KR102154860B1 - 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀 및 이를 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀 및 이를 제조하는 방법이 개시된다. 본 발명에 따라 형성된 미셀(micelle)은 액화된 불활성 기체와 질병 치료를 위한 약물이 혼합된 용액에 초음파를 조사함에 따라 액화된 불활성 기체가 기화되어 형성되는 미소 기포(microbubble)를 포함하며, 미소 기포를 공동(cavity)으로 내부에 포함하고 막(shell)에 의해 둘러싸인 단위 구조로 형성되어 약물을 인체에 전달한다. 따라서, 기존보다 많은 양의 약물을 전달할 수 있을뿐만 아니라 인체에 전달되는 약물의 물질을 보호할 수 있으며 다양한 질병의 치료에 용이하게 적용할 수 있다.
Description
본 발명은 약물 전달 기술에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 초음파에 의한 공동 현상(cavitation)을 이용하여 약물을 인체에 효과적으로 전달할 수 있도록 기포를 포함하는 미셀 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
일반적인 형태의 미소 기포(microbubble)는 내부의 기체와 이를 보호하는 막으로 구성되어 있다. 최근의 연구에서 미소 기포가 초음파 영상의 대비도를 향상시키는 효과가 탁월한 것으로 밝혀짐에 따라 미소 기포를 초음파 조영제로 활용하기 위한 연구가 활발하게 진행되는 추세이다.
도 1은 종래의 초음파 조영제로 활용되는 미소 기포를 설명하는 예시도이다.
도 1을 참조하면, 초음파 조영제로 활용되는 미소 기포는 도 1의 (a)에 도시된 바와 같이 조작(engineering)된 형태를 가질 수 있다.
보다 구체적으로, Cryo-TEM 영상을 통해 살펴보면, 초음파 조영제로 활용되는 미소 기포는 도 1의 (b)와 같이 내부의 기체(11)와 기체를 보호하는 얇은 막(13)으로 구성되는 것을 확인할 수 있다.
여기에서, 미소 기포 내에 포함되는 기체(11)는 일반적으로 안정성이 높은 불활성 기체가 채택된다. 기체를 보호하는 막(13)은 미소 기포(10)의 안정성을 높일 수 있고 생체에 거부 반응을 일으키지 않는(bio-compatible) 지질, 인지질 또는 단백질 등의 다양한 물질로 구성될 수 있다.
그러나, 최근에는 미소 기포를 초음파 조영제로써 뿐만 아니라 약물을 인체에 효율적으로 전달하기 위한 약물 전달 시스템에 도입하고자 하는 연구가 활발하게 진행되고 있다.
종래에는 초음파 조영제로 사용되는 미소 기포에서 초음파에 의한 공동 현상이 효과적으로 유발된다는 연구 결과에 따라 미소 기포의 막(13)에 원하는 약물 또는 리간드 결합(ligand binding) 물질을 일정하게 붙여 수십 nm 이하의 매우 얇은 막을 형성시킴으로써 약물을 인체에 전달하고자 하였다.
그러나, 종래의 방법은 막 표면에 약물을 결합시키므로, 미소 기포가 타겟 위치까지 이동하는 중에 약물의 유실이 발생할 수 있어 약물 전달체로서의 역할을 완벽하게 수행할 수 없다는 한계가 있다. 또한, 많은 양의 약물을 탑재할 수 없다는 점에서 한계가 있다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 본 발명의 목적은, 약물의 물질을 안전하게 인체에 전달하여 약물이 가지고 있는 효능과 효과를 최적화시킬 수 있는 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은, 질병의 종류에 따라 로딩(loading)할 약물을 변경할 수 있으므로 모든 질병 치료에 용이하게 적용할 수 있는 미셀을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 측면에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀은, 액화된 불활성 기체와 질병 치료를 위한 약물이 혼합된 용액(solution)에 초음파를 조사함에 따라 액화된 불활성 기체가 기화되어 형성되는 미소 기포(microbubble)를 포함하고, 미소 기포를 공동(cavity)으로 내부에 포함하고, 막(shell)에 의해 둘러싸인 단위 구조를 가지며, 미셀에 포함된 약물을 인체에 전달한다.
여기에서, 단위 구조는 캡슐(capsule)의 형태를 가질 수 있다.
여기에서, 미소 기포는 초음파에 의한 공동 현상으로 용액에서 액화된 불활성 기체가 기화되어 형성되는 공간을 의미할 수 있다.
