 센서 마운트(912)의 도전성 재료는 전기적으로 민감한 검출기(222/224)를 환자의 신체에 의해 생성되거나 환자 몸을 통해 전도되는 전기적 잡음으로부터 차폐하기 위한 부분 패러데이 케이지(Faraday cage)를 제공한다. 센서 마운트(912)에 의해 제공되는 부분 패러데이 케이지는 소스 웰(902) 및/또는 검출기 웰(908/910) 내의 유리 윈도우상의 전도성 ITO 코팅으로 완료될 수 있다. 일 양태에서, ITO 코팅과 같은 유리 윈도우상의 전기 전도성 코팅은 전기적 차폐를 제공하기에 충분히 전도성이면서, 환자(202)의 피부 표면으로 또는 환자 표면으로부터의 광 투과를 위해 충분히 투명하게 남아있다. 다른 양태에서, 각 유리창의 ITO 코팅은, 전도성 에폭시로 와이어 양 끝단에서 부착된 센서 마운트(912)에 유리 코팅의 와이어 접속 및 전기적 도전성 에폭시로 소스 웰(902) 및/또는 검출기 웰(908/910) 각각의 내부에 형성된 렛지(ledge) 또는 프레임과 같이 유리 피트에 직접적으로 코팅 유리의 부착을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 공지된 전기적 접지 방법을 사용하여 전기 전도성 센서 마운트(912)에 접지될 수 있다.
다양한 양태에서, 하우징(600)의 접촉면(contact surface)(606)은 도 6 및 도 7에 도시된 바와 같이, 양면 의료용 점착제를 포함하나 이에 한정되지 않는 생체 적합성 및 접착 재료(adhesive material)(610)를 사용하여 환자의 피부에 부착될 수 있다. 임의의 접착 재료는 여기에 기술된 바와 같이 시스템(100)에 의해 사용되는 여기 및 방출 파장에서 광학적으로 투과성 이도록 선택된다. 접착 재료(adhesive material)가 어퍼처(704)를 덮지만 환자(202)의 피부와 충분한 열적 접촉을 보장하도록 온도 센서 개구부(706)를 노출시키도록 접착 재료(610)가 접촉면(606) 상에 위치될 수 있다. 일 양태에서, 센서 헤드(204)는, 테가덤(Tegaderm) 붕대, 의료용 테이프 또는 임의의 다른 적합한 생체 적합성 의료용 체결구 디바이스를 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 추가적인 생체 적합성 의료용 체결구 디바이스(biocompatible medical fastener device)를 사용하여 필요에 따라 환자(202)에 추가로 고정될 수 있다.
일 양태에서, 접촉면(contact surface)(606)은 환자의 피부의 선택된 영역 상에 접촉면(606)의 정확한 위치를 제공하기 위해 센서 헤드(204)의 전방 에지 근처에 위치될 수 있다. 다른 양태에서, 어퍼처(704)는 주위 광이 들어오는 것을 감소시키기 위해 접촉면(606)의 중앙을 향하여 위치될 수 있다. 특정 이론에 국한되지 않고, 주변 광은 접촉면(606)의 환자 피부와의 불완전한 접착으로 인해 및/또는 접촉면의 설계(footprint) 바로 바깥에 위치하는 환자의 노출된 피부를 통과하여 어퍼처(704)로의 주변 광의 전파로 인해 하나 이상의 어퍼처(704)로 진입할 수 있다.
또한, 다시 도 6을 참조하면, 센서 헤드(204)의 바닥면(608)은 접촉면(606)의 평면으로부터 멀어져서 변화된 신체 유형 및 위치에 센서 헤드(204)의 부착을 가능하게 한다. 상대적으로 편평하거나 오목한 표면에 센서 헤드(204)를 부착하기 위해, 환자(202)의 피부 표면과 바닥면(608) 사이의 임의의 갭(612)은 환자(202)와의 지속적인 접촉을 보장하기 위해 생체 적합성 발포체로 채워질 수 있다.
i) 광 소스(light source)
다양한 양상에서, 각각의 센서 헤드(204)는 환자(202)의 제1 영역(206)에 광을 전달하도록 구성된 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)를 포함한다. 제1 광 소스(218)는 여기 파장의 광을 전달하도록 구성되고, 제2 광 소스(220)는 방출 파장의 광을 전달하도록 구성된다. 일 양태에서, 상기 여기 파장은 외인성 형광제가 비교적 높은 흡광도를 나타내는 스펙트럼 범위 내에 있도록 선택될 수 있다. 또 다른 양태에서, 방출 파장은 외인성 형광제가 비교적 높은 방출을 나타내는 스펙트럼 범위 내에 있도록 선택될 수 있다. 외인성 형광제는 적혈구 내의 헤모글로빈 및/또는 멜라닌 세포 내의 멜라닌을 포함하나 이에 한정되지 않는 환자(202)의 조직 내의 다른 발색단(chromophore)에 비해 향상된 콘트라스트를 위해 선택될 수 있다. 다양한 양상에서, 외인성 형광제는 사용 중에 환자(202)의 조직 내의 헤모글로빈과 같은 다른 발색단에 의한 흡수의 변화가 적은 스펙트럼 범위 내에서 측정을 수행하도록 선택될 수 있다.
특정 이론에 국한되지 않고, 헤모글로빈(Hb)은 환자(202)의 조직에서 가시 광선의 흡수체(absorber)이고, Hb 흡광도(absorbance)가 시스템(200)의 측정 기간에 걸쳐 변하면 외인성 형광제의 형광 측정을 간섭할 가능성이 있다. 헤모글로빈(Hb)은 순환 혈관을 포함하는 거의 모든 조직 내에서 가스 교환을 가능하게 하기 때문에, 거의 모든 조직은 헤모글로빈 농도의 변동으로 인해 시스템(200)의 형광 측정에 간섭을 받기 쉽다. 대부분의 조직 내에서 외부적으로 가해지는 압력은 피부 표면에서 측정된 형광의 감쇠로 나타날 수 있는 혈액 저장을 일으킬 수 있다. 피부 표면 근처의 혈관의 주기적인 개폐("혈관 운동(vasomotion)")는 또한 헤모글로빈 농도의 변동을 야기할 수 있으며, 이는 시스템(200)에 의한 외인성 형광제의 형광 측정에 추가 잡음을 유입할 수 있다. 또한, 폐 질환이 있는 환자들과 같은 몇몇 환자들(202)에서, Hb 산소화 상태의 변화가 또한 관찰될 수 있으며, 도 3에 도시된 바와 같이, 데옥시헤모글로빈(deoxyhemoglobin)(Hb) 및 옥시헤모글로빈(oxyhemoglobin)(HbO2)의 흡수 스펙트럼의 차이로 인한 백그라운드 피부 흡수의 추가적 잠재적인 변화를 유도할 수 있다.
일 양태에서, 외인성 형광제에 대한 여기 및 방출 파장은 HbO2 및 Hb 등흡수점(isosbestic point)의 쌍과 일치하도록 선택될 수 있으며, 각각의 등가점은 HbO2 및 Hb에 의해 대략 동일한 흡광도(absorbance)를 특징으로 하는 파장으로 정의된다. 특정 이론에 국한되지 않고, HbO2 및 Hb의 결합된 농도가 시스템(200)에 의한 형광 측정 동안 상대적으로 안정적으로 유지되는 한, 각각의 등흡수파장(isosbestic wavelength)에서 수행된 형광 측정은 헤모글로빈의 산소화의 변화로 인한 변화에 덜 민감하다. Hb/HbO2 등흡수파장의 한정적이지 않은 예는 다음을 포함한다: 약 390nm, 약 390nm, 약 422nm, 약 452nm, 약 500nm, 약 530nm, 약 538nm, 약 545nm, 약 570nm, 약 584nm, 약 617nm, 약 621nm, 약 653nm 및 약 805 nm.
다양한 양상에서, 여기 및 방출 파장은 시스템(200)의 선택된 외인성 형광제의 흡수 및 방출 파장에 기초하여 선택될 수 있다. 일 양태에서, 상기 여기 파장은 HbO2/Hb 등흡수파장(isosbestic wavelength) 일 수 있고, 동시에 상기 외인성 형광제의 높은 흡광도의 스펙트럼 범위 내의 파장일 수 있다. 다른 양태에서, 방출 파장은 HbO2/Hb 등흡수파장일 수 있으며, 동시에 외인성 형광제에 의한 방출의 스펙트럼 범위 내의 파장일 수 있다. 표 1은 200 nm 내지 약 1000 nm의 스펙트럼 범위 내의 HbO2/Hb 등흡수파장의 요약을 제공한다. 도 4는 표 1의 HbO2/Hb 등흡수파장을 확인하기 위해 사용된 흡수 스펙트럼의 그래프이다.
| 여기 파장(Excitation Wavelength) (nm) | Hb 몰 소멸 계수(Hb Molar Extinct. Coeff.) (M-1 cm-1) | HbO2 dA/dλ (M-1 cm-1 nm-1) | Hb dA/dλ (M-1 cm-1 nm-1) |
| 260 | 1.2x105 | 1.8x103 | 6.3x102 |
| 288 | 1.1x105 | -2.9x103 | -3.4x103 |
| 298 | 7.0x104 | -3.3x103 | -3.2x103 |
| 314 | 6.5x104 | 1.6x103 | 1.5x103 |
| 324 | 8.2x104 | 1.9x103 | 1.8x103 |
| 340 | 1.1x105 | 6.5x102 | 1.6x103 |
| 390 | 1.7x105 | 1.0x104 | 5.1x103 |
| 422 | 4.3x105 | -2.6x104 | 1.3x104 |
| 452 | 6.3x104 | -2.3x103 | -1.7x104 |
| 500 | 2.1x104 | -1.7x102 | 4.8x102 |
| 530 | 3.9x104 | 2.0x103 | 7.2x102 |
| 545 | 5.1x104 | -1.3x103 | 7.0x102 |
| 570 | 4.5x104 | 2.2x103 | -9.0x102 |
| 584 | 3.4x104 | -4.1x103 | -7.1x102 |
| 738 | 1.1x103 | 6.8x100 | 3.5x100 |
| 796 | 8.0x102 | 8.8x100 | 1.1x101 |
예시적인 방법으로, 도 3은 HbO2 및 Hb에 대한 흡수 스펙트럼뿐만 아니라 외인성 형광제인 MB-102의 일 양태에서의 주파수 스펙트럼의 흡수 스펙트럼 및 방출 스펙트럼을 요약한 그래프이다. 청색 LED 광 소스 및 녹색 LED 광 소스에 대한 방출 스펙트럼은 또한 도 3의 다른 스펙트럼 위에 중첩되어 도시된다. 이 양상에서, 시스템(200)은 제1 광 소스(218)로서 청색 LED를 포함할 수 있고, 시스템(200)에 대한 여기 파장은 약 450nm의 등흡수파장(isosbestic wavelength)일 수 있다. 표 1에 나열되고 도 3에 도시된 바와 같이, Hb 흡광도 스펙트럼은 약 420 nm 내지 약 450 nm의 등흡수파장(isosbestic wavelength)에서 강하게 경사지며(표 1의 3 및 4 열 참조), 이는 약 450 nm의 등흡수파장에서 HbO2 및 Hb의 상대 흡광도가 여기 파장의 작은 변화에 민감하다는 것을 나타낸다. 그러나, 약 500 nm 이상의 파장에서, HbO2/Hb 스펙트럼은 덜 급격하게 기울어지며, 밴드 패스 필터를 갖는 LED를 포함하는 넓은 대역의 광 소스가 제1 광 소스(218)로서 사용하기에 충분할 수 있다.
다른 양태에서, 여기 파장은 외인성 형광제와 환자(202)의 조직 내의 발색단(chromophore) 사이의 광 흡수율의 명암을 향상시키도록 선택될 수 있다. 한정적이지 않은 예로써, 452 nm의 등흡수파장에서 도 3에 도시된 바와 같이, MB-102의 흡광도는 HbO2와 Hb의 흡광도 보다 3 배 이상 높다. 특정 이론에 국한되지 않고, 약 450nm의 파장에서 환자(202)의 조직을 조명하는 광의 더 높은 비율은 HbO2 및 Hb에 비해 MB-102에 의해 흡수될 것이고, 따라서 MB-102에 의한 흡수 효율을 향상시키고 검출 가능한 형광 신호를 이끌어 내기 위해 필요한 여기 파장에서 광의 강도를 감소시킨다.
다양한 양상에서, 제2 등흡수파장이 또한 시스템(200)에 대한 방출 파장으로서 선택될 수 있다. 한정적이지 않은 예로서, 도 3은 약 550nm의 파장에서 방출 피크를 특징으로 하는 MB-102 외인성 조영제(exogenous contrast agent)의 방출 스펙트럼을 도시한다. 이 한정적이지 않은 예에서, 570 nm의 등흡수파장이 제1 및 제2 검출기(222/224)에 의해 검출되는 방출 파장으로서 선택될 수 있다. 다양한 다른 양태에서, 시스템(200)의 방출 파장은 환자(202)의 조직 내의 발색단의 상대적으로 낮은 흡광도를 특징으로 하는 스펙트럼 범위 내에 속하도록 선택될 수 있다. 특정 이론에 국한되지 않고, 선택된 발색 파장에서의 발색단의 낮은 흡광도는 외인성 형광제에 의해 방출된 광의 손실을 감소시키고 형광 검출의 효율을 향상시킬 수 있다.
다양한 양상에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)는 여기 파장 및 방출 파장에서 광을 전달하도록 구성된 임의의 광 소스일 수 있다. 일반적으로, 제1 광 소스(218)는 외인성 형광제에 의한 방출 파장에서 광의 방출을 유도하기에 충분한 강도로 남아있는 외인성 형광제에 환자(202)의 조직을 관통시키기에 충분한 강도의 광을 전달한다. 일반적으로, 제1 광 소스(218)는 외인성 형광제에 의한 방출 파장에서 형광을 유도하기 위해 산란 및/또는 흡수 후에 충분한 강도로 외인성 형광제에 환자(202)의 조직을 관통시키기에 충분한 강도의 광을 전달한다. 그러나, 제1 광 소스(218)에 의해 전달된 광의 강도는 조직 연소, 세포 손상, 및/또는 외인성 형광제 및/또는 피부의 내의 외인성 발색단의 광 변색("자발 형광")과 같은 악영향을 방지하기 위해 상위값(upper value)으로 제한된다.
유사하게, 제2 광 소스(220)는 외인성 형광제의 방출 파장에서, 산란과 흡수로 환자의 제1 영역을 통과하여 제1 광 검출기(222) 및 제2 광 검출기(224) 각각에 의한 검출을 위한 충분한 잔여 강도로 제2 영역 및 제3 영역 밖으로 전파하기에 충분한 에너지를 제공하도록 구성된 강도로 광을 전달한다. 제1 광 소스(218)와 마찬가지로, 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광의 강도는 이전에 기술된 조직 손상 또는 광 변색(photobleaching)과 같은 부작용을 방지하기 위해 상위값(upper value)으로 제한된다.
다양한 양상에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)는 형광 의료 영상 시스템 및 장치와 함께 사용하기에 적합한 임의의 광 소스일 수 있다. 적합한 광 소스의 한정적이지 않은 예는 다음을 포함한다: LEDs, 다이오드 레이저, 펄스 레이저, 연속 웨이버 레이저, 크세논 아크 램프 또는 여기 필터가 있는 수은 증기 램프, 레이저 및 초 연속 광 소스. 일 양태에서, 제1 광 소스(218) 및/또는 제2 광 소스(220)는 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 외인성 형광제의 농도를 모니터링하기에 적합한 좁은 스펙트럼 대역폭에서 광을 생성할 수 있다. 다른 양태에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)는 비교적 넓은 스펙트럼 대역폭에서 광을 생성할 수 있다.
일 양태에서, 시스템(200)에 의한 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광의 강도의 선택은, ANSI 표준 Z136.1과 같은 적용 가능한 규제 표준에 따라 레이저 빔에 피부 노출을 위한 최대 허용 가능 노출(maximum permissible exposure)(MPE)을 포함하나 이에 한정되지 않는 적어도 몇몇의 인자의 임의의 하나 이상에 의해 영향을 받을 수 있다. 다른 양태에서, 시스템(200)에 대한 광 강도는, 콜라겐, 케라틴, 엘라스틴, 적혈구 내의 헤모글로빈 및/또는 멜라닌 세포 내의 멜라닌을 포함하나 이에 한정되지 않는 환자(202)의 조직 내의 외인성 형광 소스 및/또는 다른 발색단의 광 변색(photobleaching) 가능성을 감소시키도록 선택될 수 있다. 또 다른 양태에서, 시스템(200)에 대한 광 강도는 환자(202) 및 제1 광 검출기(222) 및/또는 제2 광 검출기의 조직 내의 외인성 형광 소스로부터 검출 가능한 형광 신호를 이끌어 내기 위해 선택될 수 있다. 또 다른 양태에서, 시스템(200)에 대한 광 강도는, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)의 가열/과열을 억제하고, 및/또는 환자의 피부가 제1 광 검출기(222) 및/또는 제2 광 검출기로부터 광에 노출되는 시간을 감소시키면서, 전력 소비를 감소시키면서 적절하게 높은 광 에너지를 제공하도록 선택될 수 있다.
다양한 양상에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)의 강도는, 피부 색소 침착(skin pigmentation)의 변화와 같은 환자(202) 내의 발색단 농도의 개인적 차이를 포함하나 이에 한정되지 않는 적어도 몇몇의 인자의 임의의 하나 이상을 보상하기 위해 변조될 수 있다. 다양한 다른 양태에서, 광 검출기의 검출 게인(gain)은 피부 특성의 개인차의 변화를 유사하게 보상하도록 변조될 수 있다. 일 양태에서, 피부 색소 침착의 변화는 두 명의 상이한 환자(202) 사이 또는 동일한 환자(202)상의 두 개의 상이한 위치 사이에 있을 수 있다. 일 양태에서, 광 변조는 환자(202)의 조직을 통과한 광에 의한 광 경로의 변화를 보상할 수 있다. 광 경로는, 시스템(200)의 광 소스와 광 검출기 사이의 이격 거리의 변화; 환자(202)의 피부에 대한 센서 헤드(204)의 안정적 부착의 변화; 열 및 습기와 같은 환경적 요인에 대한 광 소스의 노출로 인한 광 소스의 광 출력의 변화; 열 및 습기와 같은 환경 인자에 대한 광 검출기의 노출로 인한 광 검출기의 감도 변화; 광 소스에 의한 조명 지속 기간의 변조, 및 임의의 다른 관련 작동 파라미터를 포함하는 적어도 몇몇의 인자의 임의의 적어도 하나로 인하여 변화할 수 있다.
다양한 양상에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)는 전술한 임의의 하나 이상의 요인에 따라 필요에 따라 생성된 광의 강도를 변조하도록 구성될 수 있다. 일 양태에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)가 필요에 따라 출력 선속(fluence), 예를 들어 LED 광 소스를 연속적으로 변화시키도록 구성된 장치인 경우, 광의 강도는, 제1 광 소스(218) 및/또는 제2 광 소스(220)에 공급되는 전위의 변조, 전류, 및/또는 전력을 포함하나 이에 한정되지 않는 방법을 사용하여 전기적으로 변조될 수 있다. 다른 양태에서, 광의 강도는, 조리개(iris), 셔터, 및/또는 하나 이상의 필터를 포함하나 이에 한정되지 않는 광 디바이스를 사용하여 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)를 부분적으로 또는 완전히 차단하는; 렌즈, 미러 및/또는 프리즘을 포함하나 이에 한정되지 않는 광학 디바이스를 사용하여 환자의 제1 영역으로부터 멀어지는 방향으로 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)를 떠나는 광 경로를 전환하는 광학적 방법을 사용하여 변조될 수 있다.
다양한 양상에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광의 강도는 본 명세서에서 생성된 광 빔 내의 에너지 비율로 정의되는 레이저 선속(fluence)의 제어를 통해 변조될 수 있다. 일 양태에서, 레이저 투과율은 ANSI Z136.1과 같은 레이저 에너지 노출에 대한 ANSI 표준을 포함하되 이에 국한되지 않는 안전 표준에 의해 정의된 범위로 제한될 수 있다. 특정 이론에 국한되지 않고, 환자(202)에게 전달되는 광의 최대 선속은 전달된 광의 파장 및 광에 대한 노출의 지속 시간을 포함하는 다양한 인자에 의해 영향을 받을 수 있다. 다양한 양상에서, 광의 최대 선속은 최대 약 10초 동안 약 302 nm 미만의 파장에서 전달되는 광에 대해 약 0.003 J/cm2 내지 약 1500 nm 내지 약 1800 nm 범위의 파장에서 전달되는 광에 대해 약 1 J/cm2 범위일 수 있다. 약 400nm 내지 약 1400nm(가시 광/근적외선 광) 범위의 파장으로 전달되는 광에 대해, 최대 선속은 최대 약 10 초 동안 약 0.6J/cm2 및 약 10초에서 약 30,000 초 범위 동안 약 0.2J/cm2 일 수 있다. 장시간 노출의 경우, 전달된 광은 ANSI 표준에 따라 최대 출력 밀도(W/cm2)로 제한되며: 가시 광선/근적외선은 0.2W/cm2로 제한되고 원거리 IR 광은 약 0.1W/cm2로 제한된다. 특별한 이론에 국한되지 않고, UV 파장에서 전달되는 광에 대한 장기 노출은 ANSI 표준에 따라 일반적으로 권장되지 않는다.
다른 양태에서, 제1 광 소스(218)에 의해 생성된 여기 파장에서의 광의 선속(fluence)은 환자(202)의 제1 영역(206)에서 피부를 통해 광 변색없이 외인성 형광제로 전파하기에 충분한 에너지를 제공하고, 제1 광 검출기(222) 및/또는 제2 광 검출기(224)에서 검출 가능한 형광을 유도하기에 충분한 에너지를 갖는 외인성 형광제를 조명하기 위하여 변조될 수 있다. 추가적인 양태에서, 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 방출 파장에서의 광의 선속은 광 변색없이 제1 광 검출기(222) 및 제2 광 검출기(224) 각각에서 검출 가능한 광으로 나타나기 위하여 환자(202)의 제1 영역(206)의 피부 및 제2 영역(208) 및 제3 영역(208)의 피부를 통해 전파하기에 충분한 에너지를 제공하도록 변조될 수 있다. 한정적이지 않은 예로서, 450nm 또는 500nm에서 광 소스에 의해 생성된 광의 선속은 광 변색을 방지하기 위해 각각 1.5 및 5mW/cm2로 제한될 수 있다.
