KR102259157B1 - 운동장애의 진단 및 치료 - Google Patents
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Abstract
운동장애를 경험하는 대상체의 복수의 관절들로부터 전체 관절 동작에 대한 데이터를 수득하고 분석하기 위한 시스템은 운동장애를 경험하는 대상체의 신체 상에 대상체의 복수의 관절들의 근위에 위치되도록 배치되는 복수의 운동센서들을 포함한다. 운동센서는 개별 관절에 대하여 충분한 자유도로 전체 관절 운동을 측정하여 센서에 의해 수집된 데이터를 개별 관절에 대한 다중의 자유도로 해체하고 분석하여 운동장애에 의해 야기된 운동의 진폭 및/또는 각 관절의 운동에서 연관될 수 있는 각 근육군으로부터의 상대 기여 및/또는 각 근육군에 대한 방향성 편향을 제공하도록 선택된다. 이러한 시스템은 운동장애를 치료하기 위한 치료 체계를 결정하기 위한 방법을 허용하고 그에 의하여 치료 체계가 운동의 진폭 및/또는 운동장애에 의하여 야기된 운동에 대한 각 근육군의 상대 기여 및/또는 방향성 편향에 기초한다.
Description
연관된 출원의 교차 참조
이 출원은 2013년 9월 20일자 출원된 국제특허출원 제PCT/CA2013/000804호의 부분계속출원이며, 추가로 2014년 5월 15일자 출원된 미국 가특허출원 제USSN 61/993,489호의 우선권을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 의약, 특히 운동장애를 진단하고 치료하기 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다.
진전은 여러 운동장애, 예를 들면 파킨슨병 (PD) 및 수전증 (ET)의 비교적 향료성 증후군이고, 수전증은 가장 흔한 운동장애 중의 하나이다. 진전은 시각적으로 평가하기에 용이한 것으로 여겨지고 따라서 비교적 수전증 작용 진전 (자세의 또는 운동의) 및 PD 안정 진전을 치료하기에 용이하여야 한다. 그러나, 근육 조성 및 방향성 편향을 포함하여 진전 역학을 해체하기 위한 두 진전 타입의 상세한 운동학적 평가는 이러한 가정을 입증하기 위하여 수행되지 않았다.
비록 ET 및 PD에서 진전이 두부(head), 안면 및 혀를 포함할 수 있기는 하나, 가장 흔한 위치는 팔, 특히 상지에 잔류한다. 후속의 기능손상은 진전의 결과이고, 이는 대체로 지배적인 팔이 병에 걸린 경우, 불능이 될 수 있다. PD에 있어서, 진전 증후군은 통상 일측인 반면 ET에 대해서는 진전은 양측일 수 있다. 게다가, 진전의 존재는 명백한 가시적인 증후군이고, 이는 피상적으로 불능이 되어 환자가 마치 이것이 "두드러진" 정서적 고통을 야기하는 것처럼 느끼도록 만들 수 있다. 이러한 기능상 및 심리적 불능으로 인하여, 국소 진전에 대한 유효한 치료가 병에 걸린 개인에 있어서 핵심 욕구로 잔존하고 있다. ET 및 PD 진전의 관리에 대한 옵션이 존재하기는 하나, 치료효과는 약물의 부작용과 함께 여전히 상당히 형편없을 수 있고 뇌수술은 특히 노령층에서 상당한 위험을 부과한다.
A 또는 B형과 같은 보툴리늄 신경독소 (BoNT A, BoNT B, BTX-A, BTX-B) 주사법이 효능을 나타내고 있고 두서너 가지 예만 들면 경부 근육긴장이상 (사경), 안검경련 및 상지 경직 등과 같은 국소 장애의 관리를 나타내고 있다. 비록 진전이 BoNT A로 치료되고 있기는 하나, 시험은 오픈-라벨(open-label ; 개방평가)이거나 작은 것이었고 BoNT A의 결과는 대체로 특별히 선호되지 않았다. ET에 대하여는, 액셀러로메트리(accelerometry) 및 임상적 평가 척도로 측정된 바와 같이 BoNT A로의 주사가 결국 자세의 진전 진폭을 감소시킬 수 있다. 그러나, 모든 환자는 부작용으로서 어느 정도의 쇠약증을 겪었고 기능 불능 및 동작 진전은 유의미하게 개선되지 않았다. 진전의 감소에도 불구하고, 쇠약증이 개선에 그늘을 드리우고 유의미한 기능 향상 관찰의 결여의 결과를 가져왔다. 그럼에도 불구하고, BoNT A로의 화학절단술은 ET의 치료를 위한 실행가능한 옵션이 될 것으로 나타나고 있다. 그러나, 이는 건강규제기관에 의해 승인된 임상의에 의해 일차 치료 옵션으로 대규모로 받아들여지지 않았을 뿐만 아니라 오프-라벨(off-label) 사용에 대하여 보험회사가 배상하지도 않았다.
BoNT A를 사용하는 기능 향상의 결여는 주사에 의해 야기된 부작용 프로파일이다. 근내 주사는 독소의 잘 알려진 작용으로 인하여 근육 내에 상당한 쇠약증을 생성할 수 있다. 이러한 쇠약증은 주사된 근육 내에 그리고 또한 독소의 확산으로 인하여 인접하는 근육 내에 존재한다. 이러한 쇠약증 및 확산은 투여량 및 용량 의존적이라는 것이 공지되어 있다. 그러나, 이 부작용의 가장 유의미한 결정 요인은 관측된 진전에 기여하는 적절하고 가장 원인이 되는 근육의 선택과 그 근육 내에 주사된 투여량 및 비-기여 근육에 주사하지 않는 것일 수 있다. 근육 선택의 가장 중요한 구성요소는 병에 걸린 신체 부분의 주도적인 운동의 방향을 결정하는 임상의의 능력이다. 이는 BoNT A가 성공적으로 사용된 2개의 다른 증후군인 근육긴장이상 및 경직에 대해서조차도 사실이다. 이러한 조건에서, 운동은 대체로 상당히 정형화되고 병에 걸린 신체 부분의 주도적인 자세는 임상의에 의해 시각적으로 평가될 수 있다. 그러나, 진전이 경부 근육긴장이상과 중첩되는 경우, 운동의 평가 및 후속의 주사 패턴 결정은 훨씬 더 어려운 것이 된다.
지금까지, PD 및 ET의 진전은 PD에서의 잔여 진전 및 ET에서의 자세의 및 운동의 진전으로 잘 구축된 "임상 소견"을 갖는 것으로 추정되었다. 게다가, 이러한 진전 형태 중의 주도적인 구성요소는 또한 팔목에 주로 존재하는 굴곡/신전인 것으로 가정되었다. 마지막으로, 이러한 진전의 복잡성에도 불구하고, 주사할 근육 및 요구되는 BoNT A의 투여량의 판단은 각 환자에 대하여 다른 순전히 시각적인 검사에 의해 달성되었다. 포함된 신체 부분의 수로 인하여 상지에서의 진전은 단순히 시각적으로 평가하기에는 복잡할 수 있다. 전통적으로 진전은 수관절 및 손가락에 연관되었으나, 본 발명자들의 조사결과는 진전이 종종 어깨, 팔꿈치, 손목 및 손가락에 존재한다는 것으로 나타나고 있다. 게다가, 이러한 관절 각각은 운동의 관점에서 많은 수의 자유도를 갖는다. 손목은 굴곡 및 신전할 수 있고, 척골 및 요골 편위를 보이는 한편으로 동시에 팔꿈치는 회내/회외 및 굴곡-신전을 나타낼 수 있다. 어깨는 또한 굴곡-신전할 수 있고 외전-내전 운동을 한다. 계속해서 이러한 다중 운동은 실제의 진전을 생성하는 것으로 통합된다. 계속해서 임상의는 주사를 위하여 어느 근육군을 선택할 지를 추산하기 위하여 시각적으로 이러한 구성요소를 분해하고 계속해서 각각의 상대 기여를 결정한다. 대부분의 경우에서 이는 매우 어려운 과제이고 운동 하위 성분의 과대평가 또는 과소평가할 수 있다. 이러한 일이 발생하는 경우, BoNT A의 주사는 부정확한 근육군에 주사되어 준최적의 이득 및 증가된 부작용의 결과를 가져올 수 있다.
따라서, 이 기술 분야에서 보다 나은 진전 구성요소를 평가하는 방법에 대한 요구가 존재하고 있다.
본 발명의 하나의 관점에 있어서, 운동장애를 경험하는 대상체의 신체 상에 대상체의 복수의 관절들의 근위에 위치되도록 배치되며, 운동센서가 개별 관절에 대하여 충분한 자유도로 전체 관절 운동을 측정하여 센서에 의해 수집된 데이터를 개별 관절에 대한 다중의 자유도로 해체하고 분석하여 운동장애에 의해 야기된 운동의 진폭 및 각 관절의 운동에서 연관될 수 있는 각 근육군으로부터의 상대 기여 및 각 근육군에 대한 방향성 편향을 제공하도록 선택되는 복수의 운동센서들; 및 운동센서에 의해 수집된 데이터를 수집하도록 배치되고 그에 저장되어 전체 관절 운동에 대하여 센서로 수집된 데이터를 개별 관절에 대한 다중의 자유도로 해체하는 컴퓨터 실행가능한 지시를 갖고 운동장애에 의해 야기된 운동의 진폭에 대한 다중의 자유도 및 각 관절의 운동에서 연관될 수 있는 각 근육군으로부터의 상대 기여 및 각 근육군에 대한 방향성 편향을 분석하는 비-일시적, 물리 기억소자를 포함하는 운동장애를 경험하는 대상체의 복수의 관절들로부터 전체 관절 운동에 대한 데이터를 수득하고 분석하기 위한 시스템이 제공된다.
본 발명의 다른 관점에 있어서, 운동장애를 경험하는 대상체의 복수의 관절들로부터 수집된 전체 관절 운동에 대한 센서 데이터를 개별 관절에 대한 다중의 자유도로 해체하고 각 관절의 운동에 연관될 수 있는 각 근육군으로부터의 상대 기여 및 각 근육군에 대한 방향성 편향에 대한 다중의 자유도를 분석하는 것을 포함하며 해체 및/또는 분석이 비-일시적, 물리 기억소자에 저장된 이를 위한 컴퓨터 실행가능한 지시로 수행되는 대상체의 운동장애에 연관된 근육군을 결정하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 관점에 있어서, 대상체의 복수의 관절들로부터 수집된 전체 관절 운동에 대한 센서 데이터를 개별 관절에 대한 다중의 자유도로 해체하고 운동장애에 의해 야기된 운동의 진폭에 대한 그리고 운동장애에 의해 야기된 각 관절의 운동에 연관될 수 있는 각 근육군으로부터의 상대 기여에 대한 다중의 자유도를 분석하는 것에 의하여 운동장애로 야기된 대상체의 운동의 진폭 및 근육 조성을 결정하고 해체 및/또는 분석이 비-일시적, 물리 기억소자에 저장된 이를 위한 컴퓨터 실행가능한 지시로 수행되고; 운동장애에 의해 야기된 운동에 대한 각 근육군의 진폭 및 상대 기여로부터 대상체에 대한 개인화된 치료 체계를 결정하는 것을 포함하는 대상체에서 운동장애를 치료하기 위한 치료 체계를 결정하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 관점에 있어서, 대상체의 복수의 관절들로부터 수집된 전체 관절 운동에 대한 센서 데이터를 개별 관절에 대한 다중의 자유도로 해체하고 운동장애에 의해 야기된 운동의 진폭에 대한 그리고 운동장애에 의해 야기된 각 관절의 운동에 연관될 수 있는 각 근육군으로부터의 상대 기여에 대한 다중의 자유도를 분석하는 것에 의하여 운동장애로 야기된 대상체의 운동의 진폭 및 근육 조성을 결정하고; 운동장애로 야기된 운동에 대한 각 근육군의 진폭 및 상대 기여로부터 결정된 개인화된 치료 체계를 대상체에 투여하는 것을 포함하는 운동장애를 앓는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 관점에 있어서, 운동장애를 경험하는 대상체의 신체 상에 대상체의 복수의 관절들의 근위에 위치되도록 배치되며, 운동센서가 개별 관절에 대하여 충분한 자유도로 전체 관절 운동을 측정하여 센서에 의해 수집된 데이터를 개별 관절에 대한 다중의 자유도로 해체하고 분석하여 운동장애에 의해 야기된 운동의 진폭 및 각 관절의 운동에서 연관될 수 있는 각 근육군으로부터의 상대 기여 및 각 근육군에 대한 방향성 편향을 제공하도록 선택되는 복수의 운동센서들; 및 운동센서에 의해 수집된 데이터를 수집하도록 배치되고 그에 저장되어 전체 관절 운동에 대하여 센서로 수집된 데이터를 개별 관절에 대한 다중의 자유도로 해체하는 컴퓨터 실행가능한 지시를 갖고 운동장애에 의해 야기된 운동의 진폭에 대한 다중의 자유도 및 각 관절의 운동에서 연관될 수 있는 각 근육군으로부터의 상대 기여 및 각 근육군에 대한 방향성 편향을 분석하는 비-일시적, 물리 기억소자를 포함하며, 여기에서 주어진 관절에 대하여, 컴퓨터 실행가능한 지시가: 운동의 진폭으로부터 관절에서 운동에 연관된 근육에 투여될 약물의 총 투여량을 추가로 결정하고; 각 근육군의 상대 기여로부터 관절에서 운동에 연관된 각 근육군에 투여될 총 투여량의 비율을 추가로 결정하고; 방향성 편향으로부터 근육군 내의 각 개별 근육에 대한 투여될 각 근육군에 투여될 투여량의 비율을 결정하고; 총 투여량 및 각 결정된 비율로부터 관절의 운동에 연관된 각 개별 근육에 투여될 약물의 투여량을 산출하는, 대상체에서 약물로 운동장애를 치료하기 위한 투여량 추천을 제공하는 시스템이 제공된다.
본 발명의 다른 관점에 있어서, 운동장애를 경험하는 대상체의 복수의 관절들로부터 수집된 전체 관절 운동에 대한 센서 데이터를 개별 관절에 대한 다중 자유도로 해체하고 각 관절의 운동에 연관될 수 있는 각 근육군으로부터의 상대 기여에 대한 다중 자유도 및 이에 대한 방향성 편향을 분석하고; 주어진 관절에서 운동의 진폭으로부터 주어진 관절에서 운동에 연관된 근육에 투여될 약물의 총 투여량을 결정하고; 각 근육군의 상대 기여로부터 주어진 관절에서 운동에 연관된 각 근육군에 대한 투여될 총 투여량의 비율을 결정하고; 방향성 편향으로부터 근육군 내의 각 개별 근육에 대한 투여될 각 근육군에 투여될 투여량의 비율을 결정하고; 총 투여량 및 각 결정된 비율로부터 관절의 운동에 연관된 각 개별 근육에 투여될 약물의 투여량을 산출하는, 약물로 운동장애를 치료하기 위한 투여량 추천을 제공하는 방법이 제공된다.
운동장애에는 신체 단편의 불수의운동이 포함된다. 임의의 주어진 불수의운동에는 불수의운동에 의해 병에 걸린 신체 조각으로부터 원위의 근육을 포함하여 임의의 수의 근육으로부터의 기여가 포함될 수 있다는 것이 이제 발견되었다. 따라서, 본 발명에 있어서, 복수의 운동센서들이 복수의 관절들의 근위에 위치되고 전체 관절 운동을 개별 관절에 대하여 충분한 자유도로 측정하여 센서에 의해 의하여 수집된 데이터가 개별 관절에 대한 다중의 자유도로 해체되고 분석되어 각 관절의 운동에 연관될 수 있는 각 근육군으로부터의 상대 기여를 제공할 수 있다. 분석은 또한 바람직하게는 각 관절의 운동에 연관된 근육군에 대한 방향성 편향을 제공한다. 이러한 방법으로, 임의의 주어진 이상 운동에 대한 실제 근육군 조성 및 바람직하게는 마찬가지로 근육군 내 방향성 편향 및 그 이상 운동에 포함된 근육군을 특별히 표적하도록 개발된 치료가 결정될 수 있다.
운동장애에는, 예를 들면, 진전 (예를 들면, 파킨슨병 (PD), 수전증 (ET), 서자 진전), 근육긴장이상 (예를 들면, 사경 또는 경부 근육긴장이상 (CD), 과제-특이적 서자 근육긴장이상), 운동실조, 무도증, 근육간대경련, 발리스무스, 운동측정장애, 자세 장애, 경직 (예를 들면, 뇌졸증 유래 국소 경직, 상지 경직), 안검경련, 다발성 경화증 및 뇌성마비가 포함된다. 파킨슨병 (PD) 및 수전증이 특히 대상이 된다. 신체의 임의의 부분으로부터의 근육군에 연관되는 운동은 예를 들면 신체의 하부 (예를 들면, 엉덩이, 무릎, 발목 및 발가락)의 관절 주변 또는 신체의 상부 (예를 들면, 목, 어깨, 팔꿈치, 손목 및 손가락)의 관절 주변의 운동을 제어하는 근육이 측정되고 분석될 수 있다. 척추로 인하여, 목은 복수의 관절들을 포함할 수 있고 목에서 이루어진 측정은 복수의 관절들에서의 운동 측정을 포함하도록 고려되어야 할 것이다. 이상 운동에의 기여가 결정될 수 있는 근육군의 예에는 굴곡/신전 (F/E: flexion-extensor), 척골-요골 (U/R: ulnar-radial), 회내/회외 (P/S: pronation-supination) 및 외전/내전 (A/A: abduction-adduction) 근육과 마찬가지로 측방 전이/경사 (lateral shift/tilt), 시상 전이/경사 (saggital shift/tilt), 축회전 (axial rotation), 외향/내향 내측회전 (outward/inward medial rotation), 후인/전인 (retraction/protraction) 및 내번/외번 (inversion/eversion) 근육군이 포함되나 이로 제한되는 것은 아니다. 상지 및 목의 이상 운동에 대하여는, 가장 중요한 근육군은 하나 이상의 측방 전이/경사 연관 근, 시상 전이/경사 연관 근, 축회전 목 근, 굴곡/신전 (F/E) 근, 척골-요골 (U/R) 근, 회내/회외 (P/S) 근 및 외전/내전(A/A) 근일 수 있다. 특정의 근육의 일부 예에는 요측수근굴근(flexor carpi radialis), 척측수근굴근(flexor carpi ulnaris), 상완요굴근(brachioradialis), 요측수근신근(extensor carpi radialis), 척측수근신근(extensor carpi ulnaris), 원회내근(pronator teres), 방형회내근(pronator quadratus), 회외근(supinator), 이두박근(biceps), 흉근(pectoralis), 대원근(teres major), 삼두박근(triceps), 삼각근(deltoids), 극상근(supraspinatus), 극하근(infraspinatus), 두반극근(semispinalis capitis), 두판상근(splenius capitis), 승모근(trapezius), 견갑거근(levator scapulae), 흉쇄유돌근(sternocleidomastoid), 사각근(scalene muscles), 경판상근(splenius cervicalis) 및 두최장근(longissimus capitis)이 포함된다. 상반신, 특히 상지 및 목의 관절 및 근육군이 특히 대상이 된다.
