KR102278665B1 - 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법 및 이에 의해 제조된 합성 골이식재 - Google Patents

Abstract

본 발명은 합성 골이식재의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재의 제조방법으로서, (1) 거대기공을 지닌 합성 골이식재를 제조하는 단계; (2) 생체 내 이식되었을 때 급속히 분해 또는 용해되지 않도록, 물리적으로 가교하여 안정화된 콜라겐을 제조하는 단계; 및 (3) 상기 단계 (1)에서 제조된 합성 골이식재의 입자마다 상기 단계 (2)에서 제조된 콜라겐으로 코팅하는 단계를 포함하는 것을 그 구현상의 특징으로 한다.
본 발명에서 제안하고 있는 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법 및 이에 의해 제조된 합성 골이식재에 따르면, 합성 골입자 및 서로 상이한 다양한 크기의 비즈 형태 생체고분자를 혼합 열처리하여, 거대기공이 형성된 합성 골이식재를 제조하는 동시에 프레스 압착방식을 통하여 제조된 합성 골이식재의 강도를 개선하는 단계를 포함함으로써, 종래의 제품에 비하여 높은 기공률을 가진 합성골 제품을 제조할 수 있으면서도, 강도가 약해지는 것을 보완함으로써 궁극적으로 골형성능을 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명에서 제안하고 있는 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법 및 이에 의해 제조된 합성 골이식재에 따르면, 종래의 파우더형 골이식재의 단점인 조작성 불편을 극복하기 위하여, 콜라겐 코팅을 통해 겔 타입 골이식재로 제작됨으로써, 안정하면서도 형태 조작이 가능하여 사용 편의성을 향상시킬 수 있고, 콜라겐에 EDC를 사용한 화학적 가교가 아니라 UV를 이용하여 물리적 가교를 진행함으로써, EDC에 의한 독성이 없으면서도 콜라겐의 안정성을 높이고, 적은 양의 콜라겐으로도 점성을 확보할 수 있다.
뿐만 아니라, 본 발명에서 제안하고 있는 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법 및 이에 의해 제조된 합성 골이식재에 따르면, 합성 골이식재에 산소 플라즈마 처리하여 표면에 음전하를 형성시키고, 콜라겐의 pH를 조절하여 양전하를 형성시킨 뒤, 이 둘을 혼합하여 정전기적 방법을 통해 합성 골이식재 표면을 atelocollagen coating 처리함으로써, 종래의 화학제를 사용한 코팅방법에 존재하던 부작용을 없애고, 동결건조 과정을 통해 수분을 제거하면서도 합성 골이식재 표면에 콜라겐을 강하게 코팅시킬 수 있다.

Description

콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법 및 이에 의해 제조된 합성 골이식재{METHOD OF MANUFACTURING COLLAGEN-COATED SYNTHETIC BONE GRAFT WITH MACRO PORES AND SYNTHETIC BONE GRAFT MANUFACTURED THEREBY}

본 발명은 합성 골이식재 제조방법 및 이에 의해 제조된 합성 골이식재에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법 및 이에 의해 제조된 합성 골이식재에 관한 것이다.

임플란트 식립의 성공률을 높이기 위해서는 골밀도가 충분해야 하는데, 고령, 질병 또는 선천적인 요인 등에 의해 치조골의 골밀도가 낮거나, 심한 경우에는 골이 결손되어 있는 환자도 있다. 이 경우 골이식재를 사용하여 골밀도를 충분히 높인 후에 임플란트 식립이 이루어지는데, 골이식재는 골재생 과정에서 효과적으로 지지체 역할을 하여, 혈관, 조직 세포 및 골세포가 유기적이고 조직적으로 분열할 수 있도록 도와주며, 주로 과립형 분말 형태로 제조된다.

합성 골이식재의 성공적인 역할을 위해서는 다양한 조건이 충족되어야 하지만, 그중에서도 특히 합성 골이식재의 기공은 골의 재혈관화, 치유 및 리모델링 촉진에 있어 중요한 요소 중 하나이다. 즉, 기공률이 높으면 표면적이 넓어 쉽게 재흡수가 될 수 있지만, 기공률이 너무 낮으면 재흡수 기간이 지나치게 길어지게 되어 골재생에 부정적인 영향을 끼친다. 반면에, 기공률이 높을수록 입자 강도가 낮아져, 골이식재 시술 후 외부의 물리적인 압력이 있을 경우 부피 유지가 어렵고, 골형성이 원활히 이루어지지 않게 된다.

도 1은 시중에 판매되고 있는 합성 골이식재의 기공 형태를 도시한 도면이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 시중에 판매되고 있는 대부분의 합성 골이식재의 기공률은 약 30~60% 정도에 불과하며, 기공이 open 되어 있지 않고, 크기가 작고 형태가 불규칙한 것이 대부분이다. 이러한 종래의 합성 골이식재는 혈액이 잘 침투되지 못해 혈장 속의 단백질이 흡착되기 어렵고, 골형성에 불리하다. 따라서 일정값 이상의 입자 강도를 가지면서도 기공률이 높은 합성 골이식재 개발의 필요성이 대두된다.