다양한 양상에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광의 선속(fluence)은 전술한 바와 같이 제한없이 임의의 적합한 시스템 및/또는 장치에 의해 변조될 수 있다. 이러한 변조는 시스템(200)의 작동 동안 단일 시간으로 인에이블 될 수 있고, 결과적으로, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220) 각각에 의해 생성된 광의 선속은 시스템(200)의 작동 동안 비교적 일정할 수 있다. 다른 양태에서, 광 변조는 시스템(200)의 작동 기간에 걸쳐 이산 시간(discrete time)에서 인에이블 될 수 있거나, 광 변조는 시스템(200)의 작동 기간에 걸쳐 연속적으로 인에이블 될 수 있다.
일 양태에서, 광의 선속은 시스템(200)이 엔지니어링 모드로 구성될 때 상술한 바와 같은 임의의 전원 설정 및/또는 광학 장치 설정의 수동 조정을 통해 변조될 수 있다. 다른 양태에서, 광의 선속(fluence)은 이하에서 설명되는 바와 같이 제어기(controller)(212)의 광 소스 제어 유닛에 인코딩 된 하나 이상의 제어 구조를 통해 자동으로 변조될 수 있다. 이 양상에서, 변조의 정도는, 아래에서 추가적으로 자세히 기술된 것처럼 추가적인 광 검출기(226) 및 온도 센서(228)를 포함하나 이에 한정되지 않는 시스템(200)의 센서 헤드(204)에서 제공된 다양한 센서에 의해 얻어지는 피드백 측정에 기초한 적어도 부분에서 특정될 수 있다.
다양한 양상에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광은 생성된 광의 지속 기간으로 정의되는 펄스 폭에 의해 추가로 특성화된다. 펄스 폭은 일반적으로 펄스 레이저(pulsed laser)와 같이 불연속 펄스로 광을 생성하는 광 소스의 성능을 특성화 하는데 사용되지만, 본 명세서에서 사용되는 용어 "광 펄스(light pulse)"는 시스템(200)에 의한 형광의 단일 측정의 획득을 가능하게 하기 위해 단일 파장에서 단일 광 소스에 의해 생성된 임의의 불연속적인 광을 말한다. 유사하게, 본 명세서에서 사용되는 용어 "펄스 폭(pulse width)"은 단일 광 소스에 의해 생성된 단일 광 펄스의 지속 기간을 지칭한다. 펄스 폭은 전형적으로 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는 적어도 몇몇 인자 중 하나 이상에 기초하여 선택된다: 환자(202)의 조직 내의 외인성 형광제 또는 다른 발색단을 광 변색없이 외인성 형광제로부터 검출 가능한 형광을 유도하기에 충분한 광 에너지의 전달; ANSI 표준과 같이 환자에게 가벼운 전달을 위한 안전 표준 준수; 신장 기능의 실시간 모니터링과 호환되는 속도로 데이터 수집이 가능하도록 충분히 높은 속도에서 광 전달; 선택된 광 소스, 광 검출기 및 시스템(200)의 다른 장치의 실행 능력; 광 에너지의 생산 및 검출과 관련된 광 소스, 광 검출기 및 기타 장치의 작업 수명의 보존; 및 기타 관련 인자.
다양한 양상에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광의 펄스 폭은 약 0.0001 초 내지 약 0.5 초 범위의 지속 시간으로 독립적으로 선택될 수 있다. 다양한 다른 양태에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광의 펄스 폭은 약 0.0001 초 내지 약 0.001 초, 약 0.0005 초 내지 약 0.005 초, 약 0.001 초 약 0.010 초, 약 0.005 초 내지 약 0.05 초, 약 0.01 초 내지 약 0.1 초, 약 0.05 초 내지 약 0.15 초, 약 0.1 초 내지 약 0.2 초, 약 0.15 초 내지 약 0.25 초, 약 0.2 초 내지 약 0.3 초, 약 0.25 초 내지 약 0.35 초, 약 0.3 초 내지 약 0.4 초, 약 0.35 초 내지 약 0.45 초 및 약 0.4 초 내지 약 0.5 초의 지속 범위가 되도록 독립적으로 선택될 수 있다. 일 양태에서, 도 5에 개략적으로 도시된 바와 같이, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광의 펄스 폭은 모두 약 0.1 초이다.
다른 양태에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광은 초당 광 소스에 의해 생성된 펄스의 수로서 본 명세서에서 정의되는 펄스 레이트(pulse rate)에 의해 추가로 특성화될 수 있다. 펄스 레이트(pulse rate)는 통상적으로 펄스 레이저와 같은 불연속 펄스로 광을 생성하는 광 소스의 성능을 특성화 하는데 사용되지만, 본 명세서에서 사용되는 용어 "펄스 레이트(pulse rate)"는 시스템(200)에 의한 형광 측정의 획득과 연관하여 단일 파장에서의 단일 광 소스에 의한 이산 광 펄스(discrete light pulse)의 생성 속도(rate of production)를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 다양한 양상에서, 펄스 레이트는 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는 적어도 몇몇 인자 중 하나 이상에 기초하여 선택될 수 있다: ANSI 표준과 같이 환자에게 광 전달을 위한 안전 표준 준수; 선택된 광 소스, 광 검출기 및 시스템(200)의 다른 장치의 실행 능력; 신장 기능의 실시간 모니터링을 위해 충분히 빠른 데이터 수집 속도와 호환되는 광 전달 속도; 광 에너지의 생산 및 검출과 관련된 광 소스, 광 검출기 및 기타 장치의 작업 수명의 보존; 및 기타 관련 인자.
다양한 양상에서, 광 소스는 도 2에 개략적으로 도시된 제1 영역(206)과 같은 단일 위치에서 환자(202)의 조직 내로 광을 전달하도록 구성된다. 일 양태에서, 여기 파장 및 방출 파장 모두에서 동일한 제1 영역(206)으로의 광의 전달은 두 광 펄스 모두가 제1 영역(206)에서의 입구 지점과 제2 영역(208) 및 제3 영역(210)에서의 검출 지점 사이의 환자(202)의 조직을 통해 진행된 광 경로의 적어도 일부를 공유하게 한다. 이하에서 상세히 논의되는 바와 같이, 이러한 광 경로들의 배열은 시스템(200)에 의해 생성된 데이터의 품질을 향상시킨다.
일 양태에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)는 광 전달의 공통 수단에 작동 가능하게 결합될 수 있다. 일 양태(도시되지 않음)에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)는 각각 제1 광섬유(optic fiber) 및 제2 광섬유에 각각 작동 가능하게 결합될 수 있으며, 제1 및 제2 광섬유는 제1 광섬유 및/또는 제2 광섬유로부터 환자(202)의 제1 영역(206)으로 광을 유도하도록 구성된 제3 광섬유에 결합될 수 있다. 다른 양태에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)는 제1 광 소스(218) 및/또는 제2 광 소스(220)로부터 환자(202)의 제1 영역으로 광을 지향하도록 구성된 공통 광섬유 또는 다른 광학 어셈블리에 작동하도록 결합될 수 있다. 이 양태에서, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광은 다이크로익(dichroic) 미러 또는 회전 미러를 포함하지만 이에 한정되지 않는 조정 가능한 광학 장치를 사용하여 공통 광섬유 또는 다른 광학 어셈블리로 교번 패턴으로 지향될 수 있다.
일 양태에서, 시스템(200)은 광 소스(218/220) 및 광 검출기(222/224)가 소정의 배열로 부착될 수 있는 하나 이상의 웰(well)로 구성된 센서 마운트(sensor mount)(912)가 제공된 센서 헤드(204)를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 도 9 및 도 10에 도시된 바와 같이, 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)는 센서 헤드(204) 내에 위치된 센서 마운트(912)의 소스 웰(source well)(902) 내에 위치될 수 있다(도 9 참조). 일 양태에서, 소스 웰(902)은 여기 파장에서 광을 생성하는 제1 LED 광 소스(218) 및 어퍼처 기판(702)를 통해 형성된 단일 광 전달 어퍼처(light delivery aperture)(1002)(도 10 참조)에 작동 가능하게 결합된 방출 파장에서 광을 생성하는 제2 LED 광 소스를 포함할 수 있으며, 이는 두 개의 파장의 광(즉, 여기 및 방출)이 도 2에 개략적으로 도시된 바와 같은 제1 영역(206)을 포함하나 이에 한정되지 않는 대략 동일한 위치에서 환자(202)의 피부로 들어가도록 한다. 일 양태에서, 소스 웰(902)은 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이 LED 광 소스로부터의 출력 전력의 변동을 보정하는데 사용되는 제1 모니터 포토다이오드(monitor photodiode)(904) 및 제2 모니터 포토다이오드(906)를 더 포함한다.
일 양태에서, LED 광 소스에 의해 생성된 광 에너지의 일부분 만이 단일 광 전달 어퍼처(1002)를 통해 환자(202)의 피부로 전달된다. 일 양태에서, 환자(202)의 피부는 LED 광 소스에 의해 생성된 광 에너지의 약 1 %를 수용한다. 다양한 다른 양태에서, 환자(202)의 피부는 LED 광 소스에 의해 생성된 광 에너지의 약 2 %, 약 3 %, 약 4 %, 약 5 %, 약 7.5 %, 약 10 %, 약 20 % 및 약 50 %를 수용한다. 특정 이론에 국한되지 않고, 환자(202)의 피부에 전달된 LED 광 소스에 의해 생성된 광의 분율(fraction)은 각각의 LED 광 소스로부터 광 전달 어퍼처(1002)로 광을 포커싱 및/또는 지향하도록 구성된 추가의 광학 요소(optical element)의 결합에 의해 증가될 수 있다. 다른 양태에서, 광 에너지가 환자 피부의 표면에서 균질하게 되도록 광 소스들의 출력을 혼합하기 위해 확산기(diffuser)가 사용될 수 있다.
ii) 광 검출기(light detector)
다시 도 2를 참조하면, 시스템(200)은 다양한 양태에서 제1 광 검출기(222) 및 제2 광 검출기(224)를 더 포함한다. 일 양태에서, 제1 광 검출기(222)는 제2 영역(208)에서 환자(202)의 조직으로부터 방출된 필터링 되지 않은 광을 측정하도록 구성되며, 제2 광 검출기(224)는 제3 영역(210)에서 환자(202)의 조직으로부터 방출된 필터링 된 광을 측정하도록 구성된다. 이 양태에서, 제2 광 검출기(224)는 여기 파장에서 광을 차단하도록 구성된 광 필터(optical filter)(244)를 더 포함한다. 결과적으로, 제1 광 검출기(222)는 여기 및 방출 파장 모두에서 수신된 광을 측정하도록 구성되고, 제2 광 검출기(224)는 방출 파장에서만 수신된 광을 검출하도록 구성된다. 교번 시리즈(도 5 참조)의 여기 파장 만의 및 방출 파장 만의 광의 환자(202)의 조직의 조명과 결합된, 제1 광 검출기(222) 및 제2 광 검출기(224)로부터의 측정은 후술하는 보정 방법에 대한 백그라운드 신호에서의 동적 변화의 효과를 제거함으로써 형광 측정을 보정하고 외인성 형광제의 형광을 측정하기 위하여 본원에서 후술하는 바와 같이 분석될 수 있다.
다양한 양상에서, 광이 제1 광 검출기(222) 및 제2 광 검출기(224)에 의해 각각 검출되는 환자(202)의 조직 내의 제2 영역(208) 및 제3 영역(210)은 각각 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)에 의해 생성된 광이 전달되는 제1 영역(206)으로부터 공칭 거리(nominal distance)만큼 분리된다. 이 공칭 분리 거리는 광 검출기에 의해 검출된 데이터의 품질에 영향을 줄 수 있는 두 개 이상의 효과의 균형을 맞추기 위해 선택될 수 있다. 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 공칭 분리 거리가 증가함에 따라, 광 검출기로부터의 전체 검출 신호는 광 소스와 광 검출기 사이의 더 긴 광 경로를 따라 광산란으로 인해 감소할 수 있다. 이 효과는 방출 파장의 선택에 의해 완화될 수 있으며, 이는 공칭 분리 거리가 증가함에 따라 여기 파장에서 검출된 광과 연관된 신호에 비해 검출된 형광 신호(즉, 방출 파장에서의 광)의 덜 현저한 감소를 초래할 수 있다. 공칭 분리 거리가 길어지면 조직의 광 특성이 변하기 때문에 신호 변화에 대한 민감도가 높아진다.
일 양태에서, 공칭 분리 거리는 0mm(즉, 광 소스 및 광 검출기의 위치) 내지 약 10mm의 범위일 수 있다. 다양한 다른 양태에서, 공칭 분리 거리는 약 1mm 내지 약 8mm, 약 2mm 내지 약 6mm, 및 약 3mm 내지 약 5mm의 범위일 수 있다. 다양한 부가적인 양태에서, 공칭 분리 거리는 0mm, 약 1mm, 약 2mm, 약 3mm, 약 4mm, 약 5mm, 약 6mm, 약 8mm 및 약 10mm 일 수 있다. 일 양태에서, 공칭 분리 거리는 외인성 형광제로부터의 신호에 비해 알고리듬적인 신호의 로그 오프 및 백그라운드 신호의 감소된 크기의 이들 경쟁 효과들과 균형을 맞추기 위해 약 4mm 일 수 있다.
도 9를 다시 참조하면, 제1 광 검출기(222)는 센서 마운트(912)의 제1 검출 웰(908) 내에 위치될 수 있고 제2 광 검출기(224)는 센서 헤드(204) 내의 센서 마운트(912)의 제2 검출 웰(910) 내에 위치될 수 있다. 제1 광 검출기(222) 및 제2 광 검출기(224)는 각각 제1 검출기 어퍼처(detector aperture)(1004) 및 제2 검출기 어퍼처(1006)를 통해 환자(202)의 조직으로부터 광을 수신할 수 있다. 일 양태에서, 제1 검출기 어퍼처(1004), 제2 검출기 어퍼처(1006), 및 광 전달 어퍼처(1002)는 4 mm의 공칭 분리 거리를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 상기 본원에 개시된 공칭 분리 거리에 의해 서로 분리된다. 일 양태에서, 센서 마운트(912)의 제1 검출 웰(908), 제2 검출 웰(910) 및 광 소스 웰(902)은 광 소스(218/220)로부터의 광이 환자(202)의 피부를 통과하여 커플링없이 광 검출기(222/224)에 도달하지 않도록 서로 광학적으로 격리될 수 있다. 두 개의 검출 웰(908/910) 사이의 분리는 외인성 형광제로부터 검출된 형광 신호가 필터링 되지 않은 여기 광과 구별될 수 있음을 보장하며, 이하에서 상세히 설명한다.
일 양태에서, 어퍼처 기판(aperture plate)(702)(도 7 참조)의 세 개의 어퍼처(704)는 약 0.5 mm 내지 약 5 mm 범위의 직경을 갖는 원형이다. 다양한 다른 양태에서, 상기 어퍼처의 직경은 약 0.5mm 내지 약 1.5mm, 약 1mm 내지 약 2mm, 약 1.5mm 내지 약 2.5mm, 약 2mm 내지 약 3mm, 약 2.5mm 내지 약 3.5mm, 약 3mm 내지 약 4mm, 약 3.5mm 내지 약 4.5mm, 및 약 4mm 내지 약 5mm 일 수 있다.
일 양태에서, 어퍼처 기판(702)의 세 개의 어퍼처(704)은 직경이 약 1mm 인 원형 어퍼처다. 센서 헤드(204)의 피부 계면에서의 광 소스로부터의 이격 거리가 증가함에 따라 신호의 로그 오프(drop-off)로 인해, 어퍼처의 이 한정된 폭은 공칭 분리 거리 미만의 효과적인 소스-검출기 분리를 초래할 수 있다.
다양한 양상에서, 시스템(200)의 광 검출기(222/224)는 제한없이 임의의 적절한 광 검출 장치일 수 있다. 적합한 광 검출 장치의 한정적이지 않은 예는 다음을 포함한다: 광전자증폭관(photomultiplier tube), 광 튜브, 마이크로 채널 플레이트 검출기와 같은 광전자 검출기; 포토다이오드처럼 동작(act)하는 역-바이어스 된 LEDs와 같은 포토전자 검출기, 포토레지스터(photoresistor), 포토다이오드, 포토트랜지스터; 및 임의의 다른 적절한 광 검출 장치. 일 양태에서, 광 검출기(222/224)는 피부의 멜라닌 약 1 % 내지 약 40 % 범위의 멜라닌 및 피부 체적의 약 0.5 % 내지 약 95 % 범위의 혈액량을 포함하는 환자(202)의 조직 내의 외인성 형광제에 의해 방출된 형광을 검출하기에 충분히 민감하다. 일 양태에서, 광 검출기(222/224)는 실리콘 광전자증폭기(silicon photomultiplier)(SPM) 장치일 수 있다.
일 양태에서, 제1 광 검출기(222)는 여기 주파수 및 방출 주파수 모두에서 광을 검출하도록 구성될 수 있고, 제2 광 검출기(224)는 방사 주파수에서만 광을 검출하도록 구성될 수 있다. 일 양태에서, 제2 광 검출기(224)는 제2 광 검출기(224)의 센서 요소의 설계 및 재료의 결과로서 방사 파장의 광에만 응답할 수 있다. 다른 양태에서, 제2 광 검출기(224)는 보다 넓은 범위의 광 파장에 응답할 수 있지만, 방출 파장을 갖는 입사광의 일부만을 통과시키도록 구성되고 상기 방출 파장 외의 광 파장의 통과를 차단하도록 추가로 구성될 수 있다.
방출 파장에서 선택적으로 광을 검출하기 위해 임의의 적절한 광 필터가 제2 광 검출기(224)와 함께 사용되도록 선택될 수 있다. 적합한 광 필터의 한정적이지 않은 예는 흡수 필터 및 간섭/다이크로익 필터(interference/dichroic filter)를 포함한다. 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 흡수 필터의 성능은 입사광의 각도에 따라 크게 변하지 않으며, 간섭/다이클로익 필터의 성능은 입사광의 각도에 민감하고, 환자(202)의 피부로부터 방출된 광을 나타내는 램버시안 광 분포(Lambertian light distribution)를 효과적으로 필터링 하기 위해 추가적인 시준 광학을 필요로 할 수 있다.
일 양태에서, 제2 광 검출기(224)는 소정 파장 이상의 광을 제2 광 검출기(224)로 통과시키도록 구성된 흡수성 롱 패스 필터의 하류(downstream)에 위치될 수 있다. 한정적이지 않은 예로서, 제2 광 검출기(224)는 약 530 nm 이상의 파장을 갖는 광을 통과시키도록 구성된 롱 패스 OG530 필터의 하류에 위치될 수 있다. 적합한 필터의 다른 한정적이지 않은 예는 Hoya O54 필터 및 Hoya CM500 필터를 포함한다.
다양한 양상에서, 여기 파장 광을 흡수하도록 구성된 광 필터(light filter)(244)는 제2 광 검출기(224)와 제2 검출기 어퍼처(1006) 사이의 제2 검출 웰(910) 내에 위치될 수 있다. 일 양태에서, 광 필터(244)는 OG530 Schott 유리로 구성될 수 있다. 광 필터(244)의 두께는 약 3 차수만큼 여기 광을 필터링 하기에 충분한 광학 밀도를 가능하게 하도록 선택될 수 있다. 일 양태에서, 광 필터(244)의 두께는 약 1mm 내지 약 10mm의 범위 일 수 있다. 다양한 다른 양태에서, 광 필터(244)의 두께는 약 1mm 내지 약 8mm, 약 2mm 내지 약 6mm 및 약 3mm 내지 약 5mm의 범위 일 수 있다. 다양한 부가적인 양태에서, 광 필터(244)의 두께는 약 1mm, 약 2mm, 약 3mm, 약 4mm, 약 5mm, 약 6mm, 약 7mm, 약 8mm, 약 9mm 및 약 10mm 일 수 있다. 일 양태에서, 광 필터(244)는 OG530 Schott 유리로 구성된 3mm 두께의 필터이다.
추가적인 양태에서, 광 확산기(optical diffuser)가 광 소스 웰(light source well)(902) 내에 제공될 수 있다. 이 양상에서, 광 확산기는 제1 및 제2 광 소스(218/220)로부터의 광 소스 웰(902)에 입사하는 광의 혼합을 가능하게 한다. 환자(202)의 제1 영역(206)의 조명 전에 광 확산기를 사용하여 제1 및 제2 광 소스(218/220)로부터의 광을 혼합함으로써, 방출 파장 광 및 여기 파장 광에 의해 취해진 광 경로의 환자의 조직은 혼합되지 않은 광에 의해 취해지는 대응하는 광 경로에 비하여 향상되어, 잠재적 변화 원을 감소시킨다.
일 양태에서, 여기 및 방출 파장 모두의 광을 통과시키도록 구성된 투명한 물질은 제1 광 검출기(222)와 제1 검출기 애퍼처(detector aperture)(1004) 사이의 제1 검출 웰(908) 내에 위치될 수 있다. 이 양상에서, 투명 물질은 두께 및 굴절률을 포함하는 광 필터(244)의 재료와 유사한 광 특성을 갖는 임의의 재료 일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 양태에서, 제1 검출 웰(908) 내의 투명 재료는 광 필터(244)와 동일한 두께의 용융 실리카 유리일 수 있다.
한정적이지 않은 예로서, OG 530 필터의 투과 스펙트럼(transmission spectrum)이 도 3에 제공된다. 도 3에 도시된 바와 같이, OG(530) 필터의 투과 스펙트럼은 MB-102 외인성 형광제의 방출 스펙트럼 및 제2 광 소스(220)(방출 파장)으로 사용되는 녹색 LED의 방출 스펙트럼과 중첩된다. 게다가, OG 530 필터의 투과 스펙트럼은 제1 광 소스(218)로서 사용되는 청색 LED의 방출 스펙트럼 및 MB-102 외인성 형광제(여기 파장)의 흡광도 스펙트럼을 배제한다.
일 양태에서, 유리(glass)(246) 및 광 필터(optical filter)(244)와 같은 투명 재료는 제1 검출 웰(908) 및 제2 검출 웰(910) 내에 각각 형성된 렛지(ledge)에 고정될 수 있다. 유리(246) 및 광 필터(244)와 같은 투명 재료는, 제1 및 제2 광 검출기(222/224)에 의한 검출 이전에 제1 검출기 어퍼처(1004) 및 제2 검출기 어퍼처(1006)를 통해 수신된 모든 광이 광 필터(244) 또는 유리(246)를 통과하도록 보장하는 흑색 에폭시를 포함하나 이에 한정되지 않는 불투명 및/또는 광 흡수성 접착제를 사용하여 고정될 수 있다. 다른 양태에서, 광 필터(244) 또는 유리(246)의 측면은 광 필터(244) 또는 유리(246)를 통과하지 않고 광이 제1 및 제2 광 검출기(222/224)에 도달하지 않도록 하기 위한 인도 잉크를 포함하나 이에 한정되지 않는 광 흡수 코팅으로 흑색으로 칠할 수 있다
일 양태에서, 검출기 어퍼처(1004/1006)의 직경과 결합된 검출 웰(908/910)의 높이는 환자의 피부의 제2 영역(208) 및 제3 영역(210)으로부터 방출된, 환자의 피부를 떠나는 광의 각도의 램버시안 분포(Lambertian distribution)로 인해 광 검출기(222/224)의 활성 영역에 도달하는 광의 분율을 제한할 수 있다. 일 양태에서, 광 검출기(222/224)에 의해 수신된 환자의 피부의 제2 영역(208) 및 제3 영역(210)으로부터 방출된 광의 부분은 약 5 % 내지 약 90 % 범위 일 수 있다. 다양한 다른 양태에서, 광의 분율은 약 5 % 내지 약 15 %, 약 10 % 내지 약 20 %, 약 15 % 내지 약 25 %, 약 20 % 내지 약 30 %, 약 25 % 내지 약 35 %, 약 30 % 내지 약 40 %, 약 35 % 내지 약 45 %, 약 40 % 내지 약 60 %, 약 50 % 내지 약 70 % 및 약 60 % 내지 약 90 %의 범위로 존재할 수 있다.
