KR102262765B1 - 목장 원유 유래 엑소좀을 포함하는 골밀도 강화 또는 골다공증 치료용 조성물 - Google Patents

목장 원유 유래 엑소좀을 포함하는 골밀도 강화 또는 골다공증 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 소 초유로부터 분리된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 골밀도 강화, 골다공증 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.

Description

목장 원유 유래 엑소좀을 포함하는 골밀도 강화 또는 골다공증 치료용 조성물{COMPOSITION FOR REINFORCING BONE DENSITY OR TREATING OSTEOPOROSIS COMPRISING A RANCH RAW MILK DERIVED EXOSOME}
본 발명은 목장 원유 유래 엑소좀, 특히, 소 초유로부터 분리된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 골밀도 강화 또는 골다공증 치료용 조성물에 관한 것이다.
골다공증은 노인이 증가함에 따라 선진국에서 가장 흔한 퇴행성 질환으로, 이는 영양 상태 및 약물에 따라 젊은이들에게 발생할 수도 있다. 퇴행성 질환은 우울증 등으로 인해 삶의 질을 저하시키기 때문에, 적절한 운동 및 영양 섭취를 통한 예방이 중요하다.
골다공증은 뼈 강도가 감소된 골격 장애인 것으로 알려져 있고, 골다공증의 유병률은 50 세에서 69 세 사이의 여성에서 높다. 특히, 골다공증 골절은 폐경기 이후 여성이나 노인에게 가장 흔하며, 전세계 건강 소비의 주요 원인이다. 많은 생물학적, 영양적 및 행동적 요인이 골다공증 과정에 기여하지만, 골 질량 손실, 구조적 악화 및 낙하 빈도는 결국 증가한다. 뼈 건강에 유익한 우유 기본 단백질, 카제인 포스포펩타이드 및 락토페린을 포함한 다양한 기능 구배가 있기 때문에, 유제품 보충제는 골다공증 및 후속 골절 예방에 널리 권장된다. 특히, 초유는 임신 말기 동안 유선에서 생성된 영양소가 풍부하고 면역, 발달 및 조직 복구 인자를 포함하는 우유로 광범위하게 연구되어 왔다. 여러 연구에 따르면 초유 섭취가 뼈 건강에 유익하고 뼈 건강에 중요한 기능성 물질로 연구되고 있는 것으로 나타났다.
엑소좀은 세포내 기원의 막질 소포(30-150nm)이다. 이러한 세포외소포(EV)는 상이한 세포 유형 사이의 다양한 단백질, 지질 및 RNA의 전달에 의해 세포 간 상호작용을 매개한다. 엑소좀은 모든 생체액(혈액, 우유, 타액, 소변 등)에서 검출되었고, 세포 간 상호작용의 새로운 인자로 간주된다. 그들은 인간 질병의 중요한 바이오 마커로 부상하고 있다. 일부 연구에 따르면, 우유 유래 엑소좀에 존재하는 단백질은 면역 조절, 세포 성장 및 복구를 포함하는 생물학적 역할을 한다. 흥미롭게도, 엑소좀성 mRNA는 모유 수유를 통해 모체에서 유아로 전달되어, 면역-관련 기능을 제공할 수 있다. 경구 투여된 소 우유 유래 엑소좀은 마우스에서 실험적인 관절염 증상을 개선시켰다. 따라서, 우유 유래 엑소좀은 노인 뿐만 아니라 유아에게도 유익한 효과와 광범위한 기능을 가지고 있다. 다행히 소 우유에는 성숙 우유와 초유 모두에 다량의 엑소좀이 함유되어 있고, 이는 mRNA 및 단백질과 같은 엑소좀 및 그 내용물이 기능성 보충제를 개발하기 위한 연구에 좋은 영양 공급원이 될 수 있음을 시사한다.
