KR102282658B1 - Uv 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법으로서, (1) 분무건조법(Spray Dryer)을 이용하여 합성 골이식재 입자를 구형으로 제조하는 단계; (2) 상기 단계 (1)에서 구형으로 제조된 합성 골이식재 입자를 PMMA(폴리메틸메타크릴레이트)와 결합제를 혼합하여 압착하고, 열처리하여 과립형의 합성 골이식재를 제조하는 단계; 및 (2) 상기 단계 (2)에서 제조된 과립형의 합성 골이식재와 콜라겐 용액을 혼합하고, 액체 상태로 UV 가교를 수행하여 겔 타입의 합성 골이식재를 제조하는 단계를 포함하는 것을 그 구성상의 특징으로 한다.
본 발명에서 제안하고 있는 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에 따르면, 분무건조법을 이용하여 합성 골이식재 입자를 구형으로 제조하고, 구형으로 제조된 합성 골이식재 입자를 PMMA(폴리메틸메타크릴레이트)와 결합제를 혼합하여 압착하고, 열처리하여 과립형의 합성 골이식재를 제조한 후 콜라겐 용액을 혼합하고, 액체 상태로 UV 가교를 수행하여 겔 타입의 합성 골이식재를 제조하도록 구성함으로써, 겔 타입의 합성 골이식재로 제조된 골이식재의 성형성 및 점도성이 우수하면서도 독성 유발 가능성이 없도록 할 수 있다.
또한, 본 발명의 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에 따르면, 종래의 파우더형 골이식재의 단점인 조작성의 불편을 최소화하고, 콜라겐의 UV 가교를 통해 겔 타입의 합성 골이식재를 제조함으로써, 임플란트 시술에 사용 시 안정적이면서도 형태 조작이 가능하여 시술의 사용 편의성이 향상될 수 있으며, 콜라겐의 EDC를 사용한 화학적 가교가 아닌 UV를 이용한 물리적 가교로 EDC에 의한 독성 없이 콜라겐의 안정성을 높이고, 적은 양의 고가의 콜라겐의 사용으로도 합성 골이식재의 점성이 확보될 수 있도록 할 수 있다.

Description

UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법{A METHOD FOR MANUFACTURING GEL-TYPE SYNTHETIC BONE GRAFT MATERIAL USING UV CROSS-LINKING}

본 발명은 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 겔 타입의 합성 골이식재를 제조하되, 골이식재의 성형성 및 점도성이 우수하면서도 독성 유발 가능성이 없는 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에 관한 것이다.

임플란트 식립의 성공률을 높이기 위해서는 골밀도가 충분해야 하는데, 고령이나 질병 또는 선천적인 요인 등에 의해 치조골의 골밀도가 낮거나, 심한 경우에는 골이 결손되어 있는 환자도 있다. 이 경우 골이식재를 사용하여 골밀도를 충분히 높인 후에 임플란트 식립이 이루어지는데, 골이식재는 골재생 과정에서 효과적으로 지지체 역할을 하며, 혈관, 조직 세포 및 골세포가 유기적이고 조직적으로 분열할 수 있도록 도와주게 된다.

즉, 임플란트 시술 시, 치주조직이 충분한 골밀도를 가지지 못할 경우 그 곳의 골밀도를 높이기 위해 골이식재가 사용되고 있으며, 특히 고령의 환자일수록 치주조직의 골밀도가 낮은 경우가 많아 임플란트 시술 시에 골이식재의 사용이 증가되고 있다. 이러한 골이식재의 경우 현재 가장 보편적으로 보급되는 것은 과립형 분말 형태이며, 과립형 분말 형태의 골이식재가 가지는 가장 큰 문제점은 성형성이 좋지 못한 부분에 있다. 즉, 분말 형태의 재료는 원하는 형태로 만들기도 힘들뿐더러 환부에 채워 넣을 때 분말의 비산이 생길 수 있으며, 식염수나 환자의 체액을 사용해서 점성이 생겨야 잘 채워 넣어지게 된다.