한편, 본 발명과 관련된 선행기술로서, 한국등록특허 제10-1109431호(발명의 명칭: 다공성 인산삼칼슘계 과립의 제조 방법 및 이를 이용한 기능성 골이식재의 제조방법, 공고일자: 2012년 02월 15일) 등이 개시된 바 있다.

본 발명은 기존에 제안된 방법들의 상기와 같은 문제점들을 해결하기 위해 제안된 것으로서, 합성 골입자 및 서로 상이한 다양한 크기의 비즈 형태 생체고분자를 혼합 열처리하여 거대기공이 형성된 합성 골이식재를 제조하는 동시에 프레스 압착방식을 통하여 제조된 합성 골이식재의 강도를 개선하는 단계를 포함함으로써, 종래의 제품에 비하여 높은 기공률을 가진 합성골 제품을 제조할 수 있으면서도, 강도가 약해지는 것을 보완함으로써 궁극적으로 골형성능을 향상시킨, 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법 및 이에 의해 제조된 합성 골이식재를 제공하는 것을 그 목적으로 한다.

또한, 본 발명은, 종래의 파우더형 골이식재의 단점인 조작성 불편을 극복하기 위하여, 콜라겐 코팅을 통해 겔 타입 골이식재로 제작됨으로써, 안정하면서도 형태 조작이 가능하여 사용 편의성을 향상시킬 수 있고, 콜라겐에 EDC를 사용한 화학적 가교가 아니라 UV를 이용하여 물리적 가교를 진행함으로써, EDC에 의한 독성이 없으면서도 콜라겐의 안정성을 높이고, 적은 양의 콜라겐으로도 점성을 확보할 수 있는, 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법 및 이에 의해 제조된 합성 골이식재를 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.

뿐만 아니라, 본 발명은, 합성 골이식재에 산소 플라즈마 처리하여 표면에 음전하를 형성시키고, 콜라겐의 pH를 조절하여 양전하를 형성시킨 뒤, 이 둘을 혼합하여 정전기적 방법을 통해 합성 골이식재 표면을 atelocollagen coating 처리함으로써, 종래의 화학제를 사용한 코팅방법에 존재하던 부작용을 없애고, 동결건조 과정을 통해 수분을 제거하면서도 합성 골이식재 표면에 콜라겐을 강하게 코팅시킬 수 있는, 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법 및 이에 의해 제조된 합성 골이식재를 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.

상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 특징에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재의 제조방법은,

(1) 거대기공을 지닌 합성 골이식재를 제조하는 단계;

(2) 생체 내 이식되었을 때 급속히 분해 또는 용해되지 않도록, 물리적으로 가교하여 안정화된 콜라겐을 제조하는 단계; 및

(3) 상기 단계 (1)에서 제조된 합성 골이식재의 입자마다 상기 단계 (2)에서 제조된 콜라겐으로 코팅하는 단계를 포함하는 것을 그 구현상의 특징으로 한다.

바람직하게는, 상기 단계 (1)에서,

상기 합성 골이식재의 재료는 HA(Hydroxyapatite), TCP(Tricalcium Phosphate), 및 HA와 TCP를 혼합한 BCP(biphasic calcium phosphate) 중 적어도 하나 이상을 포함할 수 있다.

더욱 바람직하게는, 상기 단계 (1)에서,

상기 합성 골이식재의 재료는 각 순도 98% 이상의 HA와 TCP를 혼합하여 제조된 BCP일 수 있다.

더욱 더 바람직하게는, 상기 BCP는,

증류수, 지르코니아 Ball, 및 BCP 분말을 넣어 Attrition milling 방법으로 제조된 BCP 나노졸 형태일 수 있다.

바람직하게는, 상기 단계 (1)은,

(1-1) 합성 골입자와 비즈 형태의 생체고분자를 혼합 열처리하여, 거대기공이 형성된 합성 골이식재를 제조하는 단계; 및

(1-2) 프레스 압착방식을 통하여, 상기 단계 (1-1)에서 제조된 합성 골이식재의 강도를 개선하는 단계를 포함하여 구현될 수 있다.

더욱 바람직하게는, 상기 단계 (1-1)은,

서로 상이한 크기로 된 복수의 비즈 형태 생체고분자를 혼합하여, 거대기공이 형성된 합성 골이식재를 제조할 수 있다.

더욱 더 바람직하게는, 상기 단계 (1-1)에서,

거대기공을 가진 합성 골이식재는, 거대기공에 open pore가 형성되어, 합성 골이식재의 골형성능을 향상시킬 수 있다.

바람직하게는, 상기 단계 (2)는,

UV 조사를 통해 액체상태 콜라겐에서 가교한 콜라겐을 제조할 수 있다.

더욱 바람직하게는, 상기 UV 조사는,

상기 액체상태 콜라겐 내에서 UV가 액체 속 난반사 되어, 간접적으로 조사될 수 있다.