우유 및 골다공증 사이의 관계는 여전히 논란의 여지가 있지만, 골다공증을 예방하기 위해 우유로부터 예방 물질을 개발하는 것은 사회 및 의료 비용 절감에 기여할 수 있으므로, 우유 유래 세포외소포가 파골 세포 분화를 억제하는데 유리한 역할을 할 수 있는지 그리고 골다공증성 마우스에서 뼈 건강을 개선시킬 수 있는지 여부에 대한 연구가 필요한 실정이다.
대한민국 등록특허 제10-0940125호(2010.01.26)
본 발명은 소 초유로부터 분리된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 골밀도 강화 또는 골다공증 치료용 약학 조성물 등을 제공하고자 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 소 초유로부터 분리된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 골밀도 강화 또는 골다공증 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 엑소좀은 파골 세포의 분화를 억제할 수 있다.
상기 엑소좀은 대퇴골의 골밀도 및 골량 백분율을 증가시킬 수 있다.
상기 엑소좀은 상기 골다공증에 의해 증가된 장내 미생물을 다시 감소시키고, 상기 골다공증에 의해 감소된 장내 미생물을 다시 증가시킬 수 있다.
상기 증가된 장내 미생물은 퍼미큐티스(firmicutes) 또는 디페리박테레스(deferribacteres)에 속하고, 상기 감소된 장내 미생물은 락토바실러스(Lactobacillus) 또는 박테로이드(Bacteroides)에 속할 수 있다.
상기 조성물의 일일 투여량은 0.1 ㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 소 초유로부터 분리된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 골밀도 강화 또는 골다공증 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명은 소 초유로부터 분리된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 골밀도 강화, 골다공증 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로, 상기 엑소좀은 파골 세포의 분화를 억제할 수 있고, 대퇴골의 골밀도 및 골량 백분율을 증가시킬 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 골다공증에 의해 증가 또는 감소된 장내 미생물을 변화시킬 수 있는바, 골밀도 강화, 골다공증 치료 또는 개선을 위한 의약품 또는 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 in vitro 및 in vivo에서 BCE 처리의 영향을 나타낸 것이다: (A) 배양액에서 TRAP 양성 세포의 대표 이미지. TRAP 염색(다핵화 및 확대된 세포 = TRAP-양성 세포)에 의해 나타난 바와 같이, 파골 세포 형성을 유도하기 위해 RAW 264.7 세포의 배양액에 분화 자극제(50 ng/ml의 RANKL 및 15 ng/ml의 M-CSF)를 첨가하였다. (B) 마우스를 사용한 실험 설계의 개략도. 약간의 변형과 함께 Thiele et al., 2014에 서술된 방법을 사용하여, 서방형 펠렛(7.5 mg 프레드니솔론)을 쥐의 어깨 부위에 피하로 배치함으로써, 글루코코르티코이드 처리를 통해 골다공증을 유도하였다. (C), (D) Shame 그룹 마우스에서, 고농도의 BCE(1.5mg/Kg)가 공급된 H-BCE 그룹 마우스에서, PDS (골다공증 유도된) 그룹 마우스에서, 저농도의 BCE(0.15mg/Kg)가 공급된 PDS+L-BCE 그룹 마우스에서, 및 고농도의 BCE(1.5mg/Kg)가 공급된 PDS+H-BCE 그룹 마우스에서, X-선 마이크로-CT에 의한, 좌 대퇴골의 골밀도 및 골량 백분율(D)의 분석. 제시된 결과는 4 마리 마우스/그룹의 평균 ± 표준 편차(SD)이다. (E) 17.57 μm의 픽셀 크기에서 각 그룹에 대한 대퇴골의 소주골의 대표적인 마이크로 CT 이미지. 별표는 그룹 간 유의한 차이를 나타낸다(*p < 0.05, ** p < 0.001).