또한, 골이식재의 성형성의 문제를 해결하기 위한 제품으로, 기존의 분말 골이식재에 셀룰로오스(cellulose) 계열의 물질을 주로 점도제로 사용하여 제품을 만들고 있다. 이러한 기존의 겔 타입의 제품들은 점성을 형성하기 위하여 주로 셀룰로오스 계열의 물질이나 PLA, PLG, PLGA, Poloxamer 등 합성고분자를 사용하고 있으며, 콜라겐으로 제조된 기존 제품은 확인된 바 없다. 이는 단백질인 콜라겐이 유통과정에서 변성이 될 가능성이 높아 제품의 성능에 악영향을 끼치는 경우가 발생될 수 있기 때문이다. 이러한 문제를 해결하기 위해서는 가교를 하여 콜라겐의 안정성을 확보해야 하는데 일반적으로 EDC를 사용하여 화학적 가교를 진행하고 있으며, 이는 수분이 존재하는 겔 타입에서는 가교 후 독성을 유발하는 EDC를 완벽하게 제거하기가 매우 어려운 문제가 있다. 즉, EDC는 일반적으로 생체 내에서 독성을 나타내는 것으로 알려져 있으며, 보통 콜라겐으로 제조된 치과용 차단막의 가교제로 EDC가 사용되고 있고, 이는 차단막과 같은 고체를 가교할 경우 세척 고정을 통해 어는 정도 제거가 되어 독성 유발 가능성을 낮출 수 있지만 겔 타입과 같은 수분이 존재하는 제품의 경우에는 EDC를 완벽히 제거하기 어려운 문제가 있었다. 대한민국 등록특허공보 제10-1109431호가 선행기술 문헌으로 개시되고 있다.

본 발명은 기존에 제안된 방법들의 상기와 같은 문제점들을 해결하기 위해 제안된 것으로서, 분무건조법을 이용하여 합성 골이식재 입자를 구형으로 제조하고, 구형으로 제조된 합성 골이식재 입자를 PMMA(폴리메틸메타크릴레이트)와 결합제를 혼합하여 압착하고, 열처리하여 과립형의 합성 골이식재를 제조한 후 콜라겐 용액을 혼합하고, 액체 상태로 UV 가교를 수행하여 겔 타입의 합성 골이식재를 제조하도록 구성함으로써, 겔 타입의 합성 골이식재로 제조된 골이식재의 성형성 및 점도성이 우수하면서도 독성 유발 가능성이 없도록 하는, UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.

또한, 본 발명은, 종래의 파우더형 골이식재의 단점인 조작성의 불편을 최소화하고, 콜라겐의 UV 가교를 통해 겔 타입의 합성 골이식재를 제조함으로써, 임플란트 시술에 사용 시 안정적이면서도 형태 조작이 가능하여 시술의 사용 편의성이 향상될 수 있으며, 콜라겐의 EDC를 사용한 화학적 가교가 아닌 UV를 이용한 물리적 가교로 EDC에 의한 독성 없이 콜라겐의 안정성을 높이고, 적은 양의 고가의 콜라겐의 사용으로도 합성 골이식재의 점성이 확보될 수 있도록 하는, UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.

상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 특징에 따른 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법은,

UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법으로서,

(1) 분무건조법(Spray Dryer)을 이용하여 합성 골이식재 입자를 구형으로 제조하는 단계;

(2) 상기 단계 (1)에서 구형으로 제조된 합성 골이식재 입자를 PMMA(폴리메틸메타크릴레이트)와 결합제를 혼합하여 압착하고, 열처리하여 과립형의 합성 골이식재를 제조하는 단계; 및

(2) 상기 단계 (2)에서 제조된 과립형의 합성 골이식재와 콜라겐 용액을 혼합하고, 액체 상태로 UV 가교를 수행하여 겔 타입의 합성 골이식재를 제조하는 단계를 포함하는 것을 그 구성상의 특징으로 한다.

바람직하게는, 상기 단계 (1)에서는,

구형으로 제조되는 합성 골이식재 입자의 크기가 약 20㎛ 이하로 구성될 수 있다.

바람직하게는, 상기 단계 (1)에서,

합성 골이식재의 재료는 HA(Hydroxyapatite)와 Beta-TCP(TriCalcium Phosphate)를 혼합한BCP(Biphasic Calcium Phosphate)로 이루어질 수 있다.