운동센서에는 신체 단편의 운동의 방향을 결정할 수 있는 임의의 소자가 포함된다. 센서는 운동학적으로 신체 단편에 연결될 수 있거나 그에 연결됨이 없이 신체 단편을 추적할 수 있다. 운동센서에는, 예를 들면, 하나 이상의 변환기(transducer), 경사계(inclinometer), 전위차자력계(electromagnetometer), 전위차계(potentiometer), 카메라-기반 가시광추적 장치(camera-based visible light tracking), 카메라-기반 적외선-추적 장치(camera-based IR-tracking), 근접센서(proximity sensor), 변형률계(strain gauge), 자력 또는 전위차자력 추적 장치(magnetic or electromagnetic tracker), 관성센서(inertial sensor), 가속도계(accelerometer), 자이로스코프(gyroscope), 표면근전도계(surface EMG), 비틀림계(torsiometer) (예를 들면, 전자-비틀림계(electro-torsiometer)), 측각기(goniometer) (예를 들면, 전자-측각기(electro-goniometer)), 로드셀센서(load cell sensor) 또는 전신 관성측정유닛(full body inertial measurement unit)이 포함될 수 있다. 운동센서는, 예를 들면, 대상체의 신체 단편에의 직접 부착 또는 의류 장식물, 보석류 등에의 부착에 의해 대상체에 운동학적으로 연결될 수 있다. 센서는 대상체가 착용하는 보디수트 내에 짜맞추어질 수 있다(예를 들면, 관성측정유닛). 신체 단편에의 부착을 요구하지 않는 운동센서는 신체 단편의 가시선 내에 위치될 수 있다.
개별 관절에 대하여 충분한 자유도로 전체 관절 운동을 측정하기 위하여 충분한 수의 운동센서가 존재하여 센서에 의해 수집된 데이터가 개별 관절에 대한 다중의 자유도로 해체되고 분석되어 각 관절의 운동에 연관될 수 있는 각 근육군으로부터의 상대 기여 및 각 근육군에 대한 방향성 편향을 제공하도록 할 수 있다. 소요되는 운동센서의 수는 사용된 센서의 형태, 측정되는 관절의 수 및 대상체의 신체 단편 상의 센서의 위치에 의존적이다. 실제에 있어서 복수의 형태들의 운동센서들이 사용될 수 있음에도 불구하고, 하나 이상의 자유도로 운동을 검출하고/하거나 다른 신체 단편으로부터의 운동에 무관한 특정의 관절에서의 운동을 검출할 수 있는 센서, 예를 들면, 측각기 또는 비틀림계가 특히 유용하다. 예를 들면, 대상체의 손목을 가로질러 대각으로 위치된 비틀림계는 손의 배면 상에 위치된 경사계 보다 더 나은 손목 운동의 측정을 제공한다. 임의의 한 형태의 센서의 단점을 보상하기 위하여 복수의 서로 다른 형태의 센서들이 사용될 수 있으며; 예를 들면, 하나의 센서 형태가 3개 이하의 자유도를 갖는 경우, 다른 센서 형태가 요구될 수 있다. 그러나, 센서 형태가 적어도 3개의 자유도를 갖는 경우, 단지 하나의 센서 형태를 사용하는 것이 가능하다. 유선 연결 또는 무선을 통하여 센서로부터 데이터가 전송될 수 있다.
센서를 복수의 관절들에 위치시키고 그 관절 주위의 소정의 수의 자유도 (예를 들면, 3개의 자유도)에 따라 독립적으로 각 관절에서 운동을 측정하는 것에 의하여 각 관절에 대한 충분한 수의 자유도에 따라 운동을 나타내는 데이터를 편집하는 것이 가능하다. 임의의 주어진 이상 운동이 임의의 수의 근육으로부터의 기여를 포함할 수 있기 때문에, 이상 운동에 연관될 수 있는 관절 각각의 주위의 운동의 이러한 측정은 센서 데이터를 특정의 운동 및 그에 따른 단일의 이상 운동에 포함된 특정의 관절, 근육군 조성 및 방향성 편향으로의 해체를 허용한다. 관절 간의 조성의 분포 (예를 들면, 손가락, 손목, 팔꿈치, 어깨 목 등), 근육군 조성 (예를 들면, F/E, U/R, P/S, A/A) 및 각 관절 근육군 내에서의 방향성 편향은 이상 운동에 포함된 개별 근육 및 이상 운동에 대한 이의 개별적인 기여를 결정하기 위한 정보를 제공한다. 이는 문제의 이상 운동에 대한 치료를 위한 근육의 정확한 표적화를 허용한다. 따라서, 치료는 이상 운동에 대한 각 근육의 상대 기여, 조성의 일부인 근육군 각각 내에서의 운동 및 방향성 편향에 대한 근육군 조성을 나타내는 분석된 데이터로부터 결정되는 각 근육의 기여에 기초할 수 있다.
센서 데이터의 분석은 컴퓨터 프로그램 또는 소프트웨어로 구현될 수 있다. 소프트웨어는 신체 운동을 동시적으로 기록 및 분석하고 이상 운동이 무엇인지를 인지하는 능력을 가질 수 있다. 또는, 신체 운동 데이터가 먼저 수집되고, 소프트웨어에 의한 분석이 후속될 수 있다. 소프트웨어는, 예를 들면, 사지 관절 (예를 들면, 손목, 팔꿈치, 어깨, 목, 발목 및 무릎)에서 발견되는 이상 자세 (예를 들면, 목 위치에서의 비대칭성)와 마찬가지로 진전 운동을 검출할 수 있다. 소프트웨어는 각 관절에서 운동에 연관된 미가공 센서 데이터를 임상적으로 적절한 정보, 예를 들면, 근육 조성 및 방향성 편향으로 필터링하고 분석한다. 이는 의료직원에 의해 환자로부터 운동장애를 기록하기 위한 하드웨어 센서로 수행되는 후속의 평가로 행해질 수 있다. 소프트웨어는 교정 및 평가 이후 센서 신호의 각 채널에 대하여 수집된 값을 요약할 수 있다. 신호처리 및 필터링된 밴드-패스(band-pass) 또한 평가 동안의 데이터와 함께 기록된 신호에 적용될 수 있으며, 이는 그로부터 시스템이 굴곡/신전, 척골/요골, 회내/회외 및 외전/내전 등과 같은 관절의 위치성 편향, 진전 진폭 및 관절 조성의 각도 중증도(angular severity)를 처리하는 교정으로부터의 값과 비교될 수 있다. 처리되는 신호의 형태에 따라, 각 자유도에 대하여 RMS 또는 파워 스펙트럼이 수행되어 중증도 및 조성 데이터를 처리할 수 있다. 각 관절에서 수집된 신호는 환자 측정 동안 각 독특한 사지 위치에 대하여 개별적으로 처리될 수 있다.
운동장애에 대한 치료 체계는 대상의 장애에 대한 임의의 유용한 치료를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 현존 시스템 및 방법의 강점들 중의 하나가 운동장애에 연관된 특정의 근육의 정확한 결정이기 때문에 치료 체계에는 국소 근육 치료가 포함된다. 치료 체계는, 예를 들면, 주사가능한 것이거나 주사불가능한 것일 수 있다. 주사가능한 치료 체계는 약물 또는 약물들 (예를 들면, 보툴리늄 독소 (예를 들면, BoNT A, BoNT B, BTX-A, BTX-B), 자일로카인(xylocaine), 마르카인(marcaine) 또는 신경 또는 근육차단제)의 혼합물을 이상 운동에 연관된 하나 이상의 근육 내로 주사하는 것을 포함한다. 주사불가능한 치료에는, 예를 들면, 전자기 방사 치료(electromagnetic (e/m) radiation therapy), 근전도 자극기(electromyogram stimulator), 기능적 전기 자극(functional electrical stimulation), 능동형 교정 기구(active orthotic device), 초음파 치료(ultrasound therapy), 침술(acupuncture), 경두개 자기 자극(trans-cranial magnetic stimulation), 약물의 국소 적용 등이 포함된다. 치료의 조합, 예를 들면, 근육 자극 치료와 함께 약물 주사가 사용될 수 있다.
이상 운동에 연관된 근육 및 이상 운동에 대한 상대 기여를 정확하게 결정하는 이점은 각 근육 내에 주사될 것이 요구되는 약물의 농도 및 투여량을 정확하게 결정하는 능력이다. 따라서, 약물은 이상 운동에 연관된 근육군 조성, 각 근육군 내의 방향성 편향에 및/또는 이상 운동의 진폭에 기초한 투여량으로 각 근육에 투여될 수 있다. 특히, 약물은 이상 운동의 진폭에 기초하여 선택된 투여량으로 각 근육에 투여될 수 있다. 진폭은 0으로부터의 각 편위로 도(°)로 측정될 수 있다. 이상 운동을 수반하지 않는 사람은 전형적으로 0.03 내지 0.07도와 비슷한 근육 이동 진폭을 나타낸다. 특정의 편위가 근육에의 약물의 투여를 보증함에 충분한지 어떤지는 어느 정도는 대상의 관절에 의존적이다. 예를 들면, 손목에서 약 0.3도 이하의 진폭을 갖는 이상 운동은 치료되지 않는다. 팔꿈치 및 어깨에 대하여는, 약 0.15도 이하의 진폭을 갖는 이상 운동은 치료하지 않는다. 또한, 약물의 농도는 특별히 치료되는 근육의 크기로 결정될 수 있다. 이상 운동에 보다 크게 기여하는 근육은 덜 기여하는 근육 보다 많은 약물로 표적화될 수 있다.
각 근육 내로 주사된 약물의 투여량은 후속의 처치로 결정될 수 있고, 그에 의하여 각 관절에서 이상 운동의 진폭이 관절과 연관된 근육 내로 주사될 약물의 최대 투여량을 안내하고, 이상 운동의 근육 조성이 어떻게 최대 투여량을 근육군들 간에서 분할되는 지를 안내하고, 각 근육군 내의 방향성 편향이 어떻게 근육군에 주어진 투여량을 개별 근육들 간에서 분할되는 지를 안내한다. 처치는 임상의에 의해 수작업으로 후속되거나, 처치는 컴퓨터 프로그램 또는 소프트웨어 및 센서 데이터 및 사전-설정되거나 입력된 매개변수에 기초한 계산으로부터 결정된 각 개별 근육에 대한 투여량으로 구현될 수 있다. 예를 들면, 관절에 대한 총 투여량은 관절에서의 이상 운동에 대한 진폭 데이터와 상관될 수 있고, 그에 의하여 진폭이 진폭 대 총 투여량의 표준 곡선과 또는 일정한 범위의 진폭에 대한 표준 투여량과 비교될 수 있다. 보다 중증의 이상 운동은 보다 큰 총 투여량을 보장할 수 있다. 일단 관절에 대하여 총 투여량이 결정되면, 각 근육군 (예를 들면, 외전근/내전근, 굴근/신근 등)의 상대 기여를 나타내는 비교 데이터가 해당 관절에 대한 총 투여량을 여러 근육군들 간에서 안분 비례에 기초하여 분할되는 것을 허용할 수 있고, 예를 들면 그 관절에서 외전근이 이상 운동에 대해 40% 기여하는 것이 발견된 경우, 계속해서 외전근은 그 관절에 대한 약물의 총 투여량의 40%를 수령하게 된다. 일단 근육군들 간 총 투여량의 분할이 결정되면, 근육군 내 각 개별 근육에 대한 투여량이 방향성 편향으로부터 안분 비례에 기초하여 결정될 수 있고, 예를 들면 외전/내전 근육군 내에서 외전근이 외전/내전 근육군에 의해 야기된 이상 운동의 80%의 원인이 되는 경우, 외전 근육은 투여량의 80%를 수령하고 내전 근육은 20%를 수령할 것이다. 하나의 근육이 둘 이상의 근육군에 속하는 경우, 그 근육은 각 근육군에 대한 이상 운동에의 근육의 기여에 대하여 계산된 투여량들의 총합에 상관된 양의 약물을 수령할 것이다. 일부 경우에 있어서, 하나의 근육이 다른 관절에서의 이상 운동에 대한 기여자가 될 수 있고, 이 경우, 그 근육에 의해 수령된 투여량은 또한 각 관절에 대한 이상 운동에의 근육의 기여에 대하여 계산된 투여량들의 합에 연관될 수 있다. 진폭, 조성 및 방향성 편향에 대한 센서 데이터에 그리고 진폭에 상관된 표준 총 투여량에 기초한 컴퓨터 프로그램 또는 소프트웨어에서의 자동화가 치료 결정을 표준화하고, 치료 결정의 정확도를 개선시키고 비-전문 임상의가 치료 추천을 결정하는 것을 허용할 수 있다.
약물의 투여량은 사용되는 특정의 약물에 특정한 정도로 의존적일 수 있다. 예를 들면, 투여량 범위는 각 어깨 진전 기여 근육에 대하여는 10U 내지 60U, 특히 20U 내지 40U 또는 10U 내지 30U의 BoNTA가; 매 팔꿈치 진전 기여 근육에 대하여는 10U 내지 50U, 특히 20U 내지 40U 또는 10U 내지 30U의 BoNT A가; 그리고 모든 손목 진전 기여 근육 (예를 들면, 팔뚝 및 손목 근육)에 대하여는 5U 내지 25U, 특히 5U 내지 15U의 BoNT A가 사용될 수 있다. 모든 투여량은 진전의 진폭에 기초하여 조정된다. 유사하게, 한 환자에서 조성 및 방향성 편향이 진전이 손목에서 주도적으로 굴근인 것을 나타내는 경우, 의사는 의료 경험에 기초하여 요측수근굴군 및 척측수근굴근에 보다 높은 투여량을 주사하고, 요측수근신근 및 척측수근신근에 더 적은 투여량이 부여되도록 투여량을 적정화할 수 있다. 단연코, 본 발명은 이상 운동에 전혀 기여하지 않는 근육 내로 약물을 주입하는 것을 회피하는 것을 가능하게 한다. 이는 운동장애를 치료함에 있어서 유효한 약물의 부작용 및 양을 감소시킨다.
게다가, 그리고 매우 중요하게도, 약물의 농도가 예를 들면 배량으로 증가되어 주사된 근육 내 및 또한 독소의 확산으로 인한 인접한 근육 내에서의 용량-의존적 쇠약증의 발생을 감소시킬 수 있다. 따라서, 동일한 투여량이 더 적은 용적, 예를 들면 절반 용적으로 전달될 수 있다.
치료 체계는 적정화되고/되거나 본 발명의 방법을 반복하는 것에 의하여 실행된 재활 치료일 수 있다. 치료 체계는 치료의 첫 번째의 적용에 대하여 수득된 대상체의 관절에 대한 해체된 운동센서 데이터 및 치료의 첫 번째의 적용 이후 대상체의 결과의 관점에서 첫 번째의 치료를 위하여 선택된 근육 및 치료 매개변수 (예를 들면, 약물 투여량)를 분석하는 것에 의하여 치료의 첫 번째의 적용 이후에 적정화될 수 있다. 이러한 분석의 결과는 치료의 두 번째의 적용에서 치료의 위치 및 정도(예를 들면, 약물 투여량)에 대하여 이루어져야 하는 조정을 결정하는 데 사용될 수 있다. 이 과정은 적정화된 체계가 수득될 때까지 반복될 수 있다.
적정화 과정의 하나의 구체예에 있어서, 대상체는 초기에 미용 및 기능 둘 다를 이유로 이상 운동의 영향을 감소시킬 목적으로 임상의를 방문한다. 임상의는 통상적인 임상 척도로 평가하고 이상 운동의 형태에 기초하여 분류한다. 병에 걸린 사지에서의 대상체의 강도를 측정하고 계속해서 대상체를 여기에서 기술된 바와 같은 운동 평가에 적용시킨다. 운동 평가의 첫 번째 단계로서, 대상체에 운동센서를 고정시키고 센서를 교정한다. 교정 및 후속 데이터 수집 동안, 중력으로 인한 편향을 제거하도록 하는 방법으로 대상체의 사지를 위치시키는 것이 중요할 수 있다. 계속해서 센서 데이터가 대상체의 이상 운동 전체를 수집할 수 있고, 센서 데이터가 처리되어 각 이상 운동의 중증도(진폭), 각도 및 편향을 결정할 수 있다. 계속해서 진폭, 각도 및 편향이 근육 조성 및 방향성 편향으로 해체될 수 있고, 이는 각 이상 운동에 연관된 특정한 근육 및 각 이상 운동에 대한 이의 상대 기여를 수득한다. 연관된 근육 및 이의 상대 기여에 기초하여, 대상체가 치료될 수 있는 위치 (즉, 어느 근육) 및 치료의 정도 (예를 들면, 각 근육에서의 약물의 투여량)를 나타내는 치료 체계가 의사에 의해 결정될 수 있다.
후속의 임상의에의 방문에서, 예를 들면 초기 치료 1 내지 10 주 (예를 들면, 6주) 후, 대상체는 다시 한번 임상적으로 평가되고 강도 측정을 취한다. 운동 평가가 다시 수행되고 센서 데이터가 종국적으로 근육군 조성 및 방향성 편향으로 해체된다. 첫 번째의 방문에서 수행된 평가에 대한 임상 및 운동 평가에 기초하여, 임상의는, 만약 개선이 있다면, 어떤 개선이 발생하였고 치료 체계에 대한 임의의 적정화가 가능한 지의 여부를 결정한다. 만일 대상체에서 첫 번째의 치료 체계 (예를 들면, 약물의 첫 번째의 투여)의 결과로 하나 이상의 근육에 쇠약증이 발전한 경우, 쇠약증으로 발전된 하나 이상의 근육에 대한 치료의 정도를 감소시키는 것(예를 들면, 약물의 투여량의 감소시키는 것)에 의하여 체계가 적정화될 수 있다. 만일 주어진 관절에서 운동장애에 의해 야기된 운동의 진폭에서의 불충분한 감소 및 주어진 관절에서 운동장애에 의해 야기된 운동의 근육 조성에서의 10% 또는 그 이상의 변화가 존재하는 경우, 증가된 치료를 수령하는 근육군이 쇠약증으로 발전된 하나 이상의 근육을 포함하지 않는 한, 체계는 주어진 관절에서 운동장애에 의해 야기된 운동에 가장 지배적인 기여자가 되는 근육군에 대한 치료의 정도를 증가시키는 것(예를 들면, 약물의 투여량을 증가시키는 것)에 의하여 적정화될 수 있다. 대상체에 운동장애가 개선되었는 지를 문진하는 것에 의하여 치료 체계가 추가로 적정화될 수 있고, 대상체가 운동장애가 개선되지 않았다고 보고하는 경우, 치료가 쇠약증으로 발전된 어떠한 근육 또는 다른 적정화 결정으로 인하여 증가된 치료를 수령하는 어떠한 근육도 증가시키지 않는 한, 계속해서 이전에 치료를 수령하지 않은 근육에 치료를 제공함이 없이 이전에 치료를 수령한 각 근육에서 치료의 정도 (예를 들면, 약물의 투여량)의 증가가 취하여질 수 있다.
