KR102144551B1 - 레이저 광음향 초음파 영상 시스템 및 그 사용 방법 - Google Patents

Abstract

3차원 토모그래피를 위한 시스템, 방법, 구성부재가 제공된다. 시스템은 레이저 초음파 시스템 및 레이저 광음향 시스템을 포함하는 이중 모드 영상 시스템이다. 이중 모드 영상 시스템은 음속, 초음파 감쇠 및/또는 초음파 후방 산란에 기반하여 대상 몸체 내의 관심 용적의 토모그래피 영상을 생성하고 흡수된 광 에너지 밀도 또는 이로부터 파생될 수 있는 다양한 정량적 파라미터에 기반하여 대상 몸체 내의 광 흡수 계수 분포의 광음향 토모그래피 영상을 생성하는 수단을 포함한다. 또한, 이중 모드 영상 시스템을 이용하여 대비, 해상도 및 대상 내에서 얻어진 정량적 정보의 정확성을 증가시키기 위한 방법이 제공된다. 방법은 관심 용적의 윤곽선 경계의 영상을 생성하고 음속 및/또는 초음파 감쇠와 윤곽선이 그려진 용적 내에서 흡수된 광 에너지에 기반하여 공간적 또는 시간적으로 코레지스터된 영상을 생성하는 것을 포함한다.

Description

레이저 광음향 초음파 영상 시스템 및 그 사용 방법{LASER OPTOACOUSTIC ULTRASONIC IMAGING SYSTEM (LOUIS) AND METHODS OF USE}

이 국제출원은, 지금은 포기된, 2012년 1월 23일에 출원한 미국 가출원 제61/605,276호 및 2012년 3월 1일에 출원한 미국 가출원 제61/632,387호에 대한 35 U.S.C §119(e)의 우선권을 주장하며, 이는 그 전체로서 본원에 참조로 포함된다.

본 발명은 생물의학적 이미징 분야에 관련되며 검사 대상인 몸체의 일부에 대한 종합적인 의학적 정보를 제공할 수 있는 토모그래피 시스템에서 사용되는 디자인 및 방법을 개시한다. 더 구체적으로는, 본 발명은 대상 또는 일부 또는 그 몸체 부분의 3차원 토모그래피를 위한 레이저 광음향 초음파 영상 시스템(laser optoacoustic ultrasonic imaging system, LOUIS)을 제공한다.

사람 또는 동물 대상 몸체의 애부 구조를 영상화하는 것은 많은 발명의 주제가 되어 왔다. 대상 몸체의 조직 내의 광자의 흡수에 의해 유도되는 초음파 압력 파, 광파 및 음파를 사용하는 시스템들이 있다. 그러나, 종래기술에는, 정상 또는 비정상 기능 조직에 대한 정보와 함께 해부학적 구조(형태학) 및 분자 구성을 포함하는, 조직에 관한 종합적인 정보를 제공하는 시스템이 없다. 가장 자세하고 종합적인 정보는 고해상도 3차원 맵에 의해 제공될 수 있으며, 이러한 맵이 실시간으로, 즉 대상 몸체 내에서 특정한 변화가 일어나는 데 필요한 시간보다 빨리 제공된다면, 특히 유용하다. 의학적으로 중요한 변화는 대상 몸체 내에서 수 분 정도로 길게 및 초 이하로 짧은 시간 범위로 일어날 수 있다. 그러므로, 가장 이상적인 시스템은 대상 몸체 또는 적어도 대상 몸체의 특정한 기관의 상세한 (고해상도) 3차원 기능적 및 해부학적 맵(영상)을 제공할 수 있다.

금속, 세라믹 및 섬유-에폭시 복합재료와 같은 물질의 비파괴 평가를 위해 설계된 레이저 초음파 방법 및 시스템이 문헌에서 논의되었다. 그러나, 이러한 시스템은 3차원 토모그래피 시스템이 아니며 그 설계는 생물의학적 이미징에는 사용될 수 없다. 초음파 펄스의 레이저 발생을 위한 방법 및 재료가 종래기술(7)에서 논의되었으며, 이러한 펄스를 의학용의 3차원 및 2차원 초음파 영상에 응용하는 것에 대한 제안이 O'Donnell 그룹에 의해 이루어졌다. 그러나, 종래기술은 여과 역투영(filtered back projection) 토모그래피와 같은 재구성 토모그래피 알고리즘을 통해 생물의학적 대상의 용적측정 시각화를 할 수 있는 3차원 레이저 초음파 토모그래피 시스템의 설계와 레이저 펄스를 갖는 초광대역 초음파의 가장 효율적인 발생을 위한 재료층의 전체 특성에 대한 기술은 없다. 3차원 초음파 토모그래피는 생물의학적 이미징, 특히 유방암의 용적측정 이미징을 위해 제안되어 왔다. 그러나, 이러한 시스템의 초음파 펄스는 전기 전압 펄스를 압전소자에 인가하는 것을 통해 발생된다.

광음향 토모그래피는 조직 광 특성의 차이에 기반하여 동물 및 사람의 조직 및 기관의 생체 내(in vivo) 및 생체 외(in vitro) 이미징을 위한 생물의학적 응용에서 사용된다. 광음향 토모그래피는 기능적인 분자 이미징의 가치있는 양상이 될 수 있는 잠재력이 있다. 기능적 분자 이미징의 핵심은 의료적으로 관심 있는 다양한 분자의 분포 및 농도의 정량적 정보(맵)를 제공하는 것이다. 예를 들면, 조직 내의 헤모글로빈 및 옥시헤모글로빈 농도는 그 조직이 정상적으로 기능하는지 또는 손상되었거나 악성인지를 보여준다. 세포 멤브레인 내의 특정한 단백질 수용체는 사람의 질병을 치료하기 위한 약물 및 치료 방법의 설계에 도움이 될 수 있는 분자 생물학 또는 세포에 대한 이해를 줄 수 있다.

레이저 광음향 영상 시스템 및 방법은 Oraevsky et al (8,9), Kruger et al. (10-11) 및 다른 연구들(12-18)에 개시되어 있다. 그러나, 종래기술은, 두 가지 양상을 이용해 획득되고 재구성된 용적측정 영상의 자연적인 코레지스트레이션을 허용하여 의사 또는 생물의학 연구자에게 가장 종합적인 해부학적, 기능적 및 분자 정보를 제공할 수 있는, 하나의 이미징 모듈 내에 레이저 초음파 및 레이저 광음향 토모그래피를 결합한 3차원 토모그래피 시스템에 대한 기술은 하고 있지 않다.

종래기술은 레이저 광음향 이미징과 레이저 초음파 이미징을 결합하기 위한 아이디어에 대한 일부 제한된 정보를 포함하고 있다. 특히, 모스크바 주립대학의 Karabutov 그룹은 두 이미징 양상에 사용될 수 있는 결합된 어레이를 제안하였다. 그러나, 제안된 디자인은 일부 특정 깊이의 지점에 집중된 단일 트랜스듀서에 기반한 스캐닝 시스템에 제한된다(19). 이 디자인은 1차원 깊이 프로파일을 얻는 것과 잠재적으로는 2차원 이미징에 대해서만 사용될 수 있으며, 디자인이 단일 트랜스듀서에 대해서만 나타나 있음에도, 3차원 토모그래피에는 사용될 수 없다. 이 디자인은 최초의 공개 이후 수년 동안 단지 아이디어로만 남아 있었으며, 이는 저자들 자신이 생물의학적 응용에서 이 시스템의 유용성을 제한하는 다수의 기술적 결함을 인식하였기 때문일 것이다.

이 디자인의 주요한 단점은 어레이가 선에 집중되며 슬라이스에 대한 전체 2차 영상을 획득하기 위해 오랜 시간이 소요되어 현실적이지 않다는 점이다. 또한, 이 디자인의 주요한 문제는 기술된 바와 같이 광음향 이미징에 사용될 수 없다는 것인데, 이는 레이저 펄스가 강한 흡수성의 폴리머층에 충돌하여 조직 표면에 직접 전달되는 레이저 펄스가 없기 때문이다. 그러므로, 이 논문이 레이저 초음파 및 광음향 결합 시스템을 암시함에도, 제안된 어레이는 산업적 재료의 레이저 초음파 비파괴 평가를 위해 개발된 디자인과 유사한 레이저 초음파 이미징에만 사용될 수 있다.

수년간의 연구 노력에도 불구하고, 생물학적 조직, 기관 및 몸체의 종합적이고 상세하며 방해되지 않는 고해상도 용적측정 사진을 제공함으로써 탐지 민감도, 생물의학적 진단의 특이성 및 치료적 개입 도중 및 이후에 나타나는 변화의 특성화를 개선할 수 있는 이미징 기술의 개발에 대한 긴급한 요구가 여전히 존재한다. 특히 이러한 기술이 필요한 유방암의 탐지 및 처치에 있어 부족하다. 유방암 치료의 현재의 문제는 다양하며(1-5), 즉 다수의(~20%) 유방 종양이 특히 젊은 여성의 치밀한 유방 내에서 엑스레이 마모그래피에 의해 발견되지 않으며(2), 약 75%의 생검이 불필요하고, 암이 초음파 안내 생검의 불충분한 대비 때문에 미검출되고, 항암 화학치료 및 다른 치료의 유효성을 평가하기 위한 빠르고 안전한 기능적 영상 기술이 없는 점이다. 다른 많은 질병(아테로마성 동맥경화증 및 말초혈관병, 심장병 및 뇌졸중, 당뇨 및 화상)의 진단 및 치료와 생물의학적 연구(암 생물학, 혈액학, 신경학, 및 약물 발견 및 테스팅)이 종합적인 3차원 토모그래피 시스템의 도움을 받을 수 있다.

종래기술 시스템이 임상적으로 사용할 수 있는 레이저 광음향 초음파 영상 시스템(laser optoacoustic ultrasonic imaging system, LOUIS) (19,20)의 설계 및 개발의 기초를 제공할 수 있지만, 이전에 개발된 광음향 영상 시스템 및 레이저 초음파 모니터링 시스템은 제한된 해상도와 민감도를 가지고, 제한된 시야를 가지며, 정량적 정보의 정확도가 감소되며, 영상 평면 외부에 위치한 대상의 영상 평면으로의 투사와 관련된 인공물을 가지고, 음향의 속도 분포에 대한 자세한 정보를 제공할 수 있는 능력이 없다.

따라서, 이러한 한계를 극복한 개선된 3차원 토모그래피 시스템에 대한 이 분야에서 인식된 요구가 있다. 특히, 종래기술에는, 암의 탐지 또는 스크리닝, 항암치료의 모니터링, 혈관병의 탐지 및 특성화, 약물 분포 모니터링, 나노입자 또는 조영제 및 생리학적 및 병리학적 프로세스의 모니터링과 같은 많은 생물의학적 응용에 유용한, 레이저 초음파 및 레이저 광음향 토모그래피를 결합한 토모그래피 시스템이 없다. 본 발명은 이 분야의 오랜 필요 및 요망을 만족시킨다.

본 발명은 레이저 초음파 영상 시스템에 관한 것이다. 영상 시스템은, 흡수된 광학 에너지를 초음파 주파수의 광대역 내의 음향 에너지 단 펄스로 효과적으로 변환하도록 구성되는 특정 위치에 배치된 광학 흡수 부재를 포함하는 광학 에너지 단 펄스를 초음파 에미터 어레이로 전달하는 수단을 포함한다. 영상 시스템은, 기지의 진폭 및 초음파 주파수 스펙트럼을 갖는 초음파 단 펄스를 결합 매체(coupling medium)를 통해 주어진 시간 또는 시간 0에서 대상의 관심 용적으로 전달하는 수단을 포함한다. 영상 시스템은, 초음파 펄스가 관심 용적을 통해 전송되거나 관심 용적으로부터 반사된 후에, 초음파 펄스를 전기적 신호로 변환하는 광대역 초음파 트랜스듀서 어레이를 사용하여 상기 관심 용적의 또는 주위의 다수의 위치에서 초음파 펄스를 탐지하고 전파시간, 진폭 및 초음파 주파수 스펙트럼의 하나 또는 그 이상의 파라미터를 측정하는 수단을 포함한다. 영상 시스템은, 전기적 신호의 아날로그 증폭 및 디지털 기록을 위한 수단 및 전기적 신호의 왜곡을 제거하는 신호 처리를 수행하는 수단을 포함한다. 영상 시스템은, 수학적 토모그래피(tomography) 알고리즘을 이용하는 영상 재구성 수단, 영상 처리 및 표시를 위한 수단 및 데이터 전송 및 시스템 제어를 위한 수단을 포함한다.

본 발명은 또한 이중 모드 영상 시스템에 관한 것이다. 이중 모드 영상 시스템은, 음속, 초음파 감쇠 또는 초음파 후방 산란의 하나 또는 그 이상을 포함하는 파라미터를 이용하여 대상 몸체 내의 관심 용적의 토모그래피 영상을 생성하도록 구성된 여기에서 기술된 레이저 초음파 시스템을 포함하는 제1 수단을 포함한다. 이중 모드 영상 시스템은, 흡수된 광 에너지 밀도의 파라미터 또는 광 흡수로부터 파생될 수 있는 다양한 정량적 파라미터를 이용하여 상기 대상 몸체 내의 광 흡수 계수 분포의 광음향 토모그래피 영상을 생성하는 제2 수단을 포함한다.

본 발명은 또한 대비, 해상도 및 대상 내에서 얻어진 정량적 정보의 정확도를 증가시키는 영상화 방법에 관한 것이다. 이 방법은 여기에서 기술된 이중 모드 영상 시스템을 사용하여 상기 대상 내의 관심 용적 경계 윤곽의 레이저 초음파 또는 레이저 광음향 영상을 생성하는 단계를 포함한다. 공간적으로 또는 시간적으로 코레지스터된 음속 영상 및/또는 초음파 감쇠 영상이 상기 레이저 초음파 또는 레이저 광음향 영상 내에 포함된 정보로부터 윤곽이 그려진 용적 경계 내에서 생성되고, 공간적으로 또는 시간적으로 코레지스터된 광음향 영상이 윤곽이 그려진 용적 경계 내의 음속 및/또는 초음파 감쇠 분포를 사용하는 영상 재구성 알고리즘을 이용하여 흡수된 광 에너지에 기반하여 생성된다.

본 발명은 또한 레이저 광음향 초음파 영상 시스템(laser optoacoustic ultrasound imaging system, LOUIS)에 관한 것이다. LOUIS 영상 시스템은, 레이저 초음파 모드 및 레이저 광음향 모드 사이를 스위치할 수 있는 이중 레이저 소스를 포함하며, 여기에서 레이저 소스는 초음파 모드에서 초음파 에미터의 조명을 위해 높은 반복률로 광학 단 펄스를 방출하거나 또는 광음향 모드에서 관심 용적의 조명을 위해 낮은 반복률이지만 더 높은 펄스 에너지로 광학 단 펄스를 방출하도록 구성된다. LOUIS 영상 시스템은, 결합 매체를 통하여, 대상 몸체 내의 관심 용적으로부터 과도 압력 파로서 전파되는 광음향 및 초음파 신호를 탐지하도록 구성된 하나 또는 그 이상의 초광대역 초음파 트랜스듀서를 포함하는 이미징 모듈을 포함한다. LOUIS 영상 시스템은, 다수의 압력 파를 생성하기 위하여 대상 몸체 내의 관심 용적에 대해 상기 이미징 모듈을 회전 및/또는 이동하는 수단을 포함하며, 상기 수단은 컴퓨터 제어 또는 수동 제어가능하다. LOUIS 영상 시스템은, 탐지된 레이저 광음향 및 레이저 초음파 신호를 처리하고 처리된 신호를 대상 몸체 내의 관심 용적의 하나 또는 그 이상의 해부학 및 기능/분자 영상으로 재구성하는 수단을 포함한다. 본 발명은, 대상 몸체 또는 그 관심 용적의 하나 또는 그 이상의 영상 또는 중첩되고 코레지스터된 영상을 표시하는 수단을 더 포함하는, 연관된 LOUIS 영상 시스템에 관련된다.

본 발명은 또한 대상 몸체 또는 그 내부의 관심 용적의 영상화 방법에 관한 것이다. 이 방법은, 대상 몸체를 여기에서 기술된 레이저 광음향 초음파 영상 시스템의 이미징 모듈 내 또는 이에 근접하게 위치시키는 단계, 대상 몸체 내의 관심 용적으로 레이저-발생 초음파 에너지 펄스를 전달하는 단계, 및 전송되는 또는 반사되는 초음파 압력 파를 탐지하며, 방출시간과 도착시간의 차이, 방출진폭과 탐지진폭의 차이, 및 방출 및 탐지된 초음파 펄스의 초음파 주파수 스펙트럼의 차이를 포함하는 하나 또는 그 이상의 파라미터를 측정하는 단계를 포함한다. 이제, 레이저-발생 광 에너지 펄스를 대상 몸체 내의 관심 용적으로 전달하고, 대상 몸체 내의 광학 흡수를 통해 생성된 초음파 압력 파가 탐지되고, 생성시간에 대한 도착시간, 탐지된 광음향 신호의 진폭, 및 탐지된 광음향 신호의 초음파 주파수 스펙트럼을 포함하는 하나 또는 그 이상의 파라미터를 측정한다. 대상 몸체 또는 관심 용적 주위의 다수의 위치에서 이전의 단계를 반복함으로써 초광대역 초음파 트랜스듀서 탐지 어레이로 상기 대상 몸체 또는 그 내부의 관심 용적을 스캔하며, 광 또는 초음파 에너지 소스 및 초음파 트랜스듀서 탐지 어레이의 상대 위치가 스캔 동안 변화하거나 일정하게 유지되도록 광 에너지 소스 및 초음파 에너지 소스를 동시에 스캔한다. 탐지된 신호의 왜곡을 제거하기 위하여 탐지된 초음파 신호를 처리하고, 및 처리된 신호 데이터를 이용하여 수학적 토모그래피 알고리즘을 통해 하나 또는 그 이상의 용적측정 영상을 재구성한다.

