BR112019015561B1

BR112019015561B1 - Método para monitorar uma fluorescência variável no tempo emitida de um agente fluorescente exógeno de dentro de um meio refletor difuso

Info

Publication number: BR112019015561B1
Application number: BR112019015561-9A
Authority: BR
Inventors: Jennifer Keating; Kimberly Schultz; Kate Bechtel; Edward Solomon
Original assignee: Medibeacon Inc
Priority date: 2017-01-30
Filing date: 2018-01-30
Publication date: 2023-12-12
Also published as: IL268333B; JP2020507372A; JP2023011691A; EP3574255A1; MY196727A; CN114965401A; EP3574255A4; BR112019015561A2; CN110476051B; CN110476051A; ZA201904972B; SG11201906937YA; RU2020113620A; US20180214062A1; JP7357133B2; PH12019501748A1; NZ755760A; IL268333A; KR102316452B1; KR20190107123A

Abstract

A presente invenção refere-se a um método para monitorar uma fluorescência variável no tempo emitida de um agente fluorescente de dentro de um meio refletor difuso com propriedades ópticas variáveis no tempo que inclui fornecer pelo menos duas medidas obtidas de um paciente antes e após a administração do agente fluorescente que inclui um sinal óFlró_meas detectado adjacente ao meio por um detector de luz filtrada durante a iluminação do meio pela luz de comprimento de onda excitatória, e pelo menos um sinal DR selecionado de: um sinal óDRó_(ex_meas ) DRem, e DRem, filtered. O método ainda inclui identificar uma porção pós-equilíbrio do conjunto de dados de medição e transformar cada sinal óFlró_meas dentro da porção pós-equilíbrio do conjunto de dados de medição a um sinal IFagent representando uma intensidade de fluorescência detectada emitida apenas pelo agente fluorescente de dentro do meio. O método divulgado inclui remover os efeitos de vazamento de luz de nível de excitação e remover os efeitos de autofluorescência do sinal óFlró_meas.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Esse pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório Norte-americano 62/452.021 depositado em 30 de janeiro de 2017, que está incorporado aqui em sua totalidade.

ANTECEDENTES DA DESCRIÇÃO

[002] A presente descrição se refere geralmente a métodos para monitoramento não invasivo de um agente de rastreamento fluorescente dentro de um meio caracterizado pela dispersão e/ou absorção de luz. Mais particularmente, a presente descrição se refere a métodos para avaliação não invasiva de função renal monitorando a liberação de um rastreador fluorescente exógeno dentro dos tecidos de um paciente in vivo.

[003] O monitoramento dinâmico da função renal em pacientes à beira do leito em tempo real é altamente desejável para minimizar o risco de insuficiência renal aguda causada por várias condições clínicas, fisiológicas e patológicas. É particularmente importante no caso de pacientes gravemente pacientes ou feridos, porque uma grande porcentagem desses pacientes enfrenta o risco de falência múltipla de órgãos (MOF) incitada por uma ou mais disfunções graves, como: lesão pulmonar aguda (ALI), doença respiratória do adulto, síndrome do desconforto (ARDS), hipermetabolismo, hipotensão, inflamação persistente e/ou sepse. A função renal também pode ser prejudicada devido a danos renais associados à administração de drogas nefrotóxicas como parte de um procedimento como angiografia, diabetes, doença autoimune e outras disfunções e/ou insultos causalmente ligados a danos renais. A fim de avaliar o estado do paciente e monitorar a gravidade e/ou progressão da função renal por longos períodos, existe considerável interesse em desenvolver um método simples, preciso e contínuo para a determinação de insuficiência renal, de preferência por procedimentos não invasivos.

[004] A concentração de creatinina sérica, um marcador endógeno da função renal, é tipicamente medida a partir de uma amostra de sangue e usada em combinação com fatores demográficos do paciente, como peso, idade e/ou etnia para estimar a taxa de filtração glomerular (GFR), uma medida de função. No entanto, avaliações baseadas em creatinina da função renal podem estar sujeitas a imprecisões devido a muitos fatores potenciais, incluindo: idade, estado de hidratação, perfusão renal, massa muscular, ingestão alimentar e muitas outras variáveis antropométricas e clínicas. Para compensar essas variâncias, uma série de equações baseadas em creatinina (mais recentemente estendidas à cistatina C) foram desenvolvidas, incorporando fatores como sexo, raça e outros fatores relevantes para a estimativa da taxa de filtração glomerular (eGFR) baseada nas medições de creatinina sérica. No entanto, essas equações eGFR não são fornecidas com nenhum meio de compensar a maioria das fontes de variação acima e, portanto, têm uma precisão relativamente baixa. Além disso, o método eGFR normalmente produz resultados que ficam atrás da verdadeira GFR em até 72 horas.

[005] Compostos marcadores exógenos, tais como inulina, iotalamato, 51Cr-EDTA, Gd-DTPA e 99m Tc-DTPA, foram utilizados em modos existentes para medir a GFR. Outros marcadores endógenos, tais como o iodohipurato marcado com 123I e 125I ou o 99mTc-MAG3 foram utilizados em outros métodos existentes para avaliar o processo de secreção tubular. Contudo, a utilização de compostos marcadores exógenos típicos pode ser acompanhada por vários efeitos indesejáveis incluindo a introdução de materiais radioativos e/ou radiação ionizante no paciente, e laborioso manuseamento ex vivo de amostras de sangue e urina, tornando os métodos existentes utilizando estes marcadores exógenos inadequados para monitoramento em tempo real da função renal na cabeceira do paciente.

[006] A disponibilidade de uma medida de taxa de excreção renal em tempo real, precisa e repetível, utilizando marcadores exógenos em circunstâncias específicas do paciente, mas potencialmente alteradas, representaria uma melhora substancial em relação a qualquer método atualmente praticado. Além disso, um método que depende apenas da eliminação renal de uma entidade química exógena forneceria uma medição farmacocinética direta e contínua, exigindo menos interpretação subjetiva com base na idade, massa muscular, pressão arterial, etc.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[007] A descrição será melhor entendida, e características, aspectos e vantagens diferentes dos estabelecidos acima serão evidentes quando a consideração é dada à seguinte descrição respectiva. Tal descrição detalhada faz referência aos desenhos a seguir, em que:

[008] Figura 1 é uma ilustração esquemática de um dispositivo de monitoramento renal de comprimento de onda único em um aspecto;

[009] Figura 2 é uma ilustração esquemática de um sistema de monitoramento renal de comprimento de onda duplo em um aspecto;

[0010] Figura 3 é um gráfico resumindo a absorção, transmissão, e espectros de emissão de vários dispositivos, materiais, e compostos associados com o monitoramento não invasivo de um agente fluorescente exógeno in vivo definido pelos comprimentos de onda de luz variando de aproximadamente 430 nm a aproximadamente 650 nm;

[0011] Figura 4 é um gráfico resumindo os espectros de absorção de oxihemoglobinaa (HbO2) e deoxihemoglobinaa (Hb) definidas por comprimentos de onda de luz variando de aproximadamente 200 nm a aproximadamente 650 nm;

[0012] Figura 5 é uma ilustração esquemática do tempo de ciclos de pulso da luz associados com a aquisição de dados por um sistema de monitoramento renal de comprimento de onda duplo em um aspecto, em que cada ciclo de pulso de luz inclui pulsos de luz produzidos no comprimento de onda de excitação e no comprimento de onda de emissão na sequência;

[0013] Figura 6 é uma vista lateral de uma cabeça do sensor de um sistema de monitoramento de função renal em um aspecto;

[0014] Figura 7 é uma vista inferior da cabeça do sensor da Figura 6;

[0015] Figura 8 é uma vista interior superior da cabeça do sensor da Figura 6 ilustrando uma disposição de vários componentes elétricos dentro um invólucro de uma cabeça do sensor de um sistema de monitoramento de função renal em um aspecto;

[0016] Figura 9 é uma ampliação da vista interior da Figura 8;

[0017] Figura 10 é uma ilustração esquemática das aberturas formadas dentro de uma superfície de contato de uma cabeça do sensor de um sistema de monitoramento de função renal em um aspecto;

[0018] Figura 11 é uma ilustração esquemática de detecção síncrona da luz por um detector de luz de uma cabeça do sensor em um aspecto;

[0019] Figura 12 é uma ilustração esquemática da modulação do sinal de luz e demodulação pela cabeça do sensor em um aspecto;

[0020] Figura 13A é um diagrama em blocos ilustrando as subunidades de uma unidade de processamento em um aspecto;

[0021] Figura 13B é um diagrama em blocos ilustrando as subunidades de uma unidade de processamento em um segundo aspecto;

[0022] Figura 14 é um gráfico de sinal de fluorescência bruto como uma função de tempo ilustrando vários fenômenos contribuindo ao sinal total;

[0023] Figura 15 é um gráfico de sinais de fluorescência intrínseca, com e sem uma correção de autofluorescência, como uma função de tempo ilustrando o efeito de uma correção de autofluorescência nas restrições de tempo de degradação renal (RDTC) derivadas da análise do sinal de fluorescência intrínseca;

[0024] Figura 16 é um gráfico do sinal de fluorescência bruto como uma função de tempo em que o sinal de fluorescência final cai abaixo do nível de sinal de fluorescência de histórico original devido a vários fenômenos contribuindo com o sinal total;

[0025] Figura 17A é um gráfico do sinal de fluorescência bruto e vazamento de luz por excitação como uma função de tempo;

[0026] Figura 17B é um gráfico do sinal de fluorescência bruto da Figura 17A e um sinal de fluorescência corrigido compreendendo o sinal de fluorescência bruto com o vazamento de luz por excitação da Figura 17A removido;

[0027] Figura 18 é um gráfico comparando sinal de fluorescência bruto (linha azul) e sinal de autofluorescência (linha verde) obtido antes da injeção de um agente fluorescente exógeno;

[0028] Figura 19A é um gráfico comparando o sinal de fluorescência DRex bruto, sinal de autofluorescência, e sinais de refletância difuso , DRem, e DRem,filtered obtidos antes da injeção de um agente fluorescente exógeno;

[0029] Figura 19B é um gráfico comparando sinal de fluorescência DRSX Pf] bruto, sinal de autofluorescência, e sinais de refletância difuso ,DRem, e DRem,filtered obtidos após a injeção de um agente fluorescente exógeno;

[0030] Figura 20 é um fluxograma resumindo as etapas de um método de correção de histórico para remover os efeitos de vazamento de luz de comprimento por excitação e autofluorescência do sinal de fluorescência medido em bruto;

[0031] Figura 21 é um gráfico de medidas de sinal de fluorescência bruto representativas (IFagent) detectadas por um dispositivo de monitoramento renal obtido antes e após a injeção de um agente fluorescente exógeno;

[0032] Figura 22A é um diagrama em blocos ilustrando uma pluralidade de módulos de uma subunidade de pré-processamento em um aspecto;

[0033] Figura 22B é um diagrama em blocos ilustrando uma pluralidade de módulos de uma subunidade de pré-processamento em um segundo aspecto;

[0034] Figura 23 é uma vista isométrica de uma cabeça do sensor de um sistema de monitoramento de função renal em um segundo aspecto;

[0035] Figura 24 é uma vista inferior da cabeça do sensor de um sistema de monitoramento de função renal ilustrado na Figura 23;

[0036] Figura 25 é uma vista isométrica da cabeça do sensor de um sistema de monitoramento de função renal ilustrado na Figura 23 com o invólucro superior e vários componentes elétricos removidos para expor um invólucro interno;

[0037] Figura 26 é uma vista ampliada do invólucro interno da cabeça do sensor ilustrado na Figura 25; DRexmeas Flrmeas

[0038] Figura 27 é um gráfico mostrando por um dia completo na ausência de administração de um agente fluorescente exógeno;

[0039] Figura 28 é um gráfico mostrando imediatamente antes e após a administração de um agente fluorescente exógeno; e

[0040] Figura 29 é um gráfico resumindo uma relação entre empiricamente determinado derivado de um banco de dados of 33 pacientes.

[0041] Esta descrição escrita utiliza exemplos para divulgar a invenção, incluindo o melhor modo, e também para permitir a qualquer versado na técnica praticar a invenção, incluindo fabricar e utilizar quaisquer dispositivos ou sistemas e realizar quaisquer métodos incorporados. O escopo patenteável da invenção é definido pelas reivindicações, e pode incluir outros exemplos que ocorrem para os versados na técnica. Pretende-se que estes outros exemplos estejam dentro do escopo das reivindicações, se tiverem elementos estruturais que não diferem da linguagem literal das reivindicações, ou se incluírem elementos estruturais equivalentes com diferenças insubstanciais das linguagens literais das reivindicações.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0042] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que o normalmente entendido por um versado na técnica ao qual pertence a descrição. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos possam ser utilizados na prática ou teste da presente descrição, os materiais e métodos preferidos são descritos abaixo.

[0043] Uma amostra, como aqui utilizada, refere-se a um único valor de dados discretos adquirido a partir de um conversor analógico-digital (ADC) de sinal e/ou telemetria para um único canal de aquisição/telemetria.

[0044] Um valor medido, como aqui utilizado, refere-se a um único valor discreto de dados criado pela desmodulação ou acumulação de uma sequência de amostras de um canal de aquisição.

[0045] Uma medida, como usada aqui, refere-se a um conjunto compreendendo os valores de medição Demodulado Em Fase, Demodulado Fora de Fase e Média de um canal de aquisição.

[0046] Um subconjunto de medição, como usado aqui, refere-se a um conjunto compreendendo todas as medições para todos os canais de aquisição durante uma iluminação LED de fonte única. Por exemplo, todas as medições de um canal de aquisição podem incluir medições desmoduladas em fase, desmoduladas fora de fase e médias.

[0047] Um conjunto de medição, como usado aqui, refere-se a um conjunto que compreende um subconjunto de medição para cada LED de fonte.

[0048] Uma aquisição, como usada aqui, refere-se ao processo global pelo qual um conjunto de medição é obtido.

[0049] Uma sequência de medição, como usada aqui, refere-se a uma sequência de um ou mais conjuntos de medição.

[0050] Um valor de telemetria, como aqui utilizado, refere-se a um único valor de dados discretos adquirido a partir de um único canal de um ADC de telemetria.

[0051] Um conjunto de telemetria, como aqui utilizado, refere-se a um conjunto que compreende um valor de telemetria de cada canal de telemetria.

[0052] Um meio refletor difuso, como aqui usado, se refere a qualquer material pelo qual a luz propaga, que inclui uma pluralidade de metades, partículas, ou moléculas que podem dispersar, refletir, e/ou absorver a luz conforme se propaga. A distribuição da pluralidade de metades, partículas, e/ou moléculas pode ser uniforme ou não uniforme, e pode mudar ao longo do tempo.

[0053] Em vários aspectos, sistemas e métodos para monitorar a fluorescência variável no tempo emitida de um agente fluorescente de dentro de um meio refletor difuso com propriedades ópticas variáveis no tempo são divulgados aqui abaixo. Em um aspecto, sistemas e métodos para monitorar uma fluorescência variável no tempo emitida de um agente fluorescente exógeno dentro dos tecidos de um paciente são divulgados. Os sistemas e métodos deste aspecto podem ser usados em uma variedade de contextos incluindo, entre outros, o monitoramento da função renal in vivo em um paciente em tempo real monitorando a fluorescência decrescente emitida por um agente fluorescente exógeno dentro do tecido de um paciente como o agente fluorescente exógeno é eliminado pelos rins do paciente. Embora os sistemas e dispositivos divulgados aqui abaixo sejam descritos no contexto dos métodos e dispositivos para monitorar a função renal, é entendido que os sistemas e métodos divulgados podem ser aplicados a quaisquer sistemas e métodos que monitoram a fluorescência variável no tempo emitida por um agente fluorescente de dentro de um meio refletor difuso, em que as propriedades ópticas do meio refletor difuso podem ainda variar com o tempo.

[0054] A Figura 1 é uma ilustração esquemática de um sistema 100, fornecido como um exemplo não limitativo, em que a fluorescência 102 com um comprimento de onda de emissão (Àem) é detectada de uma região de interesse de um paciente 104 usando um detector de luz 110 configurado para detectar apenas aqueles fótons com um comprimento de onda de emissão (Àem). No geral, o agente fluorescente exógeno 112 produz fluorescência 102 em resposta a um evento de excitação incluindo, entre outros: iluminação por luz 106 em um comprimento de onda de excitação (Àex), ocorrência de uma reação enzimática, muda no potencial elétrico local e qualquer outro evento de excitação conhecido associado com os agentes fluorescentes exógenos. Em um aspecto, o sistema 100 pode incluir uma fonte de luz 108 configurada para entregar luz 106 em um comprimento de onda de excitação (Àex) ao paciente 104. Neste aspecto, a fluorescência 102 é produzida em resposta à iluminação pela luz 106. Além disso, o comprimento de onda de excitação (Àex) da luz 106 e do comprimento de onda de emissão (Àem') da fluorescência 102 são espectralmente distintos (ou seja, Àex é suficientemente diferente de Àem) de modo que o detector de luz 110 possa ser configurado para seletivamente detectar apenas a fluorescência 102 pela inclusão de qualquer dispositivo de separação de comprimento de onda óptico incluindo, entre outros, um filtro óptico.

[0055] Em alguns aspectos, mudanças na fluorescência 102 podem ser monitoradas para obter informação referente a uma função fisiológica ou estado do paciente. Em forma de exemplo não limitativo, a redução dependente do tempo na fluorescência 102 medida após a introdução do agente fluorescente exógeno 112 em um vaso circulatório do paciente 104 pode ser analisado para obter a informação referente à função renal do paciente 104. Neste exemplo não limitativo, a taxa de redução na fluorescência 102 pode ser assumida ser proporcional à taxa de remoção do agente fluorescente exógeno 112 pelos rins do paciente 104, assim fornecendo uma medição da função renal incluindo, entre outros: constante de tempo de degradação renal (RDTC) e taxa de filtração glomerular (GFR).

[0056] Sem estar limitado a qualquer teoria particular, a intensidade da fluorescência 102 detectada pelo detector de luz 110 pode ser influenciada por qualquer um ou mais dos vários fatores incluindo, entre outros: a intensidade ou potência da luz 106 em Àex distribuída ao paciente 104, a dispersão e absorção da luz 106 passando através dos tecidos intervenientes 114 do paciente 104 entre a fonte de luz 108 e os agentes fluorescentes exógenos 112, a concentração de agentes fluorescentes exógenos 112 iluminada pela luz 106, a dispersão e absorção da fluorescência 102 em Àem passando através de tecidos intervenientes 114 do paciente 104 entre os agentes fluorescentes exógenos 112 e o detector de luz 110, vazamento da luz de excitação 106 através de qualquer filtro óptico configurado para transmitir apenas luz no comprimento de onda de emissão Àem, e fluorescência emitida por componentes de pele endógena.

[0057] A Figura 14 é um gráfico mostrando um histórico de tempo representativo de um sinal de fluorescência bruto obtido no comprimento de onda de emissão Àem correspondente ao comprimento de onda de fluorescência emitida por um agente fluorescente endógeno dentro dos tecidos de um paciente em resposta à iluminação por luz do comprimento de onda por excitação. O sinal de fluorescência bruto medido obtido antes da injeção do agente de fluorescência endógeno (ou seja, o sinal de fundo 1402) pode incluir autofluorescência (Fauto) emitida por estruturas endógenas bem como vazamento de luz do comprimento de onda por excitação (ExLT) através de qualquer filtro óptico configurado para transmitir apenas luz de comprimento de onda por emissão ao detector de luz produzindo o sinal de fluorescência bruto. O sinal de fluorescência bruto medido obtido após a injeção do agente fluorescente endógeno (ou seja, 1404) pode incluir a intensidade da fluorescência emitida pelo agente fluorescente endógeno (Fagent) superimposto pelo sinal de fundo 1402 (ou seja, Fauto e ExLT).

[0058] Os métodos existentes assumem tipicamente que as propriedades ópticas dentro do tecido interveniente 114 permanecem essencialmente inalteradas ao longo do período durante o qual as medições são obtidas pelo sistema 100. Como resultado, os métodos existentes tipicamente obtêm medições iniciais através do tecido interveniente 114 do paciente 104 antes de introdução do agente fluorescente exógeno 112, e estas medições iniciais são subtraídas para corrigir todos os dados subsequentes obtidos após a introdução do agente fluorescente exógeno 112. Entretanto, durante o monitoramento a longo prazo do paciente 104, mudanças nas propriedades ópticas do tecido interveniente 114 pode ocorrer devido a mudanças em pelo menos uma característica incluindo, entre outros: eficiência de acoplamento óptico do detector de luz 110 ao paciente 104; concentração de cromóforos, como hemoglobina, devido a alterações no volume sanguíneo causadas por dilatação vascular, constrição ou compressão; alterações nas propriedades ópticas dos cromóforos, como a hemoglobina, devido a mudanças no estado de oxigenação; e alterações na estrutura do tecido, tais como alterações relacionadas ao edema.

[0059] A Figura 16 é um gráfico do sinal de fluorescência bruto medido antes e após a injeção de um agente fluorescente endógeno, ilustrando que o sinal de fundo pode mudar pelo período de aquisição de dados estendido associado com a liberação renal do agente fluorescente endógeno do paciente. Conforme ilustrado na Figura 16, o nível do sinal de fundo inicial 1602 é aproximadamente 0,01 de unidades de intensidade mais altas do que o nível do sinal de fundo final 1604 medido aproximadamente nove horas após a medição do nível do sinal de fundo inicial 1602. Sem se limitar a qualquer teoria em particular, acredita-se que a administração de uma medicação para pressão arterial durante o período de aquisição de dados possa ter induzido rubor da pele e associado vasodilatação dos capilares da pele que podem ter alterado as propriedades ópticas da pele do paciente, devido ao aumento concentração de sangue, que contém hemoglobina, um cromóforo endógeno conhecido capaz de absorver a luz em ambos os comprimentos de onda de excitação e emissão.

[0060] Essas mudanças dinâmicas nas propriedades ópticas do tecido interveniente 114 podem introduzir incerteza em medidas de longo prazo de fluorescência 102. Em forma de exemplo não limitativo, as mudanças nas propriedades ópticas do tecido interveniente 114 podem modular a intensidade ou potência da luz 106 iluminando os agentes fluorescentes exógenos 112, causando uma modulação da fluorescência 102 produzida pelos agentes fluorescentes exógenos 112 que podem ser erroneamente interpretados como uma modulação na concentração dos agentes fluorescentes exógenos 112. Em forma de outro exemplo não limitativo, mudanças nas propriedades ópticas do tecido interveniente 114 podem modular a intensidade ou potência da fluorescência 102 alcançando o detector de luz 110 que pode ainda ser erroneamente interpretado como uma modulação na concentração dos agentes fluorescentes exógenos 112. A modulação potencial de mudanças nas propriedades ópticas do tecido interveniente 114 pode introduzir incerteza nas medidas de fluorescência 102, em particular essas medidas associadas com monitoramento a longo prazo de fluorescência 102 conforme descrito aqui acima.

[0061] Semelhantemente, pois a autofluorescência (Fauto) produzida por cromóforos endógenos ocorre de forma similar à fluorescência produzida pelo agente fluorescente exógeno, mudanças dinâmicas nas propriedades ópticas do tecido interveniente podem introduzir variabilidade nos níveis de autofluorescência (Fauto) pelo curso das medidas de longo prazo de fluorescência 102. Em forma de exemplo não limitativo, mudanças na dispersão e absorção da luz 106 passando através do tecido interveniente 114 podem modular a intensidade ou potência da luz 106 iluminando os cromóforos endógenos, causando uma modulação da autofluorescência que pode modular a fluorescência de fundo pelo curso da aquisição de dados. Em forma de outro exemplo não limitativo, mudanças na dispersão e absorção da autofluorescência passando através do tecido interveniente 114 podem modular a intensidade da autofluorescência detectada pelo detector de luz 110 que pode modular a fluorescência de fundo pelo curso da aquisição de dados. A modulação potencial de fluorescência de fundo, se não corretamente considerado, pode introduzir incerteza nas medidas de fluorescência bruta e pela extensão pode introduzir incerteza aos parâmetros derivados de uma análise dessas medidas de florescência.

[0062] Em forma de exemplo não limitativo, mudanças na autofluorescência relacionadas a mudanças dinâmicas nas propriedades ópticas da pele do paciente podem introduzir incerteza no cálculo de constante de tempo de degradação renal (RDTC), uma medida de função renal conforme descrito aqui abaixo. A Figura 15 é um gráfico de um sinal de fluorescência bruto medido antes e após a injeção de um agente fluorescente endógeno que inclui autofluorescência (IFAgent+AutoFlr, linha azul). O gráfico da Figura 15 ainda inclui um sinal de fluorescência corrigido (IFAgent, linha verde) calculado removendo os efeitos de autofluorescência do sinal de fluorescência bruto usando os métodos descritos aqui abaixo. Superimposto em cada sinal são os encaixes de curva associados com o cálculo de RDTC. Conforme mostrado na Figura 15, o valor de RDTC de 2,76 h. calculado usando o sinal de fluorescência bruto é consideravelmente mais alto que o valor de RDTC correspondente de 2,31 h. calculado usando o sinal de fluorescência corrigido.

[0063] Em vários aspectos, um método para corrigir medidas em tempo real in vivo de fluorescência de um agente fluorescente exógeno para remover os efeitos de mudanças nas propriedades ópticas dentro do tecido do paciente é fornecido. A inclusão de uma medição adicional de luz passando através do tecido do paciente por uma passagem óptica separada (ou seja, refletância difusa) da passagem óptica das medidas de fluorescência melhorou a quantificação de mudanças nas propriedades ópticas do tecido durante o monitoramento prolongado de fluorescência de um agente fluorescente exógeno dentro de um paciente. A inclusão dessa medição adicional no método de correção em vários aspectos foi descoberta para significantemente melhorar a fidelidade das medidas de fluorescência.

