KR102301833B1 - 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스(VHSV)를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 VHSV는 암세포에 특이적으로 감염하여 암세포를 분해하는 작용(oncolytic activity)을 일으켜 암세포의 성장을 억제하는 효능이 있는 바, 암 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있다.

Description

바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Composition for treating or preventing cancer containing viral haemorrhagic septicaemia virus}
본 발명은 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
산업의 발달, 지구 생태계 및 식생활의 변화 등으로 과거에 비하여 암 발생률은 계속해서 증가하고 있어, 항암제에 대한 연구는 계속해서 성장하고 있다. 현재 사용되고 있는 의약품은 화학 요법제와 생물학적 제제로 나뉠 수 있으며, 유전자, 효소, 백신, 바이러스 등을 이용한 생물학적 항암제는 실용 단계에서는 아직 미흡한 상태이고, 화학 제제는 약리작용 및 독성에 의한 부작용이 다양하게 나타나 문제점이 지적되고 있다.
현재까지 암을 치료하기 위하여 외과적 요법, 방사선 요법, 화학적 요법 등과 같은 다양한 치료방법이 연구되고 있으나, 아직까지 암의 완전 치료에는 이르지 못하고 있는 실정이다. 이 중, 외과적 요법과 방사선 요법은 암 발생의 초기 단계에서 유용한 방법이기 때문에 초기에 감지하기가 힘든 암의 경우에는 화학적 요법에 대한 의존도가 점차 증가되고 있으며, 화학적 요법은 50년 이상의 역사를 가지고 있고, 현재까지 수백여 종의 항암제가 개발되어 임상에서 사용되어 왔으나, 임상적으로 만족할만한 효과를 얻는 경우는 아직 많지 않다.
바이러스는 생물 요법제 중의 하나로써, 종양 세포 내 유전적 변이를 이용하여 공격하는 표적 치료제의 개념을 가진다. 항암 바이러스는 암세포에서 선택적으로 증식되며 종양괴사와 사멸을 유도한다.
항암 바이러스(oncolytic virus)는 암의 치료에 이용되는 바이러스로, 이를 이용한 항암용법을 OV요법(oncolytic viral therapy)라고 한다. 야생형 종양 파괴 바이러스(Wild type oncolytic virus)를 이용한 암 치료의 연구는 기존의 치료 유전자(Therapeutic gene)를 바이러스에 삽입하여 치료유전자의 발현에 의한 종양 살상 효과를 주로 보고자 하는 유전자 치료(Gene therapy)와는 구별되는 것으로, 야생형 종양 파괴 바이러스에 대한 연구는 일부 야생형 바이러스가 내재적으로 강력한 종양파괴 능력을 가진다는 사실이 알려지면서 시작되었다.
여러 종류의 바이러스에 의한 자연감염으로 인하여 암이 자연적으로 치료된다는 보고는 오래 전부터 있어 왔으며, 본격적으로 야생형 바이러스에 의한 종양 특이적 살상 기작에 관한 연구가 시작된 이래, 야생형 리오바이러스(Reovirus)를 이용한 암 치료 연구는 임상 3상 적용에까지 이르렀다. 그 외 아데노바이러스, 폴리오바이러스, 단순포진바이러스, 수포성구내염바이러스 등이 개발되었으며, 바이러스의 효능 및 안정성을 높이기 위한 방법이 연구 중에 있다.
야생형 종양 살상 바이러스는 자연계에 이미 존재하는 바이러스이므로 안정성 면에서 우수하고 임상 적용이 빠르게 진행되는 장점이 있다. 또한 야생형 종양 살상 바이러스는 암세포에만 특이적으로 증식 및 세포 파괴를 유도한다는 특징이 있어 여러 종류의 야생형 종양파괴 바이러스를 이용하여 임상 연구에 적용하고 있다. 현재 한국을 포함해서 미국, 유럽 등에서 10여 개가 넘는 다양한 항암 바이러스가 임상시험 중에 있으며, 항암 바이러스를 임상에서 광범위하게 사용하기 위해서는 항암 바이러스의 면역능 증가에 대응하여 면역학적 방어를 최소화할 수 있는 제형 연구, 기존 항암제 등과의 병용 요법 연구, 안정성 연구 등이 필수적으로 진행되어야 한다.
