KR102263812B1 - a-syn/IGF1R에 대한 이중 특이 항체 및 그 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 알파-시누클레인 및 IGF1R에 특이적으로 결합하는 이중 특이 항체, 및 상기 이중 특이 항체를 이용하여 알파-시누클레인 또는 이의 응집체와 관련된 질병인 시누클레인병의 예방, 치료 및/또는 진단 용도로 사용하고, a-syn 항체 또는 이의 항원결합단편을 혈액뇌 장벽을 통과할 수 있게 하여 뇌에서 그 작용을 발휘할 수 있도록 하며, 반감기를 연장하여 약효를 장기간 유지할 수 있도록 한다.

Description

a-syn/IGF1R에 대한 이중 특이 항체 및 그 용도
본 발명은 알파-시누클레인 및 IGF1R에 대한 이중 특이 항체, 상기 이중 특이 항체를 포함하는 시누클레인병 (α-synucleinopathies)의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물, 및 상기 이중 특이 항체를 포함하는 알파-시누클레인 응집체 검출 또는 시누클레인병 진단을 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
알파-시누클레인(α-Synuclein, α-syn)은 뉴론의 전 시냅스 말단에서 주로 발현되며, 정상 상태에서는 자연적으로 접히지 않은 상태의 단량체로 존재한다. 알파-시누클레인은 자발적 및 비자발적 운동의 시작과 정지를 제어하는 중요한 일종의 신경 전달 물질인 도파민의 방출을 규제하는 것을 돕는다. 특히 알파-시누클레인의 기능은 시냅스 활동의 증가 및 나이가 듦에 따라서 중요하며, 신경퇴화의 중요한 인자이다.
그러나, 병적인 상태에서 알파-시누클레인은 액적(droplet), 인지질 이중막 또는 지질막 등과의 결합 및 상호작용을 통해 구조적 변화를 일으켜 접힌 또는 폴딩된 α-헬리칼 형태의 2차 구조를 형성하여 이량체(dimer), 올리고머(oligomer) 및/또는 섬유상 형태의 분자를 포함하는 응집체를 형성하게 된다.
이러한 알파-시누클레인 응집체는 세포에 독성을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 파킨슨병 (Parkinson's disease, PD), 파킨슨질환성 치매(Parkinson's disease dementia, PDD), 다계통 위축증 (multiple system atrophy, MSA), 루이소체 치매 (dementia with Lewy bodies, DLB), 그 외 다양한 질환의 신경세포 내에서 발견되는 비정상적인 단백질 응집체인 루이소체의 주성분이다. 또한 알파-시누클레인의 인산화, 또는 유비퀴틴화와 같은 번역 후 변형도 알파-시누클 레인의 응집 및 신경독성과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 알파-시누클레인은 동물실험 및 세포실험에서도 도파민 신경세포를 사멸시키고 염증반응을 유발하며, 실험동물에서 파킨슨 병증과 유사한 운동증상을 유발하는 것으로 알려져 있다. 또한, 알파-시누클레인 응집은 파킨슨 병, 파킨슨질환성 치매, 루이소체 치매, 다계통위축증 및 기타 다수의 신경축삭 질환을 포함하는 시누클레인병 (α-synucleinopathies)라고 불리는 일군의 신경퇴행성 질환의 병인과 관련이 있는 것으로 알려져 있다.
알파-시누클레인에 대한 항체 또는 그러한 항체를 유도하기 위한 알파-시누클레인의 절편은 시누클레인병에 대한 면역 요법의 방법으로 제안되어왔다. 그러나 항체의 뇌 침투는 혈액 뇌 장벽 (BBB)에 의해 제한될 수 있다.
또한, 고도-특이성인 BBB 운반체의 결핍은 뇌 종양 및 신경변성 질환을 포함한 뇌에서 기원하는 질환들을 위한 새로운 치료제 및 진단제의 개발을 지연시키고 있다. BBB의 생리학 및 항상성을 붕괴시키지 않으면서, 뇌에 약학적으로 효능있는 투여량으로 치료제 및 진단제 분자를 전달하기 위한 방법에 대한 필요성이 분명하게 존재한다.
본 발명의 일 예는 알파-시누클레인(a-Syn)에 대한 항원 결합 부위 및 IGF1R에 대한 항원 결합 부위를 포함하는 단백질 복합체 또는 상기 단백질 복합체의 제조 방법을 제공한다.
다른 예는 상기 단백질 복합체를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드, 이를 포함하는 재조합 벡터, 및 이를 포함하는 재조합 세포를 제공한다.
또 다른 예는 상기 단백질 복합체로부터 얻어지는 a-Syn 및 IGF1R에 대한 이중특이 항체 및 이의 제조방법을 제공한다.
또 다른 예는 상기 a-Syn 및 IGF1R에 대한 이중특이 항체와, 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 알파-시누클레인병 (α-synucleinopathies)의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 항체 또는 항원 결합 단편을 이용한 알파-시누클레인병의 진단, 치료 또는 예방에 사용되는 약물을 뇌로 전달하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명의 일 예는 알파-시누클레인(a-Syn)에 대한 항원 결합 부위 및 IGF1R에 대한 항원 결합 부위를 포함하는 단백질 복합체 및 상기 단백질 복합체로부터 얻어지는 알파-시누클레인(a-Syn) 및 IGF1R에 대한 이중 특이 항체(이하, 항 a-syn/항 IGF1R 이중 특이 항체)에 관한 것이다. 이에, 본 발명에 따른 이중 특이 항체는, 알파-시누클레인과 IGF1R를 모두 항원으로 인식 및 결합할 수 있다.
본 발명에 따른 항 a-syn/항 IGF1R 이중 특이 항체는, 상기 항 a-syn 항체 또는 이의 항원결합단편을 포함하며, 알파-시누클레인을 특이적으로 인식하고 결합할 수 있으며, 특히 알파-시누클레인의 C-말단 부위에 결합할 수 있으며, 알파-시누클레인 또는 이의 응집체와 관련된 질병인 시누클레인병의 예방, 치료 및/또는 진단 용도로 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 용어 "시누클레인병"은 병리학적 시뉴클레인 응집체를 특징으로 하는 모든 신경퇴행성 장애를 포함한다. 파킨슨병, 파킨슨질환성 치매(Parkinson's disease dementia, PDD), 루이소체 치매 (dementia with Lewy bodies, DLB), 루이소체병, 루이소체를 동반한 치매, 치매를 동반한 파킨슨 증후군, 다계통 위축증 (multiple system atrophy, MSA), 다발성 신경계 위축 및 뇌 철 침착 동반한 신경변성 I형(NBIA Type I)을 포함하는 몇 가지 신경퇴행성 장애는 시누클레인병으로서 집합적으로 그룹화된다. 또한, 알파-시누클레인 응집은 이차적으로 알츠하이머 질환에서도 발견된다(Kim et al. Alzheimer's Research & Therapy 2014, 6:73).
시누클레인병은 공통적인 병리학적 특성을 공유하는 신경퇴행성 장애의 다양한 그룹이다: 신경병리적 실험에서, 특유의 병변은 뉴런 (neuron) 및 희소돌기신경교 (oligodendrocyte)의 선택된 집단 내에서 알파-시누클레인 단백질의 비정상적 응집을 포함하며 감지될 수 있다. 알파-시누클레인 (처음에 PARKl 및 PARK4로 판명됨)은 신피질, 해마, 치상회, 후 신경구, 선조체, 시상 및 소뇌에서 광범위하게 발현되는 140개 아미노산의 단백질이다. 알파-시누클레인은 또한 B-, T-, 및 NK 세포를 비롯하여 단백구 및 혈소판을 포함하는 조혈세포에서 높게 발현된다. 이러한 세포 내에서의 정확한 역할은 알려지지 않았으나, 거핵구 (혈소판 전구체)의 분화와 관련이 있었다.
본 발명에서 "알파-시누클레인 응집체와 관련된 질환"은 시누클레인병 라고 불리는 일군의 신경퇴행성 질환으로, 뉴런 및 교세포 (glia) 집단을 포함하는 병소에서 알파-시누클레인 응집체가 발견되며, 도파민성 시스템의 퇴화, 운동능력변화, 인지장애 및 루이소체 및/또는 루이 뉴라이트의 형성과 같은 특징을 가진다 (Kim et al. Alzheimer's Research & Therapy 2014, 6:73; McKeith et al., Neurology (1996) 47:1113-24). 이러한 질환에는 파킨슨 질환,파킨슨질환성 치매,루이소체 치매, 알츠하이머 루이소체 질환, 복합성 알츠하이머 및 파킨슨 병, 다계통위축증 및 기타 다수의 신경축삭 질환을 포함하나 이로 제한하는 것은 아니다. 일 구현예에서, 본원에 따른 항체는 파킨슨 병의 치료에 효과적으로 사용된다.
또한, 본 발명에 따른 항 a-syn/항 IGF1R 이중 특이 항체는, 항-IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하여, 항 a-syn 항체 또는 이의 항원결합단편을 혈액뇌 장벽을 통과할 수 있게 하여 뇌에서 그 작용을 발휘할 수 있도록 하며, 반감기를 연장하여 약효를 장기간 유지할 수 있도록 한다.
더욱이, 본 발명에 따른 항 a-syn/항 IGF1R 이중 특이 항체는 세포 표면의 IGF1R에 결합하지만 리간드의 결합에 영향을 주지 않으며, IGF1R을 통한 신호전달 경로에는 영향을 미치지 않는 특성을 가지며, 이에 IGF1R와 이의 리간드 결합 및 IGF1R를 통한 신호전달을 억제하지 않으므로 혈액 뇌 장벽을 통과하는 셔틀 수단으로 사용될 수 있다.
특히 본 발명에 따른 항-IGF1R 항체 또는 항원결합 단편은, IGF1R (Insulin-like Growth Factor 1 Receptor)을 특이적으로 인식하며, IGF1R, 특히 인간 IGF1R, 마우스 IGF1R, 랫트 IGF1R, 및 원숭이 IGF1R에 인식 및 결합하며, IGF1R의 리간드인 IGF-1, IGF-2, 및/또는 인슐린이 IGF1R에 결합하는 것을 방해하지 않고, IGF1R을 통한 신호전달을 저해하지 않으며, 트랜스사이토시스에 사용될 수 있어 혈액 내 장벽 통과능을 가지며, ADCC(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)를 갖지 않아 동물에 반복 투여했을 경우에도 뇌의 IGF1R 수준을 감소시키지 않아, 독성을 가지지 않는다.
특히, 본 발명에 따른 항-IGF1R 항체는, BBB을 구성하는 뇌 내피세포 (brain endothelial cell)의 표면에 존재하는 IGF1R에 결합하여 세포 내부로 Internalization이 이루어진다. 예를 들면, IGF1R을 발현하는 세포주 (예, MCF-7 등)을 이용하여 본 발명의 항-IGF1R 항체가 세포내로 internalization 되는 지를 확인할 수 있다. 본 발명의 항-IGF1R 항체, 예를 들면 1564, 48G5, 54H4, 60H6, B11 그리고 1564의 affinity variant들인 C04, F06, VH2, VH5, VH7, VH9, VH16, VH32, VH35 들은 음성 대조군 대비 높은 internalization을 나타냈다. 해당 결과는, 시험한 항-IGF1R 항체들의 internalization 정도는 세포 표면의 IGF1R에 특이적임을 시사한다. 또한, 본 발명에 따른 항-IGF1R 항체는 scFv 형태로서, 다양한 방식으로 치료용 항체에 결합하여 제작될 수 있다. 예를 들면, 항-IGF1R 항체의 scFv는 치료용 항체, 예를 들면 α-syn 항체의 C-말단에 두 개가 결합한 이중특이항체, 즉 2가 (bivalent) 형태 이중 항체 혹은 해당 항-IGF1R 항체 (scFv 형태)가 치료용 항체의 C-말단에 한 개가 결합한 이중특이항체, 즉 1가 (monovalent) 형태 이중특이항체로 제작될 수 있으며, 해당 이중특이항체들은 모두 IGF1R을 발현하는 세포 안으로 internalize된다. IGF1R 항체는 세포 표면의 항원에 대한 높은 결합력이 internalization 효과를 높이며, 이는 BBB 통과능으로 이어질 수 있다. 다만, 해당 항체가 BBB 통과능을 가지면서 IGF1R의 시그널링에 간섭을 줄 경우 부작용을 야기할 수 있기 때문에, BBB shuttle로서 기능할 수 있는 결합력을 가지면서 동시에 IGF1R 시그널에 대한 non-blocking 항체인 것이 특징이다.
상기 항-IGF1R 항체 또는 항원결합 단편은 우수한 개발 용이성을 가진다. 이와 관련하여 상기 항-IGF1R 항체의 CDR 영역에 발생하여 항체의 안정성과 효능을 감소시키는 post-translational modification, 예를 들면 deamidation을 제거하고자 하였다. deamidation이 발생하는 아미노산의 치환으로, 항원인 IGF1R의 ECD에 대한 결합력에 변화가 없으면서, 항체의 안정성과 효능이 parental 대비 증대된다. 항체의 deamidation이 발생하는 부위는 Asn을 하나씩 Q, H, K 을 포함하는 다른 residue로의 돌연변이체에 대해, IGF1R에 대한 결합력을 ELISA로 분석했을 때 해당 돌연변이의 결합력은 parental 항-IGF1R 항체와 유사함을 확인하였다.
추가적으로, 본 발명에 따른 항-IGF1R 항체는 뇌에서 작용하는 생리활성물질과 연결되었을 때, 상기 생리활성물질 단독에 비하여 향상된 BBB 통과능 및 효능을 유도할 수 있다.
본 발명의 일례에 따른 항-IGF1R 항체는, 다양한 치료용 제2항체를 포함하는 이중특이항체로 활용될 수 있으며, 인간 IPSC 유래 in vitro BBB 시스템의 통과 실험에서, 치료 항체로만 구성된 단독항체에 비해 15배 높은 BBB 통과능을 보였다 (도 16a). 상기 이중 특이 항체에서 상기 제2항체에 결합된 항-IGF1R 항체가 1가 (monovalent) 혹은 2가 (bivalent) 형태로 결합된 것일 수 있다. 예를 들면, 항-IGF1R 항체가 1가 또는 2가인 이중 특이 항체를 정상 랫트에 단회 투여 후 혈중 항체량 및 CSF에서의 항체량을 분석하였을 때, 항-IGF1R 항체가 1가 또는 2가인 이중 특이 항체는, parental 항-IGF1R 항체(1564 클론) 대비 최대 5배 증가된 혈중 항체량과 최대 5배 증가된 CSF 항체량을 보였다. Parental 항-IGF1R 항체(1564 클론) 대비 약 3배 증가된 CSF 및 약 4.5 배 증가된 brain 통과량을 나타낸다(도 16c). 따라서, 상기의 방법으로 개선된 항-IGF1R 항체의 이중 특이 항체는, 치료용 제2항체로만 구성되는 단독항체 대비 최대 약 15배의 CSF 및 약 23배의 Brain 통과능을 보일 것으로 기대된다.
본 발명에 따른 항 IGF1R 항체는 IGF1R, 특히 인간, 원숭이, 랫트, 및 마우스을 포함하는 포유동물의 IGF1R에 결합하는 것이 확인되어, 약물 개발을 위한 스크리닝, 임상 시험등에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 항-IGF1R 항체 또는 항원결합 단편은, IGF1R (Insulin-like Growth Factor 1 Receptor)을 특이적으로 인식하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
본 발명에 따른 항 IGF1R 항체 또는 항원결합 단편은 해리 상수(dissociation constant, KD)가 ≤10-6 M의 친화도로 결합할 때, 항원과 같은 이의 표적에 "특이적으로 결합한다" 라고 일컬어진다. 항체는 KD가 ≤1x 10-8 M일 때 혹은 EC50 (effective concentration 50)이 2 nM 이하일 때, 높은 친화성으로 표적에 특이적으로 결합한다. 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 KD ≤1x10-8 로 IGF1R 또는 인간 IGF1R에 결합할 수 있다. 본 발명에 개시된 항체는 IGF1R, 특히 인간 IGF1R, 마우스 IGF1R, 랫트 IGF1R, 및 원숭이 IGF1R에 결합하는 것이 확인되었다.
본 명세서에서, 용어 "에피토프(epitope)"는 항원 결정 부위(antigenic determinant)로서, 항체에 의해 인지되는 항원의 일부분을 의미하는 것으로 해석된다. 일 구체예에 따르면, 본 발명에 따른 항-IGF1R 항체의 결합 부위는 IGF1R 단백질, 예를 들면 인간 IGF1R 단백질 (서열번호 99)의 세포 외 도메인(extracellular domain)일 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명에 따른 항-IGF1R 항체, 예를 들면 1564 클론 항체의 인간 IGF1R 단백질에 대한 결합 부위는, 서열번호 99의 아미노산 서열로 이루어진 단백질에서, 결합부위 1은 Y775, P776, F778, R650, S791, L798 and Glu779을 포함하고, 결합부위2는 L641, H808, E809 and L813을 포함하고, 결합부위3은 V397, D435, W434, Y460 and C488을 포함한다. 이에, 본 발명에 따른 IGF1R 항체의 에피토프는 conformational epitope로서 상기의 3개 결합부위를 모두 혹은 일부를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에서 "항체"라 함은, 면역계 내에서 항원의 자극에 의하여 만들어지는 물질을 의미하는 것으로서, 생체 내에서 생성된 것, 재조합적으로 생성된 것, 또는 인공적으로 합성된 것일 수 있으며, 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 본 발명에서 항체는 동물 항체, 키메릭 항체, 인간화 항체, 및 인간 항체를 모두 포함한다. 또한 본 발명에서 항체란 항원 결합능을 보유한 항체의 항원 결합 단편도 포함한다.
상기 항체는 모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체도 포함하며, 상기 모노클로날 항체는 인간 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 항체인, IGF1R에 특이적으로 결합하는 분리된 항체일 수 있다. 상기 모노클로날 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 형인, IGF1R에 특이적으로 결합하는 분리된 항체이다.
본 발명에 따른 항체는 이중특이적 항체, 미니바디, 도메인 항체, 항체 모방체(또는 합성 항체), 항체 융합체(또는 항체 접합체), 및 이의 단편을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 다양한 항체의 구조가 이하 본 발명에서 추가로 개시된다.
본 명세서에 기재된 "항원 결합 단편"은 항원에 대한 특이적 결합능을 갖는 항체의 일부 또는 이를 포함하는 폴리펩타이드를 의미한다. 예컨대, 항원결합단편은 항원(예컨대, 에피토프)과 상호작용하여, 항체에 항원에 대한 특이성 및/또는 친화성을 부여하는 아미노산 잔기를 포함하는 항체의 일부 또는 이를 포함하는 폴리펩타이드일 수 있다. 이러한 항원결합단편은 전형적으로, 하나 이상의 "상보성 결정 부위"(Complementary Determining Region, or CDR)을 포함할 수 있으며, 여기에 더하여, 하나 이상의 "프레임워크" 영역을 포함할 수 있다. CDR은 항체의 항원 결합의 특이성과 친화성에 기여하는 아미노산 서열이고, 프레임워크 영역은 이들 CDR의 적절한 형태(conformation)를 유지하는데 기여하는 아미노산 서열 부위로, 항원 결합 영역과 항원 사이에 결합을 촉진할 수 있다.
본 발명에서, "상보성 결정 영역 (Complementarity-determining regions, CDR)"라 함은, 항체의 가변 영역 중에서 항원과의 결합 특이성을 부여하는 부위를 의미한다.
상기 항체는 모든 서브타입의 면역글로불린(예컨대, IgA, IgD, IgE, IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgM, 등)에서 선택된 것일 수 있다. 상기 IgG 형태의 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 서브타입, 예컨대 IgG1 또는 IgG2 서브타입 형태일 수 있다. 상기 IgG 형태의 항체는 두 개의 중쇄와 두 개의 경쇄를 포함하고, 각각의 중쇄 및 경쇄는 다이설파이드 결합을 통하여 결합되어 두 개의 중쇄-경쇄 구조체(dimer)를 형성하고, 상기 형성된 두 개의 중쇄-경쇄는 중쇄의 Fc 부위에서 다이설파이드 결합을 통하여 연결된 형태를 갖는다. 상기 IgG 형태의 항체는 양쪽 중쇄-경쇄 구조체에 동일한 항원에 대한 항원 결합 부위를 포함하여 하나의 항원을 표적으로 하는 단일 표적 항체 또는 양쪽 중쇄-경쇄 구조체에 서로 다른 항원에 대한 항원 결합 부위를 포함하여 두 개의 항원을 표적으로 하는 이중 특이 항체일 수 있다.
본 발명에 사용된, 항체 또는 면역글로불린의 사슬 (중쇄 또는 경쇄)의 "항원 결합 단편"은 전장 사슬과 비교하여 일부 아미노산이 결여되었지만, 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 항체의 일부를 포함하는 것이다. 이러한 항원 결합 단편은 표적 항원에 특이적으로 결합할 수 있고, 또는 다른 항체 또는 항원 결합 단편과 특정 에피토프에 결합하기 위해 경쟁할 수 있다는 측면에서 생물학적으로 활성이 있다고 할 수 있다. 구체적으로, 상기 항원 결합 단편은 상기 상보성 결정 영역을 하나 이상 포함하는 항체 단편, 예컨대, scFv, (scFv)2, scFv-Fc, Fab, Fab' 및 F(ab')2로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 이러한 생물학적 활성 단편은 재조합 DNA 기술에 의해 생산되거나, 또는 예를 들면 온전한 항체를 효소적 또는 화학적 절단하여 생산될 수 있다. 면역학적으로 기능적인 면역글로불린 단편에는 이로 제한하는 것은 아니다.
본 발명에서 예를 들면 항원 결합 단편, 단백질, 또는 항체와 같은 폴리펩타이드의 "변이체"는 다른 폴리펩타이드 서열과 비교하여 하나 이상의 아미노산 잔기에 삽입, 결실, 부가 및/또는 치환이 발생한 폴리펩타이드이며, 융합 폴리펩타이드를 포함한다. 예를 들면, 항체의 일부는 상기 중쇄 또는 경쇄, 가변 영역 또는 CDR 서열의 하나 이상의 잔기에서 보존적(conservative) 아미노산 치환을 포함한다.
본 발명에서 폴리펩타이드의 "유도체"는, 삽입, 결실, 부가 또는 치환 변이체와는 상이한, 다른 화학적 모이어티와의 컨쥬게에션을 통해 화학적으로 변형된 폴리펩타이드를 의미한다.
본 발명에 따른 항-IGF1R 항체 또는 항원결합 단편은, IGF1R의 리간드인 IGF-1, IGF-2, 및/또는 인슐린이 IGF1R에 결합하는 것을 방해하지 않는다. 구체적으로, 상기 항 IGF1R 항체 또는 항원결합 단편은 IGF1R을 발현하는 세포에서 IGF1R의 리간드가 세포막에 위치하는 상기 IGF1R에 결합하는 것을 방해하지 않고 IGF1R를 통한 신호전달을 억제하지 않으며, 또한 세포 표면의 IGF1R 발현에도 영향을 미치지 않는 장점이 있다. 이에, 본 발명에 따른 항 IGF1R 항체 또는 항원 결합 단편은, 트랜스사이토시스를 통해 혈액 뇌 장벽을 통과하는 데 효과적으로 사용될 수 있다.
인간 IGF1R은 인슐린유사 성장 인자, IGF-1 및 IGF-2 및 인슐린 (INS)에 의해 활성화 될 수 있다. IGF1R을 통한 신호 전달은 PI3 Kinase/Akt 경로의 활성화에 의존적인 IRS 어댑터 단백질을 통해 세포의 성장과 생존을 촉진한다. IGF1R은 이의 주요 서브스트레이트인 IRS-1, IRS-2, IRS-3 및 IRS-4와 Shc 단백질에 신호를 전달한다. 그 결과 Ras/Raf/MAP 키나아제 및 PI3 키나제/Akt 신호 전달 경로의 활성화가 초래된다. IGF1R은 현재까지 주로 사용되는 BBB 통과능 향상을 위한, 뇌의 내피세포에서 그 발현된다고 알려진 다른 트랜스사이토시스 표적과 비교하여 IGF1R의 발현은 뇌에 상대적으로 높은 발현양을 보이는 것으로 나타났다.
본 발명에 따른 항 IGF1R 항체는 IGF1, IGF2 및/또는 인슐린이 IGF1R에 결합하는 것을 방해하지 않으며 IGF1R을 통한 상술한 바와 같은 신호전달 경로를 방해하지 않는다. 또한 본 발명에 따른 일 구현예에서, IGF1R은 치료 항체의 BBB 통과능 향상 용도로 현재 개발되고 있는 다른 표적, 예를 들면, transferrin receptor, insulin receptor 등과 비교하였을 때, 정상 뇌 및 peripheral tissue, 예를 들면 간, 폐, 대장 등에 상대적으로 낮은 발현양을 보이는 것으로 나타났다.
IGF1R은 혈액 뇌 장벽(Blood Brain Barrier, BBB)을 통과하여 유용한 물질을 뇌의 내부로 전달할 수 있는 RMT(Receptor Mediated Transcytosis)의 표적이 되고 있다. 하지만 혈액 뇌 장벽 통과를 위한 약물 전달 표적으로 사용되기 위해서는, 세포 표면의 IGF1R에 결합하지만 리간드의 결합에 영향을 주지 않으며, IGF1R을 통한 신호전달 경로에는 영향을 미치지 않는 특성을 가져야 바람직하다. 따라서, 본 발명에 따른 항-IGF1R 항체 및 이의 항원 결합 단편은, IGF1R와 이의 리간드 결합 및 IGF1R를 통한 신호전달을 억제하지 않으므로 혈액 뇌 장벽을 통과하는 셔틀 수단으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 항-IGF1R 항체 또는 그 항원 결합 단편은 트랜스사이토시스(transcytosis)가 가능하며, 뇌의 내피세포를 통과할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 항체는 마우스에 혈관 주사한 경우, 마우스의 뇌혈관과 동일 자리에 위치한다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 항체 또는 항원결합 단편이 혈액 뇌장벽을 통과하는 약물 전달체로서 효과적으로 사용될 수 있음을 나타내는 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 항-IGF1R 항체 또는 그 항원 결합 단편은, 뇌에서 작용하는 생리활성물질이 혈액 뇌장벽을 통과할 수 있게 한다. 본 발명에서 생물학적 장벽은 세포, 조직, 막 또는 생물학적 분자의 효과적인 통과, 확산 또는 전달을 막는 세포, 막, 또는 구조를 말한다. 이러한 생물학적 장벽은 신경세포/조직, 결합조직, 근육, 막 또는 상피(예를 들면 점막 또는 혈관)세포를 포함한다. 대표적인 예로 혈액뇌장벽을 들 수 있다.
본 발명에서 "혈액 뇌 장벽" 또는 BBB는 뇌 및 척추와 그 주변 순환계사이에 존재하는 뇌의 모세혈관 내피세포 막내에 타이트 결합(junction)에 의해 형성된 장벽이다. 이러한 장벽은 매우 견고해서 약 60Da 분자량의 저분자 물질이 뇌로 통과하는 것도 제한한다. 뇌의 혈액 뇌장벽, 척추의 혈관척수장벽 그리고 망막의 혈관망막장벽은 중추신경계내의 연속적인 모세혈관 장벽으로, 통상 BBB로 칭한다.
본 발명에서 "혈액 뇌 장벽 전달체"는 이러한 혈액 뇌장벽을 통과하여, 상기 뇌 작동인자 물질을 전달할 수 있으며, 상기 뇌 작동인자 물질은 예를 들면, 화합물, 펩타이드 및 폴리펩타이드를 포함하는 단백질, 핵산, 항체, 또는 저분자 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 항체는 하이브리도마 기술을 사용하여, 목적하는 특이성을 갖는 항원-특이적 인간 mAb가 유전자도입 마우스, 예를 들면, 앞서 기술된 것들로부터 생성되고 선택될 수 있다. 이러한 항체는 적절한 벡터 및 숙주 세포를 사용하여 클로닝되고 발현되거나, 또는 상기 항체는 배양된 하이브리도마 세포로부터 수확될 수 있다. 또한, 상기 항체는 파지-디스플레이 라이브러리(phage-display library)로부터 유래될 수 있다. 파지 디스플레이 기술은 필라멘트(filamentous) 박테리오파지의 표면 상에서 항체 레퍼토리를 디스플레이하여, 이로부터 목적하는 항원에 결합하는 파지를 선별하는 일종의 면역 선택(immune selection)을 모방한 방법이다. 이러한 한 가지 기술은 본 발명의 실시예 또는 PCT 공개공보 WO 99/10494호를 참조할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 인간화 IGF1R 항체는 파지 디스플레이 방법을 통해 선별된다.
본 발명은 IGF1R에 특이적으로 결합하는 분리된 항체 또는 그 항원결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항원결합단편은 중쇄의 상보성 결정부위와 경쇄의 상보성 결정부위를 포함하여, IGF1R에 특이적으로 결합하는 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다.
구체적으로, 이하 IGF1R에 특이적으로 결합하는 항체에 관한 기재이다.
본 발명에 따른 항-IGF1R 항체 또는 항원결합 단편은, IGF1R (Insulin-like Growth Factor 1 Receptor)을 특이적으로 인식하며, IGF1R, 특히 인간 IGF1R, 마우스 IGF1R, 랫트 IGF1R, 및 원숭이 IGF1R에 인식 및 결합하며, IGF1R의 리간드인 IGF-1, IGF-2, 및/또는 인슐린이 IGF1R에 결합하는 것을 방해하지 않고, IGF1R을 통한 신호전달을 저해하지 않으며, 트랜스사이토시스에 사용될 수 있어 혈액 내 장벽 통과능을 가지며, ADCC(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)를 갖지 않아 동물에 반복 투여했을 경우에도 뇌의 IGF1R 수준을 감소시키지 않아, 독성을 가지지 않는다.
특히, 본 발명에 따른 항-IGF1R 항체는, BBB을 구성하는 뇌 내피세포 (brain endothelial cell)의 표면에 존재하는 IGF1R에 결합하여 세포 내부로 Internalization이 이루어진다. 예를 들면, IGF1R을 발현하는 세포주 (예, MCF-7 등)을 이용하여 본 발명의 항-IGF1R 항체가 세포내로 internalization 되는 지를 확인할 수 있다. 본 발명의 항-IGF1R 항체, 예를 들면 1564, 48G5, 54H4, 60H6, B11 그리고 1564의 affinity variant들인 C04, F06, VH2, VH5, VH7, VH9, VH16, VH32, VH35 들은 음성 대조군 대비 높은 internalization을 나타냈다. 해당 결과는, 시험한 항-IGF1R 항체들의 internalization 정도는 세포 표면의 IGF1R에 특이적임을 시사한다. 또한, 본 발명에 따른 항-IGF1R 항체는 scFv 형태로서, 다양한 방식으로 치료용 항체에 결합하여 제작될 수 있다. 예를 들면, 항-IGF1R 항체의 scFv는 치료용 항체, 예를 들면 α-syn 항체의 C-말단에 두 개가 결합한 이중특이항체, 즉 2가 (bivalent) 형태 이중 항체 혹은 해당 항-IGF1R 항체 (scFv 형태)가 치료용 항체의 C-말단에 한 개가 결합한 이중특이항체, 즉 1가 (monovalent) 형태 이중특이항체로 제작될 수 있으며, 해당 이중특이항체들은 모두 IGF1R을 발현하는 세포 안으로 internalize된다. IGF1R 항체는 세포 표면의 항원에 대한 높은 결합력이 internalization 효과를 높이며, 이는 BBB 통과능으로 이어질 수 있다. 다만, 해당 항체가 BBB 통과능을 가지면서 IGF1R의 시그널링에 간섭을 줄 경우 부작용을 야기할 수 있기 때문에, BBB shuttle로서 기능할 수 있는 결합력을 가지면서 동시에 IGF1R 시그널에 대한 non-blocking 항체인 것이 특징이다.