도 2는 골다공증을 가진 마우스에서 BCE 섭취에 의해 유발된 장내 미생물의 변경을 나타낸 것이다: (A) 다른 처리(대표적인 3개 그룹)를 한 위치별 클러스터를 가진 비가중 Unifrac에 기반한 2차원 주 좌표 분석(PCoA). (B) 3개 그룹 사이의 알파 다양성 지수의 비교. Shannon 지수 및 Chao-1을 사용하여 장내 미생물 군집의 다양성을 측정하였다. (C) 군집 막대 그래프 분석은 3개 그룹에서 군집 조성 및 종 풍부를 보여주었다. (D) 속 수준의 3개 그룹에서 열지도 분석에 의한 속에서 미생물의 조성. (E), (F) Lactobacillus 및 Bacteriodes의 풍부는 3개 대표 그룹으로 구분된다. 별표는 그룹 간 유의한 차이를 나타낸다(*p < 0.05, ** p < 0.001).
골다공증은 뼈 조직의 낮은 뼈 질량 및 미세 구조적 열화를 특징으로 하는 전신 골격 질환이며, 결과적으로 골 취약성 및 골절에 대한 감수성을 증가시킨다. 기대 수명이 증가하는 고령화 사회에서 골다공증 발생률도 빠르게 증가한다. 부적절한 영양 섭취는 골 대사에 부정적인 영향을 줄 수 있다고 제안되어 오고 있다. 최근, 우유 유래 엑소좀의 기능성에 대한 많은 연구가 이루어졌는데, 이는 세포 간 상호작용에서 중요한 역할을 한다. 그러나, in vitro에서 조골세포의 증식 및 분화에 미치는 영향에 관한 보고는 소수에 불과하다. 이에, 본 발명자들은 소 초유-유래 엑소좀이 in vitro 및 in vivo에서 항-골다공증을 촉진시키는지 여부를 결정하였다. 파골세포로의 분화를 겪고있는 엑소좀으로 처리된 Raw264.7 세포에서 TRAP(타타르산염 내성 산성 포스파타제) 염색된 세포가 유의하게 억제되었다. 본 발명자들은 엑소좀을 2 개월 동안 경구 투여 한 후, 글루코코르티코이드 펠렛을 사용하여 마우스에서 골다공증을 유도하였다. 흥미롭게도, 엑소좀-공급 마우스 그룹의 골밀도(BMD)는 엑소좀을 공급받지 않고 글루코코르티코이드-유도된 골다공증 그룹의 것보다 현저히 개선되었다. 또한, 락토바실러스는 골다공증-유도된 마우스의 장내 미생물 군집에서 감소하였으나, 장내 미생물 군집은 엑소좀 섭취에 의해 효과적으로 역전되었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
골밀도 강화 또는 골다공증 치료용 약학 조성물
본 발명은 소 초유로부터 분리된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 골밀도 강화 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 골밀도 강화 또는 개선용 약학 조성물은 상기 소 초유로부터 분리된 엑소좀을 유효성분으로 함유한다.
본 명세서 내 "소 초유(bovine colostrum)"라 함은 소의 출산 후 최초 약 24-72 시간 동안 산모 소로부터 생성되는 모유를 의미한다.
본 명세서 내 "엑소좀"이라 함은 세포내 기원의 막질 소포(30-150nm)로서, 상이한 세포 유형 사이의 다양한 단백질, 지질 및 RNA의 전달에 의해 세포 간 상호작용을 매개하며, 모든 생체액으로부터 분리될 수 있는데, 상기 엑소좀은 소 초유로부터 분리된 것을 특징으로 한다.
구체적으로, 상기 엑소좀은 파골 세포의 분화를 억제할 수 있고, 대퇴골의 골밀도 및 골량 백분율을 증가시킬 수 있다.
한편, 골다공증이 발생하면, 퍼미큐티스(firmicutes) 또는 디페리박테레스(deferribacteres)에 속하는 장내 미생물은 증가할 수 있고, 락토바실러스(Lactobacillus) 또는 박테로이드(Bacteroides)에 속하는 장내 미생물은 감소할 수 있는데, 상기 엑소좀은 상기 골다공증에 의해 증가된 장내 미생물을 다시 감소시키고, 상기 골다공증에 의해 감소된 장내 미생물을 다시 증가시킬 수 있다.
