KR102252313B1 - 중공의 다공성 실리카 나노구 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 내부는 비어있고 표면에는 틈새 구멍들을 갖는 다공성 실리카 나노구의 껍질에 있는 틈새 구멍의 크기와 개수 그리고 껍질의 두께를 조절할 수 있는 다공성 실리카 나노구의 제조방법 및 상기 다공성 실리카 나노구의 내부 빈 공간에 약물을 탑재하고 상기 약물을 느리게 방출(slow release)되도록 함으로써 약물운반체로 활용할 수 있는 중공의 다공성 실리카 나노구 제조방법 및 그 다공성 실리카 나노구에 관한 것으로서, 표면에 작용기를 가진 주형 고분자를 합성하는 단계; 염기성 용액에서 실리카 전구체를 상기 주형 고분자의 표면에 침착시켜 다공성 실리카 나노구를 합성하는 단계; 및 상기 주형 고분자를 소성시켜서 제거하여 내부가 빈 다공성 실리카 나노구를 합성하는 단계;로 이루어지는 것을 특징으로 하는 중공의 다공성 실리카 나노구 제조방법 및 그 중공의 다공성 실리카 나노구를 제공한다.
Description
본 발명은 실리카 나노구에 관한 것으로, 특히 내부는 비어있고 표면에는 틈새 구멍들을 갖는 다공성 실리카 나노구의 껍질에 있는 틈새 구멍의 크기와 개수 그리고 껍질의 두께를 조절할 수 있는 다공성 실리카 나노구의 제조방법 및 상기 다공성 실리카 나노구의 내부 빈 공간에 약물을 탑재하고 상기 약물을 느리게 방출(slow release)되도록 함으로써 약물운반체로 활용할 수 있는 중공의 다공성 실리카 나노구 제조방법 및 그 다공성 실리카 나노구에 관한 것이다.
약물을 섭취하면 혈류순환 과정에서 약물의 생분해가 일어나게 되므로 원하는 치료 효과를 내기 위해서 과량의 약물을 반복해서 섭취하게 되고, 이로 인해 정상적인 세포에도 영향을 끼치게 되는 부작용을 일으키게 된다.
따라서 이와 같은 문제점을 개선하기 위해선 섭취한 약물을 보호하여 분해되는 약물의 양을 최소화하고, 약물을 꾸준하게 방출하게 하여 약효를 오랫동안 지속시키는 것이 중요하다.
약물의 보호는 내부가 빈 다공성 실리카 나노구를 이용하면 성취될 수 있는데, 내부가 빈 나노 입자들은 중앙의 빈 공간에 물질들을 저장할 수 있기 때문에 약물운반체(Drug Delivery System, DDS)로서 그리고 물과 공기 중의 오염물질들을 제거하는데 활용될 수 있다.
1996년 Schacht 연구팀이 최초로 다공성 실리카 나노구 합성에 성공한 이래로 다공성 실리카 나노구들은 큰 표면적, 높은 열적 기계적인 안정성과 낮은 밀도 같은 특이한 성질을 가지기 때문에 광범위하게 연구되었다. 특히, 이 나노구들은 약물운반체와 촉매지지체의 용도로 잠재성이 큰 물질로 알려져 있다. 다공성 실리카 나노구들은 일반적으로 고분자 마이셀(micelle)과 폴리스타이렌(polystyrene) 구를 주형(mold)으로 제조되었다.
최근에 실리카 나노 입자들이 미국 FDA(Food and Drug Administration)에 의해서 바이오 의학적으로 사용할 수 있도록 승인되었기 때문에 이 나노 입자들을 약물운반체로 개발하려는 많은 노력들이 있어 왔다.
실리카 나노 입자들을 약물운반체로 활용하는데 있어서, 원치 않는 물질이 이 나노구(nanosphere) 안으로 축적되는 것을 최소화하기 위해서는 다공성 실시카 나노구의 껍질에 있는 틈새 구멍의 크기와 개수를 조절하는 것이 무엇보다도 중요하다. 따라서 다공성 실리카 나노구를 약물운반체로 사용하기 위해서 틈새 구멍의 크기를 나노 스케일에서 조절하는 것이 중요하지만 틈새의 크기를 조절하는 방법에 대해서 알려진 것이 거의 없는 실정이다.
펩타이드계(peptides) 호르몬은 생체 내에서 다양한 과정에 관여하는 중요한 약물이다. 이러한 펩타이드계 약물 가운데 하나인 Glp-1(glucagon like peptide-1)은 창자의 L세포와 뇌의 고립로의 핵에서 분비되는 호르몬으로서 췌장의 β세포로부터 인슐린의 분비를 자극하면서도 글루카곤의 분비는 억제하므로 당뇨병 치료에 사용될 수 있다. 또한 Glp-1은 췌장의 β세포의 아폽토시스(apoptosis)를 억제하고 β세포의 증식과 분할을 자극하는 것으로 알려져 있다. 또한, Glp-1은 중추신경계에 작용하여 식욕을 감소시키므로 비만 치료제로도 사용될 수 있다.
한편, Glp-1은 혈류순환 과정에서 디펩티딜펩티다제(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)에 의해서 분해되기 때문에 생체 내에서 2분 미만의 반감기를 가진다. 따라서 전술한 바와 같이 다양한 역할을 하는 펩타이드계 약물은 혈류순환 과정에서 단백질 가수분해효소로부터 쉽게 분해되기 때문에 펩다이드계 약물을 완전하게 보호하고 꾸준하게 방출할 수 있는 약물운반체의 개발이 필요하다.
