KR102167238B1 - 곽향 추출물을 유효성분으로 함유하는 파골세포 억제용 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 곽향(Agastache rugosa) 추출물 내지 이에 포함된 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)을 유효성분으로 함유하는 파골세포에 의한 골 소실 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 대한 것이다.
또한, 본 발명은 곽향(Agastache rugosa) 추출물 내지 이에 포함된 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)을 유효성분으로 함유하는 파골세포에 의한 골 소실 억제용 조성물 내지 파골세포 전구세포(osteoclast progenitor)가 파골세포로의 분화 억제용 조성물에 대한 것이다.
본 발명의 곽향 추출물 내지 이에 포함된 이소아가스타코사이드 또는 조다당 분획물은 국내에서 재배되고 있는 식물을 기반으로 제조할 수 있어 시간 및 비용 측면에서 유리하며, 파골세포의 전구세포의 분화, 생장 내지 골흡수 기능을 효과적으로 억제할 수 있어 골밀도 등을 증가시킴으로써 파골세포로의 분화 내지 파골세포의 과도한 활성에 의한 골 소실과 관련된 질환의 예방, 개선 또는 치료용도로서 효과적으로 사용될 수 있다. 또한, 식물 유래의 천연 소재로서 화학 약품에 비해 인체에 대한 부작용이 적어 안전하며 에스트로겐과는 독립적으로 파골세포의 전구세포를 억제하므로 폐경 이외의 다양한 원인으로 발생하는 골다공증에 폭 넓게 사용될 수 있다.

Description

곽향 추출물을 유효성분으로 함유하는 파골세포 억제용 조성물 및 이의 용도{Composition for inhibiting osteoclast comprising agastache rugosa extract and use thereof}
본 발명은 곽향(Agastache rugosa) 추출물 내지 이에 포함된 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)을 유효성분으로 함유하는 파골세포에 의한 골 소실 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 대한 것이다.
또한, 본 발명은 곽향(Agastache rugosa) 추출물 내지 이에 포함된 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)을 유효성분으로 함유하는 파골세포에 의한 골 소실 억제용 조성물 내지 파골세포 전구세포(osteoclast progenitor)가 파골세포로의 분화 억제용 조성물에 대한 것이다.
성장이 끝난 성인의 경우 매년 뼈(bone)의 약 10-30%가 멈추지 않고 죽는 날까지 오래된 뼈는 제거하고 새로운 뼈로 대체하는 생성과 흡수 과정을 매우 역동적, 지속적으로 반복 재생하면서 균형을 유지한다. 이를 뼈의 재형성(bone remodeling)이라고 하며, 이는 성장과 스트레스에 의해서 일어나는 뼈의 미세한 손상을 회복시키고 적절히 뼈의 기능을 유지하는데 필수적이다.
뼈의 재형성에는 크게 두 종류의 세포가 관여하는 것으로 알려져 있는데, 하나는 뼈를 생성하는 조골세포(osteoblast)이고, 다른 하나는 뼈를 파괴하는 파골세포(osteoclast)이다. 오래된 뼈의 흡수 또는 파괴는 파골세포에 의해 이루어지며, 이는 뼈에 구멍을 내어 적은 양의 칼슘이 혈류로 방출되어 신체기능을 유지하는데 사용된다. 조골세포는 교원질로 구멍을 채우고 칼슘과 인의 침적물(hydroxyapatite)을 덮어서 단단한 새로운 뼈를 만들어 골격을 재건하게 된다. 파골 속도와 조골 속도가 동일해야만 전과 같은 골밀도를 유지할 수 있으며, 정상 성인에서는 골 흡수 양과 골 형성 양 사이에는 항상 균형이 유지되고 있다. 이와 같이 중요한 뼈에 균형이 깨질 경우 많은 질병이 야기될 수 있는데, 이러한 질환을 골 질환이라 한다.
골 질환 중 고령사회에서 큰 문제로 대두되고 있는 골다공증(osteoporosis)은 골의 화학적 조성에는 큰 변화 없이 단위 용적내의 골량이 감소하여 경미한 충격에도 쉽게 골절을 일으킬 수 있는 질환이다. 노인 특히 폐경 후 여성들의 경우 에스트로겐의 분비부족으로 인하여 가장 그 발생빈도가 높게 나타난다고 알려져 있다. 현재 에스트로겐이나 천연에 존재하면서 약한 에스트로겐 활성을 나타내는 식물 유래의 피토에스트로겐이 폐경 후 골다공증 예방에 매우 유용하다는 연구가 보고되었다. 그러나 이러한 방법은 폐경성 골다공증 이외의 원인에는 제한적으로 사용된다는 한계점을 가진다. 이에 칼슘염, 우골분 등의 칼슘 보강제, 비타민 D 대사산물 요법 등이 비폐경성 골다공증 치료에 이용되고 있으나, 이들은 용해성이나 흡수성, 미각적 측면에서 문제점을 가지고 있다.
또한 약물 투여에는 비스포스포네이트(bisphosphonates)나 칼시토닌 제제 등이 사용되며 골다공증의 치료에 유효하다고 알려져 있으나, 이러한 약물은 전문의약품이고, 이명, 두통, 식욕 부진 또는 식도에 협착될 수 있는 등의 부작용이 있어 복용에 매우 주의를 요한다.
곽향(藿香)은 배초향(Agastache rugosa)의 지상부를 말린 것을 의미하며, 지역에 따라서는 방앗잎, 배초향 또는 토곽향 등으로 불린다. 곽향은 비린내를 없애는 향신료로 사용하기도 하며,『동의보감(東醫寶鑑)』에 따르면 객지를 여행할 때 물과 음식이 바뀌어 생기는 증상으로 몸이 부을 때 주로 사용하였다. 또한, 구토를 멎게 하고 찬 기운을 받아서 생긴 증상을 해소하는 데 활용하기도 하였다. 임상에서는 감기로 인한 두통, 가슴 갑갑함, 식욕 부진, 오심, 구토, 설사, 구취 등을 치료하는데 사용된다. 그러나 곽향 추출물 내지 이에 포함된 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)의 골 소실 관련 질환 내지 파골세포에 대한 효과는 연구되거나 개시된 바 없다.
