KR102192317B1 - 천연 추출물 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 피부 진정용 조성물 - Google Patents
천연 추출물 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 피부 진정용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 천연물 기반인 녹용 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 피부 진정용 화장료 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 다양한 원인에 기한 피부의 비정상적 상태(아토피, 염증, 홍반, 산화, 피부 내 세포 독성물질, 수분의 소실, 기미, 가려움, 거칠어짐, 주름 등)를 효과적으로 진정시킬 수 있다.
Description
본 발명은 천연 추출물 유래 엑소좀을 포함하는 피부 진정용 조성물에 관한 것이다.
모든 세포들은 세포밖 소포체(extracellular vesicles, EVs)를 분비하며, 이러한 점은 박테리아로부터 인간과 식물에 이르기까지 진화적으로 보존된 현상이다. 세포밖 소포체는 세포 간의 물질(단백질, 지질, 유전물질) 교환을 가능하게 하며, 생리적/병리적으로 신호를 전달하는 매개체로서 기능한다. 세포밖 소포체는 크게 엑소좀(exosomes)과 마이크로베시클(microvesicles)로 분류된다. 엑소좀은 생물의 기원에 따라 그 크기가 다양하며(인체 유래의 경우: 30-200 ㎚), 다중 소포 엔도좀(multi-vesicular endosomes)이 성숙하는 과정에서 엔도좀 막이 안쪽으로 들어와 생성된 내강 소낭(intraluminal vesicles)인데, 다중 소포 엔도좀이 세포 표면과 결합할 때 분비된다. 마이크로베시클은 크기가 50-1000 nm로, 원형질막(plasma membrane)이 바깥으로 솟아나와 분리되어 세포 밖으로 분비되는 소낭이다. 각 세포들은 생리적 상태에 따라 세포밖 소포체를 다르게 생성하고, 특정한 지질/단백질/핵산 조성을 갖는 세포밖 소포체를 분비한다(이재욱(2019). 세포밖 소포체의 세포 생물학에 대한 조명. BRIC View 2019-R03).
엑소좀은 유래된 세포의 성질 및 상태에 따라 특이적인 유전물질과 생체활성 인자들이 포함되어 있다. 즉, 엑소좀 내부에는 그 세포에서 유래된 다양한 종류의 단백질, 유전물질(DNA, mRNA, miRNA), 지질 등이 포함되어 있다. 이러한 엑소좀은 생체 유체(혈액, 혈청, 림프 등) 내에 존재하는 단백질, 유전물질과는 다른 특성을 지니게 된다. 구체적으로 엑소좀은 지질이중층으로 둘러싸여 있는 구형의 입자형태로 구성되어 있으며, 엑소좀 표면에는 다양한 세포 유래 단백질이 존재하고, 내부에는 세포 유래 유전물질들이 존재한다. 특히 혈청 내에는 과량의 RNA 분해 효소(RNase)가 존재하므로 세포로부터 분비되는 유전물질들이 쉽게 분해되는 반면, 엑소좀 안에 존재하는 유전물질의 경우에는 RNA 분해효소로부터 보호되어 안정적으로 존재하여 이를 분비한 세포나 세포의 배양물과는 다른 활성이나 치료효과를 보유할 수 있다.
녹용(鹿茸)은 꽃사슴·마록(馬鹿) 등 각종 숫사슴의 미골화(未骨化)된 어린 뿔을 채취하여 가공한 약재를 의미하며, 체질이 허약한 소아로서 발육이 느리거나 연골병(軟骨病)에 걸려 있을 경우, 녹용을 복용시키면 발육을 촉진하고 골격을 튼튼하게 도울 뿐만 아니라 지능을 발달시키고 위장의 소화흡수력을 높이는 효과도 있다. 녹용에는 많은 양의 호르몬과 발정호르몬이 함유되어 있어서 성기능 감퇴에 대하여 흥분장양작용이 있다고 알려져 있다(한국민족문화대백과, 한국학중앙연구원).
한편, 피부염(皮膚炎: dermatitis)은 습진(濕疹:eczema)을 포함하는 피부의 염증을 의미하는 말로써 대개 유형별로 다음과 같이 분류된다(두산백과):
(1) 아토피성 피부염(atopic dermatitis): 아토피 체질인 사람에게 생기는 습진 모양의 피부병변이다. 내인성 습진(內因性濕疹), 베니에양진(痒疹)이라고도 한다. 유전적인 경향이 있으나 원인은 불명이다. 보통의 습진이나 피부염과는 달리 특이한 증세와 경과를 나타낸다. 소아습진의 70-80%는 이 습진이다. 연령에 따라 증세의 변천이 있으며, 보통 3기로 나눈다. ① 유아기(2개월-3세 무렵): 얼굴, 특히 볼에 발적(發赤)·삼출(渗出)·낙설(落屑)이 생기고 몹시 가렵다. 증세가 악화되면 머리에도 같은 변화와 부스럼딱지가 생기고, 전신의 피부도 발적·낙설한다. 피부 전체가 까칠까칠해지고 청백색이 된다. 생후 2-3개월경에 생기며, 만 1세까지는 잘 치유되지만 반복되는 경우도 있다. 일반적으로 겨울에 악화되는 경향이 있다. ② 소아기(4세-10세 무렵): 4-5세경부터 사지(특히 팔꿈치와 무릎 관절의 굴측부)에 구진(丘疹)·양진이 생기고 융합하여 태선화(苔癬化)한다. ③ 사춘기(12세 이후): 사지 외에 얼굴이나 가슴, 목덜미 등도 태선화한다. 소아천식을 합병하기도 하고, 가족 내 천식이나 아토피성 피부염 환자가 생기는 일이 많다. 경과가 길고 잘 낫지 않는 병이므로 느긋한 마음으로 참을성 있게 치료하는 것이 중요하다. 그러나 나이가 많아짐에 따라 병증이 가벼워진다. 증세가 심할 때는 연고(항히스타민연고, 비타민 A·비타민 D 연고)를 쓰며, 지양제(止痒劑)의 내복도 함께 사용한다.