특히, 단백질 가수분해효소와 같은 원치 않은 물질이 다공성 실리카 나노구 안으로 들어오는 것을 최소화하기 위해선 다공성 나노구의 껍질에 있는 틈새 구멍의 크기와 개수를 조절하는 것이 절대적으로 필요하다. 또한, 다공성 실리카 나노구가 장시간 생체 내에서 붕괴되지 않고 그 기능을 유지하려면 일정한 수준 이상의 두께를 유지하는 것이 필수적으로 요구된다.
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이에 본 발명자는 상술한 제반 사항을 종합적으로 고려하여 기존의 다공성 실리카 나노구가 지닌 한계 및 필수적으로 요구되는 요건의 해결에 역점을 두어, 다양한 역할을 하는 펩타이드계 약물이 혈류순환 과정에서 단백질 가수분해효소로부터 쉽게 분해되지 않도록 펩다이드계 약물을 완전하게 보호하고 꾸준하게 방출할 수 있는 약물운반체로서 활용할 수 있는 새로운 다공성 실리카 나노구를 개발하고자 각고의 노력을 기울여 부단히 연구하던 중 그 결과로써 본 발명을 창안하게 되었다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제 및 목적은 분해되는 약물의 양을 최소화하도록 약물을 보호하고, 약물을 꾸준하게 방출하게 하여 약효를 오래 동안 지속시킬 수 있도록 하기 위하여, 다공성 실리카 나노구의 껍질에 있는 틈새 구멍의 크기를 나노 스케일에서 조절하여 실리카 나노구 입자들을 약물운반체로 활용할 수 있는 틈새 구멍의 크기 및 개수와 껍질의 두께를 조절할 수 있는 다공성 실리카 나노구 및 그 제조방법을 제공하는데 있다.
여기서 본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제 및 목적은 이상에서 언급한 기술적 과제 및 목적으로 국한하지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 기술적 과제 및 목적들은 아래의 기재로부터 당업자가 명확하게 이해할 수 있을 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구의 제조방법은, 표면에 작용기를 가진 주형 고분자를 합성하는 단계; 염기성 용액에서 실리카 전구체를 상기 주형 고분자의 표면에 침착시켜 다공성 실리카 나노구를 합성하는 단계; 및 상기 주형 고분자를 소성시켜서 제거하여 내부가 빈 다공성 실리카 나노구를 합성하는 단계;로 이루어진다.
이때, 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구의 제조방법에 있어서 상기 주형 고분자를 합성하는 단계는, 스타이렌 단량체(styrene monomer)와 메타크릴산(methacrylic acid)을 사용하여 50-600nm의 크기를 갖는 폴리스타이렌 주형 고분자를 합성하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구의 제조방법에 있어서 상기 실리카 전구체를 상기 주형 고분자의 표면에 침착시키는 단계는, 염기성 용액에서 상기 주형 고분자의 표면에 실리카 전구체를 가수분해시켜 균일한 실리카 층을 형성하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구의 제조방법에 있어서 상기 염기성 용액은, pH가 9-12인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구의 제조방법에 있어서 상기 염기성 용액은, 암모니아 용액인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구의 제조방법에 있어서 상기 실리카 전구체는, 실리콘을 함유한 화합물인 알콕시실란(alkoxysilane), 테트라메틸 실리케이트(teramethyl silicate), 테트라에틸 실리케이트(tetraethyl silicate) 및 테트라프로필 실리케이트(tetrapropyl silicate) 중 어느 하나 또는 둘 이상을 조합한 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구의 제조방법에 있어서 상기 내부가 빈 다공성 실리카 나노구를 합성하는 단계는, 상기 실리카 층이 형성된 다공성 실리카 나노구를 전기로에서 300-700℃에서 8시간 동안 공기 중에서 소성시켜서 상기 주형 고분자를 제거하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구의 제조방법에 있어서, 300℃에서 2시간, 450℃에서 2시간 및 600℃에서 4시간으로 온도 변화를 천천히 진행시키면서 상기 주형 고분자를 제거하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구의 제조방법에 있어서, 상기 실리카 전구체의 첨가량을 변화시켜 나노구 표면에 형성되는 틈새 구멍의 크기, 개수 및 상기 실리카 층의 두께를 조절하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구의 제조방법에 있어서, 상기 실리카 전구체의 첨가량을 증가시키면 나노구 표면에 형성되는 틈새 구멍의 크기가 커지고, 개수는 감소하며, 상기 실리카 층의 두께는 두꺼워지는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구의 제조방법에 있어서, 상기 염기성 용액의 첨가량을 달리하여 상기 염기성 용액의 pH를 10.15에서 11.01로 변화시켜 나노구 표면에 형성되는 틈새 구멍의 크기, 개수 및 상기 실리카 층의 두께를 조절하는 것을 특징으로 하는 중공의 다공성 실리카 나노구 제조방법.
또한, 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구의 제조방법에 있어서, 상기 염기성 용액의 첨가량을 증가시키면 나노구 표면에 형성되는 틈새 구멍의 크기가 커지고, 개수는 감소하며, 상기 실리카 층의 두께는 두꺼워지는 것을 특징으로 한다.
또한, 상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구는 전술한 중공의 다공성 실리카 나노구의 제조방법에 의하여 제조된 것을 특징으로 한다.