일 양태에서, 도 6 및 도 7에 도시된 센서 헤드(204)가 직경 1mm의 어퍼처(1002/1004/1006)을 갖는 경우, 환자의 피부 표면으로부터 방출된 광의 약 10 %가 검출될 광 검출기(222/224)의 활성 영역에 도달할 수 있다. 다양한 양상에서, 센서 헤드(204)는 추가의 광학 요소를 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니지만, 광 검출기(222/224)의 활성 영역으로 향하는 환자의 피부로부터 방출된 광의 분율을 향상시키기 위해 광 각의 램버시안(Lambertian) 분포를 보상하도록 구성된 렌즈 및/또는 프리즘을 포함한다.
iii) 온도 센서(Temperature sensors)
도 2를 참조하면, 센서 헤드(204)는 센서 헤드(204) 내부 및 센서 헤드(204) 부근의 다양한 영역의 온도를 모니터링하도록 구성된 하나 이상의 추가 온도 센서(228)를 더 포함할 수 있다. 온도가 하나 이상의 추가 온도 센서(228)에 의해 모니터링 될 수 는 적합한 영역의 한정적이지 않은 예는 다음을 포함한다: 환자(202)의 피부 표면에서의 온도; 제1 광 소스(218) 및/또는 제2 광 소스(220) 부근의 온도; 센서 헤드(204) 외부의 주변 온도; 서 헤드(204)의 하우징(600)의 온도; 및 임의의 다른 적절한 영역을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 추가의 온도 센서(228)는, LED와 같은 광 소스(218/220), 실리콘 광전자증폭기(SPM)와 같은 광 검출기(222/224), 및 센서 헤드(204)의 임의의 다른 온도-감지 전기 컴포넌트을 포함하나 이에 한정되지 않는 온도-감지 전기 컴포넌트의 부근의 온도를 모니터링 하도록 구성될 수 있다. 일부 양상에서, 하나 이상의 추가 온도 센서(228)에 의해 측정된 하나 이상의 온도는 이하에서 설명되는 바와 같이 시스템(200)의 하나 이상의 온도-감지 소자에 대한 제어 방법에서 피드백으로서 사용될 수 있다.
한정적이지 않은 예로서, 온도 측정은 제1 또는 제2 광 소스(218/220)로서 사용되는 LED에 의해 생성된 광 에너지의 양을 제어하는데 사용될 수 있다. 이 예에서, 제2 온도 센서(1108)(도 11 참조)에 의해 측정된 LED 온도는 LED의 광 출력에 대한 LED 온도의 효과를 보상하기 위해 LED 광 소스에 공급되는 전력의 양을 조절하는 제어 방식에 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 추가적인 온도 센서(228)는 비교적 일정한 출력 파장을 유지하기 위해 광 필터의 온도 의존적 전송을 모니터링 및/또는 보상할 뿐 아니라 LED 광 소스(218/220)의 온도를 모니터링하여 LED의 온도 변화를 모니터링 및/또는 보상할 수 있다
또 다른 한정적이지 않은 예로서, 추가적인 온도 센서(228)가 센서 헤드(204)의 접촉면(606) 부근에서 하우징(600)의 온도를 모니터링하도록 구성된 온도 센서(temperature senor)(816)(도 8 참조)의 형태로 센서 헤드(204)에 포함될 수 있다. 도 7, 도 8 및 도 9를 참조하면, 일 실시 예에서, 온도 센서(816)는 어퍼처 기판(702) 내의 온도 센서 개구부(706)에 에폭시화 될 수 있다. 이 양상에서, 회로 기판(도시되지 않음)과 하부 하우징(604) 사이의 공간(918)은 양호한 열 전도 및 소산을 보장하기 위해 열 전도성 퍼티(putty)로 채워질 수 있다.
이 예에서, 측정된 하우징 온도는 사용 중에 환자(202)의 피부의 과열을 방지하기 위해 센서 헤드(204)의 광 출력을 변조하는데 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 추가적인 온도 센서(228)는 LED 광 소스(218/220)에 의한 비교적 일정한 출력 파장의 유지를 가능하게 하기 위해 LED의 온도 변화를 모니터링 및/또는 보상하기 위해 LED 광 소스(218/220)의 온도를 모니터링 할 수 있다.
추가적인 양태에서, 하나 이상의 추가 온도 센서(228)에 의해 측정된 온도는 과열 상태가 검출되면 광 소스(218/220) 및/또는 광 검출기(222/224)를 포함하는 하나 이상의 전기 장치를 디스-에이블시킴으로써 대상(subject)에 안전을 제공할 수 있다. 일 양태에서, 온도 센서(816)에 의해 검출된 하우징 온도가 약 40 ℃보다 크면 과온 상태가 표시될 수 있다. 다양한 다른 양태에서, 하우징 온도가 약 40.5 ℃보다 크거나 약 41.0 ℃보다 크면 과온 조건이 검출될 수 있다.
B. 제어기(controller)
다시 도 2를 참조하면, 다양한 양상에서의 시스템(200)은 환자(202)의 조직 내의 외인성 형광제의 형광을 얻는데 사용되는 복수의 측정을 얻기 위해 광 소스(218/200) 및 광 검출기(222/224)을 동등한 방식으로 작동시키고, 본원에서 후술하는 바와 같이 형광 데이터를 보정하여 백그라운드 신호에서 동적 변화를 제거하고, 및 형광 측정을 환자(202)의 신장 기능을 나타내는 파라미터로 변환하도록 구성된 제어기(212)를 포함할 수 있다. 도 11은 일 양태에서 시스템(200)의 작동을 가능하게 하는 다양한 전기 컴포넌트의 배치를 도시하는 전자 회로(1100)의 개략도이다. 일 양태에서, 제어기(212)는 작동 유닛(214) 및 디스플레이 유닛(216)을 더 포함하는 연산 장치(computing device)일 수 있다.
i) 광 소스 제어 유닛(light source control unit)
다시 도 2를 참조하면, 제어기(212)는 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)를 작동시켜서 여기 파장 및 방출 파장의 광을 각각 동등한 방식으로 생성하여 도 5에서 개략적으로 예시된 바와 같은 반복 펄스 시퀀스를 생성하도록 구성된 광 소스 제어 유닛(230)을 포함할 수 있다. 다양한 양상에서, 광 소스 제어 유닛(230)은, 각 광 소스의 활성화 또는 비활성화; 광 펄스 폭, 펄스 반복율, 광 소스로 전달되는 전력 또는 광 펄스 선속(fluence) 또는 광 펄스 전력과 연관된 다른 파라미터를 가능하게 하기 위해 각각의 광 소스의 활성화 및 비활성화의 상대적인 타이밍; 상기 광 소스의 광 출력을 제어하는 다른 광 소스 특정 파라미터; 및 임의의 다른 관련 광 제어 파라미터를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는, 하나 이상의 광 제어 파라미터를 인코딩하는 복수의 광 제어 신호를 생성할 수 있다. 일 양태에서, 광 소스 제어 유닛(230)은 광 소스로부터의 광의 비교적 안정한 출력을 유지하기 위하여 광 소스의 성능의 변화를 보상하기 위해 복수의 제어 신호를 변조하는데 사용되는 하나 이상의 피드백 측정을 수신할 수 있다. 광 소스 제어 유닛(230)에 의해 사용되는 피드백 측정의 한정적이지 않은 예는 다음을 포함한다: 제1 모니터 광 다이오드(904) 및 제2 모니터 광 다이오드(906)에 의해 소스 웰(902) 내에서 측정된 광 소스(218/220)의 광 출력, 광 소스(218/220)의 온도 및 광 소스(218/220)의 성능 모니터링과 관련된 임의의 다른 피드백 측정.
한정적이지 않은 예로서, 광 소스 제어부(230)는 LED 광 소스(218/220)를 작동시키도록 구성될 수 있다. 이 예에서, LED 광 소스들(218/220)의 광 출력은 각 LED에 제공되는 전류의 크기를 제어함으로써 제어될 수 있다. 일 양태에서, 광 소스 제어 유닛(230)은 도 11에 도시된 바와 같이, LED 전류 소스(1126)에 작동가능 하게 연결된 16 비트 DAC(1124)를 갖는 필드 프로그래머블 게이트 어레이 FPGA를 포함하는 적어도 하나의 파형 생성기(1122)를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 구형파를 포함하지만 이에 한정되지 않는 적어도 하나의 파형 발생기(1122)에 의해 생성된 파형은 LED 전류 소스(1126)로부터의 출력을 제어할 수 있다. 일 양태에서, LED 광 소스들(218/220)에 공급되는 전류의 크기는 파형 발생기/FPGA(1122)에 의해 제공된 파형 신호들에 기초하여 조정 가능할 수 있다.
도 5를 참조하면, 일 양태에서, 각각의 광 펄스 시퀀스(500)는 제1 및 제2 LED 광 소스(218/220)에 의해 생성된 다수의 구형파(506)로 구성된 방출 파장 광 펄스(502) 및 여기 파장 광 펄스(504)를 포함한다. 도 11을 참조하면, 파형 발생기(1122)에 의해 생성된 구형파는 LED 전류 소스(1126)에 의해 수신된다. LED 전류 소스에 의해 생성된 전류는 파형 발생기(1122)에 의해 생성된 파형과 유사한 사각 파형을 포함한다. 특정 이론에 국한되지 않고, LED 광 소스들(218/220)에 의해 생성된 광의 강도는 수신된 전류의 크기에 비례하기 때문에, LED 광 소스들(218/220)에 의해 생성된 광은 또한 도 5에 도시된 바와 같은 구형파를 포함한다. 아래에서 추가로 논의되는 다른 양태에서, 파형 발생기(1122)에 의해 생성된 구형파는 동기 검출 방법에서 획득 유닛(234)에 의해 또한 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아닌 다양한 혼란 인자의 영향을 감소시킨다. 제1 및 제2 광 소스(218/220)에 의해 방출 및 여기 파장에서 환자의 조직을 조명하는 동안 광 검출기(222/224)에 의해 생성된 검출기 신호로부터 주변 광을 검출한다.
다양한 다른 양상에서, 다양한 대체 LED 펄스 변조 방식들이 제한없이 동등하게 사용될 수 있다. 일 양태에서, 여기 및 방출 펄스는 각각의 펄스 이후에 어두운 기간이 산재된 교번 시리즈(alternating series)로 전달된다. 다른 양태에서, 제1 및 제2 LED 광 소스(218/220)는 각각 50 % 듀티 사이클(duty cycle)로 변조되지만 상이한 변조 주파수로 변조되어 여기 및 방출 펄스와 연관된 신호가 주파수 필터링에 의해 분리되도록 한다.
특정 이론에 국한되지 않고, 환자의 피부에 전달되는 전반적인 광 출력은 적어도 두 가지 요인에 의해 제한될 수 있다: 외인성 형광제 및/또는 내인성 발색단의 광 변색 및 시스템(200)에 의해 조명되는 환자 조직의 과열. 일 양태에서, 조직 가열(tissue heating)은 ANSI/IESNA RP-27.1-05를 포함하되 이에 제한되지 않는 안전 표준을 기반으로 피부에 전달될 수 있는 광 출력에 약 9mW의 절대 제한을 부과할 수 있다. 다른 양태에서, 콜라겐, 헤모글로빈 및 멜라닌을 포함하지만 이에 한정되지 않는 내인성 발색단과 연관된 피부 자발 형광(autofluorescence)의 광 변색은 발색단의 자가 변색이 일어나지 않는 한 상대적으로 일정하게 유지되는 측정된 형광에 백그라운드 신호를 기여할 수 있다. 이 일정한 자발 형광 백그라운드는 원시(raw) 형광 신호에서 감산될 수 있지만, 광 변색으로 인해 시간이 지남에 따라 자발 형광이 변하는 경우 이 백그라운드 보정은 신장 감쇠 시상수(renal decay time constant)(RDTC)의 동역학 계산을 방해할 수 있다. 일 양태에서, 제1 광 소스(218) 및/또는 제2 광 소스(220)의 광 출력 전력은 발색단 광 변색과 연관된 전력 임계 값 이하의 레벨로 제한될 수 있다.
도 9를 다시 참조하면, 광 소스(218/220)의 광 출력은 다양한 양태에서 모니터 광 다이오드(904/906)를 사용하여 측정될 수 있다. 이들 모니터 광 다이오드(904/906)에 도달하는 광 강도는 전형적으로 환자의 피부를 통해 광 검출기(222/224)에 도달하는 광 강도보다 훨씬 강하기 때문에, PIN 포토다이오드를 포함하지만 이에 한정되지 않는 덜 민감한 광 검출 장치가 광 소스(218/220)의 출력을 모니터 하기 위해 사용될 수 있다.
다양한 양상에서, 시스템(200)은 인간 집단에서 관찰되는 피부 색조의 범위에 걸쳐 작동하도록 구성될 수 있다. 특정 이론에 국한되지 않고, 상이한 환자(202) 사이의 피부 색조의 변화는 검출된 형광 신호가 약 세 자리수 이상이 변동하는 결과를 초래할 수 있다. 게다가, 각각의 환자(202) 내의 외인성 형광제의 농도의 변화는 시간에 따른 제제(agent)의 신장 제거로 인해 약 두 자리수 범위 이상에 걸쳐 변할 수 있다. 다양한 양상에서, 시스템(200)은 다섯 자리수 범위 이상의 강도 범위에 걸쳐 내인성 형광제로부터의 형광을 검출하도록 구성될 수 있다. 이러한 다양한 양태에서, 시스템(200)은, 검출기 게인(gain)에 대응하여 광 검출기(222, 224)의 민감도 및 광 소스(218, 220)에 의한 광 출력의 크기를 포함하나 이에 한정되지 않는 적어도 하나의 작동 파라미터의 변조에 의해 구성될 수 있다.
일 양태에서, 광 소스(218/220)에 의해 출력되는 광의 강도는 작동 유닛(operation unit)(214)를 통해 사용자에 의해 수동으로 설정될 수 있다. 다른 양태에서, 광 소스 제어 유닛(light source control unit)(230)은 광 소스(218/220)에 의해 생성된 광의 강도를 자동으로 변조하도록 구성될 수 있다. 일 양태에서, 광 소스 제어 유닛(230)은 LED 광 소스(218/220)에 의해 생성된 광 강도를 0(오프)에서 1(최대 전력)까지의 정규화 된 출력 강도 범위 내에서 제어하도록 구성될 수 있다. 일 양태에서, 광 소스(218/220)의 강도는 이하에서 설명되는 바와 같이 광 검출기 제어 유닛(light detector control unit)(232)에 의해 설정된 광 검출기(light detector)(222/224)의 검출기 게인과 협력하여 광 소스 제어 유닛(230)에 의해 설정될 수 있다.
일 양태에서, 데이터 획득의 초기화 후, 그러나 외부의 형광제의 주입 이전에 시스템(200)에 의해 획득된 처음 10 개의 검출 사이클 중에 얻어진 신호는 광 검출기(222, 224)의 게인(gain) 뿐만 아니라 LED 광 소스에 의해 생성된 광 강도를 자동으로 조정하기 위하여 광 소스 제어 유닛(230)에 의해 사용될 수 있다. 이 예에서, 초기 검출 사이클은 LED 광 소스(218/220)가 최대 LED 강도(정규화 된 출력 강도 0.1에 해당)의 약 10 %로 설정되고 광 검출기(222/224)에 대해 낮은 게인 설정으로 얻어질 수 있다. 하나의 검출 사이클 동안 여기 및 방출 파장에서 광 검출기(222/224)에서 수신된 광의 검출된 강도에 기초하여, 대응하는 LED 강도는 광 검출기(222/224)에 의해 생성된 아날로그 신호가 낮은 검출기 게인 설정에서 각각의 검출기 아날로그-디지털 변환기(ADC)의 전체 범위의 약 1/4에 대응할 수 있도록 변조될 수 있다. 방출 파장에서 제2 LED 광 소스(220)에 의해 생성된 광에 응답하여 광 검출기(222/224)에 의해 생성된 신호가 일치하지 않으면, 더 큰 신호가 제2 LED 광 소스(220)의 전력 설정을 변조하는데 사용될 수 있다. 상기 기술된 방법이 최대 강도(0.1의 정규화 된 출력 강도에 상응함)보다 높은 LED 강도 설정으로 변조를 일으키는 경우, LED 강도 설정이 최대 설정으로 설정된다. 특정 이론에 국한되지 않고, 광 검출기(222/224)(즉, ADC 범위의 1/4)에 의해 생성된 목표 된 레벨의 신호는(예를 들어, ADC 범위의 1/4) 추가의 광 검출 용량을 확보하여, 연구 중에 환자(202)의 조직의 광 특성의 변화 환자(202) 로의 외인성 형광제의 유입을 포함하나 이에 한정되지 않는 다수의 인자 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 일 양태에서, 처음에 10 개의 검출 사이클에 걸쳐 광 검출기 제어 유닛(light detector control unit)(232)에 의해 설정된 광 검출기(light detector)(222/224)의 검출기 게인과 협력하여 광 소스 제어부(light source control unit)(230)에 의해 LED 강도가 설정되면, 특정 환자(202)의 조직 특성이 주어진 시스템(200)의 작동에 대한 이들 세팅의 적합성을 확인하기 위해 추가로 10 검출 사이클이 얻어지고, 여기에 기술된 바와 같이 LED 강도 세팅 및 검출기 게인의 재 계산이 뒤 따른다. 새롭게 계산된 LED 강도가 이전에 결정된 설정의 인자 2 이내이고 검출기 게인이 변경되지 않으면, 이전에 결정된 설정은 신장 기능을 결정하기 위해 사용된 후속 데이터 수집 사이클에 대해 유지된다. 그렇지 않은 경우 여기에 설명된 동일한 방법을 사용하여 설정이 업데이트 되고 설정의 안정성을 확인하기 위해 추가의 10회의 데이터 수집 주기가 수행된다. 이 프로세스는 설정이 수용 가능하게 안정적으로 결정되거나 설정을 얻기 위해 10 회의 데이터 수집 사이클이 수행될 때까지 반복되며, 이 경우 가장 최근에 결정된 설정이 모든 후속 데이터 수집에 사용되며, 사용자는 디스플레이 유닛(216)을 통해 설정이 최적이 아닐 수 있다고 통보받을 수 있다.
ii) 광 검출기 제어 유닛(Light detector control unit)
다시 도 2를 참조하면, 제어기(212)는 제1 광 검출기(222) 및 제2 광 검출기(224)를 작동시켜 각각에서 모든 파장에서의 방출 파장 및 필터링 되지 않은 광에서의 광의 검출을 가능하게 하도록 구성된 광 검출기 제어 유닛(232)을 포함할 수 있다. 다양한 양상에서, 광 검출기 제어 유닛(232)은 검출기 게인을 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 검출기 제어 파라미터를 인코딩하는 복수의 검출기 제어 신호를 생성할 수 있다. 다양한 다른 양태에서, 광 검출기 제어 유닛(light detector control unit)(232)은, 다양한 양태에서 아날로그-디지털 변환기(ADC)(1102)에 의해 수신될 수 있는 원시 검출 신호를 포함하나 이에 한정되지 않는 광 검출기(222/224)에 의해 검출된 광의 강도를 인코딩하는 복수의 광 측정 신호를 생성할 수 있다. 다른 양태에서, 검출기 게인 및/또는 다른 검출기 제어 신호는 시스템(200)이 엔지니어링 모드로 구성될 때 사용자 검출기 게인에 의해 수동으로 설정될 수 있다.
다양한 다른 양태에서, 광 검출기(222/224)에 의해 수신되는 광의 양은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 하나 이상의 요인들로 인해 변할 수 있다: 개별 환자(202) 사이에서 관찰되는 피부 색조의 변화, 각 환자(202) 내의 외인성 형광제의 농도 변화 및 임의의 다른 관련 파라미터. 일 양태에서, 제1 광 검출기(222) 및 제2 광 검출기(224)의 게인은 작동 유닛(214)을 통해 사용자에 의해 설정될 수 있다. 다른 양태에서, 광 검출기 제어 유닛(232)은 바이어스 전압 발생기(1112)(도 11 참조)의 바이어스 전압 게인을 통해 광 검출기(222/224)의 게인을 자동으로 변조하도록 구성될 수 있다.
일 양태에서, 데이터 수집의 초기화 이후 시스템(200)에 의해 획득된 처음 10회의 검출 사이클 동안 그러나 외인성 형광제의 주입 이전에 얻어진, 신호는 광 소스(218/220)의 출력 강도뿐만 아니라 광 검출기(222/224)의 게인을 자동으로 조정하기 위해 광 검출기 제어 유닛(232)에 의해 사용될 수 있다. 전술한 바와 같이, 초기 검출 사이클은 LED 광 소스(218/220)가 최대 LED 강도의 약 10 %(정규화 된 출력 강도의 0.1에 대응)로 설정되고 광 검출기(222/224)에 대한 낮은 게인 설정으로 얻어질 수 있고, LED 강도는 광 검출기(222/224)에 의해 생성된 아날로그 신호가 낮은 검출기 게인 설정에서 각각의 검출기 아날로그-디지털 변환기(ADC)의 전체 범위의 약 1/4에 대응할 수 있도록 변조될 수 있다.