본 명세서 내 "골다공증"이라 함은 뼈 조직의 낮은 뼈 질량 및 미세 구조적 열화를 특징으로 하는 전신 골격 질환으로서, 파골 세포의 활성화에 따른 골흡수 증가로 나타나는 폐경후 골다공증과, 노화되면서 조골 세포의 기능이 감소하여 골형성이 감소하는 노인성 골다공증 등으로 구분될 수 있는데, 바람직하게, 상기 골다공증은 파골 세포의 활성화에 따른 것일 수 있다.
본 발명에 따른 골밀도 강화 또는 골다공증 치료용 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구제 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화되어 사용할 수 있고, 제형화를 위하여 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
상기 담체 또는, 부형제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리게이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한 다양한 화합물 혹은 혼합물을 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제는 상기 엑소좀에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제조할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용하는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 골밀도 강화 또는 골다공증 치료용 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서는 1일 0.0001 내지 2,000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.1 ㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏으로 투여할 수 있으며, 보다 바람직하게는 1.0 ㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어서 투여할 수도 있다. 다만, 상기 투여량에 의해서 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 골밀도 강화 또는 골다공증 치료용 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유 동물에 다양한 경로로 투여할 수 있다. 투여의 모든 방식은 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해서 투여할 수 있다.
골밀도 강화 또는 골다공증 개선용 건강기능식품
또한, 본 발명은 소 초유로부터 분리된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 골밀도 강화 또는 골다공증 개선용 건강기능식품을 제공한다:
본 발명에 따른 골밀도 강화 또는 골다공증 개선용 건강기능식품은 상기 소 초유로부터 분리된 엑소좀을 유효성분으로 함유하는 것으로, "소 초유로부터 분리된 엑소좀(또는 소 초유 유래 엑소좀)" 및 "골다공증"에 대해서는 전술한바 있으므로, 중복 설명을 생략하기로 한다.
본 발명에 따른 골밀도 강화 또는 골다공증 개선용 건강기능식품에 있어서, 상기 소 초유로부터 분리된 엑소좀(BCE)을 건강기능식품의 첨가물로 사용하는 경우 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 예방, 건강 또는 치료 등의 각 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
상기 건강기능식품의 제형은 산제, 과립제, 환, 정제, 캡슐제의 형태뿐만 아니라 일반 식품 또는 음료의 형태 어느 것이나 가능하다.
상기 식품의 종류에는 특별히 제한은 없고, 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸콜렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 수 있다.
일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 상기 소 초유로부터 분리된 엑소좀(BCE)은 원료 100 중량부에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가할 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 또한 본 발명은 천연물을 이용하는 점에서 안전성 면에서 문제가 없으므로 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 중 음료는 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명에 따른 음료 100 mL당 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g일 수 있다.
상기 외에 본 발명에 따른 골밀도 강화 또는 개선용 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제를 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 골다공증 예방 또는 개선용 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 제한되지 않으나 본 발명의 건강기능식품 100 중량부 대비 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
따라서, 본 발명은 소 초유로부터 분리된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 골밀도 강화, 골다공증 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로, 상기 엑소좀은 파골 세포의 분화를 억제할 수 있고, 대퇴골의 골밀도 및 골량 백분율을 증가시킬 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 골다공증에 의해 증가 또는 감소된 장내 미생물을 변화시킬 수 있는바, 골다공증 예방, 치료 또는 개선을 위한 의약품 또는 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 소 초유로부터 분리된 엑소좀은 골다공증 예방, 뼈 리모델링 개선 및 뼈 흡수 억제에 대한 잠재적인 후보가 될 수 있다. 골다공증에 대한 우유 엑소좀의 보호 효과는 in vivo에서 최초로 입증된 것인바, 소 초유로부터 분리된 엑소좀은 골다공증의 발병을 예방함으로써 프로필릭시스로 사용될 수 있다. 따라서, 나이 관련 뼈 합병증의 영양 관리에 새로운 전략을 설계하는 유망한 대안을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 소 초유 유래 엑소좀(BCE)의 준비
Maburutse et al., 2017에 서술된 방법을 사용하여, 소 초유로부터 엑소좀을 분리하였다(BCE, 소 초유 유래 엑소좀). 요약하면, 초유를 순차적으로 원심분리하여 초유를 탈지시키고, 세포 잔해를 펠렛화한 다음, 유청 분획을 제조하여, 100,000 g에서 초 원심분리하였다. 상청액을 수집하고, 엑소좀을 펠렛화하기 위해 135,000 g에서 90 분 동안 초 원심분리하였다. 이어서, 펠렛을 PBS에 재현탁시키고, 0.22 μm를 통해 여과하고, 추후 사용을 위해 동결시켰다.