[0064] Descrições detalhadas dos dispositivos para monitorar a fluorescência de um agente fluorescente exógeno in vivo e métodos de correção das medidas de fluorescência para remover os efeitos de mudanças no sinal de fundo são fornecidos aqui abaixo.

[0065] Embora os dispositivos e métodos sejam aqui descritos abaixo no contexto de um monitor de função renal óptica não invasiva, deve ser entendido que o método de correção aqui descrito, com modificação apropriada, pode ser aplicado a qualquer dispositivo compatível configurado para realizar medições por fornecer radiação EM de uma fonte externa através de qualquer meio de espalhamento e/ou receber radiação EM propagada através de qualquer meio de espalhamento para um detector externo. Exemplos não limitantes de radiação EM incluem luz visível, luz IV próxima, luz IV, radiação UV e radiação de micro-ondas. O meio de dispersão pode incluir qualquer material vivo ou não vivo capaz de propagar radiação EM de pelo menos uma frequência EM sem limitação. Pelo menos uma porção do meio de dispersão pode ainda incluir uma ou mais subestruturas ou compostos capazes de refletir e/ou absorver a radiação EM. Exemplos não limitativos de meios de dispersão incluem: um tecido de um organismo vivo ou morto, tal como a pele de um mamífero; um gás, tal como ar, com ou sem partículas adicionais, tais como poeira, gotículas de fluido ou material particulado sólido; um fluido, tal como água, com ou sem partículas adicionais, tais como bolhas de gás ou um material particulado sólido. Ainda, os dispositivos e métodos descritos aqui abaixo não são limitados para detecção de função renal, mas pode ser modificado para uso na detecção da função de outros sistemas fisiológicos incluindo, entre outros, sistemas de fígado, ou sistemas gastrointestinais.

Descrição do Sistema

[0066] Em vários aspectos, os métodos de correção de medidas de fluorescência para remover os efeitos de variações nas propriedades de pele local como divulgado aqui podem ser incorporados em qualquer sistema de monitoramento de fluorescência incluindo, entre outros, um sistema para opticamente monitorar a função renal in vivo e em tempo real medindo as mudanças na fluorescência de um agente fluorescente exógeno injetado em um paciente como o agente é renalmente eliminado do paciente. A Figura 2 é um diagrama em blocos de um sistema 200 para opticamente monitorar a função renal de um paciente 202 por medidas da fluorescência de um agente fluorescente exógeno injetado no paciente 202, em um aspecto. O sistema 200 pode incluir pelo menos uma cabeça do sensor 204 configurada para entregar luz em um comprimento de onda excitatória (Àex) na primeira região 206 do paciente 202. O sistema 200 é ainda configurado para detectar luz em um comprimento de onda de emissão (Àem), em a segunda região 208 do paciente 202, e para detectar luz no comprimento de onda excitatória (Àex), e/ou comprimento de onda de emissão (Àem), em a terceira região 210 do paciente 202.

[0067] O sistema 200 pode ainda incluir um controlador 212 operavelmente acoplado a pelo menos uma cabeça do sensor 204, uma unidade de operação 214, e uma unidade de exibição 216. Em vários aspectos, o controlador 212 é configurado para controlar a operação de pelo menos uma cabeça do sensor 204 conforme descrito em detalhes aqui abaixo. O controlador 212 é ainda configurado para receber as medidas de luz de pelo menos uma cabeça do sensor 204. O controlador 212 é ainda configurado para corrigir as medidas de luz correspondentes à fluorescência dos agentes fluorescentes exógenos de acordo com pelo menos um método incluindo, entre outros, os métodos divulgados de correção de medidas de fluorescência usando medidas indicativas de mudanças dinâmicas no sinal de fundo relacionado a mudanças na autofluorescência e/ou o vazamento de luz de comprimento de onda excitatória ao segundo detector de luz 224 configurado para detectar luz de comprimento de onda por emissão somente. O controlador 212 é ainda configurado para transformar as medidas de fluorescência recebidas de pelo menos uma cabeça do sensor 204 em um parâmetro de sumário representativo da função renal do paciente 202. Além disso, o controlador 212 é configurado para receber pelo menos um sinal representando as entradas do usuário da unidade de operação 214 e para gerar uma ou mais formas para exibição na unidade de exibição 216 incluindo, entre outros, uma interface de usuário gráfica (GUI).

[0068] Uma descrição detalhada da cabeça do sensor 204 e do controlador 212 é fornecida aqui abaixo.

A. Cabeça do Sensor

[0069] Em vários aspectos, a cabeça do sensor 204 inclui pelo menos uma fonte de luz e pelo menos um detector de luz em um invólucro. A Figura 6 é uma vista lateral de um invólucro 600 para a cabeça do sensor 204 em um aspecto que inclui um invólucro superior 602 e um invólucro inferior 604 fixados juntos para envolver duas fontes de luz e dois detectores de luz. A superfície inferior 608 do invólucro inferior 604 ainda inclui uma superfície de contato 606 configurado para ser fixado na pele de um paciente 202 usando um material adesivo biocompatível incluindo, entre outros, um adesivo cirúrgico. Em uso, a superfície do material adesivo oposta à superfície de contato 606 pode ser fixada na pele do paciente 202. Em vários aspectos, o material adesivo pode ser configurado para transmitir luz através das fontes de luz ao paciente e para ainda transmitir a fluorescência do paciente aos detectores de luz. Em um aspecto, o material adesivo pode ser um material opticamente transparente. Em outro aspecto, o material adesivo pode ser produzido de um material não fluorescente para impedir a produção de fluorescência confusa pelo material adesivo.

[0070] Em vários outros aspectos, o invólucro superior 602 pode ainda incluir uma ou mais aberturas 806 configuradas para fornecer acesso ao interior para um cabo incluindo, entre outros, um cabo USB, e/ou para fornecer uma janela para uma exibição gerada pelo circuito contido dentro do invólucro 600, como um LED indicador.

[0071] A Figura 7 é uma vista inferior do invólucro 600 ilustrado na Figura 8. A superfície de contato 606 pode incluir uma placa de abertura 702 incluindo uma ou mais aberturas 704 configuradas para transmitir luz entre a pele do paciente e as fontes de luz e detectores de luz contidos dentro do invólucro 600. Em um aspecto, a placa de abertura 702 pode ser epoxado ao invólucro inferior 604 para prevenir a entrada de líquido ao interior do invólucro 600. Em vários aspectos, as dimensões, disposição, e/ou espaçamento de uma ou mais aberturas 704 podem ser selecionadas para melhorar os vários aspectos da operação do sistema 200, conforme descrito em detalhes aqui abaixo. Em outro aspecto, a superfície de contato 606 pode ainda incluir uma abertura de sensor de temperatura 706 configurada para fornecer um caminho térmico da superfície da pele do paciente a um sensor de temperatura adicional 228 configurado para monitorar a temperatura na superfície da pele do paciente.

[0072] A Figura 8 é um diagrama esquemático ilustrando a disposição dos componentes elétricos dentro do invólucro 600. Com referência à Figura 8, o invólucro superior 602 e o invólucro inferior 604 podem ser afixados juntos com parafusos 802, e os furos do parafuso e a interface entre as duas peças do invólucro podem ser preenchidos com um material preenchedor resistente a água 804 incluindo, entre outros, um material de silicone como silicone de vulcanização de temperatura ambiente (RTV) para inibir ingresso de líquido ao interior do invólucro 600.

[0073] Em um aspecto, o invólucro 600 pode ainda incluir uma abertura do cabo 806 formado através do invólucro superior 602. A abertura do cabo 806 pode ser configurada para fornecer acesso ao interior para um cabo elétrico incluindo, entre outros, um cabo USB. Em um aspecto, o cabo pode permitir o abastecimento de energia às fontes de luz, detectores de luz, luzes indicadoras, e dispositivos e circuitos elétricos associados conforme descrito aqui abaixo. Em outro aspecto, o cabo pode ainda permitir a comunicação dos sinais de controle ao invólucro para permitir a operação dos componentes elétricos dentro do invólucro 600, e o cabo pode ainda permitir a comunicação dos sinais de dados codificando as medidas obtidas por um ou mais dos dispositivos do sensor contidos dentro do invólucro 600 incluindo, entre outros: o primeiro detector de luz 222, o segundo detector de luz 224, quaisquer detectores de luz adicionais, como um primeiro fotodiodo monitor 904 e um segundo diodo monitor 906, e qualquer sensor de temperatura adicional 228 (consulte a Figura 9). Em um aspecto, o cabo pode ser fixado à abertura do cabo 806 e adjacente ao invólucro superior 602 com um adesivo absorvente de luz incluindo, entre outros, epóxi preto e pode ainda ser vedado contra incursão de água usando um material de enchimento resistente a água incluindo, entre outros, RTV.

[0074] Em um aspecto adicional, o invólucro 600 pode ainda incluir pelo menos uma abertura de exibição 808 formada através do invólucro superior 602. Em um aspecto, cada abertura de exibição 808 pode ser configurada para fornecer uma janela para uma tela gerada pelo circuito contido dentro do invólucro 600, como um LED indicador 810. Em um aspecto, cada LED indicador 810 pode ser posicionado em uma placa de circuito 812. Em um aspecto, um tubo de luz 814 pode ser epoxado na abertura de exibição 808 dentro do invólucro superior 602 acima de cada LED indicador 810. Cada tubo de luz 814 pode ser preenchido com um material preenchedor resistente a água como RTV para proteção de ingresso de líquido. Em vários aspectos, pelo menos um LED indicador 810 pode iluminar em um padrão predeterminado para permitir que um usuário do sistema 200 monitore o estado operacional da cabeça do sensor 204.

[0075] A Figura 9 é uma vista de perto da região óptica interior da cabeça do sensor 204 mostrando a disposição das fontes de luz 218/220 e os detectores de luz 222/224 dentro do invólucro 600 em um aspecto. Em um aspecto, as fontes de luz 218/220 são separadas dos detectores de luz 222/224, e o primeiro detector de luz 222 é separado do segundo detector de luz 224 são separados entre si por um suporte do sensor 912 afixado à placa de abertura 702. Em um aspecto, o suporte do sensor 912 garante que a luz das fontes de luz 218/220 não alcança os detectores de luz 222/224 sem acoplamento através da pele do paciente 202. A separação entre o primeiro detector de luz 222 dentro do primeiro poço de detecção 908 e o segundo detector de luz 224 dentro do segundo poço de detecção 910 garante que a sinal de fluorescência produzida pelo agente fluorescente exógeno dentro dos tecidos do paciente 202 seja distinguível da luz e excitação não filtrada introduzida pela primeira fonte de luz 218.

[0076] Novamente com referência à Figura 9, o suporte do sensor 912 pode ser alinhado a uma placa de circuito (não mostrada) contendo as fontes de luz 218/220 e detectores de luz 222/224 usando pinos de alinhamento 914 e mantido no lugar usando parafusos 916. Em um aspecto, o suporte do sensor 912 pode ser afixado à placa de circuito contendo as fontes de luz 218/220 e detectores de luz 222/224 usando um adesivo absorvente de luz incluindo, entre outros, epóxi preto. Neste aspecto, essa junta resistente à luz entre a placa de circuito e o suporte do sensor 912 inibe o vazamento de luz entre as fontes de luz 218/220 e os detectores de luz 222/224, e ainda inibe o vazamento de luz entre o primeiro detector de luz 222 e o segundo detector de luz 224. As aberturas 704 configuradas para transmitir luz para e da pele subjacente à superfície de contato 606 da cabeça do sensor 204 são formados através de uma placa de abertura estruturalmente separada 702 (consulte a Figura 7) para fornecer alinhamento preciso das aberturas 704 às fontes de luz correspondentes 218/220 e detectores de luz 222/224, descritos em detalhes aqui abaixo.

[0077] Em vários aspectos, o suporte do sensor 912 pode ainda fornecer proteção elétrica para quaisquer dispositivos elétricos sensíveis dentro da cabeça do sensor 204 incluindo, entre outros, os detectores de luz 222/224. Em um aspecto, o suporte do sensor 912 pode ser construído por um material eletricamente condutor incluindo, entre outros: alumínio e liga de alumínio. Neste aspecto, o suporte do sensor 912 pode ser eletricamente acoplado a terra da placa de circuito usando parafusos condutores 916. Além disso, quaisquer janelas de vidro posicionadas dentro do poço de origem 902 e/ou poços do detector 908/910 adjacentes à placa de abertura 702 incluindo, entre outros, um filtro óptico 244 e vidro transparente 246 conforme descrito aqui abaixo (consulte a Figura 2) pode ainda incluir um revestimento eletricamente condutor. Exemplos não limitativos de revestimentos eletricamente condutores adequados para as janelas de vidro do suporte do sensor incluem um revestimento óxido de estanho de índio condutivo (ITO) e qualquer outro revestimento adequado transparente e revestimento eletricamente condutor.

[0078] Sem estar limitado a qualquer teoria particular, o material condutor do suporte do sensor 912 fornece uma gaiola Faraday parcial para proteger os detectores eletricamente sensíveis 222/224 do ruído elétrico gerado por ou conduzido através do corpo do paciente. A gaiola Faraday parcial fornecida pelo suporte do sensor 912 pode ser complete com o revestimento de ITO condutor nas janelas de vidro dentro do poço de origem 902 e/ou poços do detector 908/910. Em um aspecto, o revestimento eletricamente condutor nas janelas de vidro, como um revestimento de ITO, é suficientemente condutor para fornecer proteção elétrica enquanto mantém suficientemente transparente para a transmissão de luz para e da superfície da pele do paciente 202. Em outro aspecto, o revestimento de ITO de cada janela de vidro pode ser aterrado a um suporte do sensor eletricamente condutor 912 usando qualquer método de aterramento elétrico conhecido incluindo, entre outros: um fio conectando o revestimento em vidro ao suporte do sensor 912 que é fixado a ambas as extremidades do fio com epóxi condutor, ou fixando o vidro revestido diretamente a um encaixe de vidro como uma borda ou estrutura formada dentro de cada poço de origem 902 e/ou poços do detector 908/910 usando um epóxi eletricamente condutor.

[0079] Em vários aspectos, a superfície de contato 606 do invólucro 600 pode ser fixado à pele do paciente usando um material biocompatível e um material adesivo 610 incluindo, entre outros, um adesivo de grau médio dupla face transparente, conforme ilustrado na Figura 6 e na Figura 7. Qualquer material adesivo selecionado para ser opticamente transmissivo nos comprimentos de onda de emissão e de excitação usados pelo sistema 100 conforme descrito aqui. O material adesivo 610 pode ser posicionado na superfície de contato 606 de modo que o material adesivo cubra as aberturas 704, mas exponha a abertura de sensor de temperatura 706 para garantir contato térmico suficiente com a pele do paciente 202. Em um aspecto, a cabeça do sensor 204 pode ser ainda fixada ao paciente 202 conforme necessário usando um ou mais dispositivos fixadores médicos biocompatíveis adicionais incluindo, entre outros: Ligaduras de Tegaderm, fita médica, ou qualquer outro dispositivo fixador médico biocompatível adequado.

[0080] Em um aspecto, a superfície de contato 606 pode estar localizada perto da borda frontal da cabeça do sensor 204 para fornecer posicionamento preciso da superfície de contato 606 em uma região selecionada da pele do paciente. Em outro aspecto, as aberturas 704 podem ser posicionadas em direção ao centro da superfície de contato 606 para reduzir a entrada da luz ambiente. Sem estar limitado a qualquer teoria particular, a luz ambiente pode entrar em uma ou mais das aberturas 704 devido à adesão incompleta da superfície de contato 606 à pele do paciente e/ou devido à propagação de luz ambiente passando através da pele do paciente exposta situada fora da pegada da superfície de contato 606 nas aberturas 704.

[0081] Novamente com referência à Figura 6, a superfície inferior 608 da cabeça do sensor 204 curva-se distante do plano da superfície de contato 606 para permitir a fixação da cabeça do sensor 204 ao tipo de corpo variado e localizações. Para fixação da cabeça do sensor 204 em superfícies relativamente planas ou côncavas, qualquer lacuna 612 entre a superfície inferior 608 e a superfície da pele do paciente 202 pode ser preenchida com uma espuma biocompatível para garantir contato consistente com o paciente 202.

i) Fontes de luz

[0082] Em vários aspectos, cada cabeça do sensor 204 inclui uma primeira fonte de luz 218 e uma segunda fonte de luz 220 configuradas para entregar luz em uma primeira região 206 de um paciente 202. A primeira fonte de luz 218 é configurada para entregar a luz no comprimento de onda excitatória e a segunda fonte de luz 220 é configurado para entregar luz no comprimento de onda de emissão. Em um aspecto, o comprimento de onda excitatória pode ser selecionado para cair dentro de uma faixa espectral na qual o agente fluorescente exógeno exibe absorção relativamente alta. Em outro aspecto, o comprimento de onda de emissão pode ser selecionado para cair dentro de uma faixa espectral em que o agente fluorescente exógeno exibe emissão relativamente alta. O agente fluorescente exógeno pode ser selecionado para contraste melhorado com relação a outros cromóforos dentro dos tecidos do paciente 202 incluindo, entre outros hemoglobina dentro das células vermelhas e/ou melanina dentro de melanócitos. Em vários aspectos, o agente fluorescente exógeno pode ser selecionado para conduzir medidas dentro das faixas espectrais com variação inferior na absorção por outros cromóforos como hemoglobina dentro dos tecidos do paciente 202 durante o uso.

[0083] Sem estar limitado a qualquer teoria particular, a hemoglobina (Hb) é um absorvedor de luz visível nos tecidos do paciente 202 e tem o potencial de interferir com as medições da fluorescência do agente fluorescente exógeno se a absorbância da Hb variar ao longo do período de medição do sistema 200. Porque a hemoglobina (Hb) permite a troca gasosa dentro de praticamente todos os tecidos contendo vasos circulatórios, virtualmente todos os tecidos são vulneráveis à interferência com as medições de fluorescência do sistema 200 devido a flutuações na concentração de hemoglobina. Na maioria dos tecidos, a pressão aplicada externamente pode causar o acúmulo de sangue, que pode se manifestar como um aparente declínio da fluorescência medida na superfície da pele. A abertura e o fechamento periódicos de vasos sanguíneos ("vasomoção") perto da superfície da pele também podem causar flutuações na concentração de hemoglobina, o que pode introduzir ruído adicional nas medições de fluorescência do agente fluorescente exógeno pelo sistema 200. Além disso, em alguns pacientes 202, como aqueles com distúrbios pulmonares, também pode ser observada variação no estado de oxigenação da Hb, levando a variações potenciais adicionais na absorbância da pele de fundo devido a diferenças nos espectros de absorção de desoxiemoglobina (Hb) e oxihemoglobina (HbO2), ilustrados na Figura 3.

[0084] Em um aspecto, os comprimentos de onda de emissão e de excitação para o agente fluorescente exógeno podem ser selecionados para coincidir com um par de pontos isosbestícos HbO2/Hb, cada ponto isosbéstico aqui definido como um comprimento de onda caracterizado por absorção de luz aproximadamente igual por HbO2 e Hb. Sem se limitar a qualquer teoria em particular, as medições de fluorescência realizadas em cada comprimento de onda isosbéstico são menos sensíveis à variação devido a alterações na oxigenação da hemoglobina, desde que a concentração combinada de HbO2 e Hb permaneça relativamente estável durante as medições de fluorescência pelo sistema. Exemplos não limitativos de comprimentos de onda isosbesticos Hb/HbO2 incluem: aproximadamente 390 nm,aproximadamente 422 nm, aproximadamente 452 nm,aproximadamente 500 nm, aproximadamente 530 nm,aproximadamente 538 nm, aproximadamente 545 nm,aproximadamente 570 nm, aproximadamente 584 nm,aproximadamente 617 nm, aproximadamente 621 nm,aproximadamente 653 nm, e aproximadamente 805 nm.

[0085] Em vários aspectos, os comprimentos de onda de emissão e de excitação podem ser selecionados com base nos comprimentos de onda de emissão e de absorção do agente fluorescente exógeno selecionado do sistema 200. Em um aspecto, o comprimento de onda excitatória pode ser um comprimento de onda isosbestico HbO2/Hb e simultaneamente pode ser um comprimento de onda dentro de uma faixa espectrosl de alta absorção do agente fluorescente exógeno. Em outro aspecto, o comprimento de onda de emissão pode ser um comprimento de onda isosbestico HbO2/Hb e simultaneamente pode ser um comprimento de onda dentro de uma faixa espectral de emissão pelo agente fluorescente exógeno. A Tabela 1 fornece um sumário de comprimento de onda isosbestico HbO2/Hbs dentro da faixa espectral de 200 nm a aproximadamente 1000 nm. A Figura 4 é um gráfico dos espectros de absorção usados para identificar o comprimento de onda isosbestico HbO2/Hbs da Tabela 1.Tabela 1. Comprimentos de onda Isosbesticos HbO2/Hb À = 200 – 1000 nm

[0086] Em forma de exemplo ilustrativo, a Figura 3 é um gráfico resumindo os espectros de absorção para HbO2 e Hb, bem como os espectros de emissão e absorção de espectros de frequência de MB- 102, um agente fluorescente exógeno em um aspecto. Espectros de emissão para fonte de luz de LED azul e uma fonte de luz de LED verde são ainda mostradas superimpostas por outros espectros da Figura 3. Neste aspecto, o sistema 200 pode incluir um LED azul como a primeira fonte de luz 218, e o comprimento de onda excitatória para o sistema 200 pode ser o comprimento de onda isosbestico de aproximadamente 450 nm. Conforme listado na Tabela 1 e mostrado na Figura 3, os espectros de absorção de Hb são fortemente inclinados nos comprimentos de onda isosbesticos de aproximadamente 420 nm a aproximadamente 450 nm (ver colunas 3 e 4 da Tabela 1), indicando que a absorção relativa de HbO2 e Hb no comprimento de onda isosbestico de aproximadamente 450 nm é sensível a pequenas mudanças no comprimento de onda excitatória. Entretanto, nos comprimentos de onda acima de aproximadamente 500 nm, os espectros de HbO2/Hb são menos inclinados, e uma fonte de luz de banda mais larga incluindo, entre outros, um LED com um filtro de passa-banda pode satisfazer para uso como uma primeira fonte de luz 218.

[0087] Em outro aspecto, o comprimento da onda excitatória pode ser selecionado para aumentar o contraste na absorbância da luz entre o agente fluorescente exógeno e os cromóforos nos tecidos do paciente 202. A título de exemplo não limitativo, como mostrado na FIG. 3 no comprimento de onda isosbestico de 452 nm, a absorção de luz do MB- 102 é mais de três vezes maior que a absorção de luz do HbO2 e Hb. Sem estar limitado a qualquer teoria particular, uma maior proporção de luz que ilumina o tecido do paciente 202 a um comprimento de onda de aproximadamente 450 nm será absorvida pelo MB-102 em relação ao HbO2 e Hb, aumentando assim a eficiência de absorção pelo MB-102 e reduzindo a intensidade de luz no comprimento de onda excitatório necessário para induzir um sinal de fluorescência detectável.

[0088] Em vários aspectos, um segundo comprimento de onda isosbestico pode ainda ser selecionado coimo o comprimento de onda de emissão para o sistema 200. Em forma de exemplo não limitativo, a Figura 3 mostra um espectro de emissão do agente de contraste exógeno MB-102 que é caracterizado por um pico de emissão em um comprimento de onda de aproximadamente 550 nm. Neste exemplo não limitativo, o comprimento de onda isosbestico de 570 nm pode ser selecionado como o comprimento de onda de emissão a ser detectado pelo primeiro e pelo segundo detector 222/224. Em vários outros aspectos, o comprimento de onda de emissão do sistema 200 pode ser selecionado para cair dentro de uma faixa espectral caracterizado pela absorção relativamente baixa dos cromóforos dentro dos tecidos do paciente 202. Sem estar limitado a qualquer teoria particular, a absorção baixa dos cromóforos no comprimento de onda de emissão selecionado pode reduzir as perdas de luz emitida pelo agente fluorescente exógeno e melhorar a eficiência da detecção de fluorescência.

[0089] Em vários aspectos, a primeira fonte de luz 218 e a segunda fonte de luz 220 podem ser qualquer fonte de luz configurada para entregar luz no comprimento de onda excitatória e no comprimento de onda de emissão. Tipicamente, a primeira fonte de luz 218 entrega luz em uma intensidade que é suficiente para penetrar os tecidos do paciente 202 ao agente fluorescente exógeno com intensidade suficiente remanescente para induzir a emissão de luz no comprimento de onda de emissão pelo agente fluorescente exógeno. Tipicamente, a primeira fonte de luz 218 entrega luz em uma intensidade que é suficiente para penetrar os tecidos do paciente 202 ao agente fluorescente exógeno com intensidade suficiente remanescente após dispersão e/ou absorção para induzir fluorescência no comprimento de onda de emissão pelo agente fluorescente exógeno. Entretanto, a intensidade de luz distribuída pela primeira fonte de luz 218 é limitada a um valor superior para prevenir efeitos adversos como queima do tecido, danos de célula, e/ou foto-branqueamento do agente fluorescente exógeno e/ou dos cromóforos endógenos na pele ("autofluorescência").

[0090] Semelhantemente, a segunda fonte de luz 220 entrega luz no comprimento de onda de emissão do agente fluorescente exógeno em uma intensidade configurada para fornecer energia suficiente para propagar com dispersão e absorção através da primeira região 206 do paciente e fora da segunda região 208 e terceira região 210 com intensidade suficiente remanescente para detecção pelo primeiro detector de luz 222 e pelo segundo detector de luz 224, respectivamente. Como com a primeira fonte de luz 218, a intensidade de luz produzida pela segunda fonte de luz 220 é limitada a um valor superior para prevenir os efeitos adversos como lesão do tecido ou fotobranqueamento descritos previamente.

