KR102289726B1 - 3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 방법 및 장치, 그리고 이에 의해 제조된 3차원 나노섬유 멤브레인 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 방법 및 장치에 관한 것으로, 상세하게 본 발명은 (a) 금속 축이 삽입된 전해질 함유 하이드로젤 주형을 준비하는 단계; 및 (b) 전기방사기와 상기 금속 축의 사이에 전압을 인가하여, 전기방사기로부터 방사되는 고분자 물질로 상기 하이드로젤 주형의 표면에 3차원 나노섬유 멤브레인을 형성하는 단계를 포함하는, 3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 방법 및 장치, 그리고 이를 이용하여 제조된 3차원 나노섬유 멤브레인을 제공한다.

Description

3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 방법 및 장치, 그리고 이에 의해 제조된 3차원 나노섬유 멤브레인 {Method and apparatus for manufacturing 3-dimensional nanofiber membrane, and 3-dimensional nanofiber membrane using the same}
본 발명은 3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 방법 및 장치, 그리고 이에 의해 제조된 3차원 나노섬유 멤브레인에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 전도성이 있는 하이드로젤을 주형으로 활용하는 전기방사 공정을 통해 3차원 나노섬유 멤브레인을 제조하는 방법 및 장치, 그리고 이에 의해 제조된 3차원 나노섬유 멤브레인에 관한 것이다.
나노섬유 멤브레인은 다수의 나노섬유가 얽히거나 일 방향으로 배열됨으로써 형성된 멤브레인으로서, 통상적으로 전기방사 공정을 통해 제작될 수 있다. 이때, 전기방사 공정은 점성을 가지는 고분자 물질을 전기적 척력을 이용해 나노 직경을 가지는 나노섬유 형태로 방사시킬 수 있다. 특히, 전기방사 공정은 내구성, 내화학성, 생적합성, 생분해성 등 다양한 특성을 가진 고분자 물질을 사용할 수 있으므로, 공정 변수에 따라 다양한 특성을 갖는 나노섬유 멤브레인을 제작할 수 있다.
이러한 전기방사를 통해 제작된 나노섬유 멤브레인은 부피 대비 큰 표면적을 가질 뿐 아니라 생체 내의 세포외 기질과의 구조적인 유사성을 가지므로, 의학 분야, 생명 공학 분야 등에서 광범위하게 활용될 수 있다.
하지만, 공개특허 제2015-0111535호와 같이 종래의 전기방사 공정에 의해 제작되는 나노섬유 멤브레인은 2차원 평면 형태를 가지므로, 활용도가 떨어지는 문제점이 있었다. 즉, 필터의 경우에 3차원 형태로 표면적을 증대시킨 관 형태의 멤브레인이 요구되며, 의학 분야 및 생명 공학 분야에서는 실제 생체 장기의 구조를 모사한 형태의 멤브레인이 요구되나, 2차원 나노섬유 멤브레인은 이러한 요구 조건을 만족시킬 수 없다.
상기한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 3차원 형태의 나노섬유 멤브레인을 간편하게 제조할 수 있는 방법 및 장치를 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 (a) 금속 축이 삽입된 전해질 함유 하이드로젤 주형을 준비하는 단계; 및 (b) 전기방사기와 상기 금속 축의 사이에 전압을 인가하여, 전기방사기로부터 방사되는 고분자 물질로 상기 하이드로젤 주형의 표면에 3차원 나노섬유 멤브레인을 형성하는 단계를 포함하는, 3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 하이드로젤 주형에 삽입된 금속 축을 회전시키는 회전기; 전기방사기와 금속 축 사이에 전압을 인가하는 전원공급기; 및 전압이 인가된 하이드로젤 주형의 표면에 고분자 물질을 전기방사하여 3차원 나노섬유 멤브레인을 형성하는 전기방사기를 포함하는 3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 장치를 제공한다.
본 발명은 본 발명의 3차원 나노섬유 멤브레인 제조 방법 또는 장치에 의해 제조된 3차원 나노섬유 멤브레인을 제공한다.