바람직하게는, 상기 단계 (1)에서는,

(1-1) HA(Hydroxyapatite)와 Beta-TCP(Tricalcium Phosphate)를 미리 설정된 중량 비율로 혼합하는 단계;

(1-2) 상기 단계 (1-1)을 통해 미리 설정된 중량 비율로 혼합된 HA와 Beta-TCP의 혼합물을 분쇄 장비(Attrition mill)를 이용하여 슬러리 형태의 졸로 만드는 단계;

(1-3) 상기 단계 (1-2)를 통해 만든 HA와 Beta-TCP가 혼합된 졸을 분무건조 장비를 이용하여 20㎛ 이하의 구형 입자로 제조하는 단계; 및

(1-4) 상기 단계 (1-3)을 통해 제조된 20㎛ 이하의 구형 입자를 전기로를 이용하여 열처리하는 단계를 포함하여 이루어질 수 있다.

더욱 바람직하게는, 상기 단계 (1-1)에서는,

HA(Hydroxyapatite)와 Beta-TCP(TriCalcium Phosphate)를 미리 설정된 중량 비율로 혼합하되, 상기 HA(Hydroxyapatite)와 Beta-TCP(TriCalcium Phosphate)의 혼합 비율은 2:8 중량비율로 혼합될 수 있다.

더욱 바람직하게는, 상기 단계 (2)에서는,

(2-1) 20㎛ 이하의 구형 입자로 제조된 BCP(Biphasic Calcium Phosphate)를 PMMA와 결합제를 혼합하는 단계;

(2-2) 상기 단계 (2-1)에서 BCP에 PMMA와 결합제가 혼합된 혼합물을 프레스 장비로 압착하고 열처리하는 단계; 및

(2-3) 상기 (2-2)에서 압착 및 열처리된 블록을 분쇄하여 과립형 합성 골이식재로 제조하는 단계를 포함하여 이루어질 수 있다.

더욱 더 바람직하게는, 상기 단계 (3)에서는,

(3-1) 상기 단계 (2)에서 제조된 과립형 합성 골이식재에 콜라겐 용액을 혼합하는 단계; 및

(3-2) 상기 단계 (3-1)에서 콜라겐 용액과 과립형 합성 골이식재가 혼합된 혼합물에 대해 UV를 조사하여 가교하는 단계를 포함하여 이루어질 수 있다.

더더욱 바람직하게는, 상기 콜라겐 용액은,

화학적 가교를 하지 않고 UV 가교를 이용하여 액체 상태에서 가교가 진행되어 콜라겐의 안정성을 높이고, 적은 양의 콜라겐으로 점성이 확보될 수 있도록 하는 천연 고분자인 아텔로콜라겐일 수 있다.

본 발명에서 제안하고 있는 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에 따르면, 분무건조법을 이용하여 합성 골이식재 입자를 구형으로 제조하고, 구형으로 제조된 합성 골이식재 입자를 PMMA(폴리메틸메타크릴레이트)와 결합제를 혼합하여 압착하고, 열처리하여 과립형의 합성 골이식재를 제조한 후 콜라겐 용액을 혼합하고, 액체 상태로 UV 가교를 수행하여 겔 타입의 합성 골이식재를 제조하도록 구성함으로써, 겔 타입의 합성 골이식재로 제조된 골이식재의 성형성 및 점도성이 우수하면서도 독성 유발 가능성이 없도록 할 수 있다.

또한, 본 발명의 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에 따르면, 종래의 파우더형 골이식재의 단점인 조작성의 불편을 최소화하고, 콜라겐의 UV 가교를 통해 겔 타입의 합성 골이식재를 제조함으로써, 임플란트 시술에 사용 시 안정적이면서도 형태 조작이 가능하여 시술의 사용 편의성이 향상될 수 있으며, 콜라겐의 EDC를 사용한 화학적 가교가 아닌 UV를 이용한 물리적 가교로 EDC에 의한 독성 없이 콜라겐의 안정성을 높이고, 적은 양의 고가의 콜라겐의 사용으로도 합성 골이식재의 점성이 확보될 수 있도록 할 수 있다.

도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법의 흐름을 도시한 도면.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에서, 합성 골이식재 입자를 구형으로 제조하는 단계 S110의 상세 흐름을 도시한 도면.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에서, 과립형의 합성 골이식재를 제조하는 단계 S120의 상세 흐름을 도시한 도면.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에서, UV 가교를 수행하여 겔 타입의 합성 골이식재를 제조하는 단계 S130의 상세 흐름을 도시한 도면.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에 따른 BCP 입자 크기 및 균일성의 비교 일례를 도시한 도면.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에 따른 UV 가교한 콜라겐과 가교하지 않은 콜라겐의 비교 일례를 도시한 도면.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에 따른 독성 시험의 비교 일례를 도시한 도면.
도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에 따른 UV 가교에 따른 점성의 비교 일례를 도시한 도면.