[0091] Em vários aspectos, a primeira fonte de luz 218 e a segunda fonte de luz 220 podem ser qualquer fonte de luz adequada para uso com sistemas e dispositivos de imagem médica fluorescente. Exemplos não limitativos de fontes de luz adequadas incluem: LEDs, lasers de diodo, lasers pulsados, lasers de ondas contínuas, lâmpadas de arco de xenônio ou lâmpadas de vapor de mercúrio com um filtro de excitação, lasers e fontes de supercontinuum. Em um aspecto, a primeira fonte de luz 218 e/ou a segunda fonte de luz 220 podem produzir luz a uma largura de banda espectral estreita adequada para monitorizar a concentração do agente de fluorescência exógeno utilizando o modo aqui descrito. Noutro aspecto, a primeira fonte de luz 218 e a segunda fonte de luz 220 podem produzir luz a uma largura de banda espectral relativamente larga.

[0092] Em um aspecto, a seleção da intensidade da luz produzida pela primeira fonte de luz 218 e a segunda fonte de luz 220 pelo sistema 200 pode ser influenciada por qualquer um ou mais de pelo menos vários fatores incluindo, mas não limitados a, o máximo admissível exposição à luz solar (EMA) para exposição da pele a um feixe de laser de acordo com os padrões regulatórios aplicáveis, como o padrão ANSI Z136.1. Noutro aspecto, a intensidade da luz para o sistema 200 pode ser selecionada para reduzir a probabilidade de fotodegradação da fonte fluorescente exógena e/ou outros cromóforos nos tecidos do paciente 202 incluindo, mas não se limitando a: colágeno, queratina, elastina, hemoglobina nos glóbulos vermelhos e/ou melanina nos melanócitos. Ainda em outro aspecto, a intensidade de luz para o sistema 200 pode ser selecionada de modo a induzir um sinal de fluorescência detectável da fonte fluorescente exógena nos tecidos do paciente 202 e do primeiro detector de luz 222 e/ou segundo detector de luz. Ainda noutro aspecto, a intensidade de luz para o sistema 200 pode ser selecionada para proporcionar energia luminosa adequadamente alta enquanto reduz o consumo de energia, inibindo o aquecimento/sobreaquecimento da primeira fonte de luz 218 e a segunda fonte de luz 220 e/ou reduzindo o tempo de exposição da pele do paciente para iluminar a partir do primeiro detector de luz 222 e/ou do segundo detector de luz.

[0093] Em vários aspectos, a intensidade da primeira fonte de luz 218 e da segunda fonte de luz 220 pode ser modulada para compensar qualquer um ou mais de pelo menos vários fatores incluindo, mas não limitados a: diferenças individuais na concentração de cromóforos dentro do paciente 202, como a variação na pigmentação da pele. Em vários outros aspectos, o ganho de detecção dos detectores de luz pode ser modulado para compensar de forma semelhante a variação nas diferenças individuais nas propriedades da pele. Em um aspecto, a variação na pigmentação da pele pode ser entre dois pacientes individuais diferentes 202, ou entre duas posições diferentes no mesmo paciente 202. Em um aspecto, a modulação da luz pode compensar a variação na via óptica tomada pela luz através dos tecidos do paciente 202. O percurso óptico pode variar devido a qualquer um ou mais de pelo menos vários fatores incluindo, mas não limitados a: variação nas distâncias de separação entre as fontes de luz e detectores de luz do sistema 200; variação na fixação segura da cabeça do sensor 204 à pele do paciente 202; variação na emissão de luz das fontes de luz devido à exposição das fontes de luz a fatores ambientais, como calor e umidade; variação na sensibilidade dos detectores de luz devido à exposição dos detectores de luz a fatores ambientais, como calor e umidade; modulação da duração da iluminação pelas fontes de luz, e qualquer outro parâmetro operacional relevante.

[0094] Em vários aspectos, a primeira fonte de luz 218 e a segunda fonte de luz 220 podem ser configuradas para modular a intensidade da luz produzida conforme necessário de acordo com qualquer um ou mais dos fatores descritos aqui acima. Em um aspecto, se a primeira fonte de luz 218 e a segunda fonte de luz 220 são dispositivos configurados para continuamente variar a fluência de saída conforme necessário, por exemplo, fontes de luz de LED, a intensidade da luz pode ser modulada eletronicamente usando métodos incluindo, entre outros, modulação do potencial elétrico, corrente, e/ou potência fornecida à primeira fonte de luz 218 e/ou à segunda fonte de luz 220. Em outro aspecto, a intensidade da luz pode ser modulada usando métodos ópticos incluindo, entre outros: parcial ou completamente oclusão da luz deixando a primeira fonte de luz 218 e a segunda fonte de luz 220 usando um dispositivo óptico incluindo, entre outros: uma íris, um obturador e/ou um ou mais filtros; desviar o trajeto da luz deixando a primeira fonte de luz 218 e a segunda fonte de luz 220 afastadas da primeira região 206 do paciente utilizando um dispositivo tico incluindo, mas não limitado a lentes, um espelho e/ou um prisma.

[0095] Em vários aspectos, a intensidade da luz produzida pela primeira fonte de luz 218 e pela segunda fonte de luz 220 pode ser modulada pelo controle da fluência de laser, definida aqui como a taxa de energia dentro do feixe de luz produzido. Em um aspecto, a fluência do laser pode ser limitada a faixas definidas por padrões de segurança, incluindo, mas não se limitando a, padrões ANSI para exposição à energia do laser, como ANSI Z136.1. Sem estar limitado a qualquer teoria particular, a fluência máxima de luz distribuída a um paciente 202 pode ser influenciada por uma variedade de fatores incluindo, entre outros o comprimento de onda da luz distribuída e a duração de exposição à luz. Em vários aspectos, a fluência máxima de luz pode variar de aproximadamente 0,003 J/cm2 para luz distribuída nos comprimentos de onda menores que aproximadamente 302 nm a aproximadamente 1 J/cm2 para luz distribuída nos comprimentos de onda variando de aproximadamente 1500 nm a aproximadamente 1800 nm para uma duração de até aproximadamente 10 s. Para luz distribuída nos comprimentos de onda variando de aproximadamente 400 nm a aproximadamente 1400 nm (luz visível/NIR) a fluência máxima pode ser aproximadamente 0,6 J/cm2 para uma duração de até aproximadamente 10 s, e até aproximadamente 0,2 J/cm2 para uma duração variando de aproximadamente 10 s a aproximadamente 30,000 s. Para exposições prolongadas, a luz emitida é limitada a uma densidade de potência máxima (W/cm2) de acordo com os padrões ANSI: a luz visível/NIR é limitada a 0,2 W/cm2 e a luz IR está limitada a aproximadamente 0,1 W/cm2. Sem se limitar a uma teoria em particular, a exposição prolongada à luz emitida em comprimentos de onda UV não é normalmente recomendada de acordo com os padrões ANSI.

[0096] Em outro aspecto, a fluência da luz no comprimento de onda excitatória produzida pela primeira fonte de luz 218 pode ser modulada a fim de fornecer energia suficiente para propagar através da pele na primeira região 206 do paciente 202 ao agente fluorescente exógeno sem fotobranqueamento, e para iluminar o agente fluorescente exógeno com energia suficiente para induzir fluorescência detectável no primeiro detector de luz 222 e/ou no segundo detector de luz 224. Em um aspecto adicional, a fluência de luz no comprimento de onda de emissão produzida pela segunda fonte de luz 220 pode ser modulada a fim de fornecer energia suficiente para propagar através da pele na primeira região 206 do paciente 202 e através da pele na segunda região 208 e na terceira região 210 sem fotobranqueamento para emergir como luz detectável no primeiro detector de luz 222 e no segundo detector de luz 224, respectivamente. Em forma de exemplo não limitativo, a fluência da luz produzida por uma fonte de luz a 450 nm ou 500 nm pode ser limitada a 1,5 e 5 mW/cm2, respectivamente, para prevenir fotobranqueamento.

[0097] Em vários aspectos, a fluência da luz produzida pela primeira fonte de luz 218 e a segunda fonte de luz 220 pode ser modulada por quaisquer sistemas e/ou dispositivos adequados sem limitação, como aqui descrito acima. Esta modulação pode ser ativada uma única vez durante o funcionamento do sistema 200 e, como resultado, a fluência da luz produzida por cada uma das primeiras fontes de luz 218 e a segunda fonte de luz 220 pode ser relativamente constante durante todo o funcionamento do sistema. 200. Em outro aspecto, a modulação de luz pode ser ativada em momentos discretos durante o período de funcionamento do sistema 200, ou a modulação de luz pode ser ativada continuamente ao longo da duração do funcionamento do sistema 200.

[0098] Em um aspecto, a fluência da luz pode ser modulada via ajuste manual de qualquer uma das configurações da fonte de energia e/ou configurações do dispositivo óptico, conforme descrito acima, quando o sistema 200 é configurado em um Modo de Engenharia. Noutro aspecto, a fluência da luz pode ser modulada automaticamente através de um ou mais esquemas de controle codificados na unidade de controle da fonte de luz do controlador 212, como descrito abaixo. Neste aspecto, o grau de modulação pode ser especificado pelo menos em parte com base em medições de realimentação obtidas por vários sensores fornecidos na cabeça do sensor 204 do sistema 200 incluindo, mas não se limitando a, detectores de luz adicionais 226 e sensores de temperatura 228 como descrito em detalhe adicional aqui abaixo.

[0099] Em vários aspectos, a luz produzida pela primeira fonte de luz 218 e a segunda fonte de luz 220 são ainda caracterizadas por uma largura de impulso, aqui definida como a duração da luz produzida. Embora a largura de pulso seja tipicamente usada para caracterizar o desempenho de uma fonte de luz que produz luz em pulsos discretos, como um laser pulsado, deve ser entendido que o termo "pulso de luz", como usado aqui, refere-se a qualquer explosão discreta de luz produzida por uma única fonte de luz em um único comprimento de onda para permitir a aquisição de uma única medida de fluorescência pelo sistema 200. Da mesma forma, o termo "largura de pulso", como usado aqui, refere-se à duração de um único pulso de luz produzido por uma única fonte de luz. A largura de pulso é tipicamente selecionada com base em um ou mais de pelo menos vários fatores incluindo, mas não limitados a: fornecimento de energia luminosa suficiente para induzir fluorescência detectável do agente fluorescente exógeno sem fotodegradação do agente fluorescente exógeno ou outros cromóforos dentro dos tecidos de o paciente 202; conformidade com padrões de segurança para fornecimento de luz a pacientes, como padrões ANSI; fornecimento de luz a uma taxa suficientemente alta para permitir a aquisição de dados a uma taxa compatível com a monitorização da função renal em tempo real; capacidades de desempenho das fontes de luz selecionadas, detectores de luz e outros dispositivos do sistema 200; preservação da vida útil de fontes de luz, detectores de luz e outros dispositivos relacionados à produção e detecção de energia luminosa; e quaisquer outros fatores relevantes.

[00100] Em vários aspectos, a largura de pulso da luz produzida pela primeira fonte de luz 218 e pela segunda fonte de luz 220 pode ser independentemente selecionado para ser uma duração variando de aproximadamente 0,0001 segundo a aproximadamente 0,5 segundo. Em vários outros aspectos, a largura de pulso da luz produzida pela primeira fonte de luz 218 e pela segunda fonte de luz 220 pode ser independentemente selecionada para ser uma duração variando de aproximadamente 0,0001 segundo a aproximadamente 0,001 segundo, de aproximadamente 0,0005 segundo a aproximadamente 0,005 segundo, de aproximadamente 0,001 segundo a aproximadamente 0,010 segundo, de aproximadamente 0,005 segundo a aproximadamente 0,05 segundo, de aproximadamente 0,01 segundo a aproximadamente 0,1 segundo, de aproximadamente 0,05 segundo a aproximadamente 0,15 segundo, de aproximadamente 0,1 segundo a aproximadamente 0,2 segundo, de aproximadamente 0,15 segundo a aproximadamente 0,25 segundo, de aproximadamente 0,2 segundo a aproximadamente 0,3 segundo, de aproximadamente 0,25 segundo a aproximadamente 0,35 segundo, de aproximadamente 0,3 segundo a aproximadamente 0,4 segundo, de aproximadamente 0,35 segundo a aproximadamente 0,45 segundo, e de aproximadamente 0,4 segundo a aproximadamente 0,5 segundo. Em um aspecto, as larguras de pulso da luz produzida pela primeira fonte de luz 218 e pela segunda fonte de luz 220 são ambas aproximadamente 0,1 segundo, conforme ilustrado esquematicamente na Figura 5.

[00101] Em outro aspecto, a luz produzida pela primeira fonte de luz 218 e pela segunda fonte de luz 220 pode ser ainda caracterizada por uma taxa de impulsos, definida aqui como o número de impulsos produzidos por uma fonte de luz por segundo. Embora a taxa de pulso seja tipicamente usada para caracterizar o desempenho de uma fonte de luz que produz luz em pulsos discretos, como um laser pulsado, deve ser entendido que o termo "taxa de pulso", como usado aqui, refere-se à taxa de produção de um pulso de luz discreto por uma única fonte de luz em um único comprimento de onda em associação com a aquisição de medidas de fluorescência pelo sistema 200. Em vários aspectos, a taxa de pulso pode ser selecionada com base em um ou mais de pelo menos vários fatores, incluindo, mas não limitados a: conformidade com padrões de segurança para fornecimento de luz a pacientes, tais como padrões ANSI; as capacidades de desempenho das fontes de luz selecionadas, detectores de luz e outros dispositivos do sistema 200; taxas de entrega de luz compatíveis com taxas de aquisição de dados suficientemente rápidas para monitoramento em tempo real da função renal; preservar a vida útil de fontes de luz, detectores de luz e outros dispositivos relacionados à produção e detecção de energia luminosa; e qualquer outro fator relevante.

[00102] Em vários aspectos, as fontes de luz são configuradas para entregar luz aos tecidos do paciente 202 em uma única posição como uma primeira região 206, ilustradas esquematicamente na Figura 2. Em um aspecto, a entrega da luz no comprimento de onda excitatória e no comprimento de onda de emissão na mesma primeira região 206 permite que ambos os pulsos de luz para compartilhar pelo menos uma porção da passagem óptica percorrida através dos tecidos do paciente 202 entre o ponto de entrada na primeira região 206 e o ponto de detecção na segunda região 208 e na terceira região 210. Conforme discutido em detalhes aqui abaixo, essa disposição de passagens ópticas melhora a qualidade de dados produzidos pelo sistema 200.

[00103] Em um aspecto, a primeira fonte de luz 218 e a segunda fonte de luz 220 podem ser operavelmente acopladas a um meio comum de entrega de luz. Em um aspecto (não ilustrado) a primeira fonte de luz 218 e a segunda fonte de luz 220 pode ser operavelmente acopladas a uma primeira fibra óptica e uma segunda fibra óptica, respectivamente, e a primeira e a segunda fibra óptica podem ser unidas a uma terceira fibra óptica configurada para direcionar luz da primeira fibra óptica e/ou da segunda fibra óptica na primeira região 206 do paciente 202. Em outro aspecto, a primeira fonte de luz 218 e a segunda fonte de luz 220 podem ser operavelmente acopladas a uma fibra óptica comum ou outro conjunto óptico configurado para direcionar a luz da primeira fonte de luz 218 e/ou da segunda fonte de luz 220 na primeira região 206 do paciente 202. Neste aspecto, a luz produzida pela primeira fonte de luz 218 e pela segunda fonte de luz 220 pode ser direcionada em um padrão alternativo na fibra óptica comum ou outro conjunto óptico usando um dispositivo óptico ajustável incluindo, entre outros, espelho dicroico ou a espelho rotativo.

[00104] Em um aspecto, o sistema 200 pode incluir a cabeça do sensor 204 fornecida com um suporte do sensor 912 configurado com um ou mais poços dentro dos quais as fontes de luz 218/220 e detectores de luz 222/224 podem ser fixadas em uma disposição predeterminada. Em um aspecto, ilustrado na Figura 9 e na Figura 10, a primeira fonte de luz 218 e a segunda fonte de luz 220 podem ser situadas dentro de um poço de origem 902 do suporte do sensor 912 posicionado dentro da cabeça do sensor 204 (consulte a Figura 9). Em um aspecto, o poço de origem 902 pode conter uma primeira fonte de luz de LED 218 produzindo luz no comprimento de onda de excitação e uma segunda fonte de luz de LED 220 produzindo luz no comprimento de onda de emissão operavelmente acoplada a uma única abertura de entrega de luz 1002 (consulte a Figura 10) formada através da placa de abertura 702, que garante que ambos os comprimentos de onda de luz (ou seja, excitatória e de emissão) entrem na pele do paciente 202 aproximadamente na mesma localização incluindo, entre outros, uma primeira região 206 conforme ilustrado esquematicamente na Figura 2. Em um aspecto, o poço de origem 902 ainda contém um primeiro fotodiodo monitor 904 e o segundo fotodiodo monitor 906, que são usados para corrigir para variações in potência de saída das fontes de luz de LED conforme descrito em mais detalhes aqui abaixo.

[00105] Em um aspecto, apenas uma fração da luz energia produzida pelas fontes de luz de LED é distribuída na pele do paciente 202 pela única abertura de entrega de luz 1002. Em um aspecto, a pele do paciente 202 recebe aproximadamente 1% da luz energia produzida pelas fontes de luz de LED. Em vários outros aspectos, a pele do paciente 202 recebe aproximadamente 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente 4%, aproximadamente 5%, aproximadamente 7,5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 20%, e aproximadamente 50% da luz energia produzida pelas fontes de luz de LED. Sem estar limitado a qualquer teoria particular, a fração de luz produzida pelas fontes de luz LED distribuídas à pele do paciente 202 pode ser aumentada pela incorporação de elementos ópticos adicionais configurados para focar e/ou dirigir a luz de cada fonte de luz LED para a abertura de fornecimento de luz 1002. Em outro aspecto, um difusor pode ser usado para misturar a saída das fontes de luz de modo que a energia da luz seja homogênea na superfície da pele do paciente.

ii) Detectores de luz

[00106] Novamente com referência à Figura 2, o sistema 200 ainda inclui um primeiro detector de luz 222 e um segundo detector de luz 224 em vários aspectos. Em um aspecto, o primeiro detector de luz 222 é configurado para medir a luz não filtrada emitida do tecido do paciente 202 na segunda região 208, e o segundo detector de luz 224 é configurado para medir a luz filtrada emitida do tecido do paciente 202 na terceira região 210. Neste aspecto, o segundo detector de luz 224 ainda compreende um filtro óptico 244 configurado para bloquear a luz no comprimento de onda de excitação. Com um resultado, o primeiro detector de luz 222 é configurado para medir luz recebida em ambos os comprimentos de onda de emissão e de excitação e o segundo detector de luz 224 é configurado para detectar a luz recebida no comprimento de onda de emissão apenas. Combinado com a iluminação do tecidos do paciente 202 com a luz no comprimento de onda excitatória apenas e no comprimento de onda de emissão apenas em uma série alternativa (consulte a Figura 5) as medidas do primeiro detector de luz 222 e um segundo detector de luz 224 podem ser analisadas conforme descrito aqui abaixo para medir a fluorescência de um agente de fluorescência exógeno e para corrigir as medidas de fluorescência removendo os efeitos de mudanças dinâmicas no sinal de fundo aos métodos de correção descritos aqui abaixo.

[00107] Em vários aspectos, a segunda região 208 e a terceira região 210 dentro dos tecidos do paciente 202, a partir da qual a luz é detectada pelo primeiro detector de luz 222 e um segundo detector de luz 224, respectivamente, são separadas por uma distância nominal da primeira região 206 à qual a luz produzida pela primeira fonte de luz 218 e a segunda fonte de luz 220 é fornecida. Esta distância de separação nominal pode ser selecionada para balancear dois ou mais efeitos que possam afetar a qualidade dos dados detectados pelos detectores de luz. Sem estar limitado a qualquer teoria particular. À medida que a distância nominal de separação aumenta, o sinal total detectado pelos detectores de luz pode diminuir devido à dispersão de luz ao longo do caminho óptico mais longo entre a fonte de luz e o detector de luz. Este efeito pode ser mitigado pela escolha do comprimento de onda de emissão, que pode resultar em uma diminuição menos pronunciada no sinal de fluorescência detectado (ou seja, luz no comprimento de onda de emissão) em relação aos sinais associados à luz detectada nos comprimentos de onda de excitação como a distância nominal de separação aumenta. Distâncias de separação nominal mais longas resultam em maior sensibilidade às mudanças de sinal devido à alteração das propriedades ópticas do tecido.

[00108] Em um aspecto, a distância de separação nominal pode variar de 0 mm (ou seja, colocação de fontes de luz e detectores de luz) a aproximadamente 10 mm. Em vários outros aspectos, a distância de separação nominal pode variar de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 8 mm, de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 6 mm, e de aproximadamente 3 mm a aproximadamente 5 mm. Em vários aspectos adicionais, a distância de separação nominal pode ser 0 mm, aproximadamente 1 mm, aproximadamente 2 mm, aproximadamente 3 mm, aproximadamente 4 mm, aproximadamente 5 mm, aproximadamente 6 mm, aproximadamente 8 mm, e aproximadamente 10 mm. Em um aspecto, a distância de separação nominal pode ser aproximadamente 4 mm para equilibrar esses efeitos concorrentes de queda logarítmica do sinal e tamanho reduzido do sinal de fundo em relação ao sinal do agente fluorescente exógeno.

[00109] Novamente com referência à Figura 9, o primeiro detector de luz 222 pode ser posicionado dentro de um primeiro poço de detecção 908 do suporte do sensor 912 e o segundo detector de luz 224 pode ser posicionado dentro de um segundo poço de detecção 910 do suporte do sensor 912 dentro da cabeça do sensor 204. O primeiro detector de luz 222 e o segundo detector de luz 224 podem receber luz do tecido do paciente 202 através de uma primeira abertura do detector 1004 e da segunda abertura do detector 1006, respectivamente. Em um aspecto, a primeira abertura do detector 1004, a segunda abertura do detector 1006, e a abertura de entrega de luz 1002 são mutualmente separadas entre si pela distância de separação nominal divulgadas aqui acima incluindo, entre outros, uma distância de separação nominal de 4 mm. Em um aspecto, o primeiro poço de detecção 908, segundo poço de detecção 910, e poço de fonte de luz 902 do suporte do sensor 912 podem ser opticamente isolados entre si para garantir que a luz das fontes de luz 218/220 não alcancem os detectores de luz 222/224 sem acoplamento através da pele do paciente 202. A separação entre os dois poços de detecção 908/910 garante que o sinal de fluorescência detectado do agente fluorescente exógeno seja distinguível da luz e excitação não filtrada, conforme descrito em detalhes aqui abaixo.

[00110] Em um aspecto, as três aberturas 704 da placa de abertura 702 (consulte a Figura 7) são circulares com um diâmetro variando de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 5 mm. Em vários outros aspectos, os diâmetros das aberturas pode variar de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 1,5 mm, aproximadamente 1 mm a aproximadamente 2 mm, aproximadamente 1,5 mm a aproximadamente 2,5 mm, aproximadamente 2 mm a aproximadamente 3 mm, aproximadamente 2,5 mm a aproximadamente 3,5 mm, aproximadamente 3 mm a aproximadamente 4 mm, aproximadamente 3,5 mm a aproximadamente 4,5 mm, e aproximadamente 4 mm a aproximadamente 5 mm.

[00111] Em um aspecto, as três aberturas 704 da placa de abertura 702 são aberturas circulares com um diâmetro de aproximadamente 1 mm de diâmetro. Esta largura finita das aberturas pode resultar numa separação fonte-detector eficaz inferior à distância de separação nominal devido à queda logarítmica do sinal com uma distância de separação crescente das fontes de luz na interface da pele da cabeça do sensor 204.

[00112] Em vários aspectos, os detectores de luz 222/224 do sistema 200 podem ser qualquer dispositivo de detecção de luz adequado sem limitação. Exemplos não limitativos de dispositivos de detecção de luz adequados incluem: detectores de fotoemissão, como tubos fotomultiplicadores, fototubos e detectores de placas de microcanais; detectores fotoelétricos, tais como LEDs, polarizados reversamente para atuar como fotodiodos, fotoresistor, fotodiodos, fototransistores; e quaisquer outros dispositivos de detecção de luz adequados. Em um aspecto, os detectores de luz 222/224 são suficientemente sensíveis para detectar a fluorescência emitida pelos agentes fluorescentes exógenos dentro dos tecidos de pacientes 202 que incluem melanina variando de aproximadamente 1% a aproximadamente 40% de melanina na epiderme e volume de sangue variando de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 2% do volume da pele. Em um aspecto, os detectores de luz 222/224 podem ser dispositivos fotomultiplicadores de silício (SPM).

[00113] Em um aspecto, o primeiro detector de luz 222 pode ser configurado para detectar luz tanto na frequência excitatória como na frequência de emissão, e o segundo detector de luz 224 pode ser configurado para detectar luz apenas na frequência de emissão. Em um aspecto, o segundo detector de luz 224 pode responder apenas à luz do comprimento de onda de emissão como resultado do projeto e dos materiais dos elementos sensores do segundo detector de luz 224. Em outro aspecto, o segundo detector de luz 224 pode responder a um maior gama de comprimentos de onda de luz, mas pode ser posicionado a jusante de um filtro óptico configurado para passar apenas a porção de luz recebida com o comprimento de onda de emissão e ainda configurado para bloquear a passagem de comprimentos de onda de luz fora do comprimento de onda de emissão.

[00114] Qualquer filtro óptico adequado pode ser selecionado para utilização com o segundo detector de luz 224 para detectar seletivamente a luz no comprimento de onda de emissão. Exemplos não limitativos de filtros ópticos adequados incluem filtros de absorção e filtros de interferência/dicroicos. Sem se limitar a qualquer teoria em particular, o desempenho de um filtro de absorção não varia significativamente com o ângulo da luz incidente, enquanto o desempenho de um filtro de interferência/dicroico é sensível ao ângulo da luz incidente e pode exigir ótica de colimação adicional filtrar a distribuição de luz lambertiana representativa da luz emitida a partir da pele do paciente 202.