여기에서, 액화된 불활성 기체는 퍼플루오로부탄(perflouorobutane)을 의미할 수 있다
여기에서, 용액은 액화된 불활성 기체인 퍼플루오로부탄과, 식염수, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 파우더 형태의 인지질 중 적어도 하나가 혼합되어 미리 제조된 혼합액을 -15℃ 내지 5℃의 온도에서 혼합한 후, 질병 치료를 위한 약물을 혼합함으로서 제조될 수 있다.
여기에서, 막은 액화된 불활성 기체가 기화되고 남은 약물이 액체 상태로 존재하는 공간을 유지시킬 수 있다.
여기에서, 미셀은 적어도 하나의 질병 치료에 적용될 수 있도록 단위 구조로 로딩되는 약물을 변경 가능할 수 있다.
또한, 상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 다른 측면에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀 제조 방법은, 액화된 불활성 기체와 미리 제조된 혼합액을 혼합하여 제1 용액을 제조하는 단계, 제1 용액에 질병 치료를 위한 약물을 혼합하여 제2 용액을 제조하는 단계 및 제2 용액에 공동 현상(cavitation)이 유발되도록 초음파를 조사하여 미소 기포가 포함된 미셀을 형성시키는 단계를 포함한다.
여기에서, 미리 제조된 혼합액은 식염수, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 파우더 형태의 인지질 중 적어도 하나가 혼합되어 제조될 수 있다.
여기에서, 제1 용액을 제조하는 단계는 액화된 불활성 기체인 퍼플루오로부탄(perflouorobutane)과 미리 제조된 혼합액을 -15℃ 내지 5℃의 온도에서 혼합할 수 있다.
여기에서, 제2 용액을 제조하는 단계는 제1 용액에 혼합할 약물을 변경함으로써 적어도 하나의 질병 치료에 적용할 수 있다.
여기에서, 미소 기포가 포함된 미셀을 형성시키는 단계는 제2 용액에 초음파가 조사되면 초음파에 의한 공동 현상으로 제2 용액에서 액화된 불활성 기체가 기화되어 미소 기포가 형성되며, 형성된 미소 기포를 공동(cavity)으로 내부에 포함하고 액화된 불활성 기체가 기화되고 남은 약물이 액체 상태로 존재하는 공간을 유지시키는 막(shell)에 의해 둘러싸인 캡슐(capsule)의 형태를 가지는 미셀이 형성될 수 있다.
상술한 바와 같은 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀 및 이를 제조하는 방법에 따르면, 약물의 물질을 안전하게 인체에 전달하여 약물이 가지고 있는 효능과 효과를 최적화시킬 수 있다.
또한, 질병의 종류에 따라 로딩(loading)할 약물을 변경할 수 있으므로 모든 질병 치료에 용이하게 적용할 수 있다.
도 1은 종래의 초음파 조영제로 활용되는 미소 기포를 설명하는 예시도이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀의 구성을 설명하는 예시도이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀의 형태를 설명하는 예시도이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀의 구성 비율을 설명하는 예시도이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀의 구성 성분을 설명하는 예시도이다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀에 로딩된 약물을 확인하기 위한 방법을 설명하는 예시도이다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀에 로딩된 약물을 confocal 영상을 통해 확인하는 예시도이다.
도 8은 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀에 로딩된 약물을 Microscope 이미지를 통해 확인하는 예시도이다.
도 9는 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀에 로딩된 약물을 전기 영동을 통해 확인하는 예시도이다.
도 10은 본 발명의 실시예에 따른 전기 영동을 통해 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 11은 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀을 제조하는 방법을 설명하는 흐름도이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀의 구성을 설명하는 예시도이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀의 형태를 설명하는 예시도이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀의 구성 비율을 설명하는 예시도이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀의 구성 성분을 설명하는 예시도이다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀에 로딩된 약물을 확인하기 위한 방법을 설명하는 예시도이다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀에 로딩된 약물을 confocal 영상을 통해 확인하는 예시도이다.
도 8은 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀에 로딩된 약물을 Microscope 이미지를 통해 확인하는 예시도이다.
도 9는 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀에 로딩된 약물을 전기 영동을 통해 확인하는 예시도이다.
도 10은 본 발명의 실시예에 따른 전기 영동을 통해 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 11은 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀을 제조하는 방법을 설명하는 흐름도이다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다.