바람직하게는, 상기 단계 (3)은,

(3-1) 상기 단계 (1)에서 제조된 합성 골이식재의 표면에 산소 플라즈마 처리를 하여 표면에 음전하를 형성하는 단계;

(3-2) 상기 단계 (2)에서 제조된 콜라겐의 pH를 조절하여 양전하를 형성하는 단계;

(3-3) 상기 단계 (3-1) 및 상기 단계 (3-2)에서 제조된 상반된 전하를 가진 합성 골이식재와 콜라겐을 혼합하여, 정전기적 방법을 통해 합성 골이식재 표면에 atelocollagen coating 처리한 복합체를 형성하는 단계; 및

(3-4) 상기 단계 (3-3)에서 제조된 복합체를 동결건조시켜, 수분을 제거하고 atelocollagen coating 막을 강화하는 단계를 포함하여 구현될 수 있다.

상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 특징에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재는,

합성 골이식재로서,

거대기공을 지닌 합성 골이식재의 입자마다, 물리적으로 가교하여 안정화된 콜라겐으로 코팅시킨 것을 특징으로 하고, 상기 제조방법 중 적어도 어느 한 항의 제조방법에 의하여 제조된 것을 그 구성상의 특징으로 한다.

본 발명에서 제안하고 있는 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법 및 이에 의해 제조된 합성 골이식재에 따르면, 합성 골입자 및 서로 상이한 다양한 크기의 비즈 형태 생체고분자를 혼합 열처리하여, 거대기공이 형성된 합성 골이식재를 제조하는 동시에 프레스 압착방식을 통하여 제조된 합성 골이식재의 강도를 개선하는 단계를 포함함으로써, 종래의 제품에 비하여 높은 기공률을 가진 합성골 제품을 제조할 수 있으면서도, 강도가 약해지는 것을 보완함으로써 궁극적으로 골형성능을 향상시킬 수 있다.

또한, 본 발명에서 제안하고 있는 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법 및 이에 의해 제조된 합성 골이식재에 따르면, 종래의 파우더형 골이식재의 단점인 조작성 불편을 극복하기 위하여, 콜라겐 코팅을 통해 겔 타입 골이식재로 제작됨으로써, 안정하면서도 형태 조작이 가능하여 사용 편의성을 향상시킬 수 있고, 콜라겐에 EDC를 사용한 화학적 가교가 아니라 UV를 이용하여 물리적 가교를 진행함으로써, EDC에 의한 독성이 없으면서도 콜라겐의 안정성을 높이고, 적은 양의 콜라겐으로도 점성을 확보할 수 있다.

뿐만 아니라, 본 발명에서 제안하고 있는 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법 및 이에 의해 제조된 합성 골이식재에 따르면, 합성 골이식재에 산소 플라즈마 처리하여 표면에 음전하를 형성시키고, 콜라겐의 pH를 조절하여 양전하를 형성시킨 뒤, 이 둘을 혼합하여 정전기적 방법을 통해 합성 골이식재 표면을 atelocollagen coating 처리함으로써, 종래의 화학제를 사용한 코팅방법에 존재하던 부작용을 없애고, 동결건조 과정을 통해 수분을 제거하면서도 합성 골이식재 표면에 콜라겐을 강하게 코팅시킬 수 있다.

도 1은 시중에 판매되고 있는 합성 골이식재의 기공 형태를 도시한 도면.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법의 흐름을 도시한 도면.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법의 BCP 나노졸 제조공정을 도시한 도면.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재에서 거대기공을 지닌 합성 골이식재 제조방법의 흐름을 도시한 도면.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법 단계 S110에서 혼합되는 다양한 크기의 비즈 형태 생체고분자를 도시한 도면.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재의 거대기공에 형성된 open pore를 도시한 도면.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법의 단계 S120에서 프레스 압착방식을 통한 강도 개선 실험 결과 그래프를 도시한 도면.
도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재의 가교한 콜라겐을 가교하지 않은 콜라겐과 비교한 도면.
도 9는 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법의 단계 S300에서 콜라겐 코팅방법의 흐름을 도시한 도면.
도 10은 본 발명의 일실시예에 따른 정전기적 방법 및 동결건조 방법을 이용하여 합성 골이식재를 콜라겐 코팅하는 방법을 도시한 도면.

이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록 바람직한 실시예를 상세히 설명한다. 다만, 본 발명의 바람직한 실시예를 상세하게 설명함에 있어, 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략한다. 또한, 유사한 기능 및 작용을 하는 부분에 대해서는 도면 전체에 걸쳐 동일한 부호를 사용한다.

덧붙여, 명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 연결 되어 있다고 할 때, 이는 직접적으로 연결 되어 있는 경우뿐만 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고 간접적으로 연결 되어 있는 경우도 포함한다. 또한, 어떤 구성요소를 포함 한다는 것은, 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.