특히, 본 발명에 따른 상기 중공의 다공성 실리카 나노구는 내부의 중공에 약물을 탑재함으로써 약물운반체로 사용되는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 중공의 다공성 실리카 나노구는 상기 중공에 약물을 탑재하는 것은, 상기 약물이 녹아 있는 용액에 상기 중공의 다공성 실리카 나노구를 첨가한 후 초음파를 조사하여 이루어지는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 중공의 다공성 실리카 나노구는 상기 중공에 탑재된 상기 약물은 시간의 경과에 따라 천천히 방출(slow release)되는 것을 특징으로 한다.
전술한 바와 같이 본 발명은 내부는 비어있고 표면 껍질에는 틈새 구멍들을 갖는 다공성의 실리카 나노구 제조과정에서 껍질에 있는 틈새의 크기와 개수 그리고 껍질의 두께를 조절할 수 있고, 이에 따라 본 발명은 다공성 실리카 나노구 내부에 탑재된 펩타이드계 약물을 꾸준하고 천천히 방출함으로써 펩타이드계 약물을 포함한 약물을 효과적으로 운반할 수 있는 약물운반체로 유용하게 활용될 수 있는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 원하는 치료 효과를 내기 위해서 과량의 약물을 반복해서 섭취하지 않도록 하여 정상적인 세포에 끼치게 되는 부작용을 방지할 수 있고, 섭취하는 약물의 양을 최소화하고, 약물을 꾸준하게 방출하게 하여 약효를 오랫동안 지속시킬 수 있는 효과가 있다.
뿐만 아니라, 본 발명은 천연의 미네랄 성분이면서 인체에 독성이 없는 실리카로 제조한 다공성 나노구를 제공함으로써 나노구들은 시간이 지나면 자체적으로 파괴되어서 체외로 배출되므로 최상의 약물운반체로 활용이 가능한 효과가 있다.
도 1은 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구의 제조방법을 나타낸 모식도,
도 2는 폴리스타이렌-메타크릴산을 이용하여 제조한 주형 고분자의 FESEM 사진,
도 3a 내지 도 3e는 테트라에틸 실리케이트의 첨가량 변화에 따라 합성된 중공의 다공성 실리카 나노구의 FESEM 사진,
도 4a 내지 도 4d는 암모니아 용액의 첨가량 변화에 따라 합성된 중공의 다공성 실리카 나노구의 FESEM 사진,
도 5는 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구의 내부 공간에 탑재된 Glp-1이 시간에 따라 천천히 방출되는 상태를 나타내는 SDS-PAGE 젤 사진.
도 2는 폴리스타이렌-메타크릴산을 이용하여 제조한 주형 고분자의 FESEM 사진,
도 3a 내지 도 3e는 테트라에틸 실리케이트의 첨가량 변화에 따라 합성된 중공의 다공성 실리카 나노구의 FESEM 사진,
도 4a 내지 도 4d는 암모니아 용액의 첨가량 변화에 따라 합성된 중공의 다공성 실리카 나노구의 FESEM 사진,
도 5는 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구의 내부 공간에 탑재된 Glp-1이 시간에 따라 천천히 방출되는 상태를 나타내는 SDS-PAGE 젤 사진.
이하, 본 발명에 따른 실시 예를 첨부된 도면을 참조하여 보다 구체적으로 설명한다.
이에 앞서, 후술하는 용어들은 본 발명에서의 기능을 고려하여 정의된 것으로서, 이는 본 발명의 기술적 사상에 부합되는 개념과 당해 기술분야에서 통용 또는 통상적으로 인식되는 의미로 해석하여야 함을 명시한다.
또한, 본 발명과 관련된 공지기능 혹은 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
여기서 첨부된 도면들은 기술의 구성 및 작용에 대한 설명과 이해의 편의 및 명확성을 위해 일부분을 과장하거나 간략화하여 도시한 것으로, 각 구성요소가 실제의 크기 및 형태와 정확하게 일치하는 것은 아님을 밝힌다.
아울러 어떤 부분이 어떤 구성요소를 포함한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명은 내부는 비어있고 표면 껍질에는 틈새 구멍들을 갖는 다공성의 실리카 나노구 제조과정에서 껍질에 있는 틈새의 크기와 개수 그리고 껍질의 두께를 조절하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 다공성 실리카 나노구가 내부 속으로 펩타이드 약물 가운데 하나인 Glp-1을 탑재하여 약물을 천천히 꾸준하게 방출하는 것을 보여준다. 따라서 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구는 펩타이드 약물을 포함하는 약물운반체로의 활용에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구는 천연의 미네랄 성분이면서 인체에 독성이 없는 실리카를 이용한 나노 입자들이므로, 시간이 지나면 자체적으로 파괴되어서 체외로 배출되므로 최상의 약물운반체로 활용이 가능하다.
본 발명에서 내부가 빈 다공성 실리카 나노구의 제조방법은 다음과 같은 세 단계로 구성되는데, 첫 번째 단계로 다공성 실리카 나노구 합성을 위하여 표면에 작용기를 가진 주형 고분자를 합성하는 단계, 두 번째 단계는 염기성 용액에서 실리카 전구체를 주형 고분자 표면에 침착시켜 실리카 층을 합성하는 단계 및 세 번째 단계는 주형 고분자를 소성시켜서 제거한 후 내부가 빈 다공성 실리카 나노구를 합성하는 단계로 이루어진다.