제1, 제2, A, B 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다. 및/또는 이라는 용어는 복수의 관련된 기재된 항목들의 조합 또는 복수의 관련된 기재된 항목들 중의 어느 항목을 포함한다.
어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결되어" 있다거나 "접속되어" 있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되어 있거나 또는 접속되어 있을 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다. 반면에, 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "직접 연결되어" 있다거나 "직접 접속되어" 있다고 언급된 때에는, 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
이하, 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 첨부된 도면을 참조하여 상세하게 설명한다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀의 구성을 설명하는 예시도이고, 도 3은 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀의 형태를 설명하는 예시도이다.
또한, 도 4는 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀의 구성 비율을 설명하는 예시도이고, 도 5는 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀의 구성 성분을 설명하는 예시도이다.
도 2 내지 도 5를 참조하면, 약물 전달의 목적으로 활용하기 위해 미소 기포를 포함하는 미셀(20)의 형태를 설명할 수 있다.
종래에는 미소 기포를 초음파 조영제로 활용하였으나, 최근 미소 기포를 약물 전달 시스템에 도입하고자 함에 따라 초음파 조영제로 활용되는 미소 기포를 이용하여 약물 전달 역할을 수행시키기 위한 연구가 활발하게 진행되었다.
그리하여, 초음파 조영제에서 사용하는 미소기포를 기체와 막을 혼합한 상태에서 강하게 흔들거나 강한 초음파를 쬐여 기포가 형성되도록 하였다. 이를 통해 막이 기체와 극성을 갖는 유체인 액체 사이에 존재하도록 함으로써, 대부분의 인지질 또는 친수성과 공수성을 모두 갖는 형태의 막은 공수성을 갖는 부분이 기체와 맞닿아 있고, 친수성을 갖는 부분이 용액(solution)인 물과 닿아 있어 일분자층(monolayer)을 이루도록 하였다.
이 때, 경우에 따라 막을 두텁게 구성하기 위해 낮은 기압에서 급속 냉동시켜 수분을 모두 제거한 뒤 막의 형태로 구성된 껍데기에 추가적으로 막의 물질을 붙여주는 방식을 이용하였다. 그러나, 여러 과정을 반복하지 않을 경우 막 내부에 유체를 포함시키기 어렵다는 한계가 있다.
그리하여, 세포를 형성하는 것처럼 액체와 극성을 갖는 꼬리를 포함하는 지질(대표적으로, 인지질(phospholipid))을 혼합한 액체를 빠르게 혼합하거나 그 유체에 초음파를 강하게 조사하여 미셀의 형태를 만든 후 이를 기포화 하기 위하여 초저압에서 급속 냉각을 시킴으로써 내부의 액체가 기화된 후 남은 막의 형태를 다시 활용할 수 있도록 하였다. 다만, 인지질(phospholipid)의 이중층(bilayer) 막(shell)을 형성할 수는 있으나 미셀 내부에 충분한 양의 약물을 함유하도록 조절하는 것은 어렵다는 한계가 있다.
그리하여, 본 발명에서는 액체의 끓는 온도가 상대적으로 높은 액체 상태의 기체를 혼합한 후 초음파를 통해 온도를 올려줌으로써 미소 기포(microbubble), 막(shell) 및 미소 기포와 막 사이에 약물이 로딩되는 미셀(micelle)을 형성하는 방법을 제안한다.
여기에서, 미셀(20)은 약물 전달의 역할을 수행하기 위해 미소 기포를 포함하는 유체 부분이 존재하는 형태를 가질 수 있다. 이와 같은 미셀(20)의 형태는 초음파에 의한 공동 현상을 통해 막 표면에 약물을 결합시키는 종래의 방식보다 많은 양의 약물을 로딩(loading)할 수 있다는 점에서 효율적이다.
미셀(20)은 미소 기포(21), 막(23) 및 약물(25)을 포함할 수 있다.
이 때, 미셀(20)은 약물을 인체에 전달할 수 있도록 미소 기포(21)를 공동(cavity)으로 내부에 포함하고, 막(23)에 의해 둘러싸인 캡슐(capsule)의 형태를 가지며, 미소 기포(21)와 막(23) 사이에 질병 치료를 위한 약물(25)이 로딩될 수 있다.