본 발명의 다른 및 추가의 양상, 특징 및 이점은 개시의 목적으로 주어진 본 발명의 현재의 바람직한 실시예에 대한 이하의 설명으로부터 명백할 것이다.

따라서, 위에서 인용된 것과 그밖의 본 발명의 특징, 이점 및 목적은 명백하며, 위에서 간단하게 설명된 본 발명의 설명이 첨부된 도면에서 제시된 특정 실시예를 참고로 자세하고 더 구체적으로 설명되고 이해될 수 있다. 이 도면은 명세서의 일부를 이룬다. 그러나, 첨부된 도면은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것일 뿐이며, 그 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
도 1A-1C는 암이 있는 여성의 우측 유방을 나타내는 2차원 영상으로서, 각각 초음파 영상(도 1A), 광음향 영상(도 1B) 및 엑스레이 마모그램(도 1C)이다.
도 2는 조립된 레이저 광음향 초음파 시스템을 나타낸다.
도 3A-3B는 3차원 레이저 광음향 초음파 시스템(LOUIS-3D)의 이미징 모듈을 나타내는 것으로서, 각각 선형 평면과 호 모양 트랜스듀서의 조합을 갖는 것(도 3A)과 호 모양 트랜스듀서 어레이를 갖는 것(도 3B)이다.
도 4A-4C는 각각 레이저 초음파 에미터의 후면도, 정면도 및 측면도이다.
도 5A-5C는 각각 고진폭(도 5A), 초광대역 주파수 스펙트럼(도 5B) 및 광 지향성(wide directivity)(도 5C)의 델타 초음파 펄스의 생성을 나타낸다.
도 6은 높은 열팽창 및 높은 음속을 갖는 액체 및 고체에 대한 Gruneisen 파라미터 표이다.
도 7은 이미징 모듈을 포함하는 휴대형 프로브를 나타낸다.
도 8A-8C는 전기적으로 발생된(도 8A) 및 레이저 발생된(도 8B) 초음파 펄스와 도 8B에 대응하는 주파수 스펙트럼의 그래프이다(도 8C).
도 9A-9B는 3개의 교차하는 말의 털(도 9A)과 하나의 털의 단면 광음향 영상 밝기(도 9B)를 나타낸다.
도 10A-10B는 PZT(도 10A) 및 단결정 PMN 세라믹(도 10B) 초음파 트랜스듀서의 광음향 프로파일을 나타낸다.
도 11A-11B는 생체 내 생쥐 피부 윤곽선의 3차원 광음향 영상의 2D 프로젝션이다.
도 12A-12B는 유방을 시뮬레이션하는 팬텀 내의 음속 분포(도 12A) 및 초음파 감쇠(도 12B)를 나타낸다.
도 13는 생쥐 몸체의 광음향 영상의 2D 프로젝션이다.
도 14는 동물 몸체 맥관구조 3D LOUIS 영상의 2D 프로젝션이다.
도 15는 살아있는 생쥐의 뇌 맥관구조의 광음향 영상이다.
도 16A-16C는 유방종양(도 16A)의 조영제를 사용한 3D 광음향 영상의 2D 프로젝션으로서, GNR-PEG-Herceptin의 주입 전(도 16B) 및 주입 후(도 16C)이다.
도 17A-17B는 LOUIS-3D에 의해 획득되고 재구성된 유방의 3D 레이저 광음향 영상이다.
도 18은 광음향 영상 재구성 알고리즘을 나타낸다.
도 19A-19B는 표준 여과 역투영 알고리즘(도 19A) 및 도 18에 나타난 여과 역투영 알고리즘(도 19B)에 의해 재구성된 생쥐 맥관구조의 광음향 영상이다.
도 20A-20B는 여과 역투영 알고리즘 및 측정 신호 데이터의 전체 세트를 사용하여 재구성된 영상(도 20A) 및 데이터 세트의 1/4만을 취하는 반복 알고리즘을 사용하여 재구성된 영상(도 20B)이다.

본 명세서에서 사용되는 바에 따르면, "하나(a, an)"는 적어도 하나를 의미한다. 특허청구범위에서 사용되는 바에 따르면, "포함하는(comprising)"의 단어와 함께 사용될 때, "하나(a, an)"는 하나 또는 하나 이상을 의미한다.

여기에서 사용되는 바에 따르면, "다른(another, other)"은 적어도 두번째 또는 그 이상의 동일한 또는 다른 청구항 요소 또는 그 구성요소를 의미한다. 유사하게, "또는(or)"의 단어는 문맥 상에서 다른 것을 명확하게 지시하지 않는 한 "그리고(and)"를 포함하는 것으로 의도된다. "구성하는(comprise)"은 "포함하는(include)"을 의미한다.

여기에서 사용되는 바에 따르면, "약(about)"의 용어는 수치를 참조하며, 명시적으로 나타내었는지와 무관하게, 예를 들면, 정수, 분수, 및 백분율을 포함한다. 용어 "약(about)"은 일반적으로 이 분야의 통상적인 기술자가 인용된 값과 동등하다고 간주하는(예를 들면, 동일한 기능 또는 결과를 갖는) 수치의 범위(예를 들면, 인용된 값의 +/- 5-10%)를 가리킨다. 일부 예에서, 용어 "약(about)"은 가장 가까운 유효숫자로 어림되는 수치를 포함할 수 있다.

여기에서 사용되는 바에 따르면, "컴퓨터" 또는 "컴퓨터 시스템" 용어는 메모리, 프로세서, 디스플레이 및 적어도 하나의 유무선 네트워크 연결을 포함하는 임의의 네트워크용 테이블탑 또는 휴대용 전자장비를 의미한다. 이 분야에서 알려진 바와 같이, 프로세서는 현실적으로 컴퓨터 메모리 내에 저장되거나 임의의 알려진 컴퓨터 판독가능한 매체에 현실적으로 저장된 임의의 소프트웨어 프로그램 또는 애플리케이션 또는 프로세스를 포함하는 명령을 실행하도록 구성된다.

여기에서 사용되는 바에 따르면, "대상(subject)" 용어는 이미징, 예를 들면, 레이저 광음향 초음파 이미징이 수행될 수 있는, 사람 또는 다른 포유류 또는 동물 또는 그 임의의 일부 또는 신체 일부를 가리킨다.

본 발명의 일 실시예에서, 레이저 초음파 영상 시스템이 제공되며, 이는 a) 흡수된 광학 에너지를 초음파 주파수의 광대역 내의 음향 에너지 단 펄스로 효과적으로 변환하도록 구성되는 특정 위치에 배치된 광학 흡수 부재를 포함하는 광학 에너지 단 펄스를 초음파 에미터 어레이로 전달하는 수단; b) 기지의 진폭 및 초음파 주파수 스펙트럼을 갖는 상기 초음파 단 펄스를 결합 매체를 통해 주어진 시간 또는 시간 0에서 대상의 관심 용적으로 전달하는 수단; c) 상기 초음파 펄스가 상기 관심 용적을 통해 전송되거나 상기 관심 용적으로부터 반사된 후에, 초음파 펄스를 전기적 신호로 변환하는 광대역 초음파 트랜스듀서 어레이를 사용하여 상기 관심 용적의 또는 주위의 다수의 위치에서 상기 초음파 펄스를 탐지하고 전파시간, 진폭 및 초음파 주파수 스펙트럼의 하나 또는 그 이상의 파라미터를 측정하는 수단; d) 상기 전기적 신호의 아날로그 증폭 및 디지털 기록을 위한 수단; e) 전기적 신호의 왜곡을 제거하는 신호 처리를 수행하는 수단; f) 수학적 토모그래피(tomography) 알고리즘을 이용하는 영상 재구성 수단; g) 영상 처리 및 표시를 위한 수단; h) 데이터 전송 및 시스템 제어를 위한 수단을 포함한다.

이 실시예에서, 시스템은 음속, 초음파 감쇠 또는 초음파 후방 산란의 측정된 파라미터에 기반하여 얇은 조직 슬라이스의 2차원 영상을 비디오 비율로 실시간 생성하도록 구성될 수 있다. 또한, 이 실시예에서, 시스템은 음속, 초음파 감쇠 또는 초음파 후방 산란의 측정된 파라미터에 기반하여 대상 몸체 내의 관심 용적의 3차원 영상을 생성하도록 구성될 수 있다. 이 실시예의 일 양상에서, 초음파 펄스를 탐지하는 수단은 2차원 또는 3차원 영상을 실시간으로 획득, 재구성 및 표시하도록 구성된 휴대용(hand-held) 프로브를 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, 이중 모드 영상 시스템이 제공되며, 이는 a) 음속, 초음파 감쇠 또는 초음파 후방 산란의 하나 또는 그 이상을 포함하는 파라미터를 이용하여 대상 몸체 내의 관심 용적의 토모그래피 영상을 생성하도록 구성된 상술한 레이저 초음파 시스템을 포함하는 제1 수단; 및 b) 흡수된 광 에너지 밀도의 파라미터 또는 광 흡수로부터 파생될 수 있는 다양한 정량적 파라미터를 이용하여 상기 대상 몸체 내의 광 흡수 계수 분포의 광음향 토모그래피 영상을 생성하는 제2 수단을 포함한다.

이 실시예에서, 제1 생성 수단은 레이저-발생(laser-generated) 초음파를 포함할 수 있으며, 제2 생성 수단은 레이저-발생 광음향을 포함할 수 있고, 제1 및 제2 수단 양자는 레이저-발생 초음파 및 레이저-발생 광음향의 전달로 인한 과도 압력 파의 음향적 탐지를 위해 배치된 초광대역 초음파 트랜스듀서 어레이를 포함한다. 특히, 레이저-발생 초음파에 의해 생성된 영상은 조직 해부학, 형태학 및 구조의 토모그래피 영상일 수 있다. 이 실시예의 일 양상에서, 레이저-발생 광음향에 의해 생성될 수 있는 영상은 헤모글로빈, 옥시헤모글로빈, 물, 지질, 단백질 및 다른 생물의학적 관심 분자와 같은 조직 기능 분자의 토모그래피 영상이다. 다른 양상에서, 레이저-발생 광음향에 의해 생성될 수 있는 영상은 외생 조영제에 타겟된 생물의학적 관심 조직을 포함하는 단백질, 핵산, 효소 및 다른 분자의 토모그래피 영상이거나 상기 외생 조영제의 공간적 분포의 이미지이며, 상기 조영제는 분자, 세포 또는 조직의 특징을 나타내거나 대비를 증가시킨다. 외생 조영제의 대표적인 예는 광학, 광음향, 음향 초음파 또는 이중 광음향-초음파 조영제이며, 조영제는 분자 또는 나노입자이다. 본 발명의 모든 실시예 및 양상에서, 영상은 공간적으로 코레지스터(coregister)되거나 시간적으로 코레지스터될 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 대비, 해상도 및 대상 내에서 얻어진 정량적 정보의 정확도를 증가시키는 영상화 방법이 제공되며, 이는 a) 상술한 이중 모드 영상 시스템을 사용하여 상기 대상 내의 관심 용적 경계 윤곽의 레이저 초음파 또는 레이저 광음향 영상을 생성하는 단계; b) 상기 레이저 초음파 또는 레이저 광음향 영상 내에 포함된 정보로부터 윤곽이 그려진 용적 경계 내에서 공간적으로 또는 시간적으로 코레지스터된 음속 영상 및/또는 초음파 감쇠 영상을 생성하는 단계; 및 c) 상기 윤곽이 그려진 용적 경계 내의 음속 및/또는 초음파 감쇠 분포를 사용하는 영상 재구성 알고리즘을 이용하여 흡수된 광 에너지에 기반한 공간적으로 또는 시간적으로 코레지스터된 광음향 영상을 생성하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 레이저 광음향 초음파 영상 시스템(laser optoacoustic ultrasound imaging system, LOUIS)이 제공되며, 이는 a) 레이저 초음파 모드 및 레이저 광음향 모드 사이를 스위치할 수 있는 이중 레이저 소스로서, 상기 레이저 소스는 초음파 모드에서 초음파 에미터의 조명을 위해 높은 반복률로 광학 단 펄스를 방출하거나 또는 광음향 모드에서 관심 용적의 조명을 위해 낮은 반복률이지만 더 높은 펄스 에너지로 광학 단 펄스를 방출할 수 있는, 이중 레이저 소스; b) 결합 매체를 통하여, 대상 몸체 내의 상기 관심 용적으로부터 과도 압력 파로서 전파되는 광음향 및 초음파 신호를 탐지하도록 구성된 하나 또는 그 이상의 초광대역 초음파 트랜스듀서를 포함하는 이미징 모듈; c) 다수의 압력 파를 생성하기 위하여 상기 대상 몸체 내의 관심 용적에 대해 상기 이미징 모듈을 회전 및/또는 이동하는 수단으로서, 상기 수단은 컴퓨터 제어 또는 수동 제어가능한, 회전 및/또는 이동 수단; d) 탐지된 상기 레이저 광음향 및 레이저 초음파 신호를 처리하고 처리된 신호를 상기 대상 몸체 내의 관심 용적의 하나 또는 그 이상의 해부학 및 기능/분자 영상으로 재구성하는 수단을 포함한다. 본 발명은 대상 몸체 또는 그 내부의 관심 용적의 하나 또는 그 이상의 영상 또는 중첩되고 코레지스터된 영상을 표시하는 수단을 더 포함하는, 연관된 LOUIS 영상 시스템에 관한 것이다. 이 실시예에 대해 또한 LOUIS 영상 시스템은 대상 몸체 또는 그 내부의 관심 용적의 하나 또는 그 이상의 영상 또는 중첩되고 코레지스터된 영상을 표시하는 수단을 포함한다.

양 실시예에서, 레이저 광음향 조명은 대상 몸체 또는 그 내부의 관심 용적에 대해 수직 모드, 후진 모드, 또는 전진 모드에서 수행될 수 있다. 또한, 레이저 초음파 처리는 대상 몸체 또는 그 내부의 관심 용적에 대해 전송 또는 전진 모드 또는 반사 또는 후진 모드 또는 상기 모드의 조합에서 수행될 수 있다. 추가로, 레이저 파장은 약 532nm 내지 약 1064nm일 수 있다. 또한, 하나 또는 그 이상의 초광대역 초음파 트랜스듀서는 반향 없이 또는 최소의 반향으로 초음파 신호를 탐지하도록 구성될 수 있다. 또한, 광음향 또는 초음파 영상 또는 양자의 더 큰 대비, 해상도 또는 정량적 정확도를 얻기 위하여 트랜스듀서 어레이는 다양한 유형의 영상 획득에 대해 교환가능할 수 있다.

또한, 양 실시예에서, 탐지된 초음파 신호를 처리하고 재구성하는 수단은 하나 또는 그 이상의 시간 이득 제어 회로를 갖는 전자 증폭기; 현장 프로그래머블 게이트 어레이를 갖는 멀티채널 아날로그-디지털 변환기; 및 정량적으로 정확한 용적측정 영상을 재구성하기 위해 구성된 이미징 모듈 설계 및 토모그래피 알고리즘을 포함한다.

이 실시예들의 일 양상에서, 회전 수단은 이미징 모듈을 회전하도록 구성될 수 있으며, 탐지 트랜스듀서 어레이는 광각 지향성의 소형 초광대역 초음파 트랜스듀서를 포함하는 호 모양 어레이 또는 선형 평면 어레이 또는 상기 어레이 형태의 조합을 포함한다. 다른 양상에서, 이동 수단은 상기 이미징 모듈을 이동하도록 구성될 수 있으며, 탐지 트랜스듀서 어레이는 협각 지향성의 한정된 크기의 초음파 트랜스듀서를 포함하는 호 모양 어레이 또는 선형 평면 어레이 또는 상기 어레이 형태의 조합을 포함한다. 또한, 이들 실시예 및 양상에서, 이미징 모듈은 실시간 2차원 또는 3차원 영상의 획득, 재구성 및 표시를 위해 구성된 휴대용(hand-held) 프로브를 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 대상 몸체 또는 그 내부의 관심 용적의 영상화 방법이 제공되며, 이는 a) 상기 대상 몸체를 상술한 레이저 광음향 초음파 영상 시스템의 이미징 모듈 내 또는 이에 근접하게 위치시키는 단계; b) 상기 대상 몸체 내의 관심 용적으로 레이저-발생 초음파 에너지 펄스를 전달하는 단계; c) 전송되는 또는 반사되는 초음파 압력 파를 탐지하며, 방출시간과 도착시간의 차이, 방출진폭과 탐지진폭의 차이, 및 방출 및 탐지된 초음파 펄스의 초음파 주파수 스펙트럼의 차이를 포함하는 하나 또는 그 이상의 파라미터를 측정하는 단계; d) 레이저-발생 광 에너지 펄스를 상기 대상 몸체 내의 관심 용적으로 전달하는 단계; e) 상기 대상 몸체 내의 광학 흡수를 통해 생성된 초음파 압력 파를 탐지하며, 생성시간에 대한 도착시간, 탐지된 광음향 신호의 진폭, 및 탐지된 광음향 신호의 초음파 주파수 스펙트럼을 포함하는 하나 또는 그 이상의 파라미터를 측정하는 단계; f) 상기 대상 몸체 또는 그 내부의 관심 용적 주위의 다수의 위치에서 단계 b) 내지 e)를 반복함으로써 초광대역 초음파 트랜스듀서 탐지 어레이로 상기 대상 몸체 또는 그 내부의 관심 용적을 스캔하며, 동시에 초음파 트랜스듀서 탐지 어레이의 상대 위치 및 광 또는 초음파 에너지 소스가 스캔 동안 변화하거나 일정하게 유지되도록 광 에너지 소스 및 초음파 에너지 소스를 스캔하는 단계; g) 탐지된 신호의 왜곡을 제거하기 위하여 탐지된 초음파 신호를 처리하는 단계; 및 h) 처리된 신호 데이터를 이용하여 수학적 토모그래피 알고리즘을 통해 하나 또는 그 이상의 용적측정 영상을 재구성하는 단계를 포함한다.