세 번째의 방문에서, 예를 들면 초기 방문 11 내지 20 주 (예를 들면, 16 주) 후, 강도 측정을 포함하여 임상 평가가 반복되고 3회의 모든 방문으로부터 생성된 정보를 사용하여 선택된 근육군에 대한 임의의 변화가 시행되어야 하는 지와 마찬가지로 무 투여량, 동일한 투여량, 보다 높은 투여량 또는 보다 낮은 투여량의 치료가 요구되는 지의 여부를 결정한다.
재활 치료에 있어서, 초기 치료 이후의 운동 평가 및 이상 운동의 재발에 기초하여 치료의 시간 과정이 처방될 수 있다. 초기 치료는 관측된 이상 동작의 크기 및/또는 빈도에서의 감소의 결과를 가져올 수 있고, 운동 평가에 의해 안내된 치료의 반복적인 적용이 치료 동작의 크기를 감소시키고/시키거나 치료 사건들 사이에 요구되는 시간의 양을 증가시킬 수 있다. 이는 장애의 장기 억제를 야기한다. 게다가, 운동장애는 또한 뇌가 시간경과에 따라 조건화되어 운동장애와 연관된 이상 운동을 촉발하는 신경 구성요소를 포함할 수 있다. 이상 운동의 중증도를 감소시키는 데 연관된 근육의 치료는 뇌가 재-조건화하는 데 도움을 주어 치료의 도움 없이 이상 운동을 감소시키기 위한 순환고리를 제공하도록 할 수 있다. 따라서, 정확한 근육 선택 및 치료 매개변수 (예를 들면, 투여)가 뇌가 재-조건화하는 데 도움을 주어 운동장애에 대한 장기 해결책을 제공할 수 있다. 단지 적정 치료 체계가 이러한 관점에서 유용할 수 있고, 따라서 여기에서 기술된 바와 같은 운동 평가에 기초한 치료 체계를 개발하는 것이 현재 채용된 시각 측정 전략에 비해 크게 바람직할 수 있다. 일부 치료 체계에 있어서, 대상체의 신체의 단지 일측면 만을 치료하는 것은 신체의 다른 측면에 대하여 이로움을 야기할 수 있다.
운동장애에 연관된 미묘한 동작 및 근육은 대체로 임상의로서는 시각적으로 평가하기가 너무 어렵다. 따라서 시각 평가는 주관적이고 임상의-경험 의존적 평가 도구이다. 비록 모든 운동장애가 시각적으로 진단될 수 있으나, 인간의 육안이 적절하게 증후군의 위치를 정확히 나타내는 데 요구되는 수준이 아니고; 운동장애는 임무 마다 변화하고, 이는 인간의 육안으로 추적할 수 없고; 운동장애는 시간 경과에 따라 변화하고, 이는 추적할 수 없고 기록 및 시각 평가를 통하여 비교불가능하기 때문에 현재의 시각 평가는 대체로 제한된다. 본 시스템 및 방법은 정확하고 객관적인 운동의 실패를 제공할 수 있다. 이러한 정확성은 운동장애에 연관된 정확한 근육에서의 보다 적절한 치료를 야기하고, 이는 보다 큰 치료의 효능, 요구되는 치료의 양의 감소 및 더 적은 부작용을 야기한다. 예를 들면, BoNT A 주사와 함께의 본 시스템 및 방법의 사용은 BoNT A의 효능을 증가시키고, 요구되는 투여량을 감소시키고, 치료된 사지의 기능성을 증가시키고 BoNT A 치료의 부작용인 근육 쇠약증을 감소시킨다. 게다가, 일정한 방법으로 분석된 객관적인 센서 데이터가 의료 개입 후의 운동장애의 진전의 정확한 추적을 허용한다.
본 발명의 추가의 특징들이 이하의 상세한 설명의 과정에서 기술되거나 명백하게 될 것이다.
본 발명이 보다 명확하게 이해될 수 있도록 하기 위하여, 그의 구체예들이 첨부된 도면들을 참조하여 실시예의 방법으로 상세하게 기술될 것이며, 여기에서:
도 1은 진전 동안의 관절 운동을 측정하기 위하여 대상체의 팔뚝, 손 및 손목 상에의 운동센서의 위치를 묘사하고 있다. 손목에서 각도로 그리고 지절간관절에서 가속도로 진전이 측정되었고, 여기에서 a)는 손목 F/E 및 R/U를 측정하는 전자-측각기이고, b)는 팔뚝 P/S를 측정하는 경사계이고, c)는 전체 진전 중증도의 측정으로서 원위의 손가락 운동을 수집하는 경량 3D 가속도계이다.
도 2는 PD 대상체 9번(#9)에 대한 손목에서의 진전의 진폭, 조성 및 방향성 편향을 나타내는 그래프를 묘사하고 있다. 상단 열은 손목 진전에서 3-자유도(3-DOF) 진폭 결합 RMS (root mean square ; 제곱평균제곱근, 실효치)를 나타내고 있다. 휴지, 자세 및 중립 자세에 대하여는, 3회 시도에 대한 진폭의 평균 및 표준편차가 제공되었다. 전체 평균 (수평선)이 또한 제공되었다. B) 각 자세에 대한 손목 진전에 대한 각 성분 (F/E, R/U 및 P/S)의 기여. C) 길항근의 각 군에서의 방향성 편향 (DOF). P/S 및 F/E에 대하여는 이러한 상황은 중립 회내 (posture-neut)에서의 자세가 될 것이다. 도면은 이러한 진전이 휴지에서 굴곡 및 회내 쪽으로의 편향에서 주도적으로 F/E 및 P/S 형 진전이었다는 것을 나타내고 있다.
도 3A는 각 조건의 3회 시도에 대해 평균한 ET 및 PD에 대한 전체 진전 중증도에 대한 손가락 진폭을 나타내는 그래프를 묘사하고 있다. 도 3B는 ET에 대한 휴지와 자세 임무 간에서 대비된 손목 진전의 조성을 나타내는 그래프를 묘사하고 있다. 도 3C는 PD에 대한 휴지와 자세 임무 간에서 대비된 손목 진전의 조성을 나타내는 그래프를 묘사하고 있다. 도 3D는 ET에 대한 손목 진전에서의 3-자유도를 횡단하는 방향성 편향을 나타내는 그래프를 묘사하고 있다. 도 3E는 PD에 대한 손목 진전에서의 3-자유도를 횡단하는 방향성 편향을 나타내는 그래프를 묘사하고 있다. 기여는 모든 3-자유도 진폭의 총합에 대한 각 자유도 (F/E, R/U 및 P/S) 진폭으로 계산하였다. 0 외의 신뢰구간 (중립)을 유의미한 편향으로 고려하였다.
도 4는 3개체의 대상체에 대한 3 자유도에서의 손목 진전 복잡도를 나타내는 그래프를 묘사하고 있다. 각 선은 매 0.1초로 기록된 손목의 동작을 나타내고 있다. X-축을 따르는 점의 이동은 F/E를 나타내고, Y-축을 따르는 점의 이동은 R/U를 나타내고, 선 회전 (각도)은 P/S를 나타낸다. 휴지에서의 6번 PD 대상체에 대한 도 4A에서, 진전은 최소 F/E 또는 R/U 편위로 주도적으로 P/S이었다. 자세에서의 2번 PD 대상체에 대한 도 4B에서, 진전은 F/E 및 P/S의 조합이었다. 자세에서의 10번 ET 대상체에 대한 도 4C에서, 약간의 P/S와 함께 주도적으로 F/E이었다.
도 5a 내지 도 5d는 대상체의 팔에서 진전을 평가하기 위하여 대상체의 손, 손목, 팔꿈치, 팔뚝 및 어깨의 배면 상에의 서로 다른 센서들의 위치를 묘사하고 있다. 도 5a는 어깨 (측각기), 팔꿈치 (측각기), 손목 (측각기), 손의 배면 (가속도계) 및 팔뚝의 전면 (비틀림계)에 대한 비틀림계, 측각기 및 가속도 센서의 배치를 묘사하고 있다. 도 5b는 전체 팔 상에의 관성측정유닛(IMU)의 배치를 나타내고 있다. 도 5c는 카메라 및 적외선 추적 장치를 사용하여 진전 운동의 포착에 필요한 마커의 위치결정을 입증하고 있다. 도 5d는 팔에서의 진전을 기록하기 위한 자기측정 센서의 배치를 나타내고 있다.
도 6a는 도 5a의 센서 구성에서 센서로부터 수집된 센서 데이터가 어떻게 사용되어 팔 등과 같은 상지 내 각 관절에서의 진전 각도, 중증도 및 조성의 측정을 수득하는 지를 나타내는 흐름도를 묘사하고 있다.
도 6b는 데이터 처리 없는 평가 후의 미처리 신호 데이터의 샘플 그래프를 나타내고 있다.
도 6c 내지 도 6d는 예비 조성 분석과 함께 밴드 패스 필터링을 수행하는 미처리 진전 신호의 1150 초 샘플 중의 20초를 나타내고 있다.
도 6e는 센서로부터 수집된 센서 데이터가 어떻게 사용되어 목 및 두부에 대한 진전 각도, 중증도 및 조성의 측정을 수득하는 지를 나타내는 흐름도를 묘사하고 있다.
도 7a 내지 도 7b는 보툴리늄 신경독소 A형 (BoNT A) 주사 치료 이전 (도 7a) 및 이후 (도 7b)의 도 5a의 센서 구성에서 대상체에서 평가된 우측 팔 진전에 대한 근육 조성 및 방향성 편향을 나타내는 그래프를 묘사하고 있다. 도 7c는 다음 주사 방문 시 측정된 근육 조성 및 방향성 편향을 나타내고 있다.
도 8a 내지 도 8d는 대상체의 목과 두부에서의 진전 및 근육긴장이상을 평가하기 위하여 대상체의 두부, 목 및 어깨 상에 서로 다른 센서들의 위치를 묘사하고 있다. 도 8a는 목 상에의 비틀림계 및 두부 및 어깨 상에의 경사계의 배치를 나타내고 있다. 도 8b는 목 진전 및 근육긴장이상을 측정하기 위한 관성측정유닛의 배치를 나타내고 있다. 도 8c는 카메라 및 적외선 기반 추적 장치를 정밀하게 활용하기 위하여 필요한 마커의 위치를 나타내고 있다. 도 8d는 경부 근육긴장이상을 측정하기 위하여 필요한 두부 및 어깨 상에의 전위차자력계의 위치를 나타내고 있다.
도 9a 내지 도 9b는 보툴리늄 신경독소 A형 (BoNT A) 주사 치료로의 치료 이전 (도 9a) 및 이후 (도 9b)의 도 8a의 대상체에서 평가된 두부와 목 진전에 대한 두부 및 목 운동을 나타내는 그래프를 묘사하고 있다.
도 10a 내지 도 10c는 손목 운동 (도 10a), 팔꿈치 운동 (도 10b) 및 어깨 운동 (도 10c)을 포함하여 수전증 (ET) 대상체의 우측 팔의 관절 운동의 진폭, 조성 및 방향성 편향에 대하여 수집된 센서 데이터를 요약하는 그래프를 나타내고 있다.
도 11a는 수전증 (ET) 대상체의 좌측 팔 내 관절에서의 진전 각도, 중증도, 조성 및 편향에 대한 데이터를 묘사하고 있다.
도 11b 내지 도 11j는 도 11a의 데이터에 기초하여 ET 대상체의 좌측 팔의 각 근육 내로 주사되어야 할 BoNT A의 투여량을 결정하는 방법을 묘사하고 있다.
도 1은 진전 동안의 관절 운동을 측정하기 위하여 대상체의 팔뚝, 손 및 손목 상에의 운동센서의 위치를 묘사하고 있다. 손목에서 각도로 그리고 지절간관절에서 가속도로 진전이 측정되었고, 여기에서 a)는 손목 F/E 및 R/U를 측정하는 전자-측각기이고, b)는 팔뚝 P/S를 측정하는 경사계이고, c)는 전체 진전 중증도의 측정으로서 원위의 손가락 운동을 수집하는 경량 3D 가속도계이다.
도 2는 PD 대상체 9번(#9)에 대한 손목에서의 진전의 진폭, 조성 및 방향성 편향을 나타내는 그래프를 묘사하고 있다. 상단 열은 손목 진전에서 3-자유도(3-DOF) 진폭 결합 RMS (root mean square ; 제곱평균제곱근, 실효치)를 나타내고 있다. 휴지, 자세 및 중립 자세에 대하여는, 3회 시도에 대한 진폭의 평균 및 표준편차가 제공되었다. 전체 평균 (수평선)이 또한 제공되었다. B) 각 자세에 대한 손목 진전에 대한 각 성분 (F/E, R/U 및 P/S)의 기여. C) 길항근의 각 군에서의 방향성 편향 (DOF). P/S 및 F/E에 대하여는 이러한 상황은 중립 회내 (posture-neut)에서의 자세가 될 것이다. 도면은 이러한 진전이 휴지에서 굴곡 및 회내 쪽으로의 편향에서 주도적으로 F/E 및 P/S 형 진전이었다는 것을 나타내고 있다.
도 3A는 각 조건의 3회 시도에 대해 평균한 ET 및 PD에 대한 전체 진전 중증도에 대한 손가락 진폭을 나타내는 그래프를 묘사하고 있다. 도 3B는 ET에 대한 휴지와 자세 임무 간에서 대비된 손목 진전의 조성을 나타내는 그래프를 묘사하고 있다. 도 3C는 PD에 대한 휴지와 자세 임무 간에서 대비된 손목 진전의 조성을 나타내는 그래프를 묘사하고 있다. 도 3D는 ET에 대한 손목 진전에서의 3-자유도를 횡단하는 방향성 편향을 나타내는 그래프를 묘사하고 있다. 도 3E는 PD에 대한 손목 진전에서의 3-자유도를 횡단하는 방향성 편향을 나타내는 그래프를 묘사하고 있다. 기여는 모든 3-자유도 진폭의 총합에 대한 각 자유도 (F/E, R/U 및 P/S) 진폭으로 계산하였다. 0 외의 신뢰구간 (중립)을 유의미한 편향으로 고려하였다.
도 4는 3개체의 대상체에 대한 3 자유도에서의 손목 진전 복잡도를 나타내는 그래프를 묘사하고 있다. 각 선은 매 0.1초로 기록된 손목의 동작을 나타내고 있다. X-축을 따르는 점의 이동은 F/E를 나타내고, Y-축을 따르는 점의 이동은 R/U를 나타내고, 선 회전 (각도)은 P/S를 나타낸다. 휴지에서의 6번 PD 대상체에 대한 도 4A에서, 진전은 최소 F/E 또는 R/U 편위로 주도적으로 P/S이었다. 자세에서의 2번 PD 대상체에 대한 도 4B에서, 진전은 F/E 및 P/S의 조합이었다. 자세에서의 10번 ET 대상체에 대한 도 4C에서, 약간의 P/S와 함께 주도적으로 F/E이었다.
도 5a 내지 도 5d는 대상체의 팔에서 진전을 평가하기 위하여 대상체의 손, 손목, 팔꿈치, 팔뚝 및 어깨의 배면 상에의 서로 다른 센서들의 위치를 묘사하고 있다. 도 5a는 어깨 (측각기), 팔꿈치 (측각기), 손목 (측각기), 손의 배면 (가속도계) 및 팔뚝의 전면 (비틀림계)에 대한 비틀림계, 측각기 및 가속도 센서의 배치를 묘사하고 있다. 도 5b는 전체 팔 상에의 관성측정유닛(IMU)의 배치를 나타내고 있다. 도 5c는 카메라 및 적외선 추적 장치를 사용하여 진전 운동의 포착에 필요한 마커의 위치결정을 입증하고 있다. 도 5d는 팔에서의 진전을 기록하기 위한 자기측정 센서의 배치를 나타내고 있다.
도 6a는 도 5a의 센서 구성에서 센서로부터 수집된 센서 데이터가 어떻게 사용되어 팔 등과 같은 상지 내 각 관절에서의 진전 각도, 중증도 및 조성의 측정을 수득하는 지를 나타내는 흐름도를 묘사하고 있다.
도 6b는 데이터 처리 없는 평가 후의 미처리 신호 데이터의 샘플 그래프를 나타내고 있다.
도 6c 내지 도 6d는 예비 조성 분석과 함께 밴드 패스 필터링을 수행하는 미처리 진전 신호의 1150 초 샘플 중의 20초를 나타내고 있다.
도 6e는 센서로부터 수집된 센서 데이터가 어떻게 사용되어 목 및 두부에 대한 진전 각도, 중증도 및 조성의 측정을 수득하는 지를 나타내는 흐름도를 묘사하고 있다.
도 7a 내지 도 7b는 보툴리늄 신경독소 A형 (BoNT A) 주사 치료 이전 (도 7a) 및 이후 (도 7b)의 도 5a의 센서 구성에서 대상체에서 평가된 우측 팔 진전에 대한 근육 조성 및 방향성 편향을 나타내는 그래프를 묘사하고 있다. 도 7c는 다음 주사 방문 시 측정된 근육 조성 및 방향성 편향을 나타내고 있다.
도 8a 내지 도 8d는 대상체의 목과 두부에서의 진전 및 근육긴장이상을 평가하기 위하여 대상체의 두부, 목 및 어깨 상에 서로 다른 센서들의 위치를 묘사하고 있다. 도 8a는 목 상에의 비틀림계 및 두부 및 어깨 상에의 경사계의 배치를 나타내고 있다. 도 8b는 목 진전 및 근육긴장이상을 측정하기 위한 관성측정유닛의 배치를 나타내고 있다. 도 8c는 카메라 및 적외선 기반 추적 장치를 정밀하게 활용하기 위하여 필요한 마커의 위치를 나타내고 있다. 도 8d는 경부 근육긴장이상을 측정하기 위하여 필요한 두부 및 어깨 상에의 전위차자력계의 위치를 나타내고 있다.