(2) 접촉성 피부염(接觸性皮膚炎: contact dermatitis): 외부의 물질에 접촉함으로써 일어나는 피부의 염증이다. 이른바 피부가 허는 것으로 가려움이 특징이다. 급성습진과 같은 증세를 띠지만, 외부에서 작용하는 특정의 물질에 대한 반응으로서 일어나는 점이 습진과 다르다. 발병하기 쉬운 물질로는 옻나무·검양옻나무·무화과나무·은행나무 등을 비롯하여, 도료·합성수지제품·피혁제품·고무제품·크로뮴도금·약품·화장품류 및 합성섬유로 만든 속옷 등을 들 수 있다. 원인이 되는 것의 접촉을 제거하고, 얼굴의 경우에는 화장을 중지하며, 부위를 긁지 않는다. 증세가 가벼울 때는 붕산아연화연고를 바른다. 내복제로 항히스타민제, 부신피질호르몬제, 비타민 B2·비타민 B6 등을 쓴다. 2-3일이 지나도 낫지 않거나 증세가 심한 경우에는 피부과 의사의 진료를 받는다.
(3) 지루성 피부염(脂漏性皮膚炎: seborrhoic dermatitis): 머리·이마·겨드랑이 등 피지의 분비가 많은 부위에 잘 발생하는 피부염이다. 지루성 습진이라고도 한다. 홍반과 가느다란 인설(鱗屑: 비듬)을 주체로 하는 피부염이다. 20-40대에 호발한다. 보통의 습진과 달리, 체질이나 피지분비이상에 의하여 일어난다. 가장 가벼운 형은 비듬·마른버짐 등이다. 햇빛이나 온열에 민감하고, 봄과 가을에 악화하는 일이 많으며, 나아도 재발하기 쉽다. 기름진 음식을 피하고, 머리 등을 손톱으로 긁어서 자극하는 일이 없도록 해야 한다. 습진에 준한 치료 외에, 비타민 B2·비티민 B6, 니코틴산아마이드 등을 내복한다.
상기 피부염의 치료에는 스테로이드 제제(예를 들어, 국소 부신피질호르몬 제제), 항히스타민제제를 처방하는 하는 것이 일반적이다. 하지만, 국소 부신피질호르몬을 장기간 사용하는 경우, 피부 위축, 혈관 확장, 색소 탈실 및 팽창 선조의 발생 등 다양한 피부 부작용을 야기 시킨다는 문제점이 있으며, 항히스타민제제의 경우 내성 및 과민반응이 문제가 되고 있다.
현재까지 녹용 유래의 엑소좀이 상기 피부염을 포함하는 피부상의 장애를 정상화 또는 진정시키는 작용이 있다는 보고는 없으며, 이와 같은 천연물 유래의 피부 진정용 화장품의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.
상기한 배경기술로서 설명된 사항들은 본 발명의 배경에 대한 이해 증진을 위한 것일 뿐, 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 이미 알려진 종래기술에 해당함을 인정하는 것으로 받아들여져서는 안 될 것이다.
본 발명자들은 유전적, 환경적 또는 노화와 같은 다양한 원인에 의해 비정상적으로 변화된 피부상태를 진정시킬 수 있는 천연물 유래 물질을 찾고자 노력하였다. 그 결과 녹용으로부터 유래된 엑소좀이 피부 진정작용에 매우 효과적임을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 녹용 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 피부 진정용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 녹용 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 피부 진정용 조성물의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 녹용 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 피부 진정용 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 천연 화장품 및/또는 의약품을 개발하기 위하여 녹용 유래 성분들을 다양한 추출방법으로 추출하여 오랜기간 그 효과를 비교관찰하였다. 상기 녹용은 추출방법에 따라 그 임상적 효능이 상당히 차이가 나는 점을 발견하였으며, 놀랍게도 녹용으로부터 유래된 엑소좀이 피부 진정작용에 매우 효과적임을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 명세서에서 용어 “엑소좀”은 다양한 세포들로부터 자연적으로 분비되는 지질 이중막의 소낭 구조로서, 단백질, 핵산(DNA, mRNA, miRNA 등), 지질, 탄수화물 등 유래된 세포가 가지고 있던 특정 분자들을 포함한 체 세포 외부 환경으로 방출되는 소낭 입자를 의미하며, 세포외 소포체(extracellular vesicle)와 동일한 의미로 사용된다.
상기 엑소좀 또는 세포외 소포체는 약 30-1,000 ㎚ 범위 내에서 다양한 직경을 가지며, 엑소좀을 분비하는 동물 또는 세포의 종류에 따라 다르기는 하나, 녹용 유래 엑소좀은 바람직하게는 100-800 ㎚, 가장 바람직하게는 120 내지 600 nm의 직경을 가진다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본원발명이 포함하는 녹용 유래 엑소좀 또는 세포외 소포체는 약 120 내지 600 nm의 직경을 가지는 것으로 분석되었다(도 2a).