이에, 본 발명자들은 골다공증 등 골 질환의 예방, 개선 또는 치료 효과를 가지면서도 폐경 이외의 원인을 갖는 골 질환에도 효과적으로 사용할 수 있는 식물 추출물 소재를 제공하기 위하여 예의 노력한 결과, 곽향(Agastache rugosa)의 추출물 내지 곽향 추출물에 포함된 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)가 파골세포를 억제하는 효과를 가지며 이는 에스트로겐과는 독립적으로 발생하는 효과임을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 곽향(Agastache rugosa) 추출물 내지 이에 포함된 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)을 유효성분으로 함유하는 파골세포에 의한 골 소실 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 곽향(Agastache rugosa) 추출물 내지 이에 포함된 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)을 유효성분으로 함유하는 파골세포에 의한 골 소실 억제용 조성물 내지 파골세포 전구세포(osteoclast progenitor cells)가 파골세포로의 분화 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 곽향(Agastache rugosa) 추출물을 유효성분으로 함유하는상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 곽향(Agastache rugosa) 추출물을 유효성분으로 함유하는 파골세포에 의한 골 소실 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 곽향 추출물은 곽향 추출물에 포함되어 있는 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 곽향 추출물은 곽향의 잎, 줄기, 꽃 및 열매로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상에서 추출되는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 곽향 추출물은 물, 유기용매 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 용매로 하여 추출된 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 곽향 추출물은 감압고온 추출, 열탕 추출, 환류 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 상온 추출, 초음파 추출 또는 증기 추출로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 추출방법으로 추출된 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 조다당 분획물은 분자량이 1 내지 300 kDa 인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 파골세포로의 분화 또는 파골세포의 활성을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 골 소실 관련 질환은 골다공증, 파세트 골질환, 구루병, 골연화증, 신부전 환자의 신성골이영양증, 류머티스성 골질환, 퇴행성 골질환, 뼈전이성 병소(bone metastatic lesion) 및 원발성으로 뼈에 생성된 종양으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명은 또한, 곽향(Agastache rugosa) 추출물을 유효성분으로 함유하는 파골세포에 의한 골 소실 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 곽향 추출물은 곽향 추출물에 포함되어 있는 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 파골세포로의 분화 또는 파골세포의 활성을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명은 또한, 곽향(Agastache rugosa) 추출물을 유효성분으로 함유하는 파골세포 전구세포(osteoclast progenitor cells)가 파골세포로의 분화 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 곽향 추출물은 곽향 추출물에 포함되어 있는 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)인 것일 수 있다.
따라서, 본 발명의 곽향(Agastache rugosa) 추출물 내지 이에 포함된 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)은 국내에서 재배되고 있는 식물을 기반으로 제조할 수 있어 시간 및 비용 측면에서 유리하며, 파골세포의 전구세포(osteoclast progenitor)의 분화, 생장 내지 골흡수 기능을 효과적으로 억제할 수 있어 골밀도 등을 증가시킴으로써 파골세포로의 분화 내지 파골세포의 과도한 활성에 의한 골 소실과 관련된 질환의 예방, 개선 또는 치료용도로서 효과적으로 사용될 수 있다. 또한, 식물 유래의 천연 소재로서 화학 약품에 비해 인체에 대한 부작용이 적어 안전하며 에스트로겐과는 독립적으로 파골세포의 전구세포를 억제하는 효과가 발생하므로 폐경 이외의 다양한 원인으로 발생하는 골다공증에 폭 넓게 사용될 수 있다.
도 1은 곽향의 열수 추출물(WEAR)의 성분 분석 결과를 나타낸다. 곽향의 WEAR 에는 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 성분이 함유(WEAR 중량 대비 0.2%)되어 있음을 확인할 수 있었다.
도 2는 골수세포 유래 대식세포에 곽향의 열수 추출물(WEAR, a)) 또는 곽향의 에탄올 추출물(EEAR, b))을 처리하는 경우, 그 처리 농도에 따른 파골세포 수를 나타낸다. WEAR 및 EEAR 모두 파골세포로의 분화를 유의적으로 억제하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
도 3은 골수세포 유래 대식세포에 곽향의 열수 추출물(WEAR), 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 곽향의 WEAR로부터 분리한 다당 분획물(WEAR-PS)을 처리하는 경우, 그 처리 농도에 따른 파골세포 수를 나타낸다. WEAR도 대식세포가 파골세포로 분화하는 것을 억제하는 효과가 있었으며, 이보다 이소아가스타코사이드 또는 WEAR-PS가 더욱 유의적으로 파골세포로의 분화를 억제하였다.
도 4는 골수세포 유래 대식세포에 곽향의 열수 추출물(WEAR)에 대한 에탄올 침전시, 침전된 조다당 분획물(WEAR-PO), 침전되지 않은 분획물(WEAR-ED) 및 WEAR-PO를 분획분자량 별로 분리한 조다당 분획물들(P0-3 kDA Fx, P0-10 kDA Fx, P0-30 kDA Fx, P0-100 kDA Fx, P0-300 kDA Fx, P0-1000 kDA Fx)을 처리하는 경우, 그 처리 농도에 따른 파골세포 수를 나타낸다. WEAR-ED, P0-300 kDA Fx 또는 P0-1000 kDA Fx 분획물은 파골세포 분화 억제 효능이 미미한 것을 확인할 수 있었다.