본 발명에 따른 중공 다공성 실리카 나노구 제조방법의 첫 번째 단계에서, 표면에 작용기를 가진 주형 고분자는 스타이렌 단량체(styrene monomer)와 메타크릴산(methacrylic acid)을 사용해서 합성한 폴리스타이렌 주형 고분자이다. 주형 고분자의 크기는 50-600nm일 수 있으며, 본 발명에 따른 일 실시 예에서는 크기가 300nm인 것을 사용하였다.
본 발명에 따른 중공 다공성 실리카 나노구 제조방법의 두 번째 단계에서는, 첫 번째 단계에서 합성된 주형 고분자 표면에 실리카 전구체를 침착시켜 균일한 실리카 층을 형성한다. 실리카 전구체를 주형 표면에 침착하는 과정은 pH가 9-12인 용액에서 실시할 수 있고 본 발명에 따른 일 실시 예에서는 pH 10-11인 용액에서 실시하였다. 합성과정 동안 용액의 pH는 염기성 용액인 암모니아 용액을 사용해서 유지하고, 이 상태에서 실리카 전구체가 가수 분해되고 축합 중합 반응(condensation polymerization)을 일으키게 된다. 실리카 전구체들은 실리콘을 함유한 화합물인 알콕시실란(alkoxysilane)이 사용될 수 있고 예를 들면, 테트라메틸 실리케이트(teramethyl silicate), 테트라에틸 실리케이트(tetraethyl silicate)와 테트라프로필 실리케이트(tetrapropyl silicate) 가운데 선택하거나 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명에 따른 중공 다공성 실리카 나노구 제조방법의 세 번째 단계에서, 주형 고분자를 전기로에서 300-700℃에서 8시간 동안 공기 중에서 소성시켜서 제거한다. 본 발명에서는 소성과정에서 다공성 실리카 나노구의 파괴를 막기 위해서 300℃에서 2시간, 450℃에서 2시간 그리고 600℃에서 4시간으로 온도 변화를 천천히 진행시키면서 실시하였다.
본 발명은 또한 다공성 실리카 나노구 합성과정에서 실리카 전구체인 테트라에틸 실리케이트의 첨가량을 1ml에서 3ml로 변화시키면서 나노구 표면에 형성되는 틈새 구멍의 크기와 개수 그리고 껍질의 두께의 변화에 대한 정보를 제공한다.
본 발명은 또한 다공성 실리카 나노구 합성과정에서 염기성 용액인 암모니아 용액의 첨가량을 0.5ml에서 2ml로 변화시키면서 즉, pH를 10.15에서 11.01로 변화시키면서 나노구 표면에 형성되는 틈새 구멍의 크기와 개수 그리고 껍질의 두께의 변화에 대한 정보를 제공한다.
본 발명은 또한 초음파를 조사하여 펩타이드 약물 가운데 하나인 Glp-1을 다공성 실리카 나노구 안으로 탑재하고 시간의 경과에 따라 약물이 다공성 나노구로부터 얼마나 꾸준하게 천천히 방출되는지에 대한 정보도 제공한다. 즉, 합성한 다공성 실리카 나노구가 약물운반체로 활용될 수 있다는 가능성도 제공한다.
이하, 도 1 내지 도 5를 참조하여 본 발명의 일 실시 예에 따른 다공성 실리카 나노구 제조방법을 상세히 설명한다.
먼저, 도 1은 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구 제조방법을 나타낸 모식도로서, 본 발명은 폴리스타이렌을 주형(1, 이하 주형 고분자)으로 해서 내부가 빈 다공성 실리카 나노구(3)를 합성할 때 나노구의 껍질(2)에 형성되는 틈새의 구멍 크기와 개수를 조절하고 또한 껍질(2)의 두께를 조절하는 방법을 제공한다. 그리고 이 나노구 내부(4)에 펩타이드 약물을 탑재해서 약물이 천천히 방출되는 것을 확인함으로써 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구(3)가 약물전달운반체로 활용될 수 있도록 한다.
염기성 조건에서 주형 고분자(1)와 실리카 전구체 사이의 결합을 최소화하면서 주형 고분자(1) 표면에 실리카 전구체의 침전이 빠르게 일어나도록 하면 실리카 층으로 이루어지는 껍질(2)에 틈새 구멍이 형성된다.
본 발명에서는 제조한 폴리스타이렌-메틸크릴산 입자를 주형으로 사용하여 다공성 실리카 나노구를 합성하고 이 합성과정에서 실리카 전구체로 테트라에틸 실리케이트의 첨가량을 달리하거나 또는 암모니아 용액의 첨가량을 달리하여(pH를 달리해서), 나노구의 껍질에 형성되는 틈새 구멍의 크기와 개수 그리고 껍질의 두께 변화를 조절한다.
작용기를 가진 주형 고분자(1)는 스타이렌 단량체와 메타크릴산을 사용하여 제조하고 그 형태는 FESEM(Field Emission Scanning Electron Microscope, 주사전자현미경, 이하 셈)을 사용하여 관찰하였고, 이를 도 2에 나타내었다. 도 2는 폴리스타이렌-메타크릴산을 이용하여 제조한 고분자 구의 FESEM 사진으로서, 도 2의 고분자 구를 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구 합성을 위한 주형으로 사용한다. 제조된 주형 고분자(1)는 공과 같은 구조를 가지고 직경이 60nm, 100nm, 200nm, 300nm, 500nm, 600nm 등이 될 수 있고 본 발명에서 사용한 주형 고분자의 직경은 322-334nm 범위 안에 있다.