[00115] Em um aspecto, o segundo detector de luz 224 pode ser posicionado a jusante de um filtro de passagem longa absorvente configurado para passar luz acima de um comprimento de onda predeterminado para o segundo detector de luz 224. A título de exemplo não limitativo, o segundo detector de luz 224 pode ser posicionado a jusante de um filtro OG530 de passagem longa configurado para transmitir luz com comprimentos de onda superiores a cerca de 530 nm. Outros exemplos não limitativos de filtros adequados incluem um filtro Hoya O54 e um filtro Hoya CM500.

[00116] Em vários aspectos, um filtro óptico 244 configurado para absorver comprimento de onda de excitação luz pode ser posicionado dentro do segundo poço de detecção 910 entre o segundo detector de luz 224 e a segunda abertura do detector 1006. Em um aspecto, o filtro óptico 244 pode ser construído de vidro OG530 Schott. A espessura do filtro óptico 244 pode ser selecionada para permitir uma densidade óptica suficiente para filtrar a luz de excitação por aproximadamente três ordens de magnitude. Em um aspecto, a espessura do filtro óptico 244 pode variar de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 10 mm. Em vários outros aspectos, a espessura do filtro óptico 244 pode variar de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 8 mm, de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 6 mm, e de aproximadamente 3 mm a aproximadamente 5 mm. Em vários aspectos adicionais, a espessura do filtro óptico 244 pode ser aproximadamente 1 mm, aproximadamente 2 mm, aproximadamente 3 mm, aproximadamente 4 mm, aproximadamente 5 mm, aproximadamente 6 mm, aproximadamente 7 mm, aproximadamente 8 mm, aproximadamente 9 mm, e aproximadamente 10 mm. Em um aspecto, the filtro óptico 244 é um filtro de espessura de 3 mm construído em vidro OG530 Schott.

[00117] Em um aspecto adicional, um difusor óptico pode ser proporcionado dentro do poço de fonte de luz 902. Neste aspecto, o difusor óptico permite a mistura da luz que entra no poço de fonte de luz 902 da primeira e segunda fontes de luz 218/220. Ao misturar a luz da primeira e segunda fontes de luz 218/220 utilizando o difusor tico antes da iluminação da primeira região 206 do paciente 202, a semelhança das trajetórias ópticas tomadas pela luz de comprimento de onda de emissão e luz de comprimento de onda de excitação através dos tecidos do paciente são aprimorados em relação aos caminhos óticos correspondentes tomados pela luz não misturada, reduzindo assim uma fonte potencial de variação.

[00118] Em um aspecto, um material transparente configurado para passar luz de ambos os comprimentos de onda excitatória e de emissão pode ser posicionado dentro do primeiro poço de detecção 908 entre o primeiro detector de luz 222 e a primeira abertura de detector 1004. Neste aspecto, o material transparente pode ser qualquer material com propriedades ópticas semelhantes ao material do filtro óptico 244 incluindo, mas não se limitando a, espessura e índice de refração. Em um aspecto, o material transparente dentro do primeiro poço de detecção 908 pode ser vidro de sílica fundida com a mesma espessura que o filtro óptico 244.

[00119] A título de exemplo não limitativo, o espectro de transmissão do filtro OG 530 é fornecido na Figura 3. Como ilustrado na Figura 3, o espectro de transmissão do filtro OG 530 sobrepõe-se ao espectro de emissão do agente fluorescente exógeno MB-102 e ao espectro de emissão de um LED verde utilizado como segunda fonte de luz 220 (comprimento de onda de emissão). Além disso, o espectro de transmissão do filtro OG 530 exclui o espectro de emissão do LED azul usado como primeira fonte de luz 218 e o espectro de absorção do agente fluorescente exógeno MB-102 (comprimento de onda de excitação).

[00120] Em um aspecto, o material transparente tal como o vidro 246 e o filtro tico 244 podem ser seguros a bordas formadas no primeiro poço de detecção 908 e no segundo poço de detecção 910, respectivamente. O material transparente tal como o vidro 246 e o filtro tico 244 podem ser seguros no lugar utilizando um adesivo opaco e/ou absorvente de luz incluindo, mas não limitado a epóxi preto para assegurar que toda a luz recebida através da primeira abertura de detector 1004 e a segunda a abertura do detector 1006 passa através do filtro óptico 244 ou vidro 246 antes da detecção pelo primeiro e segundo detectores de luz 222/224. Noutro aspecto, os lados do filtro óptico 244 ou vidro 246 podem ser pintados de preto com um revestimento absorvente de luz incluindo, mas não limitado a, nanquim para assegurar que a luz não atinge o primeiro e segundo detectores de luz 222/224 sem passando através do filtro óptico 244 ou vidro 246.

[00121] Em um aspecto, a altura dos poços de detecção 908/910, combinada com o diâmetro das aberturas do detector 1004/1006 pode limitar a fração da luz emitida a partir da segunda região 208 e terceira região 210 da pele do paciente que atinge o ativo áreas dos detectores de luz 222/224 devido à distribuição lambertiana do ângulo da luz que sai da pele do paciente. Em um aspecto, a fracção de luz emitida a partir da segunda região 208 e da terceira região 210 da pele do paciente, recebida pelos detectores de luz 222/224, pode variar entre cerca de 5% e cerca de 90%. Em vários outros aspectos, a fração de luz pode variar de aproximadamente 5% a aproximadamente 15%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 15% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 20% a aproximadamente 30%, de aproximadamente 25% a aproximadamente 35%, de aproximadamente 30% a aproximadamente 40%, de aproximadamente 35% a aproximadamente 45%, de aproximadamente 40% a aproximadamente 60%, de aproximadamente 50% a aproximadamente 70%, e de aproximadamente 60% a aproximadamente 90%.

[00122] Em um aspecto, para a cabeça do sensor 204 ilustrada na Figura 6 e na Figura 7 com aberturas de 100 mm de diâmetro 1002/1004/1006, cerca de 10% da luz emitida a partir da superfície da pele do paciente pode atingir a área ativa dos detectores de luz 222/224 a serem detectados. Em vários aspectos, a cabeça do sensor 204 pode ainda incluir elementos ópticos adicionais incluindo, mas não limitados a, lentes e/ou prismas configurados para compensar a distribuição lambertiana de ângulos de luz, a fim de aumentar a fração de luz emitida da pele do paciente que é dirigido para a área ativa dos detectores de luz 222/224.

iii) Sensores de temperatura

[00123] Com referência à Figura 2, a cabeça do sensor 204 pode ainda incluir um ou mais sensores de temperatura adicionais 228 configurados para monitorar temperaturas de várias regiões dentro da cabeça do sensor 204 e na proximidade da cabeça do sensor 204. Exemplos não limitativos de regiões adequadas para as quais a temperatura pode ser monitorada por um ou mais sensores de temperatura adicionais 228 incluem: temperatura na superfície da pele do paciente 202; temperatura na proximidade da primeira fonte de luz 218 e/ou segunda fonte de luz 220; temperatura ambiente fora da cabeça do sensor 204; temperatura do invólucro 600 da cabeça do sensor 204; e qualquer outra região adequada. Em um aspecto, sensores de temperatura adicionais 228 podem ser configurados para monitorar as temperaturas na proximidade dos componentes elétricos sensíveis a temperatura incluindo, entre outros: fontes de luz 218/220 como LEDs, detectores de luz 222/224 como fotomultiplicadores de silício (SPMs), e quaisquer outros componentes elétricos sensíveis a temperatura da cabeça do sensor 204. Em alguns aspectos, uma ou mais temperaturas medidas por um ou mais sensores de temperatura adicionais 228 podem ser utilizadas como retroalimentações num método de controle para um ou mais dos dispositivos sensíveis à temperatura do sistema 200, como aqui descrito abaixo.

[00124] Em forma de exemplo não limitativo, uma medição de temperatura pode ser usada para controlar a quantidade de energia luminosa produzida por um LED usado como uma primeira ou segunda fonte de luz 218/220. Neste exemplo, as temperaturas de LED medidas por um segundo sensor de temperatura 1108 (ver Figura 11) podem ser utilizadas em um esquema de controle para modular a quantidade de energia fornecida a uma fonte de luz LED para compensar o efeito da temperatura do LED na saída de luz do LED. Em outro aspecto, os sensores de temperatura adicionais 228 podem monitorizar as temperaturas das fontes de luz LED 218/220 para monitorizar e/ou compensar as variações de temperatura dos LED, bem como para monitorizar e/ou compensar a transmissão dependente da temperatura dos filtros ópticos manter comprimentos de onda de saída relativamente constantes.

[00125] Em forma de outro exemplo não limitativo, um sensor de temperatura adicional 228 pode ser incluído na cabeça do sensor 204 na forma de um sensor de temperatura 816 (consulte a Figura 8) configurado para monitorar a temperatura do invólucro 600 na proximidade da superfície de contato 606 da cabeça do sensor 204. Com referência à Figura 7, à Figura 8, e à Figura 9, o sensor de temperatura 816 pode ser epoxado na abertura de sensor de temperatura 706 na placa de abertura 702 em um aspecto. Neste aspecto, o espaço 918 entre a placa de circuito (não mostrada) e o invólucro inferior 604 pode ser preenchido com uma massa termicamente condutora para garantir boa condução térmica e dissipação.

[00126] Neste exemplo, a temperatura medida do invólucro pode ser utilizada para modular a saída de luz da cabeça do sensor 204 para evitar o sobreaquecimento da pele do paciente 202 durante a utilização. Em outro aspecto, sensores de temperatura adicionais 228 podem monitorizar as temperaturas das fontes de luz LED 218/220 para monitorizar e/ou compensar as variações de temperatura dos LED para permitir a manutenção de comprimentos de onda de saída relativamente constantes pelas fontes de luz LED 218/220.

[00127] Em um aspecto adicional, temperaturas medidas por um ou mais sensores de temperatura adicionais 228 podem fornecer segurança do sujeito desabilitando um ou mais dispositivos elétricos incluindo as fontes de luz 218/220 e/ou detectores de luz 222/224 se uma condição acima da temperatura for detectada. Em um aspecto, uma condição acima da temperatura pode ser indicada se a temperatura do invólucro detectado pelo sensor de temperatura 816 for maior que aproximadamente 40°C. Em vários outros aspectos, uma condição acima da temperatura pode ser detectada da temperatura do invólucro é maior que aproximadamente 40,5°C ou maior que aproximadamente 41,0°C.

B. Controlador

[00128] Novamente com referência à Figura 2, o sistema 200 em vários aspectos pode incluir um controlador 212 configurado para operar as fontes de luz 218/200 e detectores de luz 222/224 de forma coordenada para obter uma pluralidade de medidas usadas para obter a fluorescência do agente fluorescente exógeno dentro dos tecidos do paciente 202, para corrigir os dados de fluorescência para remover os efeitos de mudanças dinâmicas no sinal de fundo conforme descrito aqui abaixo, e para transformar as medidas de fluorescência em um parâmetro representativo da função renal do paciente 202. A Figura 11 é um diagrama esquemático de um circuito eletrônico 1100 que ilustra a disposição de vários componentes elétricos que permitem a operação do sistema 200 em um aspecto. Em um aspecto, o controlador 212 pode ser um dispositivo computacional ainda incluindo uma unidade de operação 214 e uma unidade de exibição 216.

i) Unidade de controle de fonte de luz

[00129] Novamente com referência à Figura 2, o controlador 212 pode incluir uma unidade de controle de fonte de luz 230 configurada para operar a primeira fonte de luz 218 e a segunda fonte de luz 220 para produzir luz no comprimento de onda de excitação e comprimento de onda de emissão, respectivamente de forma coordenada para produzir uma sequência de pulso repetitivo conforme ilustrado esquematicamente na Figura 5. Em vários aspectos, a unidade de controle de fonte de luz 230 pode produzir uma pluralidade de sinais de controle de luz codificando um ou mais luz parâmetros de controle incluindo, entre outros: ativação ou desativação de cada fonte de luz; tempo relativo de ativação e desativação de cada fonte de luz para permitir largura de impulso de luz, taxa de repetição de pulsos, energia elétrica fornecida fonte de luz ou outro parâmetro associado a fluência de impulso de luz ou potência de impulso de luz; outros parâmetros específicos da fonte de luz controlando a saída de luz da fonte de luz; e qualquer outro parâmetro de controle de luz relevante. Em um aspecto, a unidade de controle de fonte de luz 230 pode receber uma ou mais medições de realimentação usadas para modular a pluralidade de sinais de controle para compensar variações no desempenho das fontes de luz a fim de manter uma saída de luz relativamente estável das fontes de luz. Exemplos não limitativos de medições de feedback usadas pela unidade de controle de fonte de luz 230 incluem: emissão de luz das fontes de luz 218/220 medidas dentro do poço de origem 902 pelo primeiro fotodiodo monitor 904 e pelo segundo fotodiodo monitor 906, respectivamente, temperaturas das fontes de luz 218/220, e qualquer outra medição de retorno relevante para monitoramento do desempenho das fontes de luz 218/220.

[00130] Em forma de exemplo não limitativo, a unidade de controle de fonte de luz 230 pode ser configurada para operar fontes de luz de LED 218/220. Neste exemplo, a saída de luz das fontes de luz LED 218/220 pode ser controlada controlando a magnitude da corrente fornecida para cada LED. Em um aspecto, a unidade de controle de fonte de luz 230 pode incluir pelo menos um gerador de forma de onda 1122 incluindo, mas não limitado a, um FPGA de campo de portas programável em campo com um DAC 1124 de 16 bits acoplado operativamente a uma fonte de corrente de LED 1126, como ilustrado em Figura 11. Em um aspecto, formas de onda geradas pelo menos um gerador de forma de onda 1122 incluindo, mas não limitado a ondas quadradas, podem controlar a saída da fonte de corrente de LED 1126. Em um aspecto, a magnitude da corrente fornecida à luz LED as fontes 218/220 podem ser ajustáveis com base nos sinais de forma de onda fornecidos pelo gerador de forma de onda/FPGA 1122.

[00131] Com referência à Figura 5, em um aspecto, cada sequência de impulsos de luz 500 inclui um impulso de luz de comprimento de onda de emissão 502 e um impulso de luz de comprimento de onda excitatório 504 que são ambos constituídos por uma pluralidade de ondas quadradas 506 produzidas pela primeira e segunda fontes de luz LED 218/220. Com referência à Figura 11, as ondas quadradas geradas pelo gerador de formas de onda 1122 são recebidas pela fonte de corrente de LED 1126. A corrente gerada pela fonte de corrente de LED inclui uma forma de onda quadrada semelhante à forma de onda gerada pelo gerador de forma de onda 1122. Sem estar limitado a qualquer teoria particular, porque a intensidade da luz produzida pelas fontes de luz LED 218/220 é proporcional à magnitude da corrente recebida, a luz produzida pelas fontes de luz LED 218/220 também inclui a forma de onda quadrada como ilustrado na Figura 5. Em outro aspecto, discutido em detalhe adicional abaixo, as ondas quadradas produzidas pelo gerador de formas de onda 1122 também podem ser utilizadas pela unidade de aquisição 234 em um modo de detecção sincronizado para reduzir os efeitos de vários fatores confusos, incluindo, entre outros, a detecção da luz ambiente, a partir dos sinais detectores gerados pelos detectores de luz 222/224 durante a iluminação dos tecidos do paciente nos comprimentos de onda de emissão e excitação pela primeira e segunda fontes de luz 218/220, respectivamente.

[00132] Em vários outros aspectos, uma variedade de esquemas alternados de modulação de pulso de LED pode ser empregada equivalentemente sem limitação. Em um aspecto, os pulsos de excitação e emissão são distribuídos em uma série alternada intercalada com um período escuro após cada pulso. Em outro aspecto, a primeira e segunda fontes de luz LED 218/220 são, cada uma delas, moduladas com um ciclo de trabalho de 50%, mas com diferentes frequências de modulação, permitindo que os sinais associados aos impulsos de excitação e emissão sejam separados por filtragem de frequência.

[00133] Sem estar limitado a qualquer teoria particular, a potência óptica global distribuída à pele do paciente pode ser limitada por pelo menos dois fatores: fotodegradação do agente fluorescente exógeno e/ou cromóforos endógenos, bem como superaquecimento dos tecidos do paciente iluminados pelo sistema 200. Em um aspecto, o aquecimento dos tecidos pode impor um limite absoluto de cerca de 9 mW na potência óptica que pode ser aplicada à pele, com base em padrões de segurança, incluindo, mas não limitado a, ANSI/IESNA RP- 27.1-05. Noutro aspecto, a fotodegradação da autofluorescência da pele associada a cromóforos endógenos incluindo, mas não limitados a, colágeno, hemoglobina e melanina pode contribuir com um sinal de base para a fluorescência medida que permanece relativamente constante desde que não ocorra autodegradação dos cromóforos. Esse fundo de autofluorescência constante pode ser subtraído do sinal bruto de fluorescência, mas se a autofluorescência varia ao longo do tempo devido ao fotobranqueamento, essa correção de background pode interferir no cálculo cinético da constante de tempo de degradação renal (RDTC). Em um aspecto, a potência de saída de luz da primeira fonte de luz 218 e/ou da segunda fonte de luz 220 pode estar limitada a níveis abaixo dos limiares de potência associados à fotodegradação de cromóforos.

[00134] Novamente com referência à Figura 9, a saída de luz das fontes de luz 218/220 pode ser medida usando os fotodiodos do monitor 904/906 em vários aspectos. Como a intensidade da luz que atinge esses fotodiodos do monitor 904/906 é tipicamente muito mais forte do que a intensidade da luz que atinge os detectores de luz através da pele do paciente, dispositivos de detecção de luz menos sensíveis incluindo, mas não limitados a, fotodiodos PIN podem ser usados para monitorar a saída das fontes de luz 218/220.

[00135] Em vários aspectos, o sistema 200 pode ser configurado para operar sobre uma gama de tons de pele observados na população humana. Sem se limitar a qualquer teoria particular, variações nos tons de pele entre diferentes pacientes podem resultar em variações nos sinais de fluorescência detectados que variam em cerca de três ordens de grandeza. Adicionalmente, variações nas concentrações de agente fluorescente exógeno dentro de cada paciente 202 podem variar numa gama de cerca de duas ordens de grandeza devido à eliminação renal do agente ao longo do tempo. Em vários aspectos, o sistema 200 pode ser configurado para detectar fluorescência a partir do agente fluorescente endógeno em uma faixa de intensidade de mais de cinco ordens de grandeza. Nestes vários aspectos, o sistema 200 pode ser configurado por modulação de pelo menos um parâmetro operacional incluindo, mas não limitado a: magnitude da luz emitida pelas fontes de luz 218/220 e sensibilidade dos detectores de luz 222/224 correspondendo aos ganhos do detector.

[00136] Em um aspecto, a intensidade da luz emitida pelas fontes de luz 218/220 pode ser ajustada manualmente por um utilizador através da unidade de operação 214. Em outro aspecto, a unidade de controle da fonte de luz 230 pode ser configurada para modular a intensidade da luz produzida pelas fontes de luz 218/220 automaticamente. Em um aspecto, a unidade de controle da fonte de luz 230 pode ser configurada para controlar a intensidade da luz produzida pelas fontes de luz LED 218/220 dentro de uma gama de intensidades de saída normalizadas de 0 (desligado) a 1 (potência máxima). Em um aspecto, a intensidade das fontes de luz 218/220 pode ser estabelecida pela unidade de controle da fonte de luz 230 em coordenação com os ganhos do detector dos detectores de luz 222/224 definidos pela unidade de controle do detector de luz 232, como descrito abaixo.

[00137] Em um aspecto, os sinais obtidos durante os primeiros 10 ciclos de detecção obtidos pelo sistema 200 após a inicialização da aquisição de dados, mas antes da injeção do agente fluorescente exógeno, podem ser utilizados pela unidade de controle da fonte de luz 230 para ajustar automaticamente a intensidade da luz produzida pelas fontes de luz LED 218/220, bem como o ganho dos detectores de luz 222/224. Neste exemplo, o ciclo de detecção inicial pode ser obtido com as fontes de luz LED 218/220 ajustadas a cerca de 10% da intensidade máxima do LED (correspondendo a uma intensidade de saída normalizada de 0,1) e com um ajuste de baixo ganho para os detectores de luz 222/224 Com base na intensidade de luz detectada recebida nos detectores de luz 222/224 nos comprimentos de onda de excitação e emissão para um ciclo de detecção, as intensidades de LED correspondentes podem ser moduladas para permitir que os sinais analógicos produzidos pelos detectores de luz 222/224 correspondam a cerca de % da faixa completa de cada conversor analógico-digital do detector (ADC) na configuração de baixo ganho do detector. Se os sinais produzidos pelos detectores de luz 222/224 em resposta à luz produzida pela segunda fonte de luz LED 220 no comprimento de onda de emissão não concordarem, o sinal maior pode ser usado para modular a definição de potência da segunda fonte de luz LED 220. Se o método descrito acima resultar em modulação para um ajuste de intensidade de LED maior que a intensidade máxima (correspondente a uma intensidade de saída normalizada de 0,1), a configuração de intensidade do LED é definida para a configuração máxima. Sem estar limitado a qualquer teoria particular, os níveis alvo de sinais produzidos pelos detectores de luz 222/224 (ou seja, 1/4 da gama ADC) são selecionados para reservar capacidade adicional de detecção de luz para detectar sinais resultantes de variações nas propriedades ópticas dos tecidos do paciente 202 durante o estudo devido a qualquer um ou mais de uma pluralidade de fatores incluindo, mas não limitados a, a introdução do agente fluorescente exógeno no paciente 202.

[00138] No aspecto acima, uma vez que as intensidades do LED são ajustadas pela unidade de controle da fonte de luz 230 em coordenação com os ganhos do detector dos detectores de luz 222/224 ajustados pela unidade de controle do detector de luz 232 nos primeiros 10 ciclos de detecção, um adicional de 10 são obtidos ciclos de detecção para confirmar a adequação destes ajustes para operação do sistema 200, dadas as propriedades do tecido do paciente particular 202, seguido por um recálculo das configurações de intensidade de LED e ganhos do detector, como aqui descrito. Se a intensidade do LED recém-calculado estiver dentro de um fator de dois da configuração determinada anteriormente e os ganhos do detector não forem alterados, as configurações determinadas anteriormente serão mantidas para os ciclos de aquisição de dados subsequentes usados para determinar a função renal. Caso contrário, as configurações são atualizadas usando o mesmo método descrito aqui e outros 10 ciclos de aquisição de dados realizados para confirmar a estabilidade das configurações. Esse processo é repetido até que as configurações sejam consideradas estáveis ou que 10 ciclos de aquisição de dados sejam realizados para obter as configurações. Nesse caso, as configurações determinadas mais recentemente são usadas para todas as aquisições de dados subsequentes e o usuário pode ser notificado por meio da exibição unidade 216 que as configurações podem não ser ideais.

ii) Unidade de controle do detector de luz

[00139] Novamente com referência à Figura 2, o controlador 212 pode incluir uma unidade de controle do detector de luz 232 configurado para operar o primeiro detector de luz 222 e o segundo detector de luz 224 para permitir a detecção de luz no comprimento de onda de emissão e luz não filtrada em todos os comprimentos de onda, respectivamente. Em vários aspectos, a unidade de controle do detector de luz 232 pode produzir uma pluralidade de sinais de controle do detector codificando um ou mais parâmetros do controle do detector incluindo, entre outros, ganhos do detector. Em vários outros aspectos, a unidade de controle do detector de luz 232 pode produzir uma pluralidade de sinais de medição de luz codificando a intensidade de luz detectada pelos detectores de luz 222/224 incluindo, entre outros sinais do detector bruto que podem ser recebidos por um conversor analógico-para-digital (ADC) 1102 (consulte a Figura 11) em vários aspectos. Em outro aspecto, os ganhos do detector e/ou outros sinais de controle do detector podem ser manualmente definidos por ganhos de um usuário do detector quando o sistema 200 é configurado em um Modo de Engenharia.

[00140] Em vários outros aspectos, a quantidade de luz recebida pelos detectores de luz 222/224 pode variar devido a qualquer um ou mais de pelo menos vários fatores incluindo, mas não limitados a: variação nos tons de pele observada entre pacientes individuais 202, variações nas concentrações de agente fluorescente exógeno em cada paciente 202, e qualquer outro parâmetro relevante. Em um aspecto, os ganhos do primeiro detector de luz 222 e do segundo detector de luz 224 podem ser definidos por um utilizador através da unidade de operação 214. Em outro aspecto, a unidade de controle do detector de luz 232 pode ser configurada para modular o ganho dos detectores de luz 222/224 automaticamente através de um ganho de tensão de polarização do gerador de tensão de polarização 1112 (ver Figura 11).

[00141] Em um aspecto, os sinais obtidos durante os primeiros 10 ciclos de detecção obtidos pelo sistema 200 após a inicialização da aquisição de dados, mas antes da injeção do agente fluorescente exógeno, podem ser utilizados pela unidade de controle detector de luz 232 para ajustar automaticamente os ganhos de os detectores de luz 222/224, bem como as intensidades de saída das fontes de luz 218/220. Como aqui descrito anteriormente, o ciclo de detecção inicial pode ser obtido com as fontes de luz LED 218/220 ajustadas a cerca de 10% da intensidade máxima de LED (correspondendo a uma intensidade de saída normalizada de 0,1) e com um ajuste de baixo ganho para os detectores de luz 222/224 e as intensidades de LED podem ser moduladas para permitir que os sinais analógicos produzidos pelos detectores de luz 222/224 correspondam a cerca de 1/4 da gama completa de cada conversor analógico-digital de detector (ADC) com a configuração de baixo ganho do detector.