본 발명은 어떤 형태의 3차원 나노섬유 멤브레인도 간편하게 제조할 수 있다. 특히, 본 발명은 표면적이 증대된 관 형태의 멤브레인과 실제 생체 장기의 구조를 모사한 형태의 3차원 나노섬유 멤브레인을 제조할 수 있다. 나아가, 본 발명은 전도성이 있는 하이드로젤 주형을 사용함으로써 전기방사 시 상기 하이드로젤 주형에 고분자 물질을 집중시킬 수 있어, 3차원 나노섬유 멤브레인 제조 효율이 현저히 증가할 수 있다. 또한, 본 발명은 세포가 부착되는 면적이 증가되어 세포의 부착 효율을 향상시킬 수 있어, 세포의 부착, 증식 및 분화 효율이 증가될 수 있는 3차원 나노섬유 멤브레인을 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 있어서, 전해질 함유 하이드로젤 주형의 예시도를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 있어서, 전기방사를 통해 하이드로젤 주형의 표면에 3차원 나노섬유 멤브레인을 형성하는 장치를 나타낸다.
도 3는 본 발명의 일 실시예에 있어서, 표면에 3차원 나노섬유 멤브레인이 형성된 하이드로젤 주형을 나타낸다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 있어서, 표면에 3차원 나노섬유 멤브레인이 형성된 하이드로젤 주형을 일정 온도 조건을 가지는 용해 용기에 담지하여 하이드로젤 주형을 용출하는 이미지를 나타낸다.
도 5(i)는 본 발명의 일 실시예에 있어서, 전기방사되는 고분자 물질이 받는 전기적인 인력 전체를 나타내며, 도 5(ii)는 하이드로젤 주형의 인근(I(θ))에서 전기방사되는 고분자 물질이 받는 전기적인 인력 중 하이드로젤 주형의 표면과 수직한 방향으로 들어오는의 벡터 값을 적분하여 계산한 것을 나타내며, 도 5(iii)는 전해질이 함유된 하이드로젤 주형과 그렇지 않은 하이드로젤 주형의 벡터 크기를 비교한 결과를 나타낸다.
도 6은 실제 실험한 하이드로젤 주형 상에 형성된 나노섬유 멤브레인의 두께를 측정한 결과를 나타낸다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 있어서, 복잡한 형태로도 제조될 수 있는 나노섬유 멤브레인의 예시를 나타낸다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시 형태를 설명한다. 그러나, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 '세포'는 상피 세포, 적혈구, 근육 세포, 신경 세포 등과 같은 다양한 세포를 포함할 뿐만 아니라, 상피 조직, 결합 조직, 근육 조직, 신경 조직 등과 같은 다양한 조직을 포함하는 명칭으로 사용된다.
본 발명은 3차원 형태의 나노섬유 멤브레인을 간편하게 제조할 수 있는 기술을 제공하는 것이다.
상세하게, 본 발명은 (a) 금속 축이 삽입된 전해질 함유 하이드로젤 주형을 준비하는 단계; 및 (b) 전기방사기와 상기 금속 축의 사이에 전압을 인가하여, 전기방사기로부터 방사되는 고분자 물질로 상기 하이드로젤 주형의 표면에 3차원 나노섬유 멤브레인을 형성하는 단계를 포함하는, 3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 방법을 제공한다.
상기 하이드로젤 주형은 특정 형상을 가지는 형태로 사용하여 제조될 수 있으며, 이를 위해, 상기 (a) 단계의 하이드로젤 주형은 몰드, 밀링, 선반(lathe), 캐스팅(casting), 또는 3D 프린터를 사용하여 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 예를 들어 특정 형상에 대한 틀을 제공하는 몰드에 하이드로젤 용액을 채운 후 하이드로젤 용액을 굳힘으로써 하이드로젤 주형을 제조하거나, 상기 몰드 없이 3D 프린터를 통해 직접 제조할 수 있다.
나아가, 상기 하이드로젤 주형은 생체 장기 모형일 수 있으며, 상기 모형을 토대로 형성된 3차원 나노섬유 멤브레인은 생체 장기 모형으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 3차원 나노섬유 멤브레인은 피부, 유선, 뼈, 뇌, 시상하부, 뇌하수체, 심장, 혈관, 후두, 폐포, 림프관, 침샘, 식도, 위, 담낭, 간, 췌장, 소장, 대장, 결장, 요도, 신장, 부신, 도관, 요관, 방광, 나팔관, 자궁, 난소, 고환, 전립선, 갑상선, 부갑상선, 귀밑샘, 편도선, 편도, 흉선 또는 비장 모형일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 3차원 나노섬유 멤브레인을 활용하여 세포 배양을 수행하는 경우, 생체 내 환경과 유사한 환경을 제공할 수 있는 이점이 있다.