도 3a 내지 도 3e는 테트라에틸 실리케이트의 첨가량 변화에 따라 합성된 중공의 다공성 실리카 나노구의 FESEM 사진으로서, 실리카 전구체인 테트라에틸 실리케이트의 첨가량을 달리하여 형성된 중공의 다공성 실리카 나노구를 나타내었다. 합성된 실리카 나노구의 직경은 360-547nm 범위 안에 있고 이 범위는 폴리스타이렌 주형 고분자의 직경보다 크다. 이 결과는 다공성 실리카 나노구가 주형 고분자인 폴리스타이렌 고분자 입자를 성공적으로 코팅했다는 것을 나타낸다.
하기에서 설명할 실험예에서, 테트라에틸 실리케이트의 첨가량을 1ml에서 3ml로 증가시키면 다공성 실리카 나노구의 표면에 형성된 틈새 구멍의 크기는 커지지만 개수는 감소하였다. 그리고 껍질의 두께는 두꺼워지는 경향성을 나타낸다. 예외적으로, 3ml의 테트라에틸 실리케이트를 첨가했을 때 틈새 구멍이 가장 미세한 형태로 마이크로포러스(microporous)하게 나타난다.
구체적으로 서술하면, 도 3a와 같이 테트라에틸 실리케이트를 1ml 첨가하면 다공성 실리카 나노구의 표면에 틈새 구멍의 크기가 2nm에서 50nm 사이의 메소포러스(mesoporous)한 틈새 구멍과 50nm 이상의 마크로포러스(macroporous)한 틈새 구멍이 많은 개수로 형성되며, 껍질의 두께는 얇다.
테트라에틸 실리케이트를 1.5ml 첨가하면, 도 3b와 같이 틈새 구멍의 크기가 메소포러스 및 마크로포러스하고 구멍의 개수는 많으며 껍질의 두께는 얇다. 테트라에틸 실리케이트를 2ml 첨가하면, 도 3c와 같이 틈새 구멍의 크기가 마크로포러스하고 구멍의 개수가 적으며, 껍질의 두께는 두껍다. 테트라에틸 실리케이트를 2.5ml 첨가하면, 도 3d와 같이 틈새 구멍의 크기가 마크로포러스하고 구멍의 개수가 적으며, 껍질의 두께는 두껍다. 테트라에틸 실리케이트를 3ml 첨가하면, 도 3e와 같이 틈새 구멍의 크기가 2nm이하의 마이크로포러스하고 구멍의 개수가 거의 없으며 껍질의 두께는 두껍다.
도 3a 내지 도 3e와 같이 테트라에틸 실리케이트의 첨가량을 달리하면서 실험한 다공성 실리카 나노구의 표면에 형성된 틈새 구멍의 크기와 개수 그리고 껍질의 두께 변화에 대한 경향성을 하기의 표 1에 정리하였다.
* 틈새의 개수가 10 이상이면 많고 10 미만이면 적다.
** 껍질의 두께가 20nm 이상이면 두껍고 20nm 미만이면 얇다.
한편, 형성된 다공성 실리카 나노구의 갑작스런 온도 변화에 의한 파괴를 막기 위해, 주형 고분자(1)의 제거를 위한 소성 시의 온도 변화를 300℃에서 2시간, 450℃에서 2시간 그리고 600℃에서 4시간으로 천천히 진행시킨다. 이때, 껍질에 구멍의 개수가 많은 다공성 실리카 나노구는 소성 후 그 크기가 작아져서 약 5% 내외로 수축하였다.
1ml의 테트라에틸 실리케이트를 사용하여 합성된 다공성 실리카 나노구가 껍질에 적당한 크기의 틈새 크기와 개수를 가지므로 이것을 이용하여 암모니아 용액의 첨가량을 달리하여 껍질에 형성되는 틈새 구멍의 크기와 개수 및 껍질의 두께를 조사하였다.
도 4a 내지 도 4d는 암모니아 용액의 첨가량 변화에 따라 합성된 다공성 실리카 나노구의 FESEM 사진으로서, 암모니아 용액의 첨가량을 1ml에서 2ml로 달리하여 형성된 내부가 빈 다공성 실리카 나노구의 SEM 사진을 나타낸 것이다.
암모니아 용액의 첨가량을 증가하면 즉, pH가 10.55에서 11.01로 증가하면, 껍질에 형성된 틈새 구멍의 크기가 증가하면서 개수가 작아지는 경향성을 보이고 반면에 껍질의 두께는 두꺼워진다.
구체적으로 서술하면, 암모니아 용액 1ml를 첨가했을 때 즉, pH가 10.55일 때, 도 4b에 나타난 바와 같이 틈새 구멍의 크기가 메소포러스와 마크로포러스하고 구멍의 개수도 많으며 껍질의 두께는 얇다. 암모니아 용액 1.5ml를 첨가했을 때 즉, pH가 10.85일 때는 도 4c에 나타난 바와 같이 틈새 구멍의 크기가 메소포러스와 마크로포러스하고 메소포러스 구멍의 개수는 적지만 마크로포러스 구멍의 개수는 많고 껍질의 두께는 두껍다. 암모니아 용액 2ml를 첨가했을 때 즉, pH가 11.01일 때는 도 4d에 나타난 바와 같이 틈새 구멍의 크기는 마크로포러스하고 구멍의 개수는 적으며 껍질의 두께는 두껍다.