국내공개특허 제10-2013-0015839호
본 발명자들은 새로운 종양파괴 바이러스를 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스(viral haemorrhagic septicaemia virus)가 인간의 암세포에 특이적으로 감염하여 종양 파괴를 유도함을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스의 암 치료 용도를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 새로운 종양파괴 바이러스를 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스(viral haemorrhagic septicaemia virus)가 인간의 암세포에 특이적으로 감염하여 종양 파괴를 유도함을 규명하였다.
본 발명은 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명의 일 양태는 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 "바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스(viral haemorrhagic septicaemia virus; VHSV)"는 담수, 해산 어류에게 감염을 일으키는 랍도바이러스과(Rhadoviridae) 노비랍도바이러스속(Novirhabdovirus)의 외피를 갖는 단일가닥 RNA 바이러스를 의미한다.
본 발명에서 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 암을 억제시키거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 암이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, 임상적 결과를 포함하는 유용한 결과 또는 바람직한 결과를 얻기 위한 시도를 의미한다. 유용한 또는 바람직한 임상적 결과는 검출 가능하거나 가능하지 않더라도, 하나 이상의 증상 또는 상태의 완화 또는 개선, 질병 범위의 축소, 질병 상태의 안정화, 질병 발생의 억제, 질병 확산의 억제, 질병 진행의 지연 또는 늦춤, 질병 발병의 지연 또는 늦춤, 질병 상태의 개선 또는 경감, 및 감퇴 (부분 또는 전체)를 포함할 수 있으며, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, "치료"는 치료의 부재에서 예측되는 것 이상으로 환자의 생존이 연장되는 것을 의미할 수 있다. 또한, "치료"는 질병 진행의 억제, 일시적으로 질병 진행의 늦춤을 의미할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 질병의 진행을 영원히 정지시키는 것과 관련이 있다. 당업자에 의해 이해된 바와 같이, 특정 질병 상태를 향상시키는 동안 치료가 치료된 환자에서 반대의 결과, 즉 치료에 의해 영향을 받는 모든 이점보다 큰 결과를 초래한다면 결과는 유익하지 않거나 바람직하지 않을 수도 있다.
본 발명의 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스는 잉어과 물고기의 조직과 근육을 연결시키는 조직상의 상피세포인 FHM(Fathead minnow) 세포를 이용한 배양 방법 등 공지된 기술을 이용하여 수득할 수 있다.
본 발명의 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스는 바이러스 운반용 세포(Virus carrier cells)에 탑재될 수 있으며, 이를 통해 생체 내에서 치료효과가 더욱 상승될 수 있다.