이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록 바람직한 실시예를 상세히 설명한다. 다만, 본 발명의 바람직한 실시예를 상세하게 설명함에 있어, 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략한다. 또한, 유사한 기능 및 작용을 하는 부분에 대해서는 도면 전체에 걸쳐 동일한 부호를 사용한다.

덧붙여, 명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 연결 되어 있다고 할 때, 이는 직접적으로 연결 되어 있는 경우뿐만 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고 간접적으로 연결 되어 있는 경우도 포함한다. 또한, 어떤 구성요소를 포함 한다는 것은, 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.

일반적으로 골이식재는 골전도 및 골유도 과정을 통해 치조골을 수복하여 임플란트 식립 시 양질의 골을 얻을 수 있도록 한다. 이러한 골이식재의 종류에는 재료에 따라 자가골, 동종골, 이종골, 합성골로 분류가 되는데, 자가골은 환자 자신의 공여부에서 채취하여 만들어지며 면역반응이 없고 골유도, 골전도가 높다는 장점이 있으나, 채취를 위해서는 환자에게 부가적인 수술이 필요하며 채취량에 대한 한계가 있다는 단점이 있다. 동종골은 유전적으로 같은 종, 즉 타인에게서 골을 채취하므로 자가골과 유사한 장점이 있으나 타인의 병력, 질병 이력에 따라 전염의 위험이 따르는 단점이 있고, 이종골은 대부분 소에서 유래된 뼈를 이용하여 채취가 용이하고, 골전도와 골유도가 우수하나, 광우병에 대한 노출 위험과 면역반응을 일으킬 가능성이 있기 때문에 제조과정의 주의가 요구되며, 자가골이나 동종골에 비해 성능이 떨어진다는 단점이 있다.

반면, 합성골은 산호와 같은 천연물에서 채취하거나 금속, 석고, 인산칼슘 화합물(HA-Hydroxyapatite, TCP-Tricalcium phosphate, BCP-Biphasic calcium phosphate) 등을 합성하여 얻는다. 따라서 재료 크기의 제한이 없고 가공의 자유도가 높아 맞춤형 성형 및 대량 합성이 가능하여 저비용으로 생산 가능하다는 장점이 있다. 또한, 면역반응이 없으며, 감염 및 전염의 위험성이 아주 낮다는 장점을 보유하고 있다. 자가골, 동종골 및 이종골은 사용상의 제약이 많아 실제 골과 유사한 합성골에 대한 연구가 지속적으로 진행되고 있는 추세이다. 이하에서는 본 발명에 따른 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에 대하여 상세히 설명하기로 한다.

도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법의 흐름을 도시한 도면이고, 도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에서, 합성 골이식재 입자를 구형으로 제조하는 단계 S110의 상세 흐름을 도시한 도면이며, 도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에서, 과립형의 합성 골이식재를 제조하는 단계 S120의 상세 흐름을 도시한 도면이고, 도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에서, UV 가교를 수행하여 겔 타입의 합성 골이식재를 제조하는 단계 S130의 상세 흐름을 도시한 도면이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일실시예에 따른 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법은, 분무건조법(Spray Dryer)을 이용하여 합성 골이식재 입자를 구형으로 제조하는 단계(S110), 합성 골이식재 입자를 PMMA(폴리메틸메타크릴레이트)와 결합제를 혼합하여 압착하고, 열처리하여 과립형의 합성 골이식재를 제조하는 단계(S120), 및 과립형의 합성 골이식재와 콜라겐 용액을 혼합하고, 액체 상태로 UV 가교를 수행하여 겔 타입의 합성 골이식재를 제조하는 단계(S130)를 포함하여 구현될 수 있다.