[00142] Neste aspecto, se a intensidade da primeira fonte de luz LED 218 (produzindo luz no comprimento de onda de excitação) for ajustada para o máximo da faixa de potência de LED, um alto ganho de detector pode ser considerado para o segundo detector de luz 224 correspondente ao medições filtradas apenas do comprimento de onda de excitação. Em vários aspectos, o alto ganho do detector pode ser 10 vezes maior do que o correspondente baixo ganho do detector para um dado detector de luz. Sem estar limitado a qualquer teoria particular, o pico esperado detectou sinal de fluorescência do agente de fluorescência exógena durante o curso da injeção e a eliminação renal é tipicamente esperada como sendo cerca de 10% da magnitude do sinal recebido durante a iluminação no comprimento de onda de excitação pela primeira fonte de luz 218, assumindo que o agente de fluorescência exógeno é o MB-102 introduzido no paciente 202 a um nível de dose de cerca de 4 μmol/kg de peso do paciente. Em um aspecto, se o sinal do detector esperado recebido durante a iluminação na intensidade máxima do LED e com o ganho do detector ajustado para a configuração alta permanecer abaixo de 10% da faixa do ADC do detector, o ganho do detector para essa medição será aumentado em dez vezes. Em outro aspecto, a condição de saturação pode persistir por um período predefinido de tempo incluindo, mas não limitado a, um período de 30 segundo antes que ajustes sejam feitos ao ganho do detector ou LED para evitar reagir a picos de sinal espúrios.

[00143] Noutro aspecto, a unidade 232 de controle do detector de luz pode ajustar o ganho do detector para um nível de ganho mais baixo se os sinais de luz detectados de um dos detectores de luz excederem uma percentagem limite do intervalo máximo de ADC para evitar a saturação do sinal. Embora a maior porcentagem limite da faixa máxima de ADC associada à saturação de sinal seja de 100%, o início da não-linearidade severa do detector ocorre em percentuais limiares de cerca de 40% ou mais, e a não linearidade leve ocorre em percentuais limiares em excesso de cerca de 15%. Em vários aspectos, a porcentagem limite da faixa máxima de ADC pode ser de 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6% ou 5% da faixa máxima de ADC. Em um aspecto, se os sinais de luz detectados de um dos detectores de luz 222/224 excederem cerca de 8% da gama máxima de ADC, a definição de ganho será ajustada. A título de exemplo não limitativo, se o ganho do detector no sinal quase saturado for alto, ele será ajustado para baixo. Se o ganho do detector de corrente estiver ajustado para baixo e o sinal de luz detectado correspondente permanecer acima da porcentagem limite da faixa máxima de ADC, a configuração de energia de saída do LED da fonte de luz LED correspondente pode ser reduzida em dez vezes.

[00144] Em um aspecto, a unidade de controle de detector de luz 232 pode receber uma ou mais medições de realimentação usadas para modular a pluralidade de sinais de detector para compensar variações no desempenho dos detectores de luz devido a variações na temperatura e/ou na saída da fonte de luz. Exemplos não limitativos de medições de realimentação utilizados pela unidade de controle de detector de luz 232 incluem: saída de luz das fontes de luz 218/220 medida dentro do poço de fonte 902 pelo primeiro fotodiodo monitor 904 e o segundo fotodiodo monitor 906, respectivamente (ver a Figura 11), temperaturas dos detectores de luz 222/224 medidas por um primeiro sensor de temperatura 1106, temperaturas de LED medidas por um segundo sensor de temperatura 1108, temperatura do alojamento de cabeça de sensor medido por um terceiro sensor de temperatura 1128, corrente de fornecimento de LED da corrente de LED fonte 1126, e qualquer outra medição de realimentação relevante para monitorar o desempenho dos detectores de luz 222/224.

[00145] Em vários aspectos, os detectores de luz 222/224 podem ser detectores de multiplicadores de fótons de silício (SPM) que podem incluir amplificação interna de baixo ruído, e podem funcionar em níveis de luz mais baixos em relação a outros dispositivos de sensor de luz, como fotodiodos PIN. O sinal detector gerado pelos detectores SPM 222/224 pode ser amplificado usando os amplificadores de transimpedância 1120/1118, respectivamente (ver Figura 11) para traduzir uma corrente gerada por cada detector de luz SPM 222/224 em uma voltagem de detector mensurável. O amplificador de transimpedância 1118 no segundo detector de luz SPM 224 (isto detecta luzes filtradas apenas no comprimento de onda de excitação) pode incluir um ganho de detector comutável que pode selecionar um ganho baixo configurado para detectar uma gama dinâmica maior para medições de fluorescência quando a primeira fonte de luz LED 218 é ativada para produzir luz no comprimento de onda de emissão. O ganho de detector comutável que pode ainda selecionar um ajuste de ganho elevado para o segundo detector de luz SPM 224 quando a segunda fonte de luz 220 está inativa para aumentar a sensibilidade do segundo detector de luz SPM 224 durante a fase do ciclo de detecção quando a luz na emissão O comprimento de onda produzido pelo agente fluorescente exógeno dentro dos tecidos do paciente 202 é detectado, para assegurar que a corrente escura esperada do segundo detector de luz SPM 224 ocupa menos do que % do intervalo total de saída do ADC. Em um aspecto, o segundo amplificador de transimpedância do segundo detector de luz SPM 224 pode incluir um baixo ganho de detector configurado para fornecer um ganho de transimpedância de cerca de 4 kQ correspondente a cerca de duas vezes o valor do resistor de transimpedância devido à operação diferencial, e pode incluir um alto ganho de detector configurado para fornecer um ganho de transimpedância de cerca de 40 kQ. Noutro aspecto, o primeiro amplificador de transimpedância do primeiro detector de luz SPM 222 pode incluir um ganho de detector fixo configurado para proporcionar um ganho de transimpedância de cerca de 2 kQ.

iii) Unidade de Aquisição

[00146] Novamente com referência à Figura 2, o controlador 212 pode ainda incluir uma unidade de aquisição 234 em vários aspectos. A unidade de aquisição 234 pode ser configurada para receber uma pluralidade de sinais das fontes de luz 218/220, detectores de luz 222/224, e detectores de luz adicionais 226 e sensores de temperatura adicionais 228 e processando a pluralidade de sinais para produzir um ou mais sinais brutos incluindo, entre outros, sinal de fluorescência brutos codificando a intensidade de fluorescência detectado pelo segundo detector de luz 224 durante a iluminação no comprimento de onda de excitação, e sinais de reflexão internos brutos correspondentes à intensidade de luz no comprimento de onda de excitação detectado pelo primeiro detector de luz 222 durante a iluminação no comprimento de onda de excitação bem como a intensidade de luz no comprimento de onda de emissão detectado por ambos os detectores de luz 222/224 durante a iluminação no comprimento de onda de emissão.

[00147] A pluralidade de sinais recebidos dos vários sensores e dispositivos aqui descritos acima são tipicamente sinais analógicos incluindo, mas não limitados a, voltagens e correntes elétricas. Em vários aspectos, a unidade de aquisição 234 pode permitir a transmissão dos sinais analógicos para um ou mais conversores analógico-digitais (ADCs) para converter os sinais analógicos em sinais digitais para processamento subsequente pela unidade de processamento 236. A FIG. 11 é um diagrama esquemático de um circuito 1100 que ilustra a disposição de vários dispositivos e componentes eléctricos da cabeça do sensor 204. Em um aspecto, os sinais analógicos que codificam a intensidade da luz detectada pelo primeiro detector de luz 222 e pelo segundo detector de luz 224 podem ser recebidos por um primeiro ADC 1102.

[00148] Em vários aspectos, os sinais analógicos produzidos pelos detectores de luz 222/224 e vários sensores de monitor podem ser digitalizados usando pelo menos um ADC Sigma-Delta de 24 bits. Referindo novamente a FIG. 11, os sinais analógicos que codificam as medições de sensores sensíveis ao tempo podem ser digitalizados utilizando um Sigma-Delta ADC 1102 de alta velocidade de 24 bits num aspecto. Neste aspecto, os sensores sensíveis ao tempo incluem sensores associados à produção e detecção de pulsos de luz caracterizados por sinais potencialmente mutáveis. Exemplos não limitativos de sensores sensíveis ao tempo do sistema 200 incluem: primeiro e segundo detectores de luz 1118/1120, e primeiro e segundo fotodiodos de monitor 904/906. Em outro aspecto, os sinais analógicos que codificam as medições de sensores menos sensíveis ao tempo podem ser digitalizados usando um Sigma-Delta ADC 1104 de baixa velocidade. Neste outro aspecto, os sensores menos sensíveis ao tempo incluem sensores associados às condições do sistema de monitoramento. caracterizada por sinais tipicamente de alteração lenta incluindo, mas não se limitando a, temperaturas de vários componentes e/ou regiões do sistema. Exemplos não limitativos de sensores menos sensíveis ao tempo do sistema 200 incluem: um primeiro e segundo sensor de temperatura 1106/1108 configurado para monitorizar as temperaturas dos detectores de luz 222/224 e das fontes de luz 218/220, respectivamente, e uma terceira temperatura sensor 1128 configurado para monitorizar uma temperatura do invólucro 600 da cabeça do sensor 204.

[00149] Em vários aspectos, a unidade de aquisição 234 pode ser ainda configurada para permitir detecção síncrona de luz por detectores 222/224. Sem estar limitado a qualquer teoria particular, métodos de detecção síncrona são através de rejeição de ruído dos sinais do detector associados com a detecção da luz produzida pelas fontes de luz 118/120 e fluorescência produzida pelos agentes fluorescentes exógenos dentro dos tecidos do paciente 202 distinguindo os sinais do detector do ruído associado com a detecção de luz ambiente ou outras fontes de interferência.

[00150] A Figura 12 é uma ilustração esquemática de um método de detecção síncrono em um aspecto. Com referência à Figura 11 e à Figura 12, o gerador de forma de onda/FPA 1122 pode gerar uma onda quadrada digital 1202 que é recebida pelo DAC 1124, e a onda quadrada convertida analógica resultante é recebida pela fonte de corrente de LED 1126. A corrente resultante produzida pela fonte de corrente de LED 1126, também caracterizado por uma forma de onda proporcional à unidade de onda quadrada convertida analógica fontes de luz LED 218/220. A luz produzida pelas fontes de luz LED 218/220, depois de passar através dos tecidos do paciente 202, é detectada, juntamente com a fluorescência produzida pelo agente fluorescente endógeno, pelos detectores de luz 222/224 e são digitalizados pelo ADC de alta velocidade. 1102

[00151] Novamente com referência à Figura 11 e à Figura 12, a onda quadrada digital 1202 gerada pelo gerador de forma de onda/FPA 1122 pode também ser convertida por um DAC 1110 (ver Figura 11) em uma onda sinusoidal de referência em fase 1210 e uma onda cosseno de referência fora de fase/quadratura 1212. Em um aspecto, os sinais detectados digitalizados a partir do ADC 1102 e da onda sinusoidal de referência em fase 1210 podem ser amostrados e sujeitos a multiplicação assinada num primeiro multiplicador 1214 para gerar uma pluralidade de sinais modulados em fase. Adicionalmente, os sinais detectores digitalizados e a onda cosseno de referência de quadratura 1212 podem ser amostrados e sujeitos a multiplicação com sinal num segundo multiplicador 1216 para gerar uma pluralidade de sinais modulados em quadratura (fora de fase). Neste aspecto, a unidade de aquisição 234 pode atrasar as amostras das ondas de referência 1210/1214 por uma quantidade equivalente ao atraso relativo entre o DAC 1124 gerando as ondas de referência 1210/1214 e o ADC 1102 digitalizando os sinais do detector para sincronizar a referência ondas 1210/1214 para os dados do detector que estão sendo adquiridos.

[00152] Novamente com referência à Figura 12, os sinais modulados em fase podem ser somados num primeiro acumulador 1218 para gerar um sinal de intensidade em fase 1224. De um modo semelhante, os sinais modulados em quadratura podem ser somados num terceiro acumulador 1222 para gerar um sinal de intensidade de quadratura 1228. O detector digital digerido O sinal também pode ser somado num segundo acumulador 1220 para gerar um sinal de intensidade média 1226. Além disso, o sinal de intensidade em fase 1224 e o sinal de intensidade de quadratura 1228 podem ser soma-raiz ao quadrado para gerar um sinal de magnitude 1230.

[00153] Sem estar limitado a qualquer teoria particular, o intervalo de integração dos acumuladores 1218/1220/1222 pode corresponder a um número inteiro de ciclos de modulação (correspondendo a ciclos da onda quadrada digital 1202) para evitar uma inclinação no sinal medido. Os acumuladores de fase 1218/1220/1222 usados para controlar a detecção síncrona operam em números inteiros, mas a frequência de relógio de amostra e a frequência de modulação não são divisíveis por números, portanto, o número de ciclos não é exatamente um número inteiro. No entanto, o erro associado a esta incompatibilidade pode ser minimizado ajustando a frequência de modulação real para corresponder o mais próximo possível com os intervalos de amostragem alcançáveis e alocar um número apropriado de bits para o acumulador de fase. Em um aspecto, o erro associado à incompatibilidade entre a frequência de modulação e os intervalos de amostragem pode ser da ordem de uma parte em 106.

[00154] Em um aspecto, a onda quadrada digital 1202 utilizada para modular as fontes de luz LED 218/220 e para permitir o método de detecção sincronizado como descrito acima é produzido a uma frequência de cerca de 1 kHz. Sem se limitar a qualquer teoria em particular, uma onda quadrada foi selecionada como a forma de onda de modulação para permitir um aumento na relação sinal-ruído (SNR), em comparação com uma onda sinusoidal pura como a forma de onda de modulação para o mesmo nível de potência de pico.

[00155] Noutro aspecto, a unidade de aquisição 234 pode ainda ser configurada para permitir a demodulação do sinal de intensidade em fase 1224, sinal de intensidade média 1226 e sinal de intensidade de quadratura 1228. Em um aspecto, a unidade de aquisição 234 pode selecionar cada componente no harmônico fundamental, que é caracterizado por uma amplitude que é (4/π) vezes maior que a amplitude da onda quadrada 1202 usada para modular os sinais de intensidade 1224/1226/1228. Em vários aspectos, para rejeitar o ruído elétrico de 50/60 Hz gerado pelas fontes de energia elétrica de corrente alternada e o correspondente ruído ótico de 100/120 Hz gerado por fontes de luz ambiente alimentadas por essas fontes de energia elétrica, o período de integração dos acumuladores 1218/1220/1222 pode ser selecionado para ser um múltiplo de 100 ms. Nestes vários aspectos, este período de integração selecionado garante que a integração pelos acumuladores ocorre ao longo de um número inteiro de ciclos para os sinais de 50, 60, 100 e 120 Hz.

iv) Unidade de processamento

[00156] Novamente com referência à Figura 2, o controlador 212 pode ainda incluir uma unidade de processamento 236 configurada para aplicar correções aos sinais demodulados do detector e para transformar uma porção selecionada dos sinais corrigidos do detector em uma medida de função renal em vários aspectos. A Figura 13 é um diagrama em blocos ilustrando as subunidades da unidade de processamento 236 em um aspecto. Com referência à Figura 13, a unidade de processamento 236 pode incluir uma subunidade de pré- processamento 1302 configurada para determinar e corrigir os sinais do detector para remover ruídos do sinal associados com uma variedade de efeitos confusos incluindo, entre outros, variações de sinal induzidas fisiologicamente, variações na energia fornecida às fontes de luz 218/220, não linearidades na resposta do detector, variação da temperatura ambiente e heterogeneidade do tecido. A unidade de processamento 236 pode ainda incluir uma subunidade de subtração de fundo 1304 configurada para remover a parte dos sinais do detector atribuíveis a fatores de fundo tais como autofluorescência dos tecidos e/ou vazamento de luz no comprimento de onda de excitação através do filtro óptico 244 da segunda luz detector 224. A unidade de processamento 236 pode incluir adicionalmente uma subunidade de correção de fundo 1306 configurada para permitir um método de aplicação de um método de correção de fundo para remover os efeitos de alterações dinâmicas no sinal de fundo relacionadas com alterações na autofluorescência e/ou a fuga de comprimento de onda excitatório luz para o segundo detector de luz 224 configurado para detectar apenas luz de comprimento de onda de emissão e para aplicar a correção de fundo ao primeiro detector, transformando DRex,meio em DRex,fótons. A unidade de processamento 236 pode ainda incluir uma subunidade de seleção de administração 1308 pós-agente configurada para selecionar uma porção dos dados do detector associados ao período de pós-equilíbrio para análise subsequente para determinar a função renal do paciente. A unidade de processamento 236 pode ainda incluir uma subunidade de cálculo RDTC 1310 configurada para transformar os sinais detectores obtidos ao longo do período de pós- equilíbrio para produzir uma constante de tempo de degradação renal indicativa da função renal do paciente. A unidade de processamento 236 pode também incluir uma subunidade de detecção de falhas 1312 configurada para monitorar as magnitudes dos sinais do detector para detectar quaisquer avarias do sistema.

- Subunidade de pré-processamento

[00157] Em um aspecto, os sinais brutos correspondentes à intensidade da luz detectada por detectores de luz 222/224 correspondentes à iluminação pela primeira fonte de luz 218 e pela segunda fonte de luz 220 no comprimento de onda de emissão e de excitação, respectivamente, são pré-processados usando vários módulos da subunidade de pré-processamento 1302 para remover os efeitos de uma pluralidade de fatores confusos dos sinais brutos, resultando nos sinais que mais refletem precisamente os sinais de interesse específicos subjacentes.

[00158] Por meio de vários exemplos não limitativos, a intensidade de luz produzida por uma fonte de luz pode variar devido a um ou mais de uma pluralidade de fatores, incluindo, mas não limitados a: flutuações na corrente elétrica fornecida à fonte de luz e variações na temperatura ambiente da fonte de luz. A luz caracterizada por dois ou mais comprimentos de onda que emana da mesma abertura de fonte da cabeça do sensor pode não compartilhar o mesmo caminho para o mesmo detector. Os detectores podem ter sensibilidade e ganho dependentes de temperatura. Além disso, o filtro óptico associado ao segundo detector de luz 224 pode ter propriedades de transmissão dependentes da temperatura.

[00159] Em um aspecto, a subunidade de pré-processamento 1302 é configurada para processar os sinais brutos correspondentes às intensidades de luz detectadas pelo primeiro e segundo detectores de luz 222/224, a fim de remover um ou mais dos erros de medição associados aos dispositivos e elementos de o sistema 200 e fatores específicos do paciente incluindo, mas não limitados a pluralidade de fatores descritos acima. A Figura 22A é um diagrama de blocos que ilustra os módulos da subunidade 1302 de pré-processamento num aspecto. A Figura 22B é um diagrama de blocos que ilustra os módulos da subunidade 1302a de pré-processamento em um segundo aspecto.

[00160] Em um aspecto, ilustrado na Figura 22A, a subunidade de pré-processamento 1302 1) reamostra os sinais utilizando os métodos do módulo de reamostragem 2202 como descrito abaixo, 2) remove os sinais saturados do detector utilizando os métodos do módulo de detecção e remoção de saturação de saída do detector 2204 como descrito abaixo, 3) corrige o ganho do detector dependente da temperatura usando os métodos do módulo de correção da temperatura do detector 2206 descrito abaixo; 4) corrige os sinais para a direcionalidade da luz do instrumento usando os métodos do módulo de correção da direcionalidade da luz 2208 descrito abaixo, 5) corrige os sinais de transferência de filtro e variação da luz de fluorescência dependente da temperatura usando os métodos do módulo 2212 de correção da temperatura de vazão do filtro (emissão) descrito, 6) corrige a heterogeneidade do tecido usando os métodos do módulo de correção de heterogeneidade de tecido 2216 descrito abaixo, 7) corrige os sinais de vazão do filtro e variação dependente de temperatura da luz de excitação e decomposição do sinal usando os métodos do módulo de correção da temperatura de vazão do filtro (excitação) e módulo de decomposição do sinal 2214 conforme descrito abaixo, 8) corrige a variação da potência óptica utilizando os métodos do módulo de normalização de fóton fracionado 2218 como descrito abaixo.

[00161] Em um aspecto, ilustrado na Figura 22B, a subunidade de pré-processamento 1302a calcula as grandezas de sinal utilizando os métodos do módulo de correção de temperatura do detector 2206a como descrito abaixo, reamostra os sinais utilizando os métodos do módulo de reamostragem 2202a como descrito abaixo, remove amostras saturadas utilizando os métodos do módulo de detecção e remoção da saturação de saída de detecção 2204a conforme descrito abaixo, corrige os sinais para ganho de detector dependente de temperatura usando os métodos do módulo de correção de temperatura de detector 2206a descrito abaixo, corrige os sinais para variação de potência óptica usando os métodos do módulo de normalização de fótons fracionários 2218a como descrito abaixo, corrige vazamento de luz de excitação no sinal de fluorescência medido usando o módulo de correção da temperatura de transferência de filtro (excitação) e módulo de decomposição de sinal 2214a como descrito abaixo, e corrige o vazamento de luz de fluorescência através do sinal de reflectância difusa medido usando a correção da temperatura de saída do filtro íon) módulo 2212a como descrito abaixo.

- Modulo de reamostragem

[00162] Com referência à Figura 22A e à Figura 22B a subunidade de pré-processamento 1302/1302a em vários aspectos inclui um módulo de reamostragem 2202/2202a configurado para reduzir as variações de sinal associadas aos processos fisiológicos do paciente 202 incluindo, mas não limitado a batimentos cardíacos e respiração. Tipicamente, uma sequência de aquisição caracterizada por intervalo alternado de iluminação na excitação e emissão separadas por intervalos sem iluminação (ou seja, intervalos escuros). Embora ambos os intervalos de iluminação (excitação/emissão) tenham o mesmo carimbo de tempo como descrito acima, o intervalo escuro entre os intervalos de iluminação de excitação e emissão resulta em um intervalo de separação entre os intervalos de iluminação de excitação e emissão. Sem se limitar a qualquer teoria particular, se o intervalo de separação associado a uma sequência de aquisição estiver na ordem de um intervalo de separação entre eventos fisiológicos, tais como batimentos cardíacos ou respiração, pode ser introduzido ruído fisiológico aos sinais. Em vários aspectos, este ruído fisiológico pode ser reduzido reamostrando os sinais associados à iluminação de excitação e emissão para se sobreporem antes do processamento subsequente dos sinais.

[00163] Em forma de exemplo não limitativo, uma sequência de amostra pode incluir um intervalo escuro de 100 ms, um intervalo de iluminação de 100 ms no comprimento de onda excitatório, um segundo intervalo escuro de 100 ms e um intervalo de iluminação de 100 ms no comprimento de onda de emissão. Cada pacote de amostra é registrado com um único intervalo de tempo e cada pacote de amostra é separado por um intervalo de 400 ms. Como as variações fisiológicas do sinal, como as de batimentos cardíacos, ocorrem nesta mesma escala de tempo, a diferença de 200 ms entre a aquisição do sinal associada aos comprimentos de onda excitatórios e de emissão torna-se aparente nos sinais. Este ruído de sinal fisiológico pode ser reduzido utilizando a subunidade 1302 de pré-processamento, primeiro fazendo a reamostragem dos sinais associados à iluminação do comprimento de onda de excitação e emissão para se sobreporem antes de realizar qualquer processamento de sinal adicional como descrito abaixo. Neste exemplo não limitativo, os sinais associados à iluminação no comprimento de onda excitatório podem ser deslocados para a frente em 100 ms e os sinais associados à iluminação no comprimento de onda de emissão podem ser deslocados para trás em 100 ms, resultando em uma sobreposição dos sinais.

[00164] Em vários aspectos, o módulo de reamostragem 2202 executa a reamostragem como descrito acima em sinais detectados pelo primeiro e segundo detectores 222/224. Em um aspecto, o módulo de reamostragem 2202 funciona como uma forma de filtro de baixa passagem.

- Detecção de saturação de saída do detector e modulo de remoção

[00165] Novamente com referência à Figura 22A e à Figura 22B, a subunidade de pré-processamento 1302/1302a em vários aspectos inclui um módulo de detecção e remoção de saturação de saída do detector 2204/2204a configurado para detectar e remover valores de sinal que estão fora do intervalo de detecção dos detectores de luz 222/224. Em um aspecto, a subunidade de pré-processamento 1302 compara os sinais detectados com o sinal máximo de ADC. Se qualquer sinal cair dentro de um intervalo de limiares do sinal máximo de ADC usando o valor de sinal médio ou de pico, o módulo de detecção e remoção de saturação de saída do detetor 2204 identifica e remove esse valor do processamento adicional.

- Modulo de correção de temperatura do detector

[00166] Novamente com referência à Figura 22A e à Figura 22B, a subunidade de pré-processamento 1302/1302a em vários aspectos inclui um módulo de correção de temperatura de detector 2206/2206a configurado para permitir uma correção de temperatura para compensar a sensibilidade térmica dos detectores de luz 222/224. Em um aspecto, o ganho de detector intrínseco para um dispositivo fotomultiplicador de silício (SPM) tipicamente usado como um detector de luz é proporcional à diferença entre a tensão de ruptura do dispositivo e a tensão de polarização aplicada pelo gerador de tensão de polarização 1112 (ver Figura 11), aqui referido como uma sobretensão. Neste aspecto, a tensão de ruptura varia com a temperatura de uma maneira bem caracterizada. Em um aspecto, a correção de temperatura explica tanto a variação do ganho do detector interno quanto a variação relacionada à temperatura na eficiência de detecção de fótons.

[00167] Em um aspecto, a correção de temperatura pode ser uma correção de escala aplicada às medições do detector nas quais a correção de escala é baseada na temperatura medida do detector. Em um aspecto, os sinais do detector de luz medido podem ser divididos pelo ganho calculado G (t) para remover a dependência de temperatura. A correção de escala G (t) pode ser calculada de acordo com a Equação (2):

[00168] Na Equação (2), a temperatura do monitor T é obtida a partir de um primeiro sensor de temperatura 1106 (ver Figura 11) configurado para monitorizar a temperatura dos sensores 222/224. A tensão de polarização (Vbias) pode ser medida pelo gerador de tensão de polarização 1112. A tensão de ruptura (Vbreakdown) e a temperatura de referência (T0) são constantes específicas para o dispositivo detector de luz particular incluído no sistema 200. A título de exemplo não limitativo, se os detectores de luz 222/224 forem dispositivos fotomultiplicadores de silício (SPM), o Vbreakdown pode ser de 24,5 V e o T0 pode ser de 21 graus C. Em outro aspecto, os coeficientes Cv e CT utilizados na Equação (2) pode ser derivado empiricamente com base em medições obtidas usando um espectro constante em uma temperatura ambiente que varia de cerca de 18 graus C a cerca de 26 graus Celsius.