도 5는 골수세포 유래 대식세포에 곽향의 열수추출물(WEAR, a)), 곽향의 에탄올추출물(EEAR, b)) 또는 이소아가스타코사이드(isoagastachoside, c))를 처리하는 경우, 그 처리 농도에 따른 골수세포 유래 대식세포(파골세포의 전구세포)의 생존율을 나타낸다. WEAR 또는 이소아가스타코사이드는 파골세포의 전구세포 생존율에 영향을 주지 않았고, EEAR은 100 ㎍/㎖ 이상인 경우 파골세포의 전구세포의 생존을 억제하는 효과가 나타나는 것을 확인할 수 있었다.
도 6은 곽향의 열수 추출물(WEAR) 처리 농도에 따른 파골세포에 의해 흡수된 미네럴 구멍(pit) 이미지 및 흡수 면적을 나타낸다. 처리된 WEAR의 농도가 증가할수록 파골세포의 골흡수능이 억제되어 미네럴 구멍의 면적이 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
도 7은 곽향의 열수 추출물(WEAR) 처리 농도에 따른 조골세포의 분화를 나타낸다. WEAR는 조골세포의 분화에 영향을 미치지 않는 것을 확인할 수 있었다.
도 8은 난소절제(OVX) 마우스 모델에 곽향 열수 추출물(WEAR)을 구강 투여하고 그에 따른 체중 변화를 나타낸다. WEAR이 난소절제 마우스 모델의 체중 변화를 억제하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
도 9는 난소절제(OVX) 마우스 모델에 곽향 열수 추출물(WEAR)을 구강 투여하고 그에 따른 자궁무게 변화를 나타낸다. WEAR이 난소절제 마우스 모델의 자궁무게에 영향을 미치지 않음을 확인할 수 있었다.
도 10은 난소절제(OVX) 마우스 모델에 곽향 열수 추출물(WEAR)을 구강 투여하고 그에 따른 대퇴골 해면골의 컴퓨터단층촬영 3차원 이미지(a)), 골체적(BV/TV)(b)), 해면골 두께(Tb.Th)(c)) 및 해면골 수(Tb.N)(d)) 변화를 각각 나타낸다. WEAR이 난소절제 마우스 모델의 골체적, 해면골 두께 및 수의 감소를 억제하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
상술한 바와 같이, 종래 기술에서 골다공증 등 골 질환의 치료에 사용되는 화학 약품들은 다양한 부작용이 존재하고 효능도 미미하다는 문제점이 존재하였다. 이에 대한 대안으로서 피토에스트로겐 등 천연 에스트로겐을 활용한 골다공증용 조성물들이 연구되고 있으나 이 역시 폐경을 원인으로 하는 골다공증에만 제한적으로 사용된다는 한계점이 존재하였다. 곽향은 주로 향신료로서 사용되며 두통 등에 민간요법으로서 사용할 수 있음이 알려져 있으나 파골세포에 대한 효과는 개시된 바 없다.
본 발명에 따른 곽향(Agastache rugosa) 추출물 내지 이에 포함된 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)을 포함하는 조성물은 파골세포의 전구세포의 분화, 생장 내지 골 흡수 기능을 효과적으로 억제하며 상기 억제 효과는 에스트로겐과는 독립적으로 발생하고, 골밀도를 향상시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 파골세포를 억제함으로써 파골세포에 의한 골다공증 등의 골 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물로서 효과적이며, 파골세포에 의한 골 소실 억제용 조성물 내지 파골세포 전구세포(osteoclast progenitor cells)가 파골세포로 분화하는 것을 억제하는 조성물로서도 제공될 수 있다.
곽향(Agastache rugosa)의 열수 환류 추출물 또는 에탄올 환류 추출물은 골수세포 유래 대식세포가 파골세포로 분화하는 것을 억제하는 효과가 있으며(실시예 3), 이는 골수세포 유래 대식세포의 생존율과는 독립적으로 발생하였다(실시예 4). 또한 곽향의 열수 환류 추출물은 파골세포의 골 흡수능을 억제하는 효과가 있었으므로(실시예 5), 골밀도 향상 효과를 제공할 수 있다.
곽향의 열수 환류 추출물에 포함된 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 다당 분획물 단독으로도 골수세포 유래 대식세포가 파골세포로 분화하는 것을 억제하는 효과가 있음을 확인하였다(실시예 <3-2> 및 <3-3>). 이는 곽향의 추출물, 특히 곽향의 열수 환류 추출물의 파골세포 분화 억제 효과가 이소아가스타코사이드 또는 (조)다당 분획물에 의한 것임을 의미할 수 있으며, 더 나아가 같은 농도인 경우 곽향의 열수 추출물에 비하여 이소아가스타코사이드 또는 (조)다당 분획물이 더욱 유의적으로 높은 파골세포 분화 억제 효과를 제공할 수 있음을 의미할 수 있다.
폐경기 증상 중 체중 증가는 폐경 후 호르몬 불균형 등으로 인해 체내 콜레스테롤의 에스트로겐으로의 전환율이 감소하면서 혈중 콜레스테롤이 상승하여 지방 조직의 증가하게 되어 나타나는 것으로, 일반적인 에너지 섭취 과량 혹은 소비 저하로 인한 대사성 질환과는 성격이 다르다. 또한, 난소 절제시 에스트로겐 등 여성 호르몬이 부족해져 자궁이 위축되고 결과적으로 자궁의 무게가 줄어들게 된다. 본 발명에서 난소 절제로 에스트로겐 감소를 유도한 마우스 모델에 곽향의 열수 환류 추출물을 경구 투여하는 경우 마우스의 체중증가를 억제하면서 자궁위축에 영향이 없었던 반면, 상기 마우스의 골체적, 해면골 두께 및 해면골 수의 감소를 억제하는 효과가 있었다(실시예 6).