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본 발명은 IGF1R에 특이적으로 결합하는 분리된 항체 또는 그 항원결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 항원결합단편은 중쇄의 상보성 결정부위와 경쇄의 상보성 결정부위를 포함하여, IGF1R에 특이적으로 결합하는 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다.
구체적인 일 예는, 항-IGF1R 항체 및 이의 항원결합단편은,
(i) 표 1에 개시된 H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 중쇄 상보성 결정 영역, 또는 상기 하나 이상의 중쇄 상보성 결정 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(ii) 표 2에 개시된 L-CDR1, L-CDR2 및 L-CDR3로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 경쇄 상보성 결정 영역, 또는 상기 하나 이상의 경쇄 상보성 결정 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역;
상기 하나 이상의 중쇄 상보성 결정 영역 및 상기 하나 이상의 경쇄 상보성 결정 영역의 조합; 또는
상기 중쇄 가변 영역 및 상기 경쇄 가변 영역의 조합
을 포함하는 것일 수 있다.
추가적으로, 상기 중쇄 가변 영역, 상기 경쇄 가변 영역, 또는 상기 중쇄 가변 영역 및 상기 경쇄 가변 영역의 조합에서, 상기 중쇄 가변 영역은 H-FR1, H-FR2, H-FR3, 및 H-FR4로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 중쇄 프레임워크를 포함할 수 있으며, 상기 경쇄 가변영역은 L-FR1, L-FR2, L-FR3, 및 L-FR4로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 경쇄 프레임워크를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 (i) H-CDR1, H-CDR2 또는 H-CDR3의 중쇄 상보성 결정부위는 하기 표 1에 기재된 아미노산 서열중에서 선택되거나 상기 선택된 아미노산 서열과 실질적인 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 아미노산 서열을 포함한다. 또한, (ii) L-CDR1, L-CDR2 또는 L-CDR3의 경쇄 상보성 결정부위는 하기 표 2에 기재된 아미노산 서열중에서 선택되거나, 상기 선택된 아미노산 서열과 실질적인 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 아미노산 서열을 포함한다.
상기 실질적 동일성이란 본 발명은 서열변이가 존재하는 본 발명에 개시된 효과를 유지하는 것을 의미한다. 일 구현예에서 개시된 중쇄 가변영역과 약 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진다. 다른 구현예에서 개시된 경쇄 가변영역과 약 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진다. 예를 들면 본 발명에 개시된 항체 또는 항원 결합 단편의 서열과 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 나타내는 변이체의 경우, 임의의 변이는 CDR 보다는 가변영역의 골격에서 발생된다.
[표 1]
Figure 112020034075083-pct00001
Figure 112020034075083-pct00002
Figure 112020034075083-pct00003
Figure 112020034381049-pct00168
Figure 112020034075083-pct00005
Figure 112020034075083-pct00006
[표 2]
Figure 112020034075083-pct00007
Figure 112020034075083-pct00008
Figure 112020034075083-pct00009
Figure 112020034075083-pct00010
Figure 112020139674523-pct00011

상기 항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합단편은 중쇄가변영역 및 경쇄가변영역을 포함하며,
상기 중쇄가변영역은, 일반식 1 (서열번호 648)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 (H-CDR1), 일반식 2 (서열번호 649)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 및 일반식 3 (서열번호 650)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 (H-CDR3)를 포함하며,
상기 경쇄가변영역은, 일반식 4 (서열번호 651)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 (L-CDR1), 일반식 5 (서열번호 652)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 (L-CDR2), 및 일반식 6 (서열번호 653)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 (L-CDR3)를 포함하는 것인, 항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합단편:
[일반식 1]
GFTFSX1YX2MS
상기 일반식 1에서,
X1은 S, 및 X2는 D이거나,
X1은 N, 및 X2는 D이거나, 또는
X1은 S, 및 X2는 A이며,
[일반식 2]
X3ISX4X5X6GX7X8YYADSVKG
상기 일반식 2에서,
X3는 S, X4는 P, X5는 D, X6는 G, X7는 S, 및 X8는 K이거나,
X3는 A, X4는 Y, X5는 D, X6는 N, X7는 N, 및 X8는 T이거나,
X3는 A, X4는 Y, X5는 D, X6는 Q, X7는 N, 및 X8는 T이거나,
X3는 A, X4는 G, X5는 S, X6는 Q, X7는 N, 및 X8는 T이거나,
X3는 A, X4는 G, X5는 D, X6는 Q, X7는 S, 및 X8는 T이거나,
X3는 A, X4는 Y, X5는 D, X6는 Q, X7는 S, 및 X8는 T이거나,
X3는 A, X4는 G, X5는 D, X6는 Q, X7는 N, 및 X8는 T, 또는
X3는 A, X4는 Y, X5는 D, X6는 D, X7는 N, 및 X8는 T이며,
[일반식 3]
X9X10X11TX12X13X14X15X16FDX17
X9는 D, X10는 G, X11는 G, X12는 H, X13는 W, X14는 L, X15는 S, X16는 L; 및 X17는 Y이거나,
X9는 G, X10는 V, X11는 L, X12는 T, X13는 L, X14는 M, X15는 N, X16는 W; 및 X17는 Y이거나,
X9는 G, X10는 V, X11는 L, X12는 T, X13는 L, X14는 A, X15는 N, X16는 W; 및 X17는 Y이거나, 또는
X9는 G, X10는 V, X11는 L, X12는 T, X13는 L, X14는 M, X15는 N, X16는 W; 및 X17는 S이며,
[일반식 4]
TGSSSNIGX1NX2VS
상기 일반식 4에서,
X1는 N 및 X2는 T이거나,
X1는 S 및 X2는 D이거나, 또는
X1는 N 및 X2는 D이며,
[일반식 5]
X3X4X5X6RPS
X3는 Y, X4는 D, X5는 N, 및 X6는 H이거나,
X3는 A, X4는 N, X5는 S, 및 X6는 N이거나,
X3는 A, X4는 Q, X5는 S, 및 X6는 N이거나, 또는
X3는 A, X4는 D, X5는 S, 및 X6는 N이며,
[일반식 6]
GX7WX8X9X10LX11GYV
X7는 S, X8는 D, X9는 A, X10는 S, X11는 N이거나,
X7는 A, X8는 D, X9는 D, X10는 S, X11는 N이거나,
X7는 A, X8는 D, X9는 D, X10는 S, X11는 H이거나,
X7는 A, X8는 E, X9는 Q, X10는 W, X11는 H이거나,
X7는 T, X8는 A, X9는 G, X10는 S, X11는 H이거나,
X7는 A, X8는 D, X9는 D, X10는 S, X11는 D이거나, 또는
X7는 A, X8는 D, X9는 D, X10는 S, X11는 K이다.
본 발명에 따른 H-FR1, H-FR2, H-FR3, 및 H-FR4로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 중쇄 프레임워크는 하기 표 3에 기재된 아미노산 서열중에서 선택될 수 있으며, L-FR1, L-FR2, L-FR3, 및 L-FR4로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 경쇄 프레임워크는 하기 표 4에 기재된 아미노산 서열중에서 선택될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 항 IGF1R 항체의 중쇄 가변 영역은 하기 표 1에 기재된 H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3을 포함하거나, 추가로 표 3의 H-FR1, H-FR2, H-FR3, 및 H-FR4의 중쇄 프레임워크를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 항 IGF1R 항체의 경쇄 가변 영역은 하기 표 3에 나타낸 L-CDR1, L-CDR2 및 L-CDR3을 포함하거나, 추가로 표 4에 나타낸 L-FR1, L-FR2, L-FR3, 및 L-FR4의 경쇄 프레임워크를 포함할 수 있다. 일 예에서, 상기 항-IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 1에 기재된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3의 아미노산 서열로 이루어지는 군에서 선택된 각 클론의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 표 2에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3의 아미노산 서열로 이루어지는 군에 선택된 각 클론의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 예에서, 상기 항 IGF1R 항체의 Fc영역에 아미노산 변이, 예를 들면 아미노산의 Deamindation 제거로, 항원인 IGF1R의 ECD에 대한 결합력에 변화가 없으면서 혈중 clearance 감소로 항체의 pK가 증가되며, 이에 항체의 반감기를 연장한다. 일 예에서, 항 IGF1R 항체에서 deamidation이 제거된 아미노산 위치는, 클론 1564에서 경쇄 LCDR2의 N51D, LCDR3의 N95aK, N95aH, N95aR, N95aD, 또는 중쇄의 HCDR2에서 N54D 또는 N54Q일 수 있다
[표 3]
Figure 112020034075083-pct00012
Figure 112020034075083-pct00013
Figure 112020034075083-pct00014
Figure 112020034075083-pct00015
Figure 112020034075083-pct00016
Figure 112020034075083-pct00017
Figure 112020034075083-pct00018
Figure 112020034381049-pct00169
[표 4] 본 발명의 항체 클론과 경쇄 가변영역의 프레임워크 서열
Figure 112020034381049-pct00170
Figure 112020034075083-pct00021
Figure 112020034075083-pct00022
Figure 112020034075083-pct00023
Figure 112020034075083-pct00024
Figure 112020034075083-pct00025
Figure 112020034075083-pct00026
Figure 112020034381049-pct00171
본 발명에 따른 항-IGF1R 항체는, 경쇄 가변 영역과 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체일 수 있으며, 본 명세서에 개시된 다양한 중쇄 및 경쇄 가변영역은 표 5 및 표 6에 개시되며, 각 클론의 CDR1 내지 CDR3 및 프레임워크 1 내 4의 SEQ ID NO을 각각 기재한다
하기 표 5 및 표 6에 기재된 상기 중쇄 가변영역과 경쇄 가변영역은 다양한 형태의 항체의 제조를 위해 자유롭게 조합될 수 있다. 상기 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역의 각 조합 예를 표 5 및 표 6에 나타낸다.
[표 5] 본 발명에 따른 항체의 중쇄 가변영역
Figure 112020034381049-pct00172
Figure 112020034381049-pct00173
Figure 112020034381049-pct00174
Figure 112020034381049-pct00175
Figure 112020034381049-pct00176
[표 6] 본 발명에 따른 항체의 경쇄 가변영역
Figure 112020034381049-pct00177
Figure 112020034381049-pct00178
Figure 112020034381049-pct00179
Figure 112020034381049-pct00180
Figure 112020034381049-pct00181
본 명세서에 개시된 다양한 중쇄 및 경쇄 가변영역은 표 5 및 표 6에 개시된다. 이러한 각각의 가변영역은 온전한 항체의 각각의 중쇄 및 경쇄를 형성하기 위해 상기 중쇄 및 경쇄 불변영역에 결합될 수 있다. 본 발명의 일 예에 따른 항-IGF1R 항체를 구성하는 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역의 조합 예는 상기 표 5 및 표 6에 기재된 동일 클론명에 따라 중쇄 가변영역과 경쇄 가변영역을 조합한 것일 수 있다.
본 발명의 구체적인 일예에서, 서열번호 1 내지 서열번호 9의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄 CDR1 (H-CDR1),
서열번호 10 내지 서열번호 49의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄 CDR2 (H-CDR2),
서열번호 50 내지 서열번호 80의 아미노산 서열중에서 하나를 중쇄 CDR3 (H-CDR3);
서열번호 96 내지 서열번호 113의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄 CDR1 (L-CDR1),
서열번호 114 내지 서열번호 132의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄 CDR2 (L-CDR2), 및
서열번호 133 내지 서열번호 161의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄 CDR3 (L-CDR3)로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 하나를 포함하는, 항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명에 따른 항체 또는 그 항원결합 단편은, 서열번호 1 내지 서열번호 9의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄 CDR1 (H-CDR1), 서열번호 10 내지 서열번호 49의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 및 서열번호 50 내지 서열번호 80의 아미노산 서열중에서 하나를 중쇄 CDR3 (H-CDR3)를 포함하는 중쇄 가변영역과,
서열번호 96 내지 서열번호 113의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄 CDR1 (L-CDR1), 서열번호 114 내지 서열번호 132의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄 CDR2 (L-CDR2), 및 서열번호 133 내지 서열번호 161의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄 CDR3 (L-CDR3)를 포함하는 경쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
상기 항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 서열번호 410의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에서 Y775, P776, F778, R650, S791, L798, Glu779, L641, H808, E809, L813, V397, D435, W434, Y460 및 C488로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 하나 이상의 아미노산을 특이적으로 인식하여 결합하는 것인 항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 서열번호 410의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에서 결합 부위 1 내지 결합 부위 3으로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 하나 이상의 결합부위에 결합하는 것이며, 상기 결합부위 1은 Y775, P776, F778, R650, S791, L798 및 Glu779로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 아미노산을 포함하고, 결합부위2는 L641, H808, E809 및 L813로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 아미노산을 포함하고, 결합부위3은 V397, D435, W434, Y460 및 C488로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 아미노산을 포함하는 것일 수 있다.
삭제
본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄 가변 영역은,
서열번호 81 내지 84의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, H-CDR1의 N-말단쪽에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크1 (H-FR1),
서열번호 85 내지 86의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, H-CDR1과 H-CDR2 사이에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR2)
서열번호 87 내지 91의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, H-CDR2와 H-CDR3 사이에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR3) 및
서열번호 92 내지 95의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 H-CDR3의 C 말단에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR4)를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄 가변 영역은,
서열번호 162 내지 164의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, L-CDR1의 N-말단쪽에 위치하는 경쇄가변영역 프레임워크1 (L-FR1),
서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는, L-CDR1과 L-CDR2 사이에 위치하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR2)
서열번호 166 내지 168의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, L-CDR2와 L-CDR3 사이에 위치하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR3) 및
서열번호 169 내지 171의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 L-CDR3의 C 말단에 위치하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR4)를 포함하는 것일 수 있다.
상기 표 5 및 표 6에 개시된 중쇄 가변영역 및 경쇄 각 가변영역은 각각 별도의 도메인 항체로 사용되거나, 서로 자유롭게 조합되어 다양한 항체를 형성할 수 있고, 단일사슬 형태로 연결되어 scFv와 같은 단쇄 항체를 형성할 수도 있다.
본 발명에서 "도메인 항체"는 중쇄의 가변 영역 또는 경쇄의 가변 영역만을 포함하는 면역학적으로 기능적인 면역글로불린 단편이다. 일 구현예에서는 2개 이상의 VH 영역이 펩타이드 링커에 의한 공유결합으로 연결되어, 2가(bivalent)의 도메인 항체를 형성한다. 이러한 2가 도메인 항체의 2개의 VH 영역은 동일 또는 상이한 항원을 표적으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 항 IGF1R 항체의 항원 결합 단편은, 상보성 결정 영역을 하나 이상 포함하는 항체 단편, 예컨대, scFv, (scFv)2, scFv-Fc, Fab, Fab', F(ab')2, 미니바디 및 디아바디 로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 항원 결합 단편 중에서 Fab는 경쇄 가변영역 및 중쇄 가변영역과 경쇄의 불변 영역 및 중쇄의 첫 번째 불변 영역(CH1)을 가지는 구조로 1개의 항원 결합 부위를 가진다. Fab'는 Fab는에서 중쇄 CH1 도메인의 C-말단에 하나 이상의 시스테인 잔기를 포함하는 힌지 영역(hinge region)을 가진다. F(ab')2 항체는 2개의 Fab'가 Fab' 힌지 영역의 시스테인 잔기가 디설파이드 결합을 이루면서 생성된다.
Fv는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역만을 가지고 있는 최소의 항체조각으로 단쇄 Fv (single-chain variable fragment, scFv) 및 이중쇄 Fv(two-chain variable fragment)을 포함한다. 이중쇄 Fv는 비공유 결합으로 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역이 연결될 수 있다. 단쇄 Fv는, 중쇄 가변영역과 경쇄 가변 영역이 직접 또는 펩타이드 링커를 통하여 공유 결합으로 연결되거나 또는 C-말단에서 바로 연결되어 있어서 이중쇄 Fv와 같이 scFv 다이머와 같은 구조(di-scFv)를 이룰 수 있다. 본 발명에서 단쇄 Fv는 중쇄 및 경쇄 가변영역이 직접 또는 링커에 의해 연결된 항원 결합 영역의 단일 폴리펩타이드 사슬로서, 중쇄 가변영역과 경쇄 가변영역이 단일 사슬 형태로 연결된 scFv, scFv 다이머와 같은 구조(di-scFv), 및 중쇄가변영역, 경쇄가변영역, 및 Fc가 단일사슬 형태로 연결된 scFv-Fc 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 펩타이드 링커는 앞서 설명한 바와 같을 수 있으며, 예컨대, 1 내지 100개, 예컨대 2 내지 50개 또는 5 내지 25개 아미노산 길이의 것일 수 있으며, 상기 펩타이드 링커는 항체의 기능에 영향을 미치지 않는 한도 내에서, 그 길이를 다양하게 결정할 수 있다. 상기 펩타이드 링커에 포함된 아미노산 종류는 예컨대, Gly, Ser 밍 Leu으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 아미노산으로 구성될 수 있으며, 구체적인 예로서, Gly과 Ser 잔기로 구성되거나, 류신(Leu)과 세린(Ser)로 구성될 수 있다. 구체적 일 예에서, 상기 펩타이드 링커는 (G4S)n일 수 있으며, 상기 n은 (G4S)의 반복수로서 1 내지 10의 정수, 예컨대 2 내지 5, 특히 3또는 4의 정수로 표현되는 것일 수 있다. 상기 펩타이드 링커의 일 예는, 서열번호 172 또는 173의 아미노산으로 이루어지는 펩타이드 일 수 있다.
서열번호 411: GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
서열번호 412: GGGGSGGGGSGGGGS
이러한 단쇄 Fv(scFv)는 2개의 가변 도메인 폴리펩타이드(VL 및 VH)를 코딩하는 DNA 사이에 펩타이드 링커를 코딩하는 DNA를 융합함으로써 제조될 수 있다. 제조된 폴리펩타이드는 접힘에 의해 항원-결합 단량체를 형성하거나, 또는 2개의 가변 도메인 사이에 유연성 링커의 길이에 따라, 다량체(예를 들면, 이량체, 삼량체 또는 사량체)를 형성할 수 있다. 상이한 VL과 VH을 포함하는 폴리펩타이드를 조합함으로써, 상이한 에피토프에 결합하는 다량체성 scFv를 형성할 수 있다.
상기 항원 결합 단편은 단백질 가수분해 효소를 이용해서 얻을 수 있고(예를 들어, 전체 항체를 파파인으로 제한 절단하면 Fab를 얻을 수 있고 펩신으로 절단하면 F(ab')2 단편을 얻을 수 있다), 유전자 재조합 기술을 통하여 제작할 수 있다.
본 발명에 개시된 단쇄 항체는 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 도메인 조합을 포함하는 scFv, 또는 CDR을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인의 조합이 포함되지만 이로 제한되는 것은 아니다.
또한, 항 IGF1R 항체 및 이의 항원결합단편은, 상기 중쇄 가변영역을 포함하는 중쇄 및 상기 경쇄 가변영역을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역은 중쇄 불변영역및 경쇄 불변영역에 결합될 수 있으며, 상기 중쇄 및 경쇄 서열은 또한 온전한 항체 구조를 형성하기 위해 조합될 수 있다.
본 발명에 따른 가변 영역과 조합될 수 있는 이러한 불변 영역 서열은 예시적이며, 상기 불변영역은 면역글로불린 (예컨대, 인간 면역글로불린)의 중쇄 불변영역 및 경쇄 불변영역에서 적절히 선택될 수 있다. 예컨대, 중쇄 불변영역은IgG1 중쇄 불변영역, IgG3 중쇄 불변영역, 또는 IgG4 중쇄 불변영역일 수 있고, 경쇄 불변영역은 카파 불변영역 또는 람다 경쇄 불변영역일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 예로서, 본 발명에 따른 상기 가변 영역은 불변 영역에 결합되어, 하기 기재된 중쇄 및 경쇄 서열을 형성할 수 있다. 상기 중쇄 및 경쇄의 조합 예를 표 7에 나타낸다. 또한, 예시적인 온전한 항체를 표 16에 기재하였다. 상기 불변영역은 면역글로불린 (예컨대, 인간 면역글로불린)의 중쇄 불변영역 및 경쇄 불변영역에서 적절히 선택될 수 있다.
[표 7] 예시적 항체
Figure 112020034381049-pct00182
Figure 112020034381049-pct00183
본 발명에 기재된 항체는 또한 상기한 바와 같은 하나 이상의 CDR 또는 하나 이상의 가변 영역을 포함하는 이중특이적 항체 및 이중기능성 항체를 포함한다. 이중특이적 또는 이중기능성 항체는 서로 관련성이 있거나 또는 없는 두 종류의 상이한 표적을 인식하는 인공 하이브리드 항체이다. 이중특이적 항체는 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결과 같은 다양한 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명에서 "다중 특이 항원 결합 단백질" 또는 "다중 특이 항체"는 두 개 이상의 항원 또는 에피토프를 표적으로 하는 것으로, 두 개 이상의 항원 결합 부위를 포함한다. 본 발명에서 "이중 특이" 또는 "이중 특이적" 항원 결합 단백질 또는 항체는 2개의 상이한 항원 결합 부위를 갖는 하이브리드 항원 결합 단백질 또는 항체이다. 이러한 이중 특이적 항체는 다중 특이적 항원 결합 단백질 또는 다중 특이적 항체의 일종으로, 공지된 다양한 방법 예를 들면 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결에 의해 생산될 수 있다.
상기 다중 특이 항체, 예를 들면 이중 특이 항체를 제조할 수 있는, 항 IGF1R 항체 및 이의 항원결합단편은, 상술한 항 IGF1R 항체 및 이의 항원 결합 단편을 모두 포함할 수 있으며, 예를 들면 완전한 항체일 수 있고, 상기 항원결합 단편은 도메인 항체, scFv, (scFv)2, scFvFc, Fab, Fab' 및 F(ab')2로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
상기 항 IGF1R 항체의 항원결합단편는, 링커, 예컨대, 펩타이드 링커를 통하거나 통하지 않고 연결될 수 있다. 또한 항원 결합 단편 내의 중쇄 부분과 경쇄 부분, 예컨대 scFv 단편 내의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역도 펩타이드 링커를 통하거나 통하지 않고 연결될 수 있다. 상기 펩타이드 링커는 앞서 설명한 바와 같을 수 있다.
상기 이중 특이 항체에서, 항 IGF1R 항체 및 이의 항원결합단편은, 결합된 상이한 항원 또는 에피토프를 표적으로 하는 제2 항체 또는 이의 항원결합단편을 혈액 뇌 장벽을 통과시켜 뇌로 전달시키는 기능을 수행할 수 있다. 상기 제2항체는 뇌에서 효능을 발휘하는 항체일 수 있으나 특별히 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상이한 제2 항체와 특정 영역 또는 서열을 공유할 수 있다. 예를 들면 항 IGF1R 항체는 제2항체의 항체 또는 항원결합단편의 불변영역을 공유하거나, Fc 영역을 공유할 수 있다.
또한, 본 발명에서 이중 특이적 항체의 구조는, 완전한 면역글로불린의 2개 중쇄의 Fc영역, 예를 들면 중쇄의 말단에 직접 또는 링커를 매개로 각 Fc에 항 IGF1R 항체의 scFv가 연결된 형태인 bivalent form 이중항체와, 완전한 면역글로불린의 2개 중쇄중에서 1개 중쇄의 말단에만 직접 또는 링커를 매개로 항 IGF1R 항체의 scFv 가 연결된 형태인 monovalent 이중항체를 모두 포함하나, monovalent 이중항체가 바람직하다.
구체적으로, 본 발명의 일예에서 monovalent form의 클론이 bivalent form의 클론보다 반감기가 향상되는 경우가 있으며, 이 때 monovalent form 클론의 구조는 온전한 면역글로불린의 형태에서 1개의 중쇄 말단에만 링커로 IGF1R에 결합하는 도메인항체(scFv)가 연결된 형태이다. 온전한 면역글로불린 형태에서 1개의 중쇄에는 C 말단에 링커가 포함된 IGF1R 항원에 결합하는 도메인항체가 연결되어 있으며, 나머지 1개의 중쇄에는 불변영역 C 말단 뒤에 어떠한 것도 연결되어 있지 않은 두 가지 서로 다른 중쇄를 포함한 Knob-In-hole 기법이 적용된 이종 이량체의 형태이다.
상기 이중 특이 항체에 있어서, 항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 결합하는 상기 제2항체는, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 또는 IGF1R 에 특이적으로 결합하는 분리된 항체일 수 있다. 상기 제2항체는, 완전한 항체, 이중특이적 항체, 미니바디, 도메인 항체, 항체 모방체(또는 합성 항체), 항체 융합체(또는 항체 접합체), 및 이의 단편을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
이하, 본 발명에 따른 항-syn 항체 및 이의 항원결합 단편에 관한 것이다.
본 명세서에서 제공되는 항체가 항원으로 인식하는 알파-시누클레인은 인간 알파-시누클레인, 원숭이 알파-시누클레인 (예컨대, Rhesus 알파-시누클레인), 마우스 알파-시누클레인, 래트 알파-시누클레인 등의 포유동물 알파-시누클레인 들 중에서 선택된 것일 수 있으며, 예컨대, 인간 알파-시누클레인은 알파-시누클레인 (NCBI ID: NP_000336) 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에 다르게 언급되지 않는 한, 알파-시누클레인은 인간 알파-시누클레인을 지칭하는 것일 수 있고, 본 명세서에서 제공되는 항체 또는 이의 항원결합단편은 인간 알파-시누클레인 뿐만 아니라 원숭이(예컨대, Rhesus), 래트, 및/또는 마우스 알파-시누클레인에도 특이적인 결합능을 갖는 것일 수 있다.
상기 항체 또는 이의 항원결합단편이 결합하는 알파-시누클레인의 C-말단 부위에 결합하며, 구체적으로 인간 알파-시누클레인 단백질은 서열번호 559의 아미노산 서열에서, C-말단 영역, 예를 들면 110번 잔기 내지 120번 잔기 또는 111번 잔기 내지 122번 잔기를 포함하는 연속하는 적어도 11개 또는 12개 아미노산으로 구성된 펩타이드를 포함하는 C-말단 영역일 수 있다. 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원결합단편은, 상기 항원인식부위를 인식하여 알파-시누클레인 응집체에 대한 높은 친화도로 결합하는 것이 확인되었다.
본 명세서에서 "친화성 또는 친화도 (affinity)"는 항체 또는 이의 항원 결합단편과 항원 사이의 상호작용의 강도이며, 항체 또는 항원결합 단편의 CDR 서열, 및/또는 항체 또는 항원결합 단편의 물리화학적 특성 (친수성/소수성, 정전기적 특성 등), 항원의 크기, 모양, 및/또는 전하와 같은 항원의 특징 등에 의해 결정될 수 있다. 이러한 친화도를 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 통상적으로 해리 상수 (dissociation constant, KD)로 나타낼 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "알파-시누클레인 단백질 또는 알파-시누클레인 응집체에 특이적 결합한다"함은 알파-시누클레인단백질 또는 알파-시누클레인응집체에 대한 친화도가 다른 항원과 비교하여 상대적으로 높은 것을 의미하는 것으로, 예컨대, 알파-시누클레인 응집체, 구체적으로, 아밀로이드 피브릴(amyloid fibrils), 프로토피브릴(protofibrils) 및 올리고머(oligomers), 특히 아밀로이드 피브릴에 대해 친화도가 Octet 및 SPR 분석에서 각각 해리 상수(KD) 0.1 x 10-10 M 내지 2 x 10-10 M, 또는 0.05 x 10-10 M 내지 0.3x10-9 M이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일예에 따른 경쇄 및 중쇄를 포함하는 인간화 알파-시누클레인 항체, 예를 들면 Hu11F11_(ver.1), Hu11F11(ver.2), 및 Hu11F11_ABL2-4의 경우, 키메릭 알파-시누클레인항체에 비하여 높은 식세포 작용 촉진 활성을 나타낸다. Hu11F11(ver.1), Hu11F11(ver.2), Hu11F11(ver.3), Hu11F11(ver.4), ABL2-4의 경우, 키메릭 알파-시누클레인 항체에 비하여 피브릴의 신경세포막 결합에 대한 높은 억제능을 보이며, Hu11F11(ver.2), Hu11F11(ver.4), ABL2-4의 경우, 키메릭 알파-시누클레인 항체 대비, 알파-시누클레인 과발현 세포로부터 분비된 알파-시누클레인의 다른 신경세포로의 전파에 대한 높은 억제능을 나타낸다. 알파-시누클레인응집체에 대한 결합력, 예를 들면 cell-based assay에서는 측정한 결합력은 키메릭 알파-시누클레인 항체와 유사하거나 우수한 활성을 갖는다.
본 발명에 따른 알파-시누클레인 항체는 적용 대상(subject)의 신경계에서 신경세포 밖으로 분비된 알파-시누클레인 응집체가 세포 외 공간(extracellular space)에서 다른 정상 세포로 이동하여 해당 신경세포를 일종의 감염시키는 작용을 억제하며 (inhibit cell-to-cell transmission of aggregates), 또한, 미세교세포가 세포 외 공간에 위치하는 알파-시누클레인 응집체에 대한 식세포 작용 촉진능을 가진다. 알파-시누클레인 응집체는 프리온처럼 한 세포에서 다른 세포로 전파되면서 해당 정상 세포 내에도 알파-시누클레인, 특히 알파-시누클레인 응집체가 뇌 전반으로 퍼져나가면서 시누클레인병을 초래한다. 따라서, 알파-시누클레인 응집체는 뇌 신경세포에 독성이 있으며, 뇌 신경세포 사멸 (neurodegeneration), 뇌염증 반응 (neuroinflammation)을 일으키는 것으로 잘 알려져있다. 따라서 알파-시누클레인 응집체가 뇌의 여러 부위에 퍼져나가면서 뇌세포 사멸과 뇌염증 반응이 증가할 것이며, 이로 인하여 시누클레인병, 예를 들면 파킨슨 병이 진행되면서 확인되는 뇌세포 사멸 및 이로 인한 행동, 인지 기능의 장애가 나타난다.
이에, 본 발명의 알파-시누클레인 항체는 알파-시누클레인 또는 알파-시누클레인 응집체의 신경세포간 이동을 억제하여 알파-시누클레인 응집체가 뇌의 다양한 영역으로 퍼져나가는 현상을 방지할 수 있으며, 또한, 미세교세포의 식세포 작용을 촉진하여, 대상 신경계에서 신경세포 외부에 존재하는 알파-시누클레인 응집체 자체의 감소 또는 제거를 통해 시누클레인병의 중요한 원인인 알파-시누클레인 응집체의 수준을 감소시켜, 뇌 신경세포 사멸 및 뇌 염증 반응을 줄이고 나아가서 시누클레인병, 예컨대 파킨슨 병의 증상 및 병의 진행을 개선, 경감 또는 예방하는 효과를 기대할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 알파-시누클레인 항체는 (i) 알파-시누클레인 또는 알파-시누클레인 응집체의 신경세포간 이동을 억제, 및 (ii) 미세교세포의 식세포 작용을 촉진을 통한 뇌 신경계의 알파-시누클레인 응집체의 수준 감소와 관련하여 두 가지 기능을 모두 수행할 수 있는 점에서 우수한 활성을 가진다 (본원 cell-based assay 결과 참고). 특히, 현재까지 임상 시험이 진행중이거나 논문에 공개된 알파-시누클레인 항체들은 상기 (i) 및 (ii) 활성 중에서 한 가지 활성을 가지므로, 이는 본원의 알파-시누클레인 항체는 알려진 알파-시누클레인 항체에 비해 우수한 시누클레인병의 예방 또는 치료에 장점이 있음을 나타낸다. 따라서, 본원 발명에 따른 알파-시누클레인 항체는 알파-시누클레인 응집체의 제거 및 감소와, 병인으로서의 작용을 억제하는 효능이 더욱 우수하고, 따라서 시누클레인병 또는 이와 관련한 증상적 질병 (예, 인지 장애 등)에 더욱 효과적이다.