[00169] Em outro aspecto, a porção de temperatura da correção de ganho é determinada pelas Equações (3)-(5).

[00170] Essa correção de ganho pode ser aplicada a cada uma das magnitudes do sinal conforme medido pelo primeiro e pelo segundo detectores de luz 222/224 como segue:

[00171] Em um aspecto, as magnitudes das medidas de cada detector e fotodiodo monitor são calculadas das somas quadradas das raízes dos sinais de magnitude em fase 1230 (I) e sinais de magnitude de quadratura 1232 (Q) de acordo com a Equação (1):

[00172] As grandezas de sinal dos detectores de luz 222/224 calculadas usando a Equação (1) são normalizados pela magnitude do fotodiodo do monitor para cada conjunto de medição correspondente às medições obtidas durante a iluminação por uma das fontes de luz LED 218/220 no comprimento de onda de excitação ou de emissão. Como ambos os fotodiodos de monitor 904/906 podem ser posicionados no mesmo poço de fonte 902 como ambas as fontes de luz de LED 218/220 (ver Figura 9), a média das duas grandezas de fotodiodo do monitor do conjunto de medição correspondente é usada.

[00173] Em um aspeto, o sinal de intensidade em fase 1224, o sinal de intensidade de quadratura 1228 e o sinal de intensidade média 1226 (ver a Figura 12) são ainda processados para o número de amostras acumuladas e escalonamento de ADC de modo que os sinais de intensidade sejam 1224/1226/1228 são retornados como fração de toda a faixa do ADC 1102 de alta velocidade (ou seja, variando de um mínimo de 0 a um máximo de 1). As medições dos fotodiodos do monitor 904/906 (ver a Figura 11) são dimensionadas da mesma forma como uma fracção da gama completa do ADC 1104 de baixa velocidade.

[00174] Em um aspecto, incorporar uma correção de potência para corrigir os efeitos de flutuações da fonte de energia de LED. Neste aspecto, os sinais do primeiro fotodiodo monitor 904 e do segundo fotodiodo monitor 906 são calibrados medindo a potência de saída óptica com um medidor de potência como intensidades da luz das fontes de luz 218/220 são variadas. Os coeficientes de calibração para cada fonte de luz 218/220, Csource1 e Csource2, são calculados como miliwatts medidos pelo detector por valor do sinal do fotodiodo monitor registrado. Csource1 e Csource2 são usados para determinar a emissão de luz absoluta no tecido em cada comprimento de onda.

[00175] Novamente com referência à Figura 22B, o módulo de correção de temperatura do detector 2206a corrige as magnitudes do sinal para a intensidade variável dos LEDs normalizando os sinais detectados corrigido pela temperatura usando o sinal de saída de LED PD magnitude medido pelo primeiro fotodiodo monitor 904 e/ou pelo segundo fotodiodo monitor 906. Neste caso, a variável de Gcorreção para cada fonte de luz 218/220 acima é emendada como segue:

- Módulo de correção de direção de luz

[00176] Novamente com referência à Figura 22A, a subunidade de pré-processamento 1302 neste aspecto inclui um módulo de correção de direcionalidade de luz 2208 configurado para permitir uma correção de variações nos sinais detectados associados a diferenças na dispersão e absorção de luz de diferentes comprimentos de onda através dos tecidos do paciente 202 durante a aquisição de dados. Em um aspecto, um termo de correção para a direcionalidade da luz pode ser medido pela aquisição de dados de um ou mais fantomas de tecido homogêneo e usando uma configuração de sensor na qual nenhum filtro de emissão está presente. A razão dos sinais detectados pelo primeiro detector de luz 222 (Det1) e os sinais detectados pelo segundo detector de luz 224 (Det2) medidos são usados para determinar um coeficiente Gex ou Gem para sinais obtidos em associação com a iluminação por luz nos comprimentos de onda de emissão e de excitação, respectivamente. Os coeficientes são utilizados para modificar o sinal detectado pelo primeiro detector de luz 222. Em um aspecto, a correção dos sinais adquiridos num meio homogêneo pelo primeiro detector de luz 222 utilizando os coeficientes Gex ou Gem processa os sinais medidos pelos primeiro e segundo detectores 222/224, como equivalentes a 20% um do outro. Em um aspecto, a correção dos sinais adquiridos em um meio homogêneo pelo primeiro detector de luz 222 usando os coeficientes Gex ou Gem transmitem os sinais medidos pelo primeiro e pelo segundo detectores 222/224, como equivalentes a 20% um do outro. Em outros aspectos, a correção dos sinais adquiridos em um meio homogêneo pelo primeiro detector de luz 222 usando os coeficientes Gex ou Gem transmitem os sinais medidos pelo primeiro e segundo detectores 222/224 como equivalentes a dentro de aproximadamente 10%, a dentro de aproximadamente 5%, a dentro de aproximadamente 2%, e a dentro de aproximadamente 1%.

- Módulo de correção de resposta não linear do detector

[00177] Novamente com referência à Figura 22A, a subunidade de pré-processamento 1302 neste aspecto inclui um módulo de correção de resposta não linear do detector 2210 configurado para permitir uma correção de variações nos sinais detectados associados à resposta não linear dos detectores. Neste aspecto, uma curva de calibração baseada em dados médios pode ser usada para escalonar os dados de magnitude obtidos pelos detectores 222/224.

- Módulo de correção de temperatura de transferência de filtro (emissão)

[00178] Novamente com referência à Figura 22A, a subunidade de pré-processamento 1302 neste aspecto inclui um módulo de 2212 de correção de temperatura de transferência de filtro (emissão) configurado para permitir uma correção de variações nos sinais detectados associados às propriedades ópticas dependentes da temperatura do filtro óptico 244 associado ao segundo detector de luz 224 durante a iluminação de comprimento de onda de emissão. Neste aspecto, os sinais Det2 detectados pelo segundo detector de luz 224 podem ser corrigidos de acordo com a Equação (8):

[00179] Em vários aspectos, o sinal Det2 medido pelo segundo detector de luz 224 pode ser monitorizado enquanto a temperatura ambiente é rodada ao longo de um intervalo incluindo a gama de temperatura de operação ou um subconjunto grande o suficiente para determinar adequadamente a dependência da temperatura do filtro de emissão. Estes dados são adquiridos com o filtro óptico 244 instalado no segundo detector de luz 224 a partir de um simulador homogéneo, não fluorescente. Além disso, as medições simultâneas são monitorizadas a partir do primeiro detector de luz 222 e é determinada uma relação das medições Det2/Det1. O coeficiente do filtro nominalé calculado como a razão nominal de Det2/Det1 obtida em uma temperatura operacional nominal . Neste aspecto, o coeficiente r é obtido da inclinação de Det2/ Det1 obtida por uma faixa de temperaturas ambientes durante a iluminação do comprimento de onda de emissão do fantoma homogêneo não fluorescente.

- Módulo de correção de heterogeneidade de tecidos

[00180] Novamente com referência à Figura 22A, a subunidade de pré-processamento 1302 neste aspecto inclui um módulo 2216 de correção de heterogeneidade de tecidos configurado para permitir uma correção de variações nos sinais detectados associados à heterogeneidade dos tecidos que intervêm entre a primeira região 206 iluminada pelas fontes de luz 218/220 e a segunda e terceiras regiões 208/210, nas quais os detectores de luz 222/224 estão posicionados. Neste aspecto, o sinal Det1 corrigido para a direcionalidade da luz pelo módulo de correção de direcionalidade da luz 2208 e o sinal Det2 corrigido para efeitos de filtro pelo módulo 2212 de correção da temperatura de vazão do filtro (emissão) são usados para calcular Chetero, um coeficiente para corrigir a heterogeneidade do tecido, de acordo com a Equação (9):

- Correção da temperatura de transferência do filtro (excitação) e módulo de decomposição de sinal

[00181] Novamente com referência à Figura 22A, a subunidade de pré-processamento 1302 neste aspecto inclui um módulo de correção de temperatura de transferência de filtro (excitação) e módulo de decomposição de sinal 2214 configurado para permitir uma correção de variações nos sinais detectados associados com propriedades ópticas dependentes da temperatura do filtro óptico 244 associado ao segundo detector de luz 224 durante a iluminação do comprimento de onda de excitação. Neste aspecto, porque o filtro de emissão é configurado para bloquear a luz no comprimento de onda de excitação, o módulo de correção de temperatura de transferência de filtro (excitação) e módulo de decomposição de sinal 2214 realiza uma correção de variância para a quantidade de vazamento de luz de excitação devido a mudanças relacionadas à temperatura nas propriedades ópticas do filtro óptico 244. Além disso, o módulo de correção de temperatura de transferência de filtro (excitação) e módulo de decomposição de sinal 2214 permite correções dos sinais medidos pelo primeiro detector de luz 222 durante a iluminação de excitação de comprimento de onda devido à presença de fluorescência induzida pela iluminação de excitação de comprimento de onda sobreposta à porção do sinal associado à iluminação por excitação e comprimento de onda.

[00182] Neste aspecto, os efeitos de variação dependente de temperatura no vazamento de comprimento de onda de excitação pelo filtro óptico 244 são calculados como expresso na Equação (10):

[00183] Neste aspecto,é calculado da razão de sinais Det1 e Det2 medidos de um fantasma homogêneo, não fluorescente na temperatura operacional nominal Tnom durante a iluminação de comprimento de onda de excitação. é calculado como a inclinação do sinal Det2 medido de um fantasma homogêneo, não T fluorescente em uma faixa de temperaturas operacionais durante a iluminação do comprimento de onda de emissão.

[00184] Neste aspecto, o módulo de correção da temperatura de transferência do filtro (excitação) e o módulo de decomposição de sinal 2214 ainda realiza uma extração de sinal para isolar as porções dos sinais detectados associados com a refletância difusa da iluminação de comprimento de onda de excitação e fluorescência. DRex2 , que é a quantidade de luz de excitação iminente no segundo detector de luz 224 na ausência de um filtro óptico 244, não é mensurável, devido à presença do filtro óptico 244. Ainda, o sinal Det1 medido pelo primeiro detector de luz 222 é um sinal composto da refletância difusa da iluminação de comprimento de onda de excitação DRex1 e fluorescência Flr1.CHetero é obtido usando o módulo de heterogeneidade de tecido 2216 conforme descrito acima. Os sinais subjacentes são extraídos pelo uso do seguinte sistema de equações:

[00185] Neste aspecto, Flr2 é determinado solucionando o acima do sistema de equações usando apenas sinais mensuráveis Det1 e Det2 conforme demonstrado abaixo:

[00186] Neste aspecto, uma vez que Flr2 é obtido conforme descrito . . Firr DRexl DRex2 acima, os outros sinais e podem ser prontamente obtidos através da inserção ao sistema de equações (Equações (11) - (14)) apresentadas acima.

- Módulo de normalização de fótons fracionários

[00187] Novamente com referência à Figura 22A, a subunidade 1302 de pré-processamento neste aspecto inclui um módulo 2218 de normalização de fotões fraccionados configurado para converter os sinais de detector, após o pré-processamento como descrito acima, em unidades de fotões fracionados para utilização em subtração de fundo subsequente e algoritmos de correção de fluorescência intrínseca como aqui descrito. Neste aspecto, os sinais do detector podem ser convertidos em fotocorrente invertendo o escalonamento associado ao ADC e ao amplificador de transimpedância usado para adquirir os sinais detectados para obter os sinais em unidades de fotocorrentes. Uma vez obtida a fotocorrente, uma resposta do detector fornecida pelo fabricante do detector de luz é usada para converter as fotocorrentes do detector em unidades de Watts. Os sinais do detector em Watts são então divididos em relação à fonte de energia em Watts, conforme medido por detectores de luz adicionais 226 usados para monitorar a saída das fontes de luz 218/220 para obter o número de fótons fracionários detectados.

- Módulo de correção de potência óptica

[00188] Novamente com referência à Figura 22A e à Figura 22B, a subunidade de pré-processamento 1302/1302a neste aspecto inclui um módulo de normalização 2218/2218a de fótons fracionários configurado para converter os sinais do detector, após o pré-processamento como descrito acima, em unidades de fótons fracionários para uso em subtração de fundo subsequente e algoritmos de correção de fluorescência intrínseca descrito aqui. Neste aspecto, os sinais do detector podem ser convertidos em fotocorrente invertendo o escalonamento associado ao ADC e ao amplificador de transimpedância usado para adquirir os sinais detectados para obter os sinais em unidades de fotocorrentes. Uma vez obtida a fotocorrente, uma resposta do detector fornecida pelo fabricante do detector de luz é usada para converter as fotocorrentes do detector em unidades de Watts. Os sinais do detector em Watts são então divididos em relação à fonte de energia em Watts, conforme medido por detectores de luz adicionais 226 usados para monitorar a saída das fontes de luz 218/220 para obter o número de fótons fracionários detectados.

- Módulo de subtração de vazamento de luz de excitação

[00189] Novamente com referência à Figura 22B, a subunidade de pré-processamento 1302a neste aspecto inclui um módulo de normalização de fóton fracionário 2222 configurado para realizar uma Fir subtração de vazamento de excitação no sinal Para chegar em um sinal de fluorescência devido a apenas fótons fluorescentes ( ), uma subtração de vazamento de excitação é realizada. Para remover a contribuição da luz de excitação, o vazamento de excitação é considerado ser uma fração do sinal de excitação de refletância difusa onde um fator de calibração universal, , determina a fração do sinal para subtrair de conforme expresso abaixo: onde é um fator de calibração que é obtido calculando a relação entre a luz de excitação detectada por ambos os detectores em um simulador óptico não fluorescente, conforme descrito abaixo:

[00190] Esse sinal é então subtraído de para fornecer um sinal de fluorescência devido apenas aos fótons fluorescentes conforme expresso abaixo:

- Módulo de subtração de vazamento de luz de fluorescência

[00191] Novamente com referência à Figura 22B, a subunidade de pré-processamento 1302a neste aspecto inclui um módulo de subtração de vazamento de luz de fluorescência 2224a configurado para realizar Fir uma subtração de vazamento de fluorescência no sinal. Para obter a refletância difusa, definida aqui como o sinal de excitação devido a apenas fótons de excitação , uma subtração de vazamento de fluorescência é realizada. Para remover o vazamento de fluorescência, um fator de calibração, , foi determinado com base na relação entre a quantidade de vazamento de fluorescência observada em um banco de dados dos dados do sujeito humano e heterogeneidade do tecido como medido pela relação entre a refletância difusa, os sinais de emissão . A relação é uma relação linear conforme expresso abaixo: em que p1 e p2 são aproximadamente 0,61 e 0,01, respetivamente, num aspecto, conforme determinado pela relação acima mencionada. Em outro aspecto, p1 e p2 podem assumir qualquer outro valor sem limitação, conforme definido pela relação acima.

[00192] O sinalé então calculado subtraindo esta fração de fluorescência medida do sinal de excitação de reflectância difusa, como se segue:

b) subunidade de subtração de referência

[00193] Novamente com referência à Figura 13, a unidade de processamento 236 inclui ainda uma subunidade de subtração de linha de base 1304. Em um aspecto, a subunidade de subtração de linha de base 1304 subtrai um sinal de linha de base das medições de detector de luz para corrigir os efeitos de autofluorescência e vazamento de luz. O período da linha de base, tal como aqui utilizado, refere-se a um período de tempo inicial de medições obtidas antes da injeção do agente fluorescente exógeno. Durante o período de linha de base, pode ser assumido que o sinal de fluorescência medido pelo sistema 200 esteja associado a autofluorescência de tecido e/ou luz de excitação das fontes de luz de LED 218/220 que vazam através do filtro tico 244 do segundo detector de luz 224. aspecto, o sinal mio medido durante o período de linha de base, aqui referido como um sinal de linha de base, pode ser subtraído das medidas de fluorescência subsequentes para produzir uma medição associada apenas com a fluorescência produzida pelo agente fluorescente exógeno nos tecidos do paciente.

[00194] Em outro aspecto, as correções para vazamento de luz de excitação e autofluorescência podem ser implementadas em cooperação com a subunidade de correção de plano de fundo 1306. Nesse outro aspecto, em vez de subtrair um sinal médio medido durante o período de linha de base, a subunidade de correção de plano de fundo 1306 pode calcular dinamicamente efeitos de vazamento de luz de excitação e autofluorescência em cada ciclo de aquisição de dados. Como resultado, a subtração dos efeitos do vazamento de luz de excitação pode ser realizada antes da correção da refletância difusa descrita abaixo, e uma subtração dos efeitos da autofluorescência pode ser atualizada em cada ciclo de aquisição de dados pela subunidade de correção de plano de fundo 1306.

c) subunidade de correção de fundo

[00195] Em um aspecto, a subunidade de correção de fundo 1306 pode corrigir os dados de fluorescência medidos para remover os efeitos de alterações nas propriedades ópticas (absorção e dispersão) dos tecidos do paciente 202 durante a monitorização da extração renal de um agente fluorescente exógeno nos tecidos de um paciente. Como descrito acima, as propriedades ópticas dos tecidos podem mudar devido a qualquer um ou mais fatores incluindo, mas não limitados a: vasodilatação, vasoconstrição, saturação de oxigênio, hidratação, edema e qualquer outro fator adequado dentro da região de interesse monitorada por o sistema, associado a mudanças nas concentrações de fluoróforos endógenos, como hemoglobina, colágeno e melanina.

[00196] Em um aspecto, a subunidade de correção de fundo 1306 pode determinar o sinal de autofluorescência intrínseca (IFauto), representando a luz de comprimento de onda por emissão emitida por fluoróforos endógenos dentro dos tecidos do paciente durante aquisição de dados. Neste aspecto, o sinal IFauto é obtido da média ou mediano de IFbkrnd (os dados de fluorescência intrínsecos de fundo antes da injeção de agente). O sinal IFbkrnd é encontrado como segue: onde os coeficientes são encontrados como um método de superfície de erro global.

[00197] Em um aspecto, os valores das potências usadas na equação acima são determinados empiricamente usando um método global de superfície de erro. O método neste aspecto inclui a seleção de faixas de valores para cada uma das potências (bkx, bkm, bkmFilt) para cada um dos sinais de refletância difusa (DRex, DRem, DRem,filtered) selecionadas por um usuário. Em vários aspectos, os intervalos de valores para cada uma das potências podem ser influenciados por qualquer um ou mais de uma variedade de fatores incluindo, mas não limitados a: o desenho do sistema 200, incluindo o desenho da cabeça do sensor 204; as propriedades do agente fluorescente exógeno selecionado, tais como comprimentos de onda de excitação/emissão, eficiência de absorção, eficiência de emissão e concentração da dose inicial nos tecidos do paciente; as espécies do paciente 202 e concentrações correspondentes de cromóforos endógenos; a posição da cabeça do sensor 204 no paciente 202; e qualquer outro fator relevante.

[00198] Em um aspecto, o método pode incluir a escolha de uma ampla faixa para cada coeficiente (bkx, bkm, bkmFilt) e realizar uma pesquisa ampla. As superfícies de erro dessa ampla pesquisa podem ser analisadas para localizar poços na superfície de erro e os intervalos associados para cada um dos coeficientes. O método neste aspecto inclui a adaptação dos intervalos de cada coeficiente para incluir as regiões da pesquisa geral dentro da qual os poços na superfície de erro foram observados e repetindo a análise. Este método pode ser iterado até que seja alcançada uma resolução adequada que seja capaz de capturar com precisão o erro mínimo.

[00199] Os tamanhos dos passos podem ser selecionados em 1404 para os intervalos de valores selecionados para cada potência (bkx, bkm, bkmFilt). Em um aspecto, o tamanho do passo para cada fator pode ser selecionado com base em qualquer um ou mais de pelo menos vários fatores incluindo, mas não limitados a: a sensibilidade antecipada dos valores de IF calculados acima para alterações em cada fator; um número total adequado de combinações de poderes usados para calcular o FI considerando fatores incluindo recursos computacionais disponíveis, tempos de processamento de dados aceitáveis ou quaisquer outros fatores relevantes; e qualquer outro critério adequado para o tamanho do passo.

[00200] Em vários aspectos, os tamanhos dos passos podem ser o mesmo valor para todos os poderes (bkx, bkm, bkmFilt). A título de exemplo não limitativo, o tamanho do passo para todas as potências pode ser 0,5. Em vários outros aspectos, os tamanhos de passo podem ser constantes para todos os valores de uma única potência (bkx, bkm, bkmFilt), mas os tamanhos de passos selecionados para cada potência podem ser diferentes entre potências diferentes. Por meio de exemplo não limitativo, o tamanho do passo selecionado para bkx pode ser 0,01 e o tamanho do passo selecionado para bkm e bkmFilt podem ser 0,6. Em vários aspectos adicionais, o tamanho do passo dentro de um ou mais dos poderes pode variar dentro do intervalo de valores para cada potência. Nestes vários aspectos adicionais, o tamanho do passo pode ser reduzido dentro de sub-escalas de valores para uma potência para a qual se prevê que o FI calculado acima seja mais sensível a pequenas alterações nessa potência. Exemplos não limitantes de diferentes tamanhos de degraus dentro de uma faixa de valores para uma única potência incluem: diferentes tamanhos de degraus selecionados por um usuário, tamanhos aleatórios de degraus, um aumento linear e/ou decréscimo no tamanho do degrau, uma distribuição não linear de diferentes tamanhos de passos tais como uma distribuição logarítmica, uma distribuição exponencial ou qualquer outra distribuição não linear adequada de tamanhos de passos.

[00201] Os intervalos selecionados de expoentes, juntamente com os tamanhos de passos selecionados, podem ser usados para formar vetores de valores potenciais de bkx, bkm, bkmFilt. Para cada combinação de expoentes entre todos os vetores, o FI é calculado a partir das medições Flr, DRex, DRem e DRem, filtradas usando a equação acima. Para cada combinação de expoentes, uma pluralidade de valores IF é calculada em que cada valor IF corresponde a um dos ciclos de aquisição de dados. A título de exemplo não limitativo, usando os vetores de potenciais expoentes listados acima, um total de 405 (5*9*9) pluralidades de sinais IF seriam calculadas.

[00202] Em um aspecto, a pluralidade de combinações de expoentes potenciais pode ser avaliada para selecionar uma combinação de expoentes da pluralidade para designar para uso em correções de refletância difusa subsequentes calculadas usando a equação acima. Uma estimativa de erro dos dados corrigidos do sinal Flr (ou seja, dados do sinal IF calculados usando a equação acima podem ser calculados. Qualquer estimativa de erro pode ser calculada incluindo, mas não limitada a, uma quantidade relacionada aos resíduos dos dados do sinal IF relativos a um ajuste de curva dos dados do sinal IF. Qualquer tipo de método de ajuste de curva conhecido pode ser usado para ajustar a curva dos dados do sinal IF, incluindo, mas não limitado a, um ajuste de curva exponencial única. Sem se limitar a qualquer teoria particular, acredita-se que a taxa de depuração de um agente fluorescente exógeno, tal como MB-102, a partir dos rins, seja uma constante exponencial constante caracterizada pela constante de tempo de degradação renal RDTC.

[00203] Autofluorescência intrínseca (IFauto) é então simplesmente a média ou mediano de IFbkrnd. O sinal de autofluorescência, Flrauto, é então projetado realizando a correção de refletância difusa de fundo inverso, como segue:

[00204] Esse sinal de autofluorescência, Flrauto é então removido do Fh' sinal de fluorescência medido,para determinar a fluorescência intrínseca do agente (IFagent) especificamente representando a luz de comprimento de onda por emissão emitida pelo agente fluorescente exógeno.

[00205] Sem estar limitado a qualquer teoria particular, as medidas de fluorescência obtidas pelo sistema 200 que são usadas para determinar a função renal incluem os fótons de comprimento de onda de emissão que são detectados pelo segundo detector de luz (filtrado) 224. Esses fótons de comprimento de onda de emissão são emitidos pelo agente de fluorescência exógeno introduzido aos tecidos do paciente em resposta à iluminação por fótons de comprimento de onda de excitação. Os fotões de comprimento de onda de emissão viajam da fonte de fluorescência (isto é, o agente de fluorescência exógeno) para o segundo detector de luz (filtrado) 224 através da terceira região 210 da pele do paciente. No entanto, a luz de comprimento de onda de emissão que é detectada pelo segundo detector de luz (filtrado) 224 também pode incluir autofluorescência emitida por cromóforos endógenos, como queratina e colágeno, dentro dos tecidos do paciente, bem como vazamento de luz de comprimento de onda excitatória através do filtro ótico 244 do segundo detector de luz 224. Os fótons de comprimento de onda de excitação que induzem a fluorescência do agente fluorescente exógeno são produzidos pela primeira fonte de luz 218 e são direcionados para a primeira região 206 da pele do paciente. Se as propriedades ópticas da pele do paciente (dispersão e/ou absorção) variarem ao longo do intervalo de tempo em que os dados do detector utilizados para determinar a função renal são adquiridos (ou seja, de algumas horas a cerca de 24 horas ou mais), a precisão do as medições de fluorescência podem ser impactadas, como discutido anteriormente.