상기 엑소좀 또는 세포외 소포체 안에는 특정한 단백질, 핵산, 지질, 탄수화물이 지질이중층의 구조로 둘러싸여, 혈액, 혈장, 또는 림프 등에 존재하는 RNA 분해 효소(RNase) 및 단백질 분해효소 등 다양한 효소의 작용으로부터 보호를 받을 수 있으며, 이로 인해 상기 혈액이나 림프 또는 이들 내에 존재하는 세포나 이들 세포의 배양물의 구성성분과 전혀 다른 조성을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "피부 진정"은 유전적, 환경적 또는 노화 등의 이유로 변화된 비정상적인 피부상태(아토피, 염증, 홍반, 산화, 피부 내 세포 독성물질(예를 들어, 일산화질소(NO)의 축적), 수분의 소실, 기미, 가려움, 거칠어짐, 주름 등)를 진정시켜 정상적인 피부상태로 되돌리는 과정을 의미한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명이 포함하는 녹용 유래 엑소좀 또는 세포외 소포체는 아토피성 피부염에 특이인자인 TARC(thymus and activation-regulated chemokine)의 발현을 효과적으로 억제하고, TNF-α 및 IFN-γ에 의해 과발현된 MDC 생성량을 유의적으로 억제하는데 반하여 녹용의 일반 추출물에서는 그러한 효과가 거의 관찰되지 않아 면역억제제(예를 들어, 아토피성 피부염)로서 매우 유용함을 확인하였다(도 4 및 도 5).
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 본 발명이 포함하는 녹용 유래 엑소좀 또는 세포외 소포체는 녹용의 일반 추출물과 달리 LPS 처리 대조군에 비해 모든 처리군에서 세포 독성물질인 일산화질소(nitric oxide, NO)의 생성 억제율을 나타내었다(도 6).
또한, 본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 본 발명이 포함하는 녹용 유래 엑소좀 또는 세포외 소포체는 LPS만 처리한 음성대조군 및 녹용 추출물과 비교하여 유의미한 COX-2 유전자의 발현 억제 효과가 관찰되어, 염증성 질환의 치료 및 예방을 위해 사용하거나, 피부 진정 작용에 효과가 있음을 확인할 수 있었다(도 7).
추가적으로, 본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 본 발명이 포함하는 녹용 유래 엑소좀 또는 세포외 소포체는 피부 건조나 자외선 등의 환경변화 및 노화 등을 원인으로 하는 주름생성의 원인이 되는 MMP-1 단백질의 생성을 효과적으로 억제하여 피부 주름의 예방 및 개선에 효과적으로 사용될 수 있음을 확인할 수 있었다(도 8).
본 발명의 조성물이 화장료 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 조성물은 상술한 녹용 유래 엑소좀 또는 세포외 소포체 뿐만 아니라, 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물은 상술한 녹용 유래 엑소좀 또는 세포외 소포체 이외에, 종래부터 사용되어오던 피부진정제를 함께 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 담체로서, 정제수, 일가 알코올류(에탄올 또는 프로필 알코올), 다가 알코올류(글리세롤, 1,3-부티렌글리콜 또는 프로필렌글리콜), 고급 지방산류(팔미틸산 또는 리놀렌산), 유지류(소맥 배아유, 동백기름, 호호바유, 올리브유, 스쿠알렌, 해바라기유, 마카데미아땅콩유, 아보가드유, 대두 수첨가 레시틴 또는 지방산 글리세라이드) 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한 필요에 따라 계면활성제, 살균제, 산화방지제, 자외선 흡수제, 소염제 및 청량제를 첨가할 수 있다.
계면활성제는 폴리옥시에틸렌, 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌, 올레일에테르, 모노올레인산폴리옥시에틸렌, 폴리옥시에틸렌, 글리세릴모노스테아레이트, 모노스테아린산소르비탄, 모노올레인산폴리옥시에틸렌, 소르비탄, 자당지방산에스테르, 모노라우린산헥사글리세린, 폴리옥시에틸렌 환원라놀린, POE, 글리세릴피로글루타민산, 이소스테아린산, 디에스테르, N-아세틸글루타민 및 이소스테아릴에스테르로 이루어진 군에서 선택적으로 포함할 수 있다.
살균제는 히녹티올, 트리크로산, 크롤헥시딘글루콘산염, 페녹시에탄올, 레조르신, 이소프로필메틸페놀, 아즐렌(azulene), 살리실산 및 징크피리타온으로 이루어진 군에서 선택적으로 포함할 수 있다.
산화방지제는 부틸히드록시아니솔, 몰식자산, 몰식자산프로필 및 에리소르빈산 중에서 어떠한 것도 사용가능하다.
자외선 흡수제는 디히드록시벤조페논 등의 벤조페논류, 멜라닌, 파라아미노벤조산에틸, 파라디메틸아미노벤조산 2-에틸헥실에스테르, 시녹사이트, 파라메톡시계피산 2-에틸헥실에스테르, 2-(2-히드록시-5-메틸페닐) 벤조트리아졸, 우로카닌산 및 금속산화물 미립자 중에서 어떠한 것도 사용가능하다.
소염제로는 글리틸리틴산디칼륨 또는 알란토인을 사용할 수 있고, 청량제로는 고추틴크 또는 1-멘톨을 사용할 수 있다.