이 양태에서, 제1 LED 광 소스(218)(여기 파장에서 광을 생성하는)의 강도가 LED 전력 범위의 최대 값으로 설정되면, 높은 검출기 게인은 여기 파장의 필터링 된 측정들에 대응하는 제2 광 검출기(224)에 대해 고려될 수 있다. 다양한 양상에서, 높은 검출기 게인은 주어진 광 검출기에 대한 대응하는 낮은 검출기 게인보다 10 배 더 높을 수 있다. 특정 이론에 국한되지 않고, 주입 과정 및 신장 제거에 걸친 외인성 형광제로부터 예상되는 피크 검출된 형광 신호는 전형적으로 제1 광 소스(218)에 의한 여기 파장에서의 조명 동안 수신된 신호의 크기의 약 10 % 일 것으로 예상된다. 외인성 형광제는 환자 체중 kg 당 약 4 μmol의 투여 수준에서 환자(202)로 유입된 MB-102이다. 일 양태에서, 최대 LED 강도에서 조명하는 동안 수신된 예상 검출기 신호가 높은 설정으로 설정된 검출기 게인 이 검출기 ADC 범위의 10 % 미만으로 유지되면 해당 측정에 대한 검출기 게인 이 10 배 증가한다. 다른 양태에서, 포화 상태는 검출기 게인을 조정하기 전의 30 초 기간 또는 가짜 신호 스파이크에 대한 반응을 피하기 위해 LED 전력을 포함하는 사전 정의된 기간 동안 지속될 수 있지만 이에 국한되지는 않는다.
다른 양태에서, 광 검출기 제어 유닛(light detector control unit)(232)은 광 검출기(222/224) 중 하나로부터의 검출된 광 신호가 신호 포화를 피하기 위해 최대 ADC 범위의 임계 퍼센트를 초과하는 경우 검출기 게인을 낮은 게인 레벨로 조정할 수 있다. 비록 신호 포화와 연관된 최대 ADC 범위의 가장 높은 임계 퍼센트는 100 %이지만, 심각한 디텍터 비선형성의 개시는 약 40 % 이상의 임계 퍼센트에서 시작되고 약한 디텍터 비선형성은 약 15 %를 초과하는 임계 퍼센트에서 발생한다. 다양한 양상에서, 최대 ADC 범위의 임계 퍼센트는 최대 ADC 범위의 40 %, 35 %, 30 %, 25 %, 20 %, 18 %, 17 %, 16 %, 15 %, 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 % 또는 5 %일 수 있다. 일 양태에서, 광 검출기(222/224) 중 하나로부터의 검출된 광 신호가 최대 ADC 범위의 약 8 %를 초과하면, 게인 설정이 조정된다. 한정적이지 않은 예로서, 거의 포화된 신호의 검출기 게인이 높으면 낮은 값으로 조정된다. 전류 검출기 게인이 낮게 설정되고 상응하는 검출된 광 신호가 최대 ADC 범위의 임계 퍼센트 이상으로 유지되면, 대응하는 LED 광 소스의 LED 출력 전력 설정이 10 배 감소될 수 있다.
일 양태에서, 광 검출기 제어 유닛(232)은 온도 및/또는 광 소스 출력의 변화로 인한 광 검출기의 성능 변화를 보상하기 위해 복수의 검출기 신호를 변조하는데 사용되는 하나 이상의 피드백 측정을 수신할 수 있다. 광 검출기 제어 유닛(232)에 의해 사용되는 피드백 측정의 한정적이지 않은 예는 다음을 포함한다: 제1 모니터 광 다이오드(first monitor photodiode)(904) 및 제2 모니터 광 다이오드(second monitor photodiode)(906)에 의해 소스 웰(902) 내에서 측정된 광 소스(218/220)의 광 출력(도 11 참조), 제1 온도 센서(first temperature sensor)(1106)에 의해 측정된 광 검출기(222/224)의 온도, 제2 온도 센서(1108)에 의해 측정된 LED 온도, 제3 온도 센서(1128)에 의해 측정된 센서 헤드 하우징의 온도, LED 전류 소스(LED current source)(1126)로부터의 LED 공급 전류, 및 광 검출기(222/224)의 성능을 모니터링하는 것과 연관된 임의의 다른 피드백 측정.
다양한 양상에서, 광 검출기(222/224)는 저잡음 내부 증폭을 포함할 수 있는 실리콘 광전자증폭기(silicon photon multiplier)(SPM) 검출기 일 수 있고, PIN 광 다이오드와 같은 다른 광 센서 장치에 비해 더 낮은 광 레벨에서 기능할 수 있다. SPM 검출기(222/224)에 의해 생성된 검출기 신호는 트랜스 임피던스 증폭기(transimpedance amplifier)(1120/1118)를 사용하여 증폭될 수 있고, 이들은 각각의(도 22 참조) SPM 광 검출기(222/224)에 의해 생성된 전류를 측정 가능한 검출기 전압으로 변환한다. 제2 SPM 광 검출기(224)상의 트랜스 임피던스 증폭기(transimpedance amplifier)(1118)(즉, 여기 파장에서만 필터링 된 광을 검출함)는, 제1 LED 광 소스(218)가 방출 파장에서 광을 생성하도록 활성화될 때, 제1 LED 광 소스일 때 형광 측정을 위한 더 큰 동적 범위를 검출하도록 구성된 낮은 이득을 선택할 수 있는 스위칭 가능한 검출기 이득을 포함할 수 있다. 제2 SPM 광 검출기(224)로부터의 예상 암전류가 전체 ADC 출력 범위의 1/4 미만을 차지하도록 보장하기 위하여, 환자(202)의 조직 내의 외인성 형광제에 의해 생성된 방출 파장에서 검출된 광이 검출될 때 검출 사이클의 상태 동안에 제2 SMP 광 검출기(224)의 민감도를 향상시키기 위하여 제2 광 소스(22)이 활성화 일 때, 변환 가능한 검출기 게인은 제2 SMP 광 검출기(224)를 위한 높은 게인 세팅을 더 선택할 수 있다. 일 양태에서, 제2 SPM 광 검출기(224)의 제2 트랜스 임피던스 증폭기는 차동 작동으로 인해 트랜스 임피던스 저항의 값의 약 두 배에 해당하는 약 4kΩ의 트랜스 임피던스 게인을 제공하도록 구성된 낮은 검출기 게인을 포함할 수 있고, 약 40 kΩ의 트랜스 임피던스 게인을 제공하도록 구성된 높은 검출기 게인을 더 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 제1 SPM 광 검출기(222)의 제1 트랜스 임피던스 증폭기는 약 2 kΩ의 트랜스 임피던스 게인을 제공하도록 구성된 고정 검출기 게인을 포함할 수 있다.
iii) 획득 유닛(acquisition unit)
다시 도 2를 참조하면, 제어기(212)는 다양한 양태에서 획득 유닛(acquisition unit)(234)을 더 포함할 수 있다. 상기 획득 유닛(234)은 상기 광 소스(218/220), 광 검출기(222/224), 및 추가의 광 검출기(226) 및 추가적인 온도 센서(228 및 228)로부터 복수의 신호를 수신하도록 구성될 수 있고, 복수의 신호를 프로세싱 하여, 여기 파장에서의 조명 동안 제2 광 검출기(224)에 의해 검출된 형광 강도(detected fluorescence intensity)를 인코딩하는 원시 형광 신호, 및 여기 파장에서의 조명 동안 제1 광 검출기(222)에 의해 검출된 여기 파장에서의 광의 강도 뿐만 아니라 두 개의 광 검출기(222/224)에 의해 검출되는 방출 파장에서의 광의 강도에 대응하는 원시 내부 반사 신호를 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 원시 신호를 생성하도록 구성될 수 있다.
본 명세서에서 설명된 다양한 센서 및 장치로부터 수신된 복수의 신호는 일반적으로 전압 및 전류를 포함하지만 이에 제한되지 않는 아날로그 신호이다. 다양한 양상에서, 획득 유닛(234)는 프로세싱 유닛(236)에 의한 후속 프로세싱을 위해 아날로그 신호를 디지털 신호로 변환하기 위해 하나 이상의 아날로그-디지털 변환기(ADC) 로의 아날로그 신호의 전송을 가능하게 할 수 있다. 도 11은 센서 헤드(204)의 다양한 전기 장치 및 컴포넌트의 배치를 도시한 회로(1100)의 개략도이다. 일 양태에서, 제1 광 검출기(222) 및 제2 광 검출기(224)에 의해 검출된 광 강도를 인코딩하는 아날로그 신호는 제1 ADC(1102)에 의해 수신될 수 있다.
다양한 양상에서, 광 검출기(222/224) 및 다양한 모니터 센서에 의해 생성된 아날로그 신호는 적어도 하나의 24 비트 시그마-델타 ADC를 사용하여 디지털화 될 수 있다. 다시 도 11을 참조하면, 시간에 민감한 센서로부터의 측정을 인코딩 하는 아날로그 신호는 일면에서 고속 24 비트 시그마-델타 ADC(1102)를 사용하여 디지털화 될 수 있다. 이 양상에서, 시간에 민감한 센서에는 잠재적으로 빠르게 변화하는 신호로 특징 지어지는 광 펄스의 생성 및 검출과 연관된 센서가 포함된다. 시스템(200)의 시간-감지 센서의 한정적이지 않은 예는 제1 및 제2 광 검출기(1118/1120), 및 제1 및 제2 모니터 광 다이오드(904/906)를 포함한다. 다른 양태에서, 덜 민감한 시간-감지 센서의 측정을 인코딩하는 아날로그 신호는 저속 24 비트 시그마-델타 ADC 1104를 사용하여 디지털화 할 수 있다. 이 다른 양태에서, 덜 민감한 시간-감지 센서는 다양한 시스템 컴포넌트 및/또는 지역의 온도를 포함하되 이에 국한되지 않는 일반적으로 느리게 변하는 신호로 특징 지어지는 모니터링 시스템 상태와 연관된 센서를 포함한다. 시스템(200)의 덜 시간-민감한 센서의 한정적이지 않은 예는 다음을 포함한다: 광 센서(222/224) 및 광 소스(218/220)의 온도를 각각 모니터하도록 구성된 제1 및 제2 서미스터(1106/1108) 및 센서 헤드(204)의 하우징(600)의 온도를 모니터링 하도록 구성된 제3 온도 센서(1128)를 포함한다.
다양한 양상에서, 획득 유닛(234)은 검출기(222/224)에 의한 광의 동기식 검출을 가능하게 하도록 더 구성될 수 있다. 특정 이론에 국한되지 않고, 동기식 검출 방법은 광 소스(118/120)에 의해 생성된 광의 검출과 연관된 검출기 신호로부터의 잡음 및 검출기 신호를(예를 들어, 검출기 신호와 연관된) 기타 간섭 원 또는 주변 광의 검출과 연관된 노이즈와 구별함으로써 환자(202)의 조직 내의 외인성 형광제에 의해 생성된 형광을 제거하는 것으로 생각된다.
도 12는 일 양태에서의 동기 검출 방법의 개략도이다. 도 11 및도 12를 참조하면, 파형 발생기/FPA(1122)는 DAC(1124)에 의해 수신되는 디지털 구형파(1202)를 생성할 수 있고, 그 결과 아날로그-변환 구형파는 LED 전류 소스(1126)에 의해 수신된다. LED 전류 소스(1126)에 의해 생성된 최종 전류는, 아날로그 변환된 구형파가 LED 광 소스(218/220)를 구동하는 것에 비례하는 파형을 특징으로 한다. LED 광 소스(218/220)에 의해 생성된 광은, 환자(202)의 조직을 통과한 후, 내인성 형광제에 의해 생성된 형광과 함께, 광 검출기(222/224)에 의해 검출되고, 고속 ADC(1102)에 의해 디지털화 된다.
다시 도 11 및 도 12를 참조하면, 파형 발생기(waveform generator)/FPA(1122)에 의해 생성된 디지털 구형파(digital square wave)(1202)는 또한 DAC(1110)(도 11 참조)에 의해 동 위상 기준 사인파(in-phase reference sine wave)(1210) 및 위상차/직교 기준 코사인 파(out-of-phase/quadrature reference cosine wave)(1212)로 변환될 수 있다. 일 양태에서, ADC(1102)로부터의 디지털화 된 검출기 신호 및 동 위상 기준 사인파(1210)는 샘플링 될 수 있고 복수의 동 위상 변조 신호(in-phase modulated signal)를 생성하기 위해 제1 곱셈기(first multiplier)(1214)에서 부호 있는 곱셈을 받을 수 있다. 게다가, 디지털화 된 검출기 신호들 및 직교 기준 코사인 파(quadrature reference cosine wave)(1212)는 샘플링 되어 제2 곱셈기(1216)에서 부호 있는 곱셈을 거쳐 복수의 직교 위상 신호를 생성할 수 있다. 이 양태에서, 획득 유닛(234)은 기준파(reference wave)(1210/1214)를 생성하는 DAC(1124)와 검출기 신호를 디지털화 하는 ADC(1102) 사이의 상대적 지연에 해당하는 양만큼 기준파(1210/1214)로부터 샘플을 지연시켜 기준파(1210/1214) 획득되는 검출기 데이터에 동기화 시킨다.
다시 도 12를 참조하면, 동 위상 변조 신호는 동 위상 강도 신호(in-phase intensity signal)(1224)를 생성하기 위해 제1 누산기(first accumulator)(1218)에서 합산될 수 있다. 유사하게, 직교 변조 신호들은 제3 누산기(1222)에서 합쳐져서 직교 강도 신호(quadrature intensity signal)(1228)를 생성할 수 있다. 원시 디지털화 된 검출기 신호(raw digitized detector signal)는 또한 평균 강도 신호(average intensity signal)(1226)를 생성하기 위해 제2 누산기(1220)에서 합산될 수 있다. 게다가, 동 위상 강도 신호(1224) 및 직교 강도 신호(1228)는 크기 신호(magnitude signal)(1230)를 생성하기 위해 루트-썸-스퀘어(root-sum squared) 일 수 있다.
특정 이론에 국한되지 않고, 누산기(accumulator)(1218/1220/1222)의 적분 간격은 측정된 신호에 대한 바이어스를 회피하기 위해 변조주기의 정수(디지털 구형파(digital square wave)(1202)의주기에 대응함)에 대응할 수 있다. 동기 검출을 제어하는데 사용되는 위상 누산기(phase accumulator)(1218/1220/1222)는 정수에 작동하나, 샘플 클럭 주파수와 변조 주파수는 정수로 나눌 수 없으므로 사이클 수가 정확히 정수가 아니다. 그러나, 이 불일치와 연관된 오차는 달성 가능한 샘플링 간격과 가능한 한 가깝게 일치하도록 실제 변조 주파수를 조정하고 적절한 수의 비트를 위상 누산기에 할당함으로써 최소화될 수 있다. 일 양태에서, 변조 주파수와 샘플링 간격 사이의 불일치와 연관된 오차는 106의 대략 한 부분일 수 있다.
일 양태에서, LED 광 소스(218/220)를 변조하고 전술한 바와 같은 동기 검출 방법을 가능하게 하는데 사용되는 디지털 구형파(1202)는 약 1kHz의 주파수에서 생성된다. 특정 이론에 국한되지 않고, 동일한 피크 전력 레벨에 대한 변조 파형으로서 순수 정현파와 비교하여 신호 대 잡음비(SNR)의 향상을 가능하게 하는 변조 파형으로서 구형파가 선택되었다.
다른 양태에서, 획득 유닛(234)는 동 위상 강도 신호(1224), 평균 강도 신호(1226) 및 직교 강도 신호(1228)의 복조를 가능하게 하도록 더 구성될 수 있다. 일 양태에서, 획득 유닛(234)은 강도 신호(1224/1226/1228)를 변조하는데 사용된 구형파(1202)의 진폭보다(4/ð)배 큰 진폭에 의해 특징 지워지는 기본 고조파(fundamental harmonic)에서 각각의 성분을 추출할 수 있다. 다양한 양상에서, 교류 전원에 의해 발생된 50/60 Hz 전기 노이즈 및 이들 전원으로부터 전력을 공급받는 주변 광 소스에 의해 발생된 해당 100/120 Hz 광 노이즈를 제거하기 위해, 누산기(1218/1220/1222)의 적분 기간은 100ms의 배수가 되도록 선택되었다. 이러한 다양한 양태에서, 이 선택된 적분 기간은 누산기(1218/1220/1222)에 의한 적분이 50, 60, 100 및 120 Hz 신호에 대한 정수 사이클에 걸쳐 발생하도록 한다.
iv) 프로세싱 유닛(processing unit)
다시 도 2를 참조하면, 제어기(212)는 복조된 검출기 신호에 보정을 적용하고 수정된 검출기 신호의 선택된 부분을 다양한 양상의 신장 기능의 측정으로 변환하도록 구성된 프로세싱 유닛(236)을 더 포함할 수 있다. 도 13은 일 양태에서 프로세싱 유닛(236)의 서브유닛을 도시하는 블록도이다. 도 13을 참조하면, 프로세싱 유닛(236)은, 생리학적으로 유도된 신호 변동, 광 소스(218/220)에 공급된 전력의 변화, 검출기 응답의 비선형성, 주위 온도 변화 및 조직 이질성을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 교란 효과와 연관된 신호 아티팩트(artifact)를 제거하도록 검출기 신호들을 결정하고 보정하도록 구성된 사전-프로세싱 서브유닛(pre-processing subunit)(1302)을 포함할 수 있다. 프로세싱 유닛(236)은 조직의 자발 형광 및/또는 제2 광 검출기(224)의 광 필터(244)를 통한 여기 파장에서의 광의 누설과 같은 백그라운드 인자로 인해 검출기 신호의 일부를 제거하도록 구성된 백그라운드 감산 서브유닛(background subtraction subunit)(1304)을 더 포함할 수 있다. 프로세싱 유닛(236)은 백그라운드 보정 방법을 적용하여 자발 발광 및/또는 방출-파장 광만을 검출하도록 및 백그라운드 보정을 DRex,meas 를 DRex,photons로 변환하는 제1 검출기에 인가하도록 구성된 제2 광 검출기(224)로의 여기-파장 광의 누설에서의 변화와 관련된 백그라운드 신호의 동적 변화의 효과를 제거하는 방법을 가능하게 하도록 구성된 백그라운드 보정 서브유닛(background correction subunit)(1306)을 더 포함할 수 있다. 프로세싱 유닛(236)은 환자의 신장 기능을 결정하기 위한 후속 분석을 위해 사후-평형 기간과 연관된 검출기 데이터의 부분을 선택하도록 구성된 사후-제제 투여 선택 서브유닛(post-agent administration selection subunit)(1308)을 더 포함할 수 있다. 프로세싱 유닛(236)은 환자의 신장 기능을 나타내는 신장 감쇠 시상수를 생성하기 위해 사후-평형 기간 동안 획득된 검출기 신호를 변환하도록 구성된 RDTC 계산 서브유닛(RDTC calculation subunit)(1310)을 더 포함할 수 있다. 또한, 프로세싱 유닛(236)은 시스템의 임의의 오동작(malfunction)을 검출하기 위해 검출기 신호의 크기를 모니터링 하도록 구성된 결함 검출 서브유닛(fault detection subunit)(1312)을 포함할 수 있다.
- 사전-프로세싱 서브유닛(pre-processing subunit)
일 양태에서, 여기 및 방출 파장에서 제1 광 소스(218) 및 제2 광 소스(220)의 각각에 의한 조명에 대응하는 광 검출기(222/224)에 의해 검출된 광 강도에 대응하는 원시(raw) 신호는, 원시 신호로부터 복수의 혼란 인자의 영향을 제거함으로써, 관심있는 기저 특정 신호를 보다 정확하게 반영하는 신호를 야기하도록 사전-프로세싱 서브유닛(pre-processing subunit)(1302)의 다양한 모듈을 사용하여 사전-프로세싱 된다.
몇몇 한정적이지 않은 예로서, 광 소스에 의해 생성되는 광의 강도는 광 소스에 공급되는 전류의 변동 및 광 소스의 주변 온도의 변동을 포함하나 이에 한정되지 않는 다수의 인자들 중 하나 이상으로 인해 달라질 수 있다. 센서 헤드의 동일한 출입구에서 나오는 두 개 이상의 파장으로 특징 지워지는 광은 동일한 탐지기에 동일한 경로를 공유하지 못할 수 있다. 검출기는 열에 의존하는 감도 및 게인을 가질 수 있다. 또한, 제2 광 검출기(224)와 연관된 광 필터는 온도 의존적 투과 특성을 가질 수 있다.
일 양태에서, 사전-프로세싱 서브유닛 (1302)은 시스템 (200)의 장치 및 요소 및 상술한 복수의 인자를 포함하나 이에 한정되지 않는 환자-특이적 인자와 연관된 측정 오차 중 하나 이상을 제거하기 위해, 제1 및 제2 광 검출기 (222/224)에 의해 검출된 광 강도에 대응하는 원시 신호를 처리하도록 구성된다. 도 22a는 일 양태에서 사전-프로세싱 서브 유닛 (1302)의 모듈을 도시한 블록도이다. 도 22b는 제2 양태에서 사전-프로세싱 서브 유닛 (1302a)의 모듈을 도시한 블록도이다.
일 양태에서, 도 22a에 도시된 바와 같이, 사전-프로세싱 서브유닛(pre-processing subunit)(1302)은 1) 후술하는 바와 같이 리샘플링 모듈(resampling module)(2202)의 방법을 사용하여 신호를 리샘플링 하고, 2) 후술하는 검출기 출력 포화 검출 및 제거 모듈(detector output saturation detection and removal module)(2204)의 방법을 사용하여 포화된 검출기 신호를 제거하고, 3) 후술하는 검출기 온도 보정 모듈(detector temperature correction module)(2206)의 방법을 사용하여 온도 의존 검출기 게인을 보정하고, 4) 후술하는 광 지향성 보정 모듈(light directionality correction module)(2208)의 방법을 사용하여 기기의 광 지향성을 위한 신호를 보정하고, 5)는 후술하는 필터 처리량 온도 보정(방출) 모듈(filter throughput temperature correction(emission) module)(2212)의 방법을 사용하여 필터 처리량 및 형광 광의 온도 의존 변화에 대한 신호를 보정하고, 6) 후술하는 조직 이질성 보정 모듈(tissue heterogeneity correction module)(2216)의 방법을 사용하여 조직 이질성을 보정하고, 7) 후술하는 바와 같이 필터 처리량 온도 보정(여기) 모듈 및 신호 분해 모듈(filter throughput temperature correction(excitation) module and signal decomposition module)(2214)의 방법을 사용하여 필터 처리량 및 여기 광의 온도 의존 변화 및 신호 분해에 대한 신호를 보정하고, 8) 후술하는 바와 같이 분율 광자 정규화 모듈(fractional photon normalization module)(2218)의 방법을 사용하여 광 전력 변화를 보정한다.