단계 S110에서는, 분무건조법(Spray Dryer)을 이용하여 합성 골이식재 입자를 구형으로 제조한다. 이러한 단계 S110에서 사용되는 합성 골이식재의 재료는 HA(Hydroxyapatite)와 Beta-TCP(TriCalcium Phosphate)를 혼합한BCP(Biphasic Calcium Phosphate)로 이루어질 수 있다. 여기서, HA와 Beta-TCP를 혼합한 BCP는 뼈를 구성하는 물질과 동일한 성분으로 구성된 세라믹 계열의 무기물로서, 합성 골이식재 재료로 사용될 수 있다.

또한, 단계 S110에서는 구형으로 제조되는 합성 골이식재 입자의 크기가 약 20㎛ 이하로 구성될 수 있다.

또한, 단계 S110에서는 도 2에 도시된 바와 같이, HA(Hydroxyapatite)와 Beta-TCP(TriCalcium Phosphate)를 미리 설정된 중량 비율로 혼합하는 단계(S111)와, 단계 S111을 통해 미리 설정된 중량 비율로 혼합된 HA와 Beta-TCP의 혼합물을 분쇄 장비(Attrition mill)를 이용하여 슬러리 형태의 졸로 만드는 단계(S112)와, 단계 S112)를 통해 만든 HA와 Beta-TCP가 혼합된 졸을 분무건조 장비를 이용하여 20㎛ 이하의 구형 입자로 제조하는 단계(S113)와, 단계 S113을 통해 제조된 20㎛ 이하의 구형 입자를 전기로를 이용하여 열처리하는 단계(S114)를 포함하여 이루어질 수 있다. 여기서, 단계 S111에서는 HA(Hydroxyapatite)와 Beta-TCP(TriCalcium Phosphate)를 미리 설정된 중량 비율로 혼합하되, HA(Hydroxyapatite)와 Beta-TCP(TriCalcium Phosphate)의 혼합 비율은 2:8 중량비율로 혼합될 수 있다.

즉, 합성 골이식재의 재료는 각 순도 98% 이상의 HA와 Beta-TCP를 2:8 중량비율로 혼합하여 제조된 BCP일 수 있다. 종래 사용하던 합성 골이식재 재료는 순도 95% 이하가 대부분이었는데, 이는 순수 HA 및 Beta-TCP에 비해 골재생력이 떨어지는 단점이 있었다. 따라서 본 발명의 일실시예에 따른 합성 골이식재의 재료는 순도 98% 이상의 HA와 Beta-TCP를 혼합하여 슬러리 상태의 졸로 만들고, 혼합된 졸을 분무건조 장비를 이용하여 20㎛ 이하의 구형 입자로 제조한 후, 전기로를 이용하여 열처리하는 과정을 통해 합성 골이식재의 입자를 구형으로 제조함으로써, 합성된 BCP의 골형성능(혈액의 침투, 신생혈관 형성 등)을 가장 극대화하고 사용에 최적화시킬 수 있다.

단계 S120에서는, 단계 S110에서 구형으로 제조된 합성 골이식재 입자를 PMMA(폴리메틸메타크릴레이트)와 결합제를 혼합하여 압착하고, 열처리하여 과립형의 합성 골이식재를 제조한다. 이러한 단계 S120에서는 도 3에 도시된 바와 같이, 20㎛ 이하의 구형 입자로 제조된 BCP(Biphasic Calcium Phosphate)를 PMMA와 결합제를 혼합하는 단계(S121)와, 단계 S121에서 BCP에 PMMA와 결합제가 혼합된 혼합물을 프레스 장비로 압착하고 열처리하는 단계(S122)와, 단계 S122에서 압착 및 열처리된 블록을 분쇄하여 과립형 합성 골이식재로 제조하는 단계(S123)를 포함하여 이루어질 수 있다.

단계 S130에서는, 단계 S120에서 제조된 과립형의 합성 골이식재와 콜라겐 용액을 혼합하고, 액체 상태로 UV 가교를 수행하여 겔 타입의 합성 골이식재를 제조한다. 이러한 단계 S130에서는 도 4에 도시된 바와 같이, 단계 S120에서 제조된 과립형 합성 골이식재에 콜라겐 용액을 혼합하는 단계(S131)와, 단계 S131에서 콜라겐 용액과 과립형 합성 골이식재가 혼합된 혼합물에 대해 UV를 조사하여 가교하는 단계(S132)를 포함하여 이루어질 수 있다. 여기서, 콜라겐 용액은 화학적 가교를 하지 않고 UV 가교를 이용하여 액체 상태에서 가교가 진행되어 콜라겐의 안정성을 높이고, 적은 양의 콜라겐으로 점성이 확보될 수 있도록 하는 천연 고분자인 아텔로콜라겐일 수 있다.