도 9a 내지 도 9b는 보툴리늄 신경독소 A형 (BoNT A) 주사 치료로의 치료 이전 (도 9a) 및 이후 (도 9b)의 도 8a의 대상체에서 평가된 두부와 목 진전에 대한 두부 및 목 운동을 나타내는 그래프를 묘사하고 있다.
도 10a 내지 도 10c는 손목 운동 (도 10a), 팔꿈치 운동 (도 10b) 및 어깨 운동 (도 10c)을 포함하여 수전증 (ET) 대상체의 우측 팔의 관절 운동의 진폭, 조성 및 방향성 편향에 대하여 수집된 센서 데이터를 요약하는 그래프를 나타내고 있다.
도 11a는 수전증 (ET) 대상체의 좌측 팔 내 관절에서의 진전 각도, 중증도, 조성 및 편향에 대한 데이터를 묘사하고 있다.
도 11b 내지 도 11j는 도 11a의 데이터에 기초하여 ET 대상체의 좌측 팔의 각 근육 내로 주사되어야 할 BoNT A의 투여량을 결정하는 방법을 묘사하고 있다.
실시예
실시예 1: 손목 중의 진전 조성 및 방향성 편향의 운동 평가
상지에서의 운동의 역학을 고찰하기 위한 운동학적 연구방법은 잘 구축되어 있다. 기술적 진전이 이루어져 이를 진전 등과 같은 복잡한 운동의 특정에서 신뢰가능하고 실현가능한 옵션으로 만들었다. 예를 들면, 손목 진전은 가변적이고 3개의 방향: 굴곡/신전 (F/E), 요골/척골 (R/U), 회내/회외 (P/S)의 운동을 갖는다. 따라서, 시간의 경과에 걸친 운동의 복잡도의 시각적으로-안내된 판단은 어렵고 부정확하다. 게다가, 지금까지의 운동학적 연구에서 복잡한 운동을 근육군 내에서의 그들 근육 조성 및 방향성 편향으로 해체되지는 않았다. 여기에서 기술된 바와 같이, 운동학적 연구방법은 이들 변수들의 정밀한 평가를 가능하게 하여 진전 역학의 개선된 특정화를 야기할 수 있다. ET 및 PD 둘 다에서의 진전의 생체역학을 이해하기 위하여는, 손목에서의 이들 진전 형태의 조성을 운동학적으로 평가하였고, 진전의 역학의 복잡도를 입증하였고, 운동학적 평가를 진전 조성의 전통적인 시각 평가와 비교하였다.
3차 진료 운동장애 클리닉으로부터 단순 운동장애 신경과 전문의에 의해 본 연구에의 참가에 대하여 ET 및 PD 환자의 편의 표본을 모집하였다. 8 개월 이상의 국소 수전증에 대한 BoNT A 주사의 적정화에 대한 보다 큰 현재 진행중인 연구에 환자들을 등록시켰다. 먼저 임상적으로 확인된 ET에 대한 11명 및 PD에 대한 17명에 대한 기준자료에 대하여 조사하였다 (표 1). 운동장애 전문가에 의한 ET의 진단은 현재 표준 [Benito-Leon 2011; Deuschl 1998]에 입각하였다. 모든 PD 환자는 PD에 대한 UK Brain Bank 기준들을 만족하였다. 모든 대상체가 본 연구에 보류됨이 없이 최소 등록 6 월 이전에 투약 관리에서 안정한 상태이고, 그의 원발성이고 가장 괴로운 증후군으로서 진전을 앓고, 보툴리늄 독소를 경험하지 않아야 하는 포함 기준에 포함되었다. 대상체 중의 누구도 다른 신경 장애가 없었다. 데이터 기록을 위하여, 주동적인 손(motor dominant hand)이 고려되었다. PD 환자에 있어서, 잘 쓰는 손과는 무관하게, 더 큰 진전 진폭을 갖는 것으로 보고된 손을 평가하였고, 모든 운동학적 평가를 "온" 투약 상태("on" medication state)로 실행하였다.
표 1 - ET 및 PD에 대한 대상체 인구 통계
운동학적 방법
운동학적 기구를 사용하여 전체 진전 진폭/중증도에 더해 손목 진전의 조성을 기록하였다. 손목 관절을 가로질러 위치된 쌍가요축(twin flexible axis) 전자-측각기 (SG65, Biometrics Ltd)를 사용하여 손목 굴곡/신전 (F/E) 및 요골/척골 (R/U) 편위를 측정하였다. 손의 배면에 고정된 2D 경사계 (Noraxon®)를 사용하여 팔뚝 회내/회외 (P/S)를 측정하였다. 함께, 센서는 손목에서 3개의 자유도 (DOF) 각도 측정을 제공하였다. 손가락 진전이 또한 3개의 자유도의 선형 가속을 제공하는 중지의 원위의 지절간관절에서 선형 가속도계 (3D, 6g, Noraxon®)를 사용하여 기록되었다. 도 1은 센서의 위치들을 나타내고 있다.
이러한 측정은 진전 중증도의 전체 측정을 제공하였다. 전자-측각기가 손목 및 팔뚝의 상대 동작을 기록하는 한편, 경사계 및 가속도계는 국제 관성기준틀(global inertial frame of reference)을 가졌다. 센서가 의료 등급 테이프를 사용하여 표준 위치에 부착되었고, TeleMyo 2400T G2 및 PC 인터페이스를 통하여 랩톱 컴퓨터에 연결되었다. 데이터를 디지털 방식으로 샘플링 (1500Hz에서, MyoResearch XP Master Edition 1.08.09 software, Noraxon®을 사용)하고 오프-라인 처리 및 분석을 위하여 저장되었다.
모든 기록은 착좌된 위치에서 수행되었다. 센서를 부착시킨 후, 손을 손목 및 팔꿈치에 대해 중립 P/S, 중립 R/U 편위 및 중립 F/E로 고정된 수직면에 대해 위치시켰다. 이 중립 위치에서 이 중립 위치의 5초의 데이터를 교정에 사용하였다. 계속해서 대상체들이 3개의 임무들: 휴지, 자세 및 중립-자세를 각각 10초 지속으로 수행하고 그들의 진전 운동에 대하여 저항하거나 수정하지 말 것을 요청받았다. 휴지 위치 동안, 대상체들은 그들의 이완된 손을 중립 회내로 그들의 무릎 상에 위치시켰다. 자세 위치에서는 대상체는 두 팔을 전방 외측으로 지면에 대하여 평행하게 손바닥이 바닥을 향하도록 손을 펼쳐서 신장시키도록 하였다. 중립-자세는 손바닥을 마주하도록 하는 손의 배향을 제외하고는 동일한 위치이었다. 이들 일련의 임무들을 총 3회 반복시켰다. 진전을 설명하기 위하여 임상 신경 검사에서 전통적으로 평가된 휴지와 자세의 단지 2개의 임무만이 조성 분석에서 사용되었다. R/U에 대하여 회내 위치에서 그리고 F/E 및 P/S에 대하여 중립-자세 위치에서 방향성 편향이 조사되었다. 이들 사지 위치들은 중력의 혼재 영향을 피하도록 선택되었다.
신호 처리는 MatLab® (MathWorks, R2011a)으로 수행하였다. 각 대상체 데이터 파일에 대하여, 각 시도에 대응하는 단편들이 매 임무에 대하여 추출되었다. 각 단편에는 손목에 대한 3개의 각위치 신호들 및 손가락에 대한 3개의 선형 가속도 신호들이 포함되었다. 각 각위치 신호에 대하여는, 추가의 처리 이전에 중립 위치 교정 동안 평균값을 차감시켰다. 모든 진전 신호들 (각위치 및 가속도 둘 다)을 밴드-패스 필터링 (2 내지 20㎐, 최소-제곱 유한 임펄스 응답 필터, 주문 2000)하였다. 신호들을 대칭적으로 양 단부들 상에 채워넣었다. 각 진전 신호에 대하여는, 필터링 후, 필터 과도 효과(filter transient effect)를 피하도록 진폭의 측정으로서 제곱평균제곱근 (RMS) 값을 산출하였다. 3D 손가락 진전에 대한 진폭, 손목 진전의 3-성분에 대한 진폭 및 시도 동안의 각 성분의 방향성 편향을 휴지의 3회 시도에 대하여 그리고 자세의 3회 시도에 대하여 산출하였다. 손가락에서의 3차원의 선형 가속들을 결합시켜 (RMS) 전체 진전 중증도를 제공하였다. 손목 진전에 대한 이러한 3개의 성분들 각각에 대한 기여 백분율을 총합된 3D 각도 진폭 (F/E+R/U+P/S)에 대하여 결정하였다. 방향을 고려하여 신호를 평균하는 것에 의하여 3-성분들 중의 각각에 대한 방향성 편향을 산출하였다 (양성 = F/R/P; 음성 = E/U/S).
진전 가속도 진폭은 대개 분포 및 로그-변환을 왜곡시켰다. 따라서, 전체 손가락 진전 (결합된 3D) 진폭들을 분석 전에 로그-변환시켰다. 로그-변환된 데이터는 매개변수 해석을 위한 기준들을 만족하였다. 3회 시도에 대한 평균 진폭을 휴지와 자세 위치데 대한 진단 및 반복된 측정들 간의 2원배치 분산분석(2-way ANOVA)으로 비교하였다. 유의도 수준(alpha level)을 .05로 설정하였고 사후검증(post-hoc analysis)을 위하여 터키 검증(Tukey's HSD test)을 수행하였다.
손목 진전의 3개의 성분들 각각에 대한 기여 백분율을 3회에 걸쳐 평균하였다.
3회 시도에 걸친 평균된 방향성 편향 데이터가 매개변수 분석에 대한 기준을 만족시켰다. 대상체의 각 군에 대하여, 별도의 단변량 분산분석(univariate ANOVA)을 손목 진전 성분들 (F/E, R/U, P/S) 각각에서의 방향성 편향과 비교하였다. 신뢰구간 (95%)을 사용하여 하나의 성분에 대한 평균 편향이 유의미하게 양성 또는 음성인지를 검사하였다. STATISTICA® 8.0, StatSoft Inc.로 통계학적 분석을 수행하였다.
시각적 방법
선행 기술의 표준 시각적 평가에 대하여 운동학적 평가를 비교하기 위하여, 8명의 ET 및 11명의 PD 환자들에 대하여 하기의 시각적 진전 평가의 임상 척도가 획득가능하였다. 단일 평가자가 주사될 손에 대하여 파킨슨병의 일상생활 수행능력 평가척도(UPDRS: Unified Parkinson's Disease Rating Scale)의 적용을 수행하였다. UPDRS의 항목 20 (휴지 진전: 손 L/R) 및 21 (손 작용 진전: L/R)이 진전 및 상지에 대하여 연관되는 특정한 시각적 평가들이었으며, 모든 환자들에 대하여 수집되었다. 동일한 데이터 수집 기간에서, 대상체들은 양 손에 대한 판-톨로사-마린(Fahn-Tolosa-Marin) 진전 평가 척도 [Fahn 2003]의 일부로서 아르키메데스 나선 및 직선을 그릴 것을 요청받았다. 직선 및 나선 그리기에서의 진전 점수는 0 내지 4의 범위 이내이었고, 모든 환자들에 대하여 별개의 평가자에 의해 평가되었다.
운동학적 및 임상적 유래 개요들 간의 비교
기록된 임상 척도를 갖는 대상체들 (8명의 ET 및 11명의 PD 환자들)의 동일 군에 대하여, 잠재 주사를 위하여 선택된 근육의 선택에 대한 진전의 영향 평가 방법이 검사되었다. 임상적 평가는 시각적 관측 및 상기 기술된 바 대로 사용된 임상 척도의 점수에 기초하였다. 임상의는 BoNT A 주사에 요구될 수 있는 주사를 위한 근육군 및 투여량을 선택하였다 (개요 1이라 부름).
모든 대상체들의 지원 이후, 운동학적 분석 데이터가 무작위의 순서로 환자의 임상적 평가에 대하여 맹검된 동일한 임상에게 제공되었다. 운동학적 데이터는 어떠한 식별자도 수반함이 없이 운동의 방향, 각 진전 성분의 진폭 및 상대 기여이었다 (도 2를 참조하시오). 이들 쌍들에는 팔뚝에서의 P/S, 손목에서의 F/E 및 R/U가 포함되었다.
시각-기반의 임상적 결정과 유사하게, 계속해서 임상의는 근육 및 적정화된 결과를 위한 가능한 BoNT A의 투여량을 포함하여 주사 매개변수를 선택하였다 (개요 2라 부름).
결과
11명의 ET 환자 (70±8.8 세) 및 17명의 PD 환자 (64±8.0 세)를 상기 표 1에 요약된 인구 통계로 평가하였다. 진전 점수의 요약을 표 2에 제공하였다. 전체 휴지 및 자세 시도들에 대한 평균 손가락 진전 (가속, 로그 변환 이전) 및 손목 진전 (각도) 진폭이 또한 각 대상체에 대하여 제공되었다. UPDRS로부터 총합된 항목 20 (손에 대해서만) 및 21이 각 대상체에 대하여 직선 및 곡선 그리기에서의 점수와 함께 제공되었다.
손가락에서의 3D 가속도계 측정이 손가락, 손목 및 팔꿈치로부터 유래하는 진전을 나타낼 수 있기 때문에, 손가락 진전 진폭을 사용하여 전체 진전 중증도를 나타내었다. 휴지에서의 ET의 진전 진폭은 자세에서의 ET에 비해 유의미하게 낮은 반면 (F(1, 26) = 5.25, p= 0.030 및 사후검증 터키검증), 휴지 및 자세에서의 PD는 유의미하게 다르지 않았다. 게다가, 자세에서의 ET 및 PD 또한 유의미하게 다르지 않았다. 이들 데이터들을 도 3A에 제공하였다.
운동학적 및 임상적 측정 (UPDRS 진전 점수) 간의 전체 진전 중증도를 비교하기 위하여, 손가락 진전에 대한 휴지 및 자세에서의 가속도 진폭을 3회 시도에 대해 평균하였다. 손목 각도 또한 동일한 방법으로 평균하였다. 계속해서 이들 두 측정들을 개별적으로 UPDRS의 총합된 항목 20 및 21들과 비교하였으며, 이들은 전체 진전의 임상질지표로 제공되었다. 손가락 운동이 가속도로 그리고 손목 운동이 각도로 기록되었기 때문에, 이들은 총합될 수 없다. ET 및 PD 둘 다에서 UPDRS 항목들 (20+21)과 진진 진폭의 운동학적 측정들 간에는 강한 일차 종속성이 존재하였다 (피어슨 상관 계수(Pearson's correlation coefficient), 로그-변환된 평균 손가락 진전에 대하여 그리고 평균 각도 손목 진전 진폭에 대하여 각각 r=0.84, r=0.84).
표 2 - 임상적 및 운동학적 진전 점수
ET (95% CI [2.6, 3.9]) 및 PD (95% CI [3.2, 5.0]) 환자들 간에서 손 휴지 및 자세 진전들 간의 총합된 UPDRS 점수들에서 유의미한 차이가 없어 진전 중증도에 대하여 두 군에서 차이가 없음을 암시하고 있다. 그러나, 분리된 UPDRS 항목 20 (휴지에서의 손 진전: ET: [0, 1.3], PD: [2.3, 3.1]) 및 21 (동작 진전: ET: [2.3, 2.9], PD: [0.7, 2.2]) 들은 두 군의 환자들 간에서 유의미하게 달랐다. 유사하게, ET 및 PD에서 휴지 및 자세에서의 운동학적 측정들은 유의미한 차이를 나타내지 않았다 (손가락 휴지: ET: [0.0, 0.5], PD: [0.5, 2.7]; 손가락 자세: ET: [0.0, 1.4], PD: [0.9, 4.2]; 손목 휴지: ET: [0.1, 0.4], PD: [0.3, 1.4]; 손목 자세: ET: [0.2, 1.6], PD: [0.2, 2.4]). 선 그리기 (ET: [1.8, 3.2], PD: [0.6, 2.3]) 또는 나선 그리기 (ET: [1.6, 3.1], PD: [0.3, 2.0]) 점수들에서 유의미한 차이들은 발견되지 않았다.
대상체들의 두 군들에 대한 그리고 휴지와 자세의 두 임무들에 대한 진전의 조성을 도 3B 및 도 3C에 제공하였다. 휴지에서의 ET에 대하여, 어느 성분도 손목 진전을 지배하는 것으로 발견되지 않았다 (크루스칼-월리스 검증(Kruskal-Wallis test): H(2, N=33) =3.76, p=0.153). 자세에서의 ET에 대하여는, F/E가 다른 2개의 성분들을 지배하는 것으로 발견되었다 (H=12.26, p=0.002). 휴지 그리고 자세 둘 다에서 PD에 대하여는, F/E가 R/U에 비하여 유의미하게 더 컸으나 (각각 H(2, N=51) =6.28, p=0.043; H=12.78, p=0.002), P/S에서는 그러하지 않았다.
각 자유도를 개별적으로 나누기 위하여, 본 발명자들은 손목에서의 길항근의 각 쌍에 대하여 방향성 편향을 산출하였고 (F 대 E, R 대 U, P 대 S) 손가락에서는 하지 않았다. 이는 하나의 방향성 성분이 ET 및 PD 둘 다에 대하여 지배적인지의 여부를 나타내었다. 3개의 손목 진전 성분들 각각에 대한 그리고 대상체의 두 군들에 대한 평균 방향성 편향이 도 3D 및 도 3E에 제공되었다. 대상체 두 군들에 대하여는, 방향성 편향이 성분들 간에서 유의미하게 달랐다 (ET, F(2, 30) = 4.84, p=0.015; PD, F(2, 48) = 36.18, p<0.001). ET 환자에 대하여는, 단지 유의미한 평균 편향은 회내 쪽으로 향하는 P/S에 대한 것이었다. PD 환자에 대하여는, 3 성분들 모두유의미한 평균 방향성 편향들을 가졌다. F/E에 대한 편향은 신전 쪽이었고, R/U에 대하여는 척골 편위 쪽이었고, P/S에 대하여는 회내 쪽이었다. 조성에 대하여는, 손목 진전 운동이 종종 진전성 동작을 명확하게 지배하는 성분 (F/E, R/U 및 P/S)들을 수반함이 없이 복잡하였다. 이러한 복잡성을 평가하기 위하여, 기여가 70% 초과하는 성분을 지배적인 것으로 간주하였다(임의로). 각 대상체에 대하여, 휴지 및 자세 시도들을 ET 및 PD에 대하여 개별적으로 평균하였고, 계속해서 이러한 문턱값을 초과하는 임의의 성분의 발생에 대하여 평가하였다. 이러한 분석은 지배 백분율이 ET에 대하여는 (휴지: 0%, 자세: 36%) 그리고 PD에 대하여는 (휴지: 23%, 자세: 23%) 이었음을 밝혀냈다. 실시예로서, 3명의 서로 다른 대상체들에 대한 손목 진전 조성을 도 4에서 입증하였으며, 이는 각 대상체에 대하여 진전 조성이 그 대상체에 대하여 독특한 것이었음을 나타내고 있다.