일 양태에서, 도 22b에 도시된 바와 같이, 사전-프로세싱 서브유닛(pre-processing subunit)(1302A)는 후술하는 검출기 온도 보정 모듈(detector temperature correction module)(2206A)의 방법을 사용하여 신호 크기를 계산하고, 후술하는 바와 같이 리샘플링 모듈(2202A)의 방법을 사용하여 신호를 리샘플링 하고, 후술하는 검출기 출력 포화 검출 및 제거 모듈(2204A)의 방법을 이용하여 포화 샘플을 제거하고, 후술하는 검출기 온도 보정 모듈(2206A)의 방법을 사용하여 온도 의존 검출기 게인에 대한 신호를 보정하고, 후술하는 분율 광자 정규화 모듈(2218a)의 방법을 사용하여 광 전력 변화에 대한 신호를 보정하고, 후술하는 바와 같이 필터 처리량 온도 보정(여기) 모듈 및 신호 분해 모듈(2214a)을 사용하여 측정된 형광 신호로의 여기 광 누설을 보정하고, 후술하는 바와 같이 필터 처리량 온도 보정(방출) 모듈(2212a)을 사용하여 측정된 여기 확산 반사율 신호로 형광 누설(fluorescence light leakthrough)을 보정한다.
- 리샘플링 모듈(resampling module)
도 22a 및 도 22b를 참조하면, 다양한 양태의 사전-프로세싱 서브유닛(1302/1302A)는 심장 박동 및 호흡을 포함하나 이에 한정되지 않는 환자(202)의 생리학적 과정과 연관된 신호 변화를 감소시키도록 구성된 리샘플링 모듈(2202/2202A) 을 포함한다. 통상적으로, 획득 시퀀스(acquisition sequence)는 비 조명의 간격(즉, 어두운 간격(dark interval))에 의한 여기와 방출 분리에서 교번하는 조명의 간격에 의해 특징 지워진다. 두 조명 간격(여기/방출)은 위에서 설명한 것과 동일한 타임 스탬프 값으로 타임 스탬프가 찍히지만, 여기 및 방출 조명 간격 사이의 어두운 간격은 여기 및 방출 조명 간격 사이의 분리 간격을 초래한다. 특정 이론에 국한되지 않고, 획득 시퀀스와 연관된 분리 간격이 심장 박동 또는 호흡과 같은 생리적 이벤트들 사이의 분리 간격의 순서에 있다면, 생리학적 잡음이 신호에 유입될 수 있다. 다양한 양상에서, 이러한 생리 학적 잡음은 여기 및 방출 조명과 연관된 신호를 신호의 후속 프로세싱 전에 중첩되도록 리샘플링 함으로써 감소될 수 있다.
한정적이지 않은 예로서, 샘플 시퀀스는 100 ms 어두운 구간, 여기 파장에서의 100 ms 간격의 조명, 제2 100 ms 어두운 구간 및 방출 파장에서 100 ms 간격의 조명 구간을 포함할 수 있다. 각 샘플 패킷은 단일 타임 스탬프로 기록되며 각 샘플 패킷은 400ms 간격으로 분리된다. 심장 박동(heartbeats)과 같은 생리적 신호 변화가 이 동일한 시간 단위에서 발생하기 때문에, 여기 및 방출 파장과 연관된 신호 획득 간의 200ms 차이가 신호에서 명백해진다. 이러한 생리학적 신호 잡음은 후술하는 바와 같이 부가적인 신호 프로세싱을 수행하기 전에 중첩되도록 여기 및 방출 파장 조명에서의 조명과 연관된 신호를 먼저 리샘플링함으로써 사전-프로세싱 서브유닛(1302)을 사용하여 감소될 수 있다. 이 한정적이지 않은 예에서, 여기 파장에서의 조명과 연관된 신호는 100 ms만큼 전방으로 시프트 될 수 있고, 방출 파장에서의 조명과 연관된 신호는 100 ms만큼 후방으로 시프트 되어, 신호의 중첩을 초래할 수 있다.
다양한 양상에서, 링 모듈(resampling module)(2202)은 제1 및 제2 검출기(222/224) 모두에 의해 검출된 신호에 대해 상술한 바와 같이 리샘플링을 수행한다. 일 양태에서, 리샘플링 모듈(2202)은 저역 통과 필터의 한 형태로서 기능한다.
- 검출기 출력 포화 검출 및 제거 모듈(detector output saturation detection and removal module)
도 22a 및 도 22b를 다시 참조하면, 다양한 양태의 사전-프로세싱 서브유닛(1302/1302A)은 광 검출기(222/224)의 검출 범위 밖에 있는 신호 값을 검출하고 제거하도록 구성된 검출기 출력 포화 검출 및 제거 모듈(detector output saturation detection and removal module)(2204/2204A)을 포함한다. 일 양태에서, 사전-프로세싱 서브유닛(1302)은 검출된 신호를 최대 ADC 신호와 비교한다. 임의의 신호가 평균 또는 피크 신호 값을 사용하여 최대 ADC 신호의 임계 범위 내에 있으면, 검출기 출력 포화 검출 및 제거 모듈(2204)은 추가 프로세싱으로부터 그 값을 식별하고 제거한다.
- 검출기 온도 보정 모듈(detector temperature correction module)
도 22a 및 도 22b를 참조하면 다양한 양태에서의 사전-프로세싱 서브유닛(1302/1302A)은 광 검출기(222/224)의 열 감도를 보상하기 위해 온도 보정을 가능하게 하도록 구성된 검출기 온도 보정 모듈(detector temperature correction module)(2206/2206A)을 포함한다. 일 양태에서, 통상적으로 광 검출기로서 사용되는 실리콘 광전자증폭기(silicon photomultiplier)(SPM) 장치에 대한 고유 검출기 게인(intrinsic detector gain)은 과전압으로 지칭되는 장치 파괴 전압과 바이어스 전압 발생기(bias voltage generator)(1112)(도 11 참조)에 의해 인가된 바이어스 전압 사이의 차이에 비례한다. 이 양상에서, 파괴 전압(breakdown voltage)은 잘 특성화된 방식으로 온도에 따라 변한다. 일 양태에서, 온도 보정은 이 내부 검출기 게인 변화 및 광자 검출 효율의 추가로 온도-관련 변화 모두를 설명한다.
일 양태에서, 온도 보정은 스케일링 보정이 측정된 검출기 온도에 기초하는 검출기 측정에 적용되는 스케일링 보정일 수 있다. 일 양태에서, 측정된 광 검출기 신호는 온도 의존성을 제거하기 위해 계산된 게인 G(t)로 나누어질 수 있다. 스케일링 보정 G(t)는 식(2)에 따라 계산될 수 있다:
식(2)에서, 모니터 온도 T는 센서(222/224)의 온도를 모니터링 하도록 구성된 제1 온도 센서(1106)(도 11 참조)로부터 얻어진다. 바이어스 전압(Vbias)은 바이어스 전압 생성기(bias voltage generator)(1112)에 의해 측정될 수 있다. 브레이크 다운 전압(Vbreakdown) 및 기준 온도(T0)는 시스템(200)에 포함된 특정 광 검출기 장치에 특정한 상수이다. 한정적이지 않은 예로서, 광 검출기(222/224)가 실리콘 광전자증폭기(silicon photomultiplier)(SPM) 장치인 경우, Vbreakdown은 24.5V 일 수 있고 T0은 21 ℃일 수 있다. 다른 양태에서, 식(2)에서 사용된 계수 Cv 및 CT 은 약 18 ℃내지 약 26 ℃범위의 주위 온도에 걸쳐 일정한 팬텀(phantom)을 사용하여 얻어진 측정에 기초하여 경험적으로 유도될 수 있다.
또 다른 양태에서, 게인 보정(gain correction)의 온도 부분은 식(3)~(5)에 의해 결정된다.
이 게인 보정은 다음과 같이 제1 및 제2 광 검출기(222/224)에 의해 측정된 각각의 신호 크기에 적용될 수 있다:
일 양태에서, 각각의 검출기 및 모니터 포토다이오드로부터의 측정의 크기는 동 위상 크기 신호(in-phase magnitude signal)(1230)(I) 및 직교 크기 신호(quadrature magnitude signal)(1232)(Q)의 루트 썸-스퀘어(root sum-square))로부터 식(1)에 따라 계산된다:
식(1)을 사용하여 계산된 광 검출기(222/224)로부터의 신호 크기는 여기 또는 방출 파장에서 LED 광 소스(218/220) 중 하나에 의해 조명 동안 얻어진 측정에 대응하는 각각의 측정 세트에 대한 모니터 포토다이오드 크기에 의해 정규화 된다. 두 개의 모니터 포토다이오드(904/906) 모두가 두 LED 광 소스(218/220)와 동일한 소스 웰(902)에 위치될 수 있고(도 9 참조), 대응되는 측정 세트에서 두 개의 모니터 포토다이오드 크기의 평균이 사용된다.
일 양태에서, 동 위상 강도 신호(in-phase intensity signal)(1224), 직교 강도 신호(quadrature intensity signal)(1228) 및 평균 강도 신호(average intensity signal)(1226)(도 12 참조)는 강도 신호(1224/1226/1228)는 고속 ADC(high-speed ADC)(1102)의 전체 범위(즉, 최소 0에서 최대 1까지의 범위)의 분율로 되돌아오도록 축적된 샘플의 수 및 ADC 스케일링을 위해 추가로 프로세싱 된다. 모니터 포토다이오드(monitor photodiode)(904/906)(도 11 참조)의 측정은 저속 ADC(1104)의 전체 범위의 일부와 유사하게 스케일링 된다.
일 양태에서, Gcorrection은 LED 전력 공급 변동의 영향을 보정하기 위해 전력 보정을 통합할 수 있다. 이 양상에서, 제1 모니터 포토다이오드(904) 및 제2 모니터 포토다이오드(906)로부터의 신호는 광 소스(218/220)로부터의 광 강도가 변함에 따라 전력 미터로 광 출력 전력을 측정함으로써 캘리브레이션(calibrate) 된다. 각각의 광 소스(218/220), Csource1 및 Csource2에 대한 캘리브레이션 계수(calibration coefficient)는 기록된 모니터 포토다이오드 신호 값당 검출기-측정 밀리 와트로 계산된다. Csource1과 Csource2는 각 파장에서 조직으로의 절대 광 출력을 결정하는데 사용된다.
다시 도 22b를 참조하면, 검출기 온도 보정 모듈(detector temperature correction module)(2206A)은 제1 모니터 포토다이오드(904) 및/또는 제2 모니터 포토다이오드(906)에 의해 측정된 LED 출력 신호 PDmagnitude를 사용하여 온도-보정된 검출된 신호를 정규화 함으로써 LED의 변화하는 강도에 대한 신호 크기를 보정한다. 이 경우, 위의 각 광 소스(218/220)에 대한 Gcorrection 변수는 다음과 같이 수정된다:
- 광 방향성 보정 모듈(light directionality correction module)
다시 도 22a를 참조하면, 이 양태에서의 사전-프로세싱 서브유닛(pre-processing subunit)(1302)은 데이터 획득 동안 환자(202)의 조직을 통한 상이한 파장의 광의 산란 및 흡수의 차이와 연관된 검출된 신호의 변화에 대한 보정을 가능하게 하도록 구성된 광 방향성 보정 모듈(light directionality correction module)(2208)을 포함한다. 일 양태에서, 광 방향성에 대한 보정 항은 하나 이상의 균질 조직 팬텀으로부터 데이터를 획득하고 방출 필터가 존재하지 않는 센서 구성을 사용하여 측정될 수 있다. 측정된 제1 광 검출기(222)(Det1)에 의해 검출된 신호와 제2 광 검출기(224)(Det2)에 의해 검출된 신호의 비는 여기 및 방출 파장 각각의 광에 의한 조명과 연관하여 획득된 신호에 대한 계수 Gex 또는 Gem을 결정하는데 사용된다. 계수는 제1 광 검출기(222)에 의해 검출된 신호를 수정하는데 사용된다. 일 양태에서, 계수 Gex 또는 Gem을 사용하여 제1 광 검출기(222)에 의해 균질한 매질에서 획득된 신호의 보정은 제1 및 제2 검출기(222/224)에 의해 측정된 신호를 서로의 20 % 이내와 동일하게 만든다. 다른 양태에서, 계수 Gex 또는 Gem을 사용하여 제1 광 검출기(222)에 의해 균일한 매질에서 획득된 신호의 보정은 제1 및 제2 검출기(222/224)에 의해 측정된 신호를 약 10 % 내에서, 약 5 % 내에서, 약 2 % 내에서, 및 약 1 % 내에서 등가로 렌더링한다.
- 검출기 비선형 응답 보정 모듈(detector non-linear response correction module)
다시 도 22a를 참조하면, 이 양상에서의 사전-프로세싱 서브유닛(1302)은 검출기의 비선형 응답과 연관된 검출된 신호의 변동에 대한 보정을 가능하게 하도록 구성된 검출기 비선형 응답 보정 모듈(detector non-linear response correction module)(2210)을 포함한다. 이 양상에서, 평균 데이터에 기초한 캘리브레이션 곡선(calibration curve)은 검출기(222/224)에 의해 획득된 크기 데이터를 스케일링 하는데 사용될 수 있다.
- 필터 처리량 온도 보정(방출) 모듈(filter throughput temperature correction(emission) module)
다시 도 22a를 참조하면, 이 양태에서의 사전-프로세싱 서브유닛(1302)은 방출-파장 조명 동안 제2 광 검출기(224)와 연관된 광 필터(244)의 온도-의존적 광 특성과 연관된 검출된 신호의 변화에 대한 보정을 가능하게 하도록 구성된 필터 처리량 온도 보정(방출) 모듈(2212)을 포함한다. 이 양상에서, 제2 광 검출기(224)에 의해 검출된 신호(Det2)는 식(8)에 따라 보정될 수 있다:
다양한 양태에서, 제2 광 검출기(224)에 의해 측정된 신호 Det2는 작동 온도 범위 또는 방출 필터의 온도 의존성을 적절히 결정하기위한 충분히 큰 서브세트를 포함하는 범위에 걸쳐 주위 온도가 순환되는 동안 모니터 될 수 있다. 이들 데이터는 균질한 비 형광 팬텀으로부터 제2 광 검출기(224) 상에 설치된 광 필터(244)로 획득된다. 또한, 동시 측정이 제1 광 검출기(222)로부터 모니터 되고, 측정 비율 Det2/Det1이 결정된다. 공칭 필터 계수(nominal filter coefficient) CemF, nom는 공칭 작동 온도 Tnom에서 얻은 Det2/Det1의 공칭 비율로 계산된다. 이 양상에서, 계수 CemF,slopeT는 균일한 비 형광 팬텀의 방출-파장 조명 동안 주변 온도 범위에 걸쳐 얻어진 Det2/Det1의 기울기로 부터 얻어진다.
- 조직 이질성 보정 모듈(tissue heterogeneity correction module)
다시 도 22a를 참조하면, 본 양태에서의 사전-프로세싱 서브유닛(1302)은 광 소스(218/220)에 의해 조명되는 제1 영역(206)과 제2 및 제3 영역(206) 사이의 중간 조직의 이질성과 연관된 검출된 신호의 변화를 보정할 수 있도록 구성된 조직 이질성 보정 모듈(tissue heterogeneity correction module)(2216) 광 검출기(222/224)가 위치되는 제3 영역(208/210)을 포함한다. 이 양상에서, 광 방향성 보정 모듈(light directionality correction module)(2208)에 의한 광 방향성에 대해 보정된 신호 Det1 및 필터 처리량 온도 보정(방출) 모듈(filter throughput temperature correction(emission) module)(2212)에 의한 필터 효과에 대해 보정된 신호 Det2는 식(9)에 따라 조직 이질성(tissue heterogeneity)을 보정하는 계수(coefficient)인 Chetero를 계산하는데 사용된다:
Chetero = Det2/Det1 식(9)
- 필터 처리량 온도 보정(여기) 및 신호 분해 모듈(filter throughput temperature correction(excitation) and signal decomposition module)
다시 도 22a를 참조하면, 이 양태에서의 사전-프로세싱 서브유닛(1302)은 방출-파장 조명 동안 제2 광 검출기(224)와 연관된 광 필터(244)의 온도-의존 광 특성과 연관된 검출된 신호에서의 변화에 대한 보정이 가능하도록 구성된 필터 처리량 온도 보정(여기) 모듈(filter throughput temperature correction(excitation) module) 및 신호 분해 모듈(signal decomposition module)(2214)을 포한다. 이 양태에서, 방출 필터는 여기 파장에서 광을 차단하도록 구성되어 있기 때문에, 필터 처리량 온도 보정(여기) 모듈 및 신호 분해 모듈(2214)은 광 필터(244)의 광 특성의 온도-관련 변화로 인한 여기 광 누설량의 변화에 대한 보정을 수행한다. 더욱이, 필터 처리량 온도 보정(여기) 모듈 및 신호 분해 모듈(2214)은 여기-파장 조명과 연관된 신호의 부분 상에 중첩된 여기-파장 조명에 의해 유도된 형광의 존재에 기인한 여기-파장 조명 동안 제1 광 검출기(222)에 의해 측정된 신호의 보정을 가능하게 한다.
이 양태에서, 광 필터(244)에 의한 여기 파장의 누설에 대한 온도-의존적 변화의 영향은 식(10)으로 표현된 바와 같이 계산된다:
이 양태에서, CexLT,nom은 여기-파장 조명 동안 공칭 작동 온도(nominal operating temperature) Tnom에서 균일한 비 형광 팬텀으로부터 측정된 신호 Det1 및 Det2의 비율로부터 계산된다. CexLT,slopeT는 방출-파장 조명 동안 작동 온도 범위 T에서 균일한 비 형광 팬텀으로부터 측정된 신호 Det2의 기울기(slope)로 계산된다.
이 양태에서, 필터 처리량 온도 보정(여기) 모듈 및 신호 분해 모듈(2214)은 여기-파장 조명 및 형광의 확산 반사와 연관된 검출된 신호의 부분을 분리하기 위해 신호 추출을 추가로 수행한다. 광 필터(244)가 없을 때 제2 광 검출기(224)에 충돌하는 여기 광량인 DRex2는 광 필터(244)의 존재로 인해 측정될 수 없다. 더욱이, 제1 광 검출기(222)에 의해 측정된 신호 Det1는 여기-파장 조명 DRex1과 형광 Flr1의 모두의 확산 반사로부터의 합성 반사 신호이다. CHetero는 전술한 바와 같이 조직 이질성 보정 모듈(tissue heterogeneity correction module)(2216)을 사용하여 얻어진다. 기저 신호(underlying signal)는 다음 식의 시스템을 사용하여 추출된다:
이 양태에서, Flr2는 아래와 같이 측정 가능한 신호 Det1 및 Det2 만 사용하여 위의 식의 시스템을 풀어서 결정된다.
이 양상에서, 일단 Flr2가 상술한 바와 같이 얻어지면, 다른 신호 Flr1, DRex1 및 DRex2는 상기 제시된 식(식(11)~(14))의 시스템에 삽입됨으로써 쉽게 얻어질 수 있다.
- 분율 광자 정규화 모듈(fractional photon normalization module)
다시 도 22a를 참조하면, 이 양태에서의 사전-프로세싱 서브유닛(1302)은 전술한 바와 같이 사전프로세싱 이 후의 검출기 신호를 본 명세서에 기술된 후속 백그라운드 감산(subsequent background subtraction) 및 고유 형광 보정 알고리즘(intrinsic fluorescence correction algorithm)에서 사용하기 위한 분율 광자(fractional photon) 단위로 변환하도록 구성된 분율 광자 정규화 모듈(fractional photon normalization module)(2218)을 포함한다. 이 양태에서, 검출기 신호는 광전류 단위로 신호를 획득하기 위해 검출된 신호를 획득하는데 사용되는 ADC 및 트랜스 임피던스 증폭기와 연관된 스케일링을 역전시킴으로써 광전류로 변환될 수 있다. 일단 광전류가 얻어지면, 광 검출기 제조업체가 제공한 검출기 응답도를 사용하여 검출기 광전류를 와트 단위로 변환한다. 다음으로, 와트 단위의 검출기 신호는 검출된 분율 광자의 수를 얻기 위해 광 소스(218/220)의 출력을 모니터링 하는데 사용되는 추가 광 검출기(226)에 의해 측정된 바와 같이 와트 단위의 소스 전력에 비례한다.
- 광 전력 보정 모듈(optical power correction module)
도 22a 및 도 22b를 다시 참조하면, 이 양태에서의 사전-프로세싱 서브유닛(1302/1302A)은 전술한 바와 같이 사전프로세싱 이 후의 검출기 신호를 여기서 기술한 바와 같이 후속 백그라운드 감산 및 고유 형광 보정 알고리즘에서 사용하기 위한 분율 광자 단위로 변환하도록 구성된 분율 광자 정규화 모듈(fractional photon normalization module)(2218/2218a)을 포함한다. 이 양태에서, 검출기 신호는 광전류 단위로 신호를 획득하기 위해 검출된 신호를 획득하는데 사용되는 ADC 및 트랜스 임피던스 증폭기와 연관된 스케일링을 역전시킴으로써 광전류로 변환될 수 있다. 일단 광전류가 얻어지면, 광 검출기 제조업체가 제공한 검출기 응답도를 사용하여 검출기 광전류를 와트 단위로 변환한다. 다음으로, 와트 단위의 검출기 신호는 검출된 분율 광자의 수를 얻기 위해 광 소스(218/220)의 출력을 모니터링 하는데 사용되는 추가 광 검출기(226)에 의해 측정된 바와 같이 와트 단위의 소스 전력에 비례한다.
- 여기 광 누설 감산 모듈(excitation light leakthrough subtraction module)
다시 도 22b를 참조하면, 이 양상에서의 사전-프로세싱 서브유닛(1302A)은 Flrmeas 신호에 여기 누설 감산을 수행하도록 구성된 분율 광자 정규화 모듈(fractional photon normalization module)(2222)을 포함한다. 형광 광자(Flrphotons)만으로 인한 형광 신호에 도달하려면, 누설 감산이 수행된다. 여기 광의 기여를 제거하기 위해, 여기 누설은 확산 반사 여기(
여기서, CExLT는 후술하는 비-형광성 광 팬텀에서 두 검출기에 의해 검출된 여기 광 사이의 비율을 계산함으로써 얻어지는 캘리브레이션 인자(calibration factor)이다:
그런 다음 Flrmeas에서 이 신호를 감산하여 아래에 표시된 대로 형광 광자만으로 인한 형광 신호를 제공한다:
- 형광 광 누설 감산 모듈(fluorescence light leakthrough subtraction module)
다시 도 22b를 참조하면, 이 양태에서 사전-프로세싱 서브유닛(1302A)은 Flrmeas 신호에 형광 누설 감산을 수행하도록 구성된 형광 누설 관측 감산 모듈(fluorescence light leakthrough subtraction module)(2224A)을 포함한다. 단지 여기 광자(DRexphotons)로 인한 여기 신호로서 여기에서 정의된 확산 반사율을 얻기 위해, 형광 누설 감산이 수행된다. 형광 누설을 제거하기 위해, 캘리브레이션 인자 CFlrLT는 인간 대상 데이터의 데이터베이스 상에 관찰된 형광 누설의 양과 확산 반사와 방출 신호(
여기서, p1 및 p2는 상기 언급된 관계에 의해 결정되는 일 양태에서 각각 약 0.61 및 0.01이다. 다른 양태에서, p1 및 p2는 상기 관계에 의해 정의된 바와 같은 제한없이 임의의 다른 값을 취할 수 있다.