도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에 따른 BCP 입자 크기 및 균일성의 비교 일례를 도시한 도면이다. 도 5에 도시된 바와 같이, 기존의 자사의 방법으로 제조한 BCP와 본 발명에 따라 제조된 분무건조법으로 제조한 BCP의 입자 크기 및 균일성의 차이를 확인할 수 있다. 즉, 기존의 방법으로는 균일한 입자 크기의 나노에서 수십 의 BCP 입자를 구현하기가 매우 어려운 과정이었으나, 분무건조법(Spray Dryer)을 이용하여 BCP를 제조한 결과 도 5에 도시된 바와 같이, 매우 균일한 크기와 겔 타입에 적합한 크기의 BCP 입자를 구현할 수 있었다.

도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에 따른 UV 가교한 콜라겐과 가교하지 않은 콜라겐의 비교 일례를 도시한 도면이다. 콜라겐과 같은 세포외 기질의 단백질이 합성 골이식재에 코팅(coating) 또는 혼합(blending) 되어 있는 제품은 찾아보기 어려울 뿐만 아니라, 있다고 하더라도 단순히 콜라겐을 흡착시킨 형태여서, 생체 내에 삽입되었을 때 너무 빠른 속도로 흡수되기 때문에 콜라겐의 기능을 다 하지 못하고, 콜라겐이 함유되어 있다는 이유만으로 가격이 매우 높아 시장성 및 가격경쟁력이 없었다. 본 발명의 경우, 도 6에 도시된 바와 같이, 콜라겐이 생체 내 이식되었을 때 급속히 분해 또는 용해되지 않도록, 물리적으로 UV 가교하여 안정화된 콜라겐이 사용될 수 있다. 즉, 본 발명에서는 EDC를 사용한 화학적 가교를 하지 않고 UV를 이용하여 액체 상태에서 가교를 진행하여 콜라겐의 안정성을 높이고, 적은 양의 콜라겐으로 점성을 확보할 수 있도록 할 수 있으며, UV 가교를 실시하게 되면 도 6에 도시된 바와 같이, 일정한 패턴의 표면 형상을 가지게 되고, 이는 기존 화학적 가교를 한 것과 같이 온도와 같은 주위 환경에 의한 변성이 방지될 수 있게 된다.

도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에 따른 독성 시험의 비교 일례를 도시한 도면이고, 도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법에 따른 UV 가교에 따른 점성의 비교 일례를 도시한 도면이다. 도 7은 EDC의 화학적 가교와 UV 가교의 비화화적 가교에 따른 독성시험(Rat를 이용한 피하이식 시험)을 나타내고 있다. 또한, 도 8은 콜라겐 가교를 하지 않은 합성 골이식재와, 콜라겐 UV 가교를 한 합성 골이식재의 점성의 변화를 나타내고 있다. 실제 액체 상태에서의 UV 조사 상태를 인디케이터를 통하여 확인해 본 결과, 일정 거리까지 UV가 조사되고 있음을 확인할 수 있었다. 특히, 액체 내에서는 UV에 노출된 수직 방향이 아닌 액체 속 난반사로 인하여 UV가 간접적으로 조사됨을 확인할 수 있었다.

콜라겐 가교의 경우, 일반적으로 EDC를 사용하여 화학적 가교를 진행하는 경우가 대부분인데, EDC는 생체 내에서 독성을 나타내므로 사용 후 제거되어야 한다. 콜라겐으로 제조된 치과용 차단막의 경우, 가교제로서 EDC가 사용될 수 있는데, 이는 차단막과 같은 고체를 가교할 경우 세척 공정을 통해 EDC가 제거가 될 수 있으므로, 독성 유발 가능성을 낮출 수 있기 때문이다. 이와 달리, 겔 타입과 같이 수분이 존재하는 제품의 경우에는 EDC를 완벽히 제거하기 어려운바, 본 발명의 경우, EDC를 사용한 화학적 가교를 대신하여, UV를 이용한 콜라겐의 물리적인 가교를 진행함으로써, 콜라겐의 안정성을 높이면서도, 적은 양의 콜라겐으로 점성을 확보할 수 있었으며, UV 가교를 실시하여 안정성을 확보하면서도 기존의 화학적 가교를 한 것과 같이 온도 등의 주위 환경에 의한 변성을 방지할 수 있음을 확인할 수 있었다.