한편, 상기 하이드로젤은 친수성 고분자가 분산 매체인 물을 통해 공유 또는 비공유 결합으로 가교되어 형성되는 3차원 망상 구조물의 젤(gel)이다. 즉, 하이드로젤은 물을 흡수하지 않은 상태에서는 건조 상태로 존재하고, 물을 흡수하면 일정 온도 조건에서 팽윤되면서 녹을 수 있다.
상기 하이드로젤의 종류는 특별히 한정된 것은 아니며, 천연 고분자, 합성 고분자, 생체 고분자 및 다양한 고분자를 혼합한 공중합 고분자로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. 예를 들어, 하이드로젤은 콜라겐(collagen), 젤라틴(gelatin), 아가로스(agarose)및 세포외기질(extracellular matrix, ECM)로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상을 포함하는 하이드로젤일 수 있다. 다만, 하이드로젤은 기계적 특성이 약해, 본 발명의 3차원 나노섬유 멤브레인을 제조하기 위해서는 일정 이상의 강직도(stiffness)가 확보되어야 한다. 이를 위해, 예를 들어 콜라겐의 경우에는 3mg/ml 이상의 농도에서 하이드로젤을 제조하여야 하며, 젤라틴의 경우에는 20%(w/w) 이상의 농도에서, 아가로스의 경우에는 8%(w/w) 이상의 농도에서 제조되어야 한다. 상기 기재된 농도 미만의 경우에는 하이드로젤의 기계적 특성의 확보가 어려워 본 발명의 3차원 나노섬유 멤브레인을 제조하는 데 어려움이 있다. 한편, 하이드로젤의 기계적 특성이 일정 이상으로 증가하게 되면, 수분함유량 부족으로 인해 하이드로젤 파우더가 충분히 용해되지 못하고, 그 결과 하이드로젤 주형이 잘 부서지는(brittle) 문제가 있어, 본 발명의 3차원 나노섬유 멤브레인을 제조하는 데 어려움이 있을 수 있다.
상기 하이드로젤 주형에 함유된 상기 전해질은 NaCl, KCl, Na2CO3, MgCl2, MgS, AgNO3, Ca(NO3)2, KNO3, 및 NaNO3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 염을 포함할 수 있으며, 상기 전해질을 상기 하이드로젤 주형 내부로 가동성 이온의 형태로 충전하여, 상기 전해질 함유 하이드로젤 주형을 확보할 수 있다.
이와 같이 전도성이 확보된 하이드로젤 주형은 전도성이 확보되지 않은 하이드로젤 주형에 비해, 전기방사 시 전기장을 하이드로젤 주형에 집중시킬 수 있어, 3차원 표면구조를 더 정확히 복제(replication)하는 3차원 나노섬유 멤브레인을 제조할 수 있다.
상기 (b) 단계는 용액 상태인 고분자 물질을 전기방사하여 하이드로젤 주형의 표면에 3차원 나노섬유 멤브레인을 형성하는 것이다.
상세하게, 회전하는 금속 축에 의해 하이드로젤 주형도 회전하게 되며, 이 때 전기 방사기와 금속 축 사이에 전압을 인가하면서, 상기 전기 방사기는 상기 하이드로젤 주형을 향해 고분자 물질의 전기방사를 수행한다. 이에 따라, 상기 하이드로젤 주형의 표면에는 전기방사된 고분자 물질이 서로 얽히거나 일방향으로 배열됨으로써, 3차원 나노섬유 멤브레인이 형성된다.
이 때, 전기방사되는 상기 고분자 물질은 클로로폼(chloroform)과 메탄올(methanol)을 1: 1의 질량비로 혼합한 용액에 폴리카프로락톤(Polycarprolactone)을 혼합한 5% 내지 25% 농도의 용액을 사용할 수 있다. 또한, 아세톤(acetone)과 디메틸포름아미드(Dimethylformamide)를 3: 7의 부피비로 혼합한 후, 폴리비닐리덴 플루오라이드(Polyvinylidenefluoride, PVDF)을 혼합한 25% 내지 30% 농도의 용액을 고분자 용액으로 사용할 수 있다. 그 외에도 폴리스틸렌(Polystrene), 폴리카보네이트(Polycarbonate) 등을 이용하여 고분자 용액을 제조할 수 있다.