본 발명에서 치료 대상이 될 수 있는 암 질환은 폐암, 간암, 혈액암, 유방암, 대장암, 췌장암, 뇌암, 난소암 및 위암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바이러스는 단독으로 투여되거나 화학 요법, 방사선 요법 또는 다른 항-바이러스 치료법을 포함하는 다른 치료법과 혼합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 바이러스는 수술을 통한 일차 종양의 제거 이전 또는 이후에 투여되거나 방사선 요법 또는 통상적인 화학 요법 약물 등의 치료 이전, 동시 또는 이후에 투여될 수 있다. 상기 바이러스는 다양한 종양 세포 타입에 대해 특이성을 나타내는 다른 종양 살상 바이러스와 함께, 또는 순차적 방법으로 투여될 수 있다. 암을 치료, 예방 또는 처리하는데 통상적으로 사용되어온 치료법은 외과수술, 화학 요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 조성물과 병용 투여될 수 있는 항암제는 예를 들어, 아시비신(acivicin); 아클라루비신(aclarubicin); 아코다졸 아이드로클로라이드(acodazole hydrochloride); 아크로닌(acronine); 아도젤레신(adozelesin); 알데스루킨(aldesleukin); 알트레트아민(altretamine); 암보마이신(ambomycin); 아메탄트론 아세테이트(ametantrone acetate); 암사크린(amsacrine); 아나스트로졸(anastrozole); 안트라마이신(anthramycin); 아스파라기나제(asparaginase); 아스페린(asperlin); 아자시티딘(azacitidine); 아제테파(azetepa); 아조토마이신(azotomycin); 바티마스타트(batimastat); 벤조데파(benzodepa); 비칼루트아미드(bicalutamide); 비산트렌 하이드로클로라이드(bisantrene hydrochloride); 비스나피드 디메실레이트(bisnafide dimesylate); 바젤레신(bizelesin); 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate); 브레퀴나 소디움(brequinar sodium); 브로피리민(bropirimine); 부술판(busulfan); 칵티노마이신(cactinomycin); 칼루스테론(calusterone); 카라세마이드(caracemide); 카베티머(carbetimer); 카보플라틴(carboplatin); 카무스틴(carmustine); 카루비신 하이드로클로라이드(carubicin hydrochloride); 카젤레신(carzelesin); 세데핀골(cedefingol); 셀레콕시브(celecoxib, COX-2 억제제); 클로암부실(chlorambucil); 시롤레마이신(cirolemycin); 시스플라틴(cisplatin); 글라드리빈(cladribine); 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate); 시클로포스파미드(cyclophosphamide); 시타라빈(cytarabine); 다카바진(dacarbazine); 닥티노마이신(dactinomycin); 다우노루비신 하이드로클로라이드(daunorubicin hydrochloride); 데시타빈(decitabine); 덱소마플라틴(dexormaplatin); 데자구아닌(dezaguanine); 데자구아닌 메실레이트(dezaguanine mesylate); 디아지쿠온(diaziquone); 도세탁셀(docetaxel); 독소루비신(doxorubicin); 독소루비신 하이드로클로라이드(doxorubicin hydrochloride); 드롤록시펜(droloxifene); 드롤록시펜 시트레이트(droloxifene citrate); 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate); 두아조마이신(duazomycin); 에다트렉세이트(edatrexate); 데플로니틴 하이드로클로라이드(eflornithine hydrochloride); 엘사미드루신(elsamitrucin); 엔로플라틴(enloplatin); 엔프로메이트(enpromate); 에피프로피딘(epipropidine); 에피루비신 하이드로클로라이드(epirubicin hydrochloride); 에루불로졸(erbulozole); 에소루비신 하이드로클로라이드(esorubicin hydrochloride); 에스트라무스틴(estramustine); 에스트라무스틴 포스페이트 소디움(estramustine phosphate sodium); 에타니다졸(etanidazole); 에토포시드(etoposide); 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate); 에토프린(etoprine); 파드로졸 하이드로클로라이드(fadrozole hydrochloride); 파자라빈(fazarabine); 펜레티니드(fenretinide); 플록수리딘(floxuridine); 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate); 플루오로우라실(fluorouracil); 플로오로시타빈(flurocitabine); 포스퀴돈(fosquidone); 포스트리에신 