특히, 같은 양의 콜라겐을 사용하더라도 적절히 UV 가교를 하게 되면 점성이 우수해질 수 있으므로, 제품별 적합한 점성을 가지도록 또는 적합한 흡수 기간을 가지도록 콜라겐을 제조할 수 있고, 적은 양의 콜라겐을 사용하여 겔 타입의 골이식재를 개발할 수 있어, 제조 단가를 낮추고 환자의 경제적인 부담을 감소시킬 수 있게 된다. 이와 같은 콜라겐 가교 진행을 위한 UV 조사는 액체 상태의 콜라겐 내에서 UV가 난반사 되어, 간접적으로 조사되도록 할 수 있으며, 이는 액체 내에서 UV에 노출된 수직 방향이 아니라, 액체 속 난반사로 인하여 UV가 간접적으로 조사되도록 할 수 있다. 콜라겐 가교를 위한 UV 주요 인자로서 가교 시에, 조사 시간과 조사 거리 및 조사 강도(intensity)의 적절한 조건을 통해 겔 형태의 합성 골이식재의 제조가 가능하게 된다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 일실시예에 따른 UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법은, 분무건조법을 이용하여 합성 골이식재 입자를 구형으로 제조하고, 구형으로 제조된 합성 골이식재 입자를 PMMA(폴리메틸메타크릴레이트)와 결합제를 혼합하여 압착하고, 열처리하여 과립형의 합성 골이식재를 제조한 후 콜라겐 용액을 혼합하고, 액체 상태로 UV 가교를 수행하여 겔 타입의 합성 골이식재를 제조하도록 구성함으로써, 겔 타입의 합성 골이식재로 제조된 골이식재의 성형성 및 점도성이 우수하면서도 독성 유발 가능성이 없도록 할 수 있으며, 특히, 종래의 파우더형 골이식재의 단점인 조작성의 불편을 최소화하고, 콜라겐의 UV 가교를 통해 겔 타입의 합성 골이식재를 제조함으로써, 임플란트 시술에 사용 시 안정적이면서도 형태 조작이 가능하여 시술의 사용 편의성이 향상될 수 있으며, 콜라겐의 EDC를 사용한 화학적 가교가 아닌 UV를 이용한 물리적 가교로 EDC에 의한 독성 없이 콜라겐의 안정성을 높이고, 적은 양의 고가의 콜라겐의 사용으로도 합성 골이식재의 점성이 확보될 수 있도록 할 수 있게 된다.

이상 설명한 본 발명은 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 다양한 변형이나 응용이 가능하며, 본 발명에 따른 기술적 사상의 범위는 아래의 특허청구범위에 의하여 정해져야 할 것이다.

S110: 분무건조법(Spray Dryer)을 이용하여 합성 골이식재 입자를 구형으로 제조하는 단계
S111: HA(Hydroxyapatite)와 Beta-TCP(TriCalcium Phosphate)를 미리 설정된 중량 비율로 혼합하는 단계
S112: 혼합된 HA와 Beta-TCP의 혼합물을 분쇄 장비(Attrition mill)를 이용하여 슬러리 형태의 졸로 만드는 단계
S113: HA와 Beta-TCP가 혼합된 졸을 분무건조 장비를 이용하여 20㎛ 이하의 구형 입자로 제조하는 단계
S114: 20㎛ 이하의 구형 입자를 전기로를 이용하여 열처리하는 단계
S120: 합성 골이식재 입자를 PMMA(폴리메틸메타크릴레이트)와 결합제를 혼합하여 압착하고, 열처리하여 과립형의 합성 골이식재를 제조하는 단계
S121: BCP(Biphasic Calcium Phosphate)를 PMMA와 결합제를 혼합하는 단계
S122: BCP에 PMMA와 결합제가 혼합된 혼합물을 프레스 장비로 압착하고 열처리하는 단계
S123: 압착 및 열처리된 블록을 분쇄하여 과립형 합성 골이식재로 제조하는 단계
S130: 과립형의 합성 골이식재와 콜라겐 용액을 혼합하고, 액체 상태로 UV 가교를 수행하여 겔 타입의 합성 골이식재를 제조하는 단계
S131: 과립형 합성 골이식재에 콜라겐 용액을 혼합하는 단계
S132: 콜라겐 용액과 과립형 합성 골이식재가 혼합된 혼합물에 대해 UV를 조사하여 가교하는 단계