나아가 상기 고분자 물질은 열가소성 수지, 열경화성 수지 및 탄성 중합체 중 적어도 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 고분자 나노섬유는 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리우레탄(polyurethane), 폴리비닐리덴 플로라이드(Polyvinylidene fluoride, PVDF), 폴리스티렌(polystyrene), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리에틸렌테레프탈레이트(Polyethyleneterephtalate, PET), 폴리테트라플루오로에틸렌(Polyetetrafluoroethylene, PTFE), 폴리락틱산(Polylactic acid), 폴리비닐알코올(PLA Polyvinil alcohol, PVA), 폴리메타아크릴레이트 (Polymethacrylate, PMMA), 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene oxide, PEO), 나일론(nylon-4,6), 폴리글리콜라이드(Polyglycolic acid, PGA), 실크 피브로인(silk fibroin) 및 폴리락틱-코-글리콜라이드(Poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA) 중 적어도 하나 이상을 추가로 포함하여, 3차원 나노섬유 멤브레인에 원하는 특성을 추가로 부여할 수 있다.
상기 (b) 단계는 원하는 형태의 3차원 나노섬유 멤브레인을 획득하기 위해, 상기 금속 축의 회전에 의해 상기 하이드로젤 주형을 회전시키면서 수행될 수 있다.
이를 위해, 상기 하이드로젤 주형에 삽입되는 상기 금속 축은 금속 축을 기존으로 하이드로젤 주형이 대칭을 이루도록 하이드로젤 주형에 삽입될 수 있으며, 예를 들어, 하이드로젤 주형이 도 1과 같은 형상의 구조를 가질 수 있어, 상기 금속 축은 대칭 구조를 위해 상기 중심 다리로 삽입될 수 있다.
또한, 상기 하이드로젤 주형에는 복수개의 금속 축을 서로 다른 각도로 하이드로젤 주형에 삽입하여 회전시킬 수 있다.
예를 들어, 상기 (b) 단계는 복수개의 금속 축을 순차적으로 서로 다른 각도로 상기 하이드로젤 주형에 삽입하고 회전시키면서, 전기방사기로부터 방사되는 고분자 물질로 상기 하이드로젤 주형의 표면에 3차원 나노섬유 멤브레인을 형성할 수 있다. 이 경우 복수개의 금속 축이 순차적으로 회전 축이 되므로, 하이드로젤 주형의 표면에 형성되는 3차원 나노섬유 멤브레인이 더 정밀한 공극을 가질 수 있다.
나아가, 하이드로젤 주형의 표면에서 고분자 물질의 전기방사가 고루 이루어질 수 있도록, 상기 하이드로젤 주형에서 길이가 짧은 쪽의 축인 가로축과 길이가 긴 쪽의 축인 세로 축 중, 세로 축과 더 작은 각도를 이루도록 상기 하이드로젤 주형에 삽입될 수 있다. 예를 들어, Y자 모형의 하이드로젤 주형은 중심 다리 단부에서부터 가지 다리 단부까지의 길이가 각 가지 다리 단부 사이의 길이보다 더 길 수 있으며, 이 때, 상기 금속 축은 중심 다리 단부에서부터 가지 다리 단부까지의 길이와 수평이 되도록 삽입될 수 있다.
또한, 상기 고분자 물질의 전기방사가 고루 이루어지도록, 상기 금속 축은 일정한 속도로 회전할 수 있다. 상기 속도가 일정하지 않은 경우 하이드로젤 주형의 표면에 형성되는 3차원 나노섬유 멤브레인의 두께가 균일하지 않을 수 있다.
한편, 전기방사기와 금속 축 사이에 인가되는 전압의 세기 변화에 따라, 형성되는 3차원 나노섬유 멤브레인의 구조에 변화가 생길 수 있다.
상기 전기방사기와 금속 축 사이에 인가되는 전압에 의해, 상기 전기방사기 및 금속 축 사이에는 전기장이 형성되는데, 이 때 형성되는 전기장의 세기가 지나치게 낮을 경우, 고분자 물질이 연속적으로 토출되지 않아, 균일한 두께의 3차원 나노섬유 멤브레인을 제조하기 어려울 뿐만 아니라, 토출된 고분자 물질이 하이드로젤 주형의 표면에 원활하게 집속되기 어려운 문제가 생길 수 있다. 또한, 전기장의 세기가 지나치게 높을 경우, 고분자 물질이 하이드로젤 주형의 표면에 정확하게 안착되지 않기 때문에 정상적인 형태의 3차원 나노섬유 멤브레인을 제조하기 어렵다. 그러므로, 본 발명의 (b) 단계에서 인가되는 전압은 5kV 내지 30kV의 전압을 인가할 수 있으며, 바람직하게는 10 내지 20 kV의 전압을 인가할 수 있다.