먼저, 미소 기포(21)는 액화된 불활성 기체와 질병 치료를 위한 약물이 혼합된 용액(solution)에 초음파를 조사함에 따라 초음파에 의한 공동 현상(cavitation)으로 용액에서 액화된 불활성 기체가 기화되어 형성되는 공간을 의미할 수 있다.
여기에서, 불활성 기체는 끊는 점이 -2.56℃으로 미리 제조된 혼합액에 용이하게 혼합될 수 있다는 점에서 퍼플루오로부탄(perflouorobutane)이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 용액은 액화된 불활성 기체인 퍼플루오로부탄(perflouorobutane)과, 식염수, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 파우더 형태의 인지질 중 적어도 하나가 혼합되어 미리 제조된 혼합액을 적정 온도인 -15℃ 내지 5℃의 온도에서 혼합한 후, 질병 치료를 위한 약물을 혼합함으로서 제조될 수 있다.
이 때, 퍼플루오로부탄과 미리 제조된 혼합액을 -15℃ 내지 5℃의 온도에서 혼합하는 이유는 미리 제조된 혼합액에 용이하게 혼합될 수 있기 때문이다.
질병 치료를 위한 약물(25)은 용액에서 액화된 불활성 기체가 기화되고 남은 액체에 포함될 수 있으며, 미소 기포(21)와 막(23) 사이에 로딩될 수 있다. 이에 따라, 미셀(20)을 형성하기 위해 제조되는 용액에 혼합되는 약물을 변경해주면, 미셀(20)에 포함되는 약물이 용이하게 변경될 수 있다. 그리하여, 다양한 종류의 질병 치료에 적용할 수 있다.
막(23)은 액화된 불활성 기체가 기화되고 약물이 로딩되는 공간을 유지시켜 약물이 인체에 안전하게 도달할 수 있도록 보호할 수 있다.
상술한 형태를 가지는 미셀(20)을 구체적으로 살펴보면, 도 3에 도시된 바와 같이 상대적으로 가장 밝게 나타나는 부분은 미소 기포(21)이고, 미소 기포(21)를 둘러싸고 있는 어두운 부분은 질병 치료를 위해 로딩된 약물(25)이며, 약물(25)이 로딩된 공간을 유지시킬 수 있도록 막(23)이 가장 바깥쪽에 형성될 수 있다. 그리하여, 미셀(20)은 캡슐의 형태를 가질 수 있다.
예를 들어, 미셀(20)은 초음파에 의해 에코가 발생되는 리포좀(Echogenic liposome)을 의미할 수 있다. 리포좀은 대부분 구형이나 타원형과 같은 캡슐의 형태를 띄며, 도 4에 도시된 바와 같이 45.20%의 가스(gas core)로 구성된 미소 기포(21), 47.34%의 액체 상태(liquid)의 약물(25), 7.46%의 층(layer)을 이루는 막(23)으로 구성될 수 있다.
보다 구체적으로, 도 5에 도시된 바와 같이 Echogenic liposome은 DPPC과 DPPA와 같은 인지질이 혼합된 용액에 초음파 기기(Ultrasound Equipment)의 변환기(Transducer)를 통해 방사선(radiation)을 조사하면, 친수성(hydrophilic)을 보이는 부분은 액체에 접근하려고 하고 소수성(hydrophobic)을 보이는 부분은 액체를 피해 소수성을 띠는 성분끼리 응집한다. 이로 인해 약 7nm의 이중층(bilayer)의 구조가 막(23)을 형성할 수 있다.
이 때, 막의 안쪽에는 퍼블루오로부탄(perflouorobutane)에 의해 형성된 미소 기포(21)와 유전자 치료에 효과적인 siRNA가 포함된 약물(25)이 포함될 수 있다. 그리하여, Echogenic liposome이 파괴(destruciton)되면, 막 안쪽에 보호된 약물인 siRNA가 인체에 전달될 수 있다.
상술한 바와 같이 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀(20)은 질병 치료를 위한 약물(25)이 로딩되어 인체에 전달될 수 있다. 이하 도 6 내지 도 10에서 미셀에 로딩된 약물을 확인하는 구체적인 방법을 설명하도록 한다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀에 로딩된 약물을 확인하기 위한 방법을 설명하는 예시도이다.
또한, 도 7은 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀에 로딩된 약물을 confocal 영상을 통해 확인하는 예시도이고, 도 8은 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀에 로딩된 약물을 Microscope 이미지를 통해 확인하는 예시도이며, 도 9는 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀에 로딩된 약물을 전기 영동을 통해 확인하는 예시도이다.