골이식재는 골전도 및 골유도 과정을 통해 치조골을 수복하여 임플란트 식립 시 양질의 골을 얻을 수 있도록 한다. 이러한 골이식재의 종류에는 재료에 따라 자가골, 동종골, 이종골, 합성골로 분류가 되는데, 자가골은 환자 자신의 공여부에서 채취하여 만들어지며 면역반응이 없고 골유도, 골전도가 높다는 장점이 있으나, 채취를 위해서는 환자에게 부가적인 수술이 필요하며 채취량에 대한 한계가 있다는 단점이 있다. 동종골은 유전적으로 같은 종, 즉 타인에게서 골을 채취하므로 자가골과 유사한 장점이 있으나 타인의 병력, 질병 이력에 따라 전염의 위험이 따르는 단점이 있고, 이종골은 대부분 소에서 유래된 뼈를 이용하여 채취가 용이하고, 골전도와 골유도가 우수하나, 광우병에 대한 노출 위험과 면역반응을 일으킬 가능성이 있기 때문에 제조과정의 주의가 요구되며, 자가골이나 동종골에 비해 성능이 떨어진다는 단점이 있다.

반면 합성골은 산호와 같은 천연물에서 채취하거나 금속, 석고, 인산칼슘 화합물(HA-Hydroxyapatite, TCP-Trecalcium phosphate, BCP-Biphasic calcium phosphate) 등을 합성하여 얻는다. 따라서 재료 크기의 제한이 없고 가공의 자유도가 높아 맞춤형 성형 및 대량 합성이 가능하여 저비용으로 생산 가능하다는 장점이 있다. 또한, 면역반응이 없으며, 감염 및 전염의 위험성이 아주 낮다는 장점을 보유하고 있다. 자가골, 동종골 및 이종골은 사용상의 제약이 많아 실제 골과 유사한 합성골에 대한 연구가 지속적으로 진행되고 있는 추세인데, 이하 본 발명인 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재의 제조방법에 대하여 자세히 설명한다.

도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법의 흐름을 도시한 도면이다. 도 2에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재의 제조방법은, 거대기공을 지닌 합성 골이식재를 제조하는 단계(S100), 생체 내 이식되었을 때 급속히 분해 또는 용해되지 않도록, 물리적으로 가교하여 안정화된 콜라겐을 제조하는 단계(S200), 및 상기 단계 S100에서 제조된 합성 골이식재의 입자마다 상기 단계 S200에서 제조된 콜라겐으로 코팅하는 단계(S300)를 포함하여 구현될 수 있다.

단계 S100에서는, 합성 골이식재 재료를 이용하여 거대기공을 지닌 합성 골이식재를 제조할 수 있는데, 단계 S100에서 사용될 수 있는 합성 골이식재의 재료는 HA(Hydroxyapatite), TCP(Tricalcium Phosphate), 및 HA와 TCP를 혼합한 BCP(biphasic calcium phosphate) 중 적어도 하나 이상을 포함할 수 있다. 즉, HA, TCP, 또는 HA와 TCP를 혼합한 BCP는, 뼈를 구성하는 물질과 동일한 성분으로 구성된 세라믹 계열의 무기물로서, 합성 골이식재 재료로 사용될 수 있다.

특히, 합성 골이식재의 재료는 각 순도 98% 이상의 HA와 TCP를 2:8 중량비율로 혼합하여 제조된 BCP일 수 있다. 종래 사용하던 합성 골이식재 재료는 순도 95% 이하가 대부분이었는데, 이는 순수 HA 및 TCP에 비해 골재생력이 떨어지는 단점이 있었다. 따라서 본 발명의 일실시예에 따른 합성 골이식재의 재료는 순도 98% 이상의 HA와 TCP를 혼합하여 재소결 과정을 거쳐 BCP를 합성할 수 있으며, 특히 2:8 중량비율로 HA와 TCP를 혼합함으로써, 합성된 BCP의 골형성능(혈액의 침투, 신생혈관 형성 등)을 가장 극대화하고 사용에 최적화시킬 수 있다.

도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법의 BCP 나노졸 제조공정을 도시한 도면이다. 도 3에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법의 BCP 분말을 나노졸로 제조하기 위하여, Attrition milling 기계를 사용하여 액상에서 milling 하는 기법을 이용할 수 있다. 보통의 milling 기법은 파우더의 사이즈를 좀 더 미세하게 만들기 위해 통에 Ball을 넣고 회전시켜 파우더가 마모되게 하는 방법인데, Attrition milling의 경우, 액상에서 고회전을 주어 파우더의 크기를 더욱 작게 가공할 수 있을 뿐만 아니라, 물이라는 용매에 입자가 분산되게 하여 입자들의 응집을 막아 줄 수 있다. 따라서, 본 발명은, 증류수, 지르코니아 Ball, 및 BCP 분말을 넣어 Attrition milling 방법으로 제조된 BCP 나노졸을, 합성 골이식재 재료로 사용할 수 있다.