이 실시예에서, 광 에너지 펄스는 원하는 공간 해상도와 동일한 대상 객체 또는 그 용적 내의 거리를 통한 압력 파 전파시간보다 짧은 지속시간을 가질 수 있다. 또한, 다른 에너지는 약 1nm 내지 약 1m 파장의 전자기 에너지일 수 있다. 추가로, 하나 또는 그 이상의 용적측정 영상은 관심 용적 또는 대상 몸체의 3차원 영상일 수 있으며, 또는 상기 3차원 관심 용적을 통하는 2차원 슬라이스이거나 심지어 상기 용적 내의 관심 분자의 1차원 프로파일일 수 있다. 또한, 적어도 하나의 관심 용적은, 종양, 림프절, 혈관 순환 네트워크, 또는 뇌일 수 있다. 또한, 레이저 초음파 또는 레이저 광음향 영상은 치료적 처치 또는 외과적 개입의 안내를 위한 피드백을 제공할 수 있다.

이 실시예에서, 스캔하는 단계는, a) 적어도 하나의 관심 용적 및 흡수된 광 에너지와 관련된 그 특성을 결정하기 위하여 회전 구성의 제1 초음파 트랜스듀서 어레이로 전체 대상 몸체를 스캔하는 단계; b) 제1 어레이를 이동 구성의 제2 초음파 트랜스듀서 어레이로 교체하는 단계; 및 c) 상기 적어도 하나의 관심 용적을 그 내부의 기능 분자의 분포 및 농도와 관련된 정량적 정보를 획득하기에 충분한 고해상도로 스캔하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 광 에너지 펄스를 전달하는 단계는, 시퀀스 또는 토글 방식으로, 빛의 다파장에서 수행될 수 있다.

여기에서 레이저 광음향 토모그래피(optoacoustic tomography, OAT) 및 레이저 초음파 토모그래피(ultrasound tomography, UST)를 포함하는 이중 또는 다중 모드 3차원(3D) 토모그래피 또는 이미징 시스템이 제공된다. 이 3차원 토모그래피 시스템은 검사대상인 대상 몸체의 일부에 대한 종합적인 생물의학적 정보를 제공한다. 더 구체적으로, 시스템은 검사 대상인 대상 몸체의 일부의 해부학적 구조, 대상 몸체의 생물학적 조직 내의 기능적으로 중요한 분자의 분자 조성 및 분포 를 나타내는 3차원 분포를 재구성하기 위하여 레이저 초음파 및 레이저 광음향 이미징 원리를 사용한다. 모든 토모그래피 영상은 연관되며 공간적으로 코레지스터된다. 시간에 따라 변하는 동적 프로세스에 대하여 시간적인 코레지스트레이션이 획득될 수 있으며, 이에 따라 주어진 시간에서 해부학적 및 분자 영상이 중첩될 수 있다. 또한, 대상 몸체의 윤곽, 예를 들면, 피부의 광음향 영상이 초음파 영상의 더 정확한 재구성을 위한 정보를 제공하는 데 사용될 수 있으며, 초음파 영상이, 반대로, 관심 분자의 용적측정 분포의 광음향 영상의 더 정확한 재구성을 위한 정보를 제공할 수 있다.

본 발명은 종래기술에서는 논의되지 않은 레이저 펄스를 갖는 초광대역 초음파의 가장 효과적인 발생을 위한 재료층의 전체 특성을 기술한다. 이들은 마이크론 두께의 레이저 조명된 물질의 매우 얇은 층으로서, 선택된 레이저 파장에 대하여 매우 강한 광 흡수를 가져 충분한 광 에너지가 층의 매우 얇은 두께 내에서도 흡수될 수 있으며, 조명된 층의 물질에 대해 큰 열-음향 효율 파라미터

또는 레이저-조명된 층을 둘러싸는 매체의 큰 열음향 효율(종종 Gruneisen 파라미터로 지칭된다)을 갖는다. 큰 Γβ는 큰 열탄성 팽창 계수, β, 및 빠른(높은) 음속 및 작은 열용량를 통해 얻어질 수 있다. 이러한 특성은 최대의 효율을 얻기 위하여 하나의 디자인 내에 결합되어야 한다.

본 발명은 예를 들면, 조직, 세포, 대상 몸체 또는 기관과 같은 생물의학적인 관심 대상에 관한 종합적인 용적측정 정보를 고대비 및 고해상도로 획득하고 표시하는 3차원 토모그래피 시스템을 제공한다. 최적의 이미징 조건 하에서 이러한 정보가 얻어질 수 있는 깊이는 6-7cm에 이르며, 이는 유사한 해상도의 순 광학 이미징 깊이에 비해 매우 크다. 이러한 이미징 깊이로, 14cm 정도로 큰 사람의 유방과 같은 생물의학적 객체가 시각화될 수 있다. LOUIS 영상으로부터 얻어질 수 있는 정보는 해부학적, 즉 구조적 또는 형태학적, 정보 및 혈액 내의 헤모글로빈 분포와 헤모글로빈 내의 산소 수준에 관한 기능적 정보를 포함한다. LOUIS는 생물의학적 객체의 분자 특이성 영상, 즉 관심 분자의 분포 영상을 제공할 수 있다.

이러한 분자가 LOUIS에서 사용되는 레이저 펄스의 파장 범위 내에서 충분한 고유 광흡수를 갖고 있지 않으면 특정한 분자 프로브 또는 다른 고친화성 벡터를 통해 이러한 분자를 표적으로 하는 조영제가 사용될 수 있다. LOUIS 조영제는 분자, 나노입자, 나노버블 또는 그 조합이다. 광음향 초음파 조영제는 일반적으로 높은 광흡수를 갖거나 및/또는 높은 열음향 효율을 이용하거나 및/또는 초음파를 산란, 반사 또는 흡수하거나 상기 생물의학적 객체 내에서 음속을 변화시킬 수 있는 강한 성능을 갖는 프로브이거나 LOUIS 영상의 대비를 개선하는 데 사용할 수 있는 임의의 실체 또는 구조이다.

3D 생물의학적 영상을 위한 초음파 펄스는 레이저 단 펄스에 의해 발생될 수 있으며, 이는 시스템 성능 및 영상 대비와 해상도에 대해 확실한 이점을 가져온다. 특히, 레이저 단 펄스 조명 하에서 명확하고 매끄러운 비반향 초음파 단 펄스를 생성하는 특별한 초음파 발생 매체가 사용된다. 이는, 응용이 이러한 펄스를 요구하는 경우, 단극 압력 펄스(초음파 델타 펄스로 지칭됨(6)) 또는 양극 압력 펄스를 생성한다. 레이저 펄스에 의해 또는 전자기 에너지 펄스에 의해 생성된 초음파 비반향 단 펄스는 일반적으로 3D 초음파 영상의 더 높은 해상도와 대비를 가져온다. 예를 들면, 표준 압전식으로 생성된 초음파 펄스는 3-4반향을 가지며, 12MHz의 중심 주파수로 생성되면 사실상 3-4MHz 포락선 주파수를 갖게 된다.

그러므로, 초음파 영상의 축상 해상도는 반향 초음파 펄스의 포락선 주파수에 의해 정의되며 레이저 펄스로 생성된 3D 초음파 영상의 그것에 비해 적어도 3-4배 더 낮다. 짧은 나노초 레이저 펄스는 낮은 주파수(수십 kHz) 내지 높은 주파수(수십 MHz)의 초광대역 초음파 펄스를 발생할 수 있다. 이러한 초광대역 초음파 펄스는 초음파 이미징에서 매우 유익한데, 이들이 생물의학적 객체 구조의 다양성(종양 또는 대혈관과 같은 큰 것으로부터 모세혈관과 같은 작은 것, 세포와 같은 미시적인 것과 심지어 세포이하의(subcelluar) 구성요소까지)에 의해 효과적으로 산란되고 감쇠되기 때문이다. 생물의학적 객체(조직 및 세포)는 초음파의 특정 주파수는 흡수하고 산란하는 한편 다른 주파수는 왜곡되지 않고 대상 객체를 통과할 수 있다. 그러므로, 레이저 초음파 신호를 그 주파수 스펙트럼에 따라 스펙트럼 분석하는 것은 유용한 진단 정보를 밝힐 수 있다. 초음파 감쇠 영상, 초음파 산란/편향 영상 및 초음파 속도(음속으로 자주 지칭됨) 분포 영상과 같은 레이저 초음파에 의해 획득된 3차원 영상은 또한 생물의학적 객체(조직, 세포, 기관 등)의 특성화 및 분화를 위해 의사 및 생물의학적 연구자들에 의해 사용될 수 있는 많은 정보를 갖고 있다.

LOUIS는 생물의학적 객체 내에서 초광대역 초음파로 전파되는 압력 단 펄스를 발생하기 위하여 나노초 레이저 단 펄스를 사용한다. LOUIS는 레이저 초음파 및 레이저 광음향의 두 모드에서 작동한다. 두 모드의 영상은 완전히 코레지스터되고, 상관되며 중첩될 수 있는데, 이들이 하나의 동일한 초음파 트랜스듀서 탐지 어레이 또는 세트에 의해 수집되기 때문이다. 일반적으로, LOUIS는 임의의 광 파장 또는 심지어 임의의 전자기 에너지 파장 및 상기 전자기 에너지 펄스의 임의의 배열 또는 주기의 조명을 사용할 수 있다. 그러나, 약 650nm 내지 약 1250nm 범위의 근적외선 스펙트럼 범위 내의 약 1ns 내지 약 20ns의 레이저 단 펄스가 LOUIS 이미징에 바람직하다.

레이저 초음파 모드에서, 레이저 펄스는 생물의학적 관심 객체 외부에 배치된 특별한 매체를 조명하여, 이러한 초음파 단 펄스가 생물의학적 관심 객체로 들어가, 관심 객체를 통해 전파되고 그 탐지 목적의 초음파 트랜스듀서와 상호작용한다. 레이저 초음파 펄스 발생을 위해 선택된 레이저 파장은 고압력 발생 효율을 최종 목적으로 하여 외부의 특별한 매체 내에서 강하게 흡수되고 효과적으로 열 및 압력으로 변환되도록 선택된다. 탐지된 초음파 펄스는 예를 들면, 필터링, 컨디셔닝, 분석 등 신호 처리 후에, 수학적 알고리즘을 이용하여 용적측정 초음파 영상의 재구성을 위해 사용되는 전기적 신호를 나타낸다. LOUIS는 적어도 세 가지 유형의 초음파 영상을 재구성하기 위해 사용될 수 있다: 음속 영상, 초음파 감쇠 영상 및 초음파 반사(편향, 산란) 영상.

레이저 광음향 모드에서, 레이저 펄스는 생물의학적 관심 객체를 조명하고, 객체를 통해 전파되어 관심 객체와 상호작용하여, 이러한 광 펄스의 에너지가 그 구성요소 및 구성성분에 의해 흡수될 수 있고 열 및 동시에 열적 압력으로 변환될 수 있도록 하고, 이는 다시 초음파로 전파되어 탐지 목적을 위한 상기 초음파 트랜스듀서와 상호작용한다. 레이저 펄스의 파장은 객체, 예를 들면 조직 내의 원하는 깊이로 전파되도록 선택되며, 특정의 관심 분자 구성성분에 의해 우선적으로 흡수된다. 특정의 관심 분자 구성성분은 헤모글로빈, 옥시헤모글로빈, 물, 지질, 멜라닌 및 다른 내생적 관심 분자 또는 외인성 분자 또는 외인성 조영제의 입자 또는 프로브이다.

탐지된 초광대역 초음파 펄스는 예를 들면, 필터링, 컨디셔닝, 분석 등 신호 처리 후에, 수학적 알고리즘을 이용하여 용적측정 광음향 영상의 재구성을 위해 사용되는 전기적 신호를 나타낸다. 광음향 영상은 선택된 파장 또는 다수의 파장의 조합에서 흡수된 광학 에너지 분포를 나타내며, 정규화 후에 생물의학적 객체 내의 광흡수 계수의 분포를 나타내는 광학 영향의 분포를 나타낸다. 영상 후처리 후에, 광음향 영상은 다수의 정량적 용적측정 영상으로 변환될 수 있다. 이는, 이에 제한되지는 않지만, 이하의 다섯 가지 유형을 포함한다: 전체 헤모글로빈 영상(THb), 헤모글로빈 산화 영상(SO2), 물 분포 영상(H2O), 및 지질/지방 분포 영상(Lipid) 및 특정 관심 분자 분포의 분자 영상.

LOUIS를 이용하여 초음파 및 레이저 (광학) 펄스를 생물의학적 객체로 전송하고, 객체로부터 초음파 (음향 압력) 펄스를 탐지하고, 레이저 초음파 및 레이저 광음향 영상을 재구성하기 위하여, 통상 결합 매체가 요구된다. 더 나은 영상 품질을 위하여 결합 매체에는 다음의 특징이 바람직하다: 조명을 위해 사용되는 레이저 펄스의 파장 범위 내에서 좋은 광학 투명도, 이미징을 위해 사용되는 초광대역 초음파 펄스의 주파수 범위 내에서 좋은 초음파 음향 투명도, 생물의학적 객체의 조직에 대한 광학 굴절률의 좋은 매칭 및 상기 생물의학적 객체의 조직과의 좋은 음향 임피던스 매칭. 또한, 결합 에이전트(coupling agent)가 생물의학적 객체의 조직을 광학적으로 깨끗하게 할 수 있다면 영상을 더 깊게 하고 잡음과 인공물을 줄이는 것을 도울 수 있다. 광학 영상의 더 나은 품질을 위하여 피부의 광학 투명도를 증가시키기 위하여 피부 정화 매체가 제안되고 개발되었다. 그러나, 여기에서 개시된 바에 따르면, 광학 정화 에이전트가 레이저 광음향 영상 및 레이저 초음파 영상의 품질, 신뢰성 및 대비를 개선할 수 있다.

LOUIS를 위하여 많은 유형의 레이저 및 다른 전자기 에너지 펄스 소스가 사용될 수 있다. 가장 바람직한 레이저는 Nd:YAG 펌프 Ti:Sapphire 레이저 및 고상 다이오드 레이저 매트릭스와 같은 근적외선 스펙트럼 범위에서 조정가능하며 동시에 생물의학적 응용에 대해 강력한 것들이다.

초음파 트랜스듀서(탐지기)는 다양한 재료로 만들어질 수 있으며 다양한 기술을 사용할 수 있다. 바람직한 재료는 폴리머, 크리스탈, 세라믹 및 복합재료를 포함한다. 초음파(압력) 탐지기의 유형은 압전 트랜스듀서, 용량성 미세기계 초음파 트랜스듀서(capacitive micromachined ultrasonic transducers, CMUT), 광학 빔 편향 트랜스듀서, 광섬유 센서, 광간섭계 및 마이크로폰을 포함한다. LOUIS에 대해 가장 바람직한 탐지기는 고민감도를 가지며 동시에 초음파 주파수의 초광대역 내에서 초음파를 탐지할 수 있는 것들이다.

LOUIS 내의 신호처리는 신호 프로파일, 신호 진폭 및 신호 주파수 스펙트럼 분석을 포함한다. 생물의학적 객채를 통해 전파되는 레이저 초음파 신호의 스펙트럼, 예를 들면 Fourier 스펙트럼은 생물의학적 진단을 위해 중요한 조직의 특성을 드러내기 위하여 분석될 수 있다. 생물의학적 객체 내의 광학적으로 유도된 음향 소스에 의해 발생되고 생물의학적 객체를 통해 전파된 레이저 광음향 신호의 이러한 스펙트럼은 또한 분석되어 생물의학적 진단을 위해 중요한 조직의 특성을 드러낼 수 있다.