상기 조성물의 제형은 녹용 유래 엑소좀 또는 세포외 소포체를 유효 성분으로서 배합할 수 있는 임의의 제형으로서 화장품의 형태로는 분말, 젤, 크림, 에센스, 로션, 솔젤(sol-gel), 에멀젼, 오일, 왁스, 스프레이, 미스트 등 다양한 형태로 제조될 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 녹용 유래 엑소좀 또는 세포외 소포체 또는 이를 포함하는 조성물을 포함하는 마스크팩 형태로 제조될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 녹용 유래 엑소좀을 포함하는 식품 조성물 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 제조되는 경우, 유효성분으로서 상기 녹용 유래 엑소좀 또는 세포외 소포체 뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 [예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 녹용 유래 엑소좀 또는 세포외 소포체 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은, 피부를 진정시키는데 매우 우수한 작용을 한다. 더욱이, 본 발명의 조성물은 이미 생체 안전성이 입증된 천연물을 유효성분으로 이용하기 때문에 인체에 매우 안전하다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 피부 염증 질환, 아토피 피부염, 또는 피부 주름을 예방 또는 치료하는 용도로 사용된다.
본 발명이 약제학적 조성물에 이용될 경우, 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 비강 투여, 점안 투여, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001-100 ㎎/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 피부 외용제, 에어로졸, 스프레이, 점안제, 경구제, 약침 및 주사제 형태의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 주사제로 제조되는 경우, 본 발명의 녹용 유래 엑소좀 또는 세포외 소포체의 배합비율 역시, 그 종류 및 배합되는 다른 성분의 종류나 양, 형태 등에 따라서 적당하게 선택할 수 있는데, 통상, 주사제 전량에 대해, 본 발명의 녹용 유래 엑소좀 또는 세포외 소포체를 0.01 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 30 중량%를 포함할 수 있다.
본 발명의 주사제에는, 본 발명의 원하는 효과를 손상하지 않는 범위에서, 기타 다른 여러 다른 성분을 배합할 수 있다. 다른 성분으로서는, 예를 들면, 주사용수, NaCl, NaOH, 포도당, 기타 본 발명의 녹용 유래 엑소좀 또는 세포외 소포체를 제외한 다른 유효성분 등에서 1종 또는 2종 이상을 적당하게 선택하여 배합할 수 있다.
본 명세서에서 용어 “화장료 조성물”, “식품 조성물” 및 “약제학적 조성물”은 인간용뿐만 아니라 가축이나 애완동물을 포함하는 동물용으로 적용하는 것까지 포함하는 의미로 사용된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 녹용 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 피부 진정용 조성물의 제조방법을 제공한다:
a) 녹용을 세척 및 분쇄하여 분말을 얻는 단계;
b) 엑소좀 추출 버퍼(buffer)에 상기 분말을 용해하여 용액을 제조하는 단계; 및
c) 상기 용액으로부터 녹용 유래 엑소좀을 분리하는 단계.
본 발명에서 이용가능한 엑소좀 추출 버퍼(buffer)는 엑소좀 분말을 용해하여 용액을 제조할 수 있는 버퍼를 의미하며, EXO-BB, ExoQuick® -ULTRA, ExoQuick®-TC, Capturem™ Exosome Isolation Kit, Total Exosome Isolation Kit, ExoTrap™ Exosome Isolation Spin Column Kit, Exo2DTM 등 당업계에 존재하는 다양한 엑소좀 분리 키트를 활용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 “분리(isolation)”는 생물학적 시료(예를 들어, 엑소좀 추출 버퍼(buffer)에 녹용 분말을 용해한 용액) 내에서 목적하는 물질(예를 들어, 엑소좀)을 선택적으로 수득하는 과정(positive isolation) 뿐 아니라 목적하는 물질 이외의 불순물을 선택적으로 제거하는 과정(negative isolation)을 모두 포함한다. 따라서 용어 “분리”는 “수득(obtain)”, “추출(extract)”, “정제(purify)”와 동일한 의미로 사용될 수 있다. 본 발명에서 엑소좀을 분리하는 과정은, 당업계에서 통상적으로 사용되는 모든 방법이 제한 없이 사용될 수 있으며, 예를 들어, 상기 상용화된 엑소좀 분리키트를 활용하거나, 용액 내 성분들 간 비중 차이에 따른 분리(예를 들어 원심분리법), 크기에 따른 분리(예를 들어 한외여과 또는 진공 필터), 특정 기질에 대한 친화도에 기반한 분리(예를 들어 친화성 크로마토그래피)를 포함하나, 이에 제한되지 않고 비균질 시료 내에서 목적 물질의 고유의 물성에 기반한 분리 방법으로서 당업계에서 통상적으로 사용되는 모든 방법이 제한 없이 사용될 수 있다.
본 발명의 제조방법으로 제조된 조성물(화장료 조성물, 식품조성물, 약제학적 조성물)은 녹용의 일반 추출물과 달리, TARC의 발현과 COX-2 유전자의 발현 및, TNF-α 및 IFN-γ에 의해 과발현된 MDC 생성량을 유의적으로 억제하여 아토피성 피부염을 포함하는 염증을 효과적으로 억제하며, 세포 독성물질인 일산화질소의 생성을 억제하여, 유전적, 환경적 또는 노화 등의 이유로 변화된 비정상적인 피부상태를 효과적으로 진정시킬 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(ⅰ) 본 발명은 천연물 기반인 녹용 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 피부 진정용 화장료 조성물을 제공한다.