소디움(fostriecin sodium); 젬시타빈(gemcitabine); 젬시타빈 하이드로클로라이드(gemcitabine hydrochloride); 히드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드(idarubicin hydrochloride); 이포스파미드(ifosfamide); 일모포신(ilmofosine); 이프로플라틴(iproplatin); 이리노테칸(irinotecan); 이리노테칸 하이드로클로라이드(irinotecan hydrochloride); 란레오티드 아세테이트(lanreotide acetate); 레트로졸(letrozole); 류프롤리드 아세테이트(leuprolide acetate); 리아로졸 하이드로클로라이드(liarozole hydrochloride); 로메트렉솔 소디움(lometrexol sodium); 로무스틴(lomustine); 로속산트론 하이드로클로라이드(losoxantrone hydrochloride); 마소프로콜(masoprocol); 마이탄신(maytansine); 메크로레타민 하이드로클로라이드(mechlorethamine hydrochloride); 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate); 멜렌게스트롤 아세테이트(melengestrol acetate); 멜파란(melphalan); 메노가릴(menogaril); 메캡토퓨린(mercaptopurine); 메토트렉세이트(methotrexate); 메토트렉세이트 소디움(methotrexate sodium); 메토프린(metoprine); 메투레데파(meturedepa); 미틴도미드(mitindomide); 미토카신(mitocarcin); 미토크로민(mitocromin); 미토길린(mitogillin); 미토말신(mitomalcin); 미토마이신(mitomycin); 미토스퍼(mitosper); 미토테인(mitotane); 미토잔트론 하이드로클로라이드(mitoxantrone hydrochloride); 미코페놀릭 애시드(mycophenolic acid); 노코다졸(nocodazole); 노갈라마이신(nogalamycin); 오마플라틴(ormaplatin); 옥시수란(oxisuran); 파클리탁셀(paclitaxel); 페가스파가제(pegaspargase); 펠리오마이신(peliomycin); 펜타무스틴(pentamustine); 페플로마이신 설페이트(peplomycin sulfate); 퍼포스파미드(perfosfamide); 피포브로만(pipobroman); 피포술판(piposulfan); 피로잔트론 하이드로클로라이드(piroxantrone hydrochloride); 플리카마이신(plicamycin); 플로메스탄(plomestane); 포피머 소디움(porfimer sodium); 포피로마이신(porfiromycin); 프레드니무스틴(prednimustine); 프로카바진 하이드로클로라이드(procarbazine hydrochloride); 푸로마이신(puromycin); 푸로마이신 하이드로믈로라이드(puromycin hydrochloride); 피라조푸린(pyrazofurin); 리보프린(riboprine); 사핀골(safingol); 사핀골 하이드로클로라이드(safingol hydrochloride); 세무스틴(semustine); 심트라젠(simtrazene); 스파포세이트 소디움(sparfosate sodium); 스파소마이신(sparsomycin); 스피로게르마늄 하이드로클로라이드(spirogermanium hydrochloride); 스피로무스틴(spiromustine); 스피로플라틴(spiroplatin); 스트렙토니그린(sireptonigrin); 스트렙토조신(streptozocin); 술로페너(sulofenur); 탈리소마이신(talisomycin); 테코갈란 소디움(tecogalan sodium); 탁소테레(taxotere); 테갈퍼(tegafur); 텔로잔트론 하이드로클로라이드(teloxantrone hydrochloride); 테모포르핀(temoporfin); 테니포시드(teniposide); 테록시론(teroxirone); 테스토락톤(testolactone); 티아미프린(thiamiprine); 티오구아닌(thioguanine); 티오테파(thiotepa); 티아조푸린(tiazofurin); 티라파자민(tirapazamine); 토레미펜 시트레이트(toremifene citrate); 트레스톨론 아세테이트(trestolone acetate); 트리시리빈 포스페이트(triciribine phosphate); 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트(trimetrexate glucuronate); 트리프토렐린(triptorelin); 투불로졸 하이드로클로라이드(tubulozole hydrochloride); 우라실 머스타드(uracil mustard); 우레데파(uredepa); 바프레티드(vapreotide); 베르테포르핀(verteporfin); 빈블라스틴 설페이트(vinblastine sulfate); 빈크리스틴 설페이트(vincristine sulfate); 빈데신(vindesine); 빈데신 설페이트(vindesine sulfate); 빈에피딘 설페이트(vinepidine sulfate); 빈글리시네이트 