시스템 내의 잡음 분석은 잡음을 여과하고 영상의 대비를 개선하는 것을 도울 수 있다. 잡음이 백색이고 비상관이거나 잡음이 다양한 탐지기 또는 트랜스듀서 또는 객체를 둘러싼 트랜스듀서 위치 사이에서 상관되거나, 수학적 방법이 존재하며 신호로부터 잡음을 가장 잘 여과할 수 있도록 선택될 수 있다. 일반적으로, LOUIS에 대한 신호 처리는 소위 시스템 변환 기능, 즉 레이저, 탐지기, 및 아날로그 및 디지털 전자장치와 같은 시스템 요소에 의해 탐지된 초음파 신호 내로 안내된 모든 왜곡을 역전하도록 설계된다. 이의 목적은 고유의 압력 또는 초음파 신호에 가능한 한 가장 가까운 특성을 갖는 전기 신호를 얻는 것이다.

신호 처리의 특정한 한 가지 방법이 용적측정 광음향 영상에 의해 제공되는 정량적 정보의 정확성으로 인하여 선호된다. 이 방법은, 광음향 및 초음파 신호의 필터링을 위한, 공지된, 2차원 웨이브릿 변환(wavelt transform)인, 커브릿 변환(Curvelet transform)을 사용한 신호 디컨볼루션(deconvolution)에 기반한 용적측정 영상 재구성을 제공한다. 웨이브릿의 가장 바람직한 특성은 시간 및 주파수 도메인 내에서 동시에 신호를 필터링할 수 있는 능력이며, 따라서 동일한 주파수 범위 내에 나타나는 유용한 신호와 잡음의 좋은 분리를 제공한다. 따라서 여기에서 3D 레이저 초음파 및 레이저 광음향 영상 재구성을 위해 커브릿 디컨볼루션 방법을 이용한 알고리즘이 제공된다. 또한, 레이저 초음파 및 레이저 광음향 토모그래피에 대해 유리한 전변동 최소화를 목적으로 하는 알고리즘이 제공된다.

3차원 토모그래피 영상은 2차원 영상에 비하여 훨씬 정량적으로 정확한데 이는 데이터의 전체 세트를 수집하고 3D 공간 내의 다양한 각도와 위치로부터 수집된 객체에 대한 정보에 기반한 정밀한 재구성 알고리즘에 인한 것이다. 궁극적인 영상은 실시간으로, 즉 관심 객체의 중요한 생물의학적 조건이 변하지 않는 짧은 시간 내에 획득된 3D 영상이다. 일반적으로, 생물의학적 응용에서 초당 10-30 영상의 획득은 실시간 모니터링으로 간주되기에 충분하다. 생물학적 프로세스의 동역학 및 역학을 모니터링하기 위해서는 초당 하나의 영상 또한 허용될 수 있다. 따라서, 가장 중요한 것은 데이터가 빠르게 수집되는 설계이며, 영상 재구성은 추후에 이루어질 수 있다. 또는, 실시간 영상 재구성은 생물의학적 이미징에서 실제적인 편리함을 가져오는데, 의사가 환자 앞에서 즉각적인 결정을 할 수 있도록 하는 것이다. 따라서, 본 발명은 현대의 발전된 컴퓨터 파워 성능을 이용하여 실시간으로 작동하는 하드웨어와 알고리즘으로 레이저 초음파 및 레이저 광음향 영상의 재구성을 제공한다. 현장 프로그래머블 게이트 어레이(Field Programmable Gate Arrays, FPGA)는 신호 처리에 있어서 가장 유용하며, 그래픽 (멀티코어) 프로세서 유닛(GPU)은 영상 재구성을 위해 가장 유용한 한편, 컴퓨터의 중앙처리장치(CPU)가 영상의 표시와 시스템 제어를 위해 가장 유용하다.

따라서, LOUIS는 다음의 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다수의 생물의학적 응용을 갖는다: 림프절 암 및 전이 종양의 탐지를 포함하는 암의 탐지 또는 스크리닝, 암 진단, 항암치료의 효과 및 암의 공격성 모니터링, 심장병, 뇌졸중, 말초혈관병, 당뇨와 같은 말초혈관의 손상을 가져오는 질병, 아테로마성 동맥 경화증과 같은 혈관병의 탐지 및 특성화, 순환 및 그 기능의 모니터링, 다양한 조직 및 건강조건의 해부학적, 기능적 및 분자 특성화, 혈액 분포 및 그 산소포화도의 기능적 영상화. 다른 생물의학적 응용은 질병의 다양한 분자 표적 및 다른 비정상 조직의 분자 이미징, 약물 분포의 동역학 및 나노 입자 및 다른 조영제의 생분포 모니터링, 동물 또는 사람 대상 몸체 내의 생리학적 및 병리학적 프로세스 모니터링, 외상, 화상 및 다른 손상된 조직 및 처치 후의 그 회복 프로세스 모니터링을 포함한다.

특히, 통합된 영상 시스템은 다음의 이점을 포함한다.

LOUIS -통합 3D 광음향 /초음파 영상장치

레이저 광음향 초음파 영상 시스템은 생물의학적 객체의 종합적인 특성화를 위한 3D 토모그래피 시스템이다. 3D 토모그래피 시스템은 관심 객체 주위로 호 모양(arc-shaped) 초음파 어레이의 회전에 의해 다수의 위치로부터 컴퓨터 제어된 조명을 갖는 가상 트랜스듀서의 구형 표면을 생성하며, 이는 객체 내의 빛의 가장 유리한 분포를 허용한다. 전체 3D 영상 획득 시간은 수 초 정도로 짧을 수 있지만, 낮은 대비를 갖는 객체 내의 영상 품질의 이익을 위해서는 수 분 정도로 연장될 수 있다. LOUIS 시스템 구성요소는 전자 하드웨어, 펌웨어, 소프트웨어 및 주문제작된 파장 조정가능한 레이저를 포함한다. 하나의 레이저는 약 0.1 내지 약 2mJ의 상대적으로 낮은 펄스 에너지와 검사중인 대상 몸체 외부에 초음파 펄스를 발생하기 위해 사용되는 레이저 펄스의 높은 반복률(1-5kHz)를 갖는다. 제2 레이저는 250mJ에 이르는 훨씬 높은 펄스 에너지, 상대적으로 낮은 반복률(10-20Hz) 및 근적외선 스펙트럼 범위 내에서 조정가능한 파장을 가지며, 기능적 광음향 이미징을 위하여, 조명 파장을, 예를 들면 1064/800nm, 1064/757nm로 전자적으로 스위치 또는 토글할 수 있다.

UST 를 위한 레이저 유도 초음파의 사용

유방으로 초음파 단 펄스를 전송하기 위하여 종래의 초음파의 전기적 생성이 레이저-유도 초음파(laser-induced ultrasound, LU)로 대체되었으며 이에 따라 3배 개선된 UST 영상 해상도와 더 좋은 민감도를 얻는다. LU는 흑색 PDMS, 또는 고농도로 흡수제가 삽입된 흡수제 폴리머 충진 PMMA의 박막에 의해 방출된다. 강한 흡수제는, 이에 제한되지는 않지만, 탄소 나노튜브이며, 근적외선 내에서 강하게 흡수하고 높은 열팽창 계수를 갖는다. 이 박막이 Nd:YAG 레이저로부터의 짧은(8ns) 레이저 펄스 펜슬 빔에 의해 조명된다. 레이저 초음파 이미징을 위한 데이터 획득 시간을 줄이기 위하여, 1-5KHz의 펄스 반복률, 약 1-2mJ의 펄스 에너지 및 1-3ns의 펄스 주기의 다이오드 레이저가 사용될 수 있다. 강한 광학 흡수의 결과로 포인트 소스에 의해 열 압력이 발생되고 약 50KHz 내지 약 30MHz의 초광대역 구형 초음파를 초래한다. 완전한 3D UST 영상을 얻기 위하여 LU의 제1 응용이 팬텀에서 수행되었다.

LOUIS 이미징 프로브로서의 새로운 광음향 /초음파 트랜스듀서 어레이

현재의 상용 의료 초음파 트랜스듀서는 주어진 초음파 주파수에서 잠재적으로 획득가능한 것에 비해 2-3배 낮은 공간 해상도를 제공한다. 발명된 새로운 기술의 초광대역 트랜스듀서는 6-7cm에 이르는 현저한 깊이에서, 즉, 전체 유방과 같은 큰 생물의학적 객체를 통해 종양의 광음향 이미징을 가능하게 하도록 민감도를 개선하였으며 또한 초음파 영상의 해상도를 개선하였다. 우리의 프로브에서 사용한 새로운 트랜스듀서 재료로 우리는 탐지 민감도의 증가와 동시에 탐지 대역폭의 증가라는 매우 힘든 목표를 달성하였다.

진보한 3D 영상 재구성 방법

생물의학적 객체(생존 조직) 내에서 흡수된 광 에너지 밀도의 분포를 나타내는 영상을 형성하기 위하여 새로운 영상 재구성 알고리즘이 개발되고 구현되었으며, 이에 따라 높은 혈액 성분을 갖는 암 병소 또는 다른 비정상성의 위치를 나타낼 수 있다. 분석적 및 반복적 재구성 알고리즘 양자가 개발되었으며 성능을 위해 정량적으로 평가되었다. 이러한 알고리즘은 트랜스듀서의 임펄스 응답, 확률적 및 음향학적 잡음, 및 유한 샘플링 효과와 같은 중요한 물리적 요소들을 보상한다.

I. 이중 모드 영상 재구성 및 3D OAT 와 3D UST 의 코레지스트레이션

OAT 내에서 사용하기 위한 광음향 신호의 기록에 더하여, 개발된 3D 영상장치(LOUIS)는 3D 레이저 UST 모드에서 동작할 수 있다. 이는 영상 재구성 및 처리에 대한 새로운 3 단계 방법을 가능하게 하며, 그 결과 현저하게 더 높은 대비비와 해상도의 코레지스터된 영상을 가져온다. 제1 단계에서, 데이터를 획득하고, 검사중인 대상 몸체 부분의 윤곽의 광음향 영상 또는 초음파 영상이 재구성된다. 이는 두 영역의 정확한 분리를 허용한다: 검사중인 대상 몸체 부분 및 결합 에이전트의 둘러싸는 용적. 제2 단계에서, 데이터가 획득되고, 제1 단계에서 획득된 영상에서 윤곽선이 그려지고 정의된, 검사중인 대상 몸체의 일부 내의 3D 음속(speed-of-sound, SOS), 감쇠, 및 반사 분포를 나타내는 영상을 형성하기 위하여 영상 재구성 방법이 구현된다.

그러므로, 제1 단계의 영상은 제2 단계에서 획득된 영상의 더 정확한 재구성을 위한 정보를 제공한다. 제3 단계에서, 검사중인 대상 몸체의 용적측정 광음향 영상이 획득되고 제2 단계에서 얻어진 영상 내에 포함된 정보를 이용하여 재구성된다. 예를 들면, 음속 분포 영상이 광음향 신호의 도착시간을 수정하기 위하여 사용될 수 있으며 따라서 더 정확한 광음향 영상을 재구성한다. 일반적으로, 해부학적/구조적 정보를 제공하는 영상은 광음향 또는 기능적 영상의 더 정확한 재구성을 위한 정보를 제공할 수 있다. 두 가지 유형의 영상(해부학적 및 기능적)은 상보적이다. 이는 이전 단계에서 재구성된 영상으로부터 결정된 규칙화 계수 및 경계 조건을 사용하는 특별한 영상 재구성 알고리즘을 개발함에 의해 획득된다.

바람직하게는, 통합 영상 시스템은 이미징 동안 사용되는 물리적 구조, 방법 및 아래에서 설명되는 하드웨어, 소프트웨어 및 알고리즘을 포함한다.

이중 모드 레이저 광음향 /초음파 3D 토모그래피 영상장치

이미징 모듈의 디자인(도 3A-3B 참조) 및 그 구성요소는 이전에 개발된 임상전 3D OAT 영상장치(21)를 개선하고 확장하며 현저하게 강화한다. 여기에서 제공되는 이미징 모듈은, 128 부재 초음파 탐지기 어레이 및 7 광섬유 번들을 포함하며, 이 중 4개는 모듈 내의 생물의학적 객체의 광학 조명 및 그 광음향 이미징을 위해 사용되고, 이 중 3개는 흡수 폴리머 박막으로 코팅되어 레이저 초음파를 발생하고 다른 유형의 초음파 영상(음속, 초음파 감쇠 및 초음파 산란)을 획득한다. 이러한 고유한 디자인은 단일 이미징 조사를 통해 세가지 다른 유형의 측정을 가능하게 한다: 1) 다른 레이저 파장에서의 OAT 영상 재구성을 위한 광음향 신호; 2) 초음파 반사도 맵의 재구성을 위한 편향 또는 후방산란 초음파; 및 3) 초음파 SOS 및 감쇠 맵 재구성을 위한 전송 초음파. 전체 이미징 모듈은 정확한 영상 재구성을 위해 충분한 토모그래피 측정결과를 수집하기 위하여 회전한다.

초음파 어레이는 지름 70mm 및 150도의 각 개구를 갖는 호 모양(arc-shaped)이다. 나머지 30도의 개구는 아래로 엎드린 위치의 유방 또는 작은 동물 전체와 같은 생체의학적 객체를 유지하기 위해 사용된다. 프로브는 1.3 mm x 1.3 mm 의 측면 수치 및 1.4 mm 피치의 128 트랜스듀서를 갖는다. 트랜스듀서는 100 KHz 내지 10 MHz의 초광대역 초음파 주파수 내에서 민감하며 신호대잡음비(signal-to-noise, SNR) 2로 1Pa의 압력을 탐지할 수 있을 정도로 특히 민감하다.

영상 시스템의 다른 새로운 구성요소는 전통적인 전기적으로 생성된 초음파(31)와는 반대로 유방에 고주파를 쬐어 음향 홀로그램을 만들기 위하여(insonifying) 레이저-생성 초음파(laser-produced ultrasound, LU)를 사용하는 점이다. LU는 고농도로 흡수제, 예를 들면, 근적외선 내에서 강하게 흡수하고 높은 열팽창 계수를 갖는 탄소 나노튜브가 삽입된 PMMA 박막에 의해 방출된다. 이 박막이 Nd:YAG 레이저로부터의 짧은(8ns) 레이저 펄스 펜슬 빔에 의해 조명된다. 강한 광학 흡수의 결과로 포인트 소스에 의해 열 압력이 발생되고 ~50KHz 내지 약 30MHz의 초광대역 구형 초음파를 초래한다. 초음파 펄스는, 매끄럽고 짧으며 전기적으로 발생된 초음파에서는 일반적인 반향이 없는 레이저 펄스의 형태를 복제한다. 물론 조직을 통한 전파에서 12MHz 이상의 고주파수는 유실될 수 있지만, 반향이 없는 12MHz 펄스는 반향이 있는 30-35 MHz 펄스와 동등한 초음파 해상도를 얻을 수 있다.

이중 또는 다중 모드 영상장치 내에서 전기적으로 (트랜스듀서) 생성된 것에 비해 레이저 초음파(LU)를 사용하는 것에는 3가지 주요한 이점이 있다: 1) 더 나은 공간 해상도, 2) 더 나은 대비/민감도, 3) 전송/수신 스위치가 없는 더 단순하고 저잡음의 전자장치. 영상 공간 해상도는 우수할 수 있는데, 이는 LU가, 이미징 목적을 위해 포락되어야 하는 전기적으로 발생된 초음파의 전형적인 반향 펄스가 아닌, 초음파의 깨끗하고 매끄러운 단 펄스를 생성하기 때문이다. 영상 대비는 LU가 상대적으로 높은 세기와 최소의 배경잡음을 갖기 때문에 개선될 수 있다. 시스템 전자장치는 단지 판독을 위해서만 사용되기 때문에 단순화될 수 있다. 이는 200V 펄스를 방출하고 신속하게 마이크로볼트의 신호를 탐지해야 하는 필요를 회피한다. 전송/수신 스위치는 통상적인 초음파 시스템에서 잡음의 주요한 원인이다. 예를 들면, 고강력 에미터-증폭기 옆에 위치한 초민감 증폭기는 쉽게 잡음으로 포화될 수 있다.

여기에서는 전체 생쥐 대상 몸체의 LOUOIS 영상의 예가 제공된다(도 11A-11B 참조). 부드러운 조직 기관, 척추, 갈비뼈 및 관절, 맥관구조 또는 미세혈관이 명확하게 시각화될 수 있음이 이전에 설명되었다. 본 시스템의 공간 해상도가 약 한 자리수 정도 낮음에도 불구하고, 50마이크론의 작은 미세혈관이 가시화되었다.

따라서, 본 발명은 이중 모드 레이저 광음향 및 레이저 초음파 토모그래피를 수행하기 위한 3D 토모그래피 시스템의 실현가능성을 입증한다. LOUIS 토모그래피 시스템은 생물의학적 관심 객체 주위로 다수의 위치로부터의 컴퓨터 제어된 조명을 갖는 호 모양 초음파 어레이를 회전함으로써 가상 트랜스듀서의 구형 표면을 생성하여, 객체 내의 가장 유리한 빛의 분포를 허용한다. 초음파 토모그래피를 수행하기 위하여, 객체에 고주파를 쬐어 음향 홀로그램을 만들기 위하여 종래의 전기적 초음파 생성을 레이저-생성 초음파로 대체하며, 이에 따라, 영상 해상도의 3배의 개선을 가져온다. 시스템 개발은 전자적 하드웨어, 펌웨어, 소프트웨어 및 광음향 이미징을 위하여 전자적으로 조명색을, 예를 들면 1064nm 및 730 내지 850 nm 범위의 하나의 NIR 파장으로, 스위치 또는 토글할 수 있는 주문 디자인 다파장 조정가능 레이저를 포함한다. 이는 저산소증 및 산소화된 혈액과 같은 여러 발색단의 다른 이미징을 허용한다.