따라서, 본 발명은 곽향(Agastache rugosa) 추출물을 유효성분으로 함유하는 골 소실 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 상기 곽향 추출물은 곽향 추출물에 포함되어 있는 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)인 것일 수 있다.
상기 곽향 추출물은 곽향의 잎, 줄기, 꽃 및 열매로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상에서 추출되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 상기 곽향 추출물은 해당 기술분야에서 통상적으로 사용되는 용매를 사용하여 추출될 수 있으나, 바람직하게는 물, 유기용매 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 용매로 하여 추출된 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 물, C1 내지 C4의 저급알코올 및 이들의 혼합물인 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 물, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 인 것이 바람직하다. 곽향의 물 추출물은 곽향의 에탄올 추출물보다 파골세포의 분화 억제 효과가 더욱 유의적으로 높게 나타날 수 있으며, 파골세포의 생존에는 영향이 없을 수 있다. 반면에 곽향의 에탄올 추출물은 100 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 파골세포의 생존을 억제할 수 있다.
본 발명의 상기 곽향 추출물은 해당 기술분야에서 통상적으로 사용되는 추출방법을 사용하여 추출될 수 있으나, 바람직하게는 감압고온 추출, 열탕 추출, 환류 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 상온 추출, 초음파 추출 또는 증기 추출로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 추출방법으로 추출된 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 조다당 분획물은 분자량이 1 kDa 내지 300 kDa 인 것 일 수 있다. 바람직하게는 3 kDa 내지 300 kDa 인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 10 kDa 내지 300 kDa 인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 100 kDa 내지 300 kDa 미만 인 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 골 소실 관련 질환은 파골세포에 의한 질환이라면 제한없이 해당될 수 있으나, 바람직하게는 골다공증, 파세트 골질환, 구루병, 골연화증, 신부전 환자의 신성골이영양증, 류머티스성 골질환, 퇴행성 골질환, 뼈전이성 병소(bone metastatic lesion) 및 원발성으로 뼈에 생성된 종양으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하다.
결과적으로, 본 발명의 상기 건강기능식품 조성물은 파골세포로의 분화, 즉 파골세포 전구세포가 파골세포로의 분화 또는 파골세포의 활성을 억제함으로써 파골세포에 의한 골 소실 관련 질환을 예방 또는 개선할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 일반 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게이트, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물 유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 곽향 추출물을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 영양보조제로는 이에 한정되지 않지만 캡슐, 타블렛, 환 등에 본 발명의 곽향 추출물을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 건강기능식품으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 본 발명의 곽향 추출물 자체를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용(건강음료)할 수 있도록 액상화, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 본 발명의 곽향 추출물을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 곽향 추출물과 골 소실 관련 질환 예방 및 개선 효과가 있다고 알려진 공지의 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 곽향 추출물을 건강음료로 이용하는 경우, 상기 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
또한, 본 발명의 곽향 추출물은 골 소실 관련 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물의 유효성분으로 함유될 수 있는데, 그 양은 골 소실 관련 질환 예방 및 개선 작용을 달성하기에 유효한 양으로 특별히 한정되는 것은 아니나, 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%인 것이 바람직하다. 본 발명의 식품 조성물은 곽향 추출물과 함께 골 소실 관련 질환 예방 또는 개선용 조성물에 효과가 있는 것으로 알려진 다른 활성 성분과 함께 혼합하여 제조될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 통상적으로 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 곽향(Agastache rugosa) 추출물을 유효성분으로 함유하는 골 소실 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 상기 곽향 추출물은 곽향 추출물에 포함되어 있는 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)인 것일 수 있다. 상기 곽향 추출물은 상기 건강기능식품 조성물에서 사용되는 것과 동일하므로 설명은 그 기재로 대신한다.
본 발명의 상기 골 소실 관련 질환은 파골세포에 의한 질환이라면 제한없이 해당될 수 있으나, 바람직하게는 골다공증, 파세트 골질환, 구루병, 골연화증, 신부전 환자의 신성골이영양증, 류머티스성 골질환, 퇴행성 골질환, 뼈전이성 병소(bone metastatic lesion) 및 원발성으로 뼈에 생성된 종양으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하다.
결과적으로, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 파골세포로의 분화, 즉 파골세포 전구세포가 파골세포로의 분화 또는 파골세포의 활성을 억제함으로써 파골세포에 의한 골 소실 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 상기 조성물을 제형화할 경우에는 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 충진제, 증량제, 결합제, 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제, 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분(옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 등 포함), 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 덱스트로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 말티톨, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 예컨대, 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다.
또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있으며, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제 등이 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부외용; 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사하는 주사제; 경피 투여제; 또는 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다.
상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS (phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
경피 투여제의 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태가 포함된다. 상기에서 경피 투여는 약학 조성물을 국소적으로 피부에 투여하여 약학 조성물에 함유된 유효한 양의 활성성분이 피부 내로 전달되는 것을 의미한다.
흡입 투여제의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달 할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물, 및 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 약제학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 즉, 본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하다. 일일 투여량으로는, 비경구 투여 시 곽향 추출물을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 바람직하게 0.01 내지 50 mg, 더 바람직하게는 0.1 내지 30 mg의 양으로 투여되도록, 그리고 경구 투여 시는 본 발명의 곽향 추출물을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 바람직하게 0.01 내지 100 mg, 더 바람직하게는 0.01 내지 10 mg의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 곽향 추출물을 유효성분으로 포함하는 외용제의 제형으로 제공할 수 있다. 본 발명의 골 소실 관련 질환 예방 및 치료용 약학 조성물을 피부외용제로 사용하는 경우, 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 유화제, 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 활성제, 친유성 활성제 또는 지질 소낭 등 피부 외용제에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 또한 상기 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
본 발명의 골 소실 관련 질환 예방 및 치료용 약학 조성물이 피부 외용제로 제공될 경우, 이에 제한되는 것은 아니나, 연고, 패취, 겔, 크림 또는 분무제 등의 제형일 수 있다.