DRexphotons 신호는 다음과 같이 확산 반사 여기 신호에서 측정된 형광의 이 분율을 감산하여 계산된다.
b) 베이스라인 감산 서브유닛(baseline subtraction subunit)
다시 도 13을 참조하면, 프로세싱 유닛(processing unit)(236)은 베이스라인 감산 서브유닛(baseline subtraction subunit)(1304)을 더 포함한다. 일 양태에서, 베이스라인 감산 서브유닛(1304)은 자발 형광 및 광 누설의 영향을 보정하기 위해 광 검출기 측정으로 부터 베이스라인 신호를 감산한다. 본원에 사용된 베이스라인 기간은 외인성 형광제의 주입 이전에 얻어진 측정의 초기 시간을 가리킨다. 베이스라인 기간 동안, 시스템(200)에 의해 측정된 형광 신호는 제2 광 검출기(224)의 광 필터(244)를 통해 누설되는 LED 광 소스(218/220)로부터의 조직 자발 형광 및/또는 여기 광과 연관되는 것으로 가정될 수 있다. 일 양태에서, 본원에서 베이스라인 신호로 지칭되는 베이스라인 기간 동안 측정된 평균 신호는 환자의 조직 내에서 외인성 형광제에 의해 생성된 형광과 만 연관되는 측정을 산출하기 위해 후속 형광 측정으로부터 감산될 수 있다.
다른 양태에서, 여기 광 누설 및 자발 형광에 대한 보정은 백그라운드 보정 서브유닛(background correction subunit)(1306)과 협력하여 구현될 수 있다. 이 다른 양태에서, 베이스라인 기간 동안 측정된 평균 신호를 감산하는 대신에, 백그라운드 보정 서브유닛(1306)은 각각의 데이터 획득 사이클에서 여기 광 누설 및 자발 형광의 효과를 동적으로 계산할 수 있다. 결과적으로, 여기 광 누설 효과의 감산은 아래 설명된 확산 반사율 보정 전에 수행될 수 있고, 자발 형광의 효과의 감산은 백그라운드 보정 서브유닛(1306)에 의해 각각의 데이터 획득 사이클에서 업데이트 될 수 있다.
c) 백그라운드 보정 서브유닛(background correction subunit)
일 양태에서, 백그라운드 보정 서브유닛(1306)은 환자의 조직 내에서 외인성 형광제의 신장 추출을 모니터링 하는 동안 환자(202)의 조직의 광 특성(흡수 및 산란)에 대한 변화의 영향을 제거하기 위해 측정된 형광 데이터를 보정할 수 있다. 상기한 바와 같이, 조직의 광 특성은 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 하나 이상의 요인으로 인해 변할 수 있다: 혈관 확장, 혈관 수축, 산소 포화, 수화, 부종 및 헤모글로빈, 콜라겐 및 멜라닌과 같은 내인성 형광의 농도 변화와 연관하여 시스템에 의해 모니터링되는 관심 영역 내의 임의의 다른 적합한 인자.
일 양태에서, 백그라운드 보정 서브유닛(1306)은 데이터 획득 동안 환자의 조직 내에서 내인성 형광단에 의해 방출된 방출-파장 광을 나타내는 고유 자발 형광(intrinsic autofluorescence)(IFauto) 신호를 결정할 수 있다. 이 양태에서, IFauto 신호는 IFbkrnd의 평균 또는 중앙값 (제제(agent) 주입 전의 백그라운드 고유 형광 데이터)으로부터 얻어진다. IFbkrnd 신호는 다음과 같다:
여기서, 계수 bkx, bkm, 및 kmFilt는 글로벌 오차 표면 방법을 통해 찾아진다.
일 양태에서, 위의 방정식에 사용된 거듭제곱의 값은 글로벌 오차 표면 방법을 사용하여 경험적으로 결정된다. 이 양태의 방법은 사용자에 의해 선택된 각각의 확산 반사 신호(DRex, DRem, DRem,filtered)에 대한 각각의 거듭제곱(bkx, bkm, bkmFilt)에 대한 값의 범위를 선택하는 단계를 포함한다. 다양한 측면에서, 각각의 거듭제곱에 대한 값의 범위는 센서 헤드 (204)의 설계를 포함하는 시스템 (200)의 설계; 선택된 외인성 형광제의 특성, 예를 들어 여기/방출 파장, 흡수 효율, 방출 효율 및 환자 조직의 초기 용량 농도; 환자 (202)의 분류 및 대응하는 농도의 내인성 발색단; 환자 (202)상의 센서 헤드 (204)의 위치; 및 기타 관련 요소를 포함하는 하나 이상의 다양한 인자에 영향을 받을 수 있다.
일 양태에서, 이 방법은 각 계수(bkx, bkm, bkmFilt)에 대해 넓은 범위를 선택하고 광범위한 검색을 수행하는 단계를 포함할 수 있다. 이 넓은 검색으로부터의 에러 표면은 에러 표면에서 웰 및 계수에 대한 연관 범위의 위치에 대하여 분석될 수 있다. 이 일 양태에서의 방법은 에러 표면의 웰이 관찰된 광범위한 검색으로부터의 영역을 포함하도록 각 계수의 범위를 조정하고 분석을 반복하는 단계를 포함한다. 이 방법은 최소 오차를 정확하게 포착할 수 있는 적절한 미세 해상도가 달성될 때까지 반복될 수 있다.
스텝 크기는 각 거듭제곱(bkx, bkm, bkmFilt)에 대해 선택된 값의 범위에 대해 1404에서 선택될 수 있다. 한 측면에서, 각각의 인자에 대한 스텝 크기는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적어도 몇몇 인자 중 임의의 하나 이상에 기초하여 선택될 수 있다: 각각의 인자의 변화에 대해 상기 계산된 IF 값의 예상 감도; 가용 계산 자원, 허용 가능한 데이터 처리 시간 또는 기타 관련 요소를 포함하여 IF 고려 요소를 계산하는데 사용되는 적절한 총 거듭제곱의 결합수; 및 단계 크기에 대한 다른 적절한 기준.
다양한 양상에서, 스텝 크기는 모든 거듭제곱 (bkx, bkm, bkmFilt)에 대해 동일한 값일 수 있다. 한정적이지 않은 예로서, 모든 거듭제곱의 스텝 크기는 0.5 일 수 있다. 다양한 다른 양태에서, 단계 크기는 단일 거듭제곱(bkx, bkm, bkmFilt)의 모든 값에 대해 일정할 수 있지만 각 거듭제곱에 대해 선택된 단계 크기는 다른 거듭제곱 사이에서 다를 수 있다. 한정적이지 않은 예로서, bkx에 대해 선택된 단계 크기는 0.01이고 bkm 및 bkmFilt에 대해 선택된 단계 크기는 0.6 일 수 있다. 다양한 추가 양태에서, 하나 이상의 거듭제곱 내에서의 스텝 크기는 각 거듭제곱에 대한 값의 범위 내에서 변할수 있다. 이러한 다양한 추가 양태에서, 단계 크기는 상기 계산된 IF가 그 거듭제곱의 작은 변화에 보다 민감한 것으로 예측되는 거듭제곱에 대한 값의 하위 범위 내에서 감소될 수 있다. 단일 거듭제곱에 대한 값의 범위 내에서 적합한 다양한 단계 크기의 제한적이지 않은 예는 다음을 포함한다: 사용자가 선택한 다른 단계 크기, 임의의 단계 크기, 스텝 크기의 선형 증가 및/또는 감소, 대수 분포와 같은 다른 단계 크기의 비선형 분포, 지수 분포 또는 단계 크기의 다른 적합한 비선형 분포.
선택된 단계 크기와 함께, 선택된 지수 범위는 bkx, bkm, bkmFilt의 잠재적 값의 벡터를 형성하는데 사용될 수 있다. 모든 벡터 사이의 지수의 각 결합에 대해, IF는 위의 방정식을 사용하여 측정 Flr, DRex, DRem 및 DRem,filtered로부터 계산된다. 지수의 각 결합에 대해, 각각의 IF 값이 데이터 획득 사이클 중 하나에 대응하는 복수의 IF 값이 계산되며, 제한적이지 않은 예로서, 상기 열거된 잠재적 지수의 벡터를 사용하여, 총 405(5 * 9 * 9)개의 복수의 IF 신호가 계산된다.
한 양태에서, 복수의 잠재적 지수의 결합은 상기 식을 사용하여 계산된 후속 확산 반사율 보정에 사용하기 위해 복수의 지수 하나의 결합을 선택하도록 평가될 수 있다. 보정된 Flr 신호 데이터 (즉, 상기 식을 사용하여 계산된 IF 신호 데이터)의 오차의 평가치가 계산될 수 있다. IF 신호 데이터의 곡선 피트에 대한 IF 신호 데이터의 잔재와 관련된 양을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 오차 평가치가 계산될 수 있다. 단일 지수 곡선 피팅을 포함하지만 이에 제한되지 않는 IF 신호 데이터를 곡선 피팅하기 위해 임의의 유형의 공지된 곡선-피트 방법이 사용될 수 있다. 특정 이론에 국한되지 않고, 신장으로부터의 외인성 형광제, 예를 들어 MB-102의 제거율은 신장 감쇠 시상수 RDTC를 특징으로 하는 일정한 지수 감쇠로 예상된다고 생각된다.
고유 자발 형광(IFauto)은 IFbkrnd의 평균 또는 중간 값이다. 자빌 형광 신호 Flrauto는 다음과 같이 역 백그라운드 확산 반사 보정을 수행하여 투사된다.
이 자발 형광 신호, Flrauto는 이어서, 외인성 형광제에 의해 방출된 방출-파장 광을 구제적으로 나타내는 제제 고유 형광(IFagent)을 결정하기 위해 측정된 발광 신호로부터 제거된다.
특정 이론에 국한되지 않고, 신장 기능을 결정하기 위해 사용되는 시스템(200)에 의해 얻어진 형광 측정은 제2(필터링 된) 광 검출기(224)에 의해 검출되는 방출-파장 광자를 포함한다. 이들 방출-파장 광자는 여기-파장 광자에 의한 조명에 응답하여 환자의 조직으로 유입된 외인성 형광제에 의해 방출된다. 방출-파장 광자는 환자의 피부의 제3 영역(210)을 통해 형광 소스(즉, 외인성 형광제)로부터 제2(필터링 된) 광 검출기(224)로 이동한다. 그러나, 제2(필터링 된) 광 검출기(224)에 의해 검출된 방출-파장 광(emission-wavelength light)은 또한 제2 광 검출기(224)의 광 필터(244)를 통한 여기-파장 광의 누설 뿐만 아니라 환자의 조직 내에서 케라틴 및 콜라겐과 같은 내인성 발색단(chromophores)에 의해 방출된 자발 형광을 포함할 수 있다. 외인성 형광제의 형광을 유도하는 여기-파장 광자들은 제1 광 소스(218)에 의해 생성되고 환자 피부의 제1 영역(206)으로 지향된다. 환자의 피부의 광 특성(산란 및/또는 흡수)이 신장 기능을 결정하는데 사용된 검출기 데이터가 획득되는 시간 간격에 따라(즉, 몇 시간에서 약 24 시간 이상) 변하는 경우, 형광 측정의 정확도는 앞서 논의한 것처럼 영향을 받을 수 있다.
일 양태에서 각 측정주기 동안, 시스템(200)은 방출-파장의 펄스 및 교번 직렬의 여기-파장 광의 펄스로 환자의 피부의 제1 영역(206)으로 광을 지향시킬 수 있고, 제2(필터링 된) 광 검출기(224)를 사용하여 환자 피부의 제3 영역(210)으로부터 나오는 광의 일부 및 제1(필터링 되지 않은) 광 검출기(222)를 사용하여 환자 피부의 제2 영역으로부터 나오는 모든 광을 검출할 수 있다. 제1 영역(206)의 여기 및 방출 파장 조명의 각각의 결합에 의해 검출되고 필터링 되지 않은/필터링 된 광 검출기(222/224)에 의한 검출에 의해 검출된 광 강도는 환자 조직에서의 외인성 형광제의 농도에 관한 정보 뿐만 아니라 환자의 피부의 광 특성에 대한 정보도 포함한다.
| 조명 파장(Illumination wavelength) | 제1(기준) 광 검출기(First(Reference) Light Detector) 필터링 되지 않은(Unfiltered) | 제2(일차) 광 검출기(Second(Primary) Light Detector) 필터링 된(Filtered) |
| 여기-파장(Excitation-wavelength) | DRex | Flr |
| 방출-파장(Emission-wavelength) | DRem | DRem,filtered |
형광의 기본 측정은 필터링 된 검출기에서 측정된 형광의 강도 Flrmeas이다.
확산 반사율 측정 Flrmeas는 필터링 되지 않은 암(arm)으로의 광자의 전파를 나타내며 주로 여기 광자로 구성된다.
DRem 및 DRem,filtered는 방출 전용 광자의 전파를 나타낸다.
표 2를 참조하면, 여기-파장 광에 의한 조명 동안 제2(필터링 된) 광 검출기(224)에 의해 측정된 광 강도는 다양한 양태에서 조직 광 특성에 대한 임의의 보정 이전에 외인성 형광제(Flrmeas)에 의해 방출된 광의 원시 강도를 포착한다. 전술한 바와 같이 베이스라인 감산 보정 후, Flrmeas에 포함된 방출-파장 광은 내인성 형광단(fluorophores)에 의한 자발 형광으로 인한 작은 기여만으로 외인성 형광제에서 주로 발생한다고 가정하므로 Flragent 라고 한다. 일 양태에서, 환자의 피부에 광 특성의 변화가 없다고 가정하면, 모든 자발 형광 기여(autofluorescence contributions)는 상기 본원에 기재된 베이스라인 보정(baseline correction) 동안 감산될 것이다.
그러나, 데이터를 수집하는 동안 환자의 피부의 광 특성이 변하면, 약간 더 많거나 적은 양의 자발 형광이 방출 파장에서 환자의 피부에서 나올 수 있으며, 이로 인해 이전에 수행된 백그라운드 감산 보정(background subtraction correction)의 정확도에 불확실성이 유입될 수 있다. 게다가, 다양한 피부 광 특성은 외인성 형광제에 도달하는 여기 파장에서의 광의 강도를 추가로 변화시킬 수 있으며, 이에 의해 외인성 형광제에 의해 흡수된 에너지의 양 및 여기 파장 광에 의한 조명에 대응하여 방출된 외인성 형광으로부터 유도된 형광의 강도를 변경시킨다. 다양한 양태에서, 나머지 세 개의 광 측정은 환자의 피부의 광 특성을 모니터링 할 수 있게 해주며 자발 형광 및 여기-파장 광 누혈(bleed-through) 효과를 포함하는 환자의 피부의 광 특성의 변화를 조정하는데 사용될 수 있는 데이터를 제공한다.
표 2를 다시 참조하면, 여기-파장 광에 의한 조명 동안 제1(필터링 되지 않은 기준) 광 검출기(222)에 의해 측정된 광 강도는 환자의 피부를 통해 전파되는 여기 파장 광의 확산 반사율의 측정(DRex)을 포착한다. 제1 광 검출기(222)는 여기-파장 및 방출-파장 광 모두를 검출하도록 구성되지만, 여기-파장 광의 강도는 형광을 통해 광을 생성하는 효율이 낮기 때문에 방출 파장 광의 강도보다 수십 배 더 높다. 다양한 양상에서, DRex 내의 방출-파장 광의 비율은 무시할 수 있는 것으로 가정된다. 다른 양상에서, DRex 내의 방출 파장 광의 비율이 평가되고 감산된다. 특정 이론에 국한되지 않고, 환자의 피부로 향하는 여기-파장 광의 강도는 외인성 형광제에 의한 흡수로 인해 무시할 수 있는 손실로 비교적 일정하다고 가정되고, 전술한 바와 같이 전력 보정의 대상이되기 때문에, DRex는 여기-파장 광에 대한 환자 피부의 광 특성의 변화를 평가하기 위한 벤치 마크 측정 역할을 한다.
방출-파장 광에 의한 조명 동안 제1(필터링 되지 않은 기준) 광 검출기(222)에 의해 측정된 광 강도는 환자의 피부를 통해 전파되는 방출 파장 광의 확산 반사율의 측정을 포착한다. 특정 이론에 국한되지 않고, 데이터 획득 사이클의 이 단계에서 외인성 형광제가 여기 파장 조명의 부재로 인해 방출 파장 광을 방출하도록 유도되지 않기 때문에, 및 환자의 피부로 향하는 방출 파장 광의 강도는 상대적으로 일정하고 전술한 바와 같이 전력 보정의 대상이되기 때문에, DRex은 방출-파장 광에 대한 환자 피부의 광 특성의 변화를 평가하기 위한 벤치 마크 측정 역할을 한다.
방출-파장 광에 의한 조명 동안 제2(필터링 된) 광 검출기(224)에 의해 측정된 광 강도는 환자의 피부를 통해 전파되는 방출-파장 광의 확산 반사율(DRem,filtered)의 제2 측정을 포착한다. 일 양태에서, DRem,filtered은 위에서 설명한 DRem과 동일한 가정을 따른다. 게다가, DRem,filtered는 조직의 광 특성의 이질성을 평가하는 수단을 제공한다. DRem,filtered는 제3 영역(210)에서 환자의 피부로부터 나오는 광을 검출하도록 구성된 제2 광 검출기(224)에 의해 측정되기 때문에(도 2 참조), DRem,filtered에서 측정된 광의 강도는 DRem에서 측정된 광에 의해 전파된 광 경로와 다른 환자의 피부를 통한 광 경로를 따라 전파되었다. 특정 이론에 국한되지 않고, 광이 제1 및 제2 광 검출기(222/224)로 전달되는 제1 검출기 개구(1004) 및 제2 광 개구(2006)의 거리는 각각 광 전달 개구(1002)로부터 등거리에 있도록 설계되기 때문에(도 10 참조), DRem,filtered 및 DRem의 차이는 두 개의 다른 광 경로에 의해 통과되는 피부의 광 특성에 대한 이질성의 결과로 가정된다.
여기-파장 광 누설 보정(excitation-wavelength light leak-through correction)
일 양태에서,
일 양태에서, 원시 형광 신호(Flr) 내에 포함된 여기-파장 광 누설(ExLT)은 식(21)에 따른
ExLT = CExLT *
여기서, CExLT은 센서-헤드 특정 캘리브레이션 인자이다.
일 양태에서, CExLT은 식(22)에 따라 비 형광 광학 팬텀에서 제1 및 제2 광 검출기(222/224)(DET1/DET2)에 의해 검출된 여기 광 사이의 비를 계산함으로써 얻어진다.
다른 양태에서, 필터링 된 검출기에 도달하는 여기 광은 조직 이질성으로 인해 필터링 되지 않은 검출기에 도달하는 광과는 다른 것으로 가정된다. 이 양태에서, 각각의 검출기에서 방출-파장 광의 비는 이 이질성을 보정하는데 사용된다.
다양한 양태에서, 캘리브레이션 인자 CExLT는 개별 센서 헤드 (204)에 특정적일 수 있거나 CExLT는 제조 공차를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 인자에 따라 시스템 (200)의 모든 센서 헤드 (204)에 적용 가능할 수 있다. 한 양태에서, 시스템 (200)이 CExLT를 획득하기 위해 사용되는 경우 Flrmeas 및
양태에서, 식(21)에 의해 결정된 여기-파장 광 누설(ExLT)은 식(23)에 기술된 바와 같이 보정된 형광 신호(Fphotons)를 얻기 위해 원시 형광 신호(Flrmeas)로부터 감산될 수 있다:
Flrphotons = Flrmeas-ExLT 식(23)
도 17a는 외인성 형광제의 주입 전후의 양태에서 시스템 (200)에 의해 획득된 식(23)을 사용하여 결정된 원시 형광 신호(Flrmeas, 청색 선) 및 이에 상응하는 여기-파장 광 누출(ExLT, 적색 선)의 그래프이다. 도 17a에 도시된 바와 같이, ExLT 신호는 데이터 획득 과정에 따라 다르다. 도 17b는 본원에서 상기 식(23)에서 기재된 바와 같이 원시 형광 신호(Flrmeas, 청색 선)와 형광 신호를 여기-파장 광 누설이 제거된 (
일 양태에서, 원시 형광 신호 Flrmeas는 먼저 식(23)을 사용하여 여기-파장 광 누출의 영향을 제거하기 위해 수정된다. 이러한 양태에서, 자발 형광의 효과를 제거하기 위한 후속 보정은 본 명세서에 기술된 바와 같이 보정된 형광 신호 Flrphotons를 사용하여 구현된다.
형광 누설 보정(fluorescence leak-through correction)
특정 이론에 국한되지 않고, 여기 파장에서 광에 의한 조명 동안 필터링 되지 않은 광 검출기에 의해 검출된 광은 여기 파장 광의 확산 반사율 및 형광제로부터의 광의 혼합이다. 일 양태에서, 필터링 되지 않은 검출기 측정에 대한 형광의 기여가 무시될 수 있도록 확산 반사율은 형광보다 충분히 강하다고 가정된다.
다른 양태에서, 필터링 되지 않은 검출기 측정에 대한 형광의 기여는 무시할 수 없을 수 있다. 제한적이지 않은 예로서, 도 27은 외인성 형광제의 투여없이 하루 종일
일 양태에서, 여기 광자만으로 인한 확산 반사 여기 신호의 부분은 식(24)에 따라 원시
다양한 양태에서, 계수 CFlrLT는
일 양태에서, 식 (25)는 도 29에 도시된 관계에 대한 2 제곱 가중 선형 피트에 의해 결정된 바와 같이 p1 = 0.6138 및 p2 = 0.01095를 포함한다.
다른 양태에서, CFlrLT는 증가하는 형광 농도가 제공된 광학 팬텀에 대한 측정값을 획득함으로써 결정되며, 여기서 유일한 변화 신호는 외인성 형광제 농도의 농도에 기인한다.
형광 및 여기 파장 확산 반사의 분리(isolation of fluorescence and excitation wavelength diffuse reflectance)
다양한 양태에서, 필터링 되거나 필터링 되지 않은 검출기에서 DRex 또는 Flr로 인한 광자의 수는 아래에 표시된 것처럼 광의 방향성과 검출된 파장에서 각 검출기의 이득에 따라 다르다.
여기서, 계수 A1, A2, B1 및 B2는 방향성 및 이득 계수를 포함한다. 비 제한적인 예로서, A1은 식 (28)의 형태로 제공될 수 있다:
여기서, d450SPM1 및 GSPM1@450은 450nm의 조명 파장에서 검출기 SPM1의 방향성 및 이득 계수이다.