더불어, 도 10은 본 발명의 실시예에 따른 전기 영동을 통해 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6을 참조하면, 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀에 약물이 로딩되어 있어 시각적으로 확인할 수 없기 때문에, 미셀과 퍼블루오로부탄(perflouorobutane)을 1:100의 비율로 첨가한 후 3μm의 질병 치료를 위한 약물인 siRNA와 함께 vialmixer를 이용하여 혼합한 용액을 3-way stopcock, 실린지 필터(syringe filter), RNA를 자르는 효소인 RNase를 이용하여 siRNA를 제거함으로써 미셀에 로딩된 약물을 확인할 수 있다.
예컨대, 100μm 크기의 미셀을 제조하여 약물을 로딩하였다면, 실린지 필터(syringe filter)의 크기를 10μm 크기로 설치하여 주사기를 압축한다. 그러면, siRNA의 크기가 필터의 크기보다 작아서 도 6의 (a)와 같이 Vial로 걸러지고 미셀만 남게된다. 이 때, 미셀의 막에 남아 있을수 있는 siRNA를 제거하기 위해 RNase를 첨가하여 도 6의 (b)와 같이 3-way stopcock으로 추출하면 약물이 제거된 미셀만 남게 된다. 이를 통해 미셀에 약물이 로딩되었음을 알 수 있을뿐만 아니라 어떤 종류의 약물이 로딩되었는지 확인할 수 있다.
상술한 바와 같이 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀과 로딩된 약물은 다양한 방법을 이용하여 시각적으로 확인 가능하다.
먼저, 도 7과 같은 초점을 공유하는(confocal) 영상을 통해 확인할 수 있다.
보다 구체적으로, 도 7 (a)은 크기와 모양이 각각 상이한 다수의 미셀 A가 포함된 원본 이미지이고, 도 7 (b)는 siRNA B의 파장(wavelength)을 488nm로 형광 염색하여 확인한 이미지이다. 도 7 (a)의 이미지와 도 7 (b)의 이미지를 도 7 (c)와 같이 합친 이미지를 살펴보면, RNase로 RNA를 제거했음에도 불구하고 형광 영상에서 나타난 siRNA B의 위치가 미셀 A의 위치와 매우 유사한 것을 알 수 있다. 이를 통해 약물 siRNA이 미셀에 의해 보호받는 것을 알 수 있다.
또한, 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀과 로딩된 약물은 도 8에 도시된 바와 같이 현미경(Microscope)에 의한 이미지를 통해 확인할 수 있다.
보다 구체적으로, 도 8 (a)는 크기와 모양이 각각 상이한 다수의 미셀이 포함된 원본 이미지이고, 도 8 (b)는 미셀의 막을 구성하는 지질을 wavelength 534nm로 형광 염색하여 가시화한 이미지이다. 또한, 도 8 (c)는 미셀에 포함된 약물 siRNA를 wavelength 488nm로 형광 염색하여 가시화한 이미지이다. 도 8 (b)의 이미지와 도 8 (c)의 이미지를 도 8 (d)와 같이 합치면, 미셀의 막에 대한 이미지를 나타낸 도 8 (b)과 미셀에 포함된 약물 siRNA에 대한 이미지를 나타낸 도 8 (c)가 약 88% 정도 겹치는 것을 알 수 있다. 이를 통해, 미셀에 포함된 약물은 리포좀 막에 의해 캡슐화되어 보호될 수 있음을 확인할 수 있다.
마지막으로, 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀과 로딩된 약물은 도 9에 도시된 바와 같이 전기 영동을 통하여 확인할 수 있다.
보다 구체적으로, 도 9에서 Ⅰ은 순수 siRNA을 나타내는 이미지이고, Ⅱ는 순수 siRNA에 초음파를 조사한 것을 나타내는 이미지이다. 또한, Ⅲ은 순수 미셀을 나타내는 이미지이고, Ⅳ은 미셀에 siRNA를 혼합한 것을 나타내는 이미지다. Ⅴ는 미셀에 siRNA를 혼합한 후 초음파를 조사한 것을 나타내는 이미지고, Ⅵ은 siRNA에 혼합된 미셀에서 필터를 사용하여 막을 제어하는 것을 나타내고, Ⅶ은 siRNA에 혼합된 미셀에서 필터를 사용하여 막을 제어한 후 초음파를 조사한 것을 나타내는 이미지이다. 더불어, Ⅷ은 미셀에 siRNA를 혼합한 후 RNase를 첨가한 것을 나타내고, Ⅸ는 미셀에 siRNA를 혼합하여 RNase 처리 후 남아있는 RNase를 제어하기 위해 RNase inhibitor를 사용한 후에 초음파를 조사한 것을 나타내는 이미지이다.