또한, 본 발명은 곽향(Agastache rugosa) 추출물을 유효성분으로 함유하는 파골세포에 의한 골 소실 억제용 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 상기 곽향 추출물은 곽향 추출물에 포함되어 있는 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)인 것일 수 있다. 상기 곽향 추출물은 상기 건강기능식품 조성물에서 사용되는 것과 동일하므로 설명은 그 기재로 대신한다.
본 발명의 상기 골 소실은 에스트로겐보다 파골세포에 의한 골 흡수를 원인으로 하는 것이 바람직하며, 상기 조성물은 식품 조성물, 의약외품 조성물 또는 화장료 조성물일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
결과적으로, 본 발명의 상기 조성물은 파골세포로의 분화, 즉 파골세포 전구세포가 파골세포로의 분화 또는 파골세포의 활성을 억제함으로써 파골세포에 의한 골 소실을 억제할 수 있다.
또한, 본 발명은 곽향(Agastache rugosa) 추출물을 유효성분으로 함유하는 파골세포 전구세포(osteoclast progenitor cells)가 파골세포로의 분화 억제용 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 상기 곽향 추출물은 곽향 추출물에 포함되어 있는 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)인 것일 수 있다. 상기 곽향 추출물은 상기 건강기능식품 조성물에서 사용되는 것과 동일하므로 설명은 그 기재로 대신한다.
본 발명의 상기 조성물들은 in vitro(시험관)에서 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석하지 않는 것은 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명한 것이다.
곽향의 추출물 제조
<1-1> 곽향 추출물 제조
곽향(Agastache rugosa)의 열수 추출물은(WEAR), 곽향 500 g을 증류수 3.5L에 넣고 3시간 동안 환류추출(Heating mantle) 후 정성여과지(Qualitative Filter Paper, Φ185 mm)로 여과하여 동결 건조하였다. 세포 실험에서는 증류수로 녹인 곽향 열수 추출물(WEAR)을 0.22 ㎕ 필터로 여과 후 실험에 사용하였다. 동물 실험에서는 동결 건조된 추출물을 멸균주사용수로 녹여 사용하였다.
곽향의 에탄올 추출물(EEAR)은 곽향 500 g을 70% 에탄올 3.5L에 넣고 3시간 동안 환류추출(Heating mantle) 후 정성여과지(Qualitative Filter Paper, Φ185 mm)로 여과한 후 회전 농축(Rotary evaporator)로 농축한 다음 동결 건조하였다. Dimethyl sulfoxide로 녹인 후 곽향 에탄올 추출물(EEAR)을 실험에 사용하였다.
<1-2> (조)다당 분획물 제조
상기 실시예 <1-1>에서 제조한 곽향의 열수 추출물(WEAR)로부터 다당 분획물을 제조하기 위해 WEAR에 4배 용적의 에탄올을 첨가하여 80% 에탄올로 침전시켰다. 침전된 다당을 회수하고 투과막(Amicon Ultra-15 10k)을 이용하여 분자량 10 kDa 이상의 다당 분획물을 수득하였다. 수득된 분획물은 Genevac EZ-2 plus Evaporating system을 이용하여 건조 후 증류수로 녹인 다당 분획물(WEAR-PS)을 0.22 ㎕ 필터로 여과 후 실험에 사용하였다.
추가적으로, WEAR에 대하여 80% 에탄올 침전 수행시, 침전된 조다당 분획물(crude polysaccharide, WEAR-PO) 및 침전되지 않은 분획물(WEAR-ED)를 획득하여 동결건조한 후 증류수로 녹여 0.22 ㎕ 필터로 여과 후 실험에 사용하였다. 또한 상기 WEAR-PO를 분획분자량(molecular weight cut-off) 3, 10, 30, 100, 300 및 1000 kDa 인 여과막을 사용하여 통과하지 않은 조다당 분획물(P0-3 kDA Fx, P0-10 kDA Fx, P0-30 kDA Fx, P0-100 kDA Fx, P0-300 kDA Fx, P0-1000 kDA Fx)을 획득하여 동결건조한 후 증류수로 녹여 0.22 ㎕ 필터로 여과 후 실험에 사용하였다.
곽향 추출물의 성분 분석
곽향 추출물, 특히 곽향의 열수 추출물(WEAR)에 이소아가스타코사이드(isoagastachoside)가 포함되어 있는지 여부를 확인하고자 하였다.
구체적으로, UHPLC-MS/MS(Dionex UltiMate 3000 UHPLC 및 Thermo Q-Exactive 질량분석기)을 이용하고, 고정상으로 Acquity BEH C18 column(100 × 2.1 mm, 1.7 ㎛m)의 컬럼을 사용하였으며, 이동상으로 0.1% 개미산이 첨가된 물과 아세토나이트릴을 이용하여 기울기 용출조건에서 분석하였다. 질량분석기는 HESI source를 이용하였으며, negative ion mode에서 분석하였다. 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 표준품(99%, 엔솔바이오)과 머무름시간, mass spectrum, m/z, fragment를 비교하였다.
그 결과, [도 1]의 a)에 나타난 바와 같이, 표준품 크로마토그램 및 WEAR의 크로마토그램 상에서 머무름 시간 12.36분에 이소아가스타코사이드의 피크가 관찰되었다. 또한, [도 1]의 b)에 나타난 바와 같이, 관찰된 피크의 mass spectum 상 [M+CHO2]-형태의 precursor ion(MS1, m/z 533.1304) 및 [M-C8H13O6] 형태의 product ion(MS2, m/z 285.0613)을 확인함으로써 곽향의 열수 추출물에 이소아가스타코사이드가 함유되어 있음을 확인하였다. 정량시험 결과, WEAR 내 이소아가스타코사이드는 중량 대비 0.2% 함량으로 함유되어 있음을 확인하였다.