알파-시누클레인 응집체에 대한 높은 친화도를 갖는 본원에 따른 항체 또는 항원 결합 단편은 알파-시누클레인 응집체 형성을 감소시킬 수 있어 뇌의 응집체의 농도를 낮출 수 있다. 또한 알파-시누클레인 응집체에 대한 높은 친화도를 갖는 본원에 따른 항체 또는 항원 결합 단편은 중추신경계 바깥에서의 알파-시누클레인 응집체 형성을 감소시킬 수 있어, 결국 뇌혈관장벽을 경계로한 알파-시누클레인 형태들 간의 평형상태를 변경시켜, 중추신경계 내의 응집체의 농도를 낮추는 효과를 가져올 수 있다.
이는 항체를, 예를 들면 이로 제한하는 것은 아니나, 보다 간편한 피하주사와 같은 방식으로 투여해도 충분한 효능을 얻을 수 있기 때문에, 임상에서 큰 장점이 있다. 또한 본 이론으로 한정하는 것은 아니나, 본원에 따른 항체 또는 항원 결합단편은 단량체의 제거를 통한 응집체 형성 억제, 또는 단량체와 응집체를 모두 제거할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 알파-시누클레인 단백질 또는 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원결합단편은 자연적으로 생산된 것이 아닐 수 있다 (non-natyurally ocurring; 예컨대, 화학적 합성 또는 재조합적으로 생산된 것일 수 있다). 상기와 같은 재조합 기술은 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있다.
본 명세서에서 "항체"는 임의의 아이소타입의 온전한 면역글로불린, 또는 표적 항원에의 결합을 위해 완전한 항체와 경쟁을 할 수 있는 항원 결합 단편을 의미한다. 예를 들면, 키메라, 인간화, 완전 인간 또는 이중특이적 항체 또는 이들의 항원 결합 단편을 포함한다. 항체는 그 자체로 항원 결합 단백질의 일종이기도 하다. 완전한 항체는 일반적으로 적어도 2개의 전장 중쇄와 2개의 전장 경쇄를 포함하지만, 일부 경우에 항체가 단지 중쇄만을 포함할 수도 있다.
항체 또는 이의 항원 결합 단편은 오직 단일 원(source)으로부터 유래될 수 있거나, 또는 키메라일 수 있다, 키메라 항체는 2 종류의 상이한 항체로부터 유래된 부분을 포함하며, 아래 보다 상세하게 기술된다. 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하이브리도마, 재조합 DNA 기술 또는 온전한 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생산될 수 있다. 다른 언급이 없다면, 본원에서 용어 항체는 2개의 전장 중쇄와 2개의 전장 경쇄를 포함하는 항체는 물론, 이들의 유도체, 변이체, 단편, 및 돌연변이체를 포함하고, 이들의 예는 아래 기술된 바바와 같다.
일 구현예에서, 항체는 모노클로날 항체, 이중특이적 항체, 미니바디, 도메인 항체, 항체 모방체 (또는 합성 항체), 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 항체 융합체(또는 항체 접합체), 및 이의 단편을 포함하나, 이에 국한되지 않으며 본원에 개시된 다양한 형태의 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 개시된 항체의 항체 단편은 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, 단일체인 단편 (scFv), 디아바디(diabody) 또는 중쇄 가변영역과 경쇄 가변영역이 스페이서(spacer)를 통해 연결된 단일 쇄의 단쇄 항체 분자일 수 있다.
본원에서 "경쇄"는 항원 또는 에피토프에 대한 결합 특이성을 제공하기에 충분한 가변영역 서열을 갖는 전장의 경쇄 및 이의 단편을 포함한다. 전장 경쇄는 가변영역 도메인 VL, 및 불변영역 도메인 CL 을 포함한다. 경쇄의 가변영역 도메인은 경쇄 폴리펩타이드의 아미노 말단에 존재한다. 경쇄의 종류에는 카파 및 람다 사슬이 포함된다.
본원에서 "중쇄"는 항원 또는 에피토프에 대한 결합 특이성을 제공하기에 충분한 가변영역 서열을 갖는 전장 중쇄 및 이의 단편을 포함한다. 전장 중쇄는 가변영역 도메인 VH 및 3개의 불변영역 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. VH 도메인은 중쇄 폴리펩타이드의 아미노 말단에 존재하고, CH 도메인은 카복시 말단에 존재하며, CH3가 카복시-말단에 가장 가깝게 위치한다. 중쇄는 IgG (IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 서브타입 포함), IgA (IgA1 및 IgA2 서브타입 포함), IgM 및 IgE의 아이소타입을 포함한다.
본 명세서에 기재된 "항원 결합 단편"은 항원에 대한 특이적 결합능을 갖는 항체의 일부 또는 이를 포함하는 폴리펩타이드를 의미한다. 예컨대, 항원결합단편은 항원(예컨대, 에피토프)과 상호작용하여, 항체에 항원에 대한 특이성 및/또는 친화성을 부여하는 아미노산 잔기를 포함하는 항체의 일부 또는 이를 포함하는 폴리펩타이드일 수 있다. 이러한 항원결합단편은 전형적으로, 하나 이상의 "상보성 결정 부위"(Complementary Determining Region, or CDR)을 포함할 수 있으며, 여기에 더하여, 하나 이상의 "프레임워크" 영역을 포함할 수 있다. CDR은 항체의 항원 결합의 특이성과 친화성에 기여하는 아미노산 서열이고, 프레임워크 영역은 이들 CDR의 적절한 형태(conformation)를 유지하는데 기여하는 아미노산 서열 부위로, 항원 결합 영역과 항원 사이에 결합을 촉진할 수 있다.
본원에 사용된, 항체 또는 면역글로불린의 사슬 (중쇄 또는 경쇄)의 "항원 결합 단편"은 전장 사슬과 비교하여 일부 아미노산이 결여되었지만, 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 항체의 일부를 포함하는 것이다. 이러한 단편은 표적 항원에 특이적으로 결합할 수 있고, 또는 다른 항체 또는 항원 결합 단편과 특정 에피토프에 결합하기 위해 경쟁할 수 있다는 측면에서 생물학적으로 활성이 있다고 할 수 있다. 한 양태에서, 이러한 단편은 전장 경쇄 또는 중쇄 내에 존재하는 적어도 하나의 CDR을 포함하고, 일부 구현예에서, 단쇄 중쇄 및/또는 경쇄, 또는 이의 일부를 포함한다. 이러한 생물학적 활성 단편은 재조합 DNA 기술에 의해 생산되거나, 또는 예를 들면 온전한 항체를 효소적 또는 화학적 절단하여 생산될 수 있다. 면역학적으로 기능적인 면역글로불린 단편에는 이로 제한하는 것은 아니나, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 도메인 항체 및 단쇄 항체 (예컨대, scFv, scFv-Fc 등)를 포함한다. 또한 이로 제한하는 것은 아니나, 인간, 마우스, 랫트, 카멜리드 또는 토끼를 포함하는 임의의 포유동물에서 유래될 수 있다. 본 명세서에 개시된 하나 이상의 CDR과 같은 항체의 기능적인 부분은 제2의 단백질 또는 저분자 화합물과 공유결합으로 연결되어 특정 표적에 대한 표적 치료제로서 사용될 수 있다.
본원에서 "Fab 단편"은 1개의 경쇄와 CH1 및 가변영역만을 포함하는 1개 중쇄로 구성된다. Fab 분자의 중쇄는 다른 중쇄 분자와 디설파이드 결합을 형성할 수 없다.
본원에서 "Fc" 영역은 항체의 CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 중쇄 단편을 두 분자 포함한다. 이들 2개의 중쇄 단편은 2개 이상의 디설파이드 결합 및 CH3 도메인의 소수성 상호작용에 의해 서로 결합되어 있다.
본원에서 "Fab' 단편"은 Fab 단편에 중쇄의 CH1과 CH2 도메인 사이에 존재하는 영역을 추가로 포함하여, 두 분자의 Fab' 단편의 두 개의 중쇄사이에서 사슬간 다이설파이드 결합이 형성되어, F(ab')2 분자를 형성할 수 있다.
본원에서 "F(ab')2 단편"은 앞서 기술한 바와 같이, 2개의 경쇄, 및 가변영역, CH1과 CH1과 CH2 도메인 사이에 불변영역의 일부를 포함하는 중쇄 2 분자를 포함하여, 2 분자의 중쇄 사이에서 사슬간 다이설파이드 결합이 형성된다. 따라서, F(ab')2 단편은 2개의 Fab' 단편으로 구성되며, 상기 두 개의 Fab' 단편은 이들 간의 다이설파이드 결합에 의해 서로 회합되어 있다.
본원에서 "Fv 영역"은 중쇄 및 경쇄의 가변영역을 포함하지만 불변영역은 포함하지 않는 항체이다.
본원에서 "단쇄 항체"는 중쇄 및 경쇄 가변영역이 유연한 링커에 의해 연결된 항원 결합 영역의 단일 폴리펩타이드 사슬이다. 예컨대, 상기 단쇄 항체는 중쇄 가변영역과 경쇄 가변영역이 단일 사슬 형태로 연결된 scFv, 중쇄가변영역, 경쇄가변영역, 및 Fc가 단일사슬 형태로 연결된 scFv-Fc 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 단쇄 항체는 예를 들면 미국 특허 제5,260,203호를 참조할 수 있다.
본원에서 "2가의 항원 결합 단백질" 또는 "2가 항체"는 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 이러한 2가 항체에 포함된 2개의 항원 결합 부위는 동일한 항원 특이성을 갖거나, 또는 각각 상이한 항원에 결합하는 이중특이적 항체일 수 있다. 본원에서 "다중 특이적 항원 결합 단백질" 또는 "다중 특이적 항체"는 두 개 이상의 항원 또는 에피토프를 표적으로 하는 것이다.
본원에서 "이특이적," "이중 특이적" 항원 결합 단백질 또는 항체는 2개의 상이한 항원 결합 부위를 갖는 하이브리드 항원 결합 단백질 또는 항체이다. 이러한 이특이적 항체는 다중 특이적 항원 결합 단백질 또는 다중 특이적 항체의 일종으로, 공지된 다양한 방법 예를 들면 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결에 의해 생산될 수 있다.
본원에서 "이특이적," "이중 특이적" 항원 결합 단백질 또는 항체는 2개의 상이한 항원 결합 부위를 갖는 하이브리드 항원 결합 단백질 또는 항체이다. 이러한 이특이적 항체는 다중 특이적 항원 결합 단백질 또는 다중 특이적 항체의 일종으로, 공지된 다양한 방법 예를 들면 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편 혹은 scFv 단편의 연결에 의해 생산될 수 있다. 예를 들면, Songsivilai and Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 1990, 79:315-321; Kostelny et al. J. Immunol. 1992, 148:1547-1553 등을 참조할 수 있다. 이특이적 항원 결합 단백질 또는 항체의 2개의 항원 결합 부위가 결합하는 2개의 서로 상이한 에피토프는 동일 또는 상이한 단백질 표적에 위치할 수 있다. 본원에 따른 일구현예에서 본원에 따른 항체는 혈관뇌장벽을 통과하여 전달되기 위해 전달체에 대한 결합을 추가로 포함하는 이중특이적 항체의 형태를 취할 수 있다. 혈관뇌장벽을 통하여 약물을 전달하기 위한 한 가지 방법은 세포에 내재된 글루코스 및 아미노산 전달체, 인슐린 또는 트랜스페린의 수용체 매개 트랜스사이토시스와 같은 전달 시스템의 사용을 포함한다.
본원에서 "컨쥬게이트"는 본원에 개시된 항체 또는 그 항원결합 단편과 다른 분자, 특히 후술하는 혈관뇌장벽 전달체 또는 치료제와의 키메라 분자를 일컫는 것이다. 컨쥬게이트에서 본원에 따른 항체 또는 그 항원결합 단편은 다른 분자와 예를 들면 공유결합 또는 반데스발스 또는 소수성상호작용에 의한 물리적 힘, 캡슐화, 매립화(embedding) 또는 상기 조합을 포함하는 방법에 의해 물리적으로 결합된다. 일 구현예에 따른 컨쥬게이트에서 본원에 따른 항체 또는 그 항원결합 단편은 펩타이드 링커를 통해 연결될 수 있다.
본원은 또한 본원에 개시된 하나 이상의 아미노산 서열과 실질적인 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 아미노산 서열을 포함한다. 실질적 동일성이란 본원은 서열변이가 존재하는 본원에 개시된 효과를 유지하는 것을 의미한다. 일 구현예에서 개시된 중쇄 가변영역과 약 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진다. 다른 구현예에서 개시된 경쇄 가변영역과 약 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진다. 예를 들면 본원에 개시된 항체 또는 항원 결합단편의 서열과 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 나타내는 변이체의 경우, 임의의 변이는 CDR 보다는 가변영역의 골격에서 발생된다.
본 발명에 따른 알파-시누클레인 또는 이의 응집체에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그 항원 결합 단편은, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3의 상보성 결정부위를 포함하는 중쇄 가변영역; 및 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3의 상보성 결정부위를 포함하는 경쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 항- 알파-시누클레인 항체 또는 이의 항원결합단편은 하기 CDR 서열을 포함할 수 있다:
서열번호 434 및 서열번호 439의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄 CDR1 (H-CDR1),
서열번호 435 내지 437 및 서열번호 440 내지 441의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄 CDR2 (H-CDR2),
서열번호 438 및 서열번호 442의 아미노산 서열중에서 하나를 중쇄 CDR3 (H-CDR3),
서열번호 443 및 서열번호 446의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄 CDR1 (L-CDR1),
서열번호 444 및 서열번호 447의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄 CDR2 (L-CDR2), 및
서열번호 445 및 서열번호 448의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄 CDR3 (L-CDR3).
상기 중쇄 CDR1 내지 CDR3의 아미노산 서열과 경쇄 CDR1 내지 CDR3의 아미노산 서열을 표 8 및 표 9에 정리하였다:
[표 8] 중쇄 CDR1 내지 CDR3의 아미노산 서열
Figure 112020034381049-pct00184
Figure 112020034381049-pct00185
[표 9] 경쇄 CDR1 내지 CDR3의 아미노산 서열
Figure 112020034381049-pct00186
일 구체예에서, 상기 항- 알파-시누클레인 항체 또는 이의 항원결합단편은, 서열번호 434의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 (H-CDR1), 서열번호 435 내지 437의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 및 서열번호 438의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 443의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 (L-CDR1), 서열번호 444의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 (L-CDR2), 및 서열번호 445의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
또한, 상기 항- 알파-시누클레인 항체 또는 이의 항원결합단편은, 서열번호 439의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 (H-CDR1), 서열번호 440 내지 441의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 및 서열번호 442의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 446의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 (L-CDR1), 서열번호 447의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 (L-CDR2), 및 서열번호 448의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 항- 알파-시누클레인 항체 또는 이의 항원결합단편은,
H-CDR1의 N-말단쪽에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR1)로서, 서열번호 449 내지 450 및 서열번호 468 내지 473의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 폴리펩타이드 단편을 포함한다.
H-CDR1과 H-CDR2 사이에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR2)로서, 서열번호 451 내지 452 및 서열번호 474 내지 477의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 폴리펩타이드 단편을 포함,
H-CDR2와 H-CDR3 사이에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR3)로서, 서열번호 453 내지 464 및 서열번호 478 내지 483의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 폴리펩타이드 단편을 포함,
H-CDR3의 C 말단에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR4)로서, 서열번호 465 내지 467 및 서열번호 484 내지 485의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 폴리펩타이드 단편을 포함,
L-CDR1의 N-말단쪽에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크 (L-FR1)로서, 서열번호 486 내지 491 및 서열번호 504 내지 510의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 폴리펩타이드 단편을 포함,
L-CDR1과 L-CDR2 사이에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크 (L-FR2)로서, 서열번호 492 내지 494 및 서열번호 511 내지 514의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 폴리펩타이드 단편을 포함,
L-CDR2와 L-CDR3 사이에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크 (L-FR3)로서, 서열번호 495 내지 500 및 서열번호 515 내지 521의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 폴리펩타이드 단편을 포함, 및/또는
L-CDR3의 C 말단에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크 (L-FR4)로서, 서열번호 501 내지 503 및 서열번호 522의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 폴리펩타이드 단편을 포함하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 프레임워크로 사용 가능한 아미노산 서열로서, 중쇄가변영역 프레임워크 서열을 표 3 및 표 4에, 경쇄가변영역 프레임워크 및 표 10 및 표 11에 예시하였다.
[표 10] 중쇄 프레임워크 1 내지 2의 아미노산 서열
Figure 112020034381049-pct00187
Figure 112020034381049-pct00188
[표 11] 중쇄 프레임워크 3 내지 4의 아미노산 서열
Figure 112020034381049-pct00189
Figure 112020034381049-pct00190
[표 12] 경쇄 프레임워크 1 내지 2의 아미노산 서열
Figure 112020034381049-pct00191
Figure 112020034381049-pct00192
[표 13] 경쇄 프레임워크 3 내지 4의 아미노산 서열
Figure 112020034381049-pct00220
다른 구체예에서, 상기 항- 알파-시누클레인 항체 또는 이의 항원결합단편은, 서열번호 434 및 서열번호 439의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄 CDR1 (H-CDR1), 서열번호 435 내지 437 및 서열번호 440 내지 441의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 서열번호 438 및 서열번호 442의 아미노산 서열중에서 하나를 중쇄 CDR3 (H-CDR3) 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있으며,
상기 중쇄가변영역은 서열번호 449 내지 450 및 서열번호 468 내지 473의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR1), 서열번호 451 내지 452 및 서열번호 474 내지 477의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR2), 서열번호 453 내지 464 및 서열번호 478 내지 483의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR3), 및 서열번호 465 내지 467 및 서열번호 484 내지 485의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR4)를 포함할 수 있다. 더욱 자세하게는, 상기 중쇄가변영역은 서열번호 450의 아미노산 서열을 포함하는 H-FR1, 서열번호 451의 아미노산 서열을 포함하는 H-FR2, 서열번호 462 내지 464의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 H-FR3, 및 서열번호 467의 아미노산 서열을 포함하는 H-FR4을 포함할 수 있다.
또한, 상기 항- 알파-시누클레인 항체 또는 이의 항원결합단편은, 서열번호 443 및 서열번호 446의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄 CDR1 (L-CDR1), 서열번호 444 및 서열번호 447의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄 CDR2 (L -CDR2), 및 서열번호 445 및 서열번호 448의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄 CDR3 (L -CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있으며,
상기 경쇄가변영역은 추가로 서열번호 486 내지 491 및 서열번호 504 내지 510의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR1), 서열번호 492 내지 494 및 서열번호 511 내지 514의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR2), 서열번호 495 내지 500 및 서열번호 515 내지 521의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR3), 및 서열번호501 내지 503 및 서열번호522의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄가변영역 프레임워크(L-FR4)를 포함할 수 있다. 더욱 자세하게는, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 491의 아미노산 서열을 포함하는 L-FR1, 서열번호 492의 아미노산 서열을 포함하는L-FR2, 서열번호 500의 아미노산 서열을 포함하는 L-FR3, 및 서열번호 501의 아미노산을 포함하는 L-FR4을 포함할 수 있다.
삭제
본 발명의 구체적인 일예에 따른 항-알파-시누클레인 항체 또는 이의 항원결합단편은, 서열번호434의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 (H-CDR1), 서열번호435 내지 437의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 및 서열번호438의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호443의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 (L-CDR1), 서열번호 444의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 (L-CDR2), 및 서열번호 445의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있으며,
상기 중쇄가변영역은 서열번호 449 내지 450의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR1), 서열번호 451 내지 452의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR2), 서열번호 453 내지 464의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR3), 및 서열번호 465 내지 467의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR4)를 포함하고,
상기 경쇄가변영역은 서열번호 486 내지 491의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR1), 서열번호 492 내지 494의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR2), 서열번호 495 내지 500의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR3), 및 서열번호 501 내지 503의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR4)를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 구체적인 일예에 따른 항- 알파-시누클레인 항체 또는 이의 항원결합단편은 서열번호434, 서열번호435 및 서열번호438의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 내지 CDR3을 포함하는 중쇄 가변영역과, 서열번호 443, 서열번호 444 및 서열번호 445의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 내지 CDR3을 포함하는 경쇄 가변영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변영역은 서열번호 450의 아미노산 서열을 포함하는 H-FR1, 서열번호 451의 아미노산 서열을 포함하는 H-FR2, 서열번호 462 내지 464의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 H-FR3, 및 서열번호 467의 아미노산 서열을 포함하는 H-FR4을 포함할 수 있으며, 상기 경쇄 가변 영역은, 서열번호 491의 아미노산 서열을 포함하는 L-FR1, 서열번호 492의 아미노산 서열을 포함하는 L-FR2, 서열번호 500의 아미노산 서열을 포함하는 L-FR3, 및 서열번호 501의 아미노산 서열을 포함하는 L-FR4을 포함할 수 있다.
본 발명의 구체적인 일예에 따른 항- 알파-시누클레인 항체 또는 이의 항원결합단편은, 서열번호 439의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 (H-CDR1), 서열번호 440 내지 441의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 및 서열번호 442의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 446의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 (L-CDR1), 서열번호 447의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 (L-CDR2), 및 서열번호 448의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있으며,
상기 중쇄가변영역은 서열번호 468 내지 473의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR1), 서열번호 474 내지 477의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR2), 서열번호 478 내지 483의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR3), 및 서열번호 484 내지 485의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR4)를 포함하고,
상기 경쇄가변영역은 서열번호 504 내지 510의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR1), 서열번호 511 내지 514의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR2), 서열번호 515 내지 521의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR3), 및 서열번호 522의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR4)를 포함할 수 있다.
전장의 경쇄 및 중쇄에서, 가변영역 및 불변영역은 약 12개 이상의 아미노산 길이인 "J" 영역에 의해 결합되고, 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 예를 들면, Fundamental Immunology, 2nd ed., Ch. 7 (Paul, W., ed.) 1989, New York: Raven Press 를 참조할 수 있다. 전형적으로 항체의 경쇄/중쇄 쌍의 가변영역이 항원 결합 부위를 형성한다.
면역글로불린 사슬의 가변영역은 일반적으로 전체적 구조가 동일하며, "상보적 결정부위 또는 영역 또는 도메인" 또는 CDR 로 지칭되는 3 개의 초가변영역에 의해 이어지는 비교적 보존된 프레임워크 영역(FR)을 포함한다. 중쇄/경쇄 쌍을 구성하는 각 사슬 유래의 가변영역의 CDR 은 전형적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되어 표적 단백질(알파-시누클레인)의 특정 에피토프와 특이적으로 결합하는 구조를 형성한다. 자연 발생 경쇄 및 중쇄 가변영역의 이러한 요소는 N-말단으로부터 C-말단까지 전형적으로 다음 순서로 포함된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4. 가변영역에서 이들 각각에 해당하는 아미노산 서열의 위치는 Kabat 넘버링 시스템 (Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 and 1991, NIH, Bethesda, MD), 또는 Chothia & Lesk,　1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature　342:878-883에 기재된 것을 따른다.
본 명세서에 개시된 다양한 중쇄 및 경쇄 가변영역은 표 14 및 표 15에 개시된다. 이러한 각각의 가변영역은 온전한 항체의 각각의 중쇄 및 경쇄를 형성하기 위해 상기 중쇄 및 경쇄 불변영역에 결합될 수 있다. 또한, 이렇게 생성된 각각의 중쇄 및 경쇄 서열은 또한 완전한 항체 구조를 형성하기 위해 조합될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 항- 알파-시누클레인 항체 또는 이의 항원결합단편은, 서열번호 523 내지 534 또는 서열번호 535 내지 541의 아미노산 서열중에서 하나의 중쇄 가변 영역과, 서열번호 542 내지 548 또는 서열번호 549 내지 556의 아미노산 서열중에서 하나의 경쇄 가변 영역을 포함하며, 더욱 자세하게는 서열번호 523 내지 534의 아미노산 서열중에서 하나의 중쇄 가변 영역과 서열번호 542 내지 548의 아미노산 서열중에서 하나의 경쇄 가변 영역을 포함하거나, 서열번호 535 내지 541의 아미노산 서열중에서 하나의 중쇄 가변 영역과 서열번호 549 내지 556의 아미노산 서열중에서 하나의 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 구체적인 일예에서, 항- 알파-시누클레인 항체 또는 이의 항원결합단편은 서열번호 531 내지 534의 아미노산 서열중에서 하나의 중쇄 가변영역과, 서열번호 548의 아미노산 서열의 경쇄 가변영역을 포함할 수 있거나(예, Hu11F11_(ver.1), Hu11F11_(ver.2), Hu11F11_(ver.3), Hu11F11_(ver.4), 등) 또는 서열번호 525의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역과 서열번호 546의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역을 포함할 수 있다(예, Hu11F11_(ABL2-4) 항체).
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일 구현예에 따른 항체 또는 항원 결합 단편의 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역의 아미노산 서열을 표 14 및 표 15에 예시하였다.
[표 14] 중쇄 가변영역
Figure 112020034381049-pct00194
Figure 112020034381049-pct00195
[표 15] 경쇄 가변영역
Figure 112020034381049-pct00196
Figure 112020034381049-pct00197
또한, 일 구현예에 따른 항체 또는 항원 결합 단편의 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역의 조합과 불변영역을 포함하는, 예시적인 항체를 표 9에 기재하였다.
[표 16] 본 발명의 예시적 항 a-syn 항체
Figure 112020034381049-pct00198
Figure 112020034381049-pct00199
Figure 112020034381049-pct00200
본 명세서에 개시된 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역은 온전한 항체의 중쇄 및 경쇄를 형성하기 위하여, 각각 중쇄 불변영역 및 경쇄 불변영역에 결합될 수 있다. 이와 같이 생성된 각각의 중쇄 및 경쇄는 적절하게 짝지워져 중쇄-경쇄 조합을 이룰 수 있고, 상기 중쇄-경쇄 조합은 다합체를 형성 (예컨대, IgG 타입 항체의 경우 이합체를 형성)하여 온전한 항체 구조를 이룰수 있다.
상기 불변영역은 면역글로불린 (예컨대, 인간 면역글로불린)의 중쇄 불변영역 및 경쇄 불변영역에서 적절히 선택될 수 있다. 예컨대, 중쇄 불변영역은 IgG1 중쇄 불변영역, IgG3 중쇄 불변영역, 또는 IgG4 중쇄 불변영역일 수 있고, 경쇄 불변영역은 카파 불변영역 또는 람다 경쇄 불변영역일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니고, 항체 안정성, 제조 가능성, 항원 친화성, 및/또는 기타 목적하는 특징 등을 위하여 다른 유형의 불변영역 또는 변형된 불변영역을 적절하게 선택하여 사용할 수 있으며, 이는 당업자가 명확하게 알 수 있는 사항이다.
다른 구현예에서 상기 표 14 및 표 15에 개시된 중쇄 가변영역 및 경쇄 각 가변영역은 서로 자유롭게 조합되어 다양한 항체를 형성할 수 있고, 단일사슬 형태로 연결되어 scFv와 같은 단쇄 항체를 형성할 수도 있다.
본 명세서에 개시된 항체는 본 명세서에 개시된 다른 항체와 특정 영역 또는 서열을 공유한다. 일 구현예에서는 항체 또는 항원결합단편의 불변영역을 공유할 수 있다. 다른 구현예에서는 Fc 영역을 공유할 수 있다.
일 예에서, 본 명세서에서 제공되는 항-알파-시누클레인 항체는 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체일 수 있다. 다른 예에서, 상기 항-알파-시누클레인 항체는 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 또는 동물유래 항체일 수 있다. 다른 예에서, 상기 항-알파-시누클레인 항체는 재조합적 또는 화학적으로 합성된 것일 수 있다.
일 구현예에서, 본 명세서에 개시된 항체의 항원결합단편 또는 항체 단편은 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, 미니바디, 디아바디, 및 scFv 등의 단쇄 항체 분자들로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체이고, 다양한 이소타입 (예를 들면, IgA, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgE, 또는 IgD)일 수 있으며, 특히, IgG1-, IgG2- IgG3- 또는 IgG4-유형, 예컨대, IgG1- 또는 IgG2-유형일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 항-알파-시누클레인 항체는 상기 기재된 경쇄 또는 중쇄만으로 이루어진 것일 수 있다. 다른 구현예에서, 항-알파-시누클레인 항체는 경쇄 가변영역 또는 중쇄 가변영역만으로 이루어진 것일 수 있다.
당업자라면 항체가 본 명세서에 개시된 하나 이상의 CDR을 포함하는 경우, 개시된 각 CDR은 서로 독립적으로 선택되어 조합될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 독립적으로 선택된 CDR을 갖는 항체가 생성될 수 있다. 또한 조합을 위해 CDR이 선택될 때, 같은 종류의 CDR이 반복적으로 사용되지 않으며, 예를 들면 항체는 일반적으로 두 개의 CDRH2 영역을 포함하여 제조되지 않는 다는 것을 당업자라면 알 것이다.
일 구현예에서, 상기 항체는 모노클로날 항체 또는 다클론항체일 수 있다. 본 명세서에 개시된 항체는 알파-시누클레인에 결합하는 모노클로날 항체를 포함한다. 모노클로날 항체는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 면역화된 형질전환 동물로부터 수확된 비장 세포를 불멸화시킴으로써 생산될 수 있다. 하이브리도마 세포주에 의해 분비된 모노클로날 항체는 당해 기술 분야에 공지된 기술을 사용하여 정제할 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 항체는 동물유래 항체 (예컨대, 마우스 항체 등), 키메릭 항체 (예컨대, 마우스-인간 키메릭 항체), 인간화 항체, 또는 인간 항체일 수 있다. 항체는 또한 다양한 목적을 위해 다양한 방식으로 변형될 수 있다. 키메라 및 인간화 항체가 또한 제공된다. 키메라 항체는 상이한 항체로부터 유래된 폴리펩타이드 단편들이 공유결합으로 연결되어 면역학적으로 기능적인 경쇄, 중쇄 또는 그 단편을 형성하는 항체이다.
이러한 모노클로날 항체에서, 전형적으로 항체의 비-항원 인식 부분을 구성하는 특정 아미노산 잔기가 인간 항체의 상응하는 아이소타입의 상응하는 잔기와 상동성이 되도록 변형된다. 인간화는, 예를 들면, 공지된 다양한 방법을 이용하여, 설치류 가변영역의 적어도 일부를 인간 항체의 상응하는 영역으로 치환함으로써 수행될 수 있다(미국 특허 제5,585,089호 및 제5,693,762호; Jones et al., 1986, Nature 321:522-525; Riechmann et al., 1988, Nature 332:323-27; Verhoeyen et al., 1988, Science 239:1534-1536).
완전 인간 항체는 내인성 면역글로불린 생성이 결핍되어 인간 항체를 생성할 수 있는 형질전환 동물(통상적으로, 마우스)을 면역화시킴으로써 생성될 수 있다. 완전 인간 항체는 또한 파지-디스플레이 라이브러리(phage-display library)로부터 유래될 수 있다. 완전 인간 항체를 사용하면, 마우스 또는 마우스-유래된 mAb를 인간에 투여함으로써 유발될 수 있는 면역원성 반응 및 알레르기 반응을 최소화할 수 있다.
일 구현예에서, 본원의 인간 알파-시누클레인 항체는 파지 디스플레이 방법을 통해 선별된다. 파아지 스크리닝을 통해 선별한 알파-시누클레인 특이적인 단일클론 파이지 항체를 전체 IgG (full IgG) 형태로 변환하기 위해 재조합 방법을 이용하였다. 항- 알파-시누클레인 항체의 재조합 제조을 위해 각 단일클론 파아지 항체의 서열을 확보한다. 확보한 서열에서 중쇄 가변영역 서열은 중쇄 불변영역서열에, 경쇄 가변영역 서열은 경쇄 불변영역 서열에 이식한 후 코돈최적화 (codon optimization) 방법을 통해 아미노산 서열을 핵산 서열로 변경한다. 확보한 핵산 서열을 동물 세포 배양용 벡터에 클로닝 한 후, CHO 세포 등의 단백질 생산용 숙주 세포에 상기 벡터를 이용해 형질전환 하여, 배양한다. 상기 배양액에 포함된 항체를 정제하기 위해 친화도 크로마토그래피등의 정제 기술을 이용하여 재조합 항체를 분리 정제한다.