도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재에서 거대기공을 지닌 합성 골이식재 제조방법의 흐름을 도시한 도면이다. 도 4에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재에서 거대기공을 지닌 합성 골이식재를 제조하는 단계 S100은, 합성 골입자와 비즈 형태의 생체고분자를 혼합 열처리하여, 거대기공이 형성된 합성 골이식재를 제조하는 단계(S110), 및 프레스 압착방식을 통하여, 단계 S110에서 제조된 합성 골이식재의 강도를 개선하는 단계(S120)를 포함하여 구현될 수 있다.

우수한 골이식재의 성능을 갖기 위해서는 신생혈관이 자라 들어올 수 있도록 100 크기 이상의 큰 기공이 과립 안에 존재해야 하며, 바람직하게는 기공의 크기가 100 일 때 최적이다. 사람, 동물의 뼈 중 해면골의 경우 100 이상의 크기 기공을 함유하고 있으나, 동종골 또는 이종골의 경우 뼈를 분쇄하여 과립형으로 만들기 때문에 100 이상의 큰 기공이 과립 속에 온전히 존재하기 어렵고, 합성골도 마찬가지로 인공적으로 기공을 형성하기 어려우며 이 역시 분쇄과정을 거치기 때문에 큰 기공을 형성하기는 어렵다. 따라서, 기존 판매되고 있는 합성 골이식재 제품의 경우 대부분 기공률이 30%~60% 정도에 불과하여, 혈액이 침투되기 어렵고 혈장 속의 단백질이 쉽게 흡착되지 않아, 골형성에 불리하였다.

본 발명의 경우, 단계 S110에서 합성 골입자와 비즈 형태의 생체고분자를 혼합 열처리함으로써, 거대기공을 지닌 합성 골이식재를 제조할 수 있다. 도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법의 단계 S110에서 혼합되는 다양한 크기의 비즈 형태 생체고분자를 도시한 도면이다. 도 5에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법의 단계 S110의 경우, 생체고분자의 물리적인 특성을 고려하여, 서로 상이한 크기를 가진 다양한 비즈 형태 생체고분자를 혼합함으로써, 기공률 70%에 이르는 거대기공이 형성된 합성 골이식재를 제조할 수 있다.

도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재의 거대기공에 형성된 open pore를 도시한 도면이다. 도 6에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법의 단계 S110에서 합성 골입자와 비즈 형태의 생체고분자를 혼합 열처리하여 제조된 합성 골이식재는, 거대기공에 open pore가 형성되어, 합성 골이식재의 골형성능을 향상시킬 수 있다. 골이식재 시술 시, 혈액 중에 혈청 단백질이 잘 흡착되어 그에 따른 골세포의 부착을 용이하게 함으로써, 증식, 분화, 및 골화하는 골형성능이 좋아야 한다. 그러나 종래의 합성 골이식재의 경우 무수한 작은 기공들만 존재했을 뿐, 거대기공 또는 open pore가 존재하지 않아, 혈액의 침투 또는 신생혈관 형성 등의 골형성능에 있어서 물리학적으로 적합한 형태가 아니었다. 따라서 본 발명의 경우, 열처리 과정을 통하여 거대기공의 open pore를 형성함으로써, 혈액이 원활히 순환되어 신생혈관이 제대로 자리 잡을 수 있도록 유도하고, 궁극적으로 기공률 70% 이상의 open 된 기공을 형성해, 종래 합성골 제품과 비교하여 동종골 또는 이종골에 비해 골형성능이 떨어지는 합성골의 단점을 극복할 수 있다.

도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법의 단계 S120에서 프레스 압착방식을 통한 강도 개선 실험 결과 그래프를 도시한 도면이다. 도 7에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법의 단계 S120에서는, 프레스 압착방식을 통하여, 단계 S110에서 제조된 합성 골이식재의 강도를 개선할 수 있다. 즉, 단계 S110의 혼합 열처리 과정을 거치면서 합성 골이식재의 기공률을 높일 수 있는 반면에, 기공이 커질수록 입자 강도가 약해지는 단점이 발생하는데, 본 발명의 경우, 프레스 압착방식을 통해 강도 개선이 가능하여 이를 극복할 수 있다. 바람직하게는, 프레스의 압력, 시간 등을 적절히 조합시켜, 높은 기공률을 유지하면서도 4mpa 이상의 입자 강도를 확보할 수 있다.

종래의 파우더형 합성 골이식재는 장시간의 흡수 기간이 소요되기 때문에 골재생능에 불리한 면이 있었는바, 겔 타입의 합성 골이식재가 조작성 및 사용 편의성 측면에서 유리하다. 다만, 기존 겔 타입의 제품들은 점성을 형성하기 위하여 주로 Cellulose 계열의 물질이나 PLA, PLG, PLGA, Poloxamer 등의 합성고분자를 주로 사용하였는데, 이런 화학제를 사용한 점성 형성은, 잔류하는 화학제에 의하여 부작용이 발생할 수 있었다. 따라서 본 발명의 경우, 콜라겐을 이용하여 부작용 없이 겔 형태의 합성 골이식재를 제조하는 동시에, 콜라겐이 유통과정에서 변성되지 않도록 콜라겐을 물리적으로 가교하여 안정성을 확보할 수 있다.