설페이트(vinglycinate sulfate); 빈루로신 설페이트(vinleurosine sulfate); 빈오렐빈 타르트레이트(vinorelbine tartrate); 빈로시딘 설페이트(vinrosidine sulfate); 진졸리딘 설페이트(vinzolidine sulfate); 보로졸(vorozole); 제니플라틴(zeniplatin); 지노스타틴(zinostatin); 및/또는 조루비신 하이드로클로라이드(zorubicin hydrochloride)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 임상 투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 투여 형태는 경구, 점막(예를 들어, 비강, 설하, 질, 버칼, 또는 직장), 비경구적(예를 들어, 피하, 정맥, 볼루스 주입, 근육내 또는 동맥내), 국소(예를 들어, 눈), 경피(transdermal) 또는 피부통과(transcutaneous) 방식 일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 투여 형태의 예는 정제; 캐프릿(caplets); 부드러운 탄성 젤라틴 캅셀과 같은 캅셀제; 캐세트(cachets); 트로키; 로젠즈(lozenges); 분산제; 좌제; 파우더; 에어로솔(예를 들어, 비강 스프레이 또는 인홀러); 겔; 현탁제제(예를 들어, 수상 또는 비-수상 액상 현탁제제, 수중유형 유제, 또는 유중수형 액상 유제) 용액제 및 엘릭실제를 포함하는 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 알맞은 액상 투여 제형; 환자에게 주사 투여하기에 알맞은 액상 투여 제형; 국소 투여하기에 적당한 아이 드랍(eye drop) 또는 다른 안과 제제; 및 환자에게 주사 투여하기에 적당한 액상 투여 형태를 제공하기 위하여 재구성될 수 있는 멸균 고상제제(예를 들어, 결정형 또는 무정형 고체)를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 투여 형태의 종류, 모양, 및 타입은 일반적으로 그들의 사용에 따라 매우 다양하다. 예를 들어, 질환의 급성 치료를 위해 사용된 투여 형태는 동일한 질환의 만성 치료를 위해 사용되는 투여 형태보다 많은 양의 활성 성분을 포함할 수 있다. 또한, 비경구적 투여 형태는 동일 질환을 치료하기 위해 사용된 경구 투여 형태보다 더 적은 양의 활성 성분을 포함할 수 있다. 본 발명에 의해 포함되는 투여 형태 및 방식들은 매우 다양하며, 이는 본 발명이 속한 분야에 있어 통상의 지식을 가진 자에게 자명하다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 부형제는 투여를 위해 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구 액상 또는 에어로솔 투여 형태의 사용에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향료 성분, 보존제, 및 착색 성분을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 고형 경구 투여 형태(예를 들어, 파우더, 정제, 캅셀제 및 캐플릿)에서 사용하기에 알맞은 부형제의 예는 전분, 설탕, 미결정 셀룰로오스, 부형제, 과립화제, 활택제, 결합제 및 붕해제를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 투여의 편리함 때문에, 정제 및 캅셀제는 가장 유용한 경구 투여 유닛 형태이고, 이 경우 고형 부형제가 적용된다. 바람직하게는 정제는 표준 수상 또는 비수상(nonaqueous) 기술을 이용하여 코팅될 수 있다. 본 발명의 경구 투여 형태에서 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충진제, 붕해제, 및 활택제를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 약학적 조성물 및 투여 형태에서의 사용에 적당한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 아카시아와 같은 천연 및 합성 검류, 소디움 알지네이트, 알지닉 산, 다른 알지네이트, 분말 트라가칸트(powdered tragacanth), 구아 검(guar gum), 셀룰로오스 및 그의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 소디움 카복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 파이로리돈, 메틸 셀룰로오스, 프리-젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로로스, (예를 들어, Nos.2208, 2906, 2910), 미결정 셀룰로오스, 및 그들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 활성 성분이 분해하는 속도를 줄일 수 있는 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 상기 화합물은 안정화제, 아스코르빅 산과 같은 항산화제, pH 완충제, 또는 염 완충제를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 경구 투여를 위해 정제(예를 들어, 츄어블정), 캐플릿(caplet), 캅셀, 및 액제(예를 들어, 가향된(flavored) 시럽)와 같은 별개의 투여 형태로 존재할 수 있다. 