다른 구체예에서, 상기 항체는 자연에서 발견되는 항체의 전형적인 구조를 갖거나 변형된 구조를 갖는 항체일 수 있다.
상기 전형적인 구조를 갖는 항체는 서로 다른 두 개의 폴리펩타이드 사슬 (즉, 중쇄 및 경쇄)을 포함하는 구조적 단위체를 포함하는 다합체 구조를 가질 수 있다. 상기 서로 다른 두 개의 폴리펩타이드 사슬은 전장 경쇄 (약 25kDa) 및 전장 중쇄 (약 50 내지 70kDa)를 포함할 수 있다. 각 사슬은, 특징적인 접힘 패턴을 나타내며, 약 90 내지 110개 아미노산으로 이루어진, 수 개의 면역글로불린 도메인으로 구성되어 있다. 이러한 도메인은 항체 폴리펩타이드를 구성하고 있는 기본 단위체이다. 각 사슬의 아미노-말단 부분은 전형적으로 항원을 인식하는 부분인 가변영역 또는 V 영역으로 지칭되는 부분을 포함한다. 카복시-말단 부분은 아미노-말단 보다 진화적으로 보다 보존되었으며 불변영역 또는 C 영역으로 지칭되는 부분을 포함한다. 인간 경쇄는 일반적으로 카파(κ) 및 람다(λ) 경쇄로서 분류되고, 이들 각각은 하나의 가변영역 및 하나의 불변영역을 포함한다. 중쇄는 일반적으로 뮤(μ), 델타(δ), 감마(γ), 알파(α) 또는 엡실론(ε) 쇄로서 분류되고, 이들은 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE 이소타입으로 정의된다. IgG 는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나, 이에 제한되지 않는 다수의 서브타입을 갖는다. 중쇄 불변영역은 전형적으로 효과기 기능을 나타내는 하나 이상의 도메인을 포함한다. 중쇄 불변영역 도메인의 수는 이소타입에 따라 달라진다. IgG 중쇄는, 예를 들면, 각각 CH1, CH2 및 CH3으로 공지된 3개의 C 영역 도메인을 포함한다. 본 명세서에 개시된 항체는 이러한 이소타입 및 서브타입 중의 임의의 하나일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 항- 알파-시누클레인 항체는 IgG 이소타입, 예컨대, IgG1, IgG2 또는 IgG4 서브타입일 수 있다.
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본원에 따른 알파-시누클레인 응집체를 높은 친화도로 특이적으로 인식하며, 알파-시누클레인 항체가 이러한 질환의 진단, 또는 검출에 유용하게 사용될 수 있음을 나타낸다. 나아가 본원에 따른 알파-시누클레인응집체를 특이적으로 인식하는 알파-시누클레인 항체는 알파-시누클레인 응집체의 형성을 억제하거나 또는 응집체를 분해하고, 세포간 응집체의 전달을 억제하여, 시누클레인병, 특히 파킨슨 병의 치료에 효과적으로 사용될 수 있음을 나타낸다.
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본 발명에 따른 이중 특이 항체의 일예는 하기 표 17과 같다.
[표 17]
Figure 112020034381049-pct00201
Figure 112020034381049-pct00202
Figure 112020034381049-pct00203
Figure 112020034381049-pct00204
Figure 112020034381049-pct00205
Figure 112020034381049-pct00206
Figure 112020034381049-pct00207

Figure 112020034381049-pct00208

Figure 112020034381049-pct00209

Figure 112020034381049-pct00210

Figure 112020034381049-pct00211
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본 발명의 일예에서 제조된 항체는 IGF1R에 brain endothelial의 transcytosis에 최적화된 결합력으로 IGF1R 특이적으로 결합하며, 낮은 혈관뇌장벽 통과능으로 치료 효능이 제한적이었던 퇴행성 뇌질환 및 뇌암 치료항체의 전달에 유용하게 사용될 수 있다. 특히 본 발명에 개시된 단일클론항체는 리간드인 IGF-1, IGF-2 및 그 homolog인 insulin이 IGF1R에 결합하는 것에는 영향을 미치지 않으며, IGF1R 수용체를 통한 신호전달을 억제하지 않는 등의 효과를 나타내므로, 혈관뇌장벽 통과와 관련하여 유용성을 지닌다.
본원에 개시된 항체는 알파-시누클레인 응집체를 효과적으로 제거하거나 분해를 촉할 수 있고, 알파-시누클레인의 세포간 전달을 억제할 수 있어, 알파-시누클레인의 응집체 축적과 관련된 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일예에서 제조된 항a-syn 항체가 응집된 형태의 native 알파-시누클레인을 특이적으로 인식하는지 여부를 측정한 닷블롯 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일예에서 제조된 항 a-syn 항체의 친화도를 ELISA로 측정한 결과이다.
도 3a는 본 발명의 일예에서 제조된 항 a-syn 항체가 알파-시누클레인 응집체에 대한 선호적 결합 특이성 및 친화도를 BIAcore로 분석한 결과이다. 도 3b는 도 3a의 결과를 표로 나타낸 것이다.
도 4a는 본 발명의 일예에서 제조된 항a-syn 항체의 알파-시누클레인 응집체에 대한 선호적 결합 특이성을 Octet으로 분석한 결과이다. 도 4b는 도 4a의 결과를 표로 나타낸 것이다.
도 5a 및 도 5b는 각각 본 발명의 일예에 따른 항a-syn 항체 3A9 및 11F11가 인간 뇌조직에서 루이소체 (Lewy body) 및 루이 신경돌기 (Lewy neurites)를 특이적으로 인식할 수 있는 지를 각각 측정한 결과이다. 본원에 따른 항체가 루이소체(화살표) 및 루이 신경돌기(왼쪽 아래 실 같은 모양)에 결합하는 것을 나타낸다.
도 6은 본 발명의 일예에 따른 항a-syn 항체의 에피토프 맵핑 결과를 도식적으로 나타낸 것으로, 본원에 따른 항체들은 대부분 C-말단 부위에 결합하는 것으로 나타났다.
도 7은 본 발명의 일예에서 제조된 항a-syn 키메릭 항체와 인간화 11F11 항체의 친화도를 ELISA로 측정한 결과이다.
도 8는 본 발명의 일예에서 제조된 항a-syn 키메릭 항체와 인간화 11F11 항체가 알파-시누클레인 응집체에 대한 선호적 결합 특이성 및 친화도를 BIAcore로 분석한 결과이다.
도 9a, 9b 및 10은 본 발명의 일예에서 제조된 a-syn 키메릭 항체가 베타-시누클레인, 감마-시누클레인, 혹은 아밀로이드 베타 (amyloid beta1-42), 타우 (tau) 유래 응집체가 아닌 알파-시누클레인, 특히 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 특이성을 ELISA 및 닷블롯으로 분석한 결과이다.
도 11a 및 도 11b는 본원의 일예에서 제조된 항-IGF1R 항체의 IGF1R 단백질에 대한 결합 데이터이다.
도 12는 본원의 일예에서 제조된 항-IGF1R 항체의 IGF1R 발현 세포주들에 대한 결합 데이터이다.
도 13은 본원의 일예에서 제조된 항-IGF1R 항체의 IGF1R 발현 세포주들로의 internalization 및 cell 안에서의 fate 관련 데이터이다
도 14는 본원의 일예에서 제조된 항-IGF1R 항체가 IGF1 혹은 insulin에 의한 IGF1R signaling에 영향을 주지 않는다는 데이터이다.
도 15a는 본원의 일예에서 제조된 항-IGF1R 항체가 ADCC가 없다는 데이터이다.
도 15b는 본 발명의 일예에서 제조된 항-IGF1R 항체가 반복 투여된 후에도 뇌 내의 IGF1R 레벨에 영향을 미치지 않음을 보여주는 데이터이다.
도 15c는 본 발명의 일예에서 제조된 항-IGF1R 항체가 뇌 내의 정상 뉴런에 결합하지 않고 brain endothelial cell에 특이적으로 결합함을 보여주는 현미경 사진이다.
도 16은 항-IGF1R 항체와 치료 항체의 이중특이항체가 치료 항체로만 구성된 단독항체보다 in vitro BBB 시스템을 더 잘 통과한다는 데이터이다.
도 17은 항-IGF1R 항체와 치료 항체의 이중특이항체 및 항-IGF1R 항체가 래트 단회 투여 시 치료 항체로만 구성된 단독항체 대비 Brain과 CSF에 더 많이 분포함을 보여주는 데이터이다.
도 18a는 본 발명의 일예에서 제조된 항-IGF1R 항체에서 deamidation이 일어난 부위를 확인한 결과이다.
도 18b는 deamidation을 방지하기 위해 특정 아미노산을 치환하여 제조한 변이체들이다.
도 19는 항-IGF1R 항체의 에피토프 맵핑 결과이다.
도 20a 및 도 20b는 본원의 일예에서 제조된 이중특이항체의 각 항원에 대한 결합력을 측정하기 위해 ELISA를 수행한 결과이다.
도 20c 및 도 20d는 키메릭 항체와 인간화한 항체의 각 항원에 대한 결합력을 비교하기 위해 ELISA를 수행한 결과이다.
도 20e는 본원의 일예에서 제조된 이중특이항체에 대하여 microglia의 식세포 작용에 대한 활성을 평가한 결과이다.
도 21a 내지 21e는 본원의 일예에서 제조된 이중특이항체에 대하여 단독항체 대비 마우스 동물모델에서의 효능을 평가한 결과이다.
도 22는 본원의 일예에서 제조된 이중특이항체에 대하여 Fc engineering을 수행하여 반감기 증대 및 BBB 통과 향상을 확인한 결과이다.
실시예 1. 마우스 알파-시누클레인 항체의 제조
1-1: 면역화 및 하이브리도마 생산
항원으로는 전장 (140 잔기) 또는 C-말단 21개 잔기가 절단된 알파-시누클레인 단량체를 37도 thermomixer C에 넣고 14일 동안 1050 rpm으로 흔들어 응집화 시켰으며 소니케이션 하여 사용하였다. 상기 제조된 1 mg/ml 농도의 140개 및 119개 잔기의 알파-시누클레인 피브릴 각각을 아주번트(adjuvant)와 1:1(vol : vol)로 혼합하여 잘 섞어 주었다.
Homo sapiens alpha-synuclein의 Amino acid sequence (SEQ ID NO:559)
MDVFMKGLSKAKEGVVAAAEKTKQGVAEAAGKTKEGVLYVGSKTKEGVVHGVATVAEKTKEQVTNVGGAVVTGVTAVAQKTVEGAGSIAAATGFVKKDQLGKNEEGAPQEGILEDMPVDPDNEAYEMPSEEGYQDYEPEA
이어, 상기 준비한 혼합물 200 μL를 5~7주령 BALB/c 암컷 마우스의 피하에 주사하였고, 2주 후에 동일한 방법으로 제조한 혼합물 200 μL를 추가로 피하주사 하여 부스팅시켰다. 부스팅 1주일 후에 혈액을 채취하여 투여항원을 붙인 ELISA 방법을 사용하여 면역화 적정(immunization titeration)을 수행하였다. 이어 3차 부스팅은 항원만을 피하주사 하였다.
이어 상기와 같이 면역이 완료된 마우스의 비장을 제거하여, 이로부터 세포를 확보하였다. 이어 비장 세포를 10% FBS가 첨가된 Hybridoma-SFM 배지(Thermo Fisher Scientific, USA)에 현탁시켰다. 하이브리도마를 제조하기 위해 뮤린 골수종 세포인 SP2/0-Ag14와 비장 세포를 혈청이 포함되지 않은 Hybridoma-SFM 배지에서 혼합한 후 원심분리를 하여 배지를 제거하였다. 이어 세포 펠렛에 PEG를 첨가한 후 37℃에서 1분간 배양하여 세포 융합을 유도하였다.
1-2: 단세포 클로닝 및 항체 정제
융합 2주 후에, 세포 배양 배지를 이용하여 마우스에 투여한 항원을 붙인 ELISA 방법을 사용하여 항체를 생산하는 마우스 B 세포와의 융합을 확인하였다. 이어 하이브리도마를 이용하여 단세포 클로닝을 수행하여 단클론항체를 생산하는 하이브리도마를 총 16개 선별하였다. 전장(140 잔기) 알파-시누클레인 응집체를 항원으로 이용하여 9B11 (각각 IgG1 kappa) 클론을 수득하였고, C-말단 21개 잔기가 절단된 알파-시누클레인 응집체를 항원으로 이용하여 3A9및 11F11 (각각 IgG2b kappa, IgG2b kappa)의 클론을 수득하였다.
상기 항체의 정제를 위해서, 10% FBS가 포함된 RPMI1640 배지에서 각 하이브리도마를 배양하다 항체 생산을 위해 serum이 없는 SFM 배지로 배양 배지를 교체한 후 4일 정도 배양한다. 세포 배양 상층액을 분리하여 원심분리한 후 0.22 μm 필터로 거른 후 IgG1 타입은 protein G column으로 나머지 항체들은 protein A column으로 정제하였다.
1-3: 가변영역 서열 결정
가변영역 및 CDR 서열은 Ahn et al, Mol. Cells 2004, 18(2):237-241 논문을 참조하여 결정하였다. 하이브리도마를 배양한 후 원심분리하여 세포만을 분리하였다. 분리된 하이브리도마에 트라이졸을 넣어 RNA를 분리하였으며 이를 템플릿으로 하여 cDNA를 합성한 후 염기서열 분석을 통해 가변영역 및 CDR 서열을 확인하였다. 따라서, 항체 3A9, 9B11, 11F11을 얻었다.
실시예 2.항 알파-시누클레인 (키메릭) 항체의 제조
2-1: 항체 클로닝 및 발현
인간화를 진행 후 확보한 중쇄가변영역 및 경쇄가변영역의 항체 nucleotide 서열을 이용하여, 짧은 단편의 nucleotide인 gblock(m.biotech)을 합성하였고, 이를 이용하여 동물세포 배양용 벡터 (pcDNA3.4)에 클로닝하였다. 가변영역 앞뒤에 중첩된 nucleotide를 약 20 bp 정도 포함하여 gblock을 합성하였고, pcDNA3.4 vector의 가변영역을 제외한 부분을 PCR로 증폭 후 준비하여, Gibson assembly 방법으로 클로닝하였다.
상기 클로닝된 항체를 Transfection 및 발현을 하기 위해서, 상기 제조된 벡터를 maxi-prep(Qiagen) 하여, 다량의 plasmid DNA를 확보 후, 다음과 같이 세포에 도입하였다. 형질주입 전날, ExpiCHO™ (Gibco, Cat: A29127)세포를 ExpiCHO™ expression medium (Gibco, Cat: A29100-01) 배지에 3 x 10E6 ~ 4 x 10E6 viable cells/mL 농도를 맞춘 후, 8% CO2, 37 ℃, 120 rpm에서 1일 동안 배양하였다. DNA 형질주입 당일 7 x 10E6 ~ 10 x 10E6 viable cells/mL, 생존율은 95% 이상으로 자란 세포를 신선한 배지를 이용하여 6 × 106 viable cells/mL로 희석하여 준비하였다.
준비된 모세포에 형질주입을 위해 ExpiFectamine™ CHO transfection kit(Gibco, Cat: A29129)를 사용하여, ExpiFectamine™ CHO & plasmid DNA 복합체를 준비하였다. 차가운 OptiPRO™SFM®(Gibco, Cat: 12309019) 배지를 각각 분주하여, 적정농도로 준비한 DNA 및 ExpiFectamine™CHO 시약을 각각 접종 후, mix 하여 상온에서 5분간 정치하고, 모세포에 접종하여 형질주입 후 배양을 시작하였다. 형질주입 다음날에는 ExpiFectamine™ CHO transfection kit에 포함된 enhancer 및 feed를 형질주입 세포에 접종하였고, 5일 후에는 feed 를 추가 접종 후, 8% CO2, 37 ℃, 120 rpm 조건에서 10일간 배양하여 생산을 완료하였다.
생산이 완료된 배양액의 수득을 위해 원심분리용 병에 배양액을 옮기고 4 ℃, 6500 rpm 에서 30분간 원심분리 후, 0.2 μm 의 크기인 필터로 필터링을 진행하여, 부유물을 제외한 배양액을 확보하여 이후 정제과정을 진행하였다.
2-2: 항체의 정제 및 서열확인
HiTrap MabSelectSure (GE Healthcare, 11-0034-94)을 사용하여 배양액을 정제하였다. 평형화 버퍼(50 mM Tris-HCl pH7.2, 100 mM NaCl)을 사용하여 평형화 시킨 후, 회수된 배양액을 컬럼에 로딩하였다. 로딩이 완료되면 50 mM Sodium Citrate pH 5.0으로 중간세척 후, 50 mM Sodium Citrate pH 3.4를 이용하여 용출을 하였다. 용출액에 1M Tris-HCl pH 9.0을 첨가하여 pH 6.0이 되도록 중화하였다. 이후 용출액을 PBS (phosphate buffered saline, pH 7.4)로 버퍼교환 및 농축하여 사용시까지 4℃에 보관하였다.
추가 정제가 필요할 경우, HiLoad 26/600 superdex 200 컬럼에 1X PBS를 버퍼로 1차 정제분을 통과시켜 용출 시료의 크기를 바탕으로 2차 정제를 수행하였다. 상기 정제된 항체의 아미노산 서열을 질량분석방법으로 분석하였으며, mouse 유래 단일클론항체의 가변영역과 일치함을 확인하였다.
상기 방법으로 확인된 3A9, 9B11, 11F11 항체들의 가변영역을 인간 IgG1 아이소타입의 backbone 가변영역 부분에 치환하여 키메릭 형태의 인간 IgG1 항체를 제작하였다. 상기 얻어진 키메릭 항체 중에서, 특히 Ch11F11 항체는 IgG 형태의 항체로서 서열번호 90의 중쇄 가변영역 서열(ch11F11-VH)과 서열번호 109의 경쇄 가변영역 서열 (ch11F11-VL)의 조합을 포함하며, Ch 3A9 항체는 IgG 형태의 항체로서, 서열번호 102의 중쇄 가변영역 서열(ch11F11-VH)과 서열번호 116의 경쇄 가변영역 서열 (ch11F11-VL)의 조합을 포함한다.
실시예 3: 인간화 항체의 제조
3-1: 라이브러리 파아지(Library phage) 준비
키메릭 항체의 CDR1, CDR2, CDR3 residue에 human framework을 결합시키면서 각 CDR residue에 mouse 혹은 인간 유래 sequence가 도입된 mini 라이브러리를 제작하였다. 해당 라이브러리의 competent cell을 클로람페니콜 (Sigma, C0857) 34 μg/ml, 2% 글루코스 (Sigma, G5400) 및 5 mM MgCl2 (Sigma,M2393)이 포함된 2X YT [Tryptone (CONDA,1612.00) 17g, 이스트 추출물 (CONDA, 1702.00) 10g, NaCl (Sigma, S7653) 5g] 배지에 접종 후, 37℃에서 3시간 정도 배양하여 OD600 값이 0.5에서 0.7이 되도록 한 후, 헬퍼 파아지(helper phage)를 감염시킨 후, 클로람페니콜 34 μg/ml, 5 mM MgCl2, 카나마이신 (Sigma, K1876) 70 μg/ml, 1 mM IPTG (ELPISBIO, IPTG025)를 첨가한 2X YT 배지에서 30℃, 16시간 동안 배양하여 파아지 패킹을 유도하였다. 이어 배양액을 4500 rpm, 4℃ 조건에서 15분 동안 원심분리한 후, 상등액에 4% PEG 6000 (Fluka, 81253)과 3% NaCl (Sigma, S7653)을 첨가하여 잘 녹인 후, 얼음에서 1시간 동안 반응시켰다. 이를 다시 4℃ 조건에서 8000 rpm, 20분간 원심분리한 후, 펠렛을 PBS로 현탁한 후, 다시 4℃ 조건에서 12000 rpm, 10분간 원심분리 하여 라이브러리 파아지를 포함하는 상등액을 수득하여 새 튜브에 넣어 사용시까지 4℃에서 보관하였다.
3-2: 파아지 디스플레이 패닝(panning)
구체적으로 면역시험관(immunotube, maxisorp 444202)에 10㎍/㎖ 농도의 재조합 알파-시누클레인 응집체를 PBS에 첨가하여 4℃에서 밤새 시험관 표면에 단백질을 흡착시킨 후 우혈청 알부민(BSA, Bovine serum albumin) 3% 용액을 시험관에 첨가하여 알파-시누클레인 응집체가 흡착되지 않은 표면을 보호하였다. 시험관을 비운 후 BSA 3% 용액에 분산된 1012CFU의 항체 파지 라이브러리를 알파-시누클레인 단량체 단백질이 흡착되어 있는 면역시험관에 넣고 상온에서 1시간 반응시켰다 (네거티브 선별). 알파-시누클레인 단량체에 비결합된 파지들을 회수하여 알파-시누클레인 응집체가 부착된 면역시험관에 상온에서 2시간 결합시켰다. 이어 비특이적으로 결합한 파지를 PBS-T(0.05% Tween 20)용액으로 5회~30회 씻어낸 후 남아있는 항원 특이적 파지항체를 100mM 트리에틸아민 용액을 이용하여 회수하였다. 회수된 파지를 1M 트리스 버퍼(pH 7.4)로 중화시킨 후 ER2537 대장균에 37℃에서 1시간 감염시키고 감염된 대장균을 카베니실린을 함유하는 2X YT 한천배지에 도말하여 37℃에서 밤새 배양하였다. 다음날 배양된 대장균을 4㎖의 2X YT 카베니실린 배양액에 현탁하고 15% 글리세롤을 첨가하여 일부는 -80℃에 보관하고 나머지는 다음 라운드의 패닝을 위해 파아지를 제조하였다. 이러한 과정을 총 3라운드 반복하여 항원 특이적인 항체를 증폭시켰다. 패닝 라운드가 진행될수록 PBS-T를 이용한 세척회수를 증가시켜 항원특이적 파지를 증폭 및 농축하였다.
3-3: 단일클론 파아지 항체 선별(single clone screening)
상기 패닝을 통해 수득한 파아지 풀(phage pool)로부터 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합하는 단일클론항체를 선별하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다.
농축된 풀로부터 단일클론을 분리하기 위해, LB-테트라사이클린/카베니실린 한천배지에 상기 파아지 풀을 도말한 후 배양하여 단일 콜로니를 확보하였다. 이어 단일 클론을 웰당 400㎕의 2 X YT-테트라사이클린/카베니실린 배지가 들어간 96 깊은 웰 플레이트에 접종하여 밤새 키운 후, 배양액 10㎕를 새로운 390㎕의 2 X YT-테트라사이클린/카베니실린 배지가 포함된 96 깊은 웰 플레이트에 넣어 37℃에서 4시간 배양했다. 상기 배양액에 1mM IPTG 되게 넣어 주고 30℃에서 밤새 배양했다. 밤새 배양한 배양액을 원심분리하여 상등액을 취하였다.
이어 다음과 같이 ELISA 방법을 사용하여 알파-시누클레인 응집체와 결합하는 단일클론 가용성 scFv를 발현하는 클론을 선택하였다 (Steinberger. Rader and Barbas III. 2000. Phage display vectors. In: Phage Display Laboratory Manual. 1sted. ColdSpring Harbor Laboratory Press. NY. USA. pp.11.9-11.12). 구체적으로 96 웰 플레이트에 실시예 1-1에서 선별된 7B7 항체를 넣고, 4℃에서 밤새 코팅하였다. 3% BSA를 각 웰당 200μL씩 넣어 37℃에서 2시간 블록킹하였다. 이어 알파-시누클레인 응집체와 단량체를 100ng/well의 농도로 각각 로딩 한 후 37℃에서 2시간 반응시켰다. 이어 PBS-T 300μL로 5회 세척하였다. 상기 준비된 단일 클론 상등액은 3% BSA와 1:1(vol:vol)로 섞은 후 이를 상기 응집체 및 단량체와 결합시킨 플레이트에 100μL씩 로딩한 뒤 37℃에서 2시간 반응시켰다. 이어 PBS-T 300μL로 5회 세척한 후, 항-HA HRP 결합 항체를 넣고 37℃에서 1시간 반응시킨 후, PBS-T로 5회 세척하였다. TMB(Tetramethylbenzidine, Sigma, T0440) 100μL를 넣어 발색한 후, 1N H2SO4 50μL를 넣어 반응을 정지한 후, 450nm에서 흡광도를 측정하였다. 흡광도가 0.5 이상인 클론들을 결합에 의한 양성반응으로 간주하였으며 BSA 비특이적으로 결합하는 클론들은 배제시켰다.
라이브러리에서 발견된 클론의 CDR residue들은 in silico 방식으로 분석을 병행하여 framework과의 결합에 심각한 문제가 생기거나 CDR을 제외한 framework 부분에 T-cell epitope, B cell epitope 및 MHCII epitope이 존재하지 않는 클론을 선별하였다.
이후 다음과 같은 중쇄, 경쇄의 가변영역의 조합으로 만들어진 5개 항체에 대해서, 의 인간화 항체의 가변영역을 인간 IgG1 아이소타입의 backbone 가변영역 부분에 치환하여 5개의 IgG1 backbone의 인간화 항체를 제작하였다. 구체적으로, Hu11F11_(ABL2-4)는 IgG 형태의 항체로서, 서열번호 92의 중쇄 가변영역 서열(Hu11F11-VH2)과 서열번호 113의 경쇄 가변영역 서열 (Hu11F11-VL4)의 조합을 포함하며, Hu11F11_(ver.1)는 IgG 형태의 항체로서, 서열번호 98의 중쇄 가변영역 서열 (Hu11F11-VH-v1)와 서열번호 115의 경쇄 가변영역 서열 (Hu11F11-VLv3 4c)의 조합을 포함하며, Hu11F11_(ver.2)은 IgG 형태의 항체로서 서열번호 99의 중쇄 가변영역 서열 (Hu11F11-VH-v2) 와 서열번호 115의 경쇄 가변영역 서열 (Hu11F11-VLv3 4c)의 조합을 포함하며, Hu11F11_(ver.3)는 IgG 형태의 항체로서 서열번호 100의 중쇄 가변영역 서열 (Hu11F11-VH-v3)와 서열번호 115의 경쇄 가변영역 서열 (Hu11F11-VLv3 4c)의 조합을 포함한다.
Hu11F11(ver.4)은 서열번호 101의 중쇄 가변영역 서열(Hu11F11-VH-v4)와 서열번호 115의 경쇄 가변영역 서열 (Hu11F11-VLv3 4c)의 조합임을 확인하였다.
실시예 4. 알파-시누클레인 항체의 항원 결합 특이성 및 결합력 분석
4-1: 항-알파-시누클레인 항체를 이용한 닷블롯 분석
본원에 따른 항체가 네이티브 상태에서의 단량체 또는 응집체에 결합하는 지를 분석하기 위해 닷블롯 실험을 수행하였다. 이를 위해 항원으로서 50 ng 혹은 100 ng의 알파-시누클레인 모노머 또는 피브릴 단백질(서울대학교 이승재 교수 lab에서 제조함; Bae et al., J. Neurosci 32:13454, 2012)을 Dot blot apparatus(BioRad)를 이용하여 나이트로셀룰로스 멤브레인에 스팟 로딩하였다. 2배씩 희석한 모노머 또는 피브릴 단백질은 멤브레인의 오른쪽에서부터 왼쪽으로 순차적으로 로딩하였다 (12.5, 25, 50, 100 ng). 멤브레인을 TBST 조성의 5% non-fat dry milk로 1시간 동안 상온에서 블로킹한 뒤, 실시예 1에서 제조한 알파-시누클레인 항체를 1 mg/ml의 농도로 1% bovine serum albumin 함유 TBST에 넣고 멤브레인과 해당 항체를 1시간 동안 상온에서 인큐베이션하였다. 이어 TBST로 세척한 뒤 HRP(horse radish peroxidase)가 결합된 2차 항체 및 기질로서 chemiluminscence substrate (NEN)를 제조자의 방법대로 사용하여 신호를 분석하였다. 결과는 LAS-3000 Luminescent Image Analysis System (FUJIFILM Life Science)을 이용하여 이미징하였다. 결과는 도 1에 기재되어 있다.
도 1에 나타난 바와 같이 본원에 따른 알파-시누클레인 항체는 알파-시누클레인 모노머와 비교하여, 응집체에 선호적으로 결합하는 것으로 나타났다. 특히 9B11, 3A9 및 11F11은 응집체에만 결합하는 것으로 나타났다. 274 항체 (Bae et al., J Neurosci. 2012 Sep 26; 32(39): 13454-13469)는 단량체 및 응집체에 모두 결합하는 비교 항체이다.
4-2: 항-알파-시누클레인 항체를 이용한 ELISA 분석
본원에 따른 항체의 항원에 대한 결합력을 정량적으로 분석하기 위해 ELISA를 수행하였다. 이를 위해 실시예 1에서 얻어진 마우스 항-알파-시누클레인 항체를 1 ug/ml의 농도로 96웰 플레이트에 코팅한 후, 여기에 10, 100, 1000, 10,000 ng/ml 농도의 알파-시누클레인 피브릴 응집체를 처리한 후, PBS로 세척하고, 이어 바이오틴이 결합된 2차 항체 및 HRP가 결합된 스트렙타비딘을 처리한 후 기질로서 TMB와 반응한 후 흡광도를 측정하였고, 그 측정 결과를 도 2에 나타냈다.
도 2에 나타난 바와 같이 본원에 따른 항체는 응집체에 높은 결합력으로 선호적으로 결합하는 것으로 나타났다. ELISA 결과를 통해 항체를 분석해 보면 응집체 선호적으로 결합하는 항체들은 0.1x10-9 M ~ 2 x 10-9 M 정도의 친화력을 보였으며 단량체 및 응집체에 모두 결합하는 항체는 이보다 높은 ~1 x 10-10 M값을 보였다. 본 발명에 따른 항체는 알파-시누클레인 응집체에 높은 친화도로 선호적으로 결합하며, 단일체에 대해서는 응집체보다 낮거나 또는 결합하지 않기 때문에, 친화도를 도출할 수 없었다. 이러한 결과는 파킨슨병과 같은 알파 시큐클레인 병인을 갖는 신경퇴행성 질환의 원인물질을 효과적으로 제거할 수 있거나 활동을 억제할 수 있음을 나타내는 것이다.
4-3: 항-알파-시누클레인 항체를 이용한 BIAcore 분석
실시예 1에서 제조된 알파-시누클레인 항체의 단량체 및 응집체 항원 결합에 대한 정량적 분석을 BIAcore를 사용하여 수행하였다.
기기는 T200 (GEHealthcare, S/N: 1565888)을 사용하였다. Chip은 Protein A를 사용하였으며 (GE Healthcare, Cat. 29-1275-56), Regeneration buffer는 10 mM Glycine-HCl pH1.5 (GE Healthcare, Cat. BR-1003-54), Running buffer와 analyte 희석, 샘플 희석 완충액으로는 HBS-EP를 사용하였다. 실시예 1에서 제조된 α-syn 항체 (3A9, 9B11, 11F11)는 1X HBS-EP (GE Healthcare, Cat. BR-1006-69)로 희석하였으며, α-syn 단량체 (1 mg/ml) 또는 피브릴 단백질 (3 mg/ml) (analyte)은 2배씩 순차적으로 희석하여, 0 nM 포함 총 6개 농도 (0, 0.39, 1.56, 6.25, 25, 100nM)에서 분석하였다. 캡처의 경우 단량체는 표적 RU를 800 (theoretical)으로, 피브릴은 표적 RU를 100 (theoretical)으로 하고, 캡처 phase를 contact time을 60초, flow rate을 30 μl/min으로, stabilization period를 180초로 진행하였다. assocation phase에서는 association time을 120초로, flow rate를 30 μl/min으로 하였으며, dissociation phase에서는 dissociation time을 360초로, flow rate를 30 μl/min으로 하였다. Regeneration phase에서는, flow rate을 30 μl/min으로 하여 regeneration time을 240초(1차), 60초(2차), 두 번에 걸쳐 진행하였다. 1:1 binding model을 사용하여 fitting 하였으며, evaluation software는 BIACore T200 Evaluation software를 사용하였다 (GE healthcare). 결과는 도 3a 및 도 3b에 기재되어 있다.