나아가 금속 축에는 음(-) 전압이 인가되고, 전기방사기에는 (+)의 전압이 인가될 수 있으며, 이에 따라 하이드로젤 주형은 음(-)의 전하를 띠게 되고, 전기방사되는 고분자 물질은 양(+)의 전하를 띠게 된다. 그 반대로, 금속 축에는 음(+) 전압이 인가되고, 전기방사기에는 (-)를 인가할 수 있다.
한편, 상기 (b) 단계에 후속적으로 상기 하이드로젤 주형을 제거하여 상기 3차원 나노섬유 멤브레인을 회수하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 3차원 나노섬유 멤브레인을 회수하는 단계는, 하이드로젤 주형을 용매에 녹여 3차원 나노섬유 멤브레인을 분리해내는 단계일 수 있다.
상세하게는 하이드로젤 주형을 녹일 수 있는 용매가 담긴 용기에 상기 하이드로젤 주형을 침지시켜, 상기 하이드로젤 주형의 표면에 형성된 3차원 나노섬유 멤브레인을 상기 하이드로젤 주형으로부터 분리해낼 수 있다. 이 때, 상기 용매는 중탕된 물을 포함할 수 있으며, 상기 용기는 중탕된 물을 채우거나, 상기 용기에 물을 채운 후 가열하여 중탕시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 용매는 36 내지 55℃ 온도의 물을 사용할 수 있다.
상기 3차원 나노섬유 멤브레인을 회수하는 단계에서 회수된 3차원 나노섬유 멤브레인은 추후 하이드로젤 주형이 제거되기 때문에 상기 하이드로젤 주형의 형태일 수 있으며, 예를 들어 상기 하이드로젤 주형의 형태에 의해 양 개구 또는 폐구를 갖는 관 형태일 수 있다. 또한, 상기 하이드로젤 주형은 바(bar) 형태로 제작될 수 있고, 분지점 및 합지점을 가질 수 있다. 상기 분기점은 예를 들어 1개의 바가 복수개의 바로 갈라지거나, 복수개의 바가 또 다시 복수개의 바로 갈라지는 지점일 수 있으며, 합지점은 분지된 라인이 다시 합쳐지는 지점일 수 있다. 본 발명은 하이드로젤을 주형으로 사용하여 3차원 나노섬유 멤브레인을 제조하기 때문에 상기와 같이 폐구의 형태이면서, 복잡한 형태의 멤브레인이라도 용이하게 제조, 분리가 가능하다.
나아가, 본 발명은 상기 하이드로젤 주형이 용매에 침지되는 시간 또는 용매의 온도를 조절함으로써, 분리되는 3차원 나노섬유 멤브레인에 일부의 하이드로젤을 남기거나, 하이드로젤 주형으로부터 분리된 3차원 나노섬유 멤브레인에 하이드로젤을 별도로 코팅시킬 수 있다. 상기와 같이 3차원 나노섬유 멤브레인에 일부 잠겨진 하이드로젤이나 별도로 상기 3차원 나노섬유 멤브레인에 코팅된 하이드로젤은 생체 내 조직과 유사한 물질로서, 상기 3차원 나노섬유 멤브레인을 활용하여 세포 배양을 수행하는 경우, 해당 하이드로젤이 생체 인공 조직의 역할을 수행하여 생체 내 환경과 유사한 환경을 제공할 수 있는 이점이 있다.
또한, 상기 하이드로젤 주형은 세포와 혼합된 하이드로젤 용액을 이용하여 하이드로젤 주형을 제작할 수 있으며, 분리된 3차원 나노섬유 멤브레인에 코팅되는 하이드로젤은 세포와 혼합된 하이드로젤 용액을 이용하여 제조된 것일 수 있다. 따라서 상기 하이드로젤 주형은 세포를 포함하는 것일 수 있으며, 상기 3차원 나노섬유 멤브레인을 회수하는 단계에서 회수된 3차원 나노섬유 멤브레인을 세포가 혼합된 하이드로젤 용액으로 코팅하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이와 같이 세포와 혼합된 하이드로젤은 특정 온도 이하(젤라틴) 또는 중성의 pH(콜라겐)와 같은 조건에서 다수의 폴리머 체인들이 엉켜 미정질(microcrystalline) 구조를 만드는 물리적 솔-겔 전이 과정을 거쳐 고형성 젤로 상전이가 되면서, 세포에 안정적인 3차원의 물리적 지지를 제공할 수 있으며, 동시에 세포가 이동 및 성장할 수 있는 3차원적 세포부착 기질을 제공할 수 있다.