상술한 바와 같이 도 9에서 전기 영동을 통한 각각의 결과를 도 10과 같이 결합선(band line)에 따른 퍼센트(percent)를 표현한 그래프를 통해 확인할 수 있다. 이 중에서 도 9의 Ⅵ 과정을 도시한 막대 그래프 f와 Ⅶ 과정을 도시한 막대 그래프 g를 비교해보면, siRNA에 혼합된 미셀에서 필터를 사용하여 막을 제어한 후 초음파를 조사하면 미셀이 파괴되어 보호되던 siRNA가 band signal에 영향을 줌에 따라 band line이 약 20% 정도 증가하는 것을 확인할 수 있으며 이를 통해 미셀에 의해 siRNA가 보호되고 있음을 도출할 수 있다.
또한, 도 9의 Ⅶ 과정을 도시한 막대 그래프 h는 미셀에 siRNA을 혼합한 후 RNase를 첨가하므로, RNase에 의해 siRNA가 소멸되어 band signal이 거의 나타나지 않음을 확인할 수 있다. 더 나아가, 도 9의 Ⅸ 과정을 도시한 막대 그래프 i는 미셀 안에 잔여 siRNA로 인해 약 20% 정도의 band signal를 형성하는 것을 확인할 수 있다.
이를 통해 미셀은 질병 치료를 위한 약물을 로딩할 수 있음을 용이하게 확인할 수 있다.
도 11은 본 발명의 실시예에 따른 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀을 제조하는 방법을 설명하는 흐름도이다.
도 11을 참조하면, 미셀 제조 방법은 액화된 불활성 기체와 미리 제조된 혼합액을 혼합하여 제1 용액을 제조하는 단계(S100), 제1 용액에 약물을 혼합하여 제2 용액을 제조하는 단계(S200) 및 제2 용액에 초음파를 조사하여 미소 기포가 포함된 미셀을 형성시키는 단계(S300)를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀을 제조하기 위해서는 액화된 불활성 기체와 미리 제조된 혼합액을 혼합하여 제1 용액을 제조할 수 있다(S100).
여기에서, 미리 제조된 혼합액은 식염수, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 파우더 형태의 인지질 중 적어도 하나가 혼합되어 제조될 수 있다.
예를 들어, 제1 용액을 제조하기 위해서는 먼저, 식염수 50ml와 글리세롤 2.5ml를 섞은 뒤, 프로필렌 글리콜 52.5ml와 섞는다. 여기에, DPPC(Dipalmitoyl Phosphatidyl Choline) 0.1g과 DPPA(Diphenoxy Phosphoryl Azide) 0.01g을 섞은 후 hot plate로 60°C에서 30분정도 가열하여 혼합액을 미리 제조할 수 있다. 이 때, DPPC와 DPPA는 파우더 형태이므로 hot plate의 가열 시간은 DPPC와 DPPA가 다 녹은 시점을 의미할 수 있으나 이에 한정되지 않고 온도에 따라 시간을 조절할 수 있다.
그런 다음 마이크로 피펫을 사용하여 혼합액의 2000μl를 빼낸 후 2ml vial에 담아 둔다. 2ml vial에 담아둔 혼합액 2000μl에 액화된 불활성 기체를 마이크로 피펫을 사용하여 20μl을 섞고, Vialmix를 사용하여 45초 동안 흔든다.
이 때, 불활성 기체는 끊는 점이 -2.56℃으로 미리 제조된 혼합액에 용이하게 혼합될 수 있다는 점에서 퍼플루오로부탄(perflouorobutane)이 사용된다. 따라서, 액화된 퍼플루오로부탄(perflouorobutane)과 혼합액이 용이하게 혼합될 수 있는 적정 온도인 -15℃ 내지 5℃의 온도에서 혼합될 수 있다.
그리하여, 섞인 용액을 버블 사이즈에 따라 선택된 100μm 멤브레인 필터를 사용하여 여과함으로써 제1 용액을 제조할 수 있다.