도 3a는 본 발명의 일예에서 제조된 단일클론 항체가 알파-시누클레인 응집체에 대한 선호적 결합 특이성 및 친화도를 BIAcore로 분석한 결과이다. 본원에 따른 항체가 높은 친화도로 응집체에 결합하는 것을 나타낸다. 이러한 결과는 파킨슨병과 같은 알파-시누클레인 병인을 갖는 신경퇴행성 질환의 원인물질을 효과적으로 제거할 수 있거나 활동을 억제할 수 있음을 나타내는 것이다. 도 3b는 도 3a의 결과를 표로 나타낸 것이다.
도 3a 및 도 3b의 결과에 나타낸 바와 같이, 분석한 4개의 알파-시누클레인 항체 중 상술한 다른 방법에서 응집체에 선호적으로 결합하는 항체들인, 3A9, 9B11, 및 11F11이 BIAcore에서도 응집체에만 결합하는 것으로 나타났으며, 약 1~3 x 10-9 M의 높은 친화도를 갖는 것으로 나타났다.
4-4. 항-알파-시누클레인 항체를 이용한 Octet 분석
실시예 1에서 제조된 마우스 알파-시누클레인 항체(3A9, 9B11, 11F11)의 단량체 및 응집체 항원 결합에 대한 정량적 분석을 Octet를 사용하여 수행하였다.
구체적으로 running buffer는 1X KB buffer (cat. 18-1092) 혹은 1X PBS buffer를 1000 rpm에서 사용하였으며, immobilization buffer는 sodium acetate, pH 5 (10mM, Cat. 18-1068)을 사용하였다. α-syn 모노머는 α-syn 항원을 immobilization 시켰으며, 피브릴의 경우 테스트 항체를 immobilization 시켰다. target concentration은 모노머의 경우 20 μg/ml, 피브릴의 경우 0.4 μg/ml로 하였으며, kinetics concentration은 모노머의 경우 50 nM부터, 피브릴의 경우 100 nM부터 2배씩 차례로 희석하여 총 7개의 포인트를 설정하였다. Association/Dissociation 시간은 모노머의 경우 5분/20분, 피브릴은 5분/25분이었으며, Biosensor는 ARG2를, fitting은 1:1 fitting을 사용하였다. 결과는 도 4에 기재되어 있다. 도 4는 본 발명의 일예에서 제조된 단일클론 항체의 α-Syn 응집체에 선호적 결합 특이성을 Octet으로 분석한 결과이다.
도 4a에 나타난 바와 같이, 3A9, 9B11 및 11F11의 경우 단량체에는 거의 결합하지 않으며(붉은 점선 박스), 응집체에는 잘 결합하는 것으로 나타났다(붉은 점선 박스 내의 그래프가 올라감). 이러한 결과는 Dot blot, Octet, ELISA에서의 결과들과 유사 혹은 일치하는 결과로, 테스트한 4개의 α-syn 항체 중 상기 다른 방법들에서 응집체에 선호적으로 결합하는 항체들인, 3A9, 9B11 및 11F11이 Octet에서도 응집체에만 결합하는 것으로 나타났다. 도 4b는 도 4a의 결과를 표로 나타낸 것이다. 도 4a 및 도 4b의 결과는 알파-시누클레인 응집체에 선호적으로 결합하는 것을 나타내며, 도 1의 결과와 일치하는 것이다. 비교군으로 사용된 #274 항체의 경우 단량체 및 응집체에 모두 잘 결합하는 것으로 나타났다.
실시예 5. 항-알파-시누클레인 항체의 인간 뇌 조직에서 루이소체 검출 분석
10 마이크로미터 두께의 파라핀 포매된 파킨슨 질환으로 사망한 환자의 뇌조직절편을 실시예 2에서 얻어진 키메릭 항-알파-시누클레인 항체를 이용하여 조직 절편내 루이소체와 루이 신경돌기(neurite)를 다음과 같이 염색하였다. 90% 포름산으로 조직 절편을 3분간 처리하여 antigen retrieval을 진행한 다음, 1% H2O2 (50% ethanol base)를 이용하여 조직 자체의 peroxidase 활성을 억제하였다. 조직의 non-specific binding을 막기 위하여 10% normal horse serum을 처리하였다. 이어 인산완충액으로 세척한 후 본원에 따른 3A9, 11F11 및 11F11 항체를 adjacent section에 4℃에서 밤새 처리하였다. 인산완충액으로 세척 후, 바이오틴이 결합된 anti-인간 IgG 항체를 37℃에서 30분간 처리한 뒤, avidin-biotin complex를 상온에서 30분간 반응시켰다 (Vectastatin Elite kit; Vector Laboratories).
이어 0.005% H2O2를 포함한 DAB로 발색하였고, 해당 section을 0.5% cresyl violet으로 카운터 염색하여 각 세포를 구분하였다. 결과는 도 5a 및 도 5b에 개시되어 있다.
도 5a 및 도 5b는 각각 본 발명의 일예에 따른 단일클론 항체 3A9 및 11F11가 인간 뇌조직에서 루이소체(Lewy body) 및 루이 신경돌기(Lewy neurites)를 특이적으로 인식할 수 있는 지를 각각 측정한 결과이다. 본원에 따른 항체가 루이소체(화살표) 및 루이 신경돌기(왼쪽 아래 실 같은 모양)에 결합하는 것을 나타낸다.
도 5a 및 도 5b에 나타난 바와 같이 본원에 따른 항체는 루이소체 및 루이 신경돌기에 효과적으로 결합(화살표로 표시)하는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 인간 뇌조직에 있는 루이소체의 구성 성분인 알파-시누클레인 응집체에 효과적으로 결합할 수 있음을 의미하는 것이다. 인간 뇌로 전달된 항체가 효과적으로 알파-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합할 수 있음을 보여주는 것이다. 이러한 결과는 본원의 항체가 실제 인간 뇌조직에 존재하는 알파-시누클레인 응집체와 특이적으로 결합할 수 있음을 나타내는 것으로, 알파-시누클레인 병인과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있음을 나타낸다.
실시예 6. 항-알파-시누클레인 항체의 에피토프 분석
실시예 2에서 얻어진 키메릭 항-알파-시누클레인 항체인 3A9 및 11F11 항체에 대한 에피토프 맵핑은 PEPSCAN (The Netherlands)에 펩타이드 어래이 분석을 의뢰하여 수행되었다. 결과는 도 도 6에 개시되어 있다. 도 6은 본 발명의 일예에 따른 항체의 에피토프 맵핑 결과를 도식적으로 나타낸 것이다.
도 6에 나타난 바와 같이 본원에 따른 항체는 C-말단을 인식하는 것으로 나타났다. 본원에 따른 항체들은 대부분 C-말단 부위에 결합하는 것으로 나타났다. N-말단을 인식하는 알파-시누클레인 항체들은 알파-시누클레인 관련 질환을 통칭하는 시누클레인병에 속하는 다계통위축증와 같은 다른 질병의 응집체는 인식하지 못하는 반면, C-말단 부위를 인식하는 알파-시누클레인 항체들은 파킨슨 병뿐 아니라 기타 다양한 시누클레인병의 응집체도 인식한다는 장점을 가진다. 특히 앞서 설명한 바와 같이 110번째 잔기 내지 122번째 잔기로 이루어진 펩타이드를 인식하는 경우 응집체 선호적인 결합을 나타냈다.
실시예 7. 항-알파-시누클레인 항체의 ELISA 분석시험
실시예 4-2와 실질적으로 동일한 방법으로, 실시예 2에서 얻어진 키메릭 항체(Ch11F11) 및 실시예 3에서 얻어진 인간화 항체들(Hu11F11)의 결합력을 정량적으로 분석하기 위하여 sandwich ELISA를 수행하였다.
구체적으로, 각각 항체들을 0.04~400 nM의 농도로 1/10씩 희석하여 96웰 플레이트에 코팅한 뒤, 여기에 2000 ng/ml의 응집체를 각 웰에 처리하였다. 1XPBS로 세척 후 이어 바이오틴이 결합된 capture 항체 및 HRP가 결합된 스트렙타빈을 처리한 뒤 기질로서 TMB와 반응시킨 뒤 그 흡광도를 측정하였다. 결과는 도 7에 기재되어 있다.
도 7에 나타낸 것과 같이, 본 발명에 따른 인간화된 항체들, 특히 키메릭 11F11에서 유래된 인간화 항체(인간화 11F11 항체)들은 키메릭 11F11 클론과 동등한 결합력을 보이는 것으로 확인되었다. 인간화 항체들, 특히 11F11 유래 variant들인, hu11F11(ver.1), 즉 Hu11F11-VH-v1 와 Hu11F11-VLv3 4c의 조합, hu11F11(ver.2), 즉 Hu11F11-VH-v2 와 Hu11F11-VLv3 4c의 조합, hu11F11(ver.3), 즉 Hu11F11-VH-v3 와 Hu11F11-VLv3 4c의 조합, hu11F11(ver.4), 즉 Hu11F11-VH-v4 와 Hu11F11-VLv3 4c 은 키메릭 11F11 클론과 유사한 결합력을 보이는 것으로 확인되었으며, 그 EC50는 11.5 ~ 15.1 nM로, 키메릭 11F11 항체의 EC50인 12.5 nM와 유사한 값을 보였다.
실시예 8: 항 알파-시누클레인 항체를 이용한 BIAcore 분석
실시예 4-3과 실질적으로 동일한 방법으로, 실시예 2에서 얻어진 키메릭 항체 및 실시예 3에서 얻어진 인간화 항체들의 결합력을 BIAcore를 사용하여 정량적으로 분석하였다. 상기 분석 결과를 도 8 및 하기 표에 나타낸다.
[표 18]
Figure 112020034381049-pct00221
그 결과, 본원에 기재된 인간화 항체들, 특히 11F11의 variant들, 즉, hu11F11(ver.2)(Hu11F11-VH-v2 와 Hu11F11-VLv3 4c의 조합), hu11F11(ver.3)(Hu11F11-VH-v3 와 Hu11F11-VLv3 4c의 조합), hu11F11(ver.4)(Hu11F11-VH-v4 와 Hu11F11-VLv3 4c) 은 키메릭 11F11 클론과 유사한 KD 값을 보이는 것으로 확인되었으며, 그 결합 정도로는 인간화 클론들이 0.02~0.06 X 10-9 M의 KD, 키메릭 11F11 클론이 0.02 X 10-9 M의 낮은 KD 값, 즉 응집체에 대한 높은 결합력을 보였다.
실시예 9. 키메릭 항체의 알파-시누클레인 특이적 결합 평가
9-1: 베타-시누클레인 및 감마-시누클레인과의 ELISA 분석
실시예 2에 따른 키메릭 항체 3A9, 9B11, 11F11 3종을 생산 후 해당 항체들의 알파-시누클레인의 결합 특이성을 그 호몰로그인 베타-시누클레인 및 감마-시누클레인과의 ELISA과 비교하였다.
이를 위해 인간 베타-시누클레인 (Uniprot: Q16143) 단백질 (CUSABIO, Cat: CSB-EP624090HU), 혹은 인간 감마-시누클레인 (Uniprot: O76070) 단백질 (CUSABIO, Cat: CSB-EP021915HU)을 각각 100 ng/ml의 농도로 96웰 플레이트에 코팅한 후, wash 한 다음에 5% BSA로 2시간 동안 blocking 하였다. 이 때 알파, 베타, 감마-시누클레인에 모두 결합하는 pan-Syn 항체 (santacruz, Cat: FL-140, sc-10717, rabbit)를 양성 대조군으로 사용하였다. Wash 후, 여기에 400 nM에서 0.04 nM까지 1/10씩 희석된 키메릭 항체 (3A9, 9B11, 11F11)를 2시간 동안 처리한 후, PBS로 세척하고, 이어 goat anti-hFc항체에 HRP가 결합된 detection 항체를 처리한 후 기질로서 TMB와 반응한 후 450nm, 650nm에서 흡광도를 측정하였고, 양성 대조군의 경우 detection항체로 goat anti-rabbit 항체에 HRP가 결합된 항체를 사용하였다.
실험결과를 도 9a 및 도 9b에 나타내었으며, 이는 본 발명의 일예에 따른 키메릭 항체들 (3A9, 9B11, 11F11)의 인간 베타-시누클레인 및 인간 감마-시누클레인에 대한 매우 낮은 결합력을 ELISA로 분석한 결과를 나타낸 것이다. 이와 반대로 양성 대조군인 pan-Syn 항체는 베타- 및 감마-시누클레인에 대하여 높은 결합력을 나타냈다. 도 9a는 인간 베타-시누클레인에 관한 것이고, 도 9b는 인간 감마-시누클레인에 관한 것이다.
9-2: 아밀로이드 베타 및 타우 응집체에 대한 닷블롯 분석
실시예 2에 따른 키메릭 항체 3A9, 9B11, 11F11 3종을 아밀로이드 베타1-42 (Uniprot: P05067; CAS number: 107761-42-2) 및 타우 (Uniport: P10636-8) 단백질로 만들어진 응집체와 닷블롯으로 반응시켜 해당 항체들의 알파-시누클레인 응집체에 대한 특이적인 결합력을 분석하였다. 그 이유는 다음과 같다.
아밀로이드 베타1-42 및 타우는 응집체를 형성하여 퇴행성 신경질환, 특히 알츠하이머병에 중요한 병인으로 생각되며, 해당 응집체는 알파-시누클레인의 응집체와 유사하게 올리고머, 프로토피브릴, 피브릴 등의 구조를 가진다고 알려져 있다. 따라서 해당 닷블롯은 키메릭 항체 3A9, 9B11, 11F11들이 알파-시누클레인의 특이적인 시퀀스를 인식하고 알파-시누클레인, 아밀로이드 베타, 타우 유래 응집체가 응집체로서 가지는 공통적인 구조를 인식하지 않는 것을 확인하기 위한 것이다.
본 실시예의 닷블롯 방법은 상기 실시예 4-3과 실질적으로 동일한 방법으로, 수행되었으며, recombinant 아밀로이드 베타1-42 및 타우 단백질 및 이에 대한 응집체는 서울대학교 이승재 교수 lab에서 제조되었다. Syn-1, 6E10, Tau5는 각각 알파-시누클레인, 아밀로이드 베타1-42, 타우 단백질에 결합하는 것으로 알려진 항체들이다. 분석 결과는 도 10에 기재되었다.
실험결과를 도 10 에 나타내었으며, 이는 본원의 키메릭 항체들인 3A9, 9B11, 11F11이 알파-시누클레인 유래 응집체에만 특이적으로 결합하며, 아밀로이드 베타1-42 및 타우 유래 응집체에는 결합하지 않음을 보여준 결과이다. 이와 상이하게 아밀로이드 베타1-42 및 타우에 각각 결합하는 것으로 알려진 6E10 및 Tau5 항체는 닷블롯 상에서 해당 응집체에 결합함을 보여주었다.
상기의 결과에 따라, 해당 키메릭 항체들이 알파-시누클레인의 호몰로그 및 상이한 단백질 유래 응집체에 결합하지 않음은, 해당 항체들이 타겟 단백질에만 효율적으로 결합하여 호몰로그 및 상이한 단백질 유래 응집체에 결합하는 항체 혹은 약물 대비 그 효능이 뛰어날 수 있음을 시사한다.
실시예 10: 이중 특이 항체의 제조
10-1: Bivalent 이중항체 클로닝
Bivalent 이중항체 발현 벡터를 제작하기 위해, pcDNA3.4(invitrogen) 벡터의 MCS(Multi cloning site) 내에 signal sequence를 포함한 항체 nucleotide 서열을 삽입하였다. 이중항체 발현벡터는 모노시스트로닉 벡터로써, 중쇄 발현 벡터 및 경쇄 발현 벡터를 각각 제작하였다.
중쇄 발현 벡터에 삽입된 중쇄 서열의 경우 항 a-syn 항체를 코딩하는 중쇄 가변 영역 및 인간 중쇄 불변 영역이 연결된 이뮤노글로불린 C 말단에 항 IGF1R scFv가 링커로 연결된 형태이다. 경쇄 발현 벡터에 삽입된 경쇄 서열의 경우 항 a-syn 항체를 코딩하는 경쇄가변영역 및 인간 경쇄불변영역이 연결된 형태이다.
10-2: Monovalent 이중항체 클로닝
Monovalent 이중항체는 항 IGF1R scFv가 C terminal에 링커로 접합되어 있는 항 a-syn 이뮤노글로불린 중쇄(hole)와 scFv가 연결되어 있지 않은 항 a-syn 이뮤노글로불린 중쇄(knob)가 결합한 이종 이량체에 항체 경쇄가 접합된 형태이다.
중쇄 이종이량체의 접합 효율을 높이기 위해, Knob-in-hole 기법이 이용되었다. 즉, Hole type의 중쇄 coding 서열은 CH3 부분에서 T366S, L368A, Y406V 로 치환하였고, knob type의 중쇄 coding 서열은 CH3 부분에서 T366W로 amino acid로 치환하였다.
10-3: Transient expression
상기 제조된 벡터를 maxi-prep(Qiagen) 하여, 다량의 plasmid DNA를 확보 후, 다음과 같이 세포에 도입하였다. BsAb를 생산하기 위해서 중쇄 발현 벡터 DNA 및 경쇄 발현벡터 DNA를 1:1의 비율로 형질도입 하였다. monovalent BsAb를 생산하기 위해서는 hole type 중쇄 발현 벡터 DNA, knob type 중쇄 발현 벡터 DNA 및 경쇄 발현 벡터 DNA를 0.5 : 0.5 : 1의 비율로 형질도입 하였다.
형질주입 전날, ExpiCHO™ (Gibco, Cat: A29127)세포를 ExpiCHO™ expression medium (Gibco, Cat: A29100-01) 배지에 3 x 10E6 ~ 4 x 10E6 viable cells/mL 농도를 맞춘 후, 8% CO2, 37 ℃, 120 rpm에서 1일 동안 배양하였다. DNA 형질주입 당일 7 x 10E6 ~ 10 x 10E6 viable cells/mL, 생존율은 95% 이상으로 자란 세포를 신선한 배지를 이용하여 6 × 106 viable cells/mL로 희석하여 준비하였다.
준비된 모세포에 형질주입을 위해 ExpiFectamine™ CHO transfection kit(Gibco, Cat: A29129)를 사용하여, ExpiFectamine™ CHO & plasmid DNA 복합체를 준비하였다. 차가운 OptiPRO™SFM®(Gibco, Cat: 12309019) 배지를 각각 분주하여, 적정농도로 준비한 DNA 및 ExpiFectamine™CHO 시약을 각각 접종 후, mix 하여 상온에서 5분간 정치하고, 모세포에 접종하여 형질주입 후 배양을 시작하였다. 형질주입 다음날에는 ExpiFectamine™ CHO transfection kit에 포함된 enhancer 및 feed를 형질주입 세포에 접종하였고, 5일 후에는 feed 를 추가 접종 후, 8% CO2, 37 ℃, 120 rpm 조건에서 10일간 배양하여 생산을 완료하였다.
10-4: Medium harvest
생산이 완료된 배양액의 수득을 위해 원심분리용 병에 배양액을 옮기고 4 ℃, 6500 rpm 에서 30분간 원심분리 후, 0.2 μm 의 크기인 필터로 필터링을 진행하여, 부유물을 제외한 배양액을 확보하여 이후 정제과정을 진행하였다.
실시예 11. IGF1R 항체 제조 (scFV)
11-1: IGF1R 항체(scFV)의 제조
파아지 디스플레이/패닝 기술을 이용하여 단일클론항체를 제조하였다.
구체적으로, 항-IGF1R 항체 제조를 위한 파지 디스플레이 패닝 수행 및 기타 분석에 사용되는 항원을 다음과 같은 단백질을 사용하였다. 인간 IGF1R의 세포외 도메인(ECD)에서 신호서열이 제거된 서열번호 99 아미노산 잔기의 31번에서 932번의 아미노산 서열의 C-말단에 히스티딘-태그(His tag)가 결합된 것을 사용하였다 (R&D Systems, USA, 391-GR). 또한 종간 교차반응성을 확인하기 위해 C 말단에 His tag 이 융합된 원숭이 IGF1R (National Research Council Canada), 마우스 IGF1R (R&D systems, 6630-GR/CF), 및 래트 IGF1R (National Research Council Canada)의 단백질을 항원으로 사용하였다.
다양성을 가진 인간 유래 ScFv (Single-chain variable fragment) 라이브러리 세포(OPAL library, 이화여대 심현보 교수 제작) 1 X 1010개를 클로람페니콜 (Sigma, C0857) 34 ug/ml, 2% 글루코스 (Sigma, G5400) 및 5 mM MgCl2 (Sigma,M2393)이 포함된 2X YT [Tryptone (CONDA,1612.00) 17 g, 이스트 추출물 (CONDA, 1702.00) 10 g, NaCl (Sigma, S7653) 5 g] 배지에 접종 후, 37℃에서 3시간 정도 배양하여 OD600 값이 0.5에서 0.7이 되도록 한 후, 헬퍼 파아지(helper phage)를 감염시킨 후, 클로람페니콜 34 ug/ml, 5 mM MgCl2, 카나마이신 (Sigma, K1876) 70 ug/ml, 1 mM IPTG (ELPISBIO, IPTG025)를 첨가한 2X YT 배지에서 30℃, 16시간 동안 배양하여 파아지 패킹을 유도하였다. 이어 배양액을 4500 rpm, 4℃조건에서 15분 동안 원심분리한 후, 상등액에 4% PEG 6000 (Fluka, 81253)과 3% NaCl (Sigma, S7653)을 첨가하여 잘 녹인 후, 얼음에서 1시간 동안 반응시켰다. 이를 다시 4℃조건에서 8000 rpm, 20분간 원심분리한 후, 펠렛을 PBS로 현탁한 후, 다시 4℃조건에서 12000 rpm, 10분간 원심분리 하여 라이브러리 파아지를 포함하는 상등액을 수득하여 새 튜브에 넣어 사용시까지 4℃에서 보관하였다.
11-2: 파아지 디스플레이 패닝(panning)
인간 IGF1R 항체를 스크리닝 하기 위해 다음과 같은 방법으로 총 3회 패닝을 수행하였다. 본 발명에 사용된 파지 라이브러리는 합성 사람 scFv 라이브러리이며 파아지 디스플레이 패닝 과정 및 결과는 다음 표 19와 같다.
[표 19]
Figure 112020034381049-pct00213
구체적으로 면역 시험관 (immunotube, maxisorp 444202)에 5 ug/ml 농도의 재조합 인간 IGF1R 단백질 (R&D Systems, USA, 391-GR 혹은 Sino Biological Life Technologies, USA, 10164-H08H-50R)을 1ml 첨가하여 4℃에서 16시간 동안 시험관 표면에 코팅한 후, 상등액을 제거하고 BSA (Bovine serum albumin) 3%가 포함된 PBS용액을 4 ml 첨가하여 37℃에서 1시간 반응시켜 IGF1R가 흡착되지 않은 표면에 BSA를 결합시킴으로써 비특이적인 결합을 차단하였다. 이어 상등액을 제거한 후, 실시예 11-1에서 준비한 파지 라이브러리를 BSA 1.5% 용액과 섞어 상기 면역시험관에 37℃에서 1시간 동안 반응시켜 IGF1R 특이적인 파지가 항원에 결합하도록 하였다. 이어 PBS-T (phosphate buffered saline-0.05% Tween 20) 용액으로 1회 씻어내어, 비특이적으로 결합된 파지를 제거한 후, 100 mM 트리에틸아민 용액을 이용하여 IGF1R에 결합한 파지를 회수하였다.
회수된 파지를 1M Tris 완충액 (pH 7.4)으로 중화시킨 후, E.Coli K12 ER2738 대장균에 37℃에서 1시간 감염시킨 후, 상기 대장균을 테트라사이클린과 카베니실린을 함유하는 LB 한천 배지에 도말하여 37℃에서 밤새 배양하였다. 다음날 배양된 대장균을 테트라사이클린과 카베니실린을 함유한 5 ml의 SB(superbroth) 배지에 현탁하고 동일 부피의 50% 글리세롤을 첨가하여 일부는 80℃에 보관하고 나머지 중 50 ul를 40 ml의 SB-테트라사이클린/카베니실린 배지에 현탁한 후 1012PFU의 VCSM13 헬퍼파지(helper phage)를 넣고 천천히 교반하며 37℃에서 1시간 배양하였다. 이후 배양액에 카나마이신을 첨가 후, 30℃에서 약 16시간 동안 배양하여 헬퍼파지가 감염된 대장균만이 배양되도록 하였다.
다음날 배양액을 원심분리한 후, 상등액을 취하여 4% PEG8000, 3% 염화나트륨(NaCl)을 포함하는 버퍼를 첨가하여 4℃에서 약 1시간 동안 반응시켜 파지를 침전시키고 원심분리하였다. 이어 상등액을 제거하고 침전된 파이지를 1% BSA가 포함된 PBS 버퍼로 재현탁하여 이를 다음 라운드의 패닝에 사용하였다. 위와 같은 과정을 4번 반복하고, 패닝 라운드가 진행될수록 PBS-T를 이용한 세척회수를 증가시켜 항원특이적 파지를 증폭 및 농축하였다.
11-3: 단일클론 파아지 항체 선별(single clone screening)
인간 IGF1R의 ECD(extracellular domain)에 대한 결합력 (protein binding) 뿐 아니라 IGF1R 발현 세포주인 MCF-7에 대한 결합력을 보이는 (cell binding) 클론을 선별하였다.
구체적으로, 실시예 11-2을 통해 수득한 파아지 풀(Phage pool)로부터 IGF1R에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체를 선별하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다.
농축된 풀로부터 단일클론을 분리하기 위해, LB-테트라사이클린/카베니실린 한천배지에 수득한 파아지 풀을 도말, 배양하여 단일 콜로니를 확보하였다. 이 콜로니들을 96-deep 웰 plate에 접종하여 밤새 배양한 후, 배양액 10 ul를 같은 방법으로 96-deep 웰 plate에 재접종하여 37℃에서 약 4시간 배양하여 적정 OD (0.5~0.7)가 되도록 하였다. 상기 배양액에 20 MOI helper phage를 넣은 후, 37℃에서 1시간 반응시켰다. 이후, 배양액에 카나마이신을 넣어주고, 30℃에서 밤새 배양하였다. 다음날 배양액을 원심분리하여 상등액을 취하여 IGF1R 특이적 파지를 선별하기위한 ELISA를 수행하였다(Steinberger. Rader and Barbas III. 2000. Phage display vectors. In : Phage Display Laboratory Manual. 1 sted. ColdSpringHarborLaboratoryPress. NY. USA. pp.11.9-11.12).
ELISA plate에 재조합 IGF1R를 각 웰당 100 ng 넣고, 4℃에서 약 15시간 반응시켜 항원을 plate상에 코팅하였다. 비특이적 결합을 방지하기 위해 3% BSA가 포함된 PBS 버퍼를 웰당 200 ul씩 첨가한 후, 37℃에서 약 1시간 반응시켰다. 상등액을 버렸다.
상기 준비한 단일클론 파지가 포함된 100 ul의 용액을 각 웰에 넣어 37℃에서 1시간 반응 시킨 후, PBS-T 300 ul로 3회 세척하였다. IGF1R 항원에 결합이 된 phage를 검출하기 위해 3% BSA가 포함된 PBS 버퍼에 항-HA HRP를 1:5000으로 희석한 후, 37℃에서 1시간 반응시켰다. PBS-T 300 ul를 이용한 세척과정을 3회 수행한 후, TMB (Tetramethylbenzidine, Sigma, T0440) 100 ul를 넣어 발색 시킨 후, 1N H2SO4 50 ul를 넣어 반응을 종료하였다. 이를 450 nm에서 흡광도를 측정하여, 대조군인 BSA 대비 흡광도가 높은 클론을 항원 특이적 항체 클론으로 선별하였다.
2번의 스크리닝에 걸쳐 총 7종의 1564, 48G5, 49G11, 54H4, 60A11, 60H6, B11 클론을 선별하였다.
실시예 12. IGF1R 항체의 변이체(affinity variant)의 제조
리간드 결합력 및 BBB 통과능을 평가하여 선별된 클론에 대하여 affinity variation을 수행하여 항체를 최적화하였다. 1차 시도에서는 1564 scFv를 기반으로 하여 heavy chain의 CDR2와 light chain 의 CDR3 를 randomization 하기 위한 NNS hand-mix primer를 제작하였으며, PCR 기법을 이용하여 randomization 서열이 포함된 1564 scFv 유전자를 증폭시켰다. 증폭된 유전자는 pComb3x vector 에 삽입함으로써 phage display에 적합한 라이브러리 형태로 만들었으며, library panning 및 ELISA screening 을 통해 IGF1R에 결합하는 다수의 scFv 클론들을 선별해 낼 수 있었다. 선별된 클론들은 유전자 시퀀싱을 통해 가변부위의 아미노산 서열을 확인하였다.
두번째 시도에서는 CDR1, CDR2, CDR3에 각각 germline backmutation을 도입한 heavy, light chain에 대한 2개의 mini library를 제작하였다. 96개의 콜로니를 분석하여 그 중 31개의 VL 클론과 39개의 VH 클론이 unique한 시퀀스를 가짐을 확인하였다. 해당 클론들의 생산성 및 항원 결합력을 바탕으로 변이체(affinity variant)를 선별하여 최종적으로 클론을 확보하였다
실시예 13. Deamidation residue 변이 항체 제조
13-1:Deamidation residue 확인
CDR에 deamidation이 발생하면 항체가 분해되면서 항원에의 결합이 약해져 효능 저하 및 sample heterogenity가 유발될 수 있으며, Sample heterogeneity는 향후 임상 승인 등에서 그 identification 때문에 복잡성을 유발한다. 따라서 in silico 분석 및 peptide mapping을 통하여 deamidation이 발생하는 위치를 확인하고자 하였다.
도 8a에 나타낸 바와 같이, parental인 1564 클론의 in silico 분석과 peptide mapping으로 실제 deamidation이 일어나는 것을 확인하였다. 이 때 시료를 4 ℃ 혹은 40 ℃에 1주일 보관한 이후 분석을 수행하였으며, LCDR2, LCDR3, HCDR2에서 deamidation이 발생함을 확인하였다. 실시예 12에 개시된 affinity variant들에 대해서도 분석을 수행하여 deamidation 발생 위치를 확인하였다.
13-2: 변이 항체 제조
Parental clone인 1564 클론은 in silico 분석에서 net charge가 -0.7이다. 보통 net charge가 <0 이나 >5.5 인 경우 체내에서 fast clearance에 취약한 것으로 생각된다. 따라서 deamidation residue를 positive charge인 H, R, K 등으로 치환한다면 deamidation도 없애고 전체 charge를 올려서 fast clearance를 막을 수 있을 것으로 생각하였다. 따라서 deamidation이 발생하는 위치를 도 18b와 같이 치환한 mutant를 생산하였다.
Deamidation residue 를 제거하기 위해 아래와 같이 residue를 치환한 mutant를 생산하였다.
1)아미노산 서열에서 Asn을 Asn과 유사한 D 혹은 Q로 바꾸었다. 결합력에 변화가 없는 것으로 확인되면 해당 residue들은 모두 Q로 치환한다.
2)사용된 parental 클론의 net charge는 -0.7. fast clearance 가 유발되는 net charge 는 <0 혹은 >5.5 라서 Charge가 positive로 바뀔수록 유리하다. 따라서 LCDR3의 deamidation 발생 residue인 N95a는 positive charge를 띠는 H, R, K로 치환하였다.