그러한 투여 형태는 미리 정해진 양의 활성 성분을 포함하고, 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려진 약학 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 활성 성분은 조절 방출 수단에 의해서 또는 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 전달 장치에 의해서 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물의 일반적인 비경구 투여 형태는 환자에게 피하, 정맥(볼루스 주입을 포함), 근육 내 및 동맥 내 경로를 포함하는 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있으며 이제 한정되지 않는다. 상기 투여에 의해 일반적으로 오염원에 대한 환자의 자연적 방어를 우회할 수 있기 때문에, 비경구적 투여 형태는 바람직하게는 멸균 또는 환자에게 투여 전에 멸균될 수 있어야 한다. 비경구적 투여 형태의 예는 주사용 용액, 주사를 위한 약학적으로 허용 가능한 운반체(vehicle)로 용이하게 용해 또는 현탁될 수 있는 건조 프로덕트, 주사용 현탁액, 및 유제를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 비경구적 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적당한 운반체(vehicle)은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어 USP 주사용 증류수; 소디움 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 소디움 클로라이드 주사액, 락테이티드 링거 주사액과 같은 수성 비히클; 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 물-혼화성 비히클; 옥수수 유, 면실 유, 땅콩 유, 참깨 유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트와 같은 비-수상 비히클을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 "개체"는 본 발명의 조성물을 투여하여 암이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간, 원숭이, 개, 염소, 돼지 또는 쥐 등 모든 동물을 의미한다.
본 발명에서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜 또는 위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 이는 개체의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에서 바이러스의 유효량은 질병을 완화 (alleviate), 향상 (improve), 경감 (mitigate), 개선(ameliorate), 안정화, 질병의 확산 억제, 질병의 진행을 늦추거나 지연, 질병을 치유하기 위해 충분한 시간 동안 요구되는 용량이다.
예를 들어, 유효량은 암 세포의 수를 감소시키거나 파괴 또는 바이러스로 만성적으로 감염된 세포의 수를 감소시키거나 파괴, 또는 이러한 세포의 성장 및/또는 증식을 억제시키는 효과를 달성하기에 충분한 양이 될 수 있다.
상기 유효량은 바이러스의 약동학적 특성, 투여 방법, 연령, 환자의 건강상태 및 체중, 질병 상태의 특성 및 범위, 치료 횟수 및 최근의 치료 형태와 같은 수많은 인자에 의해 달라질 수 있으며, 가령 바이러스의 병독성 및 역가에 따라서도 달라질 수 있다. 당업자라면 상기 인자에 기초하여 적정량을 조절할 수 있다. 바이러스는 처음에 환자의 임상적 반응에 의존해 필요에 따라 적정량으로 투여될 수 있다. 바이러스의 유효량은 경험적으로 결정할 수 있으며 안전하게 투여될 수 있는 바이러스의 최대량 및 바람직한 결과를 유발하는 바이러스의 최소량에 따라 결정할 수 있다.
본 발명에서 바이러스를 전신에 투여할 때, 질병 부위에 바이러스를 주입함으로써 실현되는 것과 유사한 임상적 효과를 유발하기 위해, 상당히 높은 용량의 바이러스 투여가 요구될 수 있다. 그러나, 적당한 용량 레벨은 바람직한 결과를 실현할 수 있는 최소량이 되어야 한다.
유효량의 바이러스는 최초 치료 요법의 효과에 따라 반복적으로 투여될 수 있다. 일반적으로 투여는 모든 반응을 모니터링하는 동안 주기적으로 투여된다. 당업자라면 투여 스케줄 및 선택된 경로에 따라 상기 표시된 것보다 낮거나 높은 용량이 투여될 수 있음을 용이하게 파악할 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태는 기탁번호 KCTC13845BP의 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스에 관한 것이다.
상기 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스는 공시 바이러스인 Viral haemorrhagic septicaemia virus(VHSV Genotype IVa)와 99%의 상동성을 가진다.