(ⅱ) 본 발명의 조성물은 다양한 원인에 기한 피부의 비정상적 상태(아토피, 염증, 홍반, 산화, 피부 내 세포 독성물질, 수분의 소실, 기미, 가려움, 거칠어짐, 주름 등)를 효과적으로 진정시킬 수 있다.
도 1은 본 발명이 포함하는 녹용 유래 엑소좀을 CD9(도 1a), CD63(도 1b), 및 CD81(도 1c) 단백질의 함량 분석을 통해 확인한 결과이다.
도 2는 투과전자현미경 및 DLS을 이용하여 녹용(도 2a) 및 귀판(도 2b) 유래 엑소좀의 직경을 분석한 결과이다.
도 3은 녹용 유래 엑소좀의 세포독성에 미치는 영향을 확인한 결과이다.
도 4는 녹용 유래 엑소좀의 항 아토피 효능(TNF-α 및 IFN-γ에 의해 과발현된 TARC 생성량 억제)을 확인한 결과이다.
도 5는 녹용 유래 엑소좀의 항 아토피 효능(TTNF-α 및 IFN-γ에 의해 과발현된 MDC 생성량 억제)을 확인한 결과이다.
도 6은 녹용 유래 엑소좀의 산화질소 생성 억제 효능을 확인한 결과이다.
도 7은 녹용 유래 엑소좀의 염증 억제 효능을 확인한 결과이다.
도 8은 녹용 유래 엑소좀의 주름 개선 효능을 확인한 결과이다.
도 2는 투과전자현미경 및 DLS을 이용하여 녹용(도 2a) 및 귀판(도 2b) 유래 엑소좀의 직경을 분석한 결과이다.
도 3은 녹용 유래 엑소좀의 세포독성에 미치는 영향을 확인한 결과이다.
도 4는 녹용 유래 엑소좀의 항 아토피 효능(TNF-α 및 IFN-γ에 의해 과발현된 TARC 생성량 억제)을 확인한 결과이다.
도 5는 녹용 유래 엑소좀의 항 아토피 효능(TTNF-α 및 IFN-γ에 의해 과발현된 MDC 생성량 억제)을 확인한 결과이다.
도 6은 녹용 유래 엑소좀의 산화질소 생성 억제 효능을 확인한 결과이다.
도 7은 녹용 유래 엑소좀의 염증 억제 효능을 확인한 결과이다.
도 8은 녹용 유래 엑소좀의 주름 개선 효능을 확인한 결과이다.
이하, 실시 예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시 예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
1. 녹용 유래 엑소좀의 제조(실험예 1)
녹용(한스약품(주), 한국) 10 g을 정제수로 세척한 후, 혼합 및 건조하여 혼합 시료를 준비하였다. 준비된 혼합시료를 분쇄하고 세말화하여 분말을 얻었다. 상기 건조 분말에 10배 부피의 EXO-BB 버퍼(system biosciences, Palo Alto, CA, USA)를 가한 후, 5분 동안 볼텍싱하여 용해하였다. 상기 용해된 용액을 2 mL 컬렉션 튜브에 담아 필터 카트리지에 장전한 후, 18,000 G 조건에서 2분간 원심분리하였다. 원심분리된 튜브의 펠렛이 떨어져나가지 않게 주의하면서 하층액(down layer)을 1.5 mL 용량의 마이크로튜브(microfuge tube)로 옮겨 담았다. 상기 마이크로튜브에 엑소좀 분리 용액을 2배 부피로 가하고, 엑소좀 수율을 높이기 위해 4℃에서 48시간 동안 인큐베이션 한 후, 10,000 G 조건에서 60분간 원심분리하였다. 원심분리된 튜브에서 상층액을 제거하여 펠릿 형태의 녹용 유래의 엑소좀 성분을 분리하였다. 엑소좀 펠렛을 소니케이터를 이용하여 EXO-BB 버퍼에 재용해한 후 4℃에서 보관하면서 이후 실험에 사용하였다.
2. 녹용 추출물의 제조(실험예 2)
상기 녹용 유래 엑소좀과의 활성 비교를 위한 비교군으로서 녹용 추출물을 제조하였다. 녹용(한스약품(주), 한국) 100 g을 정제수로 세척한 후, 혼합 및 건조하여 혼합 시료를 준비하였다. 준비된 혼합시료를 분쇄하고 세말화하여 분말을 얻었다. 상기 건조 분말에 1 L의 정제수를 용매로 사용하여 12시간 가온 환류추출한 후, 냉침 시키고, 1.2 ㎛ 투과 사이즈를 갖는 여과지로 여과하여 여과액을 수득하였다. 수득한 여과액을 감압농축 및 감압 건조로 농축하여 녹용추출물 건조 분말을 제조하였다.