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실시예 14. 다양한 형태의 항-IGF1R 항체의 제조
14-1: 항-IGF1R minibody 형태의 항체 제조
실시예 11 내지 13에서 확보한 IGF1R 특이적 단일클론 파지 항체의 scFv 전체를 Fc의 C-말단에 연결하여 미니바디를 제조하였다. 이를 위해 본원에 개시된 scFV의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 제조하고, 이 서열을 제한효소로 절단하여, Fc를 코딩하는 핵산을 포함하는 pcDNA 기반의 발현벡터에 클로닝 하였다.
14-2: 항-IGF1R bivalent 형태의 항체 제조
실시예 11 내지 13에서 확보한 IGF1R 특이적 단일클론 파지 항체의 scFv 전체를, 치료항체 IgG 형태의 C-말단 각각에 두 개를 연결한 bivalent 형태를 제작하였다. 이를 위해 본원에 개시된 scFV의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 제조하고, 이 서열을 제한효소로 절단하여, 치료 항체를 코딩하는 핵산을 포함하는 pcDNA 기반의 발현벡터에 클로닝 하였다.
14-3: 항-IGF1R IgG (Full-IgG) 형태의 항체 제조
실시예 11 및 12에서 확보한 IGF1R 특이적 단일클론 파지 항체 중에서 1564 항체 및 F06 항체의 서열을 전체 IgG1 (Full IgG) 형태로 변환하기 위해, 중쇄와 경쇄 영역의 유전자 서열을 합성하였다(제노텍). 합성한 중쇄 및 경쇄 유전자는 발현벡터에 클로닝하였다.
14-4: 항-IGF1R scFv monovalent 형태의 항체 제조
실시예 14-1이 중쇄 두 개의 Fc의 C-말단 각각에 항-IGF1R 항체가 scFv 형태로 결합한 minibody 형태라면, 당 실시예에서는 중쇄 중 한 곳의 Fc C-말단에만 scFv 한 개가 결합한 monovalent 형태로 항체를 제조하였다. 이를 위해 실시예 11 내지 13에서 확보한 IGF1R 특이적 단일클론 파지 항체 중 1564, F06, C04, VH5, VH16, VH35, VH9, VH2, VH7, VH32을 Fc C-말단 중 한 곳에만 결합시킨 벡터, C-말단에 항-IGF1R 항체가 결합되지 않은 벡터를 제작하였다. 해당 Fc들 안에는 knob-into-hole mutation을 도입하여 세포에서 항체 생산 시 heteromeric 형태가 제작되도록 하였다. 항체 생산을 위하여 CHO-S 세포에 transfection 시에는, 치료 항체의 Fc C-말단에 항-IGF1R 항체가 결합된 중쇄에 대한 벡터, 치료 항체의 C-말단에 항-IGF1R 항체가 결합되지 않은 중쇄에 대한 벡터, 치료 항체의 경쇄에 대한 벡터, 총 3개의 벡터를 주입하였다.
14-5: 다양한 항-IGF1R 항체의 발현 및 정제
실시예 14-1 내지 14-4에서 제조된 벡터를 다음과 같이 세포에 도입하였다.
구체적으로, CHO-S 세포를 CD-CHO (Gibco, 10743) 배지에 1.5 Ｘ 106 cells/ml로 농도를 맞춘 후, 8% CO2, 37℃에서 1일 동안 배양하였다. DNA 형질주입 당일 2.5~3 Ｘ 106 cells/ml로 자란 세포를 1% DMSO가 포함되어 있는 CD-CHO 배지를 이용하여 2.1 Ｘ 106 cells/ml의 농도로 준비한 후 8% CO2, 37℃에서 3 hr 배양하였다. 3000 rpm 에서 15 min 원심분리 후, 상등액을 제거한 후, 2.5% FBS가 포함된 RPMI 1640 배지에 재현탁하였다.
이어서, 벡터의 조합을 배지 ml당 1㎍씩 Opti-MEM 배지에 희석하고, PEI (Polysciences, 23966, stock 농도 : 1 mg/ml)는 배양 배지 ml당 8 ㎍ 희석하였다. DNA 및 PEI 혼합물을 섞어 상온에서 10 min 동안 정치한 후 세포가 포함된 플라스크에 넣은 후, 5% CO2, 37℃, 100 rpm으로 4 hr 배양한 후, 배양 볼륨의 동일한 볼륨의 CD-CHO 배지를 넣어준 후, 8% CO2, 37℃, 110 rpm 에서 4일 동안 배양하였다.
상기 얻어진 배양액을, 평형화 완충액(50 mM Tris-HCl, pH7.5, 100 mM NaCl)을 통과시켜 평형화한 Mab selectsure (GE healthcare, 5mL)에 통과시켜 발현된 항체가 컬럼에 결합하도록 하였다. 이 후, 50mM Na-citrate (pH 3.4), 100 mM NaCl 용액으로 용출시킨 후, 1M Tris-HCl (pH 9.0)을 이용하여 중화시켜 최종 pH가 7.2 가 되게 하였다. 이후 완충액을 PBS (phosphate buffered saline, pH 7.4)로 교환하여 순도가 높은 경우 제형 후 -20 ℃에 냉동보관 하였으며, 추가 정제가 필요한 경우 추가 정제 시까지 4℃에 보관하였다.
추가 정제가 필요한 경우, Hiload superdex 200 (GE Healthcare, Cat. No. 28-9893-36)을 사용하여 정제했으며, 다양한 다른 size exclusion chromatography를 사용하여 정제할 수 있다. 평형화 버퍼(1x Phosphate buffered saline pH 7.4, Gibco, Cat. No. 10010-023)을 사용하여 평형화 시킨 후, 1차 정제가 완료된 시료를 컬럼에 로딩하였다. 정제 완료된 시료는 제형 후 -20 ℃에 냉동보관 하였다.
14-6: 항 a-syn (알파-시누클레인)과의 이중항체 제조
본 발명에 따른 항 IGF1R 항체를 링커(서열번호 172)를 사용하여 중쇄가변영역과 경쇄가변영역을 연결하여scFV로 제조하고, 하기 표에 기재된 항 a-syn 항체의 완전한 형태의 IGG 항체의 중쇄 불변영역의 C말단에 링커(서열번호 173)를 통해 연결하여 이중 항테를 제조하였다. 본 실시예에서는 항 a-syn 항체의 완전한 형태의 IGG 항체 1분자당, 항 IGF1R 항체의 scFv 형태 한 개 분자를 연결하여 제조한 monovalent 항체와. 항 IGF1R 항체의 scFv 형태 2 개 분자를 연결하여 제조한 bivalent 항체를 각각 제조하였다. 본 실시예에서 이중 항체 제조를 위해 사용한 항 a-syn 항체의 서열 및 이건 발명에 따라 제조한 이중 항체의 서열은 표 17에 기재된 바와 같다. 이후 실시예에서 표 17에 예시된 이중 항체에 대한 실험을 수행하였다.
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실시예 15. 항-IGF1R 항체의 IGF1R 특이적 결합력 분석
15-1: Minibody 형태 항-IGF1R 항체의 IGF1R에 대한 결합력 분석(ELISA)
실시예 14-1에서 제작한 996, 1226, 1564, MKJP2 클론의 minibody 형태가 재조합 IGF1R에 대한 결합력 및 농도 의존적으로 결합하는지 여부를 확인하고자 ELISA 분석을 수행하였다.
구체적으로, 항체 결합 대상인 인간 재조합 IGF1R은 extracellular domain(ECD)로서, R&D systems에서 구매하였다 (6630-GR/CF). 96-웰 ELISA plate에 (Nunc-Immuno Plates, NUNC, Rochester,NY) 인간 IGF1R을 PBS 버퍼에 1 ug/ml로 희석하여 웰당 100 ul 넣은 뒤, 4℃에서 16시간 동안 반응하여 코팅 후, 상등액을 제거하였다. 3% BSA (bovine serum albumin)가 포함된 PBS 버퍼를 웰당 200 ul 넣고 로 2시간 동안 반응시켜 비 특이적인 결합을 차단시켰다.
실시예 14-1에서 제조한 996, 1226, 1564, MKJP2 클론의 minibody 항체를 최고 농도 20 nM을 기준으로 3배씩 희석하여 12 포인트를 만든 뒤, 각 웰에 100 μl 씩 옮긴 후, 상온에서 1시간 처리 후에, Tween20이 0.05% 함유된 PBS 버퍼를 이용하여 4회 세척하고, minibody에 존재하는 human Fc를 인지하는 항-human HRP를 블로킹 buffer에 1:5000으로 희석하여 각 웰에 100 ul씩 옮겨 1.5시간 동안 상온에서 반응시켰다. 다시 PBS-T(Tween20 0.05%) 300 ul를 이용하여 4회 세척한 이후, TMB (Tetramethylbenzidine, Sigma, T0440)를 사용하여 발색 시켰다. 효소반응을 0.5 mol/L의 황산에 의해서 중지시키고, 마이크로 플레이트 리더기(molecular device)를 이용하여 450nm에서 흡광도를 기록 및 분석하였다. 상기 실험결과를 도 1a에 나타냈다.
minibody 4종 클론이 인간 IGF1R 재조합 단백질에 농도 의존적으로 결합하고, 구체적으로, MKJP2가 가장 우수한 결합력을, 그 다음에 996과 1564가 비슷한 결합력을 보임을 확인하였으며, 1226은 그보다 약간 떨어지는 결합력을 보임을 확인하였다.
15-2: : IGF1R 항체의 종간 교차 반응성의 ELISA 분석
실시예 14-2의 방법에 따라 제작한 1564 항-IGF1R 항체와 실시예 11-3에서 확보한 항-IGF1R 항체들의 종간 교차 결합 여부를 ELISA 기법을 통해 분석하였다. 이를 위해, 우선, 인간, 원숭이, 마우스 및 렛트 IGF1R 항원을 1 ug/ml로 희석하여 각 웰에 100 ul씩 넣고, 4 ℃에서 15시간 반응하여 플레이트 바닥에 코팅되게 하였다. 상등액을 제거한 후, 3% BSA가 포함된 PBS 버퍼 200 ul를 각 웰에 처리하여 비특이적인 결합을 차단하였다. 항-IGF1R 항체를 최고 농도 400 nM로 하여, PBSB (BSA 3% in PBS)에 5배씩 희석하여 상기 각 웰에 처리한 후, 37 ℃에서 1시간 반응하였다. 이어 PBS 버퍼를 이용하여 5회 세척한 후, 결합된 항체의 Fab 부분을 인지하는 항-인간 Fab HRP를 1:20000으로 희석하여 각 웰에 100 ul처리한 후 37 ℃에서 1시간 반응시켰다, 이어 PBS 버퍼로 5회 세척하여 TMB (Tetramethylbenzidine, Sigma, T0440)를 사용하여 제조자의 방법대로 발색시켰다. 효소반응을 0.5 mol/L의 황산에 의해서 중지시키고, 마이크로 플레이트 리더기(Molecular device)를 이용하여 450nm에서 흡광도를 측정하였다. ELISA 수행 시 샘플이 많은 경우는 플레이트를 2개로 나누어 진행하였으며, 실험결과는 다음 표 20에 나타냈다.
구체적으로, 표 20에서 인간 IGF1R에 대한 이중특이항체들의 ELISA 결과, 1564 IgG와 이중특이항체들의 인간 IGF1R에 대한 ELISA 결과, 마우스 IGF1R에 대한 이중특이항체들의 ELISA 결과, 래트 IGF1R에 대한 이중특이항체들의 ELISA 결과, 원숭이 IGF1R에 대한 이중특이항체들의 ELISA 결과를 하기 표 12에 정리하였다.
아래 실험결과는 다양한 종의 동물모델을 이용하여 효능을 평가할 수 있는 장점을 보여주는 것으로, 본원발명에 따른 항체를 이용하여 다양한 종의 질환모델을 통한 치료제를 효능 평가가 가능함을 알 수 있다.
[표 20] 다양한 종의 IGF1R에 대한 항체 결합력의 ELISA 분석결과
Figure 112020034381049-pct00214
Figure 112020034381049-pct00215
*: not available
**201: scFv form of Herceptin biosimilar
15-3: Affinity variant의 IGF1R에 대한 결합력 분석(FACS)
실시예 12에서 제작된 affinity variant들의 결합력을 IGF1R ECD단백질에 대한 ELISA 수행 및 MCF-7에 대한 결합력을 FACS로 분석하였다.
1차 클론들에 대한 분석으로, 표 21은 1차 선별된 해당 클론들의 이중특이항체 형태에서의 IGF1R ECD 단백질에 대한 결합 ELISA 분석 결과이며, 표 22는 MCF-7 세포주에 결합을 FACS로 분석한 결과이다.
[표 21] 1차 선별된 해당 클론들의 이중특이항체 형태에서의 IGF1R ECD 단백질에 대한 결합 ELISA
Figure 112020034381049-pct00216
[표 22] MCF-7 세포주에 결합을 FACS로 분석한 결과
Figure 112020034381049-pct00217
그 결과, F06이 가장 parental 클론 (1564 클론) 대비 세포 결합에서 가장 높은 결합력을 가진 클론으로 선정되었고 (affinity matured), C04는 parental (1564 클론) 보다 세포 결합력이 가장 떨어지는 클론으로 선정되었다(affinity reduced).
2차 클론들에 대한 분석으로, 표 23은 2차 제작 방법에서 만들어진 클론들의 이중특이항체 형태에서의 IGF1R ECD 단백질에 대한 결합 ELISA이다.
[표 23] 2차 선별 클론의 IGF1R ECD 단백질에 대한 ELISA 결과
Figure 112020034381049-pct00218
2차 제작된 클론들 중 생산성 및 물성이 현저히 떨어지는 클론들을 제외한 뒤 FACS 분석을 수행할 클론들을 표 24와 같이 선정하였다.
[표 24] FACS 분석을 수행할 클론들
Figure 112020034381049-pct00219
도 12c는 해당 클론들의 MCF-7 세포주에의 결합을 FACS로 분석한 결과이며, 분석 클론들 모두 parental 클론인 1564 대비 MCF-7에 대한 결합력이 떨어졌다. 해당 결과는, ELISA에서 결합력 저하를 보인 클론들이 FACS에서도 결합력 저하를 보임을 보여준다.
선별된 항체 클론은 F06, C04, VH2, VH5, VH7, VH9, VH16, VH32_이며, 이들 항체에 대한 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역에 대한 아미노산 서열은 상기 표 5 및 표 6에 나타냈다.
15-4: Human IGF1R에 대한 BIAcore 분석
본 발명에 따른 항체와 인간 IGF1R간의 결합력을 분석하고자 하였다.
1564 클론의 IgG 형태에 대해서 SPR 분석으로 인간 IGF1R 에 대한 결합 정도를 분석하였다. 항원인 인간 IGF1R ECD에 결합된 His tag에 대한 항-his 항체를 acetate pH4.0 buffer에 20μg/ml 로 희석한 뒤, CM4 chip에 amine coupling 방법으로 reference/ analytic channel에 target RU를 10,000 RU로 immobilize 하였다. Capture 동안, running buffer로는 PBS를 사용하였다. Flow rate은 30 μL/min을 유지하였다. Association/dissociation 동안 flow rate는 40 μL/min, running buffer로는 PBS를 사용하였다. association/disssociation은 각각 5분, 20분 이었다. 분석은, baseline 1, activation (EDC+NHS), 인간 IGF1R loading, quenching (1 M Ethanolamine), baseline 2, association, dissociation 순으로 이루어졌다. Evaluation은 bivalent 모델을 사용하였으며, Biacore T200 Evaluation software (version 1.0, S/N: 04Y15X11-0149)를 사용하여 분석하였다.
분석 결과, 1564 IgG항체의 KD는 2.5305 X 10-9 nM으로, F06 IgG 항체는 4.7802 X 10-7 nM으로 확인되어, 모두 인간 IGF1R에 높은 결합력을 보임을 확인하였다. 분석의 결과는 도 11b 이다. 특히 1564 클론을 IgG 형태로 제작하였을 때 인간 IGF1R에 2.5305 X 10-9 nM의 해리 상수를 보임을 확인하여, 1564는 그 형태에 따라 결합력에 큰 변함이 없음을 확인하였다
실시예 16. 항-IGF1R 항체의 인간 IGF1R를 발현하는 세포주 및 뇌 내피세포(brain endothelial cell)에 대한 결합력 분석
16-1: MCF-7에 대한 FACS 분석
실시예 14-1에서 제조한 996, 1226, 및 1564 클론의 minibody 형태가, 세포 표면의 endogenous 한 IGF1R에 결합하는지 확인하기 위하여, 인간 IGF1R를 발현하는 세포주 및 뇌내피세포(brain endothelial cell)에 대한 결합력 분석을 FACS로 수행하였다. Periplasmic extract와 IGF1R이 과발현한다고 알려진 MCF-7, 유방암 세포주와의 결합 정도를 FACS로 확인하였다.
구체적으로, 샘플 당 0.43 x 10E6 의 MCF-7 세포주에, 상기 3종의 minibody를 각각 20 ug/ml로 희석 후, 처리하여 4℃에서 1시간 반응시켰다. PBS 버퍼를 이용하여 2회 세척 후, 항-human FITC를 1:500으로 희석하여 처리, 4℃에서 1시간 반응시켰다. 다시 PBS 버퍼를 이용해 2회 세척 후, FACSCalibur 기기를 이용하여 항-IGF1R minibody가 결합된 정도를 측정하였다. 대조군으로 secondary antibody 만 처리한 MCF-7 세포를 사용하였다. 상기 실험결과를 도 12a에 나타냈다.
실시예 12 및 실시예 14-2로 제작된 A02, A06, A07, B01, B02, B09, B10, C04, D03, E06, F06, H04(Gly), H04(Val), VH2, VH5, VH7, VH9, VH16, VH32, VH35를 상기와 동일한 방법으로 MCF-7에 대한 결합력을 분석하였다. 1564 클론을 실시예 14-2 방법으로 제작하고 parental 클론으로 비교하였으며, secondary antibody 만 처리한 MCF-7 세포를 대조군으로 사용하였다. 분석 결과는 표 21 및 도 12c에 나타냈다.
상기 실험 결과에 따라, 해당 샘플의 MFI(Mean Fluorescence Intensity)로 나타냈고, 테스트한 3종의 minibody 내의 scFv 및 이중특이항체 형태의 affinity variant 및 parental 클론 (1564 클론)이 세포 표면에 발현되는 endogenous IGF1R에 특이적으로 결합함을 확인하였다. 해당 결과는 상기 예에서 확보된 클론들이 체내에 실제로 존재하는 형태의 IGF1R 에 결합하여 의도한 목적으로 사용될 수 있음을 보여주는 결과이다.
16-2: JIMT-1 및 BT474에 대한 FACS 분석
실시예 16-1에서 사용한 MCF-7 세포주를 대신하여, JIMT-1 및 BT474 유방암 세포주를 사용한 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방법으로 실시예 14-1에서 제조한 996, 1226, 및 1564 클론의 minibody 형태가, 세포 표면의 endogenous 한 IGF1R에 결합하는지 확인하였다. 상기 실험결과를 도 12a에 나타냈다.
상기 실험 결과에 따라, 해당 샘플의 MFI(Mean Fluorescence Intensity)로 나타냈고, 테스트한 3종의 minibody 내의 scFv가 IGF1R 발현 다양한 세포주 표면의 endogenous IGF1R에 특이적으로 결합함을 확인하였다.
16-3: 마우스 뇌 내피세포에 대한 FACS 분석
실시예 14-2 방법으로 제작한 1564 클론의 이중특이항체 형태와 실시예 14-3방법으로 제작한 1564 클론의 IgG 형태가 마우스의 뇌 내피세포인 bEND.3에 결합하는지를 분석하였다. 이 때 secondary 항체만 처리 그룹 및 치료 항체 단독 IgG (CH11F11) 처리 그룹을 음성대조군으로 사용하였다. FACS 분석법은 실시예 16-1 및 16-2와 동일하게 수행하였다. 분석 결과는 도 12b에 나타냈다.
시험한 테스트 클론 모두 음성 대조군을 제외하고 bEND.3에 결합력을 나타냈다. 해당 결과를 통해 다양한 형태의 1564 클론이 뇌 내피세포 표면에 발현하는 IGF1R에 특이적으로 결합함을 확인하였다.
실시예 17. 항-IGF1R 항체의 intracellular internalization 분석
17-1: MCF-7 internalization assay - 1564, 996, 1226, MKJP2 (minibody)
실시예 14-1에서 제조한 996, 1226, 1564 및 MKJP2 클론의 minibody 형태가, IGF1R를 발현하는 세포주에서 intracellular internalization 되며, 세포내로 도입된 항체는 분해되지 않고 RMT Pathway을 거치는지를 확인하고자 하였다. 항-IGF1R 항체가 BBB 통과능을 향상시키는 셔틀로 사용되기 위해서는 해당 항체가 BBB를 구성하는 brain endothelial cell 내로 internalize 됨이 선행되어야 한다.
IGF1R을 발현하는 MCF-7 세포주를 이용하여 발명에 따른 항체들이 세포 내로 internalize 되는지를 분석하였다. 구체적으로, 8- well slide chamber 내에 30,000개의 MCF-7 세포주를 plating 한 뒤, 1일간 배양하였다. 실시예 14-1에서 제조한 996, 1226, 1564 및 MKJP2 클론의 minibody 항체를 각각 5 μg/ml씩 4℃에서 각 well에 2시간 동안 처리하고 차가운 DMEM 배양액으로 3번 세척하고, Alexa488-conjugated anti-human Fc 항체를 역시 4℃에서 1시간 처리하였다.
항체 complex의 internalization을 테스트하기 위하여 해당 plate를 CO2 incubator로 옮겨 37℃에서 30분간 incubation하였다. 100% 메탄올을 넣어 culture를 고정함과 동시에 반응을 종료하였다. 고정 후에는 PBS로 3번 세척하였다. 형광 현미경 상에서 항체의 internalized 정도를 green filter 영역(Alexa488)에서 이미징하였다. 이미징 시에, DAPI를 이용하여 세포 내 핵을 염색하여 각 세포의 위치를 확인하였다. 상기 실험결과를 도 13a에 나타냈다.
상기 실험 결과로부터, MCF-7 세포주를 이용한 실험에서도 테스트한 4종 항체 모두 internalization이 잘 일어남을 볼 수 있었으며, 특히 MKJP2와 1564의 internalization이 다른 클론에 비해 많이 일어나는 것을 알 수 있었다.
17-2: MCF-7 internalization assay - C04, F06, VH5, VH16, VH35, VH9, VH2, VH7, VH32
IGF1R에 대한 결합력을 변화시킨 1564 variant 들의 세포 표면 IGF1R 결합을 분석하기 위해 IGF1R을 발현하는 MCF-7 세포주를 이용하여 FACS 분석을 하였다. scFv 형태의 이중항체로 제작된 IGF1R 항체를 10 ug/mL 농도로 2 X 10E5 의 MCF7 세포에 30분간 처리하였다. 1% BSA가 첨가된 PBS 버퍼로 세척한 후 인간 항체를 detection 하는 FITC가 결합된 2차 항체를 1시간 동안 처리하였다. PBS 버퍼로 세척한 후 FACS 분석을 통해 결합력이 변화 다양한 variant 들의 세포외 결합 및 internalization 을 확인하였다.
표 25의 결과 처럼 1564 IGF1R 항체가 포함된 이중항체는 냉장 조건보다 37℃ 조건에서 internalization 이 증가하여 intensity가 증가됨을 확인하였으며 세포 결합 정도가 높았던 F06 클론 또한 internalization이 증가함을 확인하였다. 이러한 결과는 1564 variant 들이 세포에 잘 결합하여 결합 의존적으로 세포내로 internalization 됨을 시사하는 것이다.
[표 25]
Figure 112020034075083-pct00110
17-3: 인간 brain endothelial cell에 대한 internalization 분석
실시예 14-2 및 14-4에서 제작한 1564 클론의 bivalent 및 monovalent 형태가 인간 유래 brain endothelial 세포 (primary human microvascular brain endothelial cell (HMBEC))로 internalize 되는지 분석하였다. 치료 항체 IgG (11F11)를 음성대조군으로 사용하였다.
HMBEC (Cell Systems, cat#: ACBRI376)을 12 웰 플레이트에 90% confluency로 플레이팅한 뒤 테스트 항체를 투여하였다. 그 다음 날 4% 파라포름알데히드로 고정 후 PBS 린스 후에 3% BSA와 TritonX가 포함된 solution을 50분간 사용하여 blocking 및 permeabilize하였다. PBS로 린스 후 인간 Fc에 대한 항체 (Goat anti-human 항체)를 2시간 30분간 투여하고 PBS 린스 후, 해당 primary 항체에 대한 secondary 항체를 1시간 동안 투여하였다. PBS 린스 후, 핵 염색을 위하여 1:1000으로 희석된 농도로 Hoechst를 10분간 staining하였다. 결과물은 LSM 780 NLO EC Plan-Neofluar 100X / 1.3 Oil 조건으로 공초점 현미경으로 분석하였다. 상기 실험결과를 도 13b에 나타냈다.
1564 클론의 bivalent 및 monovalent 형태는 음성대조군인 치료 항체 (11F11) 대비 증가된 internalization을 보여주었다. 이 결과는, 상기에 기술된 항-IGF1R 항체가 치료 항체와 연결된 다양한 형태의 이중특이항체로서, BBB를 구성하는 brain endothelial cell 안으로 해당 치료 항체를 효과적으로 internalize 시킬 수 있음을, 따라서 궁극적으로 해당 치료 항체의 BBB 통과능을 증대시킴을 시사한다.
17-4: 인간 brain endothelial cell 내에서 cellular fate의 분석
만일, 해당 항체가 internalize 된 후 세포 내의 리소좀 관련 마커와 colocalize한다면 해당 항체는 brain endothelial cell 내에서 분해되어 버리기 때문에 BBB를 통과하지 못한다. 이와 반대로, exocytosis 와 관련된 early endosome 혹은 BBB 통과와 관련되었다고 알려진 마커와 colocalize 한다면, 해당 항체는 brain endothelial cell로 internalize된 후 뇌 쪽으로 빠져나가는 receptor-mediated transcytosis에 의해 BBB를 통과할 것으로 예상된다.
실시예 17-2에서 테스트된 항체 중 1564 bivalent형태를 동일한 방식으로 HMBEC에 처리한 뒤 세포 내에서 해당 항체들이 어느 cellular component와 colocalize하는지 분석하였다. 다만, blocking 및 permeabilization 후 투여 항체를 detection하는 Goat anti-human 항체와 함께, 다음의 항체들을 각각 동시에 투여하였다.
- Anti-Cathepsin D: 리소좀 마커
- Anti-Caveolin-1: caveolin-mediated transcytosis 마커 (BBB 통과의 주요 메커니즘으로 생각됨)
- Anti-EEA1: early endosome 마커
나머지 방법들은 실시예 17-2와 동일하되, 상기의 마커에 대한 secondary 항체들을 각각 처리하였다.
분석 결과는 도 13c에 나타냈다. 1564 클론은 이중특이항체 형태에서 모두 Cathepsin D와 colocalize하지 않았으며, 대신 caveolin-1 및 EEA1과 세포막 및 세포 내부에서 colocalize하였다. 이 결과는, 1564 클론이 internalize 된 후 세포 내의 분해 메커니즘을 거치지 않고 RMT를 통해 BBB를 통과할 수 있음을 나타낸다.
실시예 18. 항-IGF1R 항체의 IGF1R 신호전달에 미치는 영향 분석
18-1: MCF-7 세포주의 IGF1R에 의한 proliferation assay
본 발명에 따른 항-IGF1R 항체가 IGF1R (IGF1 수용체)와 그 리간드인 IGF1 간의 결합을 방해하는지 여부를, IGF1에 의한 세포 증식 효능을 이용하여 확인하였다.
실시예 14-1에서 제조한 996, 1226, 1564 및 MKJP2 클론의 minibody 항체를 각각 400 nM부터 5배씩 희석하여 희석 샘플을 제작 후, 20 ng/ml 농도의 25 μl IGF1에 각 25 μl 씩 처리하였다. IGF1R을 발현하는 MCF-7 세포주를 배양하고, 실험 당일 배지를 제거하고 계대하고, IGF1과 테스트 항체가 분주되어 있는 96 well plate의 각 well 당 20,000개씩(50 μl에 해당) 처리하였다.
3일간 적절한 온도 및 습도에서 배양하다가 세포 생장 정도를 측정하기 위하여 CCK-8 reagent를 10 μl씩 처리하고 CO2 incubator에서 4-5 시간 incubation하였다. 그 뒤 꺼내어 spectrophotomer의 450 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다.
상기 실험결과를 도 14a에 나타냈다.
상기 실험 결과로부터, 본 발명에 따른 항체는, IGF1의 IGF1R에 대한 signaling에 의한 MCF-7의 세포 증식을 저해하지 않는 것으로 확인되었다. 대조군으로 사용한 Imclone사의 항-IGF1R 항체는 IGF1에 의한 MCF-7의 세포 증식을 처리 농도에 비례하여 저해하였다. 따라서, 본 발명의 항체는 BBB를 구성하는 endothelial cell에 발현하는 IGF1R에 결합하여 BBB 통과능을 가지나, 동시에 체내 IGF1에 의한 signaling을 저해하지 않는 항체이므로, 본 발명에 따른 항체는 BBB 셔틀로 사용될 수 있음을 확인하였다.
18-2: MCF-7 세포주의 IGF1R에 의한 signaling component의 저해 분석
본 발명에 따른 항-IGF1R 항체가, IGF1R 발현 세포와 결합하는 IGF1이 signaling을 세포 내로 전달할 때 그 signaling의 receptor 및 downstream signaling component에 관여하는지 여부를 확인하고자 실험하였다. 즉, IGF1R을 발현하는 MCF-7 세포주에 항-IGF1R 항체를 투여하고, 이에 의한 세포 내의 전체 IGF1R, 인산화된 IGF1R, IGF1R의 downstream factor인 전체 Akt, 인산화된 Akt 양을 분석하였다.
MCF-7 cell을 배양하다가, 항-IGF1R 항체를 처리 20시간 전에 그 배양액을 serum이 불포함된 배양액으로 변경하였다. 실시예 4-1에서 제조한 996, 1226, 1564 및 MKJP2 클론의 minibody 항체를 각각 100 nM를 상기 MCF-7 세포주에 처리 후 1시간 뒤에 200 ng/ml의 IGF1을 처리하였다. 20분 뒤, PBS로 세포를 씻은 뒤 protease와 phosphatase inhibitor cocktail이 첨가된 M-PER로 세포를 용해하였다. BCA assay kit를 사용하여 단백질 농도를 측정한 뒤 12.5 μg의 단백질을 SDS-PAGE gel에 로딩하여 electrophoresis 시킨 뒤, PVDF membrane에 transfer하였다. 블로킹은 5%의 BSA가 포함된 PBST (0.1% Tween 20)와 함께 1시간 동안 gentle shaking으로 상온에서 수행하였으며, 그 뒤에 IGF1R 혹은 Akt에 대한 primary antibody를 4℃에서 천천히 흔들면서 하룻밤 동안 처리하였다. beta actin antibody는 loading control로 사용되었다. 세척한 후에 secondary antibody를 1시간 동안 상온에서 천천히 흔들면서 처리한 뒤 세척하고, ECL solution 을 첨가하고, Image Quant Las 4000를 이용하여 시그널을 확인하였다. 상기 실험결과를 도 14b에 나타냈다.
상기 실험 결과로부터, 본 발명에 따른 항체는 세포 내의 전체 IGF1R, 인산화된 IGF1R, IGF1R의 downstream factor인 전체 Akt, 인산화된 Akt 양에 영향을 주지 않는 것을 확인하였다.