이 실시예는 휴지 및 자세 둘 다에서 진전이 ET 및 PD에 존재한다는 것을 입증하고 있다. ET에서, 진전은 명확하게 자세 주도적인 반면에 PD에서는 집단에서 휴지 및 자세가 동등하였다. PD 진전의 진폭은 대상체들에서 종합적으로 보다 높았다. 게다가, 진전 진폭에서 유의미한 가변성이 존재하였다. 이들 결과들을 도 2 및 도 3의 패널 A에 나타내었다. 집단에서 PD 진전의 자세 성분은 전형적인 PD 환자에 비하여 더 심각한 진전을 앓는 환자들의 결과일 수 있으나, 자세에서의 진전이 휴지와 같은 정도로 PD에서의 중증도로 존재할 수 있고 임무를 수행함에 기능상 장애에 기여할 수 있다는 점을 강조한다.
ET 및 PD에서의 진전의 복잡한 조성은 각각 도 3의 패널 B 및 C에 명확하게 나타내었다. ET에서, 휴지에서, F/E, R/U 및 P/S의 3개의 성분들 모두는 거의 동등하게 기여하고 있다. 자세에 대하여는, 이 조성은 유의미하게 변화하여 F/E가 주도적으로 된다. 그러나, P/S 및 R/U는 지속하기는 하나 훨씬 낮은 비율로 지속한다. 따라서, 어느 환자가 ET와 함께 주도적인 자세 연관 문제를 갖는 경우, 굴곡 및 신전에 기여하는 근육군들에의 BoNT A로의 주사를 개시하는 것이 제안될 수 있다. 환자가 또한 휴지 진전을 갖고 진단이 여전히 ET인 경우, 계속해서 P/S 및 R/U에 대한 부가의 주사가 고려될 수 있다. 도 3D에 나타낸 바와 같은 운동 쪽으로의 기여에 대한 이들 성분들의 방향성 편향의 분석은 주사가 F/E 및 R/U에 기여하는 근육군들 사이에 균등하게 분할되어야 하는 한편으로 회내근들이 통계학적으로 중립으로부터 편향되어 있기 때문에 회내근들은 회외근들에 비해 더 많이 수령되어야 한다는 것을 보여주고 있다. 기여 및 개인화된 근육 주사의 전반적 인상이 대상체의 개인적인 평가 및 독특한 특성들에 기초하고 있다는 것에 주의하여야 한다.
도 3C는 또한 PD에서 진전 F/E 및 P/S들이 휴지에서 그리고 자세에서 동등하게 유의미하였고 두 조건들에서 R/U에 비해 유의미하게 더 높게 기여하였다는 것을 나타내고 있다. 이는 PD 진전에 대한 주사를 고려할 때 이들 운동 하위 성분들 둘 다가 시작부터 그리고 아마도 동등한 양으로 주사되어야 함을 암시한다. 이들 환자들에 대한 진전 쪽으로의 기여에 대한 이들 성분들의 방향성 편향의 분석은 신근이 굴근 보다; 요굴 편위근(radial deviator)들 보다 척골 편위근(ulnar deviator)들이 그리고 회외근들 보다 회내근들이 보다 많이 수령되도록 주사량이 길항근들 사이에 분할되어야 한다는 것을 나타내고 있다. ECR 및 ECU들이 ECU>ECR로 주사되는 한편 PRQ 및 PRT들이 SUP에 비해 더 많이 그리고 잠재적으로는 이두박근에 주사되는 의사결정나무가 제안될 수 있다. 주사에 사용되어야 할 BoNT A의 주사 투여량은 대체로 당해 기술분야의 의사에게는 공지된 것이다. 여기에서 기술된 바와 같은 개별 대상체에서의 진전의 운동학적 분석에 기초하여, 숙련된 임상의는 그 대상체에 대하여 적절한 투여량 수준을 선택할 수 있다.
이 실시예는 대상체 군들 내 (도 2) 및 군들 사이 (도 3)에서의 진전 매개변수들에서의 유의미한 가변성을 나타내었다. 진전 진폭 이후, 손목 진전에서 두 번째로 가장 가변가능한 인자가 그의 조성이라는 것임이 이미 나타났다. 게다가, 임무에서의 변화가 손목 진전의 조성을 상당히 변화시킬 수 있다 (도 2). 이는 하나의 상황에서의 진전의 1회의 그리고 단순한 시각적 검사가 충분치 못할 수 있음을 의미한다. 임상현장에서 여러가지의 서로 다른 위치들의 대상체의 진전을 관측하고 진전의 전체 조성을 결정하는 것은 극히 어렵다. 결국, 임상의는 시간에 걸치거나 또는 서로 다른 위치들에 걸쳐 총합하는 능력을 가질 수 없다. 이러한 가변성 및 단순한 시각적 검사에 의하여 이를 감지하는 것의 어려움으로 인하여, 근육 선택이 적정화되지 않을 수 있을 가능성이 있다.
따라서, 진전 해체가 동작이 ET (휴지: 0%, 자세: 36%) 및 PD (휴지: 23%, 자세: 23%)에서 1-자유도로 지배적 (>70% 기여)이었다는 것을 나타내었다. ET 및 PD에서 임무 변환은 진폭 및 조성에서의 변화의 결과를 가져왔다. ET에서 휴지에서 자세로 진폭이 유의미하게 증가하였으나, 이러한 증가는 PD에서는 유의미하지 않았다. 조성 변화는 ET에서만 유의미하였다. ET에서 회내에 대하여 그리고 PD에서 신전, 척골 편위 및 회내에 대하여 손목 관절에서 각 DOF에서의 방향성 편향이 관측되었다.
계속해서 진전에 기여하는 근육을 선택함에 있어서 개요 1 (시각적) 및 개요 2 (운동학적) 간의 합치가 평가되었다. 개요들 둘 다에서 특정의 근육이 나타나는 경우, 1의 합치 번호가 할당된 반면, 두 개요들 중의 단지 하나에서만 근육이 나타나는 경우, 그 수는 0이었다. 개요들에서 사용된 모든 근육에 대하여 결정이 수행되었고 그 목록이 표 3에 합치와 함께 제공되었다.
진전에서의 운동의 주도적인 특징들의 결정이 시각적으로 수행되었기 때문에, 시각법에 의해 수행된 조성 및 후속하는 주사를 위한 근육이 운동학적 평가에 의해 제공된 것들과 비교되었다. 경험 많은 주사 놓는 사람의 관리 하에서의 임상적 평가와 객관적인 운동학적 평가에 의해 주어진 것 간의 낮은 수준의 합치가 이러한 복잡한 진전의 시각적 평가의 고유한 어려움을 강조하고 있다. 표 3은 전체적으로 ET 및 PD에 대하여 개별적으로 시각적 대 맹검된 운동학적 평가에서 선택된 근육에 대하여 단지 36% 및 53%의 합치가 있었다는 것을 나타내고 있다. 따라서, 동일한 주사 놓는 사람에 의한 맹검 방법으로의 진전 역학의 시각적 임상적 대 운동학적 평가에 의해 이루어진 잠재적 주사를 위한 근육 선택에서의 차이가 강조되었다.
표 3 - 주사를 위해 선택된 모든 근육들에서의 합치
이 실시예에서 개괄된 바와 같은, 진전에 연관된 근육의 조성 및 방향성 편향을 결정하기 위한 진전의 운동학적 분석은 진전을 콘트롤 하기 위하여 어디에 얼마만큼의 약물을 대상체에 투여해야 하는 지를 평가하는 객관적인, 비-가시적인 방법을 제공한다. 이러한 분석은 ET 및 PD에서의 진전의 복잡성의 시각적 평가의 한계를 강조하고 있다.
실시예 2: 운동학적 분석 및 손목, 팔꿈치 및 어깨에 대한 보툴리늄 신경독소 A형 (BoNT A) 주사를 사용하는 팔의 진전 및 편위의 치료
상지에서의 진전의 정확한 표시를 포착하기 위하여, 전체 팔에 대하여 모든 주요 관절들: 손목, 팔꿈치 및 어깨에 대하여 측정을 수행하였다. 손목 진전은 고도로 가변적이고 실시예 1에서 언급된 바와 같이 3개의 방향의 운동: 굴곡/신전 (F/E), 요골/척골 (R/U), 회내/회외 (P/S)를 갖는다. 팔꿈치 진전은 굴곡/신전 (F/E)에 의해 수행된 1 방향의 운동을 갖는 반면, 어깨 진전은 3개의 방향의 운동: 굴곡/신전 (F/E), 외전/내전 (A/A) 및 내/외 회전을 갖는다. 실시예 1과 동일한 기준으로, 실시예 1과는 다른 지원자들인 18명의 ET 및 23명의 PD 환자들을 수집된 기준자료와 함께 8개월의 팔 진전 연구에 등록시켰다 (표 4).
표 4 - ET 및 PD에 대한 대상체 인구 통계
운동학적 방법
운동학적 기구를 사용하여 전체 진전 진폭/중증도에 더해 손목 진전의 조성을 기록하였다. 손목 관절을 가로질러 위치된 쌍가요축 전자-측각기 (SG150, Biometrics Ltd)를 사용하여 손목 굴곡/신전 (F/E) 및 요골/척골 (R/U) 편위를 측정하였다. 요측수근굴근에 평행하게 내측 팔뚝을 따라 위치된 단가요축 전자-비틀림계 (Q150, Biometrics Ltd)를 사용하여 팔뚝 회내/회외 (P/S)를 측정하였다. 함께, 센서는 손목에서 3개의 자유도 (DOF) 각도 측정을 제공하였다. 손 진전이 또한 3개의 자유도의 선형 가속을 제공하는 손에서 선형 가속도계 (3D, 6g, Noraxon®)를 사용하여 기록되었다. 단가요축 전자-측각기를 팔꿈치 상에 위치시켜 굴곡/신전 (F/E)을 측정하고 다른 쌍가요축 전자-측각기를 어깨 관절 상에 위치시켜 굴곡/신전 (F/E) 및 외전/내전 (A/A)을 측정하였다. 도 5a는 손목, 팔꿈치 및 어깨 진전을 측정하기 위한 이들 센서 형태들의 독특한 위치를 나타내고 있다. 손목을 가로질러 대각으로 위치된 센서가 특히 손목 운동의 전 범위에 대한 데이터를 수집하기에 특히 유용하였다.
모든 기록들은 실시예 1에서 언급된 것과 유사한 PC 인터페이슬로 착좌된 위치에서 수행되었다.
손목에 대한 교정 또한 팔꿈치를 중립 F/E에 후속하여 어깨에 대하여는 중립 F/E 및 중립 A/A 위치들에 위치시키는 것에 의해 개별적으로 수행된 팔꿈치와 어깨에서의 교정을 수반하여 실시예 1에서의 설명과 유사하였다. 계속해서 대상체들은 먼저 이완된 팔과 손을 휴지에서 환자 자신의 무릎 상에 위치시키고 (휴지-1), 계속해서 팔을 지지 표면 상에 휴지시키는 (휴지-2) 진전을 측정하기 위한 일련의 7가지의 임무들을 수행하였다. 진전에 대한 중력 영향을 감소시키기 위하여 손은 손바닥이 측면을 향하도록 돌릴 수 있다. 휴지-1 및 휴지-2 동안 진전을 유발하기 위하여, 환자들은 기록하는 팔이 이완된 상태를 유지하도록 하는 한편으로 기록하지 않는 팔로 손으로 파지하는 동작을 수행하도록 요청하여 진전을 유발하도록 하고, 대상체로 하여금 기록하는 팔로부터 주의를 돌리도록 하여 기록하는 팔이 보다 더 이완되도록 요청받았다. 계속해서 두 팔들 및 손들을 전방으로 지면에 대하여 평행하게 전방으로 외측으로 신장되도록 그리고 손바닥이 지면을 향하도록 위치시켰다 (자세-1). 그 후, 두 팔들을 다시 팔과 손이 전방으로 그리고 손바닥들이 이번에는 서로에게로 향하도록 하여 외측으로 신장시키도록 하여 중립-자세로 위치시켰다 (자세-2). 계속해서 환자들은 실시예 1에서 앞서 언급된 표적과 코 사이에서 목표 지향 운동을 수행하도록 요청받았다 (운동). 마지막으로, 계속해서 환자들은 착좌된 상태에서 이들의 전방의 빈 컵 (무 하중)을 파지하고 가중된 컵 (전 하중)을 파지하도록 하였다. 모든 임무들을 20 초 동안 각각 기록하고 총 3회 반복하였다. 운동 임무 외의 모든 임무들을 전체 팔 진전 분석에서 사용하였다.
신호 처리를 실시예 1과 유사하게 MatLab® (MathWorks, R2011a)으로 수행하였다. 각 대상체 데이터 파일에 대하여, 각 시도에 대응하는 단편들을 매 임무에 대하여 추출하였다. 각 단편에는 손목, 팔꿈치 및 어깨에 대한 3개의 각위치 신호 및 손에 대한 3개의 선형 가속도 신호가 포함된다. 각 각위치 신호에 대하여는, 추가의 처리 이전에 중립 위치 교정 동안의 평균값이 차감되었다. 모든 진전 신호들 (각위치 및 가속도 둘 다)은 밴드-패스 필터링 (2 내지 20㎐, 최소-제곱 유한 임펄스 응답 필터, 주문 2000) 되었다. 신호들을 대칭적으로 양 단부들 상에 채워넣었다. 각 진전 신호에 대하여는, 필터링 후, 필터 과도 효과를 피하도록 진폭의 측정으로서 제곱평균제곱근 (RMS) 값을 산출하였다. 3D 손 진전에 대한 진폭, 손목 진전의 3-성분에 대한 진폭 및 시도 동안의 각 성분의 방향성 편향을 휴지-1, 휴지-2의 3회 시도에 대하여 그리고 자세-1 및 자세-2의 3회 시도에 대하여 그리고 무 하중 및 전 하중에 대한 3회 시도에 대하여 산출하였다. 손에서의 3차원의 선형 가속들을 결합시켜 (RMS) 전체 진전 중증도를 제공하였다. 손목 진전에 대한 3개의 성분들 각각에 대한 기여 백분율을 총합된 3D 각도 진폭 (F/E, R/U 및 P/S) 및 손목에서의 하나의 성분 (F/E)의 조합에 대하여 결정하였다. 유사하게, 어깨에서 2개의 성분들에 대한 기여 백분율을 F/E 및 A/A에 대하여 결정하였다. 방향을 고려하여 신호를 평균하는 것에 의하여 성분들 각각에 대한 방향성 편향을 산출하였다 (양성 = F/R/P; 음성 = E/U/S). 게다가, 손목에서의 편향을 자세-1 및 자세-2 동안에 추가로 손목에서 분석하여 의사에게 치료 동안 다른 것에 비하여 길항근들의 어느 군이 더 큰 고려를 받아야 할 필요가 있는 지의 여부를 결정하는 데 필요한 정보를 제공하도록 한다. 이 방법을 도 6a, 도 6b 및 도 6c에 나타내었다.
결론
대상체의 독특한 우측 팔 진전의 측정 및 분석에 후속하여 검토를 위하여 데이터를 임상의에게 제공하였다. 정보에 기초하여, 손목, 팔꿈치 및 어깨에서의 각 팔의 총 그래프 값 (도 7a)을 검사하였다. 도 7a의 상단으로부터 네번째의 패널에서 보여지는 바와 같이, 손목, 팔꿈치 및 어깨에 대한 총 진전 진폭은 각각 1.22, 0.12 및 0.1이었다. 계속해서 손목, 팔꿈치 및 어깨에서의 최대값이 치료에 요구되는 지의 여부에 대한 일차적인 결정이 이루어졌다. 치료가 요구된 팔 단편들의 조합에 따라, 각 팔 단편을 표시된 정보에 기초하여 추가로 검토하는 한편으로 휴지, 펼친 팔 자세, 동작 위치 동안, 그리고 팔이 여러 하중 위치들에 있는 경우에서 팔을 포착하였다 (도 7a의 다섯번째 패널을 참조하시오). 휴지, 자세, 동작, 하중에서의 팔의 위치 및 모든 팔 위치들의 조합에 기초하여, 최대 진전 진폭이 결정될 수 있다.
손목에 대하여는, 도 7a의 첫번째의 패널에 나타난 바와 같이, 최대 진전 진폭은 1.22이다. 휴지 및 하중 동안 손목에서의 진전 진폭으로부터, 그래프화된 결과들이 하위-운동 굴곡/신전 (F/E) 및 요골/척골(R/U)에 상관되었다 (도 7a의 두번째 패널을 참조하시오). (F/E) 및 (R/U) 손목 운동에 연관된 진전 진폭은 중성/정상 위치로부터의 손목 편위/편향의 중증도에 대한 임상의의 평가에 도움을 준다 (도 7a의 세번째의 패널을 참조하시오). 계속해서 이들 두 하위-운동에서의 최대 진폭은 손목에서의 영향의 우선순위의 관점에서 상위로부터 두번째의 팔 자세로 순위매김되었다. 휴지, 자세 및 하중 동안 F/E 및 R/U에 대한 손목 편위 (방향성 편향) 및 진전 진폭으로 이루어지는 손목에서의 최종 조성에 기초하여, 주사를 위한 근육의 선택과 마찬가지로 투여량 예가 결정될 수 있다.
팔꿈치에 대하여는, 진전 진폭 (도 7a의 첫번째의 패널에서 나타난 바와 같은 0.12)이 임상적으로 유의미한 것으로 밝혀졌다. 팔꿈치에서의 회내/회외 (P/S) 및 요골/척골 (R/U) 하위-운동이 별개로 평가되었다. 임상의는 운동학적 평가 동안 팔꿈치에서 측정된 진전이 이두박근에 의해 영향을 받는 것과 마찬가지로 손목 운동에 기여한다는 것을 충분히 인지하고 있다. 팔꿈치 조성에 기초하여, 팔꿈치 근육들에 등량이 주사될 수 있으나; 그러나, 회외 편위/편향이 유의미한 경우, 추가의 약물의 투여량이 이두박근에 주어질 수 있다. 이는 팔꿈치 굴곡이 회외됨에 따라 신전에 비하여 팔꿈치 굴근과는 다른 팔꿈치에 주사하게 한다.