높은 혈액 성분을 갖는 암 병소와 같은 비정상적 조직의 위치를 나타낼 수 있는, 생물의학적 객체 내에서 흡수된 광 에너지 밀도 분포를 나타내는 영상을 형성하기 위하여 LOUIS 내에서 OAT 영상 재구성 알고리즘이 구현된다. 분석적 및 반복적 재구성 알고리즘 양자가 개발되었으며 정량적으로 평가되었다(수리 물리 알고리즘의 자세한 설명을 위해서는 아래를 참조). 이러한 알고리즘은 트랜스듀서의 응답, 확률적 및 음향학적 잡음, 및 유한 샘플링 효과와 같은 중요한 물리적 요소들을 보상한다.

레이저 초음파 토모그래피는 생물의학적 객체 또는 기관 조직의 3D 음속(speed-of-sound, SOS), 초음파 감쇠 계수, 및 반사 분포를 나타내는 영상을 형성하기 위하여 우리의 영상 재구성 방법을 사용한다. 이러한 영상은 OAT 영상에 의해 전달되는 기능적(혈액 구성성분 및 산소화) 정보에 상보적인 구조적인 정보를 제공한다. 또한, 우리는 재구성된 SOS 및 감쇠 맵이 재구성된 OAT 영상의 정확도를 개선하는 데 사용될 수 있음을 알려준다. 이는 SOS 및 감쇠 분포 내의 변동을 보상하는 특별한 OAT 재구성 알고리즘을 통해 얻어진다.

컴퓨터 모델링

영상장치 개발은 3D OAT 및 UST의 종합적인 컴퓨터 모델에 기반한다. 이 모델은 다음의 구성요소를 포함한다: 1) 유방의 깊이에 따라 기하급수적으로 감소하는 흡수 광 에너지 분포의 계산(32-34), 2) 광음향 신호의 발생, 3) UST 이미징을 위한 LU의 발생, 및 4) 각 트랜스듀서 부재의 기하, 즉, 각 부재의 지향성 다이어그램 및 초음파 주파수, 즉 대역폭 효과의 기능으로서의 압전 탐지기의 민감도를 고려한 탐지 신호 프로파일 계산(29). 영상장치의 종합적인 물리-기반 모델을 수립하기 위해 사용되는 컴퓨터 소프트웨어는 본 발명자들에 의해 미리 개발되었다. 하드웨어 설계는 아래에 설명하는 영상 재구성 알고리즘의 설계와 동시에 이루어져, 공동으로 정보를 제공하고 개선되었다. 시스템 개선을 가이드하기 위하여 사용된 영상 품질 측정은 아래에 기술된다.

I. OAT 탐지-민감도

광음향 탐지의 민감도는 4가지 파라미터의 곱에 의존한다: 종양에 작용하는 유효 광 영향, 종양의 광흡수 계수, 열음향 효율 Γ, 즉 빛을 초음파로 변환하는 조직의 능력, 및 압전 트랜스듀서의 민감도(35). 우리의 새로운 트랜스듀서의 실험적으로 측정된 민감도, 약 15microVolt/Pa 및 미리 얻어진 유방 종양 및 정상 조직의 광 특성을 이용하여, 한정된 수치와 조명 표면으로부터의 깊이를 갖는 종양 내의 최소 탐지가능 혈액 구성성분을 계산할 수 있다(36). 이 계산에 기반하여, 영상장치는 통상적으로 마모그래피 스크리닝에 의해 발견되는 약 10mm 수치의 종양뿐 아니라, 3mm의 매우 작은 크기의 초기 종양을 탐지할 수 있다. 탐지 민감도가 깊이에 따라 떨어지지만, 이러한 매우 작은 종양이 다시 종양의 광흡수를 결정하는 종양 혈관형성의 밀도에 따라 6-7cm 깊이에서도 탐지될 수 있다(37-39).

II . OAT 이미징 깊이

유방 내에서 예상되는 OAT의 이미징 깊이는 일반적인 10mm 종양에 대해 약 6cm이며, Hb 농도 및 그 수치에 따라 혈관에 대해 약 8cm이다. 즉, 고해상도 (12MHz) 유방 B-모드 초음파의 이미징 깊이와 비교될 만하다. 통계적으로 유방 종양이 1-3cm 깊이에서 가장 빈번하게 발생하지만, 매우 큰 유방의 깊은 종양이 드물게 발생하므로 여기에서 최대 탐지 깊이는 약 6cm이다. 조직 내에서 유효 광 감쇠가 깊이 cm당 약 3배이므로, 광 영향은 6cm 깊이에 이르기 전에 약 729배 감쇠한다. 그러나, 여기에서 기재된 시스템 전자장치는 14비트의 동적 범위를 갖고 설계되어 최대 신호 및 4자리수 이상 감쇠된 신호의 동시 탐지를 허용한다. 또한, 여기에서 제공되는 초민감 트랜스듀서는 약 2의 SNR로 약 1Pa의 압력수준을 탐지할 수 있다(40,41). 2Pa의 압력은 20mJ/cm²의 안전한 광 영향을 갖는 근적외선 레이저 펄스로 조명되는 유방 조직 표면으로부터 8cm 깊이에 위치한 10/cm의 광흡수 계수를 갖는 ~1mm 객체, 예를 들면 혈관으로부터 탐지 가능하다(8).

III . OAT 및 UST 의 공간 해상도

앞서, LOUIS 동물 영상장치의 사전 설계 내에서, 이 시스템의 공간 해상도는 약 한 자리수 정도 낮음에도 불구하고, 50마이크론 정도의 작은 미세혈관이 시각화되었다(21). OAT 영상의 공간 해상도는 공간적으로 변할 수 있으며, 측정 트랜스듀서 근처의 위치에서 나빠질 수 있다(6, 23). OAT 영상의 가장 나쁜 공간 해상도는, 포인트소스 응답의 FWHM에 의해 측정될 때(42), 0.5mm이다. 반사 UST 영상의 해상도는 유효 파장의 절반에 의해 제한되며, 이는 0.5mm에 비해서는 현저하게 더 좋은 공간 해상도를 가져온다. SOS 및 감쇠 UST 영상의 해상도는 송신기-수신기 쌍(즉 토모그래피 뷰의 수)의 밀도 및 영상 재구성 알고리즘의 효율성에 의해 크게 제한된다. LOUIS의 LU 파트에 대해 약 <1mm의 등방 공간 해상도가 현재 입증되었다.

IV . UST 재구성 정확도

잘 조정된 팬텀을 이용하여 알려진 값의 0.2% 내에서 피하지방, 선조직 및 종양조직의 초음파 SOS 및 감쇠 분포의 재구성이 가능하였다. 유사한 허용값이 유방 UST의 연구에서 보고되었다(13, 17, 18). 초음파 반사 영상은 통상 조직 인터페이스를 나타내는 데에만 사용된다. LOUIS는 생물의학적 객채 내에서 경계뿐 아니라 구조의 용적까지 탐지할 수 있다.

V. 데이터 획득 및 영상 재구성 속도

회전 호 모양 프로브를 이용한 전체 데이터 세트의 획득 속도는 약 3분이며 다중모드 데이터 획득 시간은 새로운 트랜스듀서의 증가된 민감도와 평균 신호 수의 감소로 1분 이하이다. 전체 3D OAT 영상 재구성을 위한 시간은, 재구성된 용적 내의 복셀의 전체 수에 의존하며, CUDA 코드에 기반한 재구성 소프트웨어 애플리케이션과 멀티코어 그래픽 처리 장치(GPU)를 이용하여, 여과 역투영 알고리즘을 사용하고, 500 마이크론의 해상도에서, 현재의 LOUIS 소프트웨어는 이전 버전에 비해 약 15-30초로 줄어들었다. UST 영상의 전체 3D 영상 재구성은 GPU를 사용함으로써 가속화되어 <10분 내 영상 재구성의 초기 업적을 성취하였다.

LOUIS 영상장치 하드웨어

I. 트랜스듀서 어레이

여기에서 제공되는 광음향/초음파 트랜스듀서 어레이는 LOUIS 이미징 모듈의 새로움의 기본 근거이다. 하이브리드 이중모드 영상장치에서 결정적으로 중요한 이 시스템 구성요소는 다수의 요구조건을 만족하여야 한다. 광음향 신호는, 유방 내의 조직 광 이질성 및 레이저 펄스 길이에 따라, 약 200kHz 내지 12MHz 범위의 음향 주파수를 포함한다(40). 이러한 초음파는 조직 내에서 고려되어야 하는 감쇠와 함께 전파되며 공간적으로 분산된 정보를 조직의 표면으로 전달하여 그곳에서 탐지되고 영상 재구성을 위해 사용된다(9). 그러나, 이와 같이 넓은 주파수 범위를 포함하는 초음파의 왜곡되지 않은 탐지는 특별히 넓은 대역폭의 음향 트랜스듀서를 필요로 한다(43-45).

이상적으로, 광음향 트랜스듀서는 작고 큰 조직 구조를 조직 깊이 내에서 생물의학적 이미징 애플리케이션에 충분한 <0.5mm 해상도로 탐지하기 위하여 음향 주파수의 전체 범위에 대해 민감하다. 이에 따라, 트랜스듀서 어레이의 설계에 새로운 압전 물질이 포함되었으며 이는 특별히 개발된 임상적 프로브의 일부이다. 압전 물질의 조성 및 매칭 전면 층 및 후면 층의 설계는 프로브의 대역폭을 결정하는 데 주요한 역할을 한다. 두 가지 다른 압전 물질에 대해 대규모의 사전 시험이 수행되었다. 1-3 복합체의 일부로서 변형 납 티탄산(modified lead titanate , MPT) , 납 메타니오븀 티탄산(lead metaniobate-titanate, PMN-PT), 단결정 PZT 세라믹이 그것이다. 결과는 새로운 트랜스듀서에서 상용 초음파 트랜스듀서에 비해 현저하게 대역폭이 넓어지고 반향이 없음을 입증한다.

II . 유방 이미징을 위한 이미징 모듈 및 환자 베드

아래에 장착된 이미징 모듈을 포함하는 환자 테이블이 구성된다. 환자는 유방이 이미징 모듈 쪽으로의 개구를 통해 유지되도록 엎드린 채로 검사 테이블에 눕는다. 이미징 모듈 내에서 유방의 움직임을 최소화하기 위하여 유방을 그 자연스러운 구형에 가깝게 형태로 유지하는 팽창성의 고리 풍선을 설계하였다. 테이블의 높이는 약 45 인치이며, 이는 시스템 오퍼레이터가 앉은 채로 유방을 이미징 프로브 내로 시각적으로 위치할 수 있게 한다. 압축은 필요하지 않으며 유방은 환자의 약간의 움직임에 의해 이미징 탱크의 중심 내로 가운데에 놓인다. 이미징 탱크는 따뜻한 정수로 채워지며 탱크 내 물의 빠른 교환을 위해 적절한 배관이 설계에 포함된다.

III . 전자장치, 펌웨어, 회전 스테이지

LOUIS 내의 시스템 전자장치 및 컴퓨터 제어는 전자 잡음을 최소화하기 위하여 종래의 OAT 영상장치로부터 모두 업그레이드된다. 회전 스테이지 메커니즘은 임상전 영상장치에서 사용된 것과 본질적으로 다르며, 더한 정확성과 홈 위치로부터 벗어나지 않고 시계방향 및 반시계방향으로 일련의 스캔을 수행하는 능력을 제공한다.

방법

I. 강건한 OAT 영상 재구성 방법

LOUIS의 이 구성요소 내에서, 영상장치에 의해 기록된 측정 데이터를 사용하여 유방 조직 내에 흡수된 광 에너지 밀도의 3D 분포를 나타내는 영상을 형성하기 위하여 OAT 영상 재구성 방법이 개발되고, 구현되고 최적화된다. 데이터 획득 시간 및 영상 재구성 시간 사이의 다른 트레이드오프를 허용하는 두 종류의 재구성 방법이 개발되었다.

II . 분석적 재구성 방법과 함께 사용하기 위한 데이터 복원 방법

여과 역투영(FBP) 알고리즘(46)과 같은 분석적 OAT 재구성 알고리즘은 수치적으로 가까운 형태의 수학식을 계산함으로써 영상을 형성한다. 이러한 방법은 계산에 있어서 효율적이며 상대적으로 짧은 가속 재구성 시간, 예를 들면, 용적측정 영상에 대해 <1분을 가져온다. 그러나, 이는 일반적으로 조밀하게 샘플링된 토모그래피 데이터 셋이 획득되는 것을 요구하며, 이는 데이터 획득 시간을 증가시킨다. 다른 단점은 이들이 잡음, 장치 응답 및 다른 영상장치 물리에 관련된 복잡한 요소들을 보상하지 않는 이상적인 모델에 기반한다는 점이다.

영상 재구성에 앞서 측정된 다차원 광음향 신호를 전처리하는 새로운 방법을 개발함으로써 계산에 있어서 효율적인 3D FBP 알고리즘의 효율성이 개선되었다. 이 프로세스는 엑스레이 CT 커뮤니티에서 "사이노그램(sinogram) 복원"이라고 지칭하는 것과 유사하다. 이 방법은 광음향 및 레이저 초음파 이미징에서는 사용된 적이 없다. 특히, 측정된 데이터 내의 열전자 잡음 및 트랜스듀서 임펄스 응답의 효과를 보상하기 위하여 압축 샘플링 이론에 의해 영감을 받은 강건한 방법이 개발되었다. 부족한 데이터를 추정하는 방법 또한 개발되었으며, 이는 더 적은 데이터가 획득될 것을 요구하며 전체 이미징 시간이 줄어드는 결과를 가져온다. 측정된 데이터가 전처리된 후, 정량적 영상 재구성을 위해 계산에 있어서 효율적인 3D FBP 알고리즘이 사용된다. 이를 위해 사용된 방법이 아래에 요약된다.

III . 희소성-규칙화된 데이터 복원

초음파 트랜스듀서의 전기기계적 임펄스 응답(electromechanical impulse response, EIR)은 어떻게 그 전기-음향 특성이 기록된 압력 데이터를 감소시키는지 기술한다(47). OAT에서 흡수된 광 에너지 밀도를 정확하게 나타내는 영상을 재구성하기 위하여, 측정된 광음향 신호 상의 EIR의 영향이 고려되어야 한다. OAT에서 EIR의 측정 잡음제거(denoising) 및 디컨볼루션(deconvolution)을 위한 강건한 방법이 설계되었다. 이 방법은 다음의 조건부 최적화 문제를 해결함으로써 EIR을 디컨볼브(deconvolve)한다.

여기에서, α는 압력 데이터 p=C ^-1 α에 대응하는 팽창 계수 벡터이고, C ^{- 1} 는 3D 압력 신호(2개의 공간 좌표 및 시간)을 팽창 계수와 관련시키는 합성 연산자이며, H는 EIR로 인한 압력 데이터의 1D 시간적 블러링(blurring)을 나타내는 연산자이다. 파라미터 ε은 측정된 광음향 신호 내의 잡음수준을 나타낸다. 디컨볼브된 압력 데이터의 최종 추정치는

와 같이 얻어진다. 압력 데이터를 나타내기 위하여 사용된 팽창 함수는, 연산자 C ^-1 에 대한 명시적인 형태를 결정하며, 팽창 계수 벡터 α= Cp가 희소하도록 선택된다. 이러한 팽창 함수는 커브릿(curvelet)을 포함한다. 커브릿 변환이 종래기술에서 알려져 있지만(48), 광음향 영상 재구성을 위한 지금의 방법은 이전에 개발되지 않았다. 수학식 1의 효율적이고 수치적으로 강건한 알고리즘의 실현이 여기에서 개발되고 최적화되었다. 지구물리학 이미징의 유사한 응용에서 효과적인 것으로 입증된(49) 수학식 1의 일반화를 사용함으로써 압력파 장의 부족한 측정치를 추정하는 방법이 개발되었다.

이는 OAT에서 EIR을 디컨볼브하기 위한 기본적으로 다른 접근법을 나타낸다. 특히, 이 방법은 적절히 정의된 변환 도메인 내에서 압력 데이터의 희소성을 활용하고 광 흡수제에 의해 생성된 압력 신호가 측정된 데이터 공간 내에서 연속적인 파면을 산출한다는 사실을 활용하는 점에서 OAT에서 사용되는 기존의 방법과 구분된다. 유사한 방법이 지구물리학 데이터를 처리하기 위하여 사용되었으며(49) 큰 성공을 거두었다. 우리의 새로운 LOUIS 영상장치를 사용한 이 방법의 결과가 도 19B에 도시되어 있다. 제안된 방법의 사용은 혈액이 채워진 혈관의 가시성과 조직 내에서 흡수된 광 에너지 밀도에 비례하는 양의 값을 가진 픽셀 값을 획기적으로 개선한 결과를 가져왔다.