[00206] Durante cada ciclo de medição num aspecto, o sistema 200 pode dirigir luz para a primeira região 206 da pele do paciente com um pulso de luz de comprimento de onda de emissão e um pulso de luz de comprimento de onda de excitação numa série alternada e pode detectar toda a luz emergente a segunda região da pele do paciente utilizando o primeiro detector de luz (não filtrado) 222 e uma porção da luz emergindo da terceira região 210 da pele do paciente utilizando o segundo detector de luz (filtrado) 224. A intensidade da luz detectada por cada combinação de luz. a iluminação de excitação e emissão de comprimento de onda da primeira região 206 e a detecção pelos detectores de luz não filtrados/filtrados 222/224 contêm informações não apenas sobre a concentração do agente fluorescente exógeno nos tecidos do paciente, mas também informações sobre as propriedades ópticas da pele do paciente .Tabela 2: Medições do Detector de Luz Após Correções de Temperatura e Flutuação de Potência

[00207] A medição primária de fluorescência é, a intensidade de luz fluorescente medida no detector filtrado.

[00208] A medição de refletância difusarepresenta a propagação de fótons ao braço não filtrado e é composta principalmente por fótons de excitação.

[00209]e reapresentam a propagação de fótons de apenas emissão.

[00210] Com referência à Tabela 2, a intensidade da luz medida pelo segundo (filtrado) detector de luz 224 durante a iluminação pela luz do comprimento de onda por excitação captura a intensidade bruta de luz emitida pelos agentes fluorescentes exógenos antes de qualquer correção para propriedades ópticas do tecido em vários aspectos. Após as correções de subtração de linha de base conforme descrito aqui previamente, a luz de comprimento de onda por emissão contida em é assumida se originar predominantemente do agente fluorescente exógeno, com apenas menores contribuições devido a autofluorescência por fluoróforos endógenos, e é portanto chamada . Em um aspecto, se nenhuma mudança nas propriedades ópticas da pele do paciente é assumida, todas as contribuições de autofluorescência seriam subtraídas durante a correção de linha de base descrita aqui acima.

[00211] No entanto, se as propriedades ópticas da pele do paciente mudarem durante a aquisição de dados, um pouco mais ou menos da autofluorescência pode emergir da pele do paciente no comprimento de onda de emissão, introduzindo incerteza na precisão da correção de subtração de fundo realizada anteriormente. Além disso, propriedades ópticas variadas da pele podem alterar ainda mais a intensidade da luz no comprimento de onda de excitação atingindo o agente fluorescente exógeno, alterando assim a quantidade de energia absorvida pelo agente fluorescente exógeno e a intensidade da fluorescência induzida do fluorescente exógeno emitido em resposta a iluminação pela luz de comprimento de onda de excitação. Em vários aspectos, as três medições de luz restantes permitem o monitoramento das propriedades ópticas da pele do paciente e fornecem dados que podem ser usados para ajustar qualquer alteração nas propriedades ópticas da pele do paciente, incluindo os efeitos de autofluorescência e sangramento de luz de comprimento de onda excitatória.

[00212] Com referência novamente à Tabela 2, a intensidade da luz medida pelo primeiro detector de luz 222 (de referência não filtrada) durante a iluminação por luz de comprimento de onda de excitação captura uma medida da refletância difusa da luz de comprimento de onda de excitação propagada através da pele do paciente ( DRex). Embora o primeiro detector de luz 222 seja configurado para detectar ambos o comprimento de onda de excitação e luz de comprimento de onda por emissão, a intensidade da luz do comprimento de onda por excitação é ordem de magnitude mais alta do que a intensidade da luz de comprimento de onda por emissão como um resultado da eficiência inferior de produzir luz pela fluorescência. Em vários aspectos, a proporção de luz de comprimento de onda por emissão dentro DRex é assumida ser negligível. Em outros aspectos, a proporção de luz de comprimento de onda por emissão dentro de DRex é estimada e subtraída. Sem estar limitado a qualquer teoria particular, porque a intensidade da luz do comprimento de onda por excitação direcionada na pele do paciente é assumida ser relativamente constante com perdas negligíveis devido a absorção pelo agente fluorescente exógeno, e é submetida a correções de potência conforme descrito aqui previamente, DRex serve como uma medição de benchmark para avaliar as mudanças nas propriedades ópticas da pele do paciente com relação à luz do comprimento de onda por excitação.

[00213] A intensidade da luz medida pelo primeiro detector de luz 222 (de referência não filtrada) durante a iluminação por luz de comprimento de onda de captação captura uma medida da reflectância difusa da luz de comprimento de onda de emissão propagada através da pele do paciente (DRem). Sem estar limitado a qualquer teoria particular, porque o agente fluorescente exógeno não é induzido a emitir luz de comprimento de onda de emissão devido à ausência de iluminação de comprimento de onda de excitação durante esta fase do ciclo de aquisição de dados, e porque a intensidade da luz de comprimento de onda de emissão Direcionado para a pele do paciente é relativamente constante e sujeito a correções de energia, como descrito anteriormente, DRex serve como uma medida de referência para avaliar as alterações nas propriedades ópticas da pele do paciente em relação à luz de comprimento de onda de emissão.

[00214] A intensidade da luz medida pelo segundo detector de luz (filtrado) 224 durante a iluminação pela luz de comprimento de onda por emissão captura uma segunda medida da refletância difusa de luz de comprimento de onda por emissão propagada através da pele do paciente (DRem,filtered). Em um aspecto, DRem,filtered é submetido às mesmas suposições que DRem conforme descrito aqui acima. Além disso, DRem,filtered fornece um meio de avaliação de heterogeneidade das propriedades ópticas do tecido. Porque DRem,filtered é medido pelo segundo detector de luz 224 configurado para detectar luz surgindo da pele do paciente na terceira região 210 (consulte a Figura 2), a intensidade da luz medida em DRem,filtered propagou ao longo de uma passagem óptica através da pele do paciente que é diferente da passagem óptica percorrida pela luz medido em DRem. Sem estar limitado a qualquer teoria particular, porque as distâncias da primeira abertura do detector 1004 e da segunda luz abertura 2006 pelas quais a luz é distribuída ao primeiro e ao segundo detector de luz 222/224, respectivamente são desenhadas para ser equidistantes da abertura de entrega de luz 1002 (consulte a Figura 10), quaisquer diferenças entre DRem,filtered e DRem são assumidas ser um resultado de heterogeneidade nas propriedades ópticas da pele percorrida pelas duas diferentes passagens ópticas.

correção de vazamento de luz de comprimento de onda de excitação

[00215] Em um aspecto, serve como uma base para estimativa de vazamento de luz de comprimento de onda excitatória no segundo detector de luz (filtrado de referência) 224 usado como parte do método de remover os efeitos da variação no sinal de fundo descrito aqui. Sem estar limitado a qualquer teoria particular, assume-se que a quantidade de vazamento de luz de comprimento de onda excitatória no segunda detector de luz (filtrado de referência) 224 é proporcional ao sinal DRex sinal, e que essa proporção é influenciada exclusivamente pelos fatores relacionados ao dispositivo, em vez dos fatores relacionados às propriedades ópticas da pele do paciente. Como um resultado, a proporção do sinal DRex representando vazamento de luz é assumida ser constante, conforme descrito aqui abaixo.

[00216] Em um aspecto, o vazamento de luz de comprimento por excitação (ExLT) incluído dentro do sinal de fluorescência brutoé assumido ser uma fração constante CEXLT do sinal de acordo coma a Equação (21): onde é um fator de calibração específico da cabeça do sensor.

[00217] Em um aspecto,é obtido computando a razão entre a luz de excitação detectada pelo primeiro e segundo detectores de luz 222/224 (Det1/Det2) em um fantasma óptico não fluorescente de acordo com a Equação (22):

[00218] Em outro aspecto, assume-se que a luz de excitação que chega ao detector filtrado é diferente da luz que atinge o detector não filtrado devido à heterogeneidade do tecido. Neste aspecto, a razão da luz de comprimento de onda de emissão em cada detector é usada para corrigir essa heterogeneidade.

[00219] Em vários aspectos, o fator de calibração pode ser específico a uma cabeça do sensor individual 204 ou pode ser aplicável a todas as cabeças do sensor 204 de um sistema 200 dependendo dos vários fatores incluindo, entre outros, tolerâncias de fabricação. Em um aspecto, se o sistema 200 é usado para obter são de um fantoma não fluorescente, homogêneo no contexto do sistema 200 conforme descrito aqui acima. Deve ser observado que a Equação (22) assume que o tecido monitorado pelo sistema 200 é homogêneo.

[00220] Em um aspecto, o vazamento de luz de comprimento por excitação (ExLT) determinado pela Equação (21) pode ser subtraído do sinal de fluorescência brutopara obter um sinal de fluorescência corrigido Ffótons conforme descrito na Equação (23):

[00221] A Figura 17A é um gráfico de um sinal de fluorescência bruto linha azul) e o vazamento de luz de comprimento por excitação correspondente (ExLT, linha vermelha) determinado usando a Equação (23) obtida por um sistema 200 em um aspecto antes e após a injeção de um agente de fluorescência exógeno. Conforme ilustrado na Figura 17A, o sinal ExLT varia pelo curso da aquisição de dados. A Figura 17B é um gráfico comparando o sinal de fluorescência bruto , linha azul) e o sinal de fluorescência com o vazamento de luz de comprimento por excitação removido , linha verde) conforme descrito aqui acima na Equação (23).

[00222] Em um aspecto, o sinal de fluorescência brutoé primeiro corrigido para remover os efeitos de vazamento de luz de comprimento por excitação usando a Equação (23). Neste aspecto, as correções subsequentes para remover os efeitos de autofluorescência são implementadas usando o sinal de fluorescência corrigido como uma base conforme descrito aqui abaixo.

correção de vazamento de fluorescência

[00223] Sem estar limitado a qualquer teoria particular, detectada pelo detector de luz não filtrada durante a iluminação pela luz no comprimento de onda excitatório é uma mistura de reflectância difusa da luz de comprimento de onda de excitação e luz da fluorescência do agente. Em um aspecto, presume-se que a reflectância difusa seja suficientemente mais intensa do que a fluorescência, de tal modo que a contribuição da fluorescência para a medição do detector não filtrado era insignificante.

[00224] In outro aspecto, a contribuição de fluorescência à medição do detector não filtrado pode ser não negligível. Em forma de exemplo DRexmeas Fêmeas não limitativo, a Figura 27 é um gráfico mostrandopor um dia completo na ausência de administração de um agente fluorescente exógeno. Entretanto, conforme ilustrado na Figura 28, o DRex sinal ocasionalmente mostrou vazamento através da fluorescência, conforme evidenciado por um aumento do sinal correlacionado após administração do agente na corrente sanguínea do paciente.

[00225] Em um aspecto, a porção dos sinais de excitação de refletância difusa devido apenas aos fótons de excitação é removida do DRex exJTieCLS sinal brutode acordo com a Equação (24):

[00226] Em vários aspectos, o coeficiente é empiricamente determinado usando a relação entre a quantidade medida de vazamento de fluorescência no sinal em relação à DRemFilt heterogeneidade do tecido conforme expresso pela razão (consulte discussão abaixo). Em um aspecto, as medidas podem ser obtidas de uma pluralidade de sujeitos. Em forma de exemplo não limitativo, a Figura 29 é um gráfico resumindo uma relação entre empiricamente determinadoderivado de um banco de dados de 33 pacientes. Neste aspecto, essa relação empiricamente-derivada foi verificada nos múltiplos conjuntos de dados do paciente e encontrada ser consistente. O coeficiente de correção foi definido incorporar a relação entre heterogeneidade do tecido e quantidade de vazamento de fluorescência, conforme definido abaixo:

[00227] Em um aspecto, a Equação (25) inclui P1=0,6138 e P2= 0,01095, como determinado por um ajuste linear ponderado por bisquadrados para a relação ilustrada na Figura 29.

[00228] Em outro aspecto,é determinado pela obtenção de medições em modelos ópticos fornecidos com concentrações crescentes de fluorescência, em que os únicos sinais de alteração são devidos à concentração da concentração de agente fluorescente exógeno.

isolamento de fluorescência e refletância difusa de comprimento de onda de excitação

[00229] Em vários aspectos, o número de fótons devidos a DRex ou Flr no detector filtrado ou não filtrado depende da direcionalidade da luz e do ganho de cada detector no comprimento de onda detectado, conforme mostrado abaixo: onde os coeficientes A1, A2, B1, e B2 incluem uma direcionalidade e fator de ganho. Em forma de exemplo não limitativo, A1 pode ser fornecido na forma da Equação (28): onde_ são fatores de ganho e direcionalidade de um detector SPM1 em um comprimento de onda de iluminação de 450 nm.

[00230] Em um aspecto, os sinais de fóton podem ser isolados conforme expresso nas Equações (29) e (30):

[00231] Em vários aspectos, os termos constantes na frente dos sinais de fótons, como não são necessários porque o monitoramento da função renal, tal como aqui divulgada, mede as taxas de alteração da fluorescência intrínseca (IF), tal como expresso pela Equação (31):

[00232] Em um aspecto, os termos são determinados experimentalmente para isolar respectivamente, conforme descrito acima.

correção de autofluorescência

[00233] Em vários aspectos, o método de corrigir a fluorescência medida para remover os efeitos de fundo variáveis no tempo pode incluir ainda a remoção dos efeitos da autofluorescência, além da remoção dos efeitos do vazamento de comprimento de onda de excitação. Autofluorescência, como aqui utilizado, refere-se à luz de comprimento de onda de emissão produzida por cromóforos endógenos, tais como queratina e colágeno, em resposta à iluminação por luz de comprimento de onda de excitação. Em vários aspectos, a autofluorescência pode variar ao longo do curso da aquisição de medições de fluorescência usando os sistemas e métodos aqui descritos. Sem se limitar a qualquer teoria em particular, mudanças nas propriedades ópticas da pele do paciente, como mudanças na concentração de cromóforos, como hemoglobina e/ou melanina, podem causar variação nos níveis de autofluorescência.

[00234] A Figura 18 é um gráfico resumindo as medidas de Firfluorescência bruta (, linha azul) obtida durante o intervalo defundo, definido aqui como o intervalo prévio à injeção do agente fluorescente exógeno ao paciente 202, quando os tecidos do paciente são assumidos conter nenhum agente fluorescente exógeno. Ainda mostrado na Figura 18 é o sinal resultante da remoção dos efeitos de vazamento de luz de comprimento de onda excitatória (ExLT) de usando a Equação (5) conforme descrito aqui acima. O sinal de fluorescência remanescente detectado durante o intervalo de fundo, mostrado como uma linha verde na Figura 18, pode ser assumido ser atribuído à autofluorescência em vários aspectos.

[00235] Em um aspecto, a autofluorescência intrínseca (IFauto), definida aqui como a fluorescência medida no comprimento de onda de emissão atribuível apenas à emissão por cromóforos endógenos, como queratina e colágeno, pode ser calculada como o valor médio do sinal Ffrphotons de fluorescência corrigido(consulte Equação 23) obtido durante o intervalo de fundo de acordo com a Equação (32). onde endBackground é o índice da aquisição de dados no conjunto de dados correspondente ao final do intervalo de fundo imediatamente antes da injeção do agente fluorescente exógeno.

[00236] Em um aspecto, a autofluorescência pode ser assumida ser relativamente estável através de todo o processo de aquisição de dados, incluindo o intervalo após a injeção de um agente fluorescente exógeno. Neste aspecto, o efeito de autofluorescência pode ser removido subtraindo o valor de obtido na Equação (32) do sinal de fluorescência corrigido conforme expresso na Equação (33): onde IFagent denota a fluorescência intrínseca especificamente representando a luz de comprimento de onda por emissão emitida pelo agente fluorescente exógeno.

[00237] A Figura 19A é um gráfico resumindo várias medidas obtidas durante o intervalo de fundo: fluorescência bruta (linha vermelha), DRem (linha laranja), e DRem,filtered (linha roxa). Além disso, a autofluorescência intrínseca (IFauto, linha verde) calculada usando Equação (32) é ainda mostrada na Figura 19A. Durante o intervalo de fundo mostrado na Figura 19A, todas as quantidades foram relativamente estáveis no valor.

[00238] A Figura 19B é um gráfico resumindo a reflexão difusa medida mostrado na Figura 19A: (linha vermelha), DRem (linha laranja), e DRem,filtered (linha roxa). Pelo curso de obter as medidas de fluorescência após injeção do agente fluorescente exógeno (ou seja, após um período de aproximadamente 9:07 conforme mostrado na Figura 18), a reflexão difusa medida reduz significantemente indicando que as propriedades ópticas da pele do paciente, que impactam o sinal medido de autofluorescência, pode ainda mudar durante esse período.

[00239] Em um aspecto adicional, as refletâncias difusas medidas podem ser usadas para projetar o sinal de autofluorescência subjacente para todo o período de medição, assim considerando as mudanças nas propriedades ópticas da pele do paciente pelo curso das medidas de dados. Em um aspecto, as medidas de reflexão difusa podem ser s usadas para escalar o sinal de fluorescência corrigidopara considerar as mudanças nas propriedades ópticas da pele do paciente, resultantes em uma fluorescência intrínseca. Neste aspecto, para corrigir as medidas de fluorescência obtidas após a injeção do agente de fluorescência exógeno, a autofluorescência intrínseca (IFauto) calculada da Equação (32) pode ser subtraída da fluorescência intrínseca combinada IFAgentAndAuto obtida da Equação (33), conforme expresso na Equação (34):

[00240] Em um aspecto, a subunidade de correção de fundo 1306 pode permitir um método de correção de histórico 2000 como resumido no diagrama em blocos da Figura 20. O método 2000 pode incluir realizar uma correção em 2002 para remover os efeitos do vazamento de luz de comprimento de onda por emissão no segundo detector de luz (filtrado de referência) 224 conforme descrito nas Equações (29), (30), e (31) acima. O método 2000 pode ainda incluir a estimativa do nível de autofluorescência (IFauto) em 2004 de uma análise das medidas obtidas durante o intervalo de fundo conforme descrito na Equação (32) acima. O método 2000 pode adicionalmente incluir realizar uma correção em 2006 para remover os efeitos de autofluorescência das medidas de fluorescência conforme descrito na Equação (33) acima. Em efeito, o sinal de autofluorescência IFauto é projetado em direção às medidas de fluorescência subsequentes e é removido em 2006. A fluorescência intrínseca IFagent resultante da remoção de efeitos de fundo das medidas de fluorescência bruta pode ser transformado pela unidade de cálculo de RDTC 1310 conforme descrito aqui abaixo em um parâmetro incluindo, entre outros, taxa de filtração glomerular (GFR) e/ou constante de tempo de degradação renal (RDTC) representando função renal.

e) subunidade de detecção de falhas

[00241] Novamente com referência à Figura 13, a unidade de processamento 236 do controlador 212 pode ainda incluir uma subunidade de detecção de falha 1312 configurada para monitorar a função das fontes de luz 218/220 e detectores de luz 222/224 e para informar o usuário de quaisquer irregularidades de quaisquer falhas detectadas dentro do sistema 200 através da unidade de exibição 216. Em vários aspectos, a subunidade 1312 de detecção de falhas pode permitir a identificação básica dos estados de falha e notificar os estados examinando os níveis de sinal recebidos das fontes de luz 218/220 e detectores de luz 222/224 e sensores de temperatura adicionais associados 228 e detectores de luz adicionais 226 da cabeça do sensor 204 (consulte a Figura 2). Em vários aspectos, as grandezas de sinal (veja a Equação (1)) e sinais médios podem ser usados para determinar os níveis de pico e nadir da modulação das fontes de luz LED 218/220. O nadir do sinal, aqui definido como o sinal médio menos metade do sinal pico a pico, pode ser utilizado para monitorizar os níveis de luz ambiente num aspecto. Sem se limitar a qualquer teoria em particular, contribuições adicionais para os níveis nadir dos sinais modulados, como o offset DC do amplificador, podem ser negligenciadas como pequenas e constantes em relação às contribuições do vazamento de luz ambiente. Em um aspecto, se os níveis de luz ambiente detectados se registarem em excesso de cerca de um quarto da gama ADC 1102 de alta velocidade com um ganho baixo do amplificador do detector, é emitido um aviso de luz ambiente ao utilizador através da unidade de exibição 216.

[00242] Em vários outros aspectos, a saturação dos detectores de luz 222/224 também pode ser monitorada pela subunidade de detecção de falta 1312. Nesses outros aspectos, a saturação pode ser monitorada calculando o valor de pico do sinal, definido aqui como sinal médio. valor mais metade do sinal pico a pico. Se o valor de pico do sinal cair dentro de 5% da saturação da faixa de ADC, a subunidade de detecção de falhas 1312 pode emitir um aviso de saturação ao usuário através da unidade de exibição 216. Se o evento de saturação for detectado pela subunidade de detecção de falhas 1312, o nível de luz ambiente pode então ser verificado para determinar se o evento de saturação está associado à saturação de luz ambiente, definido aqui como um evento de saturação ocorrendo simultaneamente com um aviso de luz ambiente como descrito acima. Se for detectado um evento de saturação de luz ambiente, a subunidade de detecção de falhas 1312 emite um aviso de saturação de luz ambiente para o utilizador através da unidade de exibição 216, e a aquisição de dados pela unidade de aquisição 234 é continuada neste estado de aviso para permitir ao utilizador resolver o problema. condição. Se for detectado um evento de saturação que não esteja associado a um excesso de luz ambiente, a subunidade de detecção de falhas 1312 pode sinalizar a unidade de controle do detector de luz 232 para realizar um ajuste do ganho do detector e/ou sinalizar a unidade de controle da fonte de luz 230 para executar um ajuste na fonte de corrente de LED 1126 para ajustar a intensidade do LED. Em vários aspectos, a subunidade 1312 de detecção de falhas emite uma notificação ao usuário através da unidade de exibição para relatar o evento de saturação de luz ambiente ou o evento de saturação não associado a um excesso de luz ambiente. Em alguns aspectos, se um evento de saturação é detectado, mas o ajuste de ganho automático foi desabilitado por um usuário quando o sistema 200 é configurado no Modo de Engenharia como descrito acima, o usuário também é notificado através da unidade de exibição.

e) subunidade de seleção de administração pós-agente

[00243] Novamente com referência à Figura 13, a unidade de processamento 236 pode ainda incluir uma subunidade de administração pós-agente 1308 configurada para identificar automaticamente a porção do conjunto de dados de medição que corresponde a uma região de administração pós-agente, como descrito abaixo.

[00244] A Figura 21 é um gráfico de medidas de fluorescência obtidas de um paciente por um período de aproximadamente 10 horas após injeção de um agente de fluorescência exógeno como MB-102 após um período de pré-injeção 2102 de aproximadamente 3 horas. Com referência à Figura 21, o período de pré-injeção/linha de base 2102 é caracterizado por um nível de fluorescência relativamente baixo e estável, provavelmente devido à ausência de agente fluorescente exógeno no sangue do paciente. Após a injeção 2103 do agente de fluorescência exógeno, as medições de fluorescência exibem um aumento acentuado de 2106 para um pico de concentração 2108, seguido de uma diminuição exponencial relativamente suave de volta aos níveis de fluorescência de fundo nos rins eliminam o agente de fluorescência exógeno do sangue do paciente. Sem estar limitado a qualquer teoria particular, pensa-se que o agente de fluorescência exógeno injetado é provavelmente bem misturado após um período de tempo na diminuição da concentração exponencial ter decorrido.

[00245] Novamente com referência à Figura 21, após um agente fluorescente exógeno como MB-102, ser injetado na corrente sanguínea de um paciente, o agente fluorescente exógeno sofre um período de equilíbrio de difusão da corrente sanguínea para o resto dos tecidos extracelulares do paciente. Após injeção do agente 2103, o perfil IF temporal do sinal de fluorescência pode ser caracterizado como um perfil de sinal exponencial descrito pela Equação (35):em que C0 é o sinal de linha de base que é tipicamente removido pela subtração de linha de base conforme descrito aqui acima.

[00246] Novamente com referência à Figura 21, uma vez que a difusão do agente fluorescente exógeno para os tecidos extracelulares do paciente atinge uma condição de estado quase estacionário, o pós- equilíbrio 2110 é alcançado e o sinal de fluorescência pode ser caracterizado como um decaimento linear. Sem se limitar a qualquer teoria particular, presume-se que a região de pós-equilíbrio 2110 do conjunto de dados de medição seja caracterizada como uma região temporal do conjunto de dados de FI que, quando log-transformada, é bem descrita por uma equação linear. Em um aspecto, a região de pós- equilíbrio é bem descrita pela Equação (36):

[00247] Em um aspecto, a subunidade 1308 de seleção de administração após agente pode identificar automaticamente o período de pós-equilíbrio 2110 realizando um ajuste de curva de expoente individual em porções diferentes do conjunto de dados de IF e analisando os erros de ajuste de curva associados para cada uma das porções diferentes. Em vários aspectos, a subunidade de seleção de administração pós-agente 1308 pode selecionar a parte que ocorre mais cedo do conjunto de dados de FI no qual o erro de ajuste de curva associado a um ajuste de curva de expoente único cai abaixo de um valor limite como a pós-equilíbrio inicial. Parte do conjunto de dados IF adequado para correção e análise de dados como descrito acima. Qualquer método de análise adequado para comparar a associação de erros de ajuste de curva com ajustes de curva exponencial simples de diferentes porções do conjunto de dados de IF pode ser utilizado na subunidade 1308 de seleção de administração pós-agente incluindo, entre outros, as porções de ajuste de curva linear do conjunto de dados de FI que se enquadra nas janelas de dados sobrepostas ou não sobrepostas e compara os erros de ajuste de curva das janelas de dados correspondentes. Em um aspecto, a subunidade 1308 de seleção de administração pós-agente pode produzir pelo menos um sinal configurado para sinalizar o intervalo de tempo dentro do conjunto de dados IF correspondente ao período pós-equilíbrio 2110 subunidade de cálculo RDTC 1310 para permitir a seleção de uma adequada parte do conjunto de dados IF para corrigir e analisar como aqui divulgado.