어깨에서 하위-운동은 굴곡/신전 (F/E) 및 외전-내전 (A/A)으로 동정되었다. 각 하위-운동에서의 상대 진전 진폭이 별개로 고려되었다. 굴곡 및/또는 신전, 외전 및/또는 내전을 개별적인 하위-운동으로 고려하는 것에 의하여 F/E 및 A/A 중의 어느 하나 또는 둘 다가 진전에 기여하는 지의 여부가 결정되었다.
각 관절에서, 계속해서 진전의 진폭, 조성 및 방향성 편향이 주사의 투여량 및 위치가 선택되었다. 제공된 정보에 기초하여, 주사를 위하여 선택된 근육은 하기의 목록: 요측수근굴근, 척측수근굴근, 상완요굴근, 요측수근신근, 척측수근신근, 원회내근, 방형회내근, 회외근, 이두박근, 흉근, 대원근, 삼두박근, 삼각근, 극상근 및 극하근으로부터 고려될 수 있다. 이 실시예에 있어서, 요측수근굴근, 척측수근굴근, 요측수근신근, 척측수근신근, 원회내근, 방형회내근, 이두박근, 흉근, 삼두박근 및 극상근들이 BoNT A 주사를 위하여 선택되었다.
대상체는 BoNT A의 초기 주사 6주 후 후속 평가를 받았다. 임상의 및 환자 둘 다 치료 후 손 및 팔 기능에서 유의미한 개선을 보였다. 운동학적 값들 (도 7b를 참조하시오)은 손목, 팔꿈치 및 어깨에서 총 진전 진폭에서 유의미한 감소를 나타내고 있다. 도 7a를 도 7b에 대하여 비교하면, 손목에서 진전 진폭이 1.22에서 0.13으로 감소하였고, 팔꿈치에서 0.12에서 0.08로 감소하였고 어깨에서 0.1에서 0.08로 감소하였음을 볼 수 있다. 손목 편위는 주요 기여자로 나타나지 않았고 정상으로 되돌아 간 것으로 여겨진다.
실시예 3: 운동학적 분석 및 보툴리늄 신경독소 A형(BoNT A) 주사를 사용하는 사경을 앓는 두부 및 목 진전의 치료
대체로 실시예 1 및 2에서 기술된 운동학적 방법에 따라 대상체의 두부와 목 진전을 측정하고 분석하였다. 이를 수행하기 위하여, 도 8a에 묘사된 바와 같이 대상체의 두부와 목 상의 센서들로 센서들을 대상체의 신체 상에 위치시켰다. 도 8a는 두부, 어깨 및 목 상의 센서들을 묘사하고 있다. 비틀림계를 목 뒤에 위치시키는 한편으로 2개의 경사계들을 양 어깨들 상에 위치시키고 하나의 경사계를 환자의 두부의 측부 상에 위치시켰다. 비틀림계는 운동의 회전 범위와 함께 회전 진전 및 근육긴장이상 운동을 측정할 수 있었다. 어깨들 상의 2개의 경사계들은 어깨 거상(shoulder elevation)을 포착할 수 있다. 환자의 두부의 측부 상에 위치된 경사계는 진전 및 측면의 좌-우 경사 및 전방-후방 두부 시상 경사에 대한 근육긴장이상 운동을 측정하는 데 사용되었다. 두부 상의 이러한 동일한 경사계는 또한 측방 좌-우 경사 및 전방-후방 시상 경사 동안의 캐풋 앤드 콜리스 두부 운동(caput and collis head movement)에 대한 동작의 범위를 기록할 수 있었다. 환자들을 교정 위치에 위치시킨 후, 환자의 두부를 최소 회전, 측방 경사 및 전방-후방 시상 경사로 조정하는 것에 의하여 각 운동학적 기록하였다. 두부는 또한 교정 동안 여전히 부드럽게 고정되어 진전 및 근육긴장이상 운동을 방지하였다. 평가에는 12가지 임무들을 포함된다. 첫번째의 평가는 환자에게 착좌 위치에 있는 동안 전방을 바라보고 어떠한 수의 운동도 억제함이 없이 두부와 목을 가능한 한 이완시킬 것을 요청하였다. 첫번째의 임무는 환자가 전형적으로 전방을 바라볼 때 두부 위치성 편향을 결정함에 있어서 중요하다. 다음으로 임무를 위하여 2명의 환자는 동일한 이완된 위치에서 그들의 눈을 감도록 요청받았다. 세번째 및 네번째 임무들에서 환자는 그들이 할 수 있는 한 가능한 한 왼쪽으로 계속해서 오른쪽으로 그들의 두부를 회전시키도록 요청받았다. 다섯번째 내지 여덟번째 임무들에는 환자에게 그들의 눈을 뜨는 위치로 그들의 두부를 상방으로 캐풋 앤드 콜리스 위치로 그들의 두부를 하방으로 경사지도록 하는 것이 포함되었다. 마지막 네가지 임무들은 환자에게 그들의 두부를 좌우측으로 다시 캐풋 앤드 콜리스 위치로 경사지도록 요구하는 것이었다. 모든 임무들을 적어도 3회 수행하였다.
전체 평가 동안, 측방 경사, 시상 경사 및 축상 회전에 대한 3개의 자유도를 그리고 어깨 각도 거상에 대한 2개의 자유도를 기록하였다. 각 자유도에 대한 교정 동안의 평균값들을 산출하고 환자가 수행하는 다른 임무들과 비교하기 위한 기준점으로 사용하였다. 5개의 신호들 각각에 대하여, 신호를 밴드-패스 필터를 통하여 보내고, 계속해서 임무 1 및 2 (휴지 눈-뜸, 휴지-눈-감음) 동안의 진전의 평균 진폭을 상자그림(boxplot)으로서 표시될 모든 3회의 시험들에 대하여 산출하였다. 분석되고 의사에게 제공된 데이터는 3가지 형태의 그래프들 중의 하나이다. 첫번째 그래프는 두부가 중성 위치에서 지지되고 이완되고 어떠한 진전 또는 근육긴장이상 운동에 저항하지 않는 동안의 이상 편향 값들을 나타내고 있다. 두번째 그래프는 단지 눈을 뜨거나 감은 상태로 휴지 상태 동안의 진전 진폭 (도 단위의 RMS 각도)을 나타내고 있다. 세번째 그래프는 임무 수행 동안의 목과 두부의 운동의 범위를 나타내고 있다. 이러한 처리는 도 6e에 나타내었다.
대상체의 두부 및 목 진전의 측정 및 분석에 후속하여 검토를 위하여 데이터가 임상의에게 제공되었다. 먼저, 치료가 필요한 지의 여부가 3개의 일차 위치들 각각에서 평가되었으며, 이들은 운동학적 값들에 기초한 측방 경사, 회전 및 시상 운동들이다. 이들 3개의 일차 위치상 운동학적 값들은 정상 두부 위치로부터 벗어난 편위를 나타내며, 이는 0의 값을 가져야 한다. 어깨 인상-하강이 또한 검사되어 치료가 요구되는 지의 여부를 결정한다.
도 9a에서 보여지는 바와 같이, 운동학적 결과들은 추가로 경사, 회전 및 시상 운동학적 값을 평가할 것이 필요함을 나타내고 있다. 각 동작에 대한 개별적인 운동학적 기록들이 또한 눈 뜸 (Eye-O)과 눈 감음 (Eye-C) 간의 차이에 대하여 평가 되었다 (도 9a의 상부 패널을 참조하시오). 운동학적 값들에 기초하여, 대상체가 두부를 우측으로 기울임에서 두부 자세 편위를 가졌다는 것이 명백하다. 운동학적 값들은 또한 대상체의 두부가 전방 경사(턱의 하향) 및 좌측으로의 두부 회전을 갖는다는 것을 보여주고 있다.
이제 이상 두부 자세가 결정되면, 각 일차 위치에서의 진전 각도 진폭에 대한 추가의 평가가 수행된다. 운동학적 데이터 (도 9a, 두번째 패널)는 경사 운동에서의 대부분의, 후속하여 회전 동작에 의한 그리고 마지막으로 시상 전방-후방 동작에서의 진전을 나타내고 있다. 두부 편위 및 진전 기여의 평가로, 대상체의 목 운동의 범위가 운동학적 데이터 (도 9a, 세번째 패널)로부터 평가되어 운동 이상증을 평가한다.
투여량 표가 구축되었고 두부 자세, 진전 및 가능한 범위의 동작 문제들을 바로잡기 위하여 주사가 필요한 근육이 선택되었다. 제공된 정보에 기초하여, 주사를 위하여 선택된 우측 및/또는 좌측 근육들이 하기 목록: 두반극근, 두판상근, 승모근, 견갑거근, 흉쇄유돌근, 사각근, 경판상근 및 두최장근으로부터 선택될 수 있을 것이다. 이 실시예에 있어서, 우측 및 좌측 두판상근, 우측 및 좌측 흉쇄유돌근 및 우측 견갑거근들이 BoNT A 주사를 위하여 선택되었다.
대상체는 BoNT A의 초기 주사 6주 후 후속 평가를 받았다. 임상의 및 환자 둘 다 두부 진전에서의 감소와 함께 두부 자세에서 유의미한 개선을 보였다. 운동학적 값들 (도 9b)은 측방 경사, 시상 경사 및 회전을 포함하여 총 진전 동작들에서 유의미한 감소를 나타내고 있다(도 9a의 첫번째의 패널과 비교하여 도 9b의 첫번째의 패널을 참조하시오). 운동학적 값들은 또한 치료에 후속하여 환자의 전체 동작의 범위에서의 개선을 나타내고 있다.
실시예 4: 운동학적 분석으로부터의 데이터를 사용하는 보툴리늄 신경독소 A형 (BoNT A) 주사 투여량의 결정 및 근육 선택
본 발명에 앞서, 투여량 체계는 전적으로 진전의 중증도에 기초하였으며, 이는 약물의 총 투여량에 대한 정보가 제공되었으나 근육군들 및 개별 근육들 간에서 총 투여량을 어떻게 분할하는 지에 대한 안내는 제공하지 못하였다. 조성 및 방향성 편향에 대한 정확한 정보 없이, 총 투여량은 전적으로 임상의의 판단 및 경험에 기초하여 근육군들 및 근육들 간에서 분할되었다. 본 발명에 있어서, 근육군 조성 및 방향성 편향에 대한 정확한 정보는 총 투여량을 적절하게 분할하는 권고를 함에 있어서 더 큰 정확성과 일관성을 허용한다. 특히 이제 진전에서의 방향성 편향이 결정될 수 있기 때문에, 특정의 근육 내로 주사되어야 할 약물의 양이 더욱 정확하게 결정될 수 있다.
특정한 관절의 근육들 내로 주사될 약물의 총 투여량은 진전의 진폭에 의해 표시되는 해당 관절의 진전의 중증도에 의해 정보가 제공된다. 상관관계가 일정하게 이루어지는 한, 진폭은 임의의 단위, 예를 들면, 각변위 또는 진전의 각 자유도의 제곱평균제곱근 (RMS)의 평균으로 표현될 수 있다. 0°로부터의 도 단위의 총 평균 각도 진폭은 진전에 연관된 각 근육군 (예를 들면, F/E, R/U 및 P/S)에 대한 평균 진폭들로부터 결정될 수 있다. 하나의 관절에 대한 총 투여량은 그 관절에 대한 투여량 대 진전 진폭의 표준 곡선으로부터 또는 총 투여량의 범위에 대한 진폭의 범위에 상관되는 평가척도로부터 또는 총 진폭에 대한 진폭의 상관관계에서의 의사의 경험으로부터 결정될 수 있다. 일부 경우들에 있어서, 총 최대 투여량은 제어된 연구에 대한 포함 기준(inclusion criteria) 및 약물 비용 등과 같은 외부 인자들에 의해 금지될 수 있다.
일단 총 투여량이 결정되면, 총 투여량은 진전에 대한 각 근육군의 상대 기여에 기초하여 근육군들 간에서 분할될 수 있다. 계속해서 각 근육에 주어지는 투여량이 센서에 의해 검출된 상대 편향을 기초로 하는 각 근육군 내의 방향성 편향으로부터 결정될 수 있다.
이 실시예에서, 수전증 (ET) 대상체의 관절 운동의 진폭, 조성 및 방향성 편향에 대하여 수집된 센서 데이터로부터 보툴리늄 신경독소 A형 (BoNT A) 주사 투여량 및 위치 결정이 이루어진다. 유사한 절차가 다른 형태의 진전, 예를 들면, 파킨슨병을 앓는 대상체에서의 진전에 대하여 추종될 수 있다.
도 1에 묘사된 센서 시스템을 사용하여 진전 동안의 수전증 대상체의 우측 팔에 대하여 운동학적 데이터를 수집하였다. 센서로부터의 운동학적 데이터를 요약하는 그래프를 손목 관절 운동 (도 10a), 팔꿈치 관절 운동 (도 10b) 및 어깨 관절 운동 (도 10c)에 대하여 준비하였다. 도 10a는 총 진폭 (상부 그래프), 조성 (즉, 총 진전에 대한 근육군들의 기여) (중간 그래프) 및 각 근육군 내에서의 방향성 편향 (하부 그래프)을 포함하여 손목 관절에 대한 데이터를 제공한다. 도 10b는 팔꿈치 관절에 대한 총 진폭 데이터를 제공한다. 도 10c는 총 진폭 (상부 그래프) 및 조성 (즉, 총 진전에 대한 근육군들의 기여) (하부 그래프)을 포함하여 어깨 관절에 대한 데이터를 제공한다. 어깨 관절에 대하여는 방향성 편향 데이터가 그래프화되지 않았고 어깨 운동에서 방향성 편향은 없다고 가정되었다. 각 관절에 대하여 수집된 데이터는 일련의 4가지의 자세 임무들: 자세-1, 자세-2, 하중-1 및 하중-2에 대하여 수득되었다. 자세 임무들 자세-1 및 자세-2들은 상기에서 기술되었다. 하중-1은 대상체가 팔꿈치에서 90-도 팔굽힘으로 빈 컵을 파지하는 것을 포함한다. 하중-2는 컵이 채워진 것을 제외하고는 하중-1과 유사하다. 대상체가 수전증 보다는 파킨슨병을 앓는 경우, 2 이상의 자세 임무들 (즉, 휴지-1 및 휴지-2)로부터의 데이터가 또한 수집될 수 있다.
대상체는 전체 연구의 일부이었다. 본 연구는 특정의 관절들에 투여될 수 있는 BoNT A의 최대 투여량을 포함하는 치료에 대한 포함 기준은 금지되었다. 투여량들이 진전 진폭에 연관되기 때문에, 관절 운동의 최대 및 최소 진폭들은 각 관절에 대하여는 금지되었다. 최소 보다 낮거나 또는 최대 보다 높은 운동은 치료되지 않았다. 총 진폭 그래프 중의 점선들은 어느 대상체가 배제 기준 내에 속하였는 지를 동정하는 데 사용된 최대 및 최소 진폭을 나타내고 있다. 제어된 연구 이외의 실제에서, 임상의는 이러한 제한을 무시함에 자유롭다.
하기 표 5는 이들 관절들 각각에서의 운동에 연관된 특정의 근육들 및 그에 따른 BoNT A 치료를 위하여 표적화될 근육들의 요약을 제공한다.
표 5
손목:
손목에 대하여는, 도 10a의 상부 그래프는 일련의 4가지 자세 임무들: 자세-1, 자세-2, 하중-1 및 하중-2의 손목에서의 진전의 진폭을 나타내고 있다. 진전의 진폭을 결정하기 위하여, 임상의는 먼저 결정의 기초가 되는 자세 임무 또는 임무들을 선택하여야 한다. 비록 대상체가 특정의 임무가 가장 번거롭다고 여기는 경우, 임상의가 서로 다른 임무를 선택함에 자유롭기는 하나, 가장 큰 진전 진폭 또는 변동성을 수반하는 자세 임무가 통상적으로 선택되거나 전체 또는 일부 임무들에 대한 평균을 사용할 수 있다. 2 또는 그 이상의 임무들이 유사한 진폭들을 갖는 경우, 하중 임무들이 자세 임무들에 대하여 우선하고 하중-2 임무가 하중-1 임무에 대하여 우선한다. 도 10a의 상부 그래프에서, 하중-2 임무가 총 진폭을 결정하기 위하여 선택되는 임무이다. 임무들 중의 적어도 2개의 진폭이 포함에 대한 최소 진폭 이하인 경우, 임상의는 관절이 어쨋든 주사되어야 할 지의 여부를 결정하여야 한다.
도 10a의 상부 그래프로부터의 하중-2 데이터에 기초한 손목에 대한 총 투여량을 선택하기 위하여, 손목 관절에 대하여 상관관계도가 참고되었다. 이 경우에서, 진폭을 금지된 최상한 (2.31°)과 최하한 (0.58°)들 사이에서 4개의 실질적으로 동등한 범위들로 분할하였고, 10단위의 증분으로 투여량들이 하기와 같이 4개의 범위들에 상관되었다: 총 진폭이 1.89° 내지 2.31°인 경우, 60 단위; 총 진폭이 1.46° 내지 1.88°인 경우, 50 단위; 총 진폭이 1.02° 내지 1.45°인 경우, 40 단위; 총 진폭이 0.58° 내지 1.01°인 경우, 30 단위. 하중-2 임무의 총 진폭이 0.58° 내지 1.01° 범위 이내 이었기 때문에, 총 손목 투여량은 30 단위로 설정되었다. 어떻게 총 투여량이 근육군들 간에 분할되는 지를 결정하기 위하여, 도 10a의 중간 그래프에서 보여지는 바와 같이 총 진전에 대한 각 근육군의 기여를 각 임무에 대하여 검사하였다. 자세-1에 대하여는 기여들은 대략 55% F/E, 20% R/U 및 25% P/S이다. 자세-2에 대하여는 기여들은 대략 45% F/E, 25% R/U 및 30% P/S이다. 하중-1에 대하여는 기여들은 대략 37% F/E, 20% R/U 및 43% P/S이다. 하중-2에 대하여는 기여들은 대략 34% F/E, 23% R/U 및 43% P/S이다. 하나 이상의 임무들로부터 데이터가 선택되고, 선택은 임상의 경험에 기초할 수 있거나 평균을 취할 수 있다. 이 경우에 있어서, 임무를 가로지르는 평균이 취하여지고 각 근육군의 평균 기여들은 42.5% F/E; 22% R/U; 및 35.5% P/S들이다. 손목에 대하여 주어진 총 투여량이 30 단위이기 때문에, F/E 군은 12.75 단위를 수령할 수 있고, R/U 군은 6.6 단위를 수령할 수 있고 P/S 군은 10.65 단위를 수령할 수 있다.