곽향 추출물의 파골세포 분화에 대한 효과 분석
<3-1> 곽향 추출물의 파골세포 분화 억제 효과
곽향 추출물이 파골세포의 전구세포가 파골세포로 분화하는 것을 억제하는지 여부를 확인하고자 하였다. 파골세포 전구세포에 곽향 열수 추출물(WEAR)과 곽향 에탄올 추출물(EEAR)을 농도별로 처리하고 이에 따른 파골세포 수를 분석하였다.
구체적으로, 마우스의 골수 세포를 M-CSF(60 ng/㎖)와 10% FBS를 함유한 α-MEM 배지에 3일 동안 배양하여 골수세포 유래 대식세포(BMM)를 수득하여 이를 파골세포 전구세포로 사용하였다. 파골세포를 생성하기 위해, 상기 수득한 BMM을 96-well plate의 well당 1×104 개를 넣은 후 M-CSF(60 ng/㎖) 및 RANKL(50 ng/㎖)을 포함하는 배지에 4일 동안 배양하였고, 같은 배양조건에서 BMM에 곽향 열수추출물(WEAR); 10, 33, 100, 200 ㎍/㎖) 또는 에탄올 추출물(EEAR; 10, 33, 100 ㎍/㎖)로 처리하였다. 세포를 10% 포르말린으로 고정한 후 나프톨 AS-MS 포스페이트 및 패스트 레드 바이올렛 LB 염(Fast red violet LB salt)을 이용하여 TRAP(Tartrate-resistant acid phosphatase) 염색 하였고, 핵이 3개 이상인 TRAP 양성세포(파골세포, osteoclast)를 계수하였다. 데이터는 평균 ± 표준편차로 나타냈으며, 통계분석은 던네트 테스트를 수반하는 일원배치 분산분석으로 **p ＜ 0.01 이다.
그 결과, [도 2]의 a)에 나타난 바와 같이, 곽향 열수 추출물(WEAR) 33, 100 및 200 ㎍/㎖ 처리에 의해서 각각 35, 77 및 98%의 파골세포 분화 억제 효과를 나타내었다. 또한, [도 2]의 b)에서 나타난 바와 같이, 곽향 에탄올 추출물(EEAR) 33 및 100 ㎍/㎖ 처리에 의해서 각각 27% 및 91%의 파골세포 분화 억제 효과를 나타내었다.
<3-2> 곽향 추출물에 포함된 성분의 파골세포 분화 억제 효과
곽향의 추출물에 포함되어 있는 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 다당 분획물이 파골세포의 전구세포가 파골세포로 분화하는 것을 억제하는지 여부를 확인하고자 하였다.
구체적으로, 상기 실시예 <3-1>과 동일한 방법으로 곽향 열수추출물(WEAR; 5, 10 및 20 ㎍/㎖), 이소아가스타코사이드(isoagastachoside; 5 및 10 ㎍/㎖) 또는 상기 실시예 <1-2>에서 분리한 WEAR에서 분리한 다당분획물(WEAR-PS; 3.3, 10, 33, 100, 200 ㎍/㎖)의 파골세포 분화 억제 효과를 확인하였다. 50% 억제 효율을 나타내는 농도인 IC50(inhibitory concentration 50)은 PraphPad Prism 소프트웨어를 이용하여 계산하였다.
그 결과, [도 3]의 a)에 나타난 바와 같이, 곽향 열수추출물(WEAR)에 함유되어 있는 이소아가스타코사이드는 골수세포 유래 대식세포(BMM)가 파골세포로 분화하는 것을 억제하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 이소아가스타코사이드는 동일한 농도의 WEAR 보다 더욱 우수한 파골세포 분화 억제 효과를 나타냈는데, 특히 10 ㎍/㎖ 처리되는 경우 동일한 농도의 WEAR에 비하여 매우 유의적으로 파골세포의 분화를 억제하였다. 이는 이소아가스타코사이드가 WEAR의 파골세포 분화 억제 효능의 유효성분으로 작용하는 것을 의미하였다.
또한 [도 3]의 b)에 나타난 바와 같이, WEAR의 파골세포 분화억제 IC50 값은 66.84 ㎍/㎖인 반면 WEAR-PS의 IC50 값은 16.97 ㎍/㎖으로 WEAR-PS의 파골세포 분화 억제 효과가 약 4배 효과적인 것을 확인할 수 있었다. 이는 WEAR-PS이 WEAR의 파골세포 분화 억제 효능의 유효성분으로 작용하는 것을 의미하였다.
<3-3> 곽향 추출물에 포함된 (조)다당 분획물의 분석
상기 실시예 <3-2>에서 곽향 열수추출물(WEAR)에 포함된 다당 분획물이 파골세포 분화 억제 효과가 있는 것을 확인하였으므로, 구체적으로 파골세포 분화 억제 효과를 나타내는 다당 분획물의 분자량을 확인하고자 하였다.
구체적으로, WEAR, 상기 실시예 <1-2>에서 분리한 WEAR-PO, WEAR-ED, P0-3 kDA Fx, P0-10 kDA Fx, P0-30 kDA Fx, P0-100 kDA Fx, P0-300 kDA Fx 및 P0-1000 kDA Fx을 각각 10, 33, 100, 200 ㎍/㎖ 농도로 처리하여 상기 실시예 <3-1>과 동일한 방법으로 파골세포 분화 억제 효과를 확인하였다.