상기와 같이 3차원 나노섬유 멤브레인에 잔류하는 하이드로젤은 세포 배양 시의 생체 유사 환경을 제공하기 위한 것이므로, 콜라겐 하이드로젤인 것이 바람직하다. 상기 콜라겐 하이드로겔은 세포의 이동 및 성장이 우수한 생체적합성을 나타내는 천연고분자로 구성된 하이드로젤임에도 불구하고, 세포외기질 분해 효소(matrix metalloproteinase), 섬유소 용해 효소(fibrinolytic enzyme) 등의 작용에 대한 저항성을 가지고 있어, 세포 배양 기간 동안 분해되지 않고 안정적으로 세포부착기질을 제공할 수 있는 특성이 있다. 이에 반하여, 피브린 등과 같은 다른 천연고분자 하이드로젤은 세포외기질 분해 효소, 섬유소 용해 효소 등의 작용에 의해 쉽게 용해되어 지지 기능을 수행하지 못할 수 있다. 예를 들어, 콜라겐 하이드로젤은 콜라겐, 중탄산나트륨 및 물의 혼합으로 제조될 수 있다.
상기 제조된 3차원 나노섬유 멤브레인은 수 개의 고분자 나노섬유로 이루어질 수 있다. 상기 3차원 나노섬유 멤브레인은 수 개의 고분자 나노섬유에 의한 다수의 공극을 구비함에 따라 선택적으로 물질을 투과시키는 선택적 투과막으로 작용할 수 있어, 물질의 이동 통로 및 장벽의 역할을 수행할 수 있다.
따라서, 본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 3차원 나노섬유 멤브레인은 수 개의 고분자 나노섬유로 이루어져 있어, 생체 내 기저막과 유사한 구조를 가짐에 따라 세포 배양 시에 생체 내 혈액 유동 환경과 유사한 환경을 제공할 수 있을 뿐만 아니라, 세포가 부착되는 면적이 증가되어 세포의 부착 효율을 향상시킬 수 있어, 세포의 부착, 증식 및 분화 효율이 증가되는 이점이 있다.
또한, 3차원적인 세포부착 기질을 제공함으로써, 세포가 이동 및 성장할 수 있는 충분한 공간을 제공할 수 있으며, 그 결과로 세포 분열이 증가되고 세포 간 접촉저해(contact inhibition)를 억제하며 장기간 배양이 가능한 이점을 제공한다.
한편, 본 발명은 3차원 나노섬유 멤브레인을 제조하기 위한, 3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 장치를 제공한다.
상세하게, 본 발명은 하이드로젤 주형에 삽입된 금속 축을 회전시키는 회전기; 전기방사기와 금속 축 사이에 전압을 인가하는 전원공급기; 및 전압이 인가된 하이드로젤 주형의 표면에 고분자 물질을 전기방사하여 3차원 나노섬유 멤브레인을 형성하는 전기방사기를 포함하는 3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 장치를 제공한다.
상기 회전기는 금속 축을 회전시킴으로써 하이드로젤 주형을 회전시키는 구성으로서, 금속 축과 연결되는 축 연결부, 축 연결부에 회전력을 제공하는 모터, 연결부와 축 연결부를 지지하는 지지부를 각각 포함할 수 있다.
전원공급기는 전기방시 시에 금속 축과 전기방사기의 사이에 전압을 인가하는 구성이다. 예를 들어, 앞서 설명한 바와 같이 상기 전원공급기는 5kV 내지 30kV의 전압을 제공할 수 있다.
상기 전기방사기는 회전 중인 하이드로젤 주형에 고분자 물질을 전기방사함으로써 하이드로젤 주형의 표면에 3차원 나노섬유 멤브레인을 형성시킬 수 있는 구성이다. 상기 전기방사기는 용액 상태인 고분자 물질을 담고 있는 저장부, 저장부에 저장된 고분자 물질을 토출시키는 동력을 제공하는 펌프, 펌프에서 제공된 동력에 따라 고분자 물질이 최종 토출되는 금속 니들을 각각 포함할 수 있다. 이때, 상기 금속 니들은 23 게이지 니들(Gauge needle)를 사용할 수 있지만 고분자 물질에 따라 그 크기가 달라질 수 있다. 예를 들어, 상기 금속 니들에서 고분자 물질을 토출하는 속도는 0.01ml/h 내지 3ml/h일 수 있다.
나아가, 본 발명은 표면에 3차원 나노섬유 멤브레인이 형성된 하이드로젤 주형에서 하이드로젤을 녹이기 위한 용매가 담긴 용해 용기를 포함하는 3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 장치를 제공할 수 있다.