각 개별 손목 근육에서 주사될 BoNT A의 투여량을 결정하기 위하여, 방향성 편향 (즉, 정상 위치로부터의 편위)을 나타내는 도 10a의 바닥 그래프가 검토되었다. 도 10의 바닥 그래프를 검토함에 있어서, 자세-1 및 자세-2 임무들은 중력에 대응하지 않는 서로 다른 자유도들에 집중되었다. 따라서, 자세-1에 있어서, 척골 편위는 -10° 내지 -20° 사이가 될 것으로 기대되었다. 자세-2에 있어서, F/E 및 S/P 자세잡기는 -+5° 내지 -5°사이가 될 것으로 기대되었다. 기대된 편위들이 점선으로 표시되었다.
자세-1 데이터는 기대된 요골 위치로부터 -10° 벗어난 요골 방향에서의 편위를 나타내어 20% (5° 편위 당 10%)의 편향에서의 변화로 동등화시킨다. 따라서, R/U 근육군 내에서, 운동의 70%가 요골근들로 인한 것이고 30%가 척골근들로 인한 것이다. R/U 근육군이 총 투여량의 6.6 단위를 수령하기 때문에, 4.6 단위가 요골근들 (FCR, ECR)로 가야 하고 2 단위가 척골근들 (FCU, ECU)로 가야 한다.
도 10a의 바닥 그래프 내의 자세-2 데이터는 기대된 굴곡 범위로부터 2.5° 벗어난 굴곡 방향에서의 편위를 나타내어 5% (5° 편위 당 10%)의 편항에서의 변화로 동등화시킨다. 이는 10% 이하이고, 유의미하지 않은 것으로 고려되고, 따라서 굴근 및 신근들 둘 다 F/E 근육군의 기여에 동등하게 기여한다. F/E 근육군이 총 투여량의 12.75 단위를 수령하기 때문에, 6.375 단위가 굴근들 (FCR, FCU)로 가야 하고 6.375 단위가 신근들 (ECR, ECU)로 가야 한다.
도 10a의 바닥 그래프 내의 자세-2 데이터는 또한 기대된 회외 범위로부터 5° 벗어난 회외 방향으로의 편이를 나타내어 10% (5° 편위 당 10%)의 편향에서의 변화로 동등화시킨다. 따라서, S/P 근육군 내에서, 운동의 60%가 회내 근육들로 인한 것이고, 40%가 회외 근육들로 인한 것이다. S/P 근육군이 총 투여량의 10.65 단위를 수령하기 때문에, 6.39 단위가 회내 근육들 (PT, PQ)로 가야 하고 4.26 단위가 회외 근육들 (회외근)로 가야 한다.
표 5로부터, 여러 근육들이 하나 이상의 근육군 분석으로부터 기인되는 투여량들을 수령한다는 것이 명백하다. 예를 들면, FCR은 굴근으로부터 산출된 양 및 요측 근들로부터 산출된 양에 기초한 투여량을 수령할 것이다. 따라서 다른 양태의 근군들은 그러한 양태 (예를 들면, 굴곡)를 갖는 모든 근육들 사이에서 동등하게 분할되고 다른 양태들 (예를 들면, 요측) 중의 유사한 분할 이후 산출된 양에 추가된다. 유사한 분석이 각 근육에 대하여 수행되어 각 손목 근육 내로 주사되어야 할 BoNT A의 양에 도달하기 위한 표 6에 나타낸 바와 같은 표를 생성할 수 있다.
표 6
부가된 복잡성에 있어서, 이두박근 (상완 이두박근)이 또한 손목에서의 회외에 연관된다. 따라서, 이 분석에 의해 표시된 것 보다 많은 BoNT A가 회외근 내로 주사되어야 한다. 게다가, BoNT A가 단지 이산된 단위 크기로 획득가능하기 때문에, 주사가 표시된 경우, 5 단위가 전형적으로 임의의 하나의 손목 근육 내로 주사될 수 있는 최소이고, 산출의 결과들은 5 단위에 근접하도록 절상되어야 한다. 표 6으로부터, 따라서 앞서의 관점에서 각 손목 근육이 손목 관절에 대한 총 35 단위에 대하여 5 단위의 BoNT A를 수령할 수 있다는 것이 명백하게 된다.
이 실시예에서, 보다 낮은 중증도 및 5 단위에 근접하도록 절상되는 투여량의 조합이 모든 손목 근육들이 5 단위를 수령하도록 표시되는 계산의 결과를 가져온다. 그러나, 성분 기여들 및 방향성 편향을 동일하게 유지하나, 2.0의 진폭으로의 진전 중증도의 증가는 총 투여량을 60 단위까지 증가시킬 수 있다. 손목에 대한 총 60 단위에 대하여는, 표 6의 근육 당 단위들이 배량이 될 수 있고 5 단위에 근접하도록 하는 절상은 각 관절은 다음과 같은 BoNT A의 투여량을 수령할 수 있다: FCR = 10 U; FCU = 10 U; ECR = 10 U, ECU = 10 U; PT = 5 U; PQ = 5 U; Sup = 5 U.
팔꿈치:
팔꿈치에 대하여는, 도 10b의 그래프는 일련의 4가지 자세 임무들: 자세-1, 자세-2, 하중-1 및 하중-2의 팔꿈치에서의 진전의 진폭을 나타내고 있다. 비록 대상체가 특정의 임무가 가장 번거롭다고 여기는 경우, 임상의가 서로 다른 임무를 선택함에 자유롭기는 하나, 가장 큰 진전 진폭 또는 변동성을 수반하는 자세 임무가 통상적으로 선택된다. 2 또는 그 이상의 임무들이 유사한 진폭들을 갖는 경우, 하중 임무들이 자세 임무들에 대하여 우선하고 하중-2 임무가 하중-1 임무에 대하여 우선한다. 하중-2가 가장 큰 진폭 및 변동성을 나타내기 때문에, 투여량은 하중-2 임무에 대한 데이터에 기초할 수 있다. 임무들 중의 적어도 2개의 진폭이 포함에 대한 최소 진폭 이하인 경우, 임상의는 관절이 어쨋든 주사되어야 할 지의 여부를 결정하여야 한다. 진전 중증도는 모든 임무들에 대하여 포함 기준 이내이어서, 팔꿈치는 BoNT A 주사가 고려된다.
도 10b의 그래프로부터의 하중-2에 기초한 팔꿈치에 대한 총 투여량을 선택하기 위하여, 팔꿈치 관절에 대한 상관관계도가 참고되었다. 이 경우에서, 진폭을 금지된 최상한 (1.00°)과 최하한 (0.05°)들 사이에서 4개의 실질적으로 동등한 범위들로 분할하였고, 투여량들이 하기와 같이 4개의 범위들에 상관되었다: 총 진폭이 0.77 내지 1.00°인 경우, 60 단위; 총 진폭이 0.53° 내지 0.76°인 경우, 50 단위; 총 진폭이 0.30° 내지 0.52°인 경우, 40 단위; 총 진폭이 0.05° 내지 0.9°인 경우, 0 단위. 하중-2 임무의 총 진폭이 0.30° 내지 0.52° 범위 이내이기 때문에, 총 팔꿈치 투여량은 40 단위로 설정되었다. 방향성 편향이 없다고 가정하면, 상완 이두박근 및 상완 삼두박근 각각은 투여량의 절반, 즉 각각 20 단위를 수령할 수 있다. 그러나, 이두박근 (상완 이두박근)은 또한 손목에서의 회외와 연관되고 팔꿈치 데이터가 0.53° 내지 0.76° 범위 이내에 존재하기 직전이기 때문에, 임상의는 팔꿈치에 50 단위, 이두박근과 삼두박근들 각각에 대하여 25 단위의 투여량을 투여하는 것을 고려할 수 있다. 그러나 BoNT A 투여량들은 대체로 어깨에 10 단위의 증분으로 주어지고, 따라서 20 단위가 이두박근에 그리고 20 단위가 삼두박근에 주어질 수 있다.
어깨:
어깨에 대하여는, 도 10c의 상부 그래프는 일련의 4가지 자세 임무들: 자세-1, 자세-2, 하중-1 및 하중-2의 어깨에서의 진전의 진폭을 나타내고 있다. 진전의 진폭을 결정하기 위하여, 임상의는 먼저 결정의 기초가 되는 자세 임무 또는 임무들을 선택하여야 한다. 비록 대상체가 특정의 임무가 가장 번거롭다고 여기는 경우, 임상의가 다른 임무를 선택함에 자유롭기는 하나, 가장 큰 진전 진폭 또는 변동성을 수반하는 자세 임무가 통상적으로 선택된다. 2 또는 그 이상의 임무들이 유사한 진폭들을 갖는 경우, 하중 임무들이 자세 임무들에 대하여 우선하고 하중-2 임무가 하중-1 임무에 대하여 우선한다. 도 10c의 상부 그래프에서, 하중-2 임무가 총 진폭을 결정하기 위하여 선택되는 임무이다. 임무들 중의 적어도 2개의 진폭이 포함에 대한 최소 진폭 이하인 경우, 임상의는 관절이 어쨋든 주사되어야 할 지의 여부를 결정하여야 한다. 진전 중증도는 모든 임무들에 대하여 포함 기준 이내이어서, 어깨는 BoNT A 주사가 고려된다.
도 10c의 상부 그래프로부터의 하중-2 데이터에 기초한 어깨에 대한 총 투여량을 선택하기 위하여, 어깨 관절에 대한 상관관계도가 참고되었다. 이 경우에서, 진폭을 금지된 최상한 (0.71°)과 최하한 (0.04°)들 사이에서 4개의 실질적으로 동등한 범위들로 분할하였고, 투여량들이 하기와 같이 4개의 범위들에 상관되었다: 총 진폭이 0.55 내지 0.71°인 경우, 80 단위; 총 진폭이 0.39° 내지 0.54°인 경우, 60 단위; 총 진폭이 0.21° 내지 0.38°인 경우, 40 단위; 총 진폭이 0.04° 내지 0.21°인 경우, 0 단위. 하중-2 임무의 총 진폭이 0.21° 내지 0.38° 범위에 충분히 근접하였기 때문에, 총 어깨 투여량은 40 단위로 설정되었다.
도 10c의 하부 그래프는 각 자세 위치에서의 진전에 대한 각 근육근의 기여 (즉, 진전의 조성)를 나타내고 있으며, 여기에서 Shl-Flx는 굴곡/신전군을 의미하고 Shl-Abd는 어깨에서 외전/내전군을 의미한다. 어떻게 총 투여량이 근육군들 간에 분할되는 지를 결정하기 위하여, 도 10c의 하부 그래프에서 보여지는 바와 같이 총 진전에 대한 각 근육군의 기여를 각 임무에 대하여 검사하였다. 자세-1에 대하여는 기여들은 대략 45% F/E 및 55% Add/Abd이다. 자세-2에 대하여는 기여들은 대략 45% F/E 및 55% Add/Abd이다. 하중-1에 대하여는 기여들은 대략 45% F/E 및 55% Add/Abd이다. 하중-2에 대하여는 기여들은 대략 47% F/E 및 53% Add/Abd이다. 하나 이상의 임무들로부터 데이터가 선택되고, 선택은 임상의 경험에 기초할 수 있거나 평균을 취할 수 있다. 이 경우에 있어서, 대부분의 임무들이 45% F/E 및 55% Add/Abd로 각 근육군의 기여를 나타내고 있고, 따라서 이를 선택하였다. 어깨에 대하여 주어진 총 투여량이 40 단위이기 때문에, F/E 군은 18 단위를 수령할 수 있고, Add/Abd 군은 22 단위를 수령할 수 있다.
이 실시예에서 어깨 근육군 내에서의 방향성 편향이 동등한 것으로 고려되고, 따라서 굴곡에 연관된 개별 근육들 (즉, 대흉근 - 표 5를 참조하시오)이 굴곡/신전 군에 대한 투여량의 절반을 수령할 수 있는 반면, 신전에 연관된 개별 근육들 (즉, 대원근 - 표 5를 참조하시오)이 다른 절반을 수령할 수 있다. 따라서, 대흉근 및 대원근은 둘 다 굴곡/신전 근육군에 대하여 결정된 18 단위 중 9 단위를 수령할 수 있다. 방향성 편향이 없다는 가정 하에 외전근들이 11 단위를 수령하고 내전근들이 11 단위를 수령하는 것으로 외전/내전 근육군은 총 40 단위의 BoNT A의 22를 수령할 수 있다. 어깨에는 2개의 외전근들 (삼각근 및 극상근 - 표 5를 참조하시오)이 존재하고, 따라서 이들 각각은 외전근들에 대하여 결정된 11 단위의 BoNT A의 5.5 단위를 수령할 수 있다. 어깨에는 1개의 내전근 (대흉근 - 표 5를 참조하시오)이 존재하고, 따라서 이 근육은 내전근들에 대하여 결정된 11 단위 BoNT A 전체를 수령할 수 있다. 대흉근이 굴근에 대하여 결정된 투여량으로부터 9 단위를 이미 수령하고 있기 때문에, 대흉근은 총 20 단위의 BoNT A를 수령할 수 있다. 투여량이 5 또는 10 단위의 증분으로 주어지기 때문에, 대원근은 10 단위를 수령할 수 있고 삼각근 및 극상근은 각각 5 단위를 수령할 수 있다.
요약:
근육-당 기반으로의 투여량의 요약을 표 7에 나타내었다.
표 7
본 방법은 각 자세 임무 또는 대체로 자세 임무들 전부 또는 하부군을 고려하여 일련의 투여량 추천들을 제공할 수 있다. 앞서 언급된 바와 같이, 임상의는 추천으로부터 변경하고 다른 고려 사항들에 기초한 이 방법으로부터 파생된 투여량들을 변경할 수 있으며, 예를 들면, 총 투여량들은 규제에 의한 최대량, 다른 치료 매개변수들 또는 감당가능한 비용에 의한 최대량으로 제한될 수 있거나 또는 약물은 단지 설정 증분들 (예를 들면, 5 또는 10 단위의 증분들)이 될 수 있다. 게다가, 진전 중증도에 대한 총 투여량의 상관관계는 보다 많은 데이터가 수집되고 치료의 결과들이 평가됨에 따라 조정될 수 있다.
투여를 위해서는, 고려되어야 할 임무는 관절들 간에서 서로 다를 수 있다. 소정의 총 투여량을 초과하는 절상으로 인하여 손목 투여로부터 5 단위가 제거되어야 하는 경우, 먼저 ECR로부터 5 단위를 제거하는 것이 확산의 위험을 최소하는 데 최고이다. 만일 손목 회외근이 10 단위 보다 크거나 또는 동등한 양으로 주사되는 경우, 팔꿈치에서의 진전 중증도가 팔꿈치에서의 BoNT A 주사를 보증하는 지의 여부에 무관하게 이두박근이 부가의 20 단위를 수령하여야 한다. 만일 개별 어깨 근육에 주어진 최소 투여량이 20 단위로 설정되고 절상값들이 삼각근에 대한 10 단위 및 극상근에 대한 10 단위의 결과들을 가져오는 경우, 극상근이 20 단위를 수령하여야 하고 삼각근이 0 단위를 수령하여야 한다.
마지막으로, 주어진 관절에 투여되어야 할 BoNT A의 총 투여량의 선택은 이 실시예에서 설명된 바와 같은 진전 진폭 데이터에 의해 안내될 수 있거나, 단순히 임상의에 의해 과거 경험 또는 다른 고려 사항들에 기초하여 선택될 수 있다. 그러나, 그 총 투여량이 특정의 근육들 간에서 어떻게 분할되는 지는 여기에서 기술된 방법에 의해 안내되어 각 근육이 진전에의 그 근육의 기여에 기초한 총 투여량의 적절한 비율을 수령할 수 있고 또 유리하다.
실시예 5: 운동학적 분석으로부터의 데이터를 사용하는 보툴리늄 신경독소 A형 (BoNT A) 주사 투여량의 결정 및 근육 선택
도 1에 묘사된 센서 시스템을 사용하여 진전 발생 동안에 수전증 (ET) 대상체의 왼팔에 대하여 운동학적 데이터가 수집되었다. 손목, 어깨 및 팔꿈치 관절들에 대한 운동학적 데이터가 도 11a에 묘사되었다.
왼팔의 근육들 내로 주사될 보툴리늄 신경독소 A형 (BoNT A)의 총 투여량을 결정하기 위하여, 도 11b 내지 도 11i에 나타낸 단계 1 내지 12가 후속되었다. 도 11b 내지 도 11f의 단계 1 내지 6은 손목 근육들에 대한 BoNT A 투여량을 결정하기 위한 것이다. 도 11g의 단계 7 내지 8은 팔꿈치 근육들에 대한 BoNT A 투여량을 결정하기 위한 것이다. 또한, 도 11h 내지 도 11i의 단계 9 내지 12는 어깨 근육들에 대한 BoNT A 투여량을 결정하기 위한 것이다. 도 11j는 대상체의 왼팔의 근육들에 대하여 산출된 투여량들을 요약하고 있다.
도 11a에 묘사된 데이터에 기초한 도 11b 내지 도 11i에 묘사된 방법은 실시예 4에서 개괄된 방법과 유사하다. 그러나, 실시예 5에서 센서 데이터로부터 파생된 미가공 수치 데이터가 그래프로부터 파생된 데이터 대신 사용되었다. 게다가, 팔에 주어질 수 있는 BoNT A의 투여량에 대한 금지된 상한은 존재하지 않는다. BoNT A의 투여량들은 전적으로 손목, 팔꿈치 및 어깨에서의 진전의 진폭들로부터 결정되고, 진폭들은 각 관절에 대한 개별 표준 상관관계도들 (투여량 표들)과 비교된다. 각 상관관계도는 그 관절에서의 진전의 진폭 (중증도)에 기초한 최대 BoNT A 투여량을 제공한다. 표준 상관관계도들은 광범위한 시행착오를 통한 조사로부터 개발되었고 숙련된 의사의 경험에 의해 정보가 제공되었다.