도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재의 가교한 콜라겐을 가교하지 않은 콜라겐과 비교한 도면이다. 콜라겐과 같은 세포외 기질의 단백질이 합성 골이식재에 coating 또는 blending 되어 있는 제품은 찾아보기 어려울 뿐만 아니라, 있다고 하더라도 단순히 콜라겐을 흡착시킨 형태여서, 생체 내에 삽입되었을 때 너무 빠른 속도로 흡수되기 때문에 콜라겐의 기능을 다 하지 못하고, 콜라겐이 함유되어 있다는 이유만으로 가격이 매우 높아 시장성 및 가격경쟁력이 없었다. 따라서 본 발명의 경우, 도 8에 도시된 바와 같이, 콜라겐이 생체 내 이식되었을 때 급속히 분해 또는 용해되지 않도록, 물리적으로 가교하여 안정화된 콜라겐을 제조할 수 있다. 이하, 콜라겐 가교에 대하여 더욱 자세히 설명한다.

단계 S200에서는, UV 조사를 통해 액체상태의 콜라겐에서 가교한 콜라겐을 제조할 수 있다. 콜라겐 가교의 경우, 일반적으로 EDC를 사용하여 화학적 가교를 진행하는 경우가 대부분인데, EDC는 생체 내에서 독성을 나타내므로 사용 후 제거되어야 한다. 콜라겐으로 제조된 치과용 차단막의 경우, 가교제로서 EDC가 사용될 수 있는데, 이는 차단막과 같은 고체를 가교할 경우 세척 공정을 통해 EDC가 제거가 될 수 있으므로, 독성 유발 가능성을 낮출 수 있기 때문이다. 이와 달리, 겔 타입과 같이 수분이 존재하는 제품의 경우에는 EDC를 완벽히 제거하기 어려운바, 본 발명의 경우, EDC를 사용한 화학적 가교를 대신하여, UV를 이용한 콜라겐의 물리적인 가교를 진행함으로써, 콜라겐의 안정성을 높이면서도, 적은 양의 콜라겐으로 점성을 확보할 수 있다. 따라서, UV 가교를 실시함으로써, 안정성을 확보하면서도 기존의 화학적 가교를 한 것과 같이 온도 등의 주위 환경에 의한 변성을 방지할 수 있다.

뿐만 아니라, 같은 양의 콜라겐을 사용하더라도 적절히 UV 가교를 하게 되면 도 7에서와같이 점성이 우수해질 수 있으므로, 단계 S200를 통하여 조건을 변화해가면서, 제품별 적합한 점성을 가지도록 또는 적합한 흡수 기간을 가지도록 콜라겐을 제조할 수 있고, 적은 양의 콜라겐을 사용하여 겔 타입의 골이식재를 개발할 수 있어, 제조 단가를 낮추고 환자의 경제적인 부담을 감소시킬 수 있다.

보다 구체적으로, 단계 S200에서 콜라겐 가교 진행을 위한 UV 조사는, 액체상태의 콜라겐 내에서 UV가 난반사 되어, 간접적으로 조사되도록 할 수 있다. 즉, 액체 내에서 UV에 노출된 수직 방향이 아니라, 액체 속 난반사로 인하여 UV가 간접적으로 조사되도록 할 수 있는데, 콜라겐의 가교 조건에 따라 콜라게네이즈에 의한 분해양상이 차이나게 된다. 이 경우, UV를 콜라겐에 처리하는 주요 인자로서 시료와의 거리, intensity, 및 조사시간이 있는바, 이들의 정교한 배합을 통하여 최적화된 분해 저항성을 지닌 가교된 콜라겐을 제조할 수 있다.

도 9는 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법의 단계 S300에서 콜라겐 코팅방법의 흐름을 도시한 도면이다. 도 9에 도시된 바와 같이, 본 발명의 단계 S300은, 단계 S100에서 제조된 합성 골이식재의 표면에 산소 플라즈마 처리를 하여 표면에 음전하를 형성하는 단계(S310), 단계 S200에서 제조된 콜라겐의 pH를 조절하여 양전하를 형성하는 단계(S320), 단계 S310 및 단계 S320에서 제조된 상반된 전하를 가진 합성 골이식재와 콜라겐을 혼합하여, 정전기적 방법을 통해 합성 골이식재 표면에 atelocollagen coating 처리한 복합체를 형성하는 단계(S330), 및 단계 S330에서 제조된 복합체를 동결건조시켜, 수분을 제거하고 atelocollagen coating 막을 강화하는 단계(S340)를 포함하여 구현될 수 있다.