그 결과, [도 4]에서 나타나는 바와 같이, WEAR 에 비하여 WEAR-PO가 파골세포 분화 억제 효과가 우수하였으며, WEAR-ED 의 경우 WEAR 또는 WEAR-P0 에 비하여 파골세포 분화 억제 효과가 현저히 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 또한, WEAR의 조다당 분획물 중 P0-3 kDA Fx, P0-10 kDA Fx, P0-30 kDA Fx 및 P0-100 kDA Fx 은 파골세포 분화 억제 효과가 우수하게 나타났는데, 특히 P0-10 kDA Fx, P0-30 kDA Fx 및 P0-100 kDA Fx 의 효과가 유의적으로 우수하였다. 반면에, P0-300 kDA Fx 및 P0-1000 kDA Fx 은 파골세포 분화 억제 효과가 나타나지 않았다.
곽향 추출물의 세포 생존에 대한 효과 분석
곽향 추출물 또는 이에 포함된 이소아가스타코사이드(isoagastachoside)가 파골세포의 전구세포의 생존을 억제하는지 여부를 확인하고자 하였다.
구체적으로, 골수세포 유래 대식세포(BMM)를 96-well plate의 well당 1.2×104 개를 넣은 후 M-CSF(60 ng/㎖)를 함유하는 배지에 2일 동안 곽향 열수추출물(WEAR; 5, 10, 20, 33, 100 및 200 ㎍/㎖), 곽향 에탄올 추출물(EEAR; 10, 33 및 100 ㎍/㎖) 또는 이소아가스타코사이드(isoagastachoside; 5 및 10 ㎍/㎖) 시료를 첨가하여 배양하였다. 세포 계수 키트-8(Cell counting Kit-8, CCK-8, Dojindo Inc.)을 이용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하여 세포 생존율(Cell viability)을 확인 하였고, 시료가 처리되지 않은 대조군의 백분율 및 데이터는 평균 ± 표준편차로 나타냈으며, 통계분석은 던네트 테스트를 수반하는 일원배치 분산분석으로 **p ＜ 0.01 이다.
그 결과, WEAR 또는 이소아가스타코사이드를 처리하는 경우 세포 생존에는 영향이 없었다([도 5]의 a) 및 c)). 반면에, 곽향 에탄올 추출물(EEAR)의 경우 10, 33 ㎍/㎖ 농도로 처리하여도 세포 생존에 차이가 없었지만, 100 ㎍/㎖ 농도로 처리하는 경우 세포 생존이 23% 감소하였다([도 5]의 b)).
곽향 열수 추출물의 파골세포 골 흡수능에 대한 영향 분석
곽향 열수 추출물(WEAR)의 파골세포의 골 흡수기능에 대한 영향을 확인하고자 하였다.
구체적으로, 상기 [실시예 4]의 골수세포 유래 대식세포(BMM)를 미네럴이 코팅된 96-well 플레이트(Osteo Assy Surface, corning, NY, USA)의 well당 2×104 개를 넣은 후 M-CSF(60 ng/㎖) 및 RANKL(100 ng/㎖)을 포함하는 배지에서 4일 동안 배양하였다. 같은 배양조건에서 BMM에 곽향 열수 추출물(WEAR)의 농도(33, 100, 200 ㎍/㎖)로 처리하였다. 파골세포에 의해 흡수된 미네럴 구멍(resorption pit)은 락스를 이용해 파골세포를 제거한 후 현미경 사진촬영 및 image J 소프트웨어를 사용해서 흡수 면적을 분석하여 평균 ± 표준편차로 나타냈으며, 통계분석은 던네트 테스트를 수반하는 일원배치 분산분석으로 *p ＜ 0.05 및 **p ＜ 0.01 이다.
그 결과, [도 6]에 나타난 바와 같이, 곽향 열수 추출물(WEAR)을 33, 100 및 200 ㎍/㎖ 농도로 처리하는 경우 대조군에 비하여 골 흡수 기능이 각각 21, 30 및 67% 억제 효과를 나타내었다.
곽향 열수추출물의 조골세포에 대한 영향 분석
곽향 열수추출물(WEAR)이 파골세포 외에 조골세포의 분화에도 영향을 미치는지 여부를 확인하고자 조골세포의 분화에 따른 광화(mineralization)를 측정하였다.
구체적으로, 마우스 골수 stromal 세포인 D1 ORL UVA 세포(ATCC, USA)를 96-well plate의 well당 1.7×104 개를 넣은 후 2일간 10% FBS를 함유한 DMEM 배지에서 배양하였다. 이후 10% FBS를 함유한 α-MEM 배지에 아스코르브산(ascorbic acid, 50 ㎍/㎖)과 베타-그리세로포스페이트(beta-glycerophosphate, 5 mM) 및 곽향 열수추출물(WEAR; 0, 10, 33, 100 및 200 ㎍/㎖)을 첨가하여 8일간 배양하였다. 세포 고정 후 조골세포 분화에 따른 광화를 Alizarin Res S 염색으로 확인하였고, 광화의 비교를 위해 염색된 Alizarin Red S를 10% acetic acid를 사용해서 추출 후 흡광도를 측정하였다.
그 결과, [도 7]에서 나타나는 바와 같이 WEAR는 조골세포의 분화에는 영향을 미치지 않는 것을 확인할 수 있었다.
곽향 열수 추출물의 난소 절제 마우스 모델에의 영향 분석
곽향 열수추출물(WEAR)의 골 소실과 관련된 효과가 에스트로겐과 관련이 있는지 여부를 확인하고자, WEAR를 처리한 난소 절제 마우스 모델의 체중, 자궁 무게, 골체적, 해면골 두께 및 해면골 수를 측정하였다.