예외적으로 암모니아 용액 0.5 ml를 첨가했을 때 즉, pH가 10.15일 때, 도 4a에 나타난 바와 같이 다공성 실리카 나노구의 표면에 형성된 틈새 구멍의 크기가 마이크로포러스하고 구멍의 개수도 적으며 껍질의 두께도 두껍다. 암모니아 용액의 첨가량을 달리하면서 다공성 실리카 나노구의 표면에 형성된 틈새 구멍의 크기와 개수 그리고 껍질의 두께 변화에 대한 경향성을 하기의 표 2에서 요약하였다.
* 틈새의 개수가 10 이상이면 많고 10 미만이면 적다.
** 껍질의 두께가 20nm 이상이면 두껍고 20nm 미만이면 얇다.
본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구 껍질에 있는 틈새 구멍의 크기 차이에 따른 펩타이드 약물의 탑재와 느린 방출에 대한 차별화에 대한 데이터를 얻기 위해, pH 10.15에서 형성된 구멍의 개수가 적고 마이크로포러스한 실리카 나노구와 pH 10.55에서 합성된 구멍의 개수가 많고 메소포러스와 마크로포러스한 실리카 나노구의 혼합물 둘 가운데 어떤 것이 Glp-1을 잘 탑재하고 천천히 방출하는데 좋은지를 알기 위한 실험을 실시하였다.
도 5는 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구의 내부 공간에 탑재된 Glp-1이 시간에 따라 천천히 방출되는 상태를 나타내는 SDS-PAGE 젤 사진으로서, 펩타이드 약물 가운데 하나인 Glp-1이 녹아 있는 용액에 본 발명에 따른 내부가 빈 다공성 실리카 나노구를 첨가하고 초음파를 조사해서 약물을 실리카 나노구 안으로 탑재한 후 SDS-PAGE(단백질 전기영동)를 실시한 다음 쿠마지 파랑 염료(Coomassie blue)로 스테이닝(staining) 한 후의 젤 사진이다. 여기서, 도 5의 화살표는 Glp-1의 위치를 나타낸다.
1번 레인(lane)의 마이크로포러스 실리카 나노구보다 2번 레인의 메소포러스와 마크로포러스 실리카 나노구의 혼합물 속으로 Glp-1이 더 잘 들어가는 것을 알 수 있다(0일로 표시). 이 결과는 분자량이 3356이면서 등전점(isoelectric point)이 4.49인 Glp-1의 크기와 많이 차이가 나지 않는 틈새 구멍을 가진 마이크로포러스 실리카 나노구보다 틈새 구멍이 훨씬 큰 메소포러스나 마크로포러스 나노구가 Glp-1을 탑재하는데 훨씬 유리하며 다공성 실리카 나노구의 틈새 구멍의 크기는 탑재하려는 약물의 크기보다 커야 된다는 것을 나타낸다.
한편, 표면에 하이드록실기(OH)를 가진 다공성 실리카 나노구가 내부에 큰 빈 공간을 갖기 때문에 Glp-1과 같은 약한 산성 약물을 탑재하는데는 어려움이 없는 것으로 나타났다. 만약, 약물이 산성이면 실리카 표면을 아민(NH2)과 같은 염기성 화합물로 표면을 개질하고, 약물이 염기성이면 실리카 표면을 카르복실기(COOH)를 가진 화합물로 표면을 개질해서 사용할 수 있다.
이상의 결과는 본 발명에 따른 내부가 빈 다공성 실리카 나노구가 Glp-1와 같은 펩다이드 약물을 내부 속으로 넣어서 약물의 질량보다 대략 10배 정도 큰 외부의 단백질 가수분해 효소들로부터의 공격을 차단시킬 수 있는 좋은 후보 물질이 될 수 있음을 나타낸다.
도 5에 나타난 바와 같이, 측정을 실시한 6일, 9일 21일까지 Glp-1이 20ug 내외로 즉, 대략 10% 정도씩 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구로부터 꾸준하게 방출되는 것이 관찰되었고 심지어 35일과 41일까지 Glp-1이 꾸준하게 방출되는 것을 확인하였다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구 제조방법에 따라 제조된 중공의 다공성 실리카 나노구는, 초음파를 조사하여 다공성 실리카 나노구 속으로 펩타이드 약물 가운데 하나인 Glp-1을 탑재하면, 약물이 외부 단백질 가수분해 효소의 공격로부터 보호될 수 있음을 나타낸다. 이렇게 함으로써 약물이 혈류순환 과정에서 생분해되는 것을 막을 수 있고 따라서 약효를 오랜 시간 동안 유지할 수 있음을 나타낸다.
특히, 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구는 내부로 넣고자 하는 약물의 분자량에 따라서 나노구의 표면에 있는 틈새 구멍의 크기와 개수를 조절할 수 있으므로, 약물이 시간 당 방출되는 농도를 조절할 수 있도록 해줄 수 있으며, 이에 따라 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구가 유용한 약물운반체로서 활용될 수 있다.
약물을 탑재한 본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구는 생리식염수와 같은 수성 용액으로 현탁시켜 주사제로 인체 내로 투여될 수 있고 또는 냉동 건조시켜서 분말과 같은 경구용 제형으로 만들어서 투여될 수 있다.