Claims (8)

1. UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법으로서,
   (1) 분무건조법(Spray Dryer)을 이용하여 합성 골이식재 입자를 구형으로 제조하는 단계;
   (2) 상기 단계 (1)에서 구형으로 제조된 합성 골이식재 입자를 PMMA(폴리메틸메타크릴레이트)와 결합제를 혼합하여 압착하고, 열처리하여 과립형의 합성 골이식재를 제조하는 단계; 및
   (3) 상기 단계 (2)에서 제조된 과립형의 합성 골이식재와 콜라겐 용액을 혼합하고, 액체 상태로 UV 가교를 수행하여 겔 타입의 합성 골이식재를 제조하는 단계를 포함하되,
   상기 단계 (1)에서는,
   (1-1) HA(Hydroxyapatite)와 Beta-TCP(TriCalcium Phosphate)를 미리 설정된 중량 비율로 혼합하는 단계와, (1-2) 상기 단계 (1-1)을 통해 미리 설정된 중량 비율로 혼합된 HA와 Beta-TCP의 혼합물을 분쇄 장비(Attrition mill)를 이용하여 슬러리 형태의 졸로 만드는 단계와, (1-3) 상기 단계 (1-2)를 통해 만든 HA와 Beta-TCP가 혼합된 졸을 분무건조 장비를 이용하여 20㎛ 이하의 구형 입자로 제조하는 단계와, (1-4) 상기 단계 (1-3)을 통해 제조된 20㎛ 이하의 구형 입자를 전기로를 이용하여 열처리하는 단계를 포함하여 이루어지고,
   상기 단계 (2)에서는,
   (2-1) 20㎛ 이하의 구형 입자로 제조된 BCP(Biphasic Calcium Phosphate)를 PMMA와 결합제를 혼합하는 단계와, (2-2) 상기 단계 (2-1)에서 BCP에 PMMA와 결합제가 혼합된 혼합물을 프레스 장비로 압착하고 열처리하는 단계와, (2-3) 상기 (2-2)에서 압착 및 열처리된 블록을 분쇄하여 과립형 합성 골이식재로 제조하는 단계를 포함하여 이루어지며,
   상기 단계 (3)에서는,
   (3-1) 상기 단계 (2)에서 제조된 과립형 합성 골이식재에 콜라겐 용액을 혼합하는 단계와, (3-2) 상기 단계 (3-1)에서 콜라겐 용액과 과립형 합성 골이식재가 혼합된 혼합물에 대해 UV를 조사하여 가교하는 단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는, UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 단계 (1)에서는,
   구형으로 제조되는 합성 골이식재 입자의 크기가 20㎛ 이하인 것을 특징으로 하는, UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 단계 (1)에서,
   합성 골이식재의 재료는 HA(Hydroxyapatite)와 Beta-TCP(TriCalcium Phosphate)를 혼합한BCP(Biphasic Calcium Phosphate)로 이루어지는 것을 특징으로 하는, UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법.
4. 삭제
5. 제1항에 있어서, 상기 단계 (1-1)에서는,
   HA(Hydroxyapatite)와 Beta-TCP(TriCalcium Phosphate)를 미리 설정된 중량 비율로 혼합하되, 상기 HA(Hydroxyapatite)와 Beta-TCP(TriCalcium Phosphate)의 혼합 비율은 2:8 중량 비율로 혼합되는 것을 특징으로 하는, UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법.
6. 삭제
7. 삭제
8. 제1항에 있어서, 상기 콜라겐 용액은,
   화학적 가교를 하지 않고 UV 가교를 이용하여 액체 상태에서 가교가 진행되어 콜라겐의 안정성을 높이고, 적은 양의 콜라겐으로 점성이 확보될 수 있도록 하는 천연 고분자인 아텔로콜라겐인 것을 특징으로 하는, UV 가교를 이용한 겔 타입의 합성 골이식재 제조 방법.

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