IV . 3D 반복적 OAT 재구성 방법

위에서 논의된 데이터 복원 방법은 정확한 분석적 영상 재구성을 가능하게 한다. 그러나, 반복적 OAT 재구성 알고리즘이 유방 이미징 응용에 대한 진단 영상 품질을 개선할 수 있다는 것이 고려된다. 반복적 재구성 알고리즘은 잡음, 장치 응답 및 다른 영상장치 물리에 관련된 복잡한 요소들을 보상하는 가능성을 제공한다. 반복적 알고리즘은 데이터의 불완전성을 완화할 수 있으며, 따라서 줄어든 데이터 획득 시간을 허용하지만, FBP 알고리즘과 같은 분석적 방법에 비하여 계산에 있어서 더 부담이 된다. FBP 알고리즘은 빨리 볼 수 있도록 하기 위한 초기 영상의 재구성에 사용되고, 반복적 알고리즘은 나중에 오프라인으로 보기 위하여 개선된 영상을 재구성하는 데 사용된다(도 20A-20B 참조).

V. 제한된 데이터 영상 재구성

반복적 영상 재구성 방법은 제한된 전변동(total-variation, TV) 최소화(50)에 기반하여 개발되었다. 제한된 TV 최소화의 아이디어는 압축 감지 분야에서 유용함이 입증되었으며, 객체의 일부 희소한 표지가 있을 경우에 유효하다. 데이터 일관성 및 객체 확실성 제한이 있는, 객체의 전변동(TV)의 L₁-기준(L₁-norm) 최소화를 통해 작동하는 토모그래피를 위한 반복적 재구성 알고리즘이 시험되었다. 이 결과는 특정한 종류의 객체에 대하여 TV-최소화에 기반한 우리의 재구성 알고리즘이 종래의 반복적 알고리즘에 비해 현저하게 성능이 뛰어나며 측정된 데이터가 매우 불충분한 경우에조차 유익한 영상을 산출하는 것을 시사하였다. 압축 샘플링에 의해 영감을 받은 다른 영상 재구성 방법(51) 또한 3D OAT에 적용되고 시험되었으며 아래에 기술된다. 개발된 알고리즘은 트랜스듀서 EIR과 또한 트랜스듀서의 제한된 탐지 영역을 보상한다. 본 발명자는 반복적 영상 재구성(29) 내의 초음파 트랜스듀서의 응답을 모델링하는 방법론을 개발하였다.

VI . 그래픽 처리 장치( GPU ) 상의 구현

전체 3D 반복 OAT 영상 재구성이 계산에 있어서 요구가 크기 때문에, 개발된 알고리즘을 GPU를 이용하여 구현하는 것이 필수적이다. 우리의 팀은 NVidia CUDA 프로그래밍 환경을 사용하여 OAT 영상 재구성 알고리즘을 구현하는데 특별한 전문성이 있다. 획득될 수 있는 가속 요소를 입증하기 위하여, 8-코어 Intel Xeon 프로세서 워크스테이션(2.40GHz 클락, 48G 메모리, NVIDIA Tesla C2050 GPU card with compute capability 2.0)을 사용한 사전 연구가 수행되었다. 360 개의 트랜스듀서가 20cm 반경의 측정 원 상에 골고루 분포되고, 각 트랜스듀서가 2MHz의 샘플링 속도로 256 샘플을 수집하는 OAT 실험이 시뮬레이션되었다. 광 흡수 분포를 나타내기 위하여 2D 수치적 팬텀(256x256)이 사용되었다. 영상 재구성은 켤레구배법(conjugate gradient method)을 사용하여 최소자승 비용 함수를 최소함에 의하여 수행되었다. GPU 코드의 런타임은 30초인 반면 CPU 코드는 재구성을 완료하는 데 1755초가 걸려, GPU 기반 코드에 대해서는 약 60의 가속 요소가 나타났다. 두 영상의 교차상관은 0.9997로 계산되었으며, 이는 GPU 기반 코드의 사용에 의해 현저한 정확도의 손실이 없는 것을 의미한다. 이 분야의 우리의 실험은 그 임상적 응용을 가능하게 하는 계산에 있어서 활용가능한 3D 재구성 알고리즘을 개발하는 것을 허용하였다.

VII . 3D UST 및 UST -유도 OAT 영상 재구성 방법

3D UST 영상 재구성 방법은 개발된 다중 모드 영상장치와 함께 사용되도록 도입되었다. 유방 조직의 감쇠 특성 및 SOS 내의 변동을 보상하는 특화된 UST-유도 OAT 재구성 알고리즘이 개발되고 구현되었다.

VIII . 희소-어레이 3D 초음파 토모그래피에 대한 재구성 방법

유방의 3D 음향 특성의 정확한 영상을 형성하기 위한 재구성 방법이 개발되었다. 아래에 기술된 바와 같이, 방법은 SOS, 음향 감쇠 및 반사력의 세 가지 상보적인 유방 특성의 영상을 재구성하기 위하여 개발되었다. 이러한 3D 영상은 OAT 영상에 의해 밝혀진 기능적 정보를 보완하는 종합적인 유방 해부학적 묘사를 제공한다. 이러한 재구성 방법은 데이터 불완전성 및 잡음의 완화 및 관련된 파동물리의 계산에 있어서 다루기 쉬운 모델링을 포함하는 문제점을 고려한다.

A. SOS 분포의 재구성

초음파 신호 전송의 비행시간(time-of-flight, TOF) 측정 지식으로부터 유방의 3D SOS 분포를 재구성하기 위한 알고리즘이 개발되었다. 측정된 TOF 값을 3D SOS 분포와 연관시키는 비선형 모델을 다음과 같이 수립하기 위하여 기하학적 음향 기반 광선 이론이 사용되었다.

여기에서, TOF ( r _s , r _d )는 소스 위치 r _s 및 탐지 위치 r _d 사이에서 측정된 TOF이며, c(r)은 SOS 분포 이후에 구해진다. L=(L( r _s , r _d ;c(r))은 음향파(또한 c(r)에 의존한다)에 의해 이동한 곡선 경로이다. 주어진 c(r)에 대해서, 광선 경로 L을 결정하기 위하여 Eikonal 방정식(52)을 수치적으로 푼다. 수학식 2를 반전하기 위하여 반복 재구성 방법이 개발되었으며, 이는 c(r) 및 L의 추정치를 교대로 업데이트하고 c(r)의 최종 추정치를 얻기 위한 규칙화된 비용 함수를 최소화한다. 알고리즘의 추가 개발은 임상전 연구(16, 17)에서 전망을 보여준 굽은 광선(bent-ray) 초음파 토모그래피에 의해 유도될 수 있을 것으로 고려된다.

B. 감쇠 분포의 재구성

전송 측정으로부터 유방의 3D 음향 감쇠 분포를 재구성하는 알고리즘이 개발되었다. 음향 감쇠의 정확한 재구성은 SOS 맵의 지식을 필요로 하며 따라서 위에서 기술된 방법을 사용하여 SOS 맵이 결정된 후에 수행되어야 한다. SOS 맵이 알려진 후에, 선형 이미징 모델이 다음과 같이 얻어진다.

여기에서 L=(L( r _s , r _d ;c(r))은 위에서 설명한 교대(alternating) SOS 재구성의 마지막 반복으로부터 결정된 동일한 광선 경로를 나타내며, α ₀ (r)은 음향 감쇠 계수이다(31). 데이터 함수 a( r _s , r _d )는 측정된 전송 음향 신호 및 대응하는 기준 신호 사이의 에너지 비로 결정된다. 수학식 3은 의학적 영상 재구성 기술로부터 수립된 반복적 방법을 이용하여 해결된 선형 방정식 시스템을 수립한다. 특히, 잡음 및 제한된 특정으로 인한 인공물을 완화하기 위하여, 압축 샘플링 이론에 의해 영감을 받은, 최근의 재구성 방법이 이 과제를 위해 활용된다.

C. 초음파 반사력의 재구성

반사 또는 후방산란된 초음파 데이터의 지식으로부터 유방의 음향 반사력 3D 분포를 재구성하기 위하여 개발된 알고리즘이 제공된다. 이 알고리즘은 3D 반사력 토모그래피 프레임워크 내에서 개발된다. 이전의 이론적 연구(24, 25)에서, 식별된 데이터 중복이 식별되고 샘플링된 반구형 측정 개구 상에서 기록된 후방산란된 음향 에코 데이터로부터 정확한 영상이 재구성될 수 있음이 입증되었다. 이 연구에 근거하여, 제한된 트랜스듀서 크기의 효과 및 제한된 샘플링 효과를 포함한 강건한 반복 재구성 알고리즘이 개발되었다.

IX . 초음파 보조 OAT 영상 재구성

OAT의 이전 연구에서, 객체는 음향적으로 동질적인 것으로 가정되었으며,, 이는 영상 해상도를 제한할 수 있었다. 일반화된 Radon 변환(generalized Radon transform, GRT) 이미징 모델의 반전을 통해 결정된 SOS 분포 내에서 음향적 이질성을 보상할 수 있는 OAT에 대한 재구성 접근이 개발되었다. 이 주제에 대한 광범위한 실험을 수행하였다(28). GRT 이미징 모델(28)에 더 높은 차수의 회절 효과를 포함하기 위하여 이동 시간에 대한 섭동 이론(perturbation theory)이 사용되었다. 이는 측정된 신호의 진폭 내의 1차 효과를 고려하고 광선 휘어짐의 효과를 고려하는 이동 시간에 대한 2차 섭동을 고려하는 OAT 이미징 모델의 더 높은 차수의 기하학적 음향 일반화에 기반한다. 데이터 중복은 획득된 측정 데이터의 절반만을 사용하여 GRT 모델이 고유하고 안정적으로 반전될 수 있음을 입증하기 위하여 활용되었다. 영상 변동의 최적 감소를 가져오는 통계적으로 상보적인 정보의 명시적인 제어를 허용하는 반복적 재구성 접근이 개발되었다. 시간-역전 원리에 기반한 방법 또한 검토되었다. 음향 이질성 맵의 불완전한 지식의 효과가 또한 검토되었으며 이를 완화하기 위한 강건한 방법이 개발되었다. 음향 감쇠를 보상하는 이러한 방법의 개발은 이전의 연구(26)에 기반한 것이다.

X. 컴퓨터 시뮬레이션 연구를 통한 재구성 방법의 최적화

개발된 재구성 알고리즘의 성능을 정량적으로 평가하기 위하여 컴퓨터 시뮬레이션 연구가 수행되었다. 유방 조직의 음향학적 및 광학 흡수 특성을 나타내는 실제적인 3D 수치적 유방 팬텀(16)이 구성되었다. 이러한 팬텀을 사용함으로써, 발명자의 기존 코드를 사용한 음향파 방정식을 푸는 것에 의해 시뮬레이션 데이터가 계산된다. 평균 제곱 오차와 같은 물리적 영상 품질의 표준 측정치는 알고리즘의 개발과 최적화를 유도하기 위하여 초기에 사용된다. 확률적 데이터 잡음, 수신 초음파 트랜스듀서의 제한된 대역폭 및 제한된 샘플링의 효과와 같은 물리적 요소들의 영향이 조사되고 보상된다. 개발된 알고리즘은 또한 이하에서 설명할 실험적 연구에 의해 개선되고 평가되었으며 타스크 기반 영상 품질 측정을 정량화할 것이다.

평가연구

I. 물리적 팬텀을 이용한 영상 시스템 평가

영상장치 및 알고리즘 설계는 프로젝트를 통해 젤라틴 또는 폴리(비닐-클로라이드) 플라스티솔(PCVP)로 만들어지고, TiO2를 광학적으로 산란되는 실체로, 다양한 색소를 광 흡수 변화를 위하여, 폴리스티렌 및 유리 미소구체를 팬텀의 음향 특성 변화를 위하여 사용하여 관심 객체 또는 조직의 광 및 음향 특성을 정확하게 흉내낸 잘 특성화된 다중 모드 팬텀을 사용한 실험적 연구의 사용에 의해 정보가 제공되고 평가되었다.

초음파 및 광음향 팬텀은 현존하며 쉽게 구성될 수 있다. 그러나, 우리의 이중 모드 영상 시스템을 실증하기에 적합한 단일 팬텀은 존재하지 않는다. 잘 특성화되고 특화된 이중 모드(US+OAT) 팬텀이 구성될 수 있다. 이러한 팬텀은 유방 조직의 음향 특성과 함께 광 산란 및 흡수 특성을 포함하며 초음파 토모그래피 및 확산 광 토모그래피에 사용하기 위한 발명자의 하이브리드 팬텀에 기반한다. PVCP 내의 플라스티솔 농도는 적절한 음향 특성, 예를 들면, SOS, 밀도 또는 감쇠를 획득하기 위해 변화되었다. 조직 초음파 반사력을 얻기 위한 유리 미세구체의 사용이 검토되었다.

유방 조직의 적절한 광학 특성, 즉, 굴절률, 흡수계수, 산란계수 및 산란 이방성을 모델링하기 위하여, 염료, 인디아 잉크 및 산화티타늄 파우더가 사용되었다. PVCP는 조직과 유사한 광학 및 음향 특성을 갖는 것으로 알려졌고, 산화티타늄 파우더는 광 산란을 모델링하기 위해 확립된 선택이며, 광학적으로 투명한 작은 유리 구슬은 유방 조직의 음향 감쇠를 모델링하기 위한 수단으로 연구되었다. 혈액이 채워진 종양과 같은 함유물이 개발되었으며 채색 폴리머 실이 미세혈관을 모델링하기 위해 사용되었다. 팬텀을 입증하기 위해 초음파 및 광음향 측정이 수행되었다.

II . 팬텀 이미징 연구

팬텀 이미징 연구가 영상장치 및 알고리즘을 입증하기 위해 수행되었다. 변화된 실험적 파라미터는 획득된 토모그래피 뷰의 수, 각 트랜스듀서 위치에서 획득되고 SNR을 개선하기 위하여 평균된 광음향 신호의 수를 포함한다. 여기에서 기술된 알고리즘은 데이터 획득 시간을 최소화하기 위하여 이러한 양 모두를 줄이도록 설계된다. 다른 깊이에 위치하며 다른 광 흡수 특성을 갖는 종양을 갖는 팬텀을 사용함으로써, OAT 시스템의 민감도가 정량화된다. 팬텀의 단순화된 버전이 공간적으로 변하는 공간 해상도(42) 및 재구성된 영상의 잡음 특성(60)을 특징짓기 위하여 영상화되었다. 추가의 영상 품질 메트릭이 아래에서 기술되는 이미징 방법에서 사용된다.

생체내 이미징 연구

악성으로 의심되는 종양 및 병소를 갖는 객체 내의 생체 내 영상 시스템

이 생체 내 연구는 영상 시스템 및 영상 재구성 알고리즘을 미세조정하고 임상 세팅에서 유방암 탐지 성능을 정량화한다. 유방암 이미징은 멀티모드 초음파/광음향 토모그래피의 제1 생체내 인체 응용을 나타내며, 그 임상적 유효성을 평가하는 데 관련된 사전 데이터를 제공한다. 시스템은 치료 모니터링을 위해 매우 효과적인데, 레이저 광음향 기능적 및 분자 이미징이 혈류 공급, 혈관형성 밀도 및 다른 분자 바이오마커의 초기 생리학적 변화를 드러낼 수 있기 때문이다.

환자는 검사 테이블 위에 엎드린 자세로 무균 온수 기반의 광음향 결합 매체로 채워진 이미징 탱크 내로의 개구를 통해 유방이 유지되도록 눕는다. 영상장치는 유방을 둘러싸고 다파장 OAT 및 초음파 토모그래피 측정 데이터를 수집한다. 다파장 OAT 측정은 757 및 1064nm 파장의 레이저를 이용해 획득되어, 저산소 및 산소화된 혈액의 구분을 허용한다. 데이터는 저산소 및 산소화된 혈액이 동일하게 흡수하는, 즉 이소스베스틱(isosbestic) 지점인 800nm에서 획득되어 영상의 정규화를 가능하게 한다. 두드러지는 인공물을 피하기 위해 획득되어야 하는 토모그래피 뷰의 적절한 수는 수치적 및 물리적 팬텀 연구에 기반한다. 이러한 데이터로부터 SOS, 감쇠, 반사력을 나타내는 토모그래피 영상 및 흡수 광 에너지 밀도가 가장 계산에 있어서 효율적인 개발된 알고리즘의 사용에 의하여 현장에서 재구성된다. 측정 데이터는 저장되고 진보된 영상 재구성 알고리즘의 사용에 의하여 추가의 현장 외(off-site) 처리를 위해 사용되며, 여기에서 제공되는 알고리즘 및 시스템을 개선하기 위해 사용된다.

환자 집단

MD Anderson 암 센터에서 인가 중인 IRB 프로토콜에 따라 임상연구가 수행되었다. 마모그래피에 의해 식별된 유방종양이 의심되고 및 초음파에 의해 BIRADS 4 및 5로 확진되고 생검이 예정된 환자들이 생검 전에 다중모드 레이저 광음향 절차를 진행하였다. 애매한 마모그래피 및 초음파 영상을 갖는 환자에 대해 필요에 따라 유방 MRI가 수행되었다. 생검은 종양 병리학을 결정하는 황금기준 방법의 역할을 하고 있다. 환자 정보 또는 객체와 연관된 식별자를 갖는 다른 데이터는 의료센터 외로 유출될 수 있는 모든 자료로부터 제거되었다.