상기 수득된 신규한 바이러스를 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스(viral haemorrhagic septicaemia virus)로 명명하고, 2019년 4월 26일자로 한국생명공학연구원에 기탁하여 기탁번호 KCTC13845BP를 부여 받았다.
상기 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스는 VHSV가 감염된 FHM 세포로부터 분리 및 동정하여 얻을 수 있다.
상기 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스 및 이를 포함하는 조성물의 중복되는 내용은 본 명세서의 복잡성을 고려하여 생략한다.
본 발명은 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스(VHSV)를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 VHSV는 암세포에 특이적으로 감염하여 암세포를 분해하는 작용(oncolytic activity)을 일으켜 암세포의 성장을 억제하는 효능이 있는 바, 암 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라, 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스의 N-gene 프라이머를 이용한 실시간 중합효소연쇄반응(qRT-PCR) 증폭 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라, 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스의 L-gene 프라이머를 이용한 VHSV 특이 유전자 전기영동 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라, 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스의 역가를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라, 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스에 의한 고형암 증식 억제 효과를 확인한 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실험예 1. 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스( viral haemorrhagic septicaemia virus , VHSV) 동정
VHSV가 감염된 물고기로부터 분리된 VHSV를 FHM 세포주에 접종한 후 배양하여 여과멸균법을 사용하여 상층액을 분리하였다. VHSV가 함유된 상층액에서 RNAiso Plus(TaKaRa) 시약을 이용하여 RNA를 추출하였다. 추출 과정은 제조사에서 제공하는 매뉴얼대로 수행하였다.
추출 및 세척 과정을 거쳐 얻어진 RNA 10 μL와 6-mer random primer(TaKaRa) 1 μL를 혼합 후, 65℃에서 10분 동안 반응시켰다. 그 다음, cDNA 합성 키트(5X M_MLV RTase reaction buffer 4 μL + 5X DTT 2 μL + dNTP 2 μL + RNase inhibitor 0.5 μL + M_MLV 1 μL, TaKaRa)를 추가하여 37-42℃에서 1시간 동안 반응시키고 72℃에서 5분 동안 반응시켰다. cDNA 합성은 PCR Thermal Cycler Dice Gradient(TaKaRa)를 이용하였다.
VHSV 유전자의 N-gene 프라이머인 N_F(5'-ATC GAA GCC GGA ATC CTT ATG C-3') 및 N_R(5'-CCT TGA CGA TGT CCA TGA GGT TG-3')를 이용하여, 실시간 중합효소연쇄반응(qRT-PCR; Thermal Cycler Dice Real Time System Single, TaKaRa)을 실시하였다.
도 1에서 확인할 수 있듯이, Tm 값은 81.92, 농도는 108.65 TCID50/mL임을 알 수 있었다.
VHSV 유전자의 L-gene 프라이머인 L_F(5'-AGC GGC CGC ATG GAA ATG TT-3') 및 L_R(5'-GAC TGC AGC CAT TGC TCT CCA AAT-3')를 이용하여 증폭한 중합효소연쇄반응 산물에 대해 전기영동(gel electroporation)을 실시하였다.
구체적으로, TAE 버퍼에 아가로스(Lonza)를 1.5% 농도가 되도록 녹여 아가로스 겔을 제조하고, 굳어진 아가로스 겔을 전기영동 장치(Mupid-2plus)에 넣은 후, 마커 및 샘플을 분주하여 전기영동을 실시하였다. 그 다음, 샘플이 전기영동 된 겔은 EtBr(Ethidium bromide)로 5~10분 동안 염색한 후 ChemiDoc(Bio-Rad)을 이용하여 UV 상에서 확인하였다.
도 2에서 확인할 수 있듯이, 1.2 kb의 단일 증폭산물을 얻었고, 이를 통해 VHSV로 동정되었다.
실험예 2. 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스 배양 및 역가 확인
10% 소태아혈청(FBS, welgene) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(100 U/mL)이 포함된 Leibovitz's L-15 배지를 이용하여 FHM 세포(ATCC CCL-42)를 96-웰 플레이트에 웰당 1.0 x 105 세포/mL의 비율로 분주하여 20℃에서 24시간 동안 배양하였다.