실시예 2: 소 초유 유래 엑소좀(BCE)의 파골세포 분화 억제능 확인
골 질환의 골 밀도 감소는 분화 촉진 및 파골 세포의 기능에 의해 발생한다. 따라서, 증가된 파골 세포 형성 및 성숙의 치명적인 영향을 역전시키는 것은 정상적인 뼈 기능을 유지하는데 중요하다. RANKL은 단핵구-대식세포 계통의 조혈 세포로부터 파골 세포 형성을 유도하는데 결정적인 역할을 하며, 파골 세포로의 RANKL-유도된 분화는 뼈 흡수를 수행하기 위해 뼈 표면상에 F-액틴 루프 구조를 형성하기 전 단계인 다핵화 거대 세포의 형성을 특징으로 한다. BCE가 파골 세포 형성을 억제하는지 여부를 시험하기 위해, 고농도 또는 저농도의 BCE의 존재 또는 부재 하에 35 ng/ml의 RANKL(R&D system, USA) 및 15 ng/ml의 대식세포-콜로니-자극 인자(M-CSF, R&D system, USA)로 RAW 264.7 세포를 자극하였고, 진단 산성 포스파타제 키트(Sigma, Castle Hill, Australia)로 검사하였다. 파골 세포로 간주되는 TRAP 양성 다핵화 세포(≥ 3 핵)를 이미지화하고, 광학 현미경을 사용하여 계수하였다. 도 1A에 도시된 바와 같이, RANKL 및 M-CSF는 비히클-처리된 대조군에서 RAW264.7의 TRAP-양성 다핵화 파골 세포로의 분화를 자극하는 반면, 파골 세포의 수는 BCE의 존재하에서 현저히 감소하였다(도 1A). 특히, 고농도의 BCE(150 ng/ml)는 파골 세포 형성을 강력하게 억제시켰다. 이러한 결과는 BCE가 파골 세포로의 분화를 억제함으로써 뼈 질환에 유리하게 영향을 미칠 수 있고, 우유 유래 엑소좀이 식이에 의한 뼈 흡수에 대한 예방 역할을 함을 시사한다. 흥미롭게도, RAW264.7 세포의 95 % 이상이 BCE를 함유한 배지에서 4 일 동안 생존하였다.