복합 다중 파라미터 영상 생성

예를 들면, SOS, 감쇠, 또는 반사력 초음파 토모그래피 영상은 단일 컬러 코드된 복합 영상으로 융합될 수 있다. 인간의 인지는 병렬료 보여지는 관련된 영상 세트 내에서 표시되는 진단 정보를 통합하기에 적합하지 않다. 영상 융합이 사람인 관찰자가 다중 파라미터 초음파 영상으로부터 유방암을 탐지하는 것을 용이하게 할 것으로 생각된다(20). 여기에서 제공되는 영상 시스템 및 방법은 단일 파라미터 영상 값을 적, 녹 및 청 채널로 선형(62) 및 비선형(61) 매핑하는 것을 이용하여 단일 복합 영상을 형성하기에 유용하다. 이러한 매핑은 전문 판독자를 돕기 위해 가능한 한 많은 정보를 부호화할 수 있다. 관찰자 내부 및 관찰자 간 분석을 포함하여, 사용된 평가 방법론은 다중 스펙트럼 MRI 응용을 위해 Alfano, et al. (64)에 의해 사용된 것과 본질적으로 유사하다. 유사한 방법론이 단일 복합 영상 내의 기능적 OAT 영상과 관련된 정보를 요약하기 위해 사용된다. 이에 따라 전체 혈액 농도를 나타내는 복합 OAT 영상이 산소 포화의 지배적 수준의 색으로 컬러코드될 수 있으며, 방사선전문의가 혈액이 저산소 또는 정상적으로 산소화된 전체 혈액 구성성분에 기반한 밝기를 볼 수 있다.

아래에서 기술되는 바와 같이, 본 발명은 다수의 이점과 용도를 제공하지만, 이러한 이점과 용도는 이러한 기재에 제한되지는 않는다. 본 발명의 실시예는 도면을 참조하여 더 잘 설명될 것이지만, 이러한 참조는 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하고자 의도된 것은 아니다. 여기에서 자세히 기재된 실시예 및 변형은 첨부된 특허청구범위 및 그와 동등한 것에 의해 해석되어야 한다.

도 1A-1C는 검사중인 유방암의 탐지에서 LOUIS의 이점을 나타내며 암 종양이 있는 인체 대상 몸체의 일부의 영상을 보여준다. 도 1A에서, 초음파 반사 영상이 밀도 및 음속의 곱에 비례하는 신호에 기반하여 관심용적(종양)을 갖는 대상 몸체의 형태를 보여준다. 도 1B에서, 광음향 영상이 종양 혈관형성 미세혈관 내의 전체 헤모글로빈 농도에 비례하는 신호에 기반하여 종양을 보여준다. 도 8C에서, 동일한 유방의 엑스레이 마모그래피 영상이 종양을 포함하는 관심용적에 대한 대비 없이 대상 몸체의 방사선 밀도를 보여준다. 엑스레이 영상은 높은 유방 밀도 때문에 결정적이 아니며, 종양의 존재는 유방암의 진단 이미징에서 결합된 초음파/광음향 시스템에 의해 생성된 종양 내에서 증가된 조직 밀도를 갖는 종양 해부구조를 보여주는 초음파 및 종양 혈관형성 내의 저산소 혈액의 고농도를 보여주는 광음향 영상에 의해 확진된다.

도 2는 완전히 조립되고 동작하는 프로토타입인 레이저 광음향 초음파 시스템의 사진으로서 본 발명이 실제로 구현됨을 입증한다. 이 토모그래피 시스템은 다음의 구성요소 및 그 기술적 상세를 갖는다.

A. 펄스 레이저: Nd:YAG 펌프 Ti:Sapphire 레이저, 8 ns의 펄스 주기로 Q 스위치됨; 파장 유지 범위 - 532 nm, 730 nm 내지 850 nm, 1064 nm; 펄스 에너지 120 mJ, 펄스 반복률 10 Hz, 2 파장을 토글할 수 있으며 하나의 파장을 연속적으로 조정할 수 있음

B. 이미징 모듈: 피에조복합 재료로 만들어진 128 초광대역 초음파 트랜스듀서 어레이, 1x1 mm 측면 수치, 5 MHz 중심 주파수. 시스템에 의한 최소 탐지 압력은 약 1Pa로서 μa~ 0.01/cm 보다 나은 정확도로 생물의학적 객체 내의 광흡수 계수의 정량적 측정을 허용함. 이미징 모듈 대상 몸체의 7 슬롯 중 임의의 것에 삽입될 수 있는 호 모양 선형 출력 및 원형 입력을 갖는 3개의 두 갈래진 섬유 번들. 폴리머 캡은 광음향 이미징을 위해 투명하게 레이저 초음파 이미징을 위해 검게 만들어짐. 컴퓨터 제어 회전 모터는 관심 생물의학적 객체 주위로 이미징 모듈을 정확하게 회전 및 위치시킬 수 있음. 일반적으로, 모듈은 3D 데이터의 전체 셋을 획득하기 위하여 1.2도 단계의 300 위치로 회전됨. 이는 다시 128 압전 트랜스듀서를 사용하여 구형 표면 상에서 38400 가상 탐지기를 생성하며, 결과적으로 정확한 3D 영상을 얻을 수 있음

C. 전자장치: 전자장치는 4 x 32 채널 아날로그 저잡음 고입력 임피던스 증폭기 보드 및 12bit ADC를 갖는4 x 32 채널 디지털 데이터 획득 보드 및 신호처리 및 멀티코어 GPU Fermi 비디오카드를 이용한 영상 재구성을 위한 컴퓨터로의 정보 전송을 위한 재구성가능한 FPGA 마이크로프로세서로 구성된다. 시스템은 듀얼코어 CPU에 의해 제어되는 컴퓨터이다.

도 3A-3B는 3차원 레이저 광음향 초음파 영상 시스템, LOUIS의 이미징 모듈을 나타낸다. 도 3A는 초음파 트랜스듀서의 선형 평면 및 호 모양 결합 어레이를 갖는 광음향 이미징에 적합한 설계를 나타낸다. 도 3B는 레이저 초음파 및 레이저 광음향 이미징에 적합한 호 모양 초음파 트랜스듀서 어레이를 갖는 설계를 나타낸다.

이미징 모듈(10)은 하이포-에코(hypo-echoic) 음향 흡수 및 산란 재료로 이루어지며 또한 외부 금속화로 전기적으로 차폐된다. 120 kHz 내지 12 Mhz 주파수 범위 내의 탐지기로 최적화된 초광대역 초음파 트랜스듀서 어레이(2)는 결합된 96 초광대역 초음파 트랜스듀서의 선 플러스 호(J형) 어레이 및 128 초광대역 초음파 트랜스듀서의 호 모양 어레이이다. 이동가능한 X-Y-Z 스테이지(3)는 초음파 트랜스듀서 어레이의 집중 영역에 가깝게 관심용적을 정확히 배치하기 위한 유연성을 제공한다. 컴퓨터 제어 회전 모터(6)는 대상 몸체 내의 관심 용적에 대한 이미징 모듈의 정확한 회전 위치를 정하는 것을 허용한다.

광음향 조명을 위한 섬유 번들(4a,b,c,d)은 최선으로는 50 micron 직경의 유리 섬유, 약 12 mm 직경의 원형 입력 및 납작한 직사각형 출력(4a,b) 또는 호 모양 선형 출력(4c,d)으로 만들어진다. 이러한 1개가 2개로 갈라지는 번들은 광음향 이미징을 위한 조직의 근적외선 레이저 조명의 확장 빔을 생성하기 위한 원통형 렌즈로 설계된다. 두 쌍의 번들이 이미징 모듈 내에 배치된다. 한 쌍(4a,c)은 후진 모드에서 피부 윤곽선의 광음향 이미징을 위한 초음파 트랜스듀서 탐지 어레이에 가깝게 배치된다. 두번째 쌍은 서로 마주보게 탐지 초음파 어레이에 수직으로 및 이미징 모듈의 직경을 따라 배치되며, 수직 모드에서 깊은 조직 광음향 이미징을 위한 것이다. 레이저 초음파 생성을 위한 섬유 번들(5)은 최선으로는 50 micron 직경의 유리 섬유, 레이저 결합을 위한 약 12 mm 직경의 직사각형 입력 및 33 출력, 즉 하나가 33개로 나누어지며 각각이 약 1mm 직경의 원형 출력으로 만들어진다. 이 섬유 번들은 약 1280 내지 2560 Hz의 높은 펄스 반복률에서 동작하는 레이저 단 펄스로 레이저 초음파 소스를 조명한다.

도 3A-3B를 계속 참조하며, 도 4A-4B는 레이저 초음파 에미터의 도면이다. 에미터(15)는 섬유 번들(5)의 출력(5a)을 고정하고 기능적으로 이미징 모듈(10)과 연결하도록 구성된 플레이트인 광섬유 조명기 홀더(7)를 포함한다. 섬유 번들(5)은 다수의 서브번들 출력(5a), 최적으로는 32 내지 64 서브번들을 포함한다. 서브번들은 레이저 초음파 에미션 개구(7a)의 위 및 아래 코너를 연결하기 위하여 대각선(7b) 상에 배치된다. 레이저 초음파 에미션 개구는 최적으로는 대상 몸체 내의 관심용적의 높이보다 더 큰 높이를 가지며, 관심용적의 폭보다 큰 각 개구에 대응하는 폭을 가진다. 예를 들면, 약 90도의 개구가 도시된다. 각 개구의 범위는 설계에 따라 변할 수 있으며 대상 몸체 내의 관심용적의 수치에 따라 60도 정도로 작거나 내지는 150도 정도로 클 수 있다.

8로 표시된 다수의 레이저 초음파 에미터는 레이저 초음파의 방출을 위하여 높은 광학 흡수성 재료의 박막으로 코팅된 반구형 객체이다. 레이저 초음파 생성기의 제한된 직경으로 인하여, 코팅 재료의 층은 레이저 초음파의 이상적인 가상 구형 소스에 가깝게 생성되도록 구형으로 형성되어야 한다. 플레이트 홀더(9)는 최적으로는 물과 같은 광음향 결합 매체 내에서 비반향 초음파 델타 펄스를 제공하기 위하여 유리 광섬유 번들(5)의 출력(5a)으로부터 분리된 9a에서 다수의 레이저 초음파 에미터(8)을 고정한다.

도 5A-5C는 레이저를 이용한 짧은 (델타라고 지칭되는) 초음파 펄스의 생성에서의 발전을 나타낸다. 도 5A-5C는 레이저 초음파(LU)의 발명된 디자인이 고진폭(도 5A) 및 초광대역 주파수 스펙트럼(도 5B)의 짧은 비반향 초음파 펄스를 생성하는 것을 보여준다. 도 5C는 LU 소스의 반구형 팁을 갖는 디자인에 의해 제공되는 LU 생성의 광 지향성(wide directivity) 다이어그램을 보여주며, 이는 구형 파면을 갖는 이상적인 초음파에 가깝게 생성된다. 구형 팁을 갖는 디자인은 작은 납작한 소스에 비해 선호되는데 방출된 LU의 넓은 지향성 때문이다. 이러한 디자인에 기반하여 다른 개선된 디자인이 구현된다. 디자인된 LU 소스의 효율은 LUE=5 [kPa]/[mJ/cm²]이며 높은 열팽창 재료로 코팅된 최적화된 구형 소스에 대해서는 LUE는 100 [kPa/[mJ/cm²]에 이를 수 있다.

도 6은 초음파 레이저 생성의 효율에 비례하는 Gruneisen 파라미터 표이다. Gruneisen 파라미터는 예를 들면 높은 열팽창 및 높은 음속을 갖는 액체 및 고체 재료에 대해 제시되었으며, 이는 높은 레이저 초음파 효율을 가능하게 한다. 그러나 가장 중요한 것은 재료가 초음파 펄스 생성에 사용된 레이저 파장에서 매우 강한 광흡수를 갖는 점이다. 금 및 은과 같은 금속이 박막으로 만들어질 때 LU 생성의 이익을 위해 사용될 수 있는 플라즈몬 공명 흡수를 갖는다. 또는, PDMS 또는 PMMA와 같은 폴리머가 강한 흡수성의 분자 또는 입자로 착색될 때 LU 생성을 위해 사용될 수 있다.

도 7은 2D 토모그래피 시스템을 위한 휴대형 프로브의 디자인을 나타낸다. 휴대형 프로브(20)와 같이 소형화된 특별히 설계된 이미징 모듈을 사용하여 실시간 레이저 초음파 이미징이 수행될 수 있다. 도 7은 128 초음파 트랜스듀서의 선형 어레이의 일부로서 2개의 4-6 mm 초음파 트랜스듀서(21a,b)를 나타낸다. 레이저 펄스에 응답하여 초음파 펄스(23a)가 생성되는 광흡수층(23)으로 레이저 펄스(22a)를 전달하기 위하여 광섬유 번들(22)이 두 트랜스듀서 사이에 삽입된다. 음향 렌즈(24)가 레이저 발생된 초음파 펄스를 관심용적 내 조직의 얇은 슬라이스 내로 집중하며 또한 영상화되는 조직의 얇은 층으로부터만 반사되는 초음파 펄스를 수집하는 것을 돕는다. 음향 렌즈는 또한 적어도 일부가 강한 광흡수 및 뚜렷한 열팽창을 갖는 재료로 만들어진 경우 초음파 에미터의 역할을 한다.

도 8A-8C는 전기적으로 발생된 초음파 펄스와 비교하여 레이저 초음파 펄스의 이점을 보여준다. 표준 상용 초음파 트랜스듀서에 의해 생성된 전기적으로 발생된 초음파 펄스(도 8A)는 강하게 반향하여, 초음파 토모그래피에서 이 펄스의 포락선이 영상 재구성에서 사용되어야 한다. 이와 반대로, 레이저 발생 펄스는 비반향이며 고진폭을 갖는다. 이 분야의 기술자라면 도 8A와 도 8B로부터, 레이저 초음파 토모그래피가 전기적으로 발생된 초음파 펄스를 사용하는 초음파의 그것에 비해 약 3배 더 나은 공간 해상도를 얻을 수 있음을 알 수 있다. 도 8C는 레이저 초음파 펄스의 초음파 주파수 스펙트럼이 전기적으로 발생된 초음파 펄스와 비교할 때 훨씬 넓은 것을 보여준다. 레이저 초음파에서 얻을 수 있는 초음파 주파수의 매우 넓은 스펙트럼은 더 나은 공간 해상도를 초래할 뿐 아니라, 초음파 영상 시스템을 이용한 진단 목적의 조직 특성화 방법으로서의 초음파 스펙트로스코피에도 또한 사용될 수 있다.

도 9A-9B는 LOUIS-3D 시스템에서 획득된 공간 해상도의 예이다. 도 9A에서, 대상 몸체로서 3개의 교차하는 말의 털의 영상이 얻어졌고, 하나의 털에 대해 단면 광음향 영상 밝기가 나타나있다. 말의 털은 약 100 내지 150 micron 직경을 갖는다. 도 9B에서 영상 밝기는 300 micron과 같은 FWHM을 갖는 Gaussian 형태를 나타낸다. 이러한 공간 해상도는 150 kHz 내지 5 MHz의 민감도 대역폭을 갖는 초음파 트랜스듀서 탐지 어레이로 얻을 수 있다. 초음파 트랜스듀서의 대역폭을 넓히거나, 트랜스듀서 측면 수치를 줄이거나 더 정확한 시스템 정렬을 통해 영상 해상도는 더 개선될 수 있다.

도 10A-10B는 초음파 주파수의 초광대역 내에서 민감한 초음파 트랜스듀서의 중요성을 나타낸다. PZT로 만들어진 초음파 트랜스듀서-표준의 상대적으로 좁은 대역의 초음파 트랜스듀서(도 10A) 및 단결정 PMN 세라믹으로 만들어진 새로운 초광대역 트랜스듀서(도 10B)에 의한 흡수 구체로부터 탐지된 광음향 프로파일이 나타나 있다. 유사한 프로파일이 MPT 단결정 세라믹으로부터 관찰되었다. 도 10A의 프로파일은 강하게 반향, 즉 왜곡된 것에 비해, 도 10B의 프로파일은 N 형태의 비반향 펄스를 나타내며, 이는 구체의 정량적으로 정확한 광음향 영상의 재구성을 위해 사용될 수 있다.

도 11A-11B는 후진 모드의 조명을 사용하여 LOUIS-3D에 의해 얻어진 생체 내 생쥐 대상 몸체의 피부 윤곽선의 3차원 광음향 영상의 2D 프로젝션이다. 532 nm 파장의 레이저 조명 및 신호 및 영상 처리 방법은 피부 표면을 강조하도록 선택되었다. 피부 윤곽선의 지식은 이미징 모듈 내의 용적을 대상 몸체의 도메인 및 광음향 결합 매체의 외부 도메인의 두 도메인으로 분리하는 것을 허용한다. 결합 매체의 모든 특성이 알려져 있으므로, 두 도메인의 분리는 대상 몸체의 용적측정 광음향 및 초음파 영상의 훨씬 더 정확한 재구성을 허용한다.

도 12A-12B는 음속 영상이 가치있는 진단 정보를 갖는 형태를 나타내는 것을 보여준다. 도 12A의 영상은 종양이 있는 유방을 시뮬레이션하는 팬텀 내에서 음속(SoS 또는 SOS)의 분포를 나타낸다. 일반적으로 유방 종양은 정상 유방 조직에 비해 높은 SoS를 갖는다. 도 12B의 초음파 감쇠(UA) 영상은 가치있는 진단 정보, 예를 들면, 지방 및 선 조직의 감쇠가 유방 내에서 다른 것과 같은 형태를 나타낸다. 진단 정보 외에도, SoS 및 UA 영상은 이종 조직 내에서 광음향 및 초음파 영상 재구성을 수정하도록 허용한다. 인간 대상 몸체 내에서, 해부학적인 초음파 이미징은 배경 조직의 형태학을 제공할 수 있으며, SoS 및 UA 정보는 종양 및 혈관의 형태 및 구조적 특징을 제공한다.