3. 녹용 유래 엑소좀의 확인
1) 엑소좀 마커를 이용한 확인
상기 실험예 1에서 분리한 녹용 유래의 엑소좀 성분을 효소결합 면역흡수 분석법(ELISA, Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) 키트(system biosciences, Palo Alto, CA, USA)를 사용하여 녹용 유래 엑소좀에 존재하는 CD9, CD63, 및 CD81 단백질의 함량을 분석하였다. CD9, CD63, 및 CD81 단백질은 대표적인 엑소좀 마커이다. 비교 실험을 위해 동물 유래 한약재인 구판(다온(주), 한국) 및 사향(서사향(주), 한국)을 원료로 하여 실험예 1과 동일한 방법으로 추출 처리하여 제조한 구판추출물(sample 1), 사향추출물(sample 2)을 대조군으로 사용하였다. 그 결과, 실험예 1에서 제조된 녹용 유래 엑소좀은 구판 및 사향 추출물들(sample 1 내지 2)에 비해 월등하게 많은 엑소좀 마커들을 함유하고 있는 것으로 확인되었고, 이를 통해 다른 동물 유래 한약재 성분들에 비해 본 발명의 원료인 녹용이 월등하게 많은 엑소좀 성분을 함유한 것을 확인할 수 있었다(도 1a: CD9, 도 1b: CD63, 및 도 1c: CD81).
2) 투과전자현미경을 이용한 확인
상기 실험예 1의 녹용 유래 엑소좀 및 상기 sample 1의 구판 유래 엑소좀 성분을 투과전자현미경(transmission electron microscope)과 DLS(Dynamic light scattering)을 이용하여 분석하였다. 녹용 및 귀판 유래 엑소좀 성분의 형태와 크기를 분석한 결과, 대체로 구형을 이루고 직경이 약 60 내지 600 ㎚ 사이의 크기인 것을 확인하였다(도 2a: 녹용 유래 엑소좀; 도 2b: 귀판 유래 엑소좀).
4. 녹용 유래 엑소좀의 세포독성에 미치는 영향 확인
상기 실험예 1에서 제조한 녹용유래 엑소좀과 실험예 2에서 제조한 녹용 추출물이 인간각질형성세포(HaCaT, Human immortalized keratinocyte, ATCC)의 생장에 미치는 효과를 MTT 비색정량분석법(colorimetric assay)을 사용하여 확인하였다. 우선, 10% FBS(fetal bovine serum, Cambrex)가 포함된 전용 배지인 DMEM(Dulbeccos modified Eagles medium, GIBCO) 배지를 사용하여 24 well 세포 배양 접시에 인간각질형성세포를 1×105 농도로 접종한 후, 24시간 동안 37℃, 5% CO2 습윤 조건에서 배양하였다. 이후, 배지를 제거하고 무혈청 DMEM 배지로 희석한 실시예 1에서 제조한 유산균 발효 타임 추출물을 농도별(10 및 100 ㎍/㎖)로 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후, 1 ㎎/㎖의 MTT 시약을 처리하고 다시 2시간 후에 MTT 처리로 인해 세포 내에 생성된 포마잔(formazan)을 DMSO로 녹여 570 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 양성대조군으로 타크롤리무스(tacrolimus) (1 및 10 ㎍/㎖)를 처리하였다. 그 결과, 녹용 추출물과 녹용유래 엑소좀이 인간각질형성세포의 세포 생존율에 크게 영향을 미치지 않는 것을 확인하였으며, 상기 결과를 통해 녹용 추출물과 녹용유래 엑소좀이 독성을 나타내지 않음을 확인할 수 있었다(도 3).
5. 녹용 유래 엑소좀의 항 아토피 효능 확인
피부각질세포주(HaCaT, 5×105/well)를 FBS DMEM 배지에서 24시간 배양 후, FBS 없는 DMEM에 상기 실험예 1에서 제조한 녹용 유래의 엑소좀 및 실험예 2에서 제조한 녹용 추출물을 1% 및 10%(v/v) 농도로 하여 각각 TNF-α 및 IFN-γ (10 ng/㎖)와 희석하여 동시 처리하고, 추가적으로 배양하였다. 24시간 경과 후, 각 well의 상층액을 human TARC ELISA kit(R&D system) 및 human MDC ELISA kit(R&D system)를 사용하여 정량하였다. 동량의 증류수를 처리한 군을 음성대조군으로 하였고, 타크롤리머스(tacrolimus)를 처리한 군을 양성대조군으로 하였다. 상기 타크롤리머스는 칼시뉴린의 억제제로 칼시뉴린에 내재된 인산가수분해효소(phosphatase) 활성을 억제하는 것으로 알려져 있으며(Sieber, M., Karanik, M., Brandt, C., Blex, C., et al., 2007, Inhibition of calcineurin NFAT signaling by the pyrazolopyrimidine compound NCI3., European Journal of Immunology, 37, 2617-2626), 최근에는 코티코스테로이드의 처방에 내성이 있는 아토피 환자에게, 타크롤리머스의 투여가 효과가 있다는 연구 결과가 알려져 있다(Russell, J. J., 2002, Topical tacrolimus: a new therapy for atopic dermatitis. American Family Physician, 66, 1899-1902). 도 4를 참조하면, TNF-α 및 IFN-γ에 의해 과발현된 TARC 생성량이 녹용 유래의 엑소좀 처리에 따라 유의적으로 억제됨을 확인할 수 있었고, 10%(v/v) 농도로 처리한 시험군에서는 타크롤리머스 처리 양성대조군에 비해 월등하게 개선된 효과가 있는 것으로 확인되었다. 상기와 같은 결과를 통해 본 발명의 녹용 유래의 엑소좀 성분은 아토피성 피부염에 특이인자인 TARC(thymus and activation-regulated chemokine)의 발현을 억제하여 아토피성 피부염을 예방하고 효과적으로 개선시킬 수 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 도 5를 참조하면 , TNF-α 및 IFN-γ에 의해 과발현된 MDC 생성량이 녹용 유래의 엑소좀 처리에 따라 유의적으로 억제됨을 확인할 수 있었고, 10%(v/v) 농도로 처리한 시험군에서는 타크롤리머스 처리 양성대조군에 비해 월등하게 개선된 효과가 있는 것으로 확인되었다. 본 발명의 녹용 유래 엑소좀은 종래 아토피에 사용되는 면역억제제인 타크롤리무스 화합물에 비해 우수한 효과가 있어 이를 대체할 수 있는 천연 약재로 사용할 수 있음을 확인할 수 있었다.