실시예 3: 소 초유 유래 엑소좀(BCE)이 대퇴골의 골밀도 및 골량 백분율을 증가시키는지 여부 확인
우유는 신생아의 성장에 중요한 역할을 하기 때문에 우유의 생물 활성 성분은 뼈의 신진 대사에 직접 영향을 줄 수 있다. 유청 우유에 존재하는 엑소좀은 많은 miRNA를 가지고, 숙주에게 유익한 다양한 활동이 있는 것으로 보인다. In vitro에서 파골 세포 분화에 대한 BCE의 영향을 평가한 후, BCE가 동물 모델에서 골다공증에 유익할 수 있는지 여부를 조사하였다. 골다공증의 진행에 대한 BCE 소비의 영향을 연구하기 위해, Thiele et al, 2014에 서술된 방법을 사용하여, 서방형 펠렛(7.5 mg 프레드니솔론, Innovative Research of America, Sarasota, FL, USA)을 쥐의 어깨 부위에 피하로 배치함으로써, 글루코코르티코이드 처리를 통해 골다공증을 유도하였다. 골다공증의 유도는 펠렛 없이 외과적 치료만 받은 Sham 그룹을 비교함으로써 확인되었다. 마우스(Sham) 및 골다공증 마우스 (PDS) 그룹 마우스에 엑소좀 섭취 없이 정상 식이를 공급하였다. 펠렛이 이식되기 전에, 시험될 마우스는 8 주 동안 경구 위관 영양법에 의해 1500 μg/kg/일 (PDS + H-BCE)- 또는 150 μg/kg/일 (PDS + L-BCE)의 용량으로 BCE를 받았다. BCE가 뼈 건강 및 장내 미생물에 미치는 생물학적 효과를 조사하기 위해, 고농도의 BCE(H-BCE)를 공급한 Sham 마우스를 동물 실험에 포함시켰다. 펠렛을 이식한지 4 주 후에 마취 하에 모든 마우스를 스캔하였다(도 1B). 골다공증은 뼈의 단면적에서 조직의 손실뿐만 아니라 뼈의 미세 구조 손상과 관련이 있다. 특히, 대퇴골의 미세 구조 및 생체 역학적 특성은 골다공증에 대한 화합물의 효과를 설명하는 확실한 단서를 제공한다. 도 1C 및 1D에 도시된 바와 같이, 대퇴골 골밀도(BMD) 및 골량 백분율(PBV)은 Sham 그룹에 비해 글루코코르티코이드-유도된 골다공증(PDS) 그룹에서 현저하게 낮았다 (p<0.05). 고농도의 초유-유래 엑소좀(PBS + H-BCE)을 공급한 골다공증 마우스는 BCE(PDS)를 공급하지 않은 골다공증 마우스에 비해 보다 높은 BMD 및 PBV를 나타냈다. 이들 결과는 BCE 섭취가 글루코코르티코이드-유도된 골다공증을 (적어도 부분적으로) 유의하게 방지함을 나타낸다(p <0.01). 각 그룹에 대한 대퇴골의 해면골의 micro-CT 이미지에서(도 1E), 골다공증을 가지도록 화학적으로 유도된 마우스조차도, BCE-공급된 마우스는 유의하게 높은 골밀도를 보였다. 본 발명에서 Sham 그룹 및 고농도의 BCE-공급된 그룹 사이에는 큰 차이가 없었다.
실시예 4: 소 초유 유래 엑소좀(BCE)이 장내 미생물을 변화시키는지 여부 확인
장내 미생물은 인간 건강에 중요한 역할을 한다. 많은 연구에 따르면, 장내 미생물이 생리학적 뼈 대사 및 골 질환과 관련이 있다고 보고되었다. BCE의 항-골다공증 활성이 장내 미생물의 균형을 재조정하는 것과 관련이 있다는 가정을 시험하기 위해, UniFrac 분석을 사용하여 분변 미생물 군집 다양성을 분석하여 그룹 간의 미생물 계통 발생 유사성(베타 다양성) 정도를 비교하였다. 비가중 가중 UniFrac 2차원 원리 좌표 분석(PCoA) 플롯은 PDS 그룹(빨간색 원)에서 PDS + H-BCE 그룹(녹색 원)으로 phylum 레벨에서 3 개의 그룹이 있는 이동 부위 별 클러스터를 나타낸다(도 2A). 장내 미생물의 알파 다양성은 Chao1 및 Shannon의 다양성 지수에 기초하여 분석되었고; 이들 지수의 패턴은 PDS 그룹 (빨간색 막대)에서 PDS + H-BCE 그룹(녹색 막대)으로 회복되는 경향이 있다. 군집 막대 플롯 분석은 세 그룹에서 군집 구성을 보여 주었고, 골다공증에 의해 Firmicutes 및 Deferribacteres가 증가하고 Bacteroidetes가 감소되었음을 나타낸다(도 2C). PDS 그룹에서 증가된 Firmicutes 및 Deferribacteres의 양은 BCE에 의해 효과적으로 감소되었다. 3개 그룹(Sham, PDS 및 PDS + H-BCE)에서 상위 30 개 풍부한 속을 선택하여 대표적인 열 지도를 구성하였다(도 2D). 열 지도에 기초하여, PDS 그룹에서 Lactobacillus 및 Bacteroides 의 상대적인 풍부는 Sham 그룹보다 상대적으로 감소하였으나, 그 감소는 BCE 섭취에 의해 상당히 역전되었다(도 2E 및 2F).