여기에서는, 불활성 기체로 퍼블루오로부탄(perflouorobutane)이 사용되었으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상술한 바와 같이 제조된 제1 용액에 질병 치료를 위한 약물을 혼합하여 제2 용액을 제조할 수 있다(S200).
이에 따라, 제1 용액에 혼합할 약물을 변경하면 암 치료, 피부 질환, 뇌 질환, 유전자 치료 등의 적어도 하나의 질병 치료에 적용 가능한 약물이 미셀(micelle)에 로딩(loading)되도록 할 수 있다.
그리하여, 약물이 혼합된 제2 용액에 공동 현상(cavitation)이 유발되도록 초음파를 조사하여 미소 기포가 포함된 미셀을 형성시킬 수 있다(S300).
이 때, 초음파에 의한 공동 현상은 액체 속에 포함되어 있는 기체가 초음파에 의해 액체 속에서 빠져나와 압력이 낮은 곳에 모여 기체로 이루어진 빈 공간이 생기는 현상을 의미한다.
즉, 제2 용액에 초음파를 조사하면, 초음파에 의한 공동 현상(cavitation)으로 제2 용액에서 액화된 불활성 기체가 기화되어 미소 기포가 형성될 수 있다.
이 때, 제2 용액에서 액화된 불활성 기체가 기화되고 남은 약물은 미소 기포와 막(shell) 사이에 액체 상태로 로딩되며, 막은 액체 상태로 존재하는 공간을 유지시켜 액체 상태의 약물이 인체에 안전하게 전달되도록 약물을 둘러쌀 수 있다.
결과적으로, 미셀은 미소 기포를 공동으로 내부에 포함하고 막에 의해 둘러쌓인 캡슐의 형태를 가지도록 형성될 수 있으며, 미소 기포와 막 사이에 질병 치료를 위한 약물을 로딩함으로써 약물을 치료하고자 하는 인체에 안전하게 전달할 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구의 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
11: 기체 13: 막
20: 미셀 21: 미소 기포
23: 막 25: 약물
20: 미셀 21: 미소 기포
23: 막 25: 약물
Claims (7)
- 식염수, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 파우더 형태의 인지질을 혼합하고 가열하여 상기 인지질이 녹은 혼합액을 제조하고, 상기 혼합액에 액화된 불활성 기체인 퍼플루오로부탄(perflouorobutane)을 혼합하여 제1 용액을 제조하며, 상기 제1 용액에 질병 치료를 위한 약물을 혼합하여 제2 용액(solution)을 제조하고, 상기 제2 용액에 공동 현상을 유발하도록 초음파를 조사함으로써 상기 초음파에 의한 상기 공동 현상으로 상기 액화된 불활성 기체인 상기 퍼플루오로부탄이 기화되어 형성되는 공간인 미소 기포(microbubble)를 포함하는 미셀(micelle)로,
상기 미셀은,
상기 미소 기포를 공동(cavity)으로 내부에 포함하고 있고, 막(shell)에 의해 둘러싸인 단위 구조를 가지며,
상기 미셀에 포함된 상기 약물을 인체에 전달하는 것을 특징으로 하는 약물 전달을 위한 기포를 포함하는 미셀. - 청구항 1에 있어서,
상기 단위 구조는,
캡슐(capsule)의 형태를 가지는 것을 특징으로 하는 약물 전달을 위한 기포를 포함하는 미셀. - 삭제
- 삭제
- 청구항 1에 있어서,
상기 제2 용액은,
상기 액화된 불활성 기체인 상기 퍼플루오로부탄(perflouorobutane)과 상기 미리 제조된 혼합액을 -15℃ 내지 5℃의 온도에서 혼합한 후, 상기 질병 치료를 위한 약물을 혼합함으로서 제조되는 것을 특징으로 하는 약물 전달을 위한 기포를 포함하는 미셀. - 청구항 1에 있어서,
상기 막은,
상기 액화된 불활성 기체가 기화되고 남은 상기 약물이 액체 상태로 존재하는 공간을 유지시키는 것을 특징으로 하는 약물 전달을 위한 기포를 포함하는 미셀. - 청구항 6에 있어서,
상기 미셀은,
적어도 하나의 질병 치료에 적용될 수 있도록 상기 단위 구조로 로딩되는 약물을 변경 가능한 것을 특징으로 하는 약물 전달을 위해 기포를 포함하는 미셀.
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