6. 녹용 유래 엑소좀의 산화질소 생성 억제 효능 확인
본 발명의 녹용 유래의 엑소좀의 항염증 효과를 확인하기 위해, 염증 유발에 관여하는 대표적인 세포 독성물질인 일산화질소(nitric oxide, NO)의 생성 억제율을 측정하였다. 먼저, 대식세포주인 RAW 264.7 세포를 한국세포주은행(KTCC, Seoul, Korea)에서 분양받아 사용하였다. 구체적으로, 10% FBS(Fetal bovine serum)를 함유한 DMEM(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)에 10% FBS, 100 ㎍/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 첨가한 배지를 이용하였고, 상기 세포를 접종하여 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 구체적으로, 상기 RAW 264.7 세포를 1×106 cells/mL의 농도(in DMEM)로 96웰 플레이트에 접종하고 24시간 배양 후, 상기 실험예 1에서 제조한 녹용 유래의 엑소좀 및 실험예 2에서 제조한 녹용 추출물을 1% 및 10%(v/v) 농도로 희석한 시료와 내독소로 알려진 LPS(1 μg/ml)를 함유한 새로운 배지를 동시에 처리하여 24시간 배양하였다. 그 후, 세포배양 상등액 100 ㎕와 Griess reagent [1%(w/v) sulfanilamide, 0.1%(w/v) naphtylethylenediamine in 2.5%(v/v) phosphoric acid] 100 ㎕를 혼합하여 96 웰플레이트에서 10분 동안 반응시키고, ELISA 리더를 사용하여 540 ㎚에서 흡광도를 측정하여 생성된 산화질소의 양을 측정하였다. 생성된 아질산염(nitrite)의 농도는 아질산나트륨(sodium nitrite)을 DMEM 배지에 용해한 표준 곡선을 이용하여 계산하였다. LPS를 처리한 대조군(Cont)과 LPS를 처리하지 않은 대조군(Nor)에서 생성된 아질산염의 생성량 차이를 기준으로 각 시료의 일산화질소 생성 저해 활성을 확인 하였다. 그 결과, 본 발명의 녹용 유래의 엑소좀은 녹용 추출물과 달리 LPS처리 대조군(Cont)에 비해 모든 처리군에서 산화질소 생성을 억제하여 우수한 항염증 효과를 보이는 것으로 관찰되었다(도 6).
7. 녹용 유래 엑소좀의 염증 억제 효능 확인
대식세포주인 RAW 264.7 세포를 한국세포주은행(KTCC, Seoul, Korea)에서 분양받아 사용하였고, 10% FBS(Fetal bovine serum)를 함유한 DMEM(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)에 10% FBS, 100 ㎍/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신을 첨가한 배지에 상기 세포를 접종하여 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 구체적으로, 상기 RAW 264.7 세포를 1×106 cells/㎖의 농도(in DMEM)로 6 웰 플레이트에 접종하고 24시간 배양 후, 상기 실험예 1에서 제조한 녹용 유래의 엑소좀 및 실험예 2에서 제조한 녹용 추출물을 1% 및 10%(v/v) 농도로 희석한 시료와 내독소로 알려진 LPS(1 ㎍/㎖)를 함유한 새로운 배지를 동시에 처리하여 24시간 배양하였다. 실험은 RT-PCR 방법을 이용하여 COX-2 유전자의 mRNA 발현량을 확인하였다. 사용한 프라이머는 다음과 같다:
COX-2 : 정방향(Forward) 5‘ -AAG ACT TGC CAG GCT GAA CT-3’, 역방향(Reverse) 5’-CTT CTG CAG TCC AGG TTC AA-3’
GAPDH: 정방향(Forward) 5'-TGA AGG TCG GTG TGA ACG GAT TTT GGC-3', 역방향(Reverse) 5'-TGG TTC ACA CCC ATC ACA AAC ATG G-3'.