일 양태에서, 광자 신호는 식(29) 및 (3)으로 표현된 바와 같이 분리될 수 있다:
다양한 양태에서, 여기서 개시된 바와 같이 신장 기능 모니터가 식(31)에 의해 표현된 바와 같이 고유 형광(IF)의 변화율을 측정하기 때문에, 광자 신호 앞 항의 상수,
일 양태에서, 항
자발 형광 보정(autofluorescence correction)
다양한 양태에서, 백그라운드의 시변 효과를 제거하기 위해 측정된 형광을 보정하는 방법은 여기-파장 누설 효과를 제거하는 것 외에 자발 형광의 효과를 제거하는 단계를 더 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 자발 형광은 여기 파장 광에 의한 조명에 응답하여 케라틴 및 콜라겐과 같은 내인성 발색단에 의해 생성된 방출-파장 광을 지칭한다. 다양한 양태에서, 자발 형광은 본원에 기술된 시스템 및 방법을 사용하여 형광 측정을 획득하는 과정에 따라 달라질 수 있다. 특정 이론에 국한되지 않고, 헤모글로빈 및/또는 멜라닌과 같은 발색단의 농도 변화와 같은 환자 피부의 광학적 특성의 변화는 자발 형광 레벨의 변화를 유발할 수 있다.
도 18은 환자의 조직이 외인성 형광 물질을 포함하지 않는 것으로 가정할 때, 본 명세서에서 환자의 조직이 다음의 경우에 외인성 형광제를 환자 (202)에 주사하기 전의 간격으로 정의된, 백그라운드 간격 동안 얻어진 원시 형광(Flrmeas, 청색 선)의 측정을 요약한 그래프이다. 또한, 도 18에는 전술한 바와 같이 식(5)를 사용하여 Flrmeas로부터 여기 파장 광(ExLT)의 누설 효과를 제거한 결과 신호가 도시되어 있다. 도 18에서 녹색 선으로 도시된 백그라운드 간격 동안 검출된 나머지 형광 신호는 다양한 양ㅌ에태서 자발 형광에 기인한 것으로 가정될 수 있다.
일 측면에서, 본 명세서에서 케라틴 및 콜라겐과 같은 내인성 발색단에 의한 방출만으로 기여할 수 있는 방출 파장에서 측정된 형광으로 정의된 고유 자발 형광 (IFauto)은 식(32)에 따른 백그라운드 기간 동안 얻어진 보정된 형광 신호 Flrphotons(식(23) 참조)의 중간 값으로 계산될 수 있다.
IFauto = median(Flrphotons(1:endBackground)) 식(32)
여기서, endBackground는 외인성 형광제 주입 직전의 백그라운드 간격의 끝에 대응하는 데이터 세트의 데이터 획득 인덱스(index) 이다.
한 양태에서, 자발 형광은 외인성 형광제의 주입 후 간격을 포함하여 전체 데이터 획득 과정에 걸쳐 비교적 안정한 것으로 가정될 수 있다. 이 양태에서, 자발 형광의 효과는 식(32)에 나타낸 바와 같이 보정된 형광 신호 Flrphotons에서 식(32)에서 얻은 IFAuto 값을 감사하여 제거할 수 있다:
IFagent = Flrphotons - IFauto 식(33)
여기서, IFagent 는 외인성 형광제에 의해 방출된 방출-파장 광을 구체적으로 나타내는 고유 형광을 나타낸다.
도 19a는 백그라운드 간격 동안 얻어진 다양한 측정을 요약한 그래프이다: 원시 형광 (Flrmeas),
도 19b는 도 19a에 도시된 확산 반사 측정을 요약한 그래프이다:
추가 측면에서, 확산 반사율 측정은 전체 측정 기간 동안 고유 자발 형광 신호를 투사하는데 사용될 수 있으므로, 전체 데이터 측정 과정에서 환자 피부의 광학적 특성의 변화를 설명한다. 일 양태에서, 확산 반사 측정은 수정된 형광 신호 Flrphotons를 스케일링 하여 환자의 피부의 광학적 특성의 변화를 설명하여 고유한 형광을 생성하는데 사용될 수 있다. 이 양태에서, 외인성 형광제의 주입 후 얻어진 형광 측정을 캘리브레이션 하기 위하여, 식(32)로부터 계산된 고유 자발 형광(IFauto)은 식(34)에 나타낸 바와 같이 식(33)으로부터 얻어진 고유 형광 IFAgentAndAuto에서 차감될 수 있다:
IFagent = IFAgentAndAuto - IFauto 식(34)
일 양태에서, 백그라운드 보정 서브 유닛 (1306)은 도 20의 블록도에 요약된 바와 같이 백그라운드 보정 방법 (2000)을 가능하게 할 수 있다. 방법 (2000)은 식 (29), (30) 및 (31)에 기술된 바와 같이, 방출 파장 광의 제2 (필터링 된 기준) 광 검출기(224)로의 누설 파장의 영향을 제거하기 위해 2002에서 보정을 수행하는 단계를 포함할 수 있다. 법 (2000)은 상기 식 (32)에 기술된 바와 같이 백그라운드 간격 동안 획득된 측정의 분석으로부터 2004에서 자발 형광 레벨(IFauto)을 평가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 방법 (2000)은 2006에서 보정을 수행하여 상기 식 (33)에 기술된 바와 같은 형광 측정으로부터 자발 형광의 효과를 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 사실상, 자발 형광 신호 IFauto는 후속 형광 측정으로 앞으로 투사되고 2006에서 제거된다. 원시 형광 측정으로부터 백그라운 효과의 제거로 인한 고유 형광 IFagent는 이하에 기술된 바와 같이 RDTC 계산 서브 유닛 (1310)에 의해 신장 기능을 나타내는 상수 (RDTC)을 나타내는 사구체 여과율 (GFR) 및/또는 신장 감쇠 시간을 포함하지만 이에 제한되지 않는 파라미터로 변환될 수 있다.
e) 결함 검출 서브유닛(fault detection subunit)
다시 도 13을 참조하면, 제어기(212)의 프로세싱 유닛(236)은 광 소스(218/220) 및 광 검출기(222/224)의 기능을 모니터링하고 디스플레이 유닛(216)을 통해 시스템(200) 내에서 검출된 결함의 임의의 불규칙성을 사용자에게 통지하도록 구성된 결함 검출 서브유닛(fault detection subunit)(1312)을 더 포함할 수 있다. 다양한 양태에서, 결함 검출 서브유닛(1312)은 광 소스(218/220) 및 광 검출기(222/224) 및 연관된 추가 온도 센서(228) 및 센서 헤드(204)의 추가 광 검출기(226)로부터 수신된 신호 레벨을 검사(examining)함으로써 결함 및 통지 상태의 기본 식별을 가능하게 할 수 있다(도 2 참조). 다양한 양태에서, 신호 크기(식(1) 참조) 및 평균 신호는 LED 광 소스(218/220)의 변조의 피크 및 최저(nadir) 레벨을 결정하는데 사용될 수 있다. 신호의 최저(Nadir) - 본 명세서에서 평균 신호에서 피크 대 피크 신호의 절반을 뺀 것으로 정의되는 - 는 일 양태에서 주변 광 레벨을 모니터링 하기 위해 사용될 수 있다. 특정 이론에 국한되지 않고, 증폭기 DC 오프셋과 같은 변조된 신호의 더 낮은 레벨에 대한 추가 기여는 주변 광 누설의 기여에 비해 작고 일정하게 무시될 수 있다. 일 양태에서, 검출된 주변 광 레벨이 낮은 검출기 증폭기 게인에서 고속 ADC(1102) 범위의 약 1/4을 초과하여 등록되면, 주변 광 통지가 디스플레이 유닛(216)을 통해 사용자에게 발행된다.
다양한 다른 양태에서, 광 검출기(222/224) 검출기의 포화는 또한 결함 검출 서브유닛(1312)에 의해 모니터링 될 수 있다. 이러한 다른 양태에서, 포화(saturation)는 여기에서 평균 신호 값 + 피크-피크 신호의 절반으로 정의된 신호의 피크 값을 계산함으로써 모니터링 될 수 있다. 신호의 피크 값이 ADC 범위 포화의 5 % 이내 인 경우, 결함 검출 서브유닛(1312)은 디스플레이 유닛(216)을 통해 사용자에게 포화 통지할 수 있다. 결함 검출 서브유닛(1312)에 의해 포화 이벤트가 검출되면, 주변 광 레벨은 그 후 포화 이벤트가 본 명세서에 기술된 바와 같이 주변 광 통지와 동시에 발생하는 포화 이벤트로서 정의되는 주변 광 포화와 연관되는지를 결정하기 위해 체크될 수 있다. 주변 광 포화 이벤트(ambient light saturation even)가 감지되면, 결함 검출 서브유닛(1312)은 디스플레이 유닛(216)을 통해 사용자에게 주변 광 포화 통지를 발행하고, 획득 유닛(234)에 의한 데이터 획득은 이 통지 상태에서 계속되어 사용자가 상태를 해결할 수 있게 한다. 과도한 주변 광과 연관이 없는 채도 이벤트가 감지되면, 결함 검출 서브유닛(1312)은 검출기 게인의 조정을 수행하도록 광 검출기 제어 유닛(232)에 신호할 수 있고/있거나 LED 강도를 조정하기 위해 LED 전류 소스(1126)에 대한 조정을 수행하도록 광 소스 제어 유닛(230)에 신호할 수 있다. 다양한 양태에서, 결함 검출 서브유닛(1312)은 디스플레이 유닛을 통해 사용자에게 통지하여 주변 광 포화 이벤트 또는 과도한 주변 광과 연관되지 않은 포화 이벤트를 보고한다. 일부 양상에서, 포화 이벤트가 검출되면, 그러나 시스템(200)이 전술한 바와 같이 엔지니어링 모드로 구성될 때 사용자에 의해 자동 게인 조정이 비활성화되고, 사용자는 또한 디스플레이 유닛을 통해 통지된다.
e) 사후-제제 투여 선택 서브유닛(post-agent administration selection subunit)
다시 도 13을 참조하면, 프로세싱 유닛(236)은 후술하는 사후-제제 투여 영역에 대응하는 측정 데이터 세트(measurement data set)의 부분을 자동으로 식별하도록 구성된 사후-제제 투여 서브유닛(1308)을 더 포함할 수 있다.
도 21은 약 3 시간의 사전 주입 기간(2102) 후 MB-102와 같은 외인성 형광제를 주입한 후 약 10 시간 동안 환자로부터 얻어진 형광 측정의 그래프이다. 도 21을 참조하면, 사전-주입/베이스라인 기간(2102)은 환자의 혈액에 외인성 형광제가 없기 때문에, 비교적 낮고 안정적인 형광 수준을 특징으로 한다. 외인성 형광제의 주입(2103) 후에, 형광 측정은 피크 농도(peak concentration)(2108)로 2106의 급격한 증가를 나타내고, 이어서 신장에서 환자의 혈액으로부터 외인성 형광제를 제거하여 백그라운드 형광 수준으로의 비교적 매끄러운 지수 감소가 된다. 특정 이론에 국한되지 않고, 주입된 외인성 형광제는 지수 농도 감소의 시간이 경과한 후 잘 혼합된 것으로 생각된다.
도 21을 다시 참조하면, 상기한 바와 같이, MB-102와 같은 외인성 형광제가 환자의 혈류에 주입된 후, 외인성 형광제는 혈류로부터 환자의 나머지 세포 외 조직으로의 평형 확산 기간을 겪는다. 제제 주입(2103) 이후, 형광 신호 IF의 시간 프로파일은 식(35)에 의해 기술된 2-지수 신호 프로파일로서 특성화될 수 있다:
여기서, C0는 상기한 바와 같이 베이스라인 감산에 의해 전형적으로 제거되는 베이스라인 신호(baseline signal)이다.
다시 도 21를 참조하면, 외인성 형광제의 환자의 세포 외 조직으로의 확산이 준-안정 상태 조건(quasi-steady state condition)에 도달하면, 사후-평형(2110)이 달성되고 형광 신호는 선형 감쇠로 특징 지워질 수 있다. 특정 이론에 국한되지 않고, 측정 데이터 세트의 사후-평형 영역(2110)은 로그 변환될 때 선형 방정식에 의해 잘 설명되는 IF 데이터 세트의 일시적 영역으로 특징 지워지는 것으로 가정된다. 일 양태에서, 사후-평형 영역은 식(36)에 의해 잘 설명된다:
일 양태에서, 사후-제제 투여 선택 서브유닛(1308)은 IF 데이터 세트의 상이한 부분에서 단일 지수 곡선 피트를 수행하고 상이한 부분 각각에 대한 관련 곡선 피트 오차를 분석함으로써 사후-평형 기간(post-equilibration period)(2110)을 자동으로 식별할 수 있다. 다양한 양태에서, 사후-제제 투여 선택 서브유닛(1308)은, 상기한 바와 같이 데이터 보정 및 분석에 적합한 IF 데이터 세트의 초기 사후-평형 부분으로서, 단일-지수 곡선 피트 연관된 곡선-피트 오차가 임계 값 아래로 떨어지는 IF 데이터 세트의 가장 빠른 발생 부분을 선택할 수 있다. IF 데이터 세트의 상이한 부분의 단일 지수 곡선 피트와 연관된 곡선-피트 오차를 비교하기에 적합한 임의의 분석 방법은, IF 데이터 세트의 겹치거나 겹치지 않는 데이터 윈도우 내에 있고 대응하는 데이터 윈도우의 곡선 핏 오차를 비교하는 선형 곡선 피트 부분을 포함하나 이에 제한되지 않는 사후-제제 투여 선택 서브유닛(1308)에서 사용될 수 있다. 일 양태에서, 사후-제제 투여 선택 서브유닛(1308)은, 여기서 개시하는 바와 같이 보정하고 분석하기 위한 적합한 IF 데이터 세트의 부분의 선택을 가능하게 하기 위해, 사후-평형 기간(2110)에 대응하는 IF 데이터 세트내의 시간 범위를 RDTC 계산 서브유닛(RDTC calculation subunit)(1310)에게 신호하도록 구성된 적어도 하나의 신호를 생성할 수 있다.
다른 양태에서, IF 데이터에 대한 선형 피트 및 2-지수 피트(2-exponential fit)가 비교될 수 있다. 이 다른 양태에서, 피트 오차가 같으면 평형이 완료된 것으로 식별될 수 있다(2-지수 피트의 추가적 자유도에 대해 수정됨).
f) RDTC 계산 서브유닛(RDTC calculation subunit)
다양한 양태에서, 시스템(200)은 광 검출기(222/224) 및 연관 광 소스(218/220) 및 기타 열 및 광 센서로 부터의 측정을, 여기 파장에서 광의 조명에 대응하는 방출 파장에서 외인성 형광제에 의한 형광의 방출에만 기여 가능한 검출된 형광에 대응하는, 보정된 고유 형광(IF) 신호로 변환하도록 구성된다. 다양한 양태에서, IF 데이터 세트의 사후-제제 투여 부분 동안 IF 신호의 지수적 감소는 신장 기능을 모니터링 하고 정량화 하기 위해 분석될 수 있다.
일 양태에서, IF 데이터 세트의 사후-제제 투여 부분 동안 IF 신호의 지수적 감소는 신장 기능을 정량화 하도록 구성된 사구체 여과율(glomerular filtration rate)(GFR)로 변환될 수 있다. 다른 양태에서, IF 데이터 세트의 사후-평형 부분(post-equilibration portion) 동안 IF 신호의 지수적 감소는 신장 기능을 정량화 하도록 구성되는 신장 감쇠 시상수(RDTC)로 변환될 수 있다. 다른 양태에서, IF 데이터 세트의 사후-평형 부분 동안 IF 신호의 지수적 감소는 신장 기능을 정량화 하도록 구성된 신장 감쇠율(renal decay rate)로 변환될 수 있다.
다시 도 13을 참조하면, 프로세싱 유닛(236)은 IF 신호들을 신장 감쇠 시상수(RDTC)로 자동 변환하도록 구성된 RDTC 계산 서브유닛(RDTC calculation subunit)(1310)을 더 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 신장 감쇠 시상수(renal decay time constant)(RDTC)는 상기의 식(36)에 기술된 평형 후 단일 지수 감쇠와 연관된 시상수로 정의된다. 일 양태에서, 베이스라인 감산 서브유닛(baseline subtraction subunit)(1304)에 의한 정확한 베이스라인 감산 후, 신장 감쇠 시상수
다양한 양태에서, RDTC 계산 서브유닛(1310)은 디스플레이 유닛(216)을 사용하여 계산된 RDTC의 디스플레이를 생성하도록 구성된 신호를 생성할 수 있다. 계산된 RDTC의 디스플레이는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 포맷으로 디스플레이 유닛(216)에 제공될 수 있다: 시간의 함수로서 RDTC의 그래프, 단일 이산 RDTC 값, 시간의 함수 인 RDTC 값의 표, 계산된 RDTC가 정상/건강, 비정상, 높고, 낮고 및 임의의 다른 적절한 분류로 분류될 수 있는지 여부를 특정하도록 구성된 컬러 코딩된 디스플레이 또는 기타 그래픽 표현. 다양한 다른 양태에서, 추가 데이터가 얻어지고 분석될 때 전술한 임의의 그래픽 포맷은 연속적으로 또는 비 연속적으로 업데이트 될 수 있다. 일 양태에서, RDTC 계산 서브유닛(1310)은 IF 데이터 세트 내의 겹치지 않는 및/또는 겹치는 윈도우 내에서 전술한 바와 같이 RDTC를 계산할 수 있다.
다른 양태에서, RDTC 계산 서브유닛(1310)은 공지된 방법을 사용하여 RDTC를 사구체 여과율(glomerular filtration rate)(GFR)로 변환할 수 있다. 이 양태에서, RDTC는 반전(invert)되고, 기울기에 의해 곱해질 수 있으며, cGFR 즉 신체 크기(예를 들어, 신체 표면적 또는 분포 체적)에 대해 보정될 수 있는 GFR의 예측을 초래한다.
v) 메모리(memory)
다시 도 2를 참조하면, 시스템(200)의 제어기(212)는 시스템(200)에서의 데이터 저장을 용이하게 하도록 구성된 메모리(242)를 더 포함할 수 있다. 일부 구체 예에서, 메모리(242)는 하드 디스크 드라이브, 플래시 메모리, 랜덤 액세스 메모리, 및 자기 또는 광 디스크와 같은 복수의 저장 컴포넌트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로 또는 추가로, 메모리(242)는 제어기(212)와 통신하는 서버와 같은 멀리 떨어진 스토리지를 포함할 수 있다. 메모리(242)는 적어도 하나의 프로세서에 의해 수신될 때 적어도 하나의 프로세서로 하여금 전술한 제어기(212)의 기능 중 임의의 기능을 수행하게 하는 적어도 하나의 컴퓨터 프로그램을 저장한다. 일 구현에서, 메모리(242)는 플로피 디스크 장치, 하드 디스크 장치, 광 디스크 장치 또는 테이프 장치, 플래시 메모리 또는 기타 유사한 솔리드 스테이트 메모리 장치 또는 저장 영역 네트워크(Storage Area Network) 또는 기타 구성의 장치 포함하는 장치 어레이와 같은 컴퓨터 판독 가능 매체이거나 이를 포함할 수 있다. 컴퓨터 프로그램 제품은 정보 운반체에 유형적으로 구체화될 수 있다. 컴퓨터 프로그램 제품은 실행될 때, 본 명세서에 기술된 것과 같은 하나 이상의 기능을 수행한다는 지침이 포함될 수 있다. 정보 운반체는 메모리(242) 또는 프로세서(238)상의 메모리와 같은 비 일시적 컴퓨터 판독 가능 또는 머신 판독 가능 매체일 수 있다.
다양한 양태에서, 시스템(200)은 원시 측정 및 프로세싱 된 데이터를 일련의 파일에 기록할 수 있다. 각 파일에는 운영자(operator), 기기 및 세션에 대한 정보가 포함된 헤더가 포함될 수 있다. 각 실험 세션은 해당 세션에 사용된 각 센서 헤드에 대해 파일 세트를 별도의 폴더에 기록한다. 원시 데이터 파일은 데이터 수집시 LED 및 검출기의 게인 설정과 함께, 여기 파장 및 방출 파장 LED 모두의 활성 기간 동안 검출기 및 모니터로부터의 동 위상, 직교 및 평균 측정을 포함할 수 있다.
다양한 다른 양태에서, 프로세싱 된 데이터 파일은 LED 및 검출기의 게인 설정과 함께 모니터 판독 값에 대한 크기 계산 및 보정 후 형광 및 확산 반사 측정을 포함할 수 있다. 고유 형광 데이터 파일은 원시 형광 신호의 확산 반사율 보정으로 인한 고유 형광 측정을 포함할 수 있다. GFR 파일은 신뢰 한계와 함께 사후-평형(post-equilibration)이 발생했는지 여부를 나타내도록 분류된, 시간의 함수로서 계산된 GFR을 포함할 수 있다. 원격 측정(telemetry) 파일에는 온도 및 전압 측정 값이 포함될 수 있다. 이벤트 레코드 파일에는 사용자 및 자동 생성된 이벤트 기록 모두 포함될 수 있다.
vi) GUI 유닛(GUI unit)
다시 도 2를 참조하면, 제어기(212)는 다양한 양상에서 시스템의 다른 유닛으로부터 다양한 측정 및 변환된 데이터를 인코딩하는 복수의 신호를 수신하도록 구성된 GUI 유닛(240)을 포함할 수 있다. 게다가, GUI 유닛은 사용자와 시스템(200) 사이의 데이터, 프레임, 형태 및/또는 임의의 다른 정보 통신을 표시하기 위해 디스플레이 유닛(216)을 작동시키도록 구성된 신호를 생성하도록 구성될 수 있다.
vii) 프로세서(processor)
다시 도 2를 참조하면, 제어기(212)는 프로세서(238)를 더 포함할 수 있다. 프로세서(238)는 명령을 해석하고 실행하는 임의의 유형의 종래의 프로세서, 마이크로 프로세서 또는 프로세싱 로직을 포함할 수 있다. 프로세서(238)는 고속 인터페이스에 연결된 디스플레이 유닛(216)과 같은 외부 입/출력 장치에 GUI에 대한 그래픽 정보를 디스플레이 하기 위해 메모리(242)에 저장된 명령을 포함하여 컨트롤러(212) 내에서 실행을 위한 명령을 프로세싱 하도록 구성될 수 있다. 다른 구현에서, 다중 프로세서 및/또는 다중 버스는 다중 메모리 및 유형의 메모리와 함께 적절하게 사용될 수 있다. 또한, 다수의 제어기(212)가 연결될 수 있으며, 각 장치는 시스템(200)의 기능을 가능하게 하기 위해 필요한 작동의 일부를 제공한다. 일부 구체 예에서, 프로세서(238)는 획득 유닛(234), 광 검출기 제어 유닛(232), 광 소스 제어 유닛(230) 및/또는 프로세싱 유닛(236)을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 프로세서(238)와 같은 프로세서는 마이크로 컨트롤러, 축소 명령 세트 회로(reduced instruction set circuit)(RISC), 주문형 집적 회로(ASIC), 논리 회로, 및 설명된 기능을 실행할 수 있는 여기서 기술하는 임의의 다른 회로 또는 프로세서를 사용하는 시스템을 포함하는 임의의 프로그램 가능 시스템을 포함할 수 있다. 상기 예는 단지 예 일 뿐이므로, 용어 "프로세서"의 정의 및/또는 의미를 제한하려는 것은 아니다.