<실험예>
본 발명에 따른 중공의 다공성 실리카 나노구 제조를 위한 구체적인 실험예를 소개한다.
먼저, 표면에 카르복실기를 가진 직경 300nm 이하의 폴리스타이렌 주형을 제조하는 과정은, 0.2g의 포타슘 퍼록소다이설페이트(potassium peroxodisulfae)를 160ml의 증류수에 녹인 후 300rpm에서 섞어주면서 80℃까지 가열한다. 이 용액에 50ml의 스타이렌 용액을 첨가하고 20분 후에 2ml의 메타크릴산을 첨가한 후 24시간 동안 섞어주면서 반응시킨다. 반응이 끝난 용액에 에탄올을 첨가한 후 로타리 증발기로 수분을 제거하고 진공건조기에서 60℃에서 12시간 건조시킨다.
다음으로, 직경 300nm의 폴리스타이렌 주형으로 다공성 실리카 나노구를 합성하는 과정은, 1g의 폴리스타이렌 입자들을 100ml의 에탄올에 첨가한 후 30분 동안 초음파를 조사하여 분산시킨다. 1ml의 테트라에틸 실리케이트, 3ml의 암모니아 용액과 5ml의 증류수를 분산된 용액에 첨가한 후 상온에서 24시간 동안 300rpm에서 섞어준다. 혼합액을 3000rpm에서 20분 동안 원심분리시킨 후 상층 액을 버린다. 그리고 침전물을 수확한 후 증류수와 에탄올(1:1 v/v) 용액으로 씻어준다. 원심분리하여 고체를 모은 후 60℃에서 12시간 건조한다.
이어, 테트라에틸 실리케이트의 첨가량을 변화시키면서 다공성 실리카 나노구를 합성하는 과정은, 다공성 실리카 나노구의 합성과정에서 첨가하는 테트라에틸 실리케이트의 양을 1ml, 1.5ml, 2ml, 2.5ml 및 3ml로 변화시키면서 위의 과정을 반복한다.
다음으로, 암모니아 용액의 첨가량을 변화시키면서 다공성 실리카 나노구를 합성하는 과정은, 다공성 실리카 나노구의 합성과정에서 첨가하는 암모니아 용액의 양을 0.5ml, 1ml, 1.5 ml 및 2ml로 변화시키면서 위의 과정을 반복한다.
다음으로, 폴리스타이렌 주형을 제거하는 과정은, 건조한 고체를 전기로에 넣은 후 300℃에서 2시간, 450℃에서 2시간 그리고 600℃에서 4시간으로 온도를 천천히 올리면서 소성시킨 후 상온으로 냉각시켜서 흰색의 다공성 실리카 나노구의 분말을 얻는다.
이어, Glp-1을 다공성 실리카 나노구 내에 탑재하는 과정은, 200ug의 Glp-1을 100ul의 완충용액(50 mM Tris-HCl, pH 8.0, 10 mM CaCl2)에 녹인 후 여기에 본 발명에 따른 다공성 실리카 나노구 1 mg를 첨가하고, 혼합용액에 초음파를 30분간 조사하여 Glp-1이 실리카 구 안으로 들어가게 한다. 이들을 원심분리한 후 10ul의 상층액을 취하고 여기에 2.5ul의 4×SDS-PAGE 샘플 싣기 용액(20mM Tris-HCl, pH 6.8, 12 mM β-mercaptoethanol, 2% SDS, 24% glycerol, 0.1% bromophenol blue)을 더한 후 -70℃의 초저온 냉동고에 보관한다(도 5에서 0일로 표시).
다음으로, 본 발명에 따른 다공성 실리카 나노구로부터 Glp-1을 느리게 방출시키는 과정은, 상기의 혼합용액을 상온에서 6일 간 방치한 후 원심분리하여 10ul의 상층액을 취하고 여기에 2.5ul의 4×SDS-PAGE 샘플 싣기 용액을 더한 후 -70℃의 초저온 냉동고에 보관한다(도 5에서 6일로 표시). 9일과 21일 동안 방치 후 같은 실험과정을 반복한다(도 5에서 9일과 21일로 표시). 침전물에 10ul의 완충용액을 새로 더하고 14일간 더 방치한 후 원심분리하여 동량의 상층액을 취하고 여기에 2.5ul의 4×SDS-PAGE 샘플 싣기 용액을 더한 후 초저온 냉동고에 보관한다(도 5에서 35일로 표시). 같은 과정을 6일간 더 방치하여 실시한다(도 5에서 41일로 표시).
이에 따라, 본 발명에 따른 다공성 실리카 나노구로부터 방출된 Glp-1의 확인 과정은, 초저온 냉동고에 보관된 샘플들을 에스디에스 폴리아크릴아마이드 젤(SDS-polyacrylamide gel)에서 100볼트로 1시간 동안 전기영동시켜 분리한다. 전기영동한 젤을 쿠마지 파랑 스테이닝 용액(1.25 g 쿠마지 파랑 R-250, 225ml 메탄올, 225ml 증류수, 50ml 빙초산)에 15분간 방치하여 스테이닝시킨 후 디스테이닝 용액(300ml 메탄올, 100ml 아세트산, 600ml 증류수)에서 20-30분 정도 방치하여 디스테이닝을 시킨 후 분리된 Glp-1의 띠를 확인한다.