하기에 본 발명의 소 초유로부터 분리된 엑소좀(BCE)을 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1: 산제의 제조
소 초유로부터 분리된 엑소좀(BCE) 20 mg
유당수화물 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제제예 2: 정제의 제조
소 초유로부터 분리된 엑소좀(BCE) 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당수화물 100mg
스테아르산마그네슘 2mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예 3: 캅셀제의 제조
소 초유로부터 분리된 엑소좀(BCE) 10 mg
미결정셀룰로오스 3 mg
유당수화물 14.8 mg
스테아르산마그네슘 0.2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캅셀제의 제조방법에 따라서 젤라틴캡슐에 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
제제예 4: 주사제의 제조
소 초유로부터 분리된 엑소좀(BCE) 10 mg
만니톨 180mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
인산일수소나트륨 26 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1앰플당(2mL) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
제제예 5: 액제의 제조
소 초유로부터 분리된 엑소좀(BCE) 10 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
레몬향 적량
상기의 성분을 통상의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 정제수를 가하여 전체 100mL로 조절한 후 멸균시켜 갈색병에 충진하여 액제를 제조한다.
제제예 6: 건강기능식품의 제조
소 초유로부터 분리된 엑소좀(BCE) 10 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7: 건강음료의 제조
소 초유로부터 분리된 엑소좀(BCE) 10 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3g
정제수 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (12)

  1. 소의 출산 후 최초 24-72 시간 동안 산모 소로부터 생성되는 모유인 소 초유로부터 분리된 엑소좀을 유효성분으로 포함하고,
    상기 엑소좀은 골다공증에 의해 증가된 장내 미생물을 다시 감소시키고, 골다공증에 의해 감소된 장내 미생물을 다시 증가시키되,
    상기 증가된 장내 미생물은 퍼미큐티스(firmicutes) 또는 디페리박테레스(deferribacteres)에 속하고, 상기 감소된 장내 미생물은 락토바실러스(Lactobacillus) 또는 박테로이드(Bacteroides)에 속하는 것을 특징으로 하는, 골밀도 강화 또는 골다공증 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 엑소좀은 파골 세포의 분화를 억제하는 것을 특징으로 하는, 골밀도 강화 또는 골다공증 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 엑소좀은 대퇴골의 골밀도 및 골량 백분율을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 골밀도 강화 또는 골다공증 치료용 약학 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 조성물의 일일 투여량은 0.1 ㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏인 것을 특징으로 하는, 골밀도 강화 또는 골다공증 치료용 약학 조성물.
  7. 소의 출산 후 최초 24-72 시간 동안 산모 소로부터 생성되는 모유인 소 초유로부터 분리된 엑소좀을 유효성분으로 포함하며,
    상기 엑소좀은 골다공증에 의해 증가된 장내 미생물을 다시 감소시키고, 골다공증에 의해 감소된 장내 미생물을 다시 증가시키되,
    상기 증가된 장내 미생물은 퍼미큐티스(firmicutes) 또는 디페리박테레스(deferribacteres)에 속하고, 상기 감소된 장내 미생물은 락토바실러스(Lactobacillus) 또는 박테로이드(Bacteroides)에 속하는 골밀도 강화 또는 골다공증 개선용 건강기능식품.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 엑소좀은 파골 세포의 분화를 억제하는 것을 특징으로 하는, 골밀도 강화 또는 골다공증 개선용 건강기능식품.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 엑소좀은 대퇴골의 골밀도 및 골량 백분율을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 골밀도 강화 또는 골다공증 개선용 건강기능식품.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
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