[00248] Em outro aspecto, um ajuste linear e um ajuste exponencial 2 aos dados IF podem ser comparados. Neste outro aspecto, o equilíbrio pode ser identificado como completo quando o erro de ajuste é equivalente (corrigido para os graus extras de liberdade no ajuste exponencial de 2).

f) subunidade de cálculo de RDTC

[00249] Em vários aspectos, o sistema 200 está configurado para transformar as várias medições dos detectores de luz 222/224 e fontes de luz associadas 218/220 e outros sensores térmicos e de luz num sinal fluorescente intrínseco corrigido (IF) correspondente à fluorescência detectada atribuível unicamente a emissão de fluorescência pelo agente fluorescente exógeno no comprimento de onda de emissão em resposta a iluminação por luz no comprimento de onda excitatório. Em vários aspectos, a diminuição exponencial dos sinais IF durante a porção de administração pós-agente do conjunto de dados de FI pode ser analisada para monitorar e quantificar a função renal.

[00250] Em um aspecto, a diminuição exponencial dos sinais IF durante a porção de administração pós-agente do conjunto de dados de FI pode ser transformada em uma taxa de filtração glomerular (GFR) configurada para quantificar a função renal. Noutro aspecto, a diminuição exponencial dos sinais IF durante a porção de pós-equilíbrio do conjunto de dados de IF pode ser transformada numa constante de tempo de degradação renal (RDTC), também configurada para quantificar a função renal. Em outro aspecto, a diminuição exponencial dos sinais IF durante a porção pós-equilíbrio do conjunto de dados de IF pode ser transformada em uma taxa de decaimento renal, também configurada para quantificar a função renal.

[00251] Novamente com referência à Figura 13, a unidade de processamento 236 pode ainda incluir uma subunidade de cálculo RDTC 1310 configurada para transformar automaticamente os sinais IF numa constante de tempo de degradação renal (RDTC). Como aqui utilizado, a constante de tempo de decaimento renal (RDTC) é definida como a constante de tempo associada com o decaimento único exponencial pós-equilíbrio descrito na Equação (36) acima. Em um aspecto, após subtração precisa da linha de base pela subunidade de subtração da linha de base 1304, a constante de tempo de decaimento renal T pode ser calculada realizando uma regressão linear nos dados do sinal IF transformado em log (log (IF)), como descrito na Equação (37):

[00252] Em vários aspectos, a subunidade de cálculo RDTC 1310 pode produzir sinais configurados para produzir uma exibição do RDTC calculado usando a unidade de exibição 216. A exibição do RDTC calculado pode ser fornecida à unidade de exibição 216 em qualquer formato adequado incluindo, mas não limitado a : um gráfico de RDTC em função do tempo, um único valor RDTC discreto, uma tabela de valores RDTC em função do tempo, um display codificado por cores ou outra representação gráfica configurada para especificar se o RDTC calculado pode ser classificado como normal/saudável, anormal, alta, baixa e qualquer outra classificação adequada. Em vários outros aspectos, qualquer um dos formatos gráficos descritos acima pode ser continuamente ou não continuamente atualizado conforme dados adicionais são obtidos e analisados. Em um aspecto, a subunidade de cálculo RDTC 1310 pode calcular o RDTC como descrito acima dentro de janelas não sobrepostas e/ou sobrepostas dentro do conjunto de dados IF.

[00253] Em outro aspecto, a subunidade 1310 de cálculo RDTC pode converter o RDTC em taxa de filtração glomerular (GFR) utilizando modos conhecidos. Neste aspecto, o RDTC pode ser invertido e multiplicado por um declive, resultando em cGFR, uma previsão de GFR que pode ser corrigida para o tamanho do corpo (por exemplo, área de superfície corporal ou volume de distribuição).

v) Memória

[00254] Novamente com referência à Figura 2, o controlador 212 do sistema 200 pode ainda incluir uma memória 242 configurada para facilitar o armazenamento de dados no sistema 200. Em algumas modalidades, a memória 242 inclui uma pluralidade de componentes de armazenamento tais como, mas não limitados a, um disco rígido, memória flash, memória de acesso aleatório e um disco magnético ou óptico. Alternativa ou adicionalmente, a memória 242 pode incluir armazenamento remoto como um servidor em comunicação com o controlador 212. A memória 242 armazena pelo menos um programa de computador que, quando recebido pelo menos um processador, faz com que pelo menos um processador execute qualquer das funções do controlador 212 descritas acima. Em uma implementação, a memória 242 pode ser ou conter um meio legível por computador, tal como um dispositivo de disquete, um dispositivo de disco rígido, um dispositivo de disco óptico ou um dispositivo de fita, uma memória flash ou outro dispositivo de memória de estado sólido semelhante ou uma matriz de dispositivos, incluindo dispositivos em uma rede de área de armazenamento ou outras configurações. Um produto de programa de computador pode ser tangivelmente incorporado em um portador de informação. O produto de programa de computador também pode conter instruções que, quando executadas, executam uma ou mais funções, como as descritas aqui. O suporte de informação pode ser um meio não transitório, legível por computador ou máquina, tal como a memória 242 ou memória no processador 238.

[00255] Em vários aspectos, o sistema 200 pode registrar medições brutas e dados processados em uma série de arquivos. Cada arquivo pode conter um cabeçalho, que contém informações sobre o operador, instrumento e sessão. Cada sessão experimental grava um conjunto de arquivos em uma pasta separada para cada cabeça de sensor usada naquela sessão. O arquivo de dados brutos pode conter medições em fase, quadratura e médias dos detectores e monitores durante os períodos ativos dos LEDs de comprimento de onda de excitação e comprimento de onda de emissão, juntamente com as configurações de ganho dos LEDs e detectores no momento de aquisição de dados.

[00256] Em vários outros aspectos, o arquivo de dados processados pode conter as medições de fluorescência e reflectância difusa após cálculo e correção de magnitude para as leituras do monitor, juntamente com as configurações de ganho dos LEDs e detectores. O arquivo de dados de fluorescência intrínseca pode conter as medições de fluorescência intrínseca resultantes da correção de reflectância difusa dos sinais de fluorescência bruta. O arquivo GFR pode conter a GFR calculada como uma função do tempo, classificada para indicar se ocorreu pós-equilíbrio, juntamente com limites de confiança. O arquivo de telemetria pode conter as medições de temperatura e tensão. O arquivo de registro de eventos pode conter registros de eventos gerados pelo usuário e automaticamente.

vi) Unidade GUI

[00257] Novamente com referência à Figura 2, o controlador 212 pode incluir uma unidade GUI 240 configurada para receber uma pluralidade de sinais que codificam vários dados medidos e transformados de outras unidades do sistema em vários aspectos. Além disso, a unidade GUI pode ser configurada para produzir sinais configurados para operar a unidade de exibição 216, a fim de exibir dados, quadros, formulários e/ou quaisquer outras comunicações de informações entre o usuário e o sistema 200.

vii) Processador

[00258] Novamente com referência à Figura 2, o controlador 212 pode ainda incluir um processador 238. O processador 238 pode incluir qualquer tipo de processador convencional, microprocessador ou lógica de processamento que interprete e execute instruções. O processador 238 pode ser configurado para processar instruções para execução dentro do controlador 212, incluindo instruções armazenadas na memória 242 para exibir informação gráfica para uma GUI em um dispositivo de entrada/saída externo, tal como unidade de exibição 216 acoplada a uma interface de alta velocidade. Em outras implementações, múltiplos processadores e/ou múltiplos barramentos podem ser usados, conforme apropriado, junto com múltiplas memórias e tipos de memória. Além disso, múltiplos controladores 212 podem ser conectados, com cada dispositivo fornecendo porções das operações necessárias para habilitar as funções do sistema 200. Em algumas modalidades, o processador 238 pode incluir a unidade de aquisição 234, a unidade de controle do detector de luz 232, a luz unidade de controle de fonte 230 e/ou a unidade de processamento 236.

[00259] Como aqui utilizado, um processador tal como o processador 238 pode incluir qualquer sistema programável incluindo sistemas que utilizem microcontroladores, circuitos de conjunto de instruções reduzidos (RISC), circuitos integrados específicos de aplicação (ASICs), circuitos lógicos e qualquer outro circuito ou processador capaz de executando as funções descritas aqui. Os exemplos acima são apenas exemplos e, portanto, não pretendem limitar de forma alguma a definição e/ou o significado do termo "processador".

[00260] Como descrito aqui, dispositivos de computação e sistemas de computador incluem um processador e uma memória. No entanto, qualquer processador num dispositivo de computador aqui referido também pode referir-se a um ou mais processadores em que o processador pode estar num dispositivo de computação ou numa pluralidade de dispositivos de computação que atuam em paralelo. Adicionalmente, qualquer memória num dispositivo de computador aqui referido pode também referir-se a uma ou mais memórias em que as memórias podem estar num dispositivo de computação ou numa pluralidade de dispositivos de computação que atuam em paralelo.

C. Unidade de Operação

[00261] A unidade de operação 214 pode ser configurada para permitir que um usuário faça interface (por exemplo, visual, áudio, toque, pressionamentos de botão, pontas de caneta, etc.) com o controlador 212 para controlar a operação do sistema 200. Em algumas modalidades, a operação unidade 214 pode ainda ser acoplada a cada cabeça de sensor 204 para controlar o funcionamento de cada cabeça de sensor 204.

D. Unidade de Exibição

[00262] Novamente com referência à Figura 2, o sistema 200 pode ainda incluir uma unidade de exibição 216 configurada para permitir que um usuário visualize dados e controle informação do sistema 200. A unidade de exibição 216 pode ainda ser acoplada a outros componentes do sistema 200, tal como a cabeça do sensor 204. A unidade de exibição 216 pode incluir uma tela visual, como uma tela de tubo CRT (CRT), visor de cristal líquido (LCD), luz de exibição de diodo emissor de luz (LED) ou exibição de "tinta eletrônica". Em algumas modalidades, a unidade de exibição 216 pode ser configurada para apresentar uma interface gráfica do usuário (por exemplo, um navegador da Web e/ou um aplicativo cliente) ao usuário. Uma interface gráfica de usuário pode incluir, por exemplo, uma exibição para valores de GFR, como descrito acima, conforme produzido pelo sistema 200, e dados operacionais do sistema 200.

Marcadores Exógenos

[00263] Sem estar limitado a qualquer teoria particular, moléculas que são altamente hidrofílicas e pequenas (creatinina, peso molecular = 113) a moderadamente dimensionadas (inulina, peso molecular ~ 5500) são conhecidas por serem rapidamente removidas da circulação sistémica por filtração glomerular. Além dessas propriedades, um agente GFR ideal não seria reabsorvido nem secretado pelo túbulo renal, exibindo uma ligação desprezível às proteínas plasmáticas e teria uma toxicidade muito baixa. De modo a conceber sondas ópticas que satisfazem todos estes requisitos, estabeleceu-se um equilíbrio entre as propriedades fotofísicas e o tamanho molecular e a hidrofilicidade do fluoróforo. Por exemplo, enquanto os corantes hidrofóbicos de cianina e indocianina absorvem e emitem otimamente dentro da janela biológica do infravermelho próximo (NIR) (700-900 nm), a hidrofilicidade não é suficientemente alta para funcionar como agentes puros de GFR. Moléculas de corantes menores podem ser mais facilmente convertidas nas espécies extremamente hidrofílicas necessárias para a depuração renal, mas os limitados sistemas π resultantes desses compostos de menor peso molecular geralmente permitem uma excitação e emissão de fótons no ultravioleta (UV).

[00264] Para resolver as questões farmacocinéticas em conjunto com o aprimoramento das propriedades fotofísicas, os derivados simples do ácido 2,5-diaminopirazina-3,6-dicarboxílico atuam como sistemas de andaimes fluorescentes de muito baixo peso molecular com emissão brilhante na região amarelo-vermelho do espectro eletromagnético. Foram realizados estudos de SAR utilizando variantes destes derivados com ligação amida para a otimização simultânea da farmacocinética e das propriedades fotofísicas da GFR. Podem ser empregues uma variedade de funcionalidades hidrofílicas para permitir a depuração renal rápida desta classe de fluoróforos de pirazina, incluindo hidratos de carbono, álcool, aminoácidos e várias estratégias de ligação baseadas em PEG. A substituição do PEG pode ser usada para aumentar a hidrofilicidade e a solubilidade, reduzir a toxicidade e modular a agregação dos derivados de pirazina resultantes. As variáveis de peso molecular e arquitetura (e portanto volume hidrodinico) em uma série de derivados de PEG-pirazina de tamanho moderado também podem ser adequadas para utilização como agentes fluorescentes endógenos.

[00265] Em um aspecto, o agente fluorescente exógeno é MB-102.

EXEMPLOS

[00266] O exemplo seguinte ilustra vários aspectos dos sistemas e métodos divulgados.

Exemplo 1: Cabeça do Sensor com Invólucro Alargado

[00267] A Figura 23 é uma vista em perspectiva de uma cabeça de sensor 204a em um outro aspecto. Neste outro aspecto, a cabeça de sensor 204a inclui um invólucro 600a formado a partir de um invólucro superior 602a e um invólucro inferior alargado 604a. A área superficial do invólucro inferior 604a expande-se para formar uma superfície inferior aumentada 608a. O invólucro 600a inclui ainda uma abertura de cabo 806a formada através do invólucro superior 602a.

[00268] A Figura 24 é uma vista inferior da cabeça do sensor 204a mostrando a superfície inferior 608a do invólucro 600a. A superfície inferior 608a pode incluir uma placa de abertura 702a incluindo uma ou mais aberturas 704a configuradas para transmitir luz entre a pele do paciente e as fontes de luz e detectores de luz contidos dentro do invólucro 600. Conforme ilustrado na Figura 24, as aberturas 704a incluem uma abertura de entrega de luz 1002a configurada para entregar iluminação produzida pela primeira e segunda fontes de luz 218/220 aos tecidos do paciente 202, bem como primeira e segunda aberturas dos detectores 1004/1006 configuradas para receber luz dos tecidos do paciente 202. Em um aspecto, a superfície inferior 608a permite o posicionamento das aberturas 704a embaixo de uma área relativamente grande obscura das condições de luz ambiente pela superfície inferior 608a. Essa redução de luz ambiente dispersa que entra na primeira e na segunda aberturas dos detectores 1004/1006 reduz o ruído introduzido nas medidas de intensidade da luz obtidas pelo primeiro e pelo segundo detectores de luz 222/224.

[00269] Em vários aspectos, a superfície de fundo 608a do invólucro 600a pode ser fixada à pele do paciente usando um material adesivo biocompatível e transparente 610a incluindo, mas não limitado a, um adesivo de grau médico de dupla face transparente, como ilustrado na Figura 24. O material adesivo transparente 610a pode ser posicionado na superfície inferior 608a, de tal modo que o material adesivo 610a cobre as aberturas 704a.

[00270] A Figura 25 é uma vista isométrica da cabeça do sensor 204a com o invólucro superior 602a e vários componentes elétricos removido para expor um invólucro interno 2502. A Figura 26 é uma vista ampliada do invólucro interno 2502 e componentes elétricos associados ilustrados na Figura 25. Com referência à Figura 25 e à Figura 26, o invólucro interno 2502 é contido dentro do invólucro 600a e é montado ao invólucro inferior 608a. O invólucro interno 2502 contém um suporte do sensor 912 com um primeiro poço de detecção 908, um segundo poço de detecção 910, e um poço de fonte de luz 902 formado. O primeiro detector de luz 222 é montado dentro do primeiro poço de detecção 908 e do segundo detector de luz 224 é montado dentro do segundo poço de detecção 910. A primeira e a segunda fontes de luz 218/220 são montados dentro do poço de fonte de luz 902. Em um aspecto, o primeiro poço de detecção 908, segundo poço de detecção 910, e poço de fonte de luz 902 do suporte do sensor 912 são opticamente isolados entre si para garantir que a luz das fontes de luz 218/220 não alcance os detectores de luz 222/224 sem acoplamento através da pele do paciente 202. A separação entre os dois poços de detecção 908/910 garante que o sinal de fluorescência detectado do agente fluorescente exógeno seja distinguível da luz e excitação não filtrada, conforme descrito em detalhes acima.

[00271] Com referência à Figura 26, o invólucro interno 2502 inclui uma primeira abertura de detecção 2602, segunda abertura de detecção 2604, e fonte de luz abertura 2606. O suporte do sensor 912 é acoplado ao invólucro interno 2502 de modo que a primeira abertura de detecção 2602, segunda abertura de detecção 2604, e fonte de luz abertura 2606 sejam alinhados com o primeiro poço de detecção 908, segundo poço de detecção 910, e poço de fonte de luz 902 do suporte do sensor 912, respectivamente.

[00272] Em um aspecto, as janelas 2610, 2612 e 2614 opticamente transparentes são acopladas dentro da primeira abertura de detecção 2602, segunda abertura de detecção 2604 e abertura de fonte de luz 2606, respectivamente, para vedar as aberturas enquanto também fornece condutos opticamente transparentes entre os tecidos e o interior da cabeça do sensor 204a. Além disso, os difusores 2616, 2618 e 2620 são acoplados sobre janelas opticamente transparentes 2610, 2612 e 2614, respectivamente. Os difusores 2616, 2618 e 2620 são fornecidos para homogeneizar espacialmente a luz distribuída aos tecidos pelas fontes de luz 218/220 e para homogeneizar espacialmente a luz detectada pelos detectores de luz 222/224. Em um aspecto, o filtro de absorção 244 é acoplado ao difusor 2616. Em um aspecto, um adesivo opticamente transparente é usado para acoplar o filtro de absorção 244 é acoplado ao difusor 2616.

[00273] Considerando o acima exposto, será visto que as várias vantagens da descrição são alcançadas e outros resultados vantajosos são atingidos. Como várias alterações poderiam ser feitas nos métodos e sistemas acima sem se afastar do escopo da descrição, pretende-se que toda a matéria contida na descrição acima e mostrada nos desenhos em anexo seja interpretada como ilustrativa e não em um sentido limitativo.

[00274] Ao introduzir elementos da presente descrição ou as várias versões, concretizações ou aspectos dos mesmos, os artigos "um", "um", "a/o" e "dito" pretendem significar que há um ou mais dos elementos. Os termos "compreendendo", "incluindo" e "tendo" pretendem ser inclusivos e significam que pode haver outros elementos além dos elementos listados.

Claims

1. Método para monitorar uma fluorescência variável no tempo emitida de um agente fluorescente exógeno de dentro de um meio refletor difuso com propriedades ópticas variáveis no tempo, o método compreendendo: fornecer um conjunto de dados de medição compreendendo uma pluralidade de entradas de dados de medição, cada entrada de dados de medição compreendendo pelo menos duas medidas obtidas em um período de aquisição de dados de um paciente antes e após administração do agente fluorescente exógeno, as pelo menos duas medidas compreendendo um sinal Flr detectado em uma terceira região adjacente ao meio refletor difuso por um detector de luz filtrada durante a iluminação do meio refletor difuso por uma luz de comprimento de onda excitatória de uma primeira região, e pelo menos um sinal DR selecionado de: um sinal DRex detectado em uma segunda região adjacente ao meio refletor difuso por um detector de luz não filtrada durante a iluminação do meio refletor difuso por luz de comprimento de onda excitatória da primeira região adjacente ao meio refletor difuso; um sinal DRem detectado na segunda região pelo detector de luz não filtrada durante a iluminação do meio refletor difuso por uma luz de comprimento de onda por emissão da primeira região; e um sinal DRem,filtered detectado na terceira região pelo detector de luz filtrada durante a iluminação do meio refletor difuso pela luz de comprimento de onda por emissão da primeira região; e o método sendo caracterizado pelo fato de que compreende identificar uma porção de administração pós-agente do conjunto de dados de medição; transformar o sinal Flr de cada entrada de dados de medição dentro da porção de administração pós-agente do conjunto de dados de medição a um sinal fluorescente corrigido, em que a transformação compreende ao menos um entre remover os efeitos de vazamento de luz de nível de excitação ao sinal Flr e remover os efeitos de contribuição de autofluorescência do sinal Flr, e monitorar o sinal Flr corrigido para cada entrada de dados de medição dentro da porção de administração pós-agente do conjunto de dados de medição.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que remover os efeitos de vazamento de luz de nível de excitação ao sinal Flr compreende transformar cada sinal DRex em um sinal ExLT representando um nível de vazamento de luz de comprimento de onda por excitação usando a Equação (21):onde CExLT é um fator de calibração.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que remover os efeitos de vazamento de luz de nível de excitação ao sinal Flr ainda compreende transformar o sinal Flr em um sinal de fluorescência corrigido Flrphotons, representando fluorescência de comprimento de onda por emissão detectada apenas, usando Equação (23):

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que remover os efeitos de contribuição de autofluorescência compreende determinar IFauto, representando autofluorescência intrínseca emitida por cromóforos endógenos dentro do meio refletor difuso, determinando um valor dos sinais Flr sobre uma porção do conjunto de dados de medição obtido antes da administração do agente fluorescente exógeno, o valor selecionado do grupo que consiste em média e mediana.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que remover os efeitos de contribuição de autofluorescência ainda compreende subtrair o sinal IFauto do sinal Flr.

6. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que CExLT é obtido por: obter as medidas de um fantasma sólido, as medidas compreendendo: o sinal de fluorescência Flr representando fluorescência de comprimento de onda por emissão medida usando o detector de luz filtrada; o sinal de luz de comprimento por excitação Dflexmedido usando o detector de luz não filtrada; e computar CExLT usando a Equação (22):

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: identificar uma porção pós-equilíbrio do conjunto de dados de medição, em que o pós-equilíbrio é alcançado uma vez que a difusão do agente fluorescente exógeno para os tecidos extracelulares de um paciente atinge uma condição de estado quase estacionário; transformar sinais IFagent, representando uma intensidade de fluorescência corrigida emitida pelo agente fluorescente exógeno de dentro de um meio refletor difuso e correspondentes à porção pós- equilíbrio do conjunto de dados de medição, para uma taxa de mudança dos sinais IFagent; e determinar função renal no paciente com base na taxa de mudança dos sinais IFagent.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que remover os efeitos de vazamento de luz de nível de excitação ao sinal Flr compreende transformar cada sinal DRex em um sinal ExLT representando um nível de vazamento de luz de comprimento de onda por excitação usando a Equação (21):onde CExLT é um fator de calibração.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que remover os efeitos de vazamento de luz de nível de excitação ao sinal Flr ainda compreende transformar o sinal Flr em um sinal de fluorescência corrigido Flrphotons, representando fluorescência de comprimento de onda por emissão detectada apenas, usando a Equação (23):

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que remover os efeitos de contribuição de autofluorescência compreende determinar IFauto, representando autofluorescência intrínseca emitida por cromóforos endógenos dentro do meio refletor difuso, determinando um valor dos sinais Flrphotons sobre uma porção do conjunto de dados de medição obtido antes da administração do agente fluorescente, o valor selecionado do grupo que consiste em média e mediana.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que remover os efeitos de contribuição de autofluorescência ainda compreende subtrair IFauto de Flrphotons para obter o sinal IFagent.

12. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que remover os efeitos de contribuição de autofluorescência compreende determinar IFauto, representando autofluorescência intrínseca emitida por cromóforos endógenos dentro do meio refletor difuso, determinando um valor dos sinais Flr sobre uma porção do conjunto de dados de medição obtido antes da administração do agente fluorescente, o valor selecionado do grupo que consiste em média e mediana.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que remover os efeitos de contribuição de autofluorescência ainda compreende subtrair IFauto de Flr para obter o sinal IFagent.

14. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que CExLT é obtido por: obter as medidas de um fantasma sólido, as medidas compreendendo: o sinal de fluorescência Flr representando fluorescência de comprimento de onda por emissão medida usando o detector de luz filtrada, o sinal de luz de comprimento por excitação DRex medido usando o detector de luz não filtrada; e computar CExLT usando a Equação (22):

15. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a transformação dos sinais IFagent que correspondem à porção pós-equilíbrio do conjunto de dados de medição para a taxa de mudança dos sinais IFagent compreende: realizar um ajuste de curva de expoente único dos sinais IFagent de acordo com a equação: em que IFpós-equtiíbrto representa os sinais IFagent correspondentes a porção pós-equilíbrio do conjunto de dados de medição, Co e Ci são constantes de ajuste de curva, t é o tempo e T é uma constante de tempo; e atribuir a constante de tempo T como a constante de tempo de degradação renal (RDTC), em que o inverso de RDTC representa a taxa de mudança dos sinais IFagent.

16. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a transformação dos sinais IFagent que correspondem à porção pós-equilíbrio do conjunto de dados de medição para a taxa de mudança dos sinais IFagent compreende: log-transformar os sinais IFagent em cada período de aquisição de dados correspondente; realizar uma regressão linear dos sinais IFagent log- transformados como uma função do período de aquisição de dados correspondente para obter uma inclinação; e em que a inclinação representa a taxa de mudança dos sinais IFagent.

17. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que remover os efeitos de contribuição de autofluorescência compreende determinar IFbkrnd, representando dados de fluorescência intrínseca obtidos antes da administração do agente fluorescente exógeno, através da combinação do sinal Flr com ao menos um entre os sinais DRex, DRem, e DRem,filt, em que os sinais são obtidos antes da administração do agente fluorescente exógeno.

18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que remover os efeitos de contribuição de autofluorescência compreende determinar IFauto, representando autofluorescência intrínseca emitida pelos cromóforos endógenos dentro do meio refletor difuso, determinando um valor do sinal IFbkrnd sobre uma porção do conjunto de dados de medição, o valor selecionado do grupo que consiste em média e mediana.

19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que remover os efeitos de contribuição de autofluorescência ainda compreende subtrair o sinal IFauto do sinal Flr para obter o sinal IFagent.

20. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que remover os efeitos de contribuição de autofluorescência ainda compreende projetar para frente um sinal Flrauto, representando o sinal de autofluorescência após a administração do agente fluorescente exógeno, pela combinação do valor de IFauto com ao menos um entre os sinais DRex, DRem, e DRem,filt, em que os sinais são obtidos após a administração do agente fluorescente exógeno.

21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que remover os efeitos de contribuição de autofluorescência ainda compreende subtrair o sinal Flrauto do sinal Flr para obter o sinal IFagent.