도 10은 본 발명의 일실시예에 따른 정전기적 방법 및 동결건조 방법을 이용하여 합성 골이식재를 콜라겐 코팅하는 방법을 도시한 도면이다. 도 10에 도시된 바와 같이, 본 발명의 단계 S300에서는, 정전기적 방법 및 동결건조 방법을 이용하여 단계 S100에서 제조된 합성 골이식재의 입자마다 단계 S200에서 제조된 콜라겐으로 코팅시킬 수 있다. 종래의 파우더 형태의 골이식재는, 주로 500~1500m의 입자크기를 가지는데, 이 경우 파우더의 흡수 과정이 너무 오래 걸리는바 골재생능이 좋지 않았다. 따라서 본 발명의 경우, 가교된 콜라겐을 이용하여 합성 골이식재를 겔 형태로 만들기 위한 효과적인 코팅방법으로써, 정전기 및 동결건조의 원리를 이용할 수 있다. 이하, 합성 골이식재의 콜라겐 코팅방법에 대하여 더욱 자세히 설명한다.

단계 S310에서는, 단계 S100에서 제조된 합성 골이식재의 표면에 산소 플라즈마 처리를 하여 표면에 음전하를 형성하고, 단계 S320에서는, 단계 S200에서 제조된 콜라겐의 pH를 조절하여 양전하를 형성한 후, 단계 S330에서는, 단계 S310 및 단계 S320에서 제조된 상반된 전하를 가진 합성 골이식재와 콜라겐을 혼합하여, 정전기적 방법을 통해 합성 골이식재 표면에 atelocollagen coating 처리할 수 있다. 또한, 단계 S340에서는, 단계 S330에서 제조된 합성 골이식재 및 콜라겐 복합체를 동결건조시켜, 수분을 제거하고 atelocollagen coating 막을 강화할 수 있다.

종래의 화학제를 사용하여 표면 개질을 통한 단백질의 코팅방법은, 코팅 후 잔류하는 화학제에 의해 부작용을 가져올 수 있었다. 따라서 본 발명의 경우, 코팅 과정에서 정전기 및 동결건조의 원리를 이용함으로써, 합성 골 입자의 표면에 일정한 농도 및 형상으로 콜라겐을 코팅할 수 있다. 보다 구체적으로, 합성 골이식재의 표면에 산소 플라즈마 처리를 하여 표면에 (-)전하를 형성하게 하고, 콜라겐은 pH를 조절하여 (+)전하를 형성한 후에, 각각 상반된 전하를 가진 합성 골이식재와 콜라겐을 혼합하여 유기물인 콜라겐과 무기물인 BCP가 혼합된 복합체를 형성할 수 있다. 또한, 복합체를 동결건조 시키는 과정을 거쳐 수분을 제거하는 동시에 합성골 표면에 콜라겐이 강하게 코팅되도록 함으로써, 합성 골이식재 입자마다 고르게 콜라겐을 코팅할 수 있어 합성 골이식재가 균일한 성능을 발휘하도록 할 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재는, 거대기공을 지닌 합성 골이식재의 입자마다, 물리적으로 가교하여 안정화된 콜라겐으로 코팅시킨 것을 특징으로 하며, 상기 제조방법에 의하여 제조될 수 있다.

콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재와 관련된 상세한 내용들은, 앞서 본 발명의 일실시예에 따른 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재의 제조방법과 관련하여 충분히 설명되었으므로, 상세한 설명은 생략하기로 한다.

상술한 바와 같이, 본 발명에서 제안하고 있는 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재 제조방법 및 이에 의해 제조된 합성 골이식재에 따르면, 합성 골입자 및 서로 상이한 다양한 크기의 비즈 형태 생체고분자를 혼합 열처리하여, 거대기공이 형성된 합성 골이식재를 제조하는 동시에 프레스 압착방식을 통하여 제조된 합성 골이식재의 강도를 개선하는 단계를 포함함으로써, 종래의 제품에 비하여 높은 기공률을 가진 합성골 제품을 제조할 수 있으면서도, 강도가 약해지는 것을 보완함으로써 궁극적으로 골형성능을 향상시킬 수 있다.

또한, 종래의 파우더형 골이식재의 단점인 조작성 불편을 극복하기 위하여, 콜라겐 코팅을 통해 겔 타입 골이식재로 제작됨으로써, 안정하면서도 형태 조작이 가능하여 사용 편의성을 향상시킬 수 있고, 콜라겐에 EDC를 사용한 화학적 가교가 아니라 UV를 이용하여 물리적 가교를 진행함으로써, EDC에 의한 독성이 없으면서도 콜라겐의 안정성을 높이고, 적은 양의 콜라겐으로도 점성을 확보할 수 있다.

뿐만 아니라, 합성 골이식재에 산소 플라즈마 처리하여 표면에 음전하를 형성시키고, 콜라겐의 pH를 조절하여 양전하를 형성시킨 뒤, 이 둘을 혼합하여 정전기적 방법을 통해 합성 골이식재 표면을 atelocollagen coating 처리함으로써, 종래의 화학제를 사용한 코팅방법에 존재하던 부작용을 없애고, 동결건조 과정을 통해 수분을 제거하면서도 합성 골이식재 표면에 콜라겐을 강하게 코팅시킬 수 있다.