전술한 바와 같이 본 발명에 따른 다공성 실리카 나노구 및 그 제조방법은 내부는 비어있고 표면 껍질에는 틈새 구멍들을 갖는 다공성의 실리카 나노구 제조과정에서 껍질에 있는 틈새의 크기와 개수 그리고 껍질의 두께를 조절할 수 있고, 다공성 실리카 나노구 내부에 탑재된 펩타이드계 약물을 꾸준하고 천천히 방출함으로써 펩타이드계 약물을 포함한 약물을 효과적으로 운반할 수 있어 약물운반체로 유용하게 활용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 다공성 실리카 나노구 및 그 제조방법은 원하는 치료 효과를 내기 위해서 과량의 약물을 반복해서 섭취하지 않도록 하여 정상적인 세포에 끼치게 되는 부작용을 방지할 수 있고, 섭취하는 약물의 양을 최소화하고, 약물을 꾸준하게 방출하게 하여 약효를 오랫동안 지속시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 다공성 실리카 나노구 및 그 제조방법은 천연의 미네랄 성분이면서 인체에 독성이 없는 실리카로 제조한 다공성 나노구를 제공함으로써 나노구들은 시간이 지나면 자체적으로 파괴되어서 체외로 배출되므로 최상의 약물운반체로 활용이 가능하다.
한편, 본 발명의 상세한 설명에서는 첨부된 도면에 의해 참조되는 바람직한 실시 예를 중심으로 구체적으로 기술되었으나, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 한도 내에서 여러 가지 변형이 가능함은 물론이다. 그러므로 본 발명의 범위는 설명된 실시 예에 국한되어 정해져서는 안되며 후술하는 특허청구의 범위뿐 아니라 이 특허청구의 범위와 균등한 것들에 의해서 정해져야 한다.
1: 폴리스타이렌 주형 고분자 2: 실리카 껍질
3: 내부가 빈 다공성 실리카 나노구 4: 중공
3: 내부가 빈 다공성 실리카 나노구 4: 중공
Claims (16)
- 스타이렌 단량체(styrene monomer)와 메타크릴산(methacrylic acid)을 사용하여 322-334nm의 크기를 갖는 폴리스타이렌 주형 고분자를 합성하는 단계;
상기 주형 고분자 표면에 실리카 전구체를 가수분해시켜 균일한 실리카 층을 형성하되, pH 10.15, 10.55, 10.85, 11.01의 각각의 암모니아 용액에 대하여 첨가량을 변화시키고, 상기 실리카 전구체의 첨가량을 변화시켜 나노구 표면에 형성되는 틈새 구멍의 크기, 개수 및 상기 실리카 층의 두께를 조절하여 다공성 실리카 나노구를 합성하는 단계; 및
상기 실리카 층이 형성된 다공성 실리카 나노구를 전기로에서 300℃에서 2시간, 450℃에서 2시간 및 600℃에서 4시간으로 온도 변화를 천천히 진행시키면서 8시간 동안 공기 중에서 상기 주형 고분자를 소성시켜서 제거하여 내부가 빈 다공성 실리카 나노구를 합성하는 단계;로 이루어지는 것을 특징으로 하는 중공의 다공성 실리카 나노구 제조방법.
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- 제 1항에 있어서, 상기 실리카 전구체는,
실리콘을 함유한 화합물인 알콕시실란(alkoxysilane), 테트라메틸 실리케이트(teramethyl silicate), 테트라에틸 실리케이트(tetraethyl silicate) 및 테트라프로필 실리케이트(tetrapropyl silicate) 중 어느 하나 또는 둘 이상을 조합한 것을 특징으로 하는 중공의 다공성 실리카 나노구 제조방법.
- 삭제
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- 삭제
- 제 1항에 있어서,
상기 실리카 전구체의 첨가량을 증가시키면 나노구 표면에 형성되는 틈새 구멍의 크기가 커지고, 개수는 감소하며, 상기 실리카 층의 두께는 두꺼워지는 것을 특징으로 하는 중공의 다공성 실리카 나노구 제조방법.
- 삭제
- 제 1항에 있어서,
상기 암모니아 용액의 첨가량을 증가시키면 나노구 표면에 형성되는 틈새 구멍의 크기가 커지고, 개수는 감소하며, 상기 실리카 층의 두께는 두꺼워지는 것을 특징으로 하는 중공의 다공성 실리카 나노구 제조방법.
- 제 1항, 제 6항, 제 10항 및 제 12항 중 어느 한 항의 제조방법에 의하여 제조된 중공의 다공성 실리카 나노구.
- 제 13항에 있어서,
상기 중공의 다공성 실리카 나노구의 내부에 Glp-1 펩타이드를 탑재함으로써 약물운반체로 사용되는 것을 특징으로 하는 중공의 다공성 실리카 나노구.
- 제 14항에 있어서,
상기 중공의 다공성 실리카 나노구의 내부에 Glp-1 펩타이드를 탑재하는 것은, 상기 Glp-1 펩타이드가 녹아 있는 용액에 상기 중공의 다공성 실리카 나노구를 첨가한 후 초음파를 조사하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 중공의 다공성 실리카 나노구.
- 제 15항에 있어서,
상기 중공의 다공성 실리카 나노구의 내부에 탑재된 상기 Glp-1 펩타이드는 시간의 경과에 따라 천천히 방출(slow release)되는 것을 특징으로 하는 중공의 다공성 실리카 나노구.
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