상기 용해 용기는 표면에 3차원 나노섬유 멤브레인이 형성된 하이드로젤을 녹이기 위한 용매를 담고 있는 구성으로, 표면에 3차원 나노섬유 멤브레인이 형성된 하이드로젤 주형이 충분하게 전해질 용액에 침지될 수 있는 정도라면, 어느 형태의 용기라도 사용할 수 있다.
한편, 회전기, 전원공급기, 전기방사기 및 용해 용기의 보다 상세한 설명 및 이들의 작동 순서에 대한 설명은 전술한 3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 방법에서 이미 설명하였으므로, 이하 생략하도록 한다.
이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1
젤라틴 분말(돼지 피부로부터 획득, 젤 강도 ~300g 블룸(Bloom), Type A)을 2차 증류수에 25 중량% 로 섞고, NaCl을 3 중량%로 첨가하고 볼텍스 믹서(vortex mixer)로 섞어 60 ℃ 오븐에서 3시간 가량 녹였다. 이후 이를 도 1과 같은 형태의 몰드에 붓고, 금속 축을 꽂은 뒤 영하 18 ℃의 냉동고에서 10 분간 얼려 빠른 상전이를 유도하였다. 상기 하이드로젤을 냉동고에서 빼내어, 몰드와 분리(de-molding)하여 도 1의 하이드로젤 주형을 제조하였다.
한편, 폴리카프로락톤(polycaprolactone, PCL 평균 분자량 45,000)을 클로로포름:메탄올 3:1 비율의 용매에 25 중량%로 녹인 고분자 용액을 준비하였다.
상기와 같이 전도성이 확보된 하이드로젤 주형을 도 2와 같이 (-)극에 연결하고, 전기방사기를 (+)극에 연결한 다음, 금속 축을 모터 헤드에 연결하여 30rpm으로 회전시켜 상기 하이드로젤 주형의 표면에 상기 고분자 용액을 전기방사시켰다.
상기 전기방사에서 가해준 전압은 19kV, 고분자 용액의 토출 속도는 0.7ml/h, 전사방사기 끝의 금속 노즐은 23G, 전기방사기와 하이드로젤 주형 사이 거리는 25cm의 조건에서 수행하였다.
그 결과 도 3에 보이는 바와 같이 하이드로젤 주형의 표면에 3차원 나노섬유 멤브레인이 형성되었다.
상기와 같이 형성된 3차원 나노섬유 멤브레인만을 분리하기 위해 도 4에 보이는 바와 같이 표면에 3차원 나노섬유 멤브레인이 형성된 하이드로젤 주형을 55℃로 중탕된 물이 채워져 있는 용해 용기에 180분 동안 침지시켰다. 그 결과 3차원 나노섬유 멤브레인만을 획득할 수 있었다. 제작된 3차원 나노섬유 멤브레인을 상온에서 6시간 이상 건조시키고, O2 플라즈마 처리(30W, 60초)하여 세포 배양에 활용할 수 있다.
비교제조예 1
상기 제조예 1에서 하이드로젤 주형 제조 시 전해질을 주입하지 않는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일하게 3차원 나노섬유 멤브레인을 제조하였다.
비교제조예 2
상기 비교제조예 1에서 하이드로젤 주형이 아닌 폴리디메틸실록산으로 제조된 주형을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 3차원 나노섬유 멤브레인을 제조하였다.
실험예
상기 제조예 1 및 비교제조예 1에서 고분자 물질이 하이드로젤 주형의 표면에 전기방사될 때 방사되는 나노섬유가 받게되는 전기장의 방향을 분석해본 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5(i)에서 보이는 바와 같이 하이드로젤 주형에서 도출된 부분 인근의 기준 곡선 상에서 나노섬유가 받는 전기적인 인력 중 상기 곡선과 수직한 방향의 벡터 값을 도출하여 계산하였으며, 그 중, 도 5(ii)와 같이 하이드로젤 주형의 인근(I(θ))에서 전기방사되는 고분자 물질이 받는 전기적인 인력 중 하이드로젤 주형의 표면과 수직한 방향으로 들어오는의 벡터 값을 적분하여 계산한 결과에 따라, 제조예 1에서 사용되는 하이드로젤 주형(전도성이 있는 하이드로젤 주형)은 비교제조예 1에서 사용되는 하이드로젤 주형에 비해 기준 곡선 안으로, 즉 하이드로젤 주형에서 돌출된 부분을 향하는 방향으로, 수직한 벡터의 크기가 현저히 큰 것을 확인할 수 있었다. 하이드로젤 주형의 인근에서 실제 형성된 자기장을 측정한 결과를 도 5(iii)에 나타내었다.