18-3: 마우스 뇌내피세포의 IGF1R에 의한 signaling component의 저해 분석
본 발명에 따른 항-IGF1R 항체가, 마우스 유래 brain endothelial 세포에 IGF1이 signaling을 세포 내로 전달할 때 그 signaling의 receptor 및 downstream signaling component에 관여하는지 여부를 확인하고자 실험하였다. 즉, IGF1R을 발현하는 것으로 확인된 bEND3 세포주에 실시예 14-2의 방법으로 제작된 11F11-1564, 3A9-1564 (CH11F11 와 ch3A9, 항 a-syn 단독항체로서 대한민국 공개특허 2018-0081465에 기재된 것) 및 실시예 14-3의 방법으로 제작된 1564 클론의 IgG 형태를 투여하고, 이에 의한 세포 내의 전체 IGF1R, 인산화된 IGF1R, IGF1R의 downstream factor인 전체 Akt, 인산화된 Akt 양을 분석하였다.
bEND3 cell을 배양하다가, 항-IGF1R 항체를 처리 20시간 전에 그 배양액을 serum이 불포함된 배양액으로 변경하였다. 실시예 14-2의 1564 및 MKJP2 클론의 이중특이항체를 각각 100 nM을 상기 bEND 세포주에 처리 후 1시간 뒤에 200 ng/ml의 IGF1을 처리하였다. 20분 뒤, PBS로 세포를 씻은 뒤 protease와 phosphatase inhibitor cocktail이 첨가된 M-PER로 세포를 용해하였다. BCA assay kit를 사용하여 단백질 농도를 측정한 뒤 12.5 μg의 단백질을 SDS-PAGE gel에 로딩하여 electrophoresis 시킨 뒤, PVDF membrane에 transfer하였다. 블로킹은 5%의 BSA가 포함된 PBST (0.1% Tween 20)와 함께 1시간 동안 gentle shaking으로 상온에서 수행하였으며, 그 뒤에 IGF1R 혹은 Akt에 대한 primary antibody를 4℃에서 천천히 흔들면서 하룻밤 동안 처리하였다. beta actin antibody는 loading control로 사용되었다. 세척한 후에 secondary antibody를 1시간 동안 상온에서 천천히 흔들면서 처리한 뒤 세척하고, ECL solution 을 첨가하고, Image Quant Las 4000를 이용하여 시그널을 확인하였다.
상기 실험결과를 도 14c에 나타냈다.
상기 실험 결과로부터, 본 발명에 따른 항체는 세포 내의 전체 IGF1R, 인산화된 IGF1R, IGF1R의 downstream factor인 전체 Akt, 인산화된 Akt 양에 영향을 주지 않는 것을 확인하였다.
실시예 19. 항-IGF1R 항체의 무독성 분석
19-1: IgG 형태 IGF1R 항체의 ADCC 분석
실시예 14-3에 따른 항-IGF1R 항체가 IgG 형태로서, IGF1R 발현 세포의 표면에 결합하여 IGF1R 의존적인 결합에 의해 세포 사멸에 영향을 주는지 확인하고자 실험하였다. 즉 IGF1R 발현 세포주에 항-IGF1R 항체인 1564 클론이 결합했을 때 자연살해세포(Natural killer cell, NK cell)를 활성화시켜 IGF1R 발현 세포에 악영향을 주는지를 ADCC reporter bioassay kit을 사용하여 분석하였다.
IGF1R을 과발현하는 MCF-7 세포와 낮은 수준으로 발현하는 SKBR3 세포를 배양한 후 항체 처리 20시간 전에 96 웰 플레이트에 well 당 5000개의 세포를 분주하였다. 배양한 세포는 4% low IgG serum 이 포함된 RPMI/1640 배지로 교환한 후 1564 클론의 IgG 형태를 133.3 nM 부터 8배씩 희석하여 각 well에 첨가하였다. 안정화시킨 ADCC effector 세포를 각 well에 첨가한 후 6시간 동안 배양한 후 상온에서 약 10분간 방치한다. 미리 준비한 Bio-Glo luciferase assay reagent를 각 well에 첨가한 후 PHERAster FS BMG LABTECH 장비로 luminescence 정도를 측정하여 ADCC 유도 정도를 분석하였다. 상기 실험결과를 도 15a에 나타냈다.
상기 실험 결과로부터, 본 발명에 따른 항체, 특히 1564 클론은 IGF1R 과발현 세포주인 MCF-7 세포와 낮은 수준으로 발현하는 SKBR3 세포에 결합하나 effector 세포에 의한 ADCC를 유도하지 않음을 확인하였다.
19-2: 항-IGF1R 항체의 반복 투여 후 뇌 내 IGF1R 레벨 분석
BBB 셔틀로 사용되는 항체는 brain endothelial cell의 타겟 receptor에 결합하여 치료 항체의 통과능을 높여주는 역할을 하되, 해당 receptor 레벨에 변화를 주지 않아야 한다. 타겟 receptor의 down regulation은 해당 타겟의 뇌에서의 역할에 영향을 주어 부작용을 야기할 수 있다.
본원의 항-IGF1R 항체가 반복 투여 후에도 뇌 내의 IGF1R 레벨에 영향을 미치는지를 분석하였다. 실시예 14-6에 따라 제조된 파킨슨 병 치료 항체와 1564 클론이 연결된 bivalent 형태의 이중특이항체와 파킨슨 병 치료 항체 단독, 그리고 음성 대조군으로 IgG를 파킨슨 모델 마우스에 3개월간 매주 반복투여한 뒤 그 뇌조직에서의 IGF1R 레벨을 western blotting으로 분석하였다.
각 그룹 당 3마리의 마우스 뇌 조직을 PBS로 perfusion 후 homogenize 한 뒤 10 ug의 lysate를 4-12% Bis-Tris Gel에 로딩하고 running 한 뒤, PVDF membrane에 transfer하였다. 나머지 방법은 실시예 19-1과 동일하게 수행하였다.
실험결과는 도 15b에 나타냈다. 1564 클론으로 구성된 이중특이항체는 파킨슨 병 치료항체 단독 및 IgG 투여군과 유사한 레벨의 IGF1R을 보여주었다. 이 결과는, 1564 클론이 반복 투여 후에도 뇌 내 IGF1R 레벨에 심각한 변화를 야기하지 않으며 따라서 해당 항체는 BBB 셔틀로 사용될 경우 부작용이 낮을 것으로 예상된다.
19-3: 항-IGF1R 항체의 투여 후 뇌 내 분포 분석
BBB 셔틀은 brain endothelial cell 표면의 receptor에 결합하여 치료 항체를 뇌 내로 전달하지만, 뇌 내의 정상 세포 표면의 receptor에의 결합은 적어야 한다. 만일 BBB 셔틀이 뇌 안에서 항원을 발현하는 정상 세포에 다량 결합한다면, 그만큼 해당 셔틀에 결합된 치료 항체는 질환 타겟에 적게 도달하게 될 것이다.
본원의 항-IGF1R 항체의 뇌 내 분포를 분석하기 위하여 실시예 21-2에서 수행한 in vivo 실험 동물의 뇌에서 항-IGF1R 항체의 분포를 면역염색법으로 분석하였다. 1564 클론의 bivalent 형태가 투여된 SD rat을 transcardiac perfusion 방식으로 생리식염수를 이용하여 perfusion하였다. 좌반구를 10% neutral-buffered formalin에 24시간 동안 넣어 고정하였다. 뇌를 1XPBS로 린스하고 30% sucrose가 포함된 용액에 24시간 동안 냉동시켰다. 뇌를 OCT 에 넣은 뒤 얼리고 section까지 -80 ℃에서 보관하였다. Section은 coronal 방향으로 25 μm 두께로 수행하였으며, 24 웰 페트리 디쉬에 0.1% sodium azide를 포함한 1X PBS에 모았다. 해당 조직을 free floating 방식으로 0.3 % Tween-20 이 포함된 Dako serum free protein block (X0909, DAKO) 과 1시간 동안 상온에서 incubation하여 blocking 및 permeabilize 하였다. Primary 항체로는 1:50 비율의 biotinylated 인간 Fc 항체 (BA3080, Vector Labs)를 처리 후 4 ℃에서 overnight incubation 하였다. TBS로 3번 wash 후 endothelial cell 에 대한 항체인 RECA-1 (ab9774, AbCam)를 1:2000 비율 혹은 뉴런에 대한 항체인 NeuN (MAB377, Millipore)을 1:250의 비율로 2시간 동안 처리하였다. Wash 후, Alexa488 이 결합되고 각 항체에 대한 secondary 항체를 45분간 처리하였다. wash 이후 section을 유리 slide에 올린 뒤 Dapi가 포함된 ProLong Gold 혹은 Hoechst 33258이 포함된 Dako fluorescent mounting media을 첨가하여 핵을 염색하였다. 공초점 현미경에서 대뇌피질 및 해마를 알맞은 형광 파장을 이용하여 분석하였다. 분석 결과는 도 15c에 나타냈다.
해당 결과는 1564 클론이 결합된 이중특이항체는 정상 뉴런에 결합하지 않으며, 대신 brain endothelial cell에 특이적으로 결합함을 보여주었다. 따라서 본원의 항-IGF1R 항체는 뇌 내의 정상 세포에 결합하지 않고 치료 항체의 BBB 통과능만을 증대시켜 부작용이 거의 없으며 치료 항체의 치료 효능의 향상을 가져올 것으로 예상된다.
실시예 20. 항-IGF1R 항체의 in vitro BBB 통과능 분석
20-1. sv-ARBEC 유래 BBB 모델에서 bivalent 항체의 BBB 통과능 분석
실시예 11 및 12 유래 항체를 실시예 14-2로 제작한 이중특이항체의 in vitro BBB 통과능을 Sv-ARBEC 으로 구성된 BBB 모델에서 평가하였다. Sv-ARBEC을 permeable membrane 위에 단일층으로 플레이팅하고 해당 BBB 시스템의 저항값 (TEER) 및 sucrose 통과 정도를 바탕으로 해당 시스템의 integrity를 미리 평가하였다. 이 때 sv-ARBEC은 해당 시스템의 integrity에 도움을 주는 것으로 확인된 래트 astrocyte 배양 medium (RAS-CM)을 처리하였다. 테스트항체인 1564, 48G5, 54H4, 60H6, B11의 bivalent 이중특이항체를 membrane 위에 처리한 뒤 90분 후 bottom chamber에서의 항체량을 질량 분석으로 분석하였다. 질량 분석을 위해서 각 항체 Fc 및 scFv에서의 signature peptide가 분석된 후 사용되었다. 이 때 파킨슨 병 치료항체 단독 (11F11) 및 해당 항체에 Herceptin™의 바이오시밀러의 scFv 형태를 결합시킨 이중특이항체를 음성대조군으로 사용하였다. 해당 시스템에는 BBB 를 통과하지 않는 것으로 알려진 A20.1 항체 (national research council 제작)를 통과시켜 해당 시스템의 검량한계선을 정하였다. 질량분석에서 도출된 결과값을 선행문헌에서 알려진 공식에 대입하여 Papp 값을 결정하였으며, 이 값은 in vitro에서의 BBB 통과능 정도를 나타낸다.
분석 결과는 도 16a에 나타냈다. B11을 제외한 테스트항체들은 음성대조군 대비 높은 in vitro BBB 통과능을 보였다. 특히 1564 클론은 다른 클론 대비 높은 BBB 통과능을 보였다. 이는 1564, 48G5, 54H4, 60H6 클론들 및 클론들을 연결한 이중특이항체의 in vivo BBB 통과능이 단독항체 대비 높을 수 있음을 보여준다.
20-2. sv-ARBEC 유래 BBB 모델에서 monovalent 항체의 BBB 통과능 분석
20-1과 동일한 모델에서, 실시예 14-4를 바탕으로 제작한 monovalent 항체와 실시예 14-2를 바탕으로 제작한 bivalent 항체의 in vitro BBB 통과능을 분석하였다. 1564 클론으로 제작한 bivalent, monovalent 항체 및 음성대조군인 파킨슨 병 치료 항체 (3A9)를 sv-ARBEC BBB 시스템에 통과시킨 뒤 통과량을 분석하였다. 분석 결과는 도 16b에 나타냈다.
1564 클론의 bivalent, monovalent 형태는 단독항체인 3A9 대비 모두 높은 in vitro BBB 통과능을 보였으며, 특히 bivalent 형태의 통과능이 monovalent 형태보다 높았다. 이는 1564 클론은 다양한 형태로 그것에 연결된 치료 항체의 in vitro BBB 통과능을 향상시킬 수 있음을 보여준다.
20-3. 인간 IPSC 유래 BBB 모델에서 항-IGF1R 항체의 BBB 통과능 분석
인간 stem cell 유래 BBB 모델은 래트 혹은 마우스 세포 유래 BBB 시스템 대비 높은 저항값 (TEER)을 보이며 BBB에서 확인된 다양한 마커들을 모두 발현한다. 따라서 인간 stem cell 유래 모델의 BBB tightness는 동물 세포 유래 BBB 대비 높으며, 해당 모델은 인간 BBB 를 잘 재현하고 있다.
인간의 양수에서 유래한 세포 (AF-iPSC)에 oriP/EBNA1 episomal vectors encoding OCT4, SOX2, c-Myc, KLF4, NANOG and LIN28 등의 벡터를 도입하여 iPSC로 reprogram하였다. 생성된 콜로니에 KO DMEM/F12, KOSR, glutamax, NEAA, beta mercaptoethanol을 처리하여 pre-differentiation 상태의 endothelial cell을 만든 뒤 serum free endothelial differentiation medium 및 1% PDS, 20 ng/ml bFGF를 처리하여 brain endothelial cell로 분화시켰다. 양수세포의 획득 및 해당 세포를 이용한 BBB 시스템의 확립은 National Research Council에서 수행되었다. 저항값 및 sucrose 통과값으로 시스템의 integrity를 확인한 뒤, 항-IGF1R 항체가 파킨슨 병 치료 항체와 scFv 형태로 결합된 이중특이항체 형태로 통과능을 분석하였다. 테스트 항체들은 1564 클론의 bivalent 형태, 1564 클론의 monovalent 형태, F06 클론의 bivalent 형태, C04 클론의 bivalent 형태였다. 파킨슨 병 치료 항체인 11F11은 음성대조군으로 사용되었다. BBB 시스템을 통과된 항체들은 실시예 20-1과 동일한 방법으로 분석하였다.
분석 결과는 도 16c에 나타냈다. 테스트 클론들은 음성 대조군 대비 모두 높은 BBB 통과능을 나타냈으며, 특히 F06 bivalent 및 C04 bivalent 는 단독항체 대비 최대 15배의 높은 BBB 통과능을 보였다. 해당 결과는 본원의 항-IGF1R 항체들이 인간 유래 BBB 시스템을 단독항체 대비 효율적으로 통과함을 보여준다.
실시예 21. 항-IGF1R 항체의 in vivo BBB 통과능 분석 (co-localization assay)
21-1. minibody 의 brain vessel과의 colocalization
본 발명의 항-IGF1R 항체들이 in vivo에서 brain vasculature를 따라 분포하는지를 여부를 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 진행하였다.
구체적으로, 6-8주령 BALB/c mouse 수컷의 꼬리 정맥에 PBS buffer 혹은 10 mg/kg의 IgG control 및 실시예 14-1에서 제조한 996, 1226 및 1564 클론의 minibody 항체를 각각 단회 투여하였다. 4시간 뒤 mouse brain을 충분한 양의 0.9 % NaCl 용액 및 4% paraformaldehyde로 intracardially perfuse하였다. 고정된 brain은 적출하여 20 μm으로 section 후, 뇌 혈관과 IGF1R 테스트의 colocalization을 확인하기 위하여 혈관 마커인 anti-mouse CD31 및 anti-human Fc antibody로 co-staining 하였다. CD31은 Alexa 488이 conjugate된 secondary antibody로, human Fc는 Alexa 594가 conjugate된 secondary antibody를 이용하여, 형광 현미경 하에서 이미징하였다.
상기 실험결과는 도 17a에 나타냈다.
상기 실험 결과로부터, 본 발명에 따른 리간드 결합 비저해 클론(non-blocking antibodies)들은 우수한 BBB통과능을 가짐을 확인하였으며, 항체가 뇌혈관과 colocalization하는 정도를 면역염색으로 분석하는 방법(Neuron (2016) Yu-Zuchero et al.)에 따라, 뇌조직을 혈관 마커(anti-CD31, 초록색)과 인간항체(anti-human Fc, 붉은색)로 염색한 결과, 본원의 일예에 따른 리간드 결합 비저해 클론들은 IgG 대조군에 비해 높은 colocalization정도를 보였다.
21-2. 이중특이항체의 in vivo BBB 통과능 분석
본원 항-IGF1R 항체의 in vivo BBB 통과능을 normal rat에서 확인하려 하였다. SD rat에 10 mg/kg 혹은 30 mg/kg 의 파킨슨 병 치료 단독항체 (11F11) 혹은 1564 클론이 bivalent 형태로 결합된 이중특이항체 (11F11-1564)를 미정맥에 단회 투여 후 24시간 째에 그 CSF 및 brain에서의 항체량을 질량 분석으로 분석하였다. 질량 분석 방법은 실시예 20-1 에서의 방법과 동일하였다.
1564 클론이 결합된 이중특이항체는 항IGF1R 항체가 결합하지 않은 치료 항체 대비 높은 CSF, brain 통과능을 보였으며 해당 효능을 10, 30 mg/kg dose 모두에서 확인되었다. 이중특이항체는 30 mg/kg dose에서 단독항체 대비 최대 약 4.5배 이상의 brain으로의 통과능을 보였다.
1564 클론을 실시예 14-2 및 14-4에 따라 bivalent 및 monovalent 형태로 제작한 뒤 상기와 동일한 방식으로 30 mg/kg 혹은 60 mg/kg으로 투여 후 24시간 째에 CSF와 brain에서의 항체량을 분석하였다. 1564 클론이 결합된 두 가지 형태의 이중특이항체는 단독항체 대비 높은 CSF, brain 통과능을 보였다. 특히 bivalent 형태는 monovalent 형태 대비 높은 BBB 통과능을 보였으며, 이는 최대 약 5배의 brain 통과능 증대였다.
도 17b의 결과는, 1564 클론이 다양한 형태로 치료 항체에 결합되었을 때에도 해당 치료 항체의 체내 BBB 통과능을 향상시킴을 나타낸다.
실시예 2에 따라 제작된 1564 클론의 affinity variant들은 parental 클론 대비 serum PK의 증대가 예상되었다. 따라서 serum 내에 장기간 잔존하여 계속적으로 BBB 유입량을 유지함으로써 그 BBB 통과능이 향상될 것으로 기대되었다. 실시예 14-2에 따라 bivalent 형태 혹은 4-4에 따라 monovalent 형태로 제작된 affinity variant들을 SD rat에 30 mg/kg으로 미정맥 투여한 뒤 0, 24, 48 시간 째에 혈액을 안구정맥총에서 채취하였다. 테스트 항체들은 치료 항체의 backbone에 따라 두 가지 실험으로 나뉘었으며, 실험에 사용된 해당 variant들의 이중특이항체는 하기 표 26과 같다.
[표 26] in vivo BBB 통과능 분석에 사용된 이중특이항체
Figure 112020034075083-pct00111
혈액 내 항체량은 ELISA로 분석하였다. 96 웰 플레이트에 goat anti-human Fc 항체를 코팅한 뒤, 적당량 희석된 시료를 처리 후 anti-human Fab HRP conjugated 항체로 detection하였다. 분석 결과는 도 17d에 나타냈다.
그 결과, 1차 시험군에서는 1564의 monovalent, F06의 monovalent, C04의 monovalent가 parental 1564 클론의 bivalent 대비 길어진 serum PK를 보였다. 2차 시험군에서는 VH35 bivalent 군을 제외하고 VH2, VH5, VH7, VH9, VH16, VH32 의 bivalent 형태들이 parental 1564 bivalent 대비 증대된 serum PK를 보였다.
해당 그룹들의 BBB 통과능을 분석하기 위하여 48 시간 째에 해당 래트에서 CSF를 추출하여 동일한 ELISA로 분석하였다. 분석 결과는 도 17e에 나타냈다.
1차 시험군에서는 증대된 serum PK를 보였던 1564 monovalent, F06 monovalent, C04 monovalent 형태가 parental 1564 bivalent 대비 증대된 CSF 항체량을 보였다. 2차 시험군에서도 역시 증대된 serum PK를 보인 VH2, VH5, VH7, VH9, VH16, VH32 의 bivalent 들이 parental 1564 bivalent 대비 증대된 CSF 항체량을 보였다. VH35는 parental 1564 bivalent 대비 짧아진 serum PK 및 CSF 항체량을 보였다.
도 17d 및 도 17e의 결과는 serum 에서의 PK가 지속적인 항체의 BBB 유입으로 인하여 항체의 BBB 통과능에 있어 중요한 요소이며, BBB 셔틀을 가지며 serum PK가 증대된 이중특이항체의 BBB 통과능이 증가함을 보여준다. 특히 CSF 항체량이 가장 높은 F06 monovalent 형태의 경우, parental 1564 bivalent 대비 약 5배 정도 높은 CSF 통과능을 보였다. 실시예 18-2 및 18-3에서 1564 bivalent 항체가 CSF에서 단독항체 대비 약 3배 증가된 CSF 통과능을 보이므로, F06 monovalent 형태는 단독항체 대비 최대 약 15배 증가된 BBB 통과능을 보일 것으로 예상된다.
실시예 22. IGF1R 항체의 탈아미드화
탈아미드화 반응은 예를 들어 아스파라긴의 곁사이 팹티드 결합을 공격하여 대칭구조의 석시니마이드 중간산물을 만드는 것을 의미하며 이 중간산물은 가수분해로 인해 아스파라진산 혹은 이소아스파라진산 중 하나로 변하게 된다. 이러한 탈아민화 반응은 단백질의 지속적인 활성에 영향을 줄 수 있어 경쇄 및 중쇄 아미노산을 다른 아미노산으로 치환하여 탈아민화를 방지하는 동시에 장기간의 안정성을 확보하고자 하였다.
In silico 를 통해 확인한 탈아민화 부위를 확인하기 위해 40℃에서 1564 IGF1R 항체를 방치한 후 Mass 분석을 통해 탈아민화 정도를 확인한 결과 도 18a 처럼 경쇄 CDR2와 CDR3 그리고 중쇄 CDR2 부위에서 4.6 ~ 47.3%의 탈아민화 반응이 일어남을 확인하였다. 탈아민화를 방지하기 위해 도 18b 처럼 각 부위별로 아미노산을 치환하였으며 각 아미노산 치환에 따른 IGF1R 단백질과의 결합력 변화를 확인하였다. WT 1564 와 동일한 결합력을 보이는 돌연변이체를 선별하였으며 3개 또는 4개의 돌연변이를 적용한 돌연변이체가 IGF1R 결합력에 있어 WT 1564 와 동일함을 확인하였다. 이러한 돌연변이체의 도입은 제형버퍼 저장 조건에서 결합력을 유지하며 장기적으로 안정한 형태를 유지할 수 있음을 의미하는 것이다. 분석 결과는 표 27에 나타냈다.
[표 27]
Figure 112020034075083-pct00112
실시예 23. 항-IGF1R 항체의 에피토프 맵핑
23-1. 항-IGF1R 항체와 boiled, native IGF1R 단백질의 ELISA
항-IGF1R 항체가 선형 혹은 conformational epitope을 인식하는지 확인하고자 하였다. 1564, 48G5, 54H4, 60H6, B11의 bivalent 이중특이항체과 native 인간 IGF1R ECD 단백질 혹은 해당 단백질에 열을 가한 단백질 (boiled IGF1R)과 대한 ELISA를 수행하였다. ELISA 방법은 실시예 15에 나타난 방법과 동일하였다. 분석 결과는 표 28에 나타냈다.
[표 28]
Figure 112020034075083-pct00113
상기 클론들은 native 인간 IGF1R ECD에 실시예 15에서의 결과와 유사한 결합력을 보인 반면, 열을 가해서 3차 구조를 파괴한 boiled 인간 IGF1R ECD에는 모두 결합하지 않았다. 이는 본원의 항-IGF1R 항체가 선형이 아닌 conformational epitope에 결합함을 의미한다.
23-2. 항-IGF1R 항체의 에피토프 맵핑
1564 클론의 Conformational epitope을 분석하기 위하여 다음과 같이 alanine scanning을 수행하였다. IGF1R발현도가 낮은 것으로 확인된 난소암 세포주인 OVCAR3 세포에 N-말단에는 eGFP tag이 융합되고 C-말단 kinase domain은 제거된 IGF1R 라이브러리를 발현시켰다. IGF1R 라이브러리는 IGF1R 표면의 잔기들이 alanine으로 치환된 돌연변이들을 포함한다. 준비된 라이브러리를 OVCAR3 세포에 transfection하였다. IGF1R의 발현이 확인된 세포들에 대해서 1564 항체를 처리하였으며 이후 DyLight650가 표지된 이차항체를 처리하여 형광표지하였다. 표지된 세포들을 IGF1R 발현 유무와 IGF1R의 발현과 1564 결합유무에 따라 분류한 후 이들에 대해 일루미나 HiSeq기법으로 RNA deep sequencing을 수행하여 해당 세포군에서의 각 alanine 돌연변이의 빈도를 분석하였다. 해당 빈도수는 wilde type IGF1R을 발현한 세포에 대한 결과로 정규화 한 후 상대 빈도를 계산하여 1564가 표지된 세포군에서 그 숫자가 감소한 돌연변이들을 선별해 내었다. 이러한 관찰을 토대로, 이러한 관찰을 토대로, 1564의 에피토프는 FN2 도메인에 위치함을 알아냈으며 이에 속하는 잔기는 Y775, P776, F778, R650, S791, L798임을 알아내었다. 해당 결과 및 1564 클론이 인식하는 시퀀스는 도 19에 나타냈다. 이 잔기들은 선행 문헌에 따르면 IGF1의 결합에 관여하지 않으므로 해당 결과는 실시예 23-1 에서 1564가 보이는 성질을 충실하게 설명하고 있다 .
실시예 24. 단독항체 및 이중항체의 항원 결합력 비교 등
24-1: a-syn 항원에 대한 단독항체 및 이중항체의 결합력
IGF1R 항체가 scFv 형태로 IgG 형태의 a-syn 항체와 연결시켰을 때 a-syn 항체의 결합력에 대한 영향을 분석하였다.
1 ug/ml 농도로 96웰 플레이드에 18시간 동안 a-syn aggregate를 coating 하였으며 세척 후 각 항체는 400 nM 에서 5배씩 희석하여 결합시켰다. 결합된 항체는 항-인간 Fc-HRP를 결합시킨 후 TMB 용액을 첨가하여 발색시켜 항체의 결합 정도를 확인하였다.
도 20a의 결과처럼 a-syn aggregate 에 대한 결합력은 단독항체나 이중항체에서 동일함을 확인하였다.
24-2: IGF1R 항원에 대한 단독항체 및 이중항체의 결합력
IGF1R 항원에 대한 a-syn 단독항체와 이중항체의 결합 정도를 비교하기 위해 실시예 22와 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
도 20b의 결과처럼 IGF1R scFv 항체를 갖고 있는 이중항체는 농도의존적으로 잘 결합하였으나 IGF1R 항체 부위가 없는 단독항체는 결합하지 않음을 확인하였다.
24-3: a-syn 인간화 항체들의 결합력 분석
실시예 24-1과 동일한 방법으로 실험을 수행하여 키메릭 이중항체와 인간화 이중항체간의 결합력 차이를 분석하였다.
도 20c의 결과처럼 인간화 이중항체들은 키메릭 이중항체와 유사한 수준으로 a-syn 응집체와의 결합력을 보유하고 있으며 IGF1R scFv가 하나인 monovalent 이중항체도 키메릭 항체와 유사한 결합력을 보임을 확인하였다.
실시예 24-2 와 동일한 방법으로 실험을 수행하여 키메릭 이중항체와 인간화 이중항체간의 IGF1R 결합력을 분석한 결과 도 20d처럼 모든 이중항체가 동일한 결합력을 보였으며 IGF1R scFv 가 없는 단독항체는 결합하지 않음을 확인하였다.
이러한 결과는 인체내에서 면역원으로 작용할 수 있는 마우스항체 부위를 교체하기 위해 인간화 하였을 때 a-syn 응집체 및 IGF1R 에 대한 결합력에 변화가 없었음을 시사하는 것으로 동일한 활성을 보유하고 있음을 의미하는 것이다.
24-4: 단독항체와 이중항체의 식세포작용 비교
식세포작용은 대식세포의 다양한 수용체들이 관여하여 세포외 불필요한 물질들을 제거하는 작용을 의미한다. 다양한 단백질 응집체들은 면역반응이나 염증반응을 유도하여 인체에 악영향을 주게 되는데 특히 a-syn 응집체의 제거를 위해 항체를 투여하였을 때 항체의 Fc 부위와 세포 표면의 FcrR 와의 상호작용을 통해 촉진되는 것으로 알려져 있다. 이러한 이유로 단독항체와 IGF1R scFv가 연결된 이중항체의 식세포작용에 대한 활성을 비교하였다.
단독항체와 이중항체의 식세포작용을 비교하기 위해 마우스에서 유래한 BV-2 미세아교세포를 이용하였다. BV-2 세포는 RPMI1640 배지로 배양하였으며 2 X 10E6 cells/ml로 준비하여 U-bottom 96well plate에 100 uL씩 분주하였다. 10 ug/ml의 a-syn 응집체와 25 ug/ml 항체는 RPMI1640 배지로 희석하여 섞어준 후 상온에서 20분간 방치하였다. a-syn 응집체와 항체 혼합물을 BV-2 세포에 처리한 후 15분간 방치하였다. 1200 rpm 으로 원심분리하여 상층액의 a-syn 응집체를 제거하였으며 세포표면에 결합된 응집체 또는 항체를 제거하기 위해 PBS, pH2.5 버퍼로 3회 세척하였다. 세포는 4% paraformaldehyde로 고정시킨 후 PBS 버퍼로 세척하였다. 세포내로 phagocytosis된 응집체와 항체를 확인하기 위해 0.5% triton X-100 을 첨하여 세포막을 느슨하게 만들었으며 PBS 버퍼로 세척 후 pan-a-syn 항체를 1시간 동안 처리하였다. 결합된 pan-a-syn 항체는 anti-rabbit-alexa-488 항체를 1시간 처리한 후 FACS 분석을 통해 대식작용에 의해 세포내로 들어간 응집체를 확인하였다.
도 20e 결과 처럼 normal human IgG는 대식작용에 영향을 주지 않았으며 a-syn 항체를 처리하였을 때 a-syn 응집체의 대식작용이 증가함을 확인할 수 있었다. 단독항체와 이중항체를 비교하였을 때 유사한 수준으로 대식작용이 일어남을 확인하여 IgG C-말단 부위에 결합된 scFv 형태의 IGF1R 항체가 a-syn 항체의 작용에 영향을 주지 않음을 확인하였다.
실시예 25. 이중특이항체의 효능 평가
실시예 14-6에 따라 키메릭 11F11 항체와 1564 클론 scFv의 bivalent 이중특이항체를 제작하고 인간 알파-시누클레인을 과발현하는 형질전환 생쥐(mThy-1 human α-synuclein, UC San Diego)에서 이중특이항체와 알파-시누클레인 항체의 인비보에서 효과를 비교, 분석하였다. 2.5 mg/kg의 단독 항체 또는 인간 IgG 또는 동일 몰 수의 bivalent 이중특이항체를 3개월 동안 매주 복강 투여하였다. 그룹 당 5마리의 생쥐를 사용하였으며, 비형질전환 생쥐(non-transgenic littermate)를 대조군으로 사용하였다. 이어 관류를 다음과 같이 수행하였다.
마지막 투여가 완료된 후 뇌 내의 병리 분석을 위하여, 인도적 규정에 의하여 해당 동물들은 chloral hydrate로 마취된 뒤, 0.9 %의 생리식염수로 심장 관류되었다. 이어 관류된 뇌의 반쪽(saggital section)은 인산완충액 중의 4% 파라포름알데하이드 (pH7.4, 4℃)에 분석 시점까지 보관하였으며, 다른 반쪽은 바로 냉동 상태로 보관하였다 (-70℃).