상기와 같은 프라이머를 이용하여 RT-PCR 수행하고, 실험 결과를 도 7에 정리하였다. 그 결과, 본 발명의 녹용유래 엑소좀 처리군에서는 LPS만 처리한 음성대조군 및 녹용 추출물과 비교하여 유의미한 COX-2 유전자의 발현 억제 효과가 관찰되어, 염증성 질환의 치료 및 예방을 위해 사용하거나, 피부 진정 작용에 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
8. 녹용 유래 엑소좀의 주름 개선 효능 확인
건강한 젊은 남성 지원자를 선발하고, 피부 생검하여 정상 인간 진피 섬유아세포(NHDF)들을 획득하였다. 세포들은 100 ㎜ 조직 배양 플레이트에서 플레이팅 되었고, 37℃, 5% CO2를 함유하는 습기 환경과, 10% 열-비활성화된 FBS 및 1% 페니실린-스트렙토마이신으로 보충된 DMEM 배지 조건에서 배양되었다. 모든 실험은 오직 계대 6 내지 10 사이의 세포들을 사용하여 수행하였다. 상기 정상 인간 진피 섬유아세포들은 40 ㎜ 조직 배양 플레이트들(1.2×105 세포들)에 시딩하였다. 정상 인간 진피 섬유아세포들이 80% 융합에 도달할 때까지 배양 한 후, 인산 완충 식염수(PBS)로 두 차례 씻어내었고, 다시 신선한 세럼-프리 배지 1980 ㎕와 샘플 20 ㎕를 각 웰에 첨가한 후, 3일간 배양하였다. 이후 배양액을 회수(harvest)하여 4℃, 7,500 rpm 환경에서 5분간 원심분리(centrifuge)하고 ELISA 방법을 이용하여 MMP-1(Human Total MMP-1 kit, R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN, USA)의 단백질 발현량 변화를 확인하였다. MMP-1 단백질의 발현은 실험예 1의 녹용 유래 엑소좀 처리에 의해서 뚜렷히 감소하는 현상을 나타내었다. 구체적으로 녹용 유래 엑소좀 처리군은 무처리군에 비해 0.01%, 0.1%, 및 1% 용량에서 각각 41%, 45% 및 47% 개선된 MMP-1 단백질의 생성 저해 효과를 나타내었다(도 8). 이러한 결과를 통해 본원발명의 녹용 유래 엑소좀은 주름생성의 원인이 되는 MMP-1 단백질의 생성을 효과적으로 억제하여 피부 주름의 예방 및 개선에 효과적으로 사용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
제조예
제조예 1: 화장품의 제조
녹용 유래 엑소좀: 2 ㎖, 1,3-부틸렌 글리콜: 7.0 mg, 글리세린: 1.0 mg, 폴리소르베이트 60: 1.5 mg, 친유성 글리세릴스테아레이트: 2.0 mg, 미네랄 오일: 4.0 mg, 세테아릴 알코올: 3.0 mg, 방부제 소량, 조합향료 적량, 정제수(총 100 mg이 되도록 첨가)의 조성에 따라 통상의 방법으로 화장품을 제조하였다.
제조예 2: 의약품의 제조
상기 녹용 유래 엑소좀 2 ㎖에 NaCl과 NaOH 등 첨가제 및 900 ㎖의 주사용수를 사용하여 pH 7.0, 0.9% 등장액을 제조한 후, PES 0.1 필터로 3회 필터링을 하였다. 필요한 바이알병, 고무전과 알미늄캡을 멸균하고, 바이알병에 20 ㎖씩 소분한 다음 고무전과 알미늄캡으로 캡핑한 후 고압증기멸균기에 넣어 고압멸균하였다. 이물검사기를 통하여 이물검사를 실시하고, 미생물검사 및 엔도톡신검사를 실시한 후 라벨링하여 냉장보관하였다.
제조예 3: 과립제의 제조
상기 녹용 유래 엑소좀 2 ㎖에 비타민 혼합물 적량, 비오틴 10 ㎍, 니코틴산아미드 1.7 mg, 엽산 50 ㎍, 판토텐산 칼슘 0.5 mg, 무기질 혼합물 적량, 황산제1철 1.75 mg, 산화아연 0.82 mg, 탄산마그네슘 25.3 mg, 제1인산칼륨 15 mg, 제2인산칼슘 55 mg, 구연산칼륨 90 mg, 탄산칼슘 100 mg, 염화마그네슘 24.8 mg을 통상의 건강기능식품 제조방법에 따라 혼합하여 건강기능식품을 제조하였다.
제조예 4: 마스크팩의 제조
상기 녹용 유래 엑소좀 0.05 중량%, 글리세린 5.0 중량%, 프로필렌글리콜 4.0 중량%, 폴리비닐알코올 15.0 중량%, 에탄올 8.0 중량%, 폴리옥시에틸렌올레일에칠 1.0 중량%, 파라옥시안식향산메칠 0.2 중량%, 색소 적량, 향 적량을 통상의 마스크 팩 제조방법에 따라 혼합하여 마스크 팩을 제조하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (9)
- 녹용 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 피부 진정용 화장료 조성물로서, 상기 엑소좀의 직경은 120 내지 600 ㎚이며, 상기 피부 진정은 항염증 또는 아토피 피부염의 개선인 것을 특징으로 하는 피부 진정용 화장료 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물의 제형은 젤, 크림, 에센스, 로션, 솔젤(sol-gel), 에멀젼, 오일, 왁스, 스프레이 또는 미스트 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항의 화장료 조성물을 포함하는 마스크팩.
- 녹용 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 피부 진정용 식품 조성물로서, 상기 엑소좀의 직경은 120 내지 600 ㎚이며, 상기 피부 진정은 항염증 또는 아토피 피부염의 개선인 것을 특징으로 하는 피부 진정용 식품 조성물.
- 녹용 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 피부 진정용 약제학적 조성물로서, 상기 엑소좀의 직경은 120 내지 600 ㎚이며, 상기 피부 진정은 항염증 또는 아토피 피부염의 개선인 것을 특징으로 하는 피부 진정용 약제학적 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 피부 염증 질환 또는 아토피 피부염을 예방 또는 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 삭제
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| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| A107 | Divisional application of patent | ||
| GRNT | Written decision to grant |