VHSV를 2% FBS가 포함된 Leibovitz's L-15 배지를 이용하여 0.2 MOI(multiplicity of infection)의 비율로 희석한 후, 24시간 동안 배양된 FHM 세포에 접종하였다. 그 다음, 20℃에서 42시간 동안 배양 후 상층액을 수집하고, -80℃로 신속하게 얼리고 상온에서 해동하는 작업을 수 번 거친 후, 6,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 세포 찌꺼기(cell debris)를 제거하였다. 그 다음, TCID50을 이용하여 VHSV 역가를 측정하였다.
도 3에서 확인할 수 있듯이, 초기 VHSV 접종량은 104.3 TCID50/mL이었고, 42시간 후 108.47 TCID50/mL 농도로 배양되었다.
추가 실험을 위하여, FBS가 포함되지 않은 세포 배지를 이용하여 VHSV를 108 TCID50/mL의 농도로 희석하여 보관하였다(바이러스 원액 스톡(stock) 제조).
실험예 3. 고형암 증식 저해 효과
6마리의 수컷 누드 마우스(Male BALB/c nude mice, 체중 16-22g, 6-8 주령)에 대하여, 3마리는 대조군(Control), 2마리는 양성대조군(PTX), 1마리는 실험군(OV4)으로 사용하였다. 실험 전, 7일 이상의 표준 먹이와 물을 자유롭게 공급하였으며, 상온(22℃)의 무균실(clean room)에서 전문인에 의해 사육하였다.
고형암 유도를 위하여, 6마리에 마우스에 PBS에 현탁된 폐암 세포주 1Х106 A549 RedFLuc(Perkin Elmer) 100 μL를 피하주사(s.c.)로 주입하고, 매주 생물발광 이미지(bioluminescence image, BLI)를 얻어 전이의 진행 정도를 7주간 관찰하였다. 종양세포 이식 후 8주째에 BLI를 측정한 후, 마우스를 대조군, 양성대조군 및 실험군으로 나누었다.
양성대조군에는 10 mg/kg 농도의 파클리탁셀(paclitaxel, PTX)을 격일로 실험 종료시까지 복강 투여하였다. 실험군에는 2.0Х102 농도의 VHSV를 일주일에 4회씩 실험 종료시까지 고형암 환부에 200 μL씩 주사(IT infection)하였다.
대조군, 양성대조군 및 실험군에 대한 고형암 크기 변화는 일주일마다 BLI 이미지를 통해서 분석되었다. 이때, 종양의 크기를 나타내는 전체 플럭스(total flux)는 누드 마우스를 호흡 마취한 후 150 mg/kg의 D-루시페린(D-luciferin)을 복강 내 주사(i.p.) 후 방출량을 관찰하여 측정하였다.
도 4에서 확인할 수 있듯이, 고형암 크기는 투여 14일째부터 뚜렷한 차이를 보였다. 실험 종료 시점인 27일째의 고형암 크기는 대조군에서 가장 많이 증식되었다. 실험군(OV4)은 양성대조군(PTX)에 비하여 고형암 성장을 더욱 감소시키는 것을 알 수 있었다.
기탁기관명 : 한국생명공학연구원
수탁번호 : KCTC13845BP
수탁일자 : 20190426

Claims (6)

  1. 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스(viral haemorrhagic septicaemia virus)를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 암은 폐암, 간암, 혈액암, 유방암, 대장암, 췌장암, 뇌암, 난소암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인, 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스는 FHM 세포를 이용하여 수득한 것인, 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스는 바이러스 운반용 세포(Virus carrier cells)에 탑재되어 생체 내에서 치료효과가 상승되는 것인, 조성물.
  5. 삭제
  6. 암 예방 또는 치료 활성을 갖는 기탁번호 KCTC13845BP의 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스(viral haemorrhagic septicaemia virus).
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