병리학적 분석은 다음과 같이 이루어졌다. 파라포름알데하이드에 고정된 뇌 반쪽은 Vibratome을 이용하여 free-floating 방식으로 40 μm 두께의 연속절편으로 잘라내었다. 각 투여군의 뇌 내 알파-시누클레인 의 발현 정도를 확인하기 위해, cortex, hippocampus, striatum을 포함한 절편을 알파-시누클레인 항체 (응집체의 마커인 p129 α-syn 항체, abcam, ab59264 또는 총 알파-시누클레인 항체, Cell Signaling Technology, #2642)와 4℃에서 밤새 배양하였다. 또는 성상세포(astrocyte)의 활성 정도를 분석하기 위하여 상기 절편을 GFAP(glial fibrillary acidic protein)(AB5804, millipore) 혹은 뇌염증(neuroinflammation) 정도를 확인하기 위해, IL-1β에 대한 항체(ab9722, abcam)를 각각 처리하였다. 또는 hippocampus의 신경세포 사멸 정도를 분석하기 위하여 NeuN (Chemicon, #MAB377)에 대한 항체를 처리하였다. 1차 항체와의 배양 후에 바이오틴이 결합된 goat anti-rabbit IgG (1:100, Vector Laboratories) 및 Avidin D-horseradish peroxidase (1:200, ABC Elite, Vector Laboratories)를 처리하고 DAB(diaminobenzidine)로 검출하였다. 면역염색된 각 절편은 명시야 현미경으로 관찰하여 광학밀도를 측정하였다. 결과는 도 21a 내지 도 21e에 개시되어 있다.
25-1. 키메릭 항체와 이중특이항체의 알파-시누클레인 감소능 분석
도 21a는 키메릭 11F11 항체 및 해당 키메릭 항체와 1564 클론의 bivalent 이중특이항체가 인간 α-Syn을 과발현하는 마우스 동물모델(TG)에서 알파-시누클레인 응집체를 제거할 수 있는 지를, 마우스에 항체 투여 후 p-129 α-Syn 항체를 이용하여 마우스 뇌 조직 중 cortex, hippomcapus를 염색하여 측정한 결과이다. p-129 α-syn은 129번째 잔기가 인산화된 형태의 응집체의 마커로 염색된 조직에서 짙은 갈색 점 혹은 응집체 형태로 나타난다.
도 21a에 따르면 IgG 처리군은 non-tg 대조군 대비 높은 p-129 의 염색정도를 보여주었다 (#: one way ANOVA, p < 0.01). 이와 반대로, 단독항체 혹은 이중특이항체를 처리한 그룹에서는 p-129 α-syn 혹은 응집체의 염색 정도가 현저히 감소하였다. 특히 hippocampus에서는 이중특이항체 처리군의 감소 정도가 키메릭 11F11 항체 대비 뛰어났다 (*: one way ANOVA, p < 0.05). 도 21b는 도 21a와 동일한 실험이나, 마커로서, 총 알파-시누클레인 항체로 염색한 결과이다. 총 알파-시누클레인 검출은 본원에 따른 항체가 알파-시누클레인 자체의 제거능(clearing) 및 항체의 세포 간 전달(cell to cell transmission) 억제능이 있음을 나타내는 것이다. 또한 다른 측면에서 단량체의 응집체로의 형성의 억제, 또는 단량체를 모두 제거할 수 있는 것으로 해석될 수 있다.TG mouse에서 증가한 인간 알파-시누클레인은 단독항체 및 이중특이항체 투여에 의해 IgG 투여군 대비 감소하였으며, 특히 hippocampus에서는 이중특이항체의 단독항체 대비 효능이 더 뛰어났다.
해당 결과는 키메릭 11F11 항체 및 이중특이항체가 2.5 mg/kg의 낮은 용량으로도 파킨슨 질환 동물 모델에서 효과적으로 알파-시누클레인 및 그 응집체 레벨을 감소시킴을 나타낸다. 특히 이중특이항체가 단독항체 대비 효능이 뛰어났는데, 이는 이중특이항체가 향상된 BBB 통과능을 바탕으로 단독항체 대비 뇌에 더 많이 도달하여 질환을 효과적으로 치료할 수 있음을 시사한다.
25-2. 키메릭 항체와 이중특이항체의 astroglosis 및 inflammatory cytokine 레벨 감소능 분석
글리오시스(gliosis)는 BBB의 손상, TGF-베타 또는 인터류킨과 같은 물질에 의해 촉발되는, 중추신경계에 손상이 있는 경우 이에 대한 반응으로 교세포(glial cell)에서 일어나는 비특이적 반응이다. 대표적인 것으로, Astrogliosis를 포함하며 GFAP 단백질이 마커로 사용된다. 이에 키메릭 11F11 항체 및 키메릭 항체와 1564 클론의 이중특이항체를 마우스에 투여하여 Astrogliosis 감소 및 이를 촉발하는 염증성 사이토카인 방출 감소에 미치는 영향을 분석하였다. 분석 결과는 도 21c 및 21d에 개시되어 있다.
도 21c는 본 발명의 일예에서 제조된 키메릭 11F11 항체 혹은 해당 항체와 1564 클론의 이중특이항체가 in vivo에서 astrogliosis를 감소시킬 수 있는지를, 마우스에 항체 투여 후 마커로서 GFAP (astrogliosis) 항체를 이용하여 마우스의 뇌 조직을 염색으로 측정한 결과이다. 단독항체 및 이중특이항체는 IgG 대조군 대비 astrogliosis를 억제하였으며, 특히 striatum에서는 이중특이항체의 효능이 단독항체 대비 뛰어남을 확인할 수 있었다.
도 21d는 본 발명의 일예에서 제조된 키메릭 11F11 항체 혹은 해당 항체와 1564 클론의 이중특이항체가 in vivo에서 염증성 사이토카인을 감소시킬 수 있는지를, 마우스에 항체 투여 후 마커로서 IL-1베타 항체를 이용하여 마우스의 뇌 조직을 염색으로 측정한 결과이다. IL-1 베타는 염증을 유발하여 다양한 신경세포의 사멸 및 염증 반응을 유도하게 된다. 본원에 따른 항체를 투여한 쥐의 hippocampus에서 IgG 대조군 대비 단독항체 및 이중특이항체 투여군에서 IL-1 베타가 감소하였으며, 특히 이중특이항체의 감소능이 단독항체 대비 유의미하게 뛰어났다 (##: One-way ANOVA, p < 0.005; *: one way ANOVA, p < 0.05).
상기 도면에 나타난 바와 같이 본원에 따른 항체는 대조군과 비교하여, Astrogliosis를 감소시키며, 이를 촉발하는 염증성 사이토카인 IL-1beta 의 방출을 감소시키는 것으로 나타났다.
25-3. 키메릭 항체와 이중특이항체의 neurodegeneration 감소능 분석
알파 시누클레인의 신경 독성 및 염증 반응으로 인하여 뇌세포의 사멸이 발생함을 선행문헌에서 확인되어 왔다. 본원의 단독항체 및 이중특이항체가 알파-시누클레인으로 인한 in vivo에서의 뇌세포 사멸을 억제할 수 있는지 분석하였다.
cortex 및 hippocampus에서 뉴런의 마커인 NeuN으로 염색한 결과, 단독항체 및 이중특이항체 모두 IgG 대조군 대비 뇌세포 사멸 정도가 감소하는 것으로 나타났다. 특히 cortex에서는 이중특이항체의 뇌세포 사멸 억제능이 단독항체 대비 뛰어난 것으로 확인되었다. 해당 결과는 도 21e에 나타냈다.
실시예 26. Fc engineering을 통한 반감기 증대 및 이를 통한 BBB 통과능 향상
FcRn은 혈관내에서 항체가 순환할 때 용해되지 않도록 세포 안으로 항체를 끌어들여 순환시킴으로 해서 반감기를 증가시키는 세포막의 중요한 수용체이다. BBB 통과능은 트렌스사이토시스 항체의 활성도 중요하지만 혈관내에서의 농도에 의존하여 BBB를 통과한다는 것은 잘 알려진 사실이다. 이러한 이유로 이중항체의 반감기를 증가시키고자 Fc 부위의 428번째 아미노산을 메사이오닌 (Met)을 류신 (Leu) 으로 변화시켜 FcRn 과의 결합력을 증대시킨 이중항체를 제작하였다. Human FcRn을 발현하는 tg mouse 에 10 mg/kg 농도로 WT 이중항체와 M428L 이중항체를 투여하여 비교한 결과 도 22 처럼 약 50% 정도의 반감기 증대 효과를 확인하였다. 반감기 증가를 재확인하기 위해 원숭이에 WT 이중항체, Bivalent M428L 이중항체, monovalent M428L 이중항체를 투여하여 PK profile을 분석하였다. 도 22a 처럼 WT 이중항체의 경우 168시간 이후부터 급격하게 혈액내 농도가 낮아지는 반면 FcRn과의 결합력이 높은 M428L 이중항체들은 WT 대비 향상된 혈액내 농도를 유지하였다. 반감기는 WT 이중항체에 비해 M428L 이중항체에서 1.5일 정도 증가하는 결과를 확인하였다. 특히 clearance 측면에서는 monovalent M428L 이중항체가 가장 우수하였으며 WT 이중항체가 가장 빠른 clearance를 보였다(도 22b).
반감기 증가 효과에 의한 BBB 통과 향상을 검증하기 위해 항체 투여 24시간 후에 CSF를 추출하여 CSF 내의 항체량을 분석하였다. 100 ng/ml 의 IGF1R 을 18시간 동안 냉장상태로 coating 한 후 CSF를 첨가하여 IGF1R 과 결합한 항체를 detection 하였다. 도 22c에서 확인되는 바와 같이, 혈액내 항체량이 많았던 M428L 이중항체의 BBB 통과량이 많음을 확인하였으며 monovalent M428L 이중항체는 우수한 BBB 통과능과 결합되어 bivalent M428L 이중항체보다 향상된 통과능을 보였다.
<110> ABL Bio Inc. <120> Antibody specific to IGF1R and alpha-SYN <130> DPP20201010KR <150> KR10-2017-0172205 <151> 2017-12-14 <150> US 693,474 <151> 2018-07-03 <150> US 734,388 <151> 2018-09-21 <150> US 734,391 <151> 2018-09-21 <160> 653 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Formula 3 of CDR-H3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> X is G or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> X is V or G; X11 is L or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3) <223> X is T or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5) <223> X is L or W <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6) <223> X is M, L or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7) <223> X is N or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8) <223> X is W or L <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9) <223> X is Y or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> X is V or G <400> 1 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp Met Ser 1 5 10 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-IGF1R antibody <400> 2 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20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Asn Gly Gly Gly Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Ile Thr Thr Val Arg Pro Thr Lys Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Gly Lys 450 <210> 644 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hu11F11(ver.2 (IGG) <400> 644 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Tyr Met Glu Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Ala Ala Ser Arg Asn Lys Ala Asn Asp Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Asp Ala His Gly Lys Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 645 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hu11F11(ver.2 (IGG) WITH HOLE MUTATION AT FC <400> 645 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Tyr Met Glu Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Ala Ala Ser Arg Asn Lys Ala Asn Asp Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Asp Ala His Gly Lys Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 646 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hu11F11(ver.2 (IGG), M428L MUTATION <400> 646 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Tyr Met Glu Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Ala Ala Ser Arg Asn Lys Ala Asn Asp Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Asp Ala His Gly Lys Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 647 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hu11F11(ver.2 (IGG), M428L, HOLE MUTATION <400> 647 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Tyr Met Glu Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Ala Ala Ser Arg Asn Lys Ala Asn Asp Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Asp Ala His Gly Lys Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 648 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Formula 1 of CDR-H1 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6) <223> X is S or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8) <223> X is D or A <400> 648 Gly Phe Thr Phe Ser Xaa Tyr Xaa Met Ser 1 5 10 <210> 649 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Formula 2 of CDR-H2 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> X is A or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4) <223> X is Y, P or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5) <223> X is D or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6) <223> X is N, G, Q or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8) <223> X is N or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9) <223> X is T or K <400> 649 Xaa Ile Ser Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 650 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Formula 3 of CDR-H3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> X is G or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> X is V or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3) <223> X is L or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5) <223> X is T or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6) <223> X is L or W <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7) <223> X is M, L or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8) <223> X is N or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9) <223> X is W or L <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) <223> X is Y or S <400> 650 Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Asp Xaa 1 5 10 <210> 651 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Formula 4 of CDR-L1 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9) <223> X is S or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11) <223> X is D or T <400> 651 Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Xaa Asn Xaa Val Ser 1 5 10 <210> 652 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Formula 5 of CDR-L2 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> X is A or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> X is N, D or Q <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3) <223> X is S or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4) <223> X is N or H <400> 652 Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Pro Ser 1 5 <210> 653 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Formula 6 of CDR-L3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> X is A, S or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4) <223> X is D, E or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5) <223> X is D, A, Q or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6) <223> X is S or W <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8) <223> X is N, H, D or K <400> 653 Gly Xaa Trp Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Gly Tyr Val 1 5 10

Claims (32)

  1. 항 a-Syn 항체 또는 이의 항원 결합단편; 및 항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 항 a-Syn/항 IGF1R의 이중 특이 항체로서,
    상기 항 IGF1R 항체는 중쇄가변영역 및 경쇄가변영역을 포함하며,
    상기 중쇄가변영역은, 일반식 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 (H-CDR1), 일반식 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 및 일반식 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 (H-CDR3)를 포함하며,
    상기 경쇄가변영역은, 일반식 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 (L-CDR1), 일반식 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 (L-CDR2), 및 일반식 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 (L-CDR3)를 포함하며,
    [일반식 1]
    GFTFSX1YX2MS
    상기 일반식 1에서,
    X1은 S, 및 X2는 D이거나,
    X1은 N, 및 X2는 D이거나, 또는
    X1은 S, 및 X2는 A이며,
    [일반식 2]
    X3ISX4X5X6GX7X8YYADSVKG
    상기 일반식 2에서,
    X3는 S, X4는 P, X5는 D, X6는 G, X7는 S, 및 X8는 K이거나,
    X3는 A, X4는 Y, X5는 D, X6는 N, X7는 N, 및 X8는 T이거나,
    X3는 A, X4는 Y, X5는 D, X6는 Q, X7는 N, 및 X8는 T이거나,
    X3는 A, X4는 G, X5는 S, X6는 Q, X7는 N, 및 X8는 T이거나,
    X3는 A, X4는 G, X5는 D, X6는 Q, X7는 S, 및 X8는 T이거나,
    X3는 A, X4는 Y, X5는 D, X6는 Q, X7는 S, 및 X8는 T이거나,
    X3는 A, X4는 G, X5는 D, X6는 Q, X7는 N, 및 X8는 T, 또는
    X3는 A, X4는 Y, X5는 D, X6는 D, X7는 N, 및 X8는 T이며,
    [일반식 3]
    X9X10X11TX12X13X14X15X16FDX17
    X9는 D, X10는 G, X11는 G, X12는 H, X13는 W, X14는 L, X15는 S, X16는 L; 및 X17는 Y이거나,
    X9는 G, X10는 V, X11는 L, X12는 T, X13는 L, X14는 M, X15는 N, X16는 W; 및 X17는 Y이거나,
    X9는 G, X10는 V, X11는 L, X12는 T, X13는 L, X14는 A, X15는 N, X16는 W; 및 X17는 Y이거나, 또는
    X9는 G, X10는 V, X11는 L, X12는 T, X13는 L, X14는 M, X15는 N, X16는 W; 및 X17는 S이며,
    [일반식 4]
    TGSSSNIGX1NX2VS
    상기 일반식 4에서,
    X1는 N 및 X2는 T이거나,
    X1는 S 및 X2는 D이거나, 또는
    X1는 N 및 X2는 D이며,
    [일반식 5]
    X3X4X5X6RPS
    X3는 Y, X4는 D, X5는 N, 및 X6는 H이거나,
    X3는 A, X4는 N, X5는 S, 및 X6는 N이거나,
    X3는 A, X4는 Q, X5는 S, 및 X6는 N이거나, 또는
    X3는 A, X4는 D, X5는 S, 및 X6는 N이며,
    [일반식 6]
    GX7WX8X9X10LX11GYV
    X7는 S, X8는 D, X9는 A, X10는 S, X11는 N이거나,
    X7는 A, X8는 D, X9는 D, X10는 S, X11는 N이거나,
    X7는 A, X8는 D, X9는 D, X10는 S, X11는 H이거나,
    X7는 A, X8는 E, X9는 Q, X10는 W, X11는 H이거나,
    X7는 T, X8는 A, X9는 G, X10는 S, X11는 H이거나,
    X7는 A, X8는 D, X9는 D, X10는 S, X11는 D이거나, 또는
    X7는 A, X8는 D, X9는 D, X10는 S, X11는 K이며,
    상기 항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 2,11,51,97,115 및 134의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,12,52,98,116 및 135의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,12,52,98,132 및 135의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,12,52,98,116, 및 136의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,12,52,98,116, 및 160의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,12,52,98,116, 및 161의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,13,52,98,116, 및 135의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,49,52,98,116, 및 135의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,12,52,98,117, 및 150의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,12,52,98,117, 및 152의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 8,39,77,98,117, 및 136의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 8,45,52,98,117, 및 136의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 8,13,77,98,117, 및 136의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,41,52,98,117, 및 136의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,47,52,98,117, 및 136의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,39,52,98,117, 및 136의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체, 또는
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,45,78,98,117, 및 136의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체, 또는 이들 항체의 항원 결합 단편인, 이중 특이 항체.
  2. ◈청구항 2은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제1항에 있어서, 상기 항 a-Syn 항체 또는 이의 항원 결합단편은 인간, 원숭이, 랫트, 및 마우스 알파-시누클레인 단백질의 C-말단 영역에 특이적으로 결합하는 것인 이중 특이 항체.
  3. ◈청구항 3은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제1항에 있어서, 상기 항 a-Syn 항체 또는 이의 항원 결합단편은, 서열번호 559의 아미노산 서열에서, N-말단부터 110번 잔기 내지 120번 잔기를 포함하는 연속하는 적어도 11개의 아미노산을 포함하는 펩타이드, 또는 111번 잔기 내지 122번 잔기를 포함하는 연속하는 적어도 12개 아미노산을 포함하는 펩타이드에 특이적으로 결합하는 것인 이중 특이 항체.
  4. 제1항에 있어서, 상기 항 a-Syn 항체 또는 이의 항원 결합단편은,
    서열번호 434 및 서열번호 439의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄 CDR1 (H-CDR1), 서열번호 435 내지 437 및 서열번호 440 내지 441의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 서열번호 438 및 서열번호 442의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 서열번호 443 및 서열번호 446의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄 CDR1 (L-CDR1), 서열번호 444 및 서열번호 447의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄 CDR2 (L-CDR2), 및 서열번호 445 및 서열번호 448의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 경쇄 CDR3 (L-CDR3)을 포함하는 것인, 이중 특이 항체.
  5. ◈청구항 5은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 4 항에 있어서, 상기 항 a-Syn 항체 또는 그 항원결합 단편은, 서열번호 434의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 (H-CDR1), 서열번호 435 내지 437의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 및 서열번호 438의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
    서열번호 443의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 (L-CDR1), 서열번호 444의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 (L-CDR2), 및 서열번호 445의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 이중 특이 항체.
  6. ◈청구항 6은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 4 항에 있어서, 상기 항 a-Syn 항체 또는 그 항원결합 단편은,
    서열번호 439의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 (H-CDR1), 서열번호 440내지 441의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 및 서열번호 442의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
    서열번호 446의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 (L-CDR1), 서열번호 447의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 (L-CDR2), 및 서열번호 448의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 이중 특이 항체.
  7. 제 4 항에 있어서, 상기 항 a-Syn 항체의 중쇄 가변 영역은,
    서열번호 449 내지 450 및 서열번호 468 내지 473의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, H-CDR1의 N-말단쪽에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크1 (H-FR1),
    서열번호 451 내지 452 및 서열번호 474 내지 477의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, H-CDR1과 H-CDR2 사이에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR2)
    서열번호 453 내지 464 및 서열번호 478 내지 483의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, H-CDR2와 H-CDR3 사이에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR3) 및
    서열번호 465 내지 467 및 서열번호 484 내지 485의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 H-CDR3의 C 말단에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR4)를 포함하는 것인 이중 특이 항체.
  8. 제 4 항에 있어서, 상기 항 a-Syn 항체의 경쇄 가변 영역은,
    서열번호 486 내지 491 및 서열번호 504 내지 510의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, L-CDR1의 N-말단쪽에 위치하는 경쇄가변영역 프레임워크1 (L-FR1),
    서열번호 492 내지 494 및 서열번호 511 내지 514의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, L-CDR1과 L-CDR2 사이에 위치하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR2)
    서열번호 495 내지 500 및 서열번호 515 내지 521의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, L-CDR2와 L-CDR3 사이에 위치하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR3) 및
    서열번호 501 내지 503 및 서열번호 522의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 L-CDR3의 C 말단에 위치하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR4)를 포함하는 것인 이중 특이 항체.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 4 항에 있어서, 상기 항 a-Syn 항체의 중쇄 가변영역은, 서열번호 523 내지 541로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 이중 특이 항체.
  12. 제 4 항에 있어서, 상기 항 a-Syn 항체의 경쇄 가변영역은, 서열번호 542 내지 556으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 이중 특이 항체.
  13. ◈청구항 13은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 4 항에 있어서, 상기 항 a-Syn 항체 또는 그 항원결합 단편은 서열번호 523 내지 534의 아미노산 서열중에서 하나의 중쇄 가변 영역과 서열번호 542 내지 548의 아미노산 서열중에서 하나의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 이중 특이 항체.
  14. ◈청구항 14은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 4 항에 있어서, 상기 항 a-Syn 항체 또는 그 항원결합 단편은 서열번호 535 내지 541의 아미노산 서열중에서 하나의 중쇄 가변 영역과 서열번호 549 내지 556의 아미노산 서열중에서 하나의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 이중 특이 항체.
  15. 제 4 항에 있어서, 상기 항 a-Syn 항체 또는 그 항원결합 단편은,
    서열번호 560의 중쇄 가변영역과 서열번호 566의 경쇄 가변영역을 포함, 서열번호 561의 중쇄 가변영역과 서열번호 566의 경쇄 가변영역을 포함, 서열번호 562의 중쇄 가변영역과 서열번호 566의 경쇄 가변영역을 포함, 서열번호 563의 중쇄 가변영역과 서열번호 566의 경쇄 가변영역을 포함, 서열번호 564의 중쇄 가변영역과 서열번호 567의 경쇄 가변영역을 포함, 또는 서열번호 565의 중쇄 가변영역과 서열번호 568의 경쇄 가변영역을 포함하는 것인 것인 이중 특이 항체
  16. 삭제
  17. ◈청구항 17은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제1항에 있어서, 상기 항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 서열번호 410의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에서 Y775, P776, F778, R650, S791, L798, Glu779, L641, H808, E809, L813, V397, D435, W434, Y460 및 C488로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 하나 이상의 아미노산을 특이적으로 인식하여 결합하는 것인 이중 특이 항체
  18. ◈청구항 18은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제17항에 있어서, 상기 항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 서열번호 410의 아미노산 서열을 포함하는 단백질에서 결합 부위 1 내지 결합 부위 3으로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 하나 이상의 결합부위에 결합하는 것이며, 상기 결합부위 1은 Y775, P776, F778, R650, S791, L798 및 Glu779로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 아미노산을 포함하고, 결합부위2는 L641, H808, E809 및 L813로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 아미노산을 포함하고, 결합부위3은 V397, D435, W434, Y460 및 C488로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 아미노산을 포함하는 것인 이중 특이 항체.
  19. 제1항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역은,
    서열번호 81 내지 84의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, H-CDR1의 N-말단쪽에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크1 (H-FR1),
    서열번호 85 내지 86의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, H-CDR1과 H-CDR2 사이에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR2)
    서열번호 87 내지 91의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, H-CDR2와 H-CDR3 사이에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR3) 및
    서열번호 92 내지 95의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 H-CDR3의 C 말단에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR4)를 포함하는 것인 이중 특이 항체.
  20. 제1항에 있어서, 상기 경쇄 가변 영역은,
    서열번호 162 내지 164의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, L-CDR1의 N-말단쪽에 위치하는 경쇄가변영역 프레임워크1 (L-FR1),
    서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는, L-CDR1과 L-CDR2 사이에 위치하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR2)
    서열번호 166 내지 168의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, L-CDR2와 L-CDR3 사이에 위치하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR3) 및
    서열번호 169 내지 171의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 L-CDR3의 C 말단에 위치하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR4)를 포함하는 것인 이중 특이 항체.
  21. ◈청구항 21은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제1항에 있어서, 상기 항 IGF1R 항체의 항원 결합 단편은 scFv, (scFv)2, scFv-Fc, Fab, Fab' 및 F(ab')2로 이루어진 군에서 선택되는 것인 이중 특이 항체.
  22. ◈청구항 22은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제1항에 있어서, 상기 항 a-Syn 항체는 완전한 항체이고, 항 IGF1R 항체는 항체의 Fv-단편인, 이중 특이 항체.
  23. ◈청구항 23은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제1항에 있어서, 상기 항 a-Syn 항체는 완전한 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 형태인 이중 특이 항체
  24. ◈청구항 24은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제1항에 있어서, 항 IGF1R 항체의 항원 결합 단편은, scFv, (scFv)2, scFv-Fc, Fab, Fab' 및 F(ab')2로 이루어진 군에서 선택되는 것인 이중 특이 항체.
  25. 제 1 항 내지 제8항, 제11항 내지 제15항, 및 제17항 내지 제24 항 중 어느 한 항에 따른 이중 특이항체를 포함하는, 알파-시누클레인병(α-synucleinopathy)의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합단편은 인간, 원숭이, 랫트, 및 마우스을 포함하는 포유동물의 IGF1R 단백질에 특이적으로 결합하는 항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
    상기 항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합단편은 중쇄가변영역 및 경쇄가변영역을 포함하며,
    상기 중쇄가변영역은, 일반식 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 (H-CDR1), 일반식 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 및 일반식 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 (H-CDR3)를 포함하며,
    상기 경쇄가변영역은, 일반식 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 (L-CDR1), 일반식 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 (L-CDR2), 및 일반식 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 (L-CDR3)를 포함하며,
    [일반식 1]
    GFTFSX1YX2MS
    상기 일반식 1에서,
    X1은 S, 및 X2는 D이거나,
    X1은 N, 및 X2는 D이거나, 또는
    X1은 S, 및 X2는 A이며,
    [일반식 2]
    X3ISX4X5X6GX7X8YYADSVKG
    상기 일반식 2에서,
    X3는 S, X4는 P, X5는 D, X6는 G, X7는 S, 및 X8는 K이거나,
    X3는 A, X4는 Y, X5는 D, X6는 N, X7는 N, 및 X8는 T이거나,
    X3는 A, X4는 Y, X5는 D, X6는 Q, X7는 N, 및 X8는 T이거나,
    X3는 A, X4는 G, X5는 S, X6는 Q, X7는 N, 및 X8는 T이거나,
    X3는 A, X4는 G, X5는 D, X6는 Q, X7는 S, 및 X8는 T이거나,
    X3는 A, X4는 Y, X5는 D, X6는 Q, X7는 S, 및 X8는 T이거나,
    X3는 A, X4는 G, X5는 D, X6는 Q, X7는 N, 및 X8는 T, 또는
    X3는 A, X4는 Y, X5는 D, X6는 D, X7는 N, 및 X8는 T이며,
    [일반식 3]
    X9X10X11TX12X13X14X15X16FDX17
    X9는 D, X10는 G, X11는 G, X12는 H, X13는 W, X14는 L, X15는 S, X16는 L; 및 X17는 Y이거나,
    X9는 G, X10는 V, X11는 L, X12는 T, X13는 L, X14는 M, X15는 N, X16는 W; 및 X17는 Y이거나,
    X9는 G, X10는 V, X11는 L, X12는 T, X13는 L, X14는 A, X15는 N, X16는 W; 및 X17는 Y이거나, 또는
    X9는 G, X10는 V, X11는 L, X12는 T, X13는 L, X14는 M, X15는 N, X16는 W; 및 X17는 S이며,
    [일반식 4]
    TGSSSNIGX1NX2VS
    상기 일반식 4에서,
    X1는 N 및 X2는 T이거나,
    X1는 S 및 X2는 D이거나, 또는
    X1는 N 및 X2는 D이며,
    [일반식 5]
    X3X4X5X6RPS
    X3는 Y, X4는 D, X5는 N, 및 X6는 H이거나,
    X3는 A, X4는 N, X5는 S, 및 X6는 N이거나,
    X3는 A, X4는 Q, X5는 S, 및 X6는 N이거나, 또는
    X3는 A, X4는 D, X5는 S, 및 X6는 N이며,
    [일반식 6]
    GX7WX8X9X10LX11GYV
    X7는 S, X8는 D, X9는 A, X10는 S, X11는 N이거나,
    X7는 A, X8는 D, X9는 D, X10는 S, X11는 N이거나,
    X7는 A, X8는 D, X9는 D, X10는 S, X11는 H이거나,
    X7는 A, X8는 E, X9는 Q, X10는 W, X11는 H이거나,
    X7는 T, X8는 A, X9는 G, X10는 S, X11는 H이거나,
    X7는 A, X8는 D, X9는 D, X10는 S, X11는 D이거나, 또는
    X7는 A, X8는 D, X9는 D, X10는 S, X11는 K이며,
    상기 항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 2,11,51,97,115 및 134의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,12,52,98,116 및 135의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,12,52,98,132 및 135의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,12,52,98,116, 및 136의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,12,52,98,116, 및 160의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,12,52,98,116, 및 161의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,13,52,98,116, 및 135의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,49,52,98,116, 및 135의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,12,52,98,117, 및 150의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,12,52,98,117, 및 152의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 8,39,77,98,117, 및 136의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 8,45,52,98,117, 및 136의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 8,13,77,98,117, 및 136의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,41,52,98,117, 및 136의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,47,52,98,117, 및 136의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체,
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,39,52,98,117, 및 136의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체, 또는
    중쇄 CDR1 (H-CDR1), 중쇄 CDR2 (H-CDR2), 중쇄 CDR3 (H-CDR3), 경쇄 CDR1 (H-CDR1), 경쇄 CDR2 (H-CDR2) 및 경쇄 CDR3 (H-CDR3)는 서열번호 1,45,78,98,117, 및 136의 아미노산 서열로 각각 이루어지는 것인 항체, 또는 이들 항체의 항원 결합 단편인,
    항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  31. 제30항에 있어서, 상기 항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄가변영역 및 경쇄가변영역을 포함하며, 상기중쇄가변영역은
    서열번호 81 내지 84의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, H-CDR1의 N-말단쪽에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크1 (H-FR1),
    서열번호 85 내지 86의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, H-CDR1과 H-CDR2 사이에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR2)
    서열번호 87 내지 91의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, H-CDR2와 H-CDR3 사이에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR3) 및
    서열번호 92 내지 95의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 H-CDR3의 C 말단에 위치하는 중쇄가변영역 프레임워크 (H-FR4)를 포함하는 것인, 항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  32. 제30항에 있어서, 상기 항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄가변영역 및 경쇄가변영역을 포함하며, 상기경쇄가변 영역은,
    서열번호 162 내지 164의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, L-CDR1의 N-말단쪽에 위치하는 경쇄가변영역 프레임워크1 (L-FR1),
    서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하는, L-CDR1과 L-CDR2 사이에 위치하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR2)
    서열번호 166 내지 168의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는, L-CDR2와 L-CDR3 사이에 위치하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR3) 및
    서열번호 169 내지 171의 아미노산 서열중에서 하나를 포함하는 L-CDR3의 C 말단에 위치하는 경쇄가변영역 프레임워크 (L-FR4)를 포함하는 것인 것인, 항 IGF1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
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