도 13은 생쥐 몸체의 광음향 영상의 2D 프로젝션이다. 영상은 LOUIS의 광음향 서브시스템에 의해 해부학적 영상이 생성될 수 있음을 보여준다. 부드러운 조직 기관 및 더 큰 혈관뿐 아니라, 피부, 척추, 갈비뼈 및 관절의 미세혈관이 시각화될 수 있다.

도 14는 동물 대상 몸체 맥관구조, 즉 혈관촬영 3D LOUIS 영상의 2D 프로젝션이다.기능적 광음향 이미징은 진단 목적을 위하여 조직 및 혈관 내의 [Hb] 및 [HbO] (및 전체 헤마토크릿)의 측정, 심장 기능 및 혈류의 평가, 및 종양 혈관생성의 평가를 제공할 수 있다. 고대비(해상도 300 micron)로 인하여 50 micron 정도로 작은 미세혈관이 LOUIS 영상 상에 보인다. 흡수 계수의 정량적 정확도는 혈관 팬텀에서 약 0.1/cm로 밝혀졌다.

도 15는 살아있는 생쥐의 뇌 맥관구조의 예시적인 광음향 영상을 보여준다. 이러한 유형의 이미징은 뇌의 뇌졸중 및 외상적 손상의 탐지 및 특성화를 위해 중요하다. 이 실시예는 외생 조영제를 사용한 분자 이미징을 위한 LOUIS의 성능을 입증한다.

도 16A-16C는 생접합 GNR 기반 표적 조영제를 사용하여 시각화한 유방종양 수용체의 3D 광음향 영상의 2D 프로젝션을 나타낸다. 조영제의 주입 전에, 생쥐 종양(도 16A)이 그 미세혈관(도 16B)에 기반하여 시각화되었다. 금 나노로드(GNR) 접합된 PEG-Herceptin의 정맥내 주입 후에(도 16C), BT474 유방암 세포 내의 HER2/neu 표적 분자 수용체의 분포가 가장 대비되는 특징이 되었다. 정량적 정보는 광음향 이미징의 주요한 장점이며 광 흡수 계수의 절대값과 대상 몸체 내의 대부분의 생리학적으로 중요한 분자의 농도를 제공할 수 있다.

도 17A-17B는 LOUIS-3D에 의해 획득되고 재구성된 유방의 예시적인 3D 레이저 광음향 영상이다. 조명을 위해 사용된 레이저 파장은, 760 nm로 우측 유방 내의 낮은 혈액내 산소포화도 수준을 갖는 조직과 정맥을 강조하며(도 17A), 1064 nm로 좌측 유방 내의 산소화된 조직과 동맥을 강조한다(도 17B). 이 영상들을 얻기 위하여 광음향 수직 모드 조명이 사용되었다. 초음파 및 광음향 이미징의 결합이 또한 LOUIS에 의해 생성될 수 있다. 하나의 동일한 프로브와 전자장치 하드웨어가 초음파 및 광음향 영상의 코레지스트레이션을 허용하며, 상보적인 생물의학적 정보를 제공한다.

도 18은 여과 역투영을 이용한 영상 재구성에 이어 커브릿 변환을 이용한 데이터 공간 복원에 기반한 높은 정확도의 정량적 정보를 갖는 광음향 영상 재구성 알고리즘을 나타낸다. 이 방법은 실시간 이미징 방법이며 광음향 영상 재구성의 반복적 방법과 동등하거나 심지어 더 정확하다.

도 19A-19B는 생쥐 맥관구조의 두 개의 광음향 영상을 나타내며, 표준 여과 역투영 알고리즘을 이용하여 재구성되어 현저한 블러링 및 왜곡을 나타내는 것(도 19A) 및 데이터 공간 복원의 커브릿 디컨볼루션 방법으로 처리된 광음향 신호를 이용한 여과 역투영 알고리즘을 이용하여 시스템 하드웨어의 불완전함과 관련된 신호 왜곡뿐 아니라 조직을 통한 전파 과정에서 발생하는 변경을 제거한 것(도 19B)이다.

도 20A-20B는 측정된 광음향 신호 데이터의 전체 세트를 취하는 여과 역투영 알고리즘을 사용하여 재구성된 것(도 20A)과 측정된 광음향 신호 데이터의 단지 1/4 부분만을 취하는 반복 알고리즘을 사용하여 재구성된 것(도 20B)인 두 영상을 나타낸다. 이 예는 데이터 획득 시간과 시스템 비용의 현저한 감소를 위하여 탐지 트랜스듀서의 수가 영상 품질의 작은 감소와 트레이드오프됨으로써 최적화될 수 있음을 보여준다. LOUIS-3D의 현재 디자인 및 희소 데이터를 사용하는 3D 영상 재구성의 반복 알고리즘에 대한 우리의 이해에 기반하여, 우리는 여기에서 LOUIS-3D가 실시간 용적측정 영상을 획득할 수 있음, 즉 초당 다수의 프레임의 비디오 비율의 영상을 얻을 수 있음을 알린다. 이미징 모듈의 한 가능한 디자인은 초음파 트랜스듀서, 예를 들면 512 탐지기로 희소하지만 골고루 커버되는 구체이며, 이는 객체 주위로 회전하지 않고 정지된 위치에서 3D 영상을 얻을 수 있다. 미래의 더욱 더 강력한 컴퓨터를 사용하면, 매우 높은 해상도로 큰 용적에 대한 3D 영상을 재구성하는 것이 1초보다 빨리 수행될 수 있을 것으로 또한 고려된다.

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본 발명은 초광대역 비반향 레이저 유도 초음파 펄스 신호에 기반한 영상을 제공하는 토모그래피 시스템에 대한 이 분야의 오랜 요구를 만족한다. 이 시스템은 코레지스터되고 서로 정보를 제공하는 레이저 초음파 및 광음향 영상을 통하여 정량적인 기능적 및 분자 플러스 해부학적 이미징을 제공한다. 여기에서 기술된 명세서 및 실시예는 다음의 특정한 시스템, 방법 및 그 생물의학적 응용의 개시를 위해 제공되는 역할을 한다.

Claims (31)

1. 레이저 초음파 영상 시스템으로서,
   a) 흡수된 광학 에너지를 초음파 주파수의 초광대역 내의 초음파 단 펄스(short ultrasonic pulse)로 효과적으로 변환하도록 구성되는 특정 위치에 배치된 광학 흡수 부재를 포함하는 초음파 에미터 어레이로 광학 에너지 단 펄스를 전달하는 레이저;
   b) 주어진 시간 또는 시간 0에서 기지의 진폭 및 초음파 주파수 스펙트럼을 갖는 상기 초음파 단 펄스를 결합 매체(coupling medium)를 통해 대상의 관심 용적으로 전달하는 초음파 에미터(ultrasonic emitter);
   c) 초음파 펄스를 전기적 신호로 변환하는 초광대역 초음파 트랜스듀서 어레이를 사용하여 상기 초음파 펄스(ultrasonic pulse)가 상기 관심 용적을 통해 전송되거나 상기 관심 용적으로부터 반사된 후에, 상기 관심 용적의 또는 그 주위의 복수의 위치에서 상기 초음파 펄스를 탐지하고 전파시간, 진폭 및 초음파 주파수 스펙트럼의 하나 이상의 파라미터를 측정하는 프로브;
   d) 상기 전기적 신호의 아날로그 증폭을 위한 증폭기 및 디지털 기록을 위한 아날로그-디지털 변환기(ADC)를 포함하는 데이터 획득 보드;
   e) 전기적 신호의 왜곡 제거를 위한 신호 처리, 토모그래피(tomography) 알고리즘을 이용한 영상 재구성 및 컴퓨터로의 데이터 전송을 수행하는 현장 프로그래머블 게이트 어레이(Field Programmable Gate Array, FPGA) 마이크로프로세서 유닛;
   f) 영상 재구성을 가속하기 위한 선택적 그래픽 처리 유닛(GPU); 및
   g) 시스템 제어, 영상 처리 및 표시를 위한 중앙 처리 유닛(CPU)을 포함하는,
   영상 시스템.
2. 제1항에 있어서,
   상기 시스템은 음속, 초음파 감쇠 또는 초음파 후방 산란의 측정된 파라미터에 기반하여 얇은 조직 슬라이스의 2차원 영상을 비디오 비율(video rate)로 실시간 생성하도록 구성된,
   영상 시스템.
3. 제1항에 있어서,
   상기 시스템은 음속, 초음파 감쇠 또는 초음파 후방 산란의 측정된 파라미터에 기반하여 대상 몸체의 관심 용적의 3차원 영상을 생성하도록 구성된,
   영상 시스템.
4. 제1항에 있어서,
   상기 초음파 펄스를 탐지하는 프로브는 2차원 또는 3차원 영상을 실시간으로 획득, 재구성 및 표시하도록 구성된 휴대용(hand-held) 프로브를 포함하는,
   영상 시스템.
5. 이중 모드 영상 시스템으로서,
   a) 음속, 초음파 감쇠 또는 초음파 후방 산란의 하나 이상을 포함하는 파라미터를 이용하여 대상 몸체의 관심 용적의 토모그래피 영상을 생성하도록 구성된 제1항의 레이저 초음파 시스템을 포함하는 제1 수단; 및
   b) 흡수된 광 에너지 밀도의 파라미터 또는 광 흡수로부터 파생될 수 있는 다양한 정량적 파라미터를 이용하여 상기 대상 몸체의 광 흡수 계수 분포의 광음향 토모그래피 영상을 생성하는 제2 수단을 포함하는,
   이중 모드 영상 시스템.
6. 제5항에 있어서,
   상기 제1 생성 수단은 레이저-발생(laser-generated) 초음파를 포함하고 상기 제2 생성 수단은 레이저-발생 광음향을 포함하며, 상기 제1 및 제2 수단 양자는 레이저-발생 초음파 및 레이저-발생 광음향의 전달로 인한 과도 압력 파의 음향적 탐지를 위해 배치된 초광대역 초음파 트랜스듀서 어레이를 포함하는,
   이중 모드 영상 시스템.
7. 제6항에 있어서,
   상기 레이저-발생 초음파에 의해 생성된 영상은 조직 해부학, 형태학 및 구조의 토모그래피 영상인,
   이중 모드 영상 시스템.
8. 제6항에 있어서,
   상기 레이저-발생 광음향에 의해 생성된 영상은 헤모글로빈, 옥시헤모글로빈, 물, 지질, 단백질 및 다른 생물의학적 관심 분자와 같은 조직 기능 분자의 토모그래피 영상인,
   이중 모드 영상 시스템.
9. 제6항에 있어서,
   상기 레이저-발생 광음향에 의해 생성된 영상은 외생 조영제에 타겟된 생물의학적 관심 조직을 포함하는 단백질, 핵산, 효소 및 다른 분자의 토모그래피 영상이거나 상기 외생 조영제의 공간적 분포의 이미지이며, 상기 조영제는 분자, 세포 또는 조직의 특징을 나타내거나 대비(contrast)를 증가시키는,
   이중 모드 영상 시스템.
10. 제9항에 있어서,
    상기 외생 조영제는 광학, 광음향, 음향 초음파 또는 이중 광음향-초음파 조영제이며, 상기 조영제는 분자 또는 나노입자인,
    이중 모드 영상 시스템.
11. 제5항에 있어서,
    모든 영상은 공간적으로 코레지스터(coregister)되거나 시간적으로 코레지스터되는,
    시스템.
12. 대상 내에서 얻어진 정량적 정보의 정확도, 해상도 및 대비를 증가시키는 영상화 방법으로서,
    a) 제5항의 이중 모드 영상 시스템을 사용하여 상기 대상 내의 관심 용적의 경계 윤곽의 레이저 초음파 또는 레이저 광음향 영상을 생성하는 단계;
    b) 상기 레이저 초음파 또는 레이저 광음향 영상 내에 포함된 정보로부터 윤곽이 그려진 용적 경계 내에서 공간적으로 또는 시간적으로 코레지스터된 음속 영상 및/또는 초음파 감쇠 영상을 생성하는 단계; 및
    c) 상기 윤곽이 그려진 용적 경계 내의 음속 및/또는 초음파 감쇠의 분포를 사용하는 영상 재구성 알고리즘을 이용하여 흡수된 광 에너지에 기반한 공간적으로 또는 시간적으로 코레지스터된 광음향 영상을 생성하는 단계를 포함하는,
    영상화 방법.
13. 레이저 광음향 초음파 영상 시스템(laser optoacoustic ultrasound imaging system, LOUIS)으로서,
    a) 레이저 초음파 모드 및 레이저 광음향 모드 사이를 스위치할 수 있는 이중 레이저 소스로서, 상기 레이저 소스는 초음파 모드에서 초음파 에미터의 조명에 대해 1-5kHz의 높은 반복률로 광학 단 펄스를 방출하거나 또는 광음향 모드에서 관심 용적의 조명에 대해 낮은 반복률이지만 더 높은 펄스 에너지로 광학 단 펄스를 방출하도록 구성된, 이중 레이저 소스;
    b) 결합 매체를 통하여, 대상 몸체 내의 상기 관심 용적으로부터의 과도 압력 파로서 전파되는 광음향 및 초음파 신호를 탐지하도록 구성된 하나 이상의 초광대역 초음파 트랜스듀서 어레이를 포함하는 이미징 모듈;
    c) 복수의 압력 파를 생성하기 위하여 상기 대상 몸체의 관심 용적에 대해 상기 이미징 모듈을 회전 및/또는 이동시키도록 구성된 스테이지로서, 상기 스테이지는 컴퓨터 제어 또는 수동 제어가능한, 회전 및/또는 이동 스테이지; 및
    d) 탐지된 상기 레이저 광음향 및 레이저 초음파 신호를 처리하고 처리된 신호를 상기 대상 몸체의 관심 용적의 하나 이상의 해부학 및 기능/분자 영상으로 재구성하는 전자 소자를 포함하는,
    레이저 광음향 초음파 영상 시스템.
14. 제13항에 있어서,
    대상 몸체 또는 그의 관심 용적의 하나 이상의 영상 또는 중첩되고 코레지스터된 영상을 표시하는 디스플레이 및 컴퓨터를 더 포함하는,
    레이저 광음향 초음파 영상 시스템.
15. 제13항에 있어서,
    레이저 광음향 조명은 대상 몸체 또는 그의 관심 용적에 대해 수직 모드, 후진 모드, 또는 전진 모드에서 수행되는,
    레이저 광음향 초음파 영상 시스템.
16. 제13항에 있어서,
    레이저 초음파 처리는 대상 몸체 또는 그의 관심 용적에 대해 전송 또는 전진 모드 또는 반사 또는 후진 모드 또는 상기 모드의 조합에서 수행되는,
    레이저 광음향 초음파 영상 시스템.
17. 제13항에 있어서,
    레이저 파장은 532nm 내지 1064nm인,
    레이저 광음향 초음파 영상 시스템.
18. 제13항에 있어서,
    하나 이상의 초광대역 초음파 트랜스듀서는 반향 없이 또는 최소의 반향으로 초음파 신호를 탐지하도록 구성된,
    레이저 광음향 초음파 영상 시스템.
19. 제13항에 있어서,
    광음향 또는 초음파 영상 또는 양자의 더 큰 대비, 해상도 또는 정량적 정확도를 얻기 위하여 상기 트랜스듀서 어레이는 다양한 유형의 영상 획득에 대해 교환가능한,
    레이저 광음향 초음파 영상 시스템.
20. 제13항에 있어서,
    상기 회전 스테이지는 상기 이미징 모듈을 회전하도록 구성되며, 탐지하는 상기 트랜스듀서 어레이(the detecting array of transducres)는 광각 지향성의 소형 초광대역 초음파 트랜스듀서를 포함하는 호 모양 어레이 또는 선형 평면 어레이 또는 상기 어레이 형태의 조합을 포함하는,
    레이저 광음향 초음파 영상 시스템.
21. 제13항에 있어서,
    상기 이동 스테이지는 상기 이미징 모듈을 이동하도록 구성되며, 탐지하는 상기 트랜스듀서 어레이는 협각 지향성의 한정된 크기의 초음파 트랜스듀서를 포함하는 호 모양 어레이 또는 선형 평면 어레이 또는 상기 어레이 형태의 조합을 포함하는,
    레이저 광음향 초음파 영상 시스템.
22. 제13항에 있어서,
    상기 탐지된 초음파 신호를 처리하고 재구성하는 전자 소자는:
    시간 이득 제어 회로를 갖는 전자 증폭기;
    현장 프로그래머블 게이트 어레이를 갖는 멀티채널 아날로그-디지털 변환기; 및
    정량적으로 정확한 용적측정 영상을 재구성하기 위해 구성된 이미징 모듈 설계 및 토모그래피 알고리즘 중 하나 이상을 포함하는,
    레이저 광음향 초음파 영상 시스템.
23. 제13항에 있어서,
    상기 이미징 모듈은 실시간 2차원 또는 3차원 영상의 획득, 재구성 및 표시를 위해 구성된 휴대용(hand-held) 프로브를 포함하는,
    레이저 광음향 초음파 영상 시스템.
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