도 11b에 묘사된 바와 같이, 먼저 진폭이 가장 큰 임무에 대한 진전의 진폭을 결정하는 것에 의하여 단계 1 내지 3에서 손목 근육들에 주어져야 할 BoNT A의 총 투여량이 결정된다. 이 경우에 있어서는, 자세-2 임무가 2.26°의 가장 큰 진폭을 제공한다. 도 11b의 상관관계도로부터, 2.26°의 진폭이 손목 근육들에 주어져야 할 80 U의 총 투여량에 대응한다. 80 U 중의 얼마나 많은 양이 손목에서의 각 근육군에 주어져야 하는 지를 결정하기 위하여, 도 11c에 묘사된 바와 같은 단계 4가 진전에 대한 근육군 조성 데이터를 활용하며, 근육군 조성 데이터는 도 11a에 제공된다. 손목에 대한 BoNT A의 총 투여량은 진전에 대한 각 근육군의 기여에 따라 손목 내 근육군들에 대하여 사전-등급되어 있다. 하나의 근육군 내의 방향성 편향을 고려하기 위하여, 도 11a의 손목 편향 정보가 도 11d 내지 도 11e에 묘사된 단계 5에서 활용되었다. 각 근육군 내의 편향의 크기가 도 11d의 상관관계도에 비교되어 그에 의하여 투여량이 변할 수 있는 양에 도달되도록 하고, 그 변화는 편향이 유리한 근육에 대한 투여량에서의 증가 및 편향이 유리하지 않은 근육에 대한 투여량에서의 대응하는 감소가 될 것이다. 따라서, 진전 중에 방향성 편향이 존재하는 경우, 근육군 내의 개별 근육들 간에 근육군에 대한 투여량은 불균등하게 분할될 수 있다. 이 경우에 있어서는, 3개의 근육군들 (F/E, R/U 및 P/S) 모두 방향성 편향을 가지며 따라서 근육군들 내의 투여량은 도 11e의 단계 5.5 내지 5.6에서 산출된 바에 따라 조정된다. 따라서 손목 근육 당 BoNT A의 정확한 투여량들은 도 11f의 단계 6에 나타난 바와 같이 산출된다. BoNT A 투여량들이 특정화된 규격들로 획득가능하기 때문에, 최종 근육 당 투여량은 정확한 투여량의 적절한 절상으로 수득된다. 최종 투여량들 각각의 총합은 진폭으로부터 결정된 총 투여량 (이 경우에서는 80 U)을 초과하지 않아야 한다. 도 11f의 단계 6은 최종 투여량들이 진전의 진폭으로부터 결정된 총 투여량 이상으로 증가하는 경우에 특정의 근육들에서 투여량들을 감소시키기 위한 단계들을 제공한다. 이 경우에 있어서는, 진전의 진폭으로부터 결정된 총 투여량과 최종 투여량의 총합이 동일하고 따라서 감소가 요구되지 않는다.
도 11g에 묘사된 바와 같이, 먼저 진폭이 가장 큰 임무에 대한 진전의 진폭을 결정하는 것에 의하여 단계 7에서 팔꿈치 근육들에 주어져야 할 BoNT A의 총 투여량이 결정된다. 이 경우에 있어서는, 하중-2 임무가 0.67°의 가장 큰 진폭을 제공한다. 도 11g의 상관관계도로부터, 0.67°의 진폭이 팔꿈치 근육들에 주어져야 할 50 U의 총 투여량에 대응한다. 도 11g의 단계 8이 팔꿈치 근육들 간에 총 투여량이 어떻게 분할되는 지를 나타내고 있다. 단지 2개의 팔꿈치 근육들 만이 존재하기 때문에, 각 근육은 총 투여량의 절반을 수령하고, 따라서 각 근육은 25 U의 BoNT A를 수령한다.
도 11h에 묘사된 바와 같이, 먼저 진폭이 가장 큰 임무에 대한 진전의 진폭을 결정하는 것에 의하여 단계 9에서 어깨 근육들에 주어져야 할 BoNT A의 총 투여량이 결정된다. 이 경우에 있어서는, 하중-2 임무가 0.34°의 가장 큰 진폭을 제공한다. 도 11h의 상관관계도로부터, 0.34°의 진폭이 어깨 근육들에 주어져야 할 60 U의 총 투여량에 대응한다. 계속해서 진전에 대한 근육군 기여가 도 11h의 단계 10 내지 11에서 각 근육군에 대한 기여의 백분율로 총 투여량을 곱하는 것에 의하여 고려될 수 있으며, 기여 백분율은 도 11a의 데이터로 제공된다. 계속해서, 특정의 근육들 (예를 들면, 대흉근)이 하나 이상의 근육군에 기여할 수 있기 때문에, 개별 근육들에 대한 근육군 기여들을 사전-등급시키는 것에 의하여 근육 당 정확한 투여량이 도 11i의 단계 12에서 개괄된 바와 같이 결정될 수 있다. BoNT A 투여량들이 특정화된 규격들로 획득가능하기 때문에, 최종 근육 당 투여량은 정확한 투여량의 적절한 절상으로 수득된다. 최종 투여량들 각각의 총합은 진폭으로부터 결정된 총 투여량 (이 경우에서는 60 U)을 초과하지 않아야 한다. 도 11i의 단계 12는 최종 투여량들이 진전의 진폭으로부터 결정된 총 투여량 이상으로 증가하는 경우에 특정의 근육들에서 투여량들을 감소시키기 위한 단계들을 제공한다. 이 경우에 있어서는, 진전의 진폭으로부터 결정된 총 투여량과 최종 투여량의 총합이 동일하고 따라서 감소가 요구되지 않는다.
도 11j는 그로부터 도 11a의 데이터가 수집된 수전증 대상체의 왼팔에 대한 관절들 각각에서의 근육들 각각에서 주사되어야 할 BoNT A 투여량들의 요약을 제공하고 있다. 도 11j에 나타난 바와 같이, 방법은 왼팔이 총 190 U의 BoNT A, 손목에서의 80 U, 팔꿈치에서의 50 U 및 어깨에서의 60 U를 수령하여야 한다.
실시예 6: 투여량 적정화 방법
상기 기술된 분석에 기초한 보툴리늄 신경독소 A형 (BoNT A)로의 초기 치료 이후, 대상체의 후속 치료는 이미 개발된 주사 계획을 활용할 수 있다. 그러나, 주사 계획의 적정화가 첫번째의 치료로 수득된 결과들에 기초하여 바람직하다. 대상체 재방문에 대한 이러한 적정화는 하기 적정화 체계로 결정될 수 있다.
단계 1:
단계 1은 대상체가 첫번째의 치료의 결과로서 임의의 근육 쇠약증을 경험하였는 지를 대상체에게 문진하는 것을 포함한다. 질문은 관절 기반으로, 바람직하게는 손목에 대하여 출발하여 후속하여 팔꿈치 및 계속해서 어깨 순으로 문진되었다.
1A: 만일 대상체가 손목에서의 쇠약증을 보고하는 경우, 약화된 특정한 근육군이 결정된다. 이러한 결정은 대상체에게 문진하는 것에 의하여, 대상체를 검사하는 것에 의하여, 대상체로 하여금 임무들 또는 이들의 일부 조합을 수행하도록 시키는 것에 의하여 수행될 수 있다. 만일 쇠약증이 굴곡-연관인 경우, FCR 근육에 주사된 BoNT A의 양을 5 단위로 감소시킨다 (이는 필요한 경우, 연속 방문들에서 반복될 수 있다). 만일 쇠약증이 신전-연관인 경우, ECR 근육 및 ECU 근육 각각에 주사된 BoNT A의 양을 5 단위로 감소시킨다 (이는 필요한 경우, 연속 방문들에서 반복될 수 있다). 만일 쇠약증이 회전-연관인 경우, SUP 근육에 주사된 BoNT A의 양을 5 단위로 감소시키고 (이는 필요한 경우, 연속 방문들에서 반복될 수 있다), PT 근육 및 PQ 근육들 각각에 주사된 BoNT A의 양을 5 단위로 감소시키고 (이는 필요한 경우, 연속 방문들에서 반복될 수 있다).
1B: 만일 대상체가 팔꿈치에서의 쇠약증을 보고하는 경우, 팔꿈치 근육들 각각에 주사된 BoNT A의 양을 5 단위로 감소시킨다 (이는 필요한 경우, 연속 방문들에서 반복될 수 있다).
1C: 만일 대상체가 어깨에서의 쇠약증을 보고하는 경우, 약화된 특정한 근육군이 결정된다. 이러한 결정은 대상체에게 문진하는 것에 의하여, 대상체를 검사하는 것에 의하여, 대상체로 하여금 임무들 또는 이들의 일부 조합을 수행하도록 시키는 것에 의하여 수행될 수 있다. 만일 쇠약증이 Abd/Add 군 내에 존재하는 경우, Abd/Add 근육들 각각에 주사된 BoNT A의 양을 5 단위로 감소시킨다 (이는 필요한 경우, 연속 방문들에서 반복될 수 있다). 만일 쇠약증이 F/E 군 내에 존재하는 경우, F/E 근육들 각각에 주사된 BoNT A의 양을 5 단위로 감소시킨다 (이는 필요한 경우, 연속 방문들에서 반복될 수 있다).
쇠약증이 관절에서 보고된 경우, 계속해서 단계 1에서 상기 기술된 바와 같은 변형들을 포함하여 첫번째의 치료 체계가 그 관절에서 반복된다. 치료 체계에 대한 변형이 단계 1에 따라 그 관절에서 수행된 경우, 그 관절에서 하기 단계 2 및 단계 3은 수행되지 않는다. 쇠약증이 하나의 관절에서만 보고되고, 다른 관절들에서는 보고되지 않은 경우, 단계 1은 쇠약증으로 고통받는 관절에 대해 수행될 수 있으나 단계 2 또는 단계 3은 쇠약증으로 고통받지 않는 관절 또는 관절들에 대하여 수행될 수 있다.
단계 2:
단계 1에서 관절에 대하여 쇠약증이 보고되지 않은 경우, 계속해서 단계 1에서 쇠약증이 보고되지 않은 진전에 연관된 관절들 각각에서 다른 세트의 운동학적 측정들이 수행된다. 측정을 수행함에 있어서, 진전 진폭이 최대인 임무로부터 진전 진폭이 결정된다.
2A: 만일 새로이 측정된 관절들에서 진전 진폭 (중증도)이 새로운 데이터에 따라 수용가능한 수준으로 감소된 경우, 계속해서 이들 관절들에 대하여 하기 단계 3으로 진행한다.
2B: 만일 새로이 측정된 관절에서의 진전 진폭 (중증도)가 충분히 감소되지 않고 이전 평가에 비하여 각 근육군으로부터의 기여에서 10% 또는 그 이상의 이동이 존재하는 경우, 계속해서 10 단위의 BoNT A가 진전에 지배적인 효과를 갖는 근육군에 추가된다. 다른 근육군들에 주사된 BoNT A의 양은 감소되지 않는다.
2C: 만일 기여들이 이전 평가에 비하여 10% 이하의 이동을 갖는 경우, 계속해서 모든 근육군들이 5 단위의 BoNT A를 수령한다.
만일 단계 2가 상기 기술된 바와 관절에서 BoNT A 주사에 대한 조정이 요구되는 경우, 계속해서 그 관절에 대하여 단계 3으로 진행하지 않는다.
단계 3:
만일 단계 1 또는 단계 2에 따라 관절에서 치료 조정이 취하여지는 경우, 계속해서 치료 조정이 수행된 그 관절들에 대하여는 단계 3은 수행되지 않는다. 만일 단계 1 또는 단계 2에 따라 관절에서 치료 조정이 취하여지지 않는 경우, 계속해서 치료 조정이 수행되지 않은 그 관절들에 대하여 단계 3이 수행된다.
단계 3에서, 대상체는 문제가 되는 특정의 관절에서 진전이 더 나아졌는 지의 여부를 문진받는다. 이 질문은 단계 1에서 보고된 쇠약증 및 단계 2에서 결정된 개선이 없음에도 불구하고 문진되었다. 때때로 대상체는 대체로 시간의 경과에 따라 거의 또는 전혀 개선을 경험하지 못할 수 있는 한편으로 단계 2에서의 측정들은 진전이 바로 발생된 그 날에 통상과 같이 심각하지 않을 수도 있다.
3A: 만일 대상체가 진전이 더 나아진다고 보고하는 경우, 계속해서 치료에 대한 변화를 만들지 않고 대상체는 첫번째의 치료 체계를 반복하여 치료된다.
3B: 만일 대상체가 진전이 더 나아지지는 않았으나 대부분의 진전을 야기하는 특정한 운동을 동정하지 못한다고 보고하는 경우, 계속해서 이미 투여된 각 근육에서의 BoNT A 투여량을 5 단위로 증가시키나 앞서 BoNT A를 수령하지 않은 근육들 내로는 BoNT A가 주사되지 않는다. 각 관절은 독립적으로 평가된다.
3C: 만일 대상체가 진전이 굴곡-연관을 보고하는 경우, FCR 및 FCU 근육 내에 주사된 BoNT A의 양이 5 단위로 증가된다 (이는 필요한 경우, 연속 방문들에서 반복될 수 있다). 만일 진전이 신전-연관인 경우, ECR 근육 및 ECU 근육 내에 주사된 BoNT A의 양이 5 단위로 증가된다 (이는 필요한 경우, 연속 방문들에서 반복될 수 있다). 만일 진전이 회전-연관인 경우, SUP 근육 내에 주사된 BoNT A의 양이 5 단위로 증가되고 (이는 필요한 경우, 연속 방문들에서 반복될 수 있다), PT 근육 및 PQ 근육 각각에 주사된 BoNT A의 양이 5 단위로 증가된다 (이는 필요한 경우, 연속 방문들에서 반복될 수 있다). 만일 진전이 요골 연관인 경우, FCR 근육 및 ECR 근육 각각에 주사된 BoNT A의 양이 5 단위로 증가된다 (이는 필요한 경우, 연속 방문들에서 반복될 수 있다).
3D: 만일 대상체가 팔꿈치에서 진전을 보고하는 경우, 팔꿈치 근육들 각각에 주사된 BoNT A의 양이 5 단위로 증가된다 (이는 필요한 경우, 연속 방문들에서 반복될 수 있다).
3E: 만일 대상체가 어깨에서 진전을 보고하는 경우, 진전을 야기하는 특별한 근육군이 결정된다. 이러한 결정은 대상체에게 문진하는 것에 의하여, 대상체를 검사하는 것에 의하여, 대상체로 하여금 임무들 또는 이들의 일부 조합을 수행하도록 시키는 것에 의하여 수행될 수 있다. 만일 진전이 Abd/Add 군 내에 존재하는 경우, Abd/Add 근육들 각각에 주사된 BoNT A의 양을 5 단위로 증가시킨다 (이는 필요한 경우, 연속 방문들에서 반복될 수 있다). 만일 진전이 F/E 군 내에 존재하는 경우, F/E 근육들 각각에 주사된 BoNT A의 양을 5 단위로 증가시킨다 (이는 필요한 경우, 연속 방문들에서 반복될 수 있다).
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본 발명의 신규한 특징들은 본 발명의 상세한 설명의 검사에 의하여 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 명백하게 될 것이다. 그러나, 특허청구범위들의 관점이 실시예들에서 제시된 바람직한 구체예들로 한정되는 것은 아니며, 전체로서 상세한 설명과 일치하는 최광의의 해석이 주어져야 함은 이해되어야 한다.
Claims (42)
- 운동장애를 경험하는 대상체의 복수의 관절들로부터 전체 관절 운동에 대한 데이터를 수득하고 분석하기 위한 시스템으로서,
운동장애를 경험하는 대상체의 신체 상에 대상체의 복수의 관절들의 근위에 위치되도록 배치되며, 운동센서가 관절 주위의 충분한 수의 자유도에 따라 독립적으로 각 관절에서 운동을 측정하여 센서에 의해 수집된 데이터를 개별 관절에 대한 다중의 자유도로 해체하고 분석하여 운동장애에 의해 야기된 운동의 진폭 및 각 관절의 운동에서 연관될 수 있는 각 근육군으로부터의 상대 기여 및 각 근육군에 대한 방향성 편향을 제공하도록 선택되는 복수의 운동센서들; 및
운동센서에 의해 수집된 데이터를 수집하도록 배치되고 그에 저장되어 전체 관절 운동에 대하여 센서로 수집된 데이터를 개별 관절에 대한 다중의 자유도로 해체하는 컴퓨터 실행가능한 지시를 갖고 운동장애에 의해 야기된 운동의 진폭에 대한 다중의 자유도 및 각 관절의 운동에서 연관될 수 있는 각 근육군으로부터의 상대 기여 및 각 근육군에 대한 방향성 편향을 분석하고, 각 개별 관절에 투여될 약물의 총 투여량을 결정하기 위해 각 개별 관절의 움직임의 진폭을 진폭 대 총 투여량의 표준 곡선 또는 일정한 범위의 진폭에 대한 표준 투여량과 비교하는 비-일시적, 물리 기억소자를 포함하고,
비-일시적, 물리 기억소자는,
주어진 관절에서 운동에 연관된 각 근육군에 투여될 총 투여량의 비율이 각 근육군의 상대 기여로부터 결정되고;
근육군 내의 각 개별 근육에 대한 투여될 각 근육군에 투여될 투여량의 비율이 방향성 편향으로부터 결정되고;
관절의 운동에 연관된 각 개별 근육에 투여될 약물의 투여량이 총 투여량 및 각 결정된 비율로부터 산출되도록 구성되는, 시스템. - 제 1 항에 있어서, 여기에서 복수의 운동센서들이 적어도 하나의 측각기를 포함하는 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 여기에서 복수의 운동센서들이 적어도 하나의 가속도계, 적어도 하나의 자이로스코프 및 적어도 하나의 전위차자력계를 포함하는 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 여기에서 운동장애가 파킨슨병 (PD), 수전증 (ET), 경직, 뇌졸증으로부터의 국소 경직, 다발성 경화증 또는 경부 근육긴장이상을 포함하는 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 여기에서 근육군이 외전/내전 (A/A) 근육, 굴곡-신전 (F/E) 근육, 척골-요골 (U/R) 근육 및 회내-회외 (P/S) 근육 중의 하나 이상을 포함하는 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 여기에서 근육군이 하나 이상의 측방 경사 근육, 축상 회전 근육, 시상 경사 근육, 굴곡-신전 (F/E) 근육, 척골-요골 (U/R) 근육, 외전/내전 (A/A) 근육 및 회내-회외 (P/S) 근육을 포함하는 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 여기에서 약물이 보툴리늄 독소 A형 (BoNT A) 또는 보툴리늄 독소 B형 (BoNT B)을 포함하는 시스템.
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