나아가, 제조예 1, 비교제조예 1 및 2에서 형성된 3차원 나노섬유 멤브레인의 두께를 측정하기 위해, 형성된 3차원 나노섬유 멤브레인을 잘라, 두께를 측정하였다.
그 결과 도 6에 보이는 바와 같이, 제조예 1에서의 3차원 나노섬유 멤브레인의 두께가 가장 두꺼움을 확인할 수 있었다.
한편, 도 7과 같은 형태의 하이드로젤 주형을 사용하여 3차원 나노섬유 멤브레인을 추가로 제작하였으며, 그 결과, 도 7에 보이는 바와 같이 복잡한 형태의 3차원 나노섬유 멤브레인이라 하더라도 쉽게 제조할 수 있음을 확인할 수 있었다.
이상에서 본 발명의 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.

Claims (11)

  1. (a) 금속 축이 삽입된 전해질 함유 하이드로젤 주형을 준비하는 단계; 및
    (b) 전기방사기와 상기 금속 축의 사이에 전압을 인가하여, 전기방사기로부터 방사되는 고분자 물질로 상기 하이드로젤 주형의 표면에 3차원 나노섬유 멤브레인을 형성하는 단계;
    를 포함하는, 3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 하이드로젤은 콜라겐(collagen), 젤라틴(gelatin), 아가로스(agarose)및 세포외기질(extracellular matrix, ECM)로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상을 포함하는 하이드로젤인, 3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 전해질은 NaCl, KCl, Na2CO3, MgCl2, MgS, AgNO3, Ca(NO3)2, KNO3, 및 NaNO3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 염을 포함하는, 3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 고분자 물질은 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리우레탄(polyurethane), 폴리비닐리덴 플로라이드(Polyvinylidene fluoride, PVDF), 폴리스티렌(polystyrene), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리에틸렌테레프탈레이트(Polyethyleneterephtalate, PET), 폴리테트라플루오로에틸렌(Polyetetrafluoroethylene, PTFE), 폴리락틱산(Polylactic acid), 폴리비닐알코올(PLA Polyvinil alcohol, PVA), 폴리메타아크릴레이트 (Polymethacrylate, PMMA), 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene oxide, PEO), 나일론(nylon-4,6), 폴리글리콜라이드(Polyglycolic acid, PGA), 실크 피브로인(silk fibroin) 및 폴리락틱-코-글리콜라이드(Poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA) 중 적어도 하나 이상을 포함하는 것인, 3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 (b) 단계에 후속적으로 상기 하이드로젤 주형을 제거하여 상기 3차원 나노섬유 멤브레인을 회수하는 단계를 추가로 포함하는, 3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 3차원 나노섬유 멤브레인을 회수하는 단계는 36 내지 55℃ 온도의 물을 용매로 사용하여 하이드로젤 주형을 용매에 녹여 수행되는, 3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 하이드로젤 주형은 세포를 포함하는 것인, 3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 방법.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 3차원 나노섬유 멤브레인을 회수하는 단계에서 분리된 3차원 나노섬유 멤브레인을 세포가 혼합된 하이드로젤 용액으로 코팅하는 단계를 더 포함하는, 3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 방법.
  9. 전해질 함유 하이드로젤 주형에 삽입된 금속 축을 회전시키는 회전기;
    전기방사기와 금속 축 사이에 전압을 인가하는 전원공급기; 및
    전압이 인가된 하이드로젤 주형의 표면에 고분자 물질을 전기방사하여 3차원 나노섬유 멤브레인을 형성하는 전기방사기;
    를 포함하는 3차원 나노섬유 멤브레인의 제조 장치.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 제조 방법에 의해 제조된, 3차원 나노섬유 멤브레인으로,
    피부, 유선, 뼈, 뇌, 시상하부, 뇌하수체, 심장, 혈관, 후두, 폐포, 림프관, 침샘, 식도, 위, 담낭, 간, 췌장, 소장, 대장, 결장, 요도, 신장, 부신, 도관, 요관, 방광, 나팔관, 자궁, 난소, 고환, 전립선, 갑상선, 부갑상선, 귀밑샘, 편도선, 편도, 흉선 또는 비장 모형인, 3차원 나노섬유 멤브레인.
  11. 삭제
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