구체적으로, 6주령의 암컷 C57BL/6J 마우스 30마리(중앙실험동물, 서울)를 1주 순화 후 7주령 마우스를 양측난소절제(OVX, 30마리) 및 가 수술(Sham, 10마리)을 실시하였다. 1주일 후 60% kcal 지방이 포함된 사료(새론바이오, D12492)를 자유롭게 섭취하게 하고, 멸균증류수에 녹인 곽향 열수 추출물(WEAR)을 마우스 kg당 0.2 g(5마리) 및 0.6 g(5마리)을 4주 동안 매일 1회 경구 투여하였다. 가 수술(Sham, 10마리) 및 양측난소절제 대조군(10마리)은 멸균증류수를 4주 동안 매일 1회 경구 투여하였다. OVX 1주 후에서 5주 사이의 마우스의 체중변화 및 OVX 5주 후 부검을 통해 자궁 적출 후 무게를 측정하였다. 또한, 마우스 부검 후, 대퇴골을 적출하고 10% 중성 포르말린으로 고정하였다. 대퇴골의 마이크로 컴퓨터단층촬영(Quantum GX, PerkinElmer, USA) 후 해면골(trabecular bone)의 양 및 구조를 분석(DataViewer software version 1.4.3.2, SkyScan)을 하였다. 데이터는 평균 ± 표준오차로 나타냈으며, 통계분석은 던네트 테스트를 수반하는 일원배치 분산분석으로 **p ＜ 0.01 이다.
그 결과, [도 8]에 나타난 바와 같이, 난소절제군(OVX) 중에서 곽향 열수 추출물(WEAR)을 처리하지 않은 대조군이 Sham군에 비해 체중변화가 증가됨을 확인하였고, WEAR을 0.2 g/kg 또는 0.6 g/kg을 각각 투여하는 경우 난소절제에 의한 체중 증가가 유의적으로 억제됨을 확인하였다.
또한, [도 9]에 나타난 바와 같이, 난소절제군(OVX)은 Sham군에 비해 난소절제에 의해 자궁위축으로 자궁무게가 감소되었으며, 곽향 열수 추출물(WEAR)을 투여하여도 난소절제에 의한 자궁위축에 영향을 주지 못하는 것을 확인하였다.
[도 10]의 a)는 각 실험군의 대퇴골 해면골의 컴퓨터단층촬영 3차원 이미지이며; [도 10]의 b)는 골체적(BV/TV, %)을 나타낸 그래프이고, [도 10]의 c)는 해면골 두께(Tb.Th, mm)를 나타낸 그래프이며; [도 10]의 d)는 해면골 수(Tb.N, 1/mm)를 나타낸 그래프이다. Sham군에 비하여 난소절제(OVX)군에서 골체적, 해면골 두께, 해면골 수가 감소하였고, 곽향 열수 추출물(WEAR)의 0.2 g/kg 및 0.6 g/kg 투여에 의해 난소절제(OVX)에 따른 골체적, 해면골 두께, 해면골 수 감소를 모두 유의적으로 억제하였다.

Claims (17)

  1. 곽향(Agastache rugosa) 추출물을 유효성분으로 함유하는 파골세포에 의한 골 소실 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로서,
    상기 곽향 추출물은 곽향의 잎, 줄기, 꽃 및 열매로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 부위에서 추출되는 것이고,
    상기 곽향 추출물은 물, 에탄올, 메탄올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 용매로 하여 추출되는 것이며,
    상기 골 소실 관련 질환은 골다공증, 파세트 골질환, 구루병, 골연화증, 신부전 환자의 신성골이영양증, 류머티스성 골질환, 퇴행성 골질환, 뼈전이성 병소(bone metastatic lesion) 및 원발성으로 뼈에 생성된 종양으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 곽향 추출물은 곽향 추출물에 포함되어 있는 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 곽향 추출물은 감압고온 추출, 열탕 추출, 환류 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 상온 추출, 초음파 추출 또는 증기 추출로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 추출방법으로 추출된 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 조다당 분획물의 분자량은 1 내지 300 kDa 인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 파골세포로의 분화 또는 파골세포의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
  8. 삭제
  9. 곽향(Agastache rugosa) 추출물을 유효성분으로 함유하는 파골세포에 의한 골 소실 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 곽향 추출물은 곽향의 잎, 줄기, 꽃 및 열매로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 부위에서 추출되는 것이고,
    상기 곽향 추출물은 물, 에탄올, 메탄올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 용매로 하여 추출되는 것이며,
    상기 골 소실 관련 질환은 골다공증, 파세트 골질환, 구루병, 골연화증, 신부전 환자의 신성골이영양증, 류머티스성 골질환, 퇴행성 골질환, 뼈전이성 병소(bone metastatic lesion) 및 원발성으로 뼈에 생성된 종양으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 곽향 추출물은 곽향 추출물에 포함되어 있는 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 조성물은 파골세포로의 분화 또는 파골세포의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 곽향(Agastache rugosa) 추출물을 유효성분으로 함유하는 파골세포에 의한 골 소실 억제용 조성물로서,
    상기 곽향 추출물은 곽향의 잎, 줄기, 꽃 및 열매로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 부위에서 추출되는 것이고,
    상기 곽향 추출물은 물, 에탄올, 메탄올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 용매로 하여 추출되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 곽향 추출물은 곽향 추출물에 포함되어 있는 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)인 것을 특징으로 하는 골 소실 억제용 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 조성물은 파골세포로의 분화 또는 파골세포의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 골 소실 억제용 조성물.
  16. 곽향(Agastache rugosa) 추출물을 유효성분으로 함유하는 파골세포 전구세포(osteoclast progenitor cells)가 파골세포로의 분화 억제용 조성물로서,
    상기 곽향 추출물은 곽향의 잎, 줄기, 꽃 및 열매로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 부위에서 추출되는 것이고,
    상기 곽향 추출물은 물, 에탄올, 메탄올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 용매로 하여 추출되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 곽향 추출물은 곽향 추출물에 포함되어 있는 이소아가스타코사이드(isoagastachoside) 또는 조다당 분획물(crude polysaccharide)인 것을 특징으로 하는 파골세포 전구세포(osteoclast progenitor cells)가 파골세포로의 분화 억제용 조성물.
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