본원에 기술된 바와 같이, 컴퓨팅 장치 및 컴퓨터 시스템은 프로세서 및 메모리를 포함한다. 그러나, 본 명세서에서 언급된 컴퓨터 장치의 임의의 프로세서는 또한 하나 이상의 프로세서를 지칭할 수 있으며, 프로세서는 하나의 컴퓨팅 장치 또는 복수의 컴퓨팅 장치가 병렬로 동작할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 언급된 컴퓨터 장치의 임의의 메모리는 또한 하나 이상의 메모리를 지칭할 수 있으며, 여기서 메모리는 하나의 컴퓨팅 장치 또는 병렬로 동작하는 복수의 컴퓨팅 장치에 있을 수 있다.
C. 작동 유닛(operation unit)
[260]
작동 유닛(operation unit)(214)은 사용자가 시스템(200)의 작동을 제어하기 위해 제어기(212)와 인터페이스(예를 들어, 시각, 오디오, 터치, 버튼 누름, 스타일러스 탭 등)를 가능하게 하도록 구성될 수 있다. 일부 실시 예에서, 작동 유닛(214)은 각각의 센서 헤드(204)의 작동을 제어하기 위해 각각의 센서 헤드(204)에 추가로 결합될 수 있다.
D. 디스플레이 유닛(display unit)
다시 도 2를 참조하면, 시스템(200)은 사용자가 시스템(200)의 데이터 및 제어 정보를 볼 수 있도록 구성된 디스플레이 유닛(216)을 더 포함할 수 있다. 디스플레이 유닛(216)은 센서 헤드(204)와 같은 시스템(200)의 다른 컴포넌트에 더 연결될 수 있다. 디스플레이 유닛(216)은 음극선 관(CRT) 디스플레이, 액정 디스플레이(LCD), 발광 다이오드(LED) 디스플레이, 또는 "전자 잉크" 디스플레이와 같은 시각적 디스플레이를 포함할 수 있다. 일부 실시 예에서, 디스플레이 유닛(216)은 그래픽 사용자 인터페이스(예를 들어, 웹 브라우저 및/또는 클라이언트 애플리케이션)를 사용자에게 제시하도록 구성될 수 있다. 그래픽 사용자 인터페이스는, 예를 들어 전술한 바와 같이 시스템(200)에 의해 생성된 GFR 값에 대한 디스플레이 및 시스템(200)의 작동 데이터를 포함할 수 있다.
외인성 마커(Exogenous Markers)
임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 매우 친수성이고 작거나(크레아티닌(creatinine), 분자량 = 113) 중간 크기(이눌린(inulin), 분자량 ~ 5500) 인 분자는 사구체 여과에 의해 전신 순환으로부터 신속하게 제거되는 것으로 알려져 있다. 이러한 속성 외에도, 이상적인 GFR 제제는 신장 세관에 의해 재 흡수 또는 분비되지 않으며, 혈장 단백질에 대한 무시할 만한 결합을 나타내며, 독성이 매우 낮을 것이다. 이러한 모든 요구 사항을 만족시키는 광 프로브를 설계하기 위해, 광 물리학 적 특성, 및 형광 단의 분자 크기 및 친수성 사이에 균형이 맞혀져야 한다. 예를 들어, 소수성 시아닌(cyanine) 및 인도시아닌(indocyanine) 염료는 근적외선(NIR) 생물학적 창(700-900 nm) 내에서 최적의 흡수 및 방출을 하는 반면에, 친수성은 순수 GFR 제제로서 기능하기에 충분히 높지 않다. 작은 염료 분자(Smaller dye molecule)는 신장 제거에 필요한 매우 친수성 인 종으로 쉽게 전환될 수 있으나, 이들 저 분자량 화합물로부터 생성된 제한된 π-시스템은 일반적으로 하나의 광자 여기 및 자외선(UV) 방출을 가능하게 한다.
광 물리학적 특성을 향상시키는 것과 함께 약동학(pharmacokinetic) 문제를 해결하려면, 2,5-디아미노피라진-3,6-디카르복실산(2,5-diaminopyrazine-3,6- dicarboxylic acid)의 단순한 유도체는 전자기 스펙트럼의 황색-적색 영역에서 밝은 방출을 갖는 매우 저 분자량 형광 스캐폴드(scaffold) 시스템으로서 작용한다. SAR 연구는 GFR 약동학 및 광 물리학적 특성의 동시 최적화를 위해 이들 유도체의 아미드-연결된 변이체(amide-linked variant)를 사용하여 수행되었다. 탄수화물, 알코올, 아미노산 및 다양한 PEG 기반 링커 스트레티지(PEG-based linker strategies)를 포함하는 이러한 종류의 피라진 형광단(pyrazine fluorophore)의 신속한 신장 제거를 가능하게 하는 다양한 친수성 작용기가 사용될 수 있다. PEG 치환은 친수성 및 용해도를 증가시키고, 독성을 감소시키고, 생성된 피라진 유도체의 응집을 조절하는데 사용될 수 있다. 일련의 적당한 크기의 PEG- 피라진 유도체에서 분자량 및 구조(및 유체 역학적 체적)의 변화가 또한 내인성 형광제로서 사용하기에 적합할 수 있다.
일 양태에서, 외인성 형광제는 MB-102이다.
실시예(examples)
다음의 예는 개시된 시스템 및 방법의 다양한 양태를 예시한다.
실시예1: 플레어 하우징이 있는 센서 헤드 (Sensor Head with Flared Housing)
도 23은 다른 양태에서 센서 헤드(204a)의 사시도이다. 이 다른 양태에서, 센서 헤드(204a)는 상부 하우징(upper housing)(602a) 및 플레어 하부 하우징(flared lower housing)(604a)으로 형성된 하우징(600a)을 포함한다. 하부 하우징(604a)의 표면적은 확대된 바닥면(608a)을 형성하도록 확장된다. 하우징(600a)은 상부 하우징(602a)을 통해 형성된 케이블 개구부(806a)를 더 포함한다.
도 24는 하우징(600a)의 바닥면(608a)을 도시한 센서 헤드(204a)의 저면도이다. 바닥면(608a)은 환자의 피부와 광 소스와 하우징(600) 내부에 포함된 광 검출기 사이에서 광을 투과시키도록 구성된 하나 이상의 어퍼처(704a)을 포함하는 어퍼처 기판(702a)을 포함할 수 있다. 도 24에 도시된 바와 같이, 어퍼처(704a)는 제1 및 제2 광 소스(218/220)에 의해 생성된 조명을 환자(202)의 조직에 전달하도록 구성된 광 전달 어퍼처(light delivery aperture)(1002a) 및 환자(202)의 조직으로부터 광을 수신하기 위해 구성된 제1 및 제2 검출기 어퍼처(first and second detector aperture)(1004/1006)를 포함한다. 일 양태에서, 바닥면(608a)은 바닥면(608a)에 의해 주변광 조건으로부터 가려지는 비교적 큰 영역 아래에 어퍼처(704a)의 위치 설정을 가능하게 한다. 제1 및 제2 검출기 어퍼처(1004/1006)로 들어가는 산란된 주변 광의 감소는 제1 및 제2 광 검출기(222/224)에 의해 획득된 광 강도 측정에 유입되는 노이즈를 감소시킨다.
다양한 양태에서, 하우징(600a)의 바닥면(608a)은 도 24에 도시된 바와 같이 투명한 양면 의료용 접착제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 생체 적합성 및 투명한 접착제 재료(610a)를 사용하여 환자의 피부에 부착될 수 있다. 투명 접착 재료(610a)는 접착 재료(610a)가 어퍼처(704a)를 덮도록 바닥면(608a) 상에 위치될 수 있다.
도 25는 내부 하우징(2502)을 노출시키기 위해 상부 하우징(602a) 및 다양한 전기 컴포넌트가 제거된 센서 헤드(204a)의 등각도이다. 도 26은 도 25에 도시된 내부 하우징(2502) 및 연관 전기 컴포넌트의 분해도이다. 도 25 및도 26을 참조하면, 내부 하우징(2502)은 하우징(600a) 내에 포함되며 하부 하우징(608a)에 장착된다. 내부 하우징(2502)은 제1 검출 웰(908), 제2 검출 웰(910) 및 이를 통해 형성된 광 소스 웰(902)을 갖는 센서 마운트(912)를 포함한다. 제1 광 검출기(222)는 제1 검출 웰(908) 내에 장착되고, 제2 광 검출기(224)는 제2 검출 웰(910) 내에 장착된다. 제1 및 제2 광 소스(218/220)는 광 소스 웰(902) 내에 장착된다. 일 양상에서, 제1 검출 웰(908), 센서 마운트(912)의 제2 검출 웰(910) 및 광 소스 웰(902)은 광 소스(218/220)로부터의 광이 환자(202)의 피부를 통한 결합없이 광 검출기(222/224)에 도달하지 않도록 서로 광학적으로 격리된다. 두 개의 검출 웰(908/910) 사이의 분리는 외인성 형광제로부터 검출된 형광 신호가 상기 상세히 기술된 바와 같이 여과되지 않은 여기 광과 구별될 수 있게 한다.
도 26을 참조하면, 내부 하우징(2502)은 제1 검출 어퍼처(2602), 제2 검출 어퍼처(2604) 및 광 소스 어퍼처(2606)를 포함한다. 센서 마운트(912)는 제1 검출 어퍼처(2602), 제2 검출 어퍼처(2604) 및 광 소스 어퍼처(2606)이 제1 검출 웰(908), 제2 검출 웰(910) 및 센서 마운트(912)의 광 소스 웰(902)과 정렬되도록 내부 하우징(2502)에 결합된다.
일 양태에서, 광학적으로 투명한 윈도우들(2610, 2612, 및 2614)은 제1 검출 어퍼처(2602), 제2 검출 어퍼처(2604) 및 광 소스 어퍼처(2606) 내에 각각 결합되어 어퍼처를 밀봉하면서 조직과 센서 헤드(204a)의 내부 사이에 광학적으로 투명한 도관(optically transparent conduit)을 제공한다. 게다가, 확산기(2616, 2618 및 2620)는 각각 광학적으로 투명한 윈도우(2610, 2612 및 2614) 위에 결합된다. 확산기(2616, 2618, 및 2620)는 광 소스(218/220)에 의해 조직으로 전달된 광을 공간적으로 균질화하고 광 검출기(222/224)에 의해 검출된 광을 공간적으로 균질화 하기 위해 제공된다. 일 양태에서, 흡수 필터(absorption filter)(244)는 확산기(2616)에 결합된다. 일 양태에서, 광학적으로 투명한 접착제는 흡수 필터(244)가 확산기(2616)에 결합되는데 사용된다.
위의 관점에서, 본 개시의 몇몇 장점이 달성되고 다른 유리한 결과가 달성됨을 알 수 있을 것이다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 상기 방법 및 시스템에서 다양한 변경이 이루어질 수 있기 때문에, 상기 설명에 포함되고 첨부 도면에 도시된 모든 사항은 제한적인 의미가 아니라 예시적인 것으로 해석되어야 한다.
본 개시 내용의 요소 또는 그의 다양한 버전, 실시예(들) 또는 측면을 유입할 때, 용어 "하나(a)", "하나(an)", "그(the)" 및 "상기(said)"는 하나 이상의 요소가 있음을 의미하도록 의도된다. "포함하는(comprising)", "포함하는(including)" 및 "갖는(having)"이라는 용어는 포괄적인 것으로 의도되며 열거된 요소 이외의 추가 요소가 존재할 수 있음을 의미한다.
Claims (14)
- 시변 광 특성을 갖는 확산 반사 매질 내로부터 형광제로부터 방출된 시변 형광을 모니터링하는 방법에 있어서,
모니터링 시스템에 의하여, 복수의 측정 데이터 엔트리를 포함하는 측정 데이터 세트를 제공하는 단계;
상기 모니터링 시스템에 의하여, 상기 측정 데이터 세트의 사후-평형 부분을 식별하는 단계; 및
상기 모니터링 시스템에 의하여, 상기 측정 데이터 세트의 상기 사후-평형 부분 내의 각 측정 데이터 엔트리의 Flrmeas 신호를, 상기 확산 반사 매질 내에서 상기 형광제에 의해서만 방출된 검출된 형광 강도를 나타내는 IFagent(intrinsic fluorescence) 신호로 변환하는 단계
를 포함하고,
상기 각 측정 데이터 엔트리는,
상기 형광제의 투여 전후에 환자로부터 하나의 데이터 획득 시간에 획득된 적어도 두 개의 측정
을 포함하고,
상기 적어도 두 개의 측정은,
제1 영역으로부터의 여기-파장 광에 의한 상기 확산 반사 매질의 조명 동안, 필터링된 광 검출기에 의하여, 상기 확산 반사 매질에 인접한 제3 영역에서 검출된 Flrmeas (fluorescence emission) 신호, 및
적어도 하나의 DR (diffusion reflection) 신호
를 포함하고,
상기 적어도 하나의 DR 신호는,
상기 확산 반사 매질에 인접한 상기 제1 영역으로부터의 상기 여기-파장 광에 의한 상기 확산 반사 매질의 조명 동안, 필터링되지 않은 광 검출기에 의해, 상기 확산 반사 매질에 인접한 제2 영역에서 검출된신호;
상기 제1 영역으로부터의 방출-파장 광에 의한 상기 확산 반사 매질의 조명 동안, 상기 필터링되지 않은 광 검출기에 의해, 상기 제2 영역에서 검출된 DRem 신호; 및
상기 제1 영역으로부터의 상기 방출-파장 광에 의한 상기 확산 반사 매질의 조명 동안, 상기 필터링된 광 검출기에 의해, 상기 제3 영역에서 검출된 DRem,filtered 신호
중에서 선택되고,
상기 변환하는 단계는,
상기 Flrmeas 신호로의 여기-파장 광의 누설의 효과를 제거하는 단계, 및
상기 Flrmeas 신호로부터의 자발 형광 기여를 제거하는 단계
중에서 적어도 하나를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 Flrmeas 신호로의 여기-파장 광의 누설의 효과를 제거하는 단계는,
식(21)을 사용하여, 상기신호를, 여기-파장 광 누설의 레벨을 나타내는 ExTL 신호로 변환하는 단계
를 포함하고,
상기 식(21)은,
이고,
CExLT는 캘리브레이션 인자인, 방법.
- 제2항에 있어서,
상기 Flrmeas 신호로의 여기-파장 광의 누설의 효과를 제거하는 단계는,
식(23)을 사용하여, 상기 Flrmeas 신호를, 검출된 방출-파장 형광만을 나타내는 보정된 형광 신호 Flrphotons 로 변환하는 단계
를 더 포함하고,
상기 식(23)은,
Flrphotons = Flrmeas - ExLT
인 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 자발 형광 기여를 제거하는 단계는,
외인성 형광제의 투여 전에 획득된 상기 측정 데이터 세트의 부분에 대해 Flrphotons 신호들의 중심값을 결정함으로써, 상기 외인성 형광제에 더하여 상기 확산 반사 매질 내의 발색단에 의하여 방출된 고유 자발 형광을 나타내는 IFauto를 결정하는 단계
를 포함하고,
상기 중심값은,
평균값(mean), 중앙값(median), 최빈값(mode) 및 절사평균값(trimmed mean)으로 구성되는 그룹 중 선택되는, 방법.
- 제4항에 있어서,
상기 자발 형광 기여를 제거하는 단계는,
IFagent를 얻기 위하여, Flrphotons로부터 IFauto를 감산하는 단계
를 더 포함하는 방법..
- 제2항에 있어서,
CExLT는,
솔리드 팬텀으로부터 복수의 측정을 획득하는 단계; 및
식(22)에 따라 CExLT를 계산하는 단계
에 의해 획득되며,
상기 복수의 측정은,
상기 필터링된 광 검출기를 사용하여 측정된 방출-파장 형광을 나타내는 형광 신호 Flrmeas; 및
필터링되지 않은 광 검출기를 사용하여 측정된 여기-파장 광 신호
를 포함하고,
상기 식(22)는,
인 방법.
- 환자의 신장 기능을 결정하는 방법에 있어서,
모니터링 시스템에 의하여, 복수의 측정 데이터 엔트리를 포함하는 측정 데이터 세트를 제공하는 단계;
상기 모니터링 시스템에 의하여, 상기 측정 데이터 세트의 사후-평형 부분 내의 각 측정 데이터 엔트리의 Flrmeas 신호를, 확산 반사 매질 내에서 외인성 형광제에 의해서만 방출된 검출된 형광 강도를 나타내는 IFagent 신호로 변환하는 단계;
상기 모니터링 시스템에 의하여, 상기 측정 데이터 세트의 상기 사후-평형 부분을 식별하는 단계; 및
상기 모니터링 시스템에 의하여, 상기 측정 데이터 세트의 상기 사후-평형 부분에 대응하는 IFagent 신호의 부분을, 상기 IFagent 신호의 변화율을 결정하기 위하여, 변환하는 단계
를 포함하고,
상기 각 측정 데이터 엔트리는,
상기 외인성 형광제의 투여 전후에 상기 환자의 조직으로부터 대응하는 데이터 획득 시간에 획득된 적어도 두 개의 측정
을 포함하고,
상기 적어도 두 개의 측정은,
제1 영역으로부터의 여기-파장 광에 의한 상기 확산 반사 매질의 조명 동안, 필터링된 광 검출기에 의하여, 상기 확산 반사 매질에 인접한 제3 영역에서 검출된 Flrmeas 신호, 및
적어도 하나의 DR 신호
를 포함하고,
상기 적어도 하나의 DR 신호는,
상기 확산 반사 매질에 인접한 상기 제1 영역으로부터의 상기 여기-파장 광에 의한 상기 확산 반사 매질의 조명 동안, 필터링되지 않은 광 검출기에 의해, 상기 확산 반사 매질에 인접한 제2 영역에서 검출된신호;
상기 제1 영역으로부터의 방출-파장 광에 의한 상기 확산 반사 매질의 조명 동안, 상기 필터링되지 않은 광 검출기에 의해, 상기 제2 영역에서 검출된 DRem 신호; 및
상기 제1 영역으로부터의 상기 방출-파장 광에 의한 상기 확산 반사 매질의 조명 동안, 상기 필터링된 광 검출기에 의해, 상기 제3 영역에서 검출된 DRem,filtered 신호
중에서 선택되고,
상기 변환하는 단계는,
상기 Flrmeas 신호로의 여기-파장 광의 누설의 효과를 제거하는 단계, 및
상기 Flrmeas 신호로부터의 자발 형광 기여를 제거하는 단계
중에서 적어도 하나를 포함하는 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 Flrmeas 신호로의 여기-파장 광의 누설의 효과를 제거하는 단계는,
식(21)을 사용하여, 상기신호를, 여기-파장 광 누설의 레벨을 나타내는 ExTL 신호로 변환하는 단계
를 포함하고,
상기 식(21)은,
이고,
CExLT는 캘리브레이션 인자인, 방법.
- 제8항에 있어서,
상기 Flrmeas 신호로의 여기-파장 광의 누설의 효과를 제거하는 단계는,
식(23)을 사용하여, 상기 Flrmeas 신호를, 검출된 방출-파장 형광만을 나타내는 보정된 형광 신호 Flrphotons 로 변환하는 단계
를 더 포함하고,
상기 식(23)은,
Flrphotons = Flrmeas - ExLT
인 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 자발 형광 기여를 제거하는 단계는,
상기 외인성 형광제의 투여 전에 획득된 상기 측정 데이터 세트의 부분에 대해 Flrphotons 신호들의 중심값을 결정함으로써, 상기 외인성 형광제에 더하여 상기 확산 반사 매질 내의 발색단에 의하여 방출된 고유 자발 형광을 나타내는 IFauto를 결정하는 단계
를 포함하고,
상기 중심값은,
평균값(mean), 중앙값(median), 최빈값(mode) 및 절사평균값(trimmed mean)으로 구성되는 그룹 중 선택되는, 방법.
- 제10항에 있어서,
상기 자발 형광 기여를 제거하는 단계는,
상기 IFagent 신호를 얻기 위하여, Flrphotons로부터 IFauto를 감산하는 단계
를 더 포함하는 방법..
- 제8항에 있어서,
CExLT는,
솔리드 팬텀으로부터 복수의 측정을 획득하는 단계; 및
식(22)에 따라 CExLT를 계산하는 단계
에 의해 획득되며,
상기 복수의 측정은,
상기 필터링된 광 검출기를 사용하여 측정된 방출-파장 형광을 나타내는 형광 신호 Flrmeas; 및
필터링되지 않은 광 검출기를 사용하여 측정된 여기-파장 광 신호
를 포함하고,
상기 식(22)는,
인 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 측정 데이터 세트의 상기 사후-평형 부분에 대응하는 IFagent 신호의 부분을, 상기 IFagent 신호의 변화율을 결정하기 위하여, 변환하는 단계는,
IFpost-equilibration = C0 + C1e-t/τ 식에 따라서, 상기 IFagent 신호의 단일 지수 곡선 맞춤(single-exponent curve-fit)을 수행하는 단계 - IFpost-equilibration은, 상기 측정 데이터 세트의 상기 사후-평형 부분에 대응하는 IFagent 신호를 나타내고, C0 및 C1은 곡선 맞춤 상수이고, t는 시간이고, τ는 시간 상수임 -; 및
상기 시간 상수 τ를 신장 감쇠 시상수(RDTC)로 지정하는 단계 - 상기 RDTC는, 상기 IFagent 신호의 변화에 대한 지수 시간 상수를 나타냄 -
를 포함하는 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 측정 데이터 세트의 상기 사후-평형 부분에 대응하는 IFagent 신호의 부분을, 상기 IFagent 신호의 변화율을 결정하기 위하여, 변환하는 단계는,
각각의 대응하는 데이터 획득 시간에서 상기 IFagent 신호를 로그-변환하는 단계;
기울기를 얻기 위하여 상기 대응하는 데이터 획득 시간의 함수로서 상기 로그-변환된 IFagent 신호의 선형 회귀를 실행하는 단계;
지수 시간 상수(RDTC)를 얻기 위하여 기울기를 반전하는 단계
를 포함하고,
상기 RDTC는, 상기 IFagent 신호의 변화에 대한 지수 시간 상수를 나타내는, 방법
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