이상 설명한 본 발명은 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 다양한 변형이나 응용이 가능하며, 본 발명에 따른 기술적 사상의 범위는 아래의 특허청구범위에 의하여 정해져야 할 것이다.

S100: 거대기공을 지닌 합성 골이식재를 제조하는 단계
S110: 합성 골입자와 비즈 형태의 생체고분자를 혼합 열처리하여, 거대기공이 형성된 합성 골이식재를 제조하는 단계
S120: 프레스 압착방식을 통하여, 단계 S110에서 제조된 합성 골이식재의 강도를 개선하는 단계
S200: 생체 내 이식되었을 때 급속히 분해 또는 용해되지 않도록, 물리적으로 가교하여 안정화된 콜라겐을 제조하는 단계
S300: 단계 S100에서 제조된 합성 골이식재의 입자마다 단계 S200에서 제조된 콜라겐으로 코팅하는 단계
S310: 단계 S100에서 제조된 합성 골이식재의 표면에 산소 플라즈마 처리를 하여 표면에 음전하를 형성하는 단계
S320: 단계 S200에서 제조된 콜라겐의 pH를 조절하여 양전하를 형성하는 단계
S330: 단계 S310 및 단계 S320에서 제조된 상반된 전하를 가진 합성 골이식재와 콜라겐을 혼합하여, 정전기적 방법을 통해 합성 골이식재 표면에 atelocollagen coating 처리한 복합체를 형성하는 단계
S340: 단계 S330에서 제조된 복합체를 동결건조시켜, 수분을 제거하고 atelocollagen coating 막을 강화하는 단계

Claims (8)

1. 합성 골이식재 제조방법으로서,
   (1) 거대기공을 지닌 합성 골이식재를 제조하는 단계;
   (2) 생체 내 이식되었을 때 급속히 분해 또는 용해되지 않도록, 물리적으로 가교하여 안정화된 콜라겐을 제조하는 단계; 및
   (3) 상기 단계 (1)에서 제조된 합성 골이식재의 입자마다 상기 단계 (2)에서 제조된 콜라겐으로 코팅하는 단계를 포함하되,
   상기 단계 (3)은,
   (3-1) 상기 단계 (1)에서 제조된 합성 골이식재의 표면에 산소 플라즈마 처리를 하여 표면에 음전하를 형성하는 단계;
   (3-2) 상기 단계 (2)에서 제조된 콜라겐의 pH를 조절하여 양전하를 형성하는 단계;
   (3-3) 상기 단계 (3-1) 및 상기 단계 (3-2)에서 제조된 상반된 전하를 가진 합성 골이식재와 콜라겐을 혼합하여, 정전기적 방법을 통해 합성 골이식재 표면에 atelocollagen coating 처리한 복합체를 형성하는 단계; 및
   (3-4) 상기 단계 (3-3)에서 제조된 복합체를 동결건조시켜, 수분을 제거하고 atelocollagen coating 막을 강화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재의 제조방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 단계 (1)에서,
   상기 합성 골이식재의 재료는 HA(Hydroxyapatite), TCP(Tricalcium Phosphate), 및 각 순도 98% 이상의 HA와 TCP를 2:8 중량비율로 혼합하여 제조된 BCP(biphasic calcium phosphate) 중 적어도 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재의 제조방법.
3. 제2항에 있어서, 상기 BCP는,
   증류수, 지르코니아 Ball, 및 BCP 분말을 넣어 Attrition milling 방법으로 제조된 BCP 나노졸 형태인 것을 특징으로 하는, 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재의 제조방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 단계 (1)은,
   (1-1) 합성 골입자와 비즈 형태의 생체고분자를 혼합 열처리하여, 거대기공이 형성된 합성 골이식재를 제조하는 단계; 및
   (1-2) 프레스 압착방식을 통하여, 상기 단계 (1-1)에서 제조된 합성 골이식재의 강도를 개선하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재의 제조방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 단계 (1-1)에서,
   거대기공을 가진 합성 골이식재는, 거대기공에 open pore가 형성되어, 합성 골이식재의 골형성능을 향상시킨 것을 특징으로 하는, 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재의 제조방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 단계 (2)는,
   UV 조사를 통해 액체상태 콜라겐에서 가교한 콜라겐을 제조함으로써, UV가 액체 콜라겐 속 난반사 되어, 간접적으로 조사되는 것을 특징으로 하는, 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재의 제조방법.
7. 삭제
8. 합성 골이식재로서,
   거대기공을 지닌 합성 골이식재의 입자마다, 물리적으로 가교하여 안정화된 콜라겐으로 코팅시킨 것을 특징으로 하고, 상기 제1항 내지 제6항 중 적어도 어느 한 항의 제조방법에 의하여 제조된, 콜라겐 코팅이 된 거대기